Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние комплексного лечения, включающего альфа-токоферол, на перкисное окисление липидов у больных хронической интоксикацией соединениями фосфора

АЛМА-АТИНСКИИ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ' ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИИ ИНСТИТУТ

На правах рукописи АДИЛЬБЕКОВА Дарига Айдановиа УДК 615.916:546.18/-07 — 08:577.161.3

ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ^ ВКЛЮЧАЮЩЕГО АЛЬФА-ТОКОФЕРОЛ, НА ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЯМИ ФОСФОРА

14-00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Айма-Ата, 1990

Работа выполнена в Чимкентском отделе профзаболеваний НИИ гигиены и профзаболеваний и на кафедре госпитальной терапии Алма-Атинского ордена Трудового Красного Знамени государственного медицинского института Министерства Здравоохранения Казахской ССР.

Научный руководитель: 1. Доктор медицинских наук, профессор М. И. Даулетбакова.

Официальные оппсшенты:

1. Доктор медицинских наук профессор А. И. Журавлев.

2. Кандидат медицинских наук доцент Г. А. Кулкыбаев.

Ведущее учреждение: Ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР.

Защита состоится « Л3 » ОУПиа^уЛ- 1990 г. на заседании специализированного Совета К 079.04.0ivпри Алма-Атинском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте.

Адрес: 480012, Алма-Ата, Комсомольская, 88.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алма-Атинского государственного медицинского института.

Автореферат разослан

Ученый секре ' ' ррванного Со медицинских

. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

хс-ртацу:;*! }

Актуальность проблемы. На современных предприятиях технологический Процесс при производства иелтого фосфора сопровождается выделением в воздупнув среду основных цехов паров фосфора, фосфана, фосфорного ангидрида в концентрациях шогократно пре-вдаакцих ЦцК (В.А.Козловский, А.Г.Дардик, 1980). Высокая токсичность соединений фосфора (М.А.Иортаябаова, 1Э76) при длительном контакте о ниш создает реальную' угрозу развитая у-работающих интоксикации. Основной профессиональной патологией при производстве желтого фосфора является хроническая интоксикация соединениями фосфора (ХИШ), характеризующаяся полисиндрошостьто. В разработке проблемы фосфорной интоксикации достигнуты определенные успехи в изучении её гигиенических (В.А.Козловский,.1984) и токсикологических (А.А.1укашев,Н.К.Шипкова,1982) аспектов, вопросов шрфологни (Н.А.Стрзлвхина, 1988), клиники и диагностики (Г.И.Бе-лоскурская с соавт.,1983; Б.А.Атчабаров с соавт., 1983;М.Т.Берды-ходгглн, А.С.Зипаров,1979; Б.Н.Айтбембеюв с соавт., 1984;гя.И.Дау-летбакова с соавт., 1989). Предложены скрининг-тестн для диагностики донозологической стадии ХИС5 (М.И.Даулетбакова с соавт., 1989; Т.И.Юяусмэтов, 1389; Ю.Ю.Горбллнсхий, 1989).

К сожалению, вопросы разработки новых эффективных методов лечения ХЮТ еще не находятся в центре внимания исследователей. Применяемый в настоящее время в профпатодогической практика метод лечения ХКСЗ по своай сути симптоматический я традиционен для терапии любых интоксикаций. В предложенных в разнив годы лечебных рекомендациях, главное внимание акцентировалось нз отдельных органах (Г.И.Белоскурская с соавт., 1978; Б.Н.Айтбембетов,-Я.Г.Параскевопулос, 1984; Ю.В.Кршов, 1980). Предложения по заместительной гормональной терапии являются дискутабелышш. Ре-

коыендземые Т.О.Орынбаевым с соавт.(1984) сеансы ИБО при лечении больных ХИОЗ вызывают яесоашенный интерес, но только при ус-

V)

ловии сочетания с антяоксвдатной терапией.

Действенность терапии в её патогенетической направленности, Шлиоргаяносгь поражений при ХИСФ в последние годы привлекла внимание исследователей к изучении роли свободнорадикалъного окисления липидов в патогенезе ХИСФ (С.Ш.Шалхаров, Ж.Н.Конакбаева, 1984; Р.К.Татаева, 1985). Г.А.Кулккбаев (ЗЭ88) в эксперименте на модели фосфорной интоксикации убедительно'показал активации ПОЛ и подавление ферментов антиоксидантной системы у крыс, усугубля-кадеся при дисбалансноы рационе. На основе исследования большого числа стааироваяншс рабочих Фосфорного производства и больных ХИШ Н.Ж.Орманрв (1988) установил, что ключевым механизмом в( патогенезе Х15С& является антявшия процессов перекксного окисления липидов (ЮЛ), пшводящая к недостаточности антиоксидантной системы организма. Приведенные факты обосновывает включение в кошлекс лечебных мероприятий антиоксидантов и определили выбор теш. Исследования проводились в ражах отраслевой научно-технической программы "Фосфор", утвержденной Постановлением коллегии Ш Каз.ССР К.04.1386 г. Я? 10/11. Госрегистрадия & 01.86.0136,736„

ЦЕПЬ И ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИСОВДОВАШЯ Цель работы: Изучение влияния комплексного лечения, включающего витамин Е на клинические проявления болезни, процессы переокисления липидов и антиокислительные механизмы защиты у больных с различной степенью ХГО2; выбор оптимального подхода к антиоксидантной терапии больных.

Для реализации указанной целя поставлено решение следующих зада]?:

- определить исходное содержание продуктов ПОЛ по уровню диеновых коньюгат и гидроперекисей липидов в плазме крови и эритроцитах, а также реакции переокисления липидов эритроцитов 5 больных с различной степенью ХК05;

- изучить исходную перекискую я механическую стойкость эритроцитов {% гемолиза) у больных с различной степенью ХИСФ;

- определить исходное состояние антирадикальной и антиокислительной активности плазмы, содержание альфа-токоферола в плазме и эритроцитах и активность супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах;

- в сравнительном аспекте изучить динамику клинических признаков ХШ& в двух группах больных, получавших традиционную терапию (контрольная группа) и традиционную терапию в сочетании с витамином Е (основная группа);

- изучить влияние леченая на анализируемые показатели ПОЛ и антиоксидантные механизмы защиты у сравниваемых групп больных ХЙСЙ;

- разработать практические рекомендации по оптимальному подходу к назначению антиоксидантноЕ терапии больным с различной степенью ХИС®.

Научная новизна и практическое значение работы. В данной работе параллельное изучение клинических проявлений и течения болезни, пропессов ПОЛ и механизмов антиоксядантной защиты позволило впервые установить у больных ХЙОФ синдром гиперпероксидашш липидов, с признаками дестабилизация нлеточпцх мембран,выраженность которого коррелировала со степенью интоксикации. Выявленные у больных усиление процессов ПОЛ, недостаточность антирадикальной и антиокислительной активности механизмов защиты научно обосновывают с полью коррекции назначение больным ХЛСФ антиокси-

дантной терапии.

Впервые изучена терапевтическая эффективность лечения,включающего витамин Е, у больных с различной степенью ХИСЙ. Наряду с положительной динамикой клинических проявлений болезни, установлено ингдбирующне процессы пероксидации липидов, влияние лечения витамином Е у наблзсщаемых больных, что связано со способностью альфа-токоферола инактивировать фосфорную, фосфатвднуго и юта-фосфорную кислоты (А.Н.Ерин,1985), а также обеспечивать защиту клеточных липидов от переокисления (Н.Г.Храпова,1977; Д.Н.Яхня-на,1980).

Практическое значение, результаты проведенных исследований способствовали обоснованию принципов анмюксздантной терапии и разработке конкретных практических рекомендаций применения витамина Е в комплексном лечении больных с различной степенью ХЙСФ, что имеет непосредственное практическое значение.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 12 работ. Основные положения доложены на И съезде гигиенистов, эпидемиологе и инфекционистов Казахстана (Чимкент,1985), на Всесоюзном совещании "развитие фосфорной промышленности в ХП пятилетке"(Чимкент, 1936), на Республиканской конференции терапевтов Казахстана (Актюбинск, 1987), на Республиканской конференции "Патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика профессиональной интоксикации на фосфорном щюизводстве'ЧЧимкент, IS88), на научно-практической конференции врачей Чимкентской области (1987, 1989), на Республиканском съезде терапевтов Казахстана (Караганда, 1990), на объединенном заседании Проблемной комиссии НИИ гигиены и профзаболеваний а кафедры госпитальной терапии Алма-Атинского мединститута (Алма-Ата, 1990).

Структура диссертации. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, четырех глав,

заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 250 отечественных я 62 иностранных источника. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 9 рнсуккамл.

ШЛ01ЙШЯ, ВШЮШЫЕ НА ЗАЩИТУ

- У больных ХИСЗ выявлен синдром гиперпероксвдации лишвдов, сочетающийся с недостаточностью антиоксидантных завдтных механизмов, что является обоснованием для включения в комплекс лечебных мероприятий антиохсиданта - альфа-токоферола ацетат (витамин Е);

- Включение альфа-токоферола в комплекс лечебных' мероприятий значительно повышает эффективность лечения больных ХИСФ с начальной, несколько меньше с умеренной степенью интоксикации; при ХИ0$ Ш ст. эффект антиоксидантной терапии выражен слабо.

- Лечение альфа-токоферолом оказывает ингибирующее влияние на процессы ПОЛ, активизирует аитиоксидантные защитные механизмы у больных ХИСФ преимущественно с начальной и в известной мере с умеренной степенью интоксикации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Материал и методы исследования Настоящая работа основана на обследовании 148 больных хронической интоксикацией соединениями фосфора (ХИ05) и 58 здоровых мужчин.(контрольная группа). Исследования проводились в период 1983-1989 гг., в Чимкентском отделе профзаболеваний НИИ гигиены и профзаболеваний МЗ Каз.ССР на базе медсанчасти Чимкентского производственного объединения "Фосфор".

Диагноз хронической интоксикация соединениями фосфора установлен в условиях профпатологической клиники на основе анализа клинических, биохимических и инструментальных методов исследования с учётом стажа работы во вредном производстве, профессионалъ-

ного маршрута, санитарно-гигиенической характеристики условий труда на производстве. При постановке диагноза мы руководствовались видеоизмененной рабочей классификацией хронической профессиональной интоксикации фосфором (М.Т.Бердыходжин.И.Р.Юнус-метов.Н.Ж.Орманов,1985), принятой в клинике. Все наблюдаемые больные были лица мужского пола.

Наибольшую группу составляли больные в Еозрасте от 40 до 4£ лет - 8? или 58,8/2 от общего числа наблюдаемых.Лиц в возрасте от 30 до 39 лет било 41 (27,1%), в старшей группе было 18 (12,2$) больных.

По степени тяжести ХИ05 22,3^ больных были с начальной степенью, 59,5$ - с умеренной и 18,2$ - с выраженной степенями интоксикации.В наших наблвдениях не учитывались лица злоупотребляй дае алкоголем,а также перенесшие в прошлом болезнь Боткина.

Для решения поставленных задач все наблюдаемые больные были разделены на 2 группы.Первую группу составили 73 больных,получа! ших традиционное комплексное лечение (базисная терапия).Базисная терапия включала: седативнке средства .(микстура Павлова,мепробо-мат,элениум)«дезинтоксикационнне (гемодез,реополиглюкин), гепа-топротекторы (сялибор,ессенциале,глутаминовая и липоевая кислоты, кокарбоксилаз а, витамины (Bj-.Bg,С), по показаниям - заместительную терапию (фестал.панзинорм.абомин и др.). Данная группа служила как бы контрольной по отношению ко второй группе.

Вторая (основная группа) включала 75 больных ХИСЙ,которым на фоне базисной терапии дополнительно назначался альфа-токоферол ацетат в виде 30$ раствора в масле по 300 мг в сутки внутримышечно в течение 10,14 и 18 дней в зависимости от выраженности интоксикации (ХИСФ 1,П,Ш ст.).Больным обеих групп лечение проводилось в условиях профпатологического отделения МСЧ "Фосфор".Кон трольная и основная группы по составу больных были однородным.

Оценка эффективности лечения проводилась с учётом динамики типических симптомов хронической интоксикации соединениями фосфора, а также положительной динамики результатов специальных исследований перекисей липндов и антиоксидантов в биосредах.

1.2. Примененные методы исследования.

Для оценки интенсивности ПОЛ исследовали: а)гидроперекиси липндов Ъ^ Пю^кётоду (К.2-.Эб1тпгег,1343) в модификации (В.В. Мирончик, 1984); б) диеновые конътэгаты по методу (=1,Р{лсег~ , 1968) в модификации Гавршшва В.В., Мкшкорудпой М.И. (1983). Общие липвдн определяли с покощьо набора реактивов "Лахема-тест". Содержание продуктов ПОЛ вкратсала в единицах оптической плотности (ЕОП) на мг лапидов.

Для оценки активности антяокспдантной системы определял!!: общую антиокдслятельнув активность (АОА) плазмы крови по методу (Спектор Е.Б. п др.,1984);антирадикальнуп активность (АРА) - по методу Бурлаковой Ё.Б. (1972) в модификации Н.К.Орманова (рац. предложение Я 370 от 20.03.1986) по хеммюманесценция инициированных фосфолишадов; активность супероксиддисмутазы - по методу {С.$еосаска.пг£> Ыи€ ,1311) в модификации Чумакова В.Н., Осин-ской Л.Ф.(1977); альфа-токоферол в эритроцитах и плазме крови -по методу Рудаковой-Шилиной Н.К. .Майковой Н.П.(1982); перекис-ную и механическую резистентности эритроцитов - по модифицированному методу Юркова Ю.А. и др.(1984). Использовали реактивы фирмы nSel</в- и отечественного производства.Матема-

тическая обработка материала производилась на микро-ЭВМ "Электроника БК 0010" с использованием прогртяги бзйсика.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСОВДОВАНИЯ И ОВСЩЩ.Ш I.I. Клиническая характеристика больных ХИ05

У больннх о начальной степенью ХИОЬ в клинике преобладал астеновегетативный синдром (общая слабость,головные боли, нару-

шение сна, раздражительность,утомляемость). Конкурирующим в клинике начальной степени ХИ05 был диспептический синдром: изжога, боли в эпигастральной области, связанные с приемом пищи,вздутие живота, отрыжка. Изменений со стороны картины периферической кроЕИ, общего анализа мочи установить не удалось.

У больных с умеренной степенью интоксикации наблюдались изменения со стороны различных органов и систем организма, которш носили не только функциональный, но и органический характер. Здесь, наряду с астено-вегетативным синдромом, имелось наличие признаков энцефалопатии: головокружение, головная боль, снижение памяти, артериальная гипер- и гипотония, неустойчивость в :юзе Ромберга, наличие нистагма.

Наличие полиневропатии проявлялось болями в мышцах верхних :*. ккхних конечностей, онемением в конечностях, парестезией, по-кш.'оаной потливостью и цианозом кистей и стоп. Диспептичаские рт.стрсйствг сочетались с учащением болей в эпигастральной области, вздутием живота, учащением болей в правом подреберье, гепйгокегряией. Упомянутые жалобы, а такхсе результаты лабора-торно-кнструментальных методов исследования позволили установить в 59# случаев хронический гастрит, сочетавшийся с хроническим токсическим гепатитом (55,6?).

Ьнрэженная степень ХИ05 характеризовалась значительной т^сестью течения,обусловленной астено-органическим синдромом, полинеЕропатией,импотенцией,наличием токсического бронхита, атофкчсс.-ого гастрита,хронического гепатита, миокардиодистрофии.

Показатели перекисного окисления липидов у больных ХИОФ изучались с учётом тяжести заболевания (табл. I).. Содержание продуктов ПОЛ к крови больных было существенно вше,чем у здоровых. Так,у больных с начальной степенью ХИОФ в сравнении с контролем

Содержание перекисей липидов в плазме крови и эритроцитах и реакция окисляемости липидов у больных ХИО& в зависимости от степени интоксикации

Показатели ! Диеновые конътогаты (ед.опт.пл. |Гидроперекиси (ед.опт.плот.на (Реакция переокисл.эрит-

Группы

! на мг/липид

обследованных!в ддазмд Кр0Ви ! в эритроцитах

\ М±т | М ±т ! %

мг/липид)

в плазма крови ! в эритроцитах М + щ ! % ] М + т ! %

роцитов

'233

за

30'/150 мн.эритр.

М + т

Контроль

(п=§8) Начальная степень (п=33)

Умеренной степени (п=88)

Выраженной степени (п=27)

0,237^0,006 100 0,354±0,012 149 Р<0,001

0,407±0,019 172 Р< 0,001 Р^О.01

0,435±0,0Ю 184 Р с 0,001 Р-^0,05

Р2<г.0,05

0,360+0,009 100 0,627±0,020 175 Р <0,001

0,76910,011 213 Р <0,001 0,001

0,82510,006 229 Р < 0,001 Р^ 0,001

Р2< 0,001

0,250+0,006 100 2,680±0,018 100 0,099+0,003 100

0,620+0,036 1 248 3,46910,111 132 0,200±0,006 205

Р <0,001 Р ^0,001 Р ¿0,001

1,035+0,040 414 5,467±0,051 204' 0,316+0,007 320

Р < 0,05 Р<0,001 Р<0,001

Р1с0,001 0,001 Р^ 0,001

1,23110,064 492 6,47010,084 241 0,425+0,015' 42Э

Р < 0,"001 Р <0,"001 Р ¿-0,001

Р^ 0,001 Р1<0,001 Рх< 0,001

Р2<0,05 Р2<0,001' Р2<0,001

Здесь и далее: Р - достоверность различия с контролем; Рт - достоверность различия с показателями больных начальной степени ХИСФ; Р2- достоверность различия с показателями больных умеренной степени ХИСФ.

х) - процент к контрольным величинам, принятым за 100$

уровень диеновых коньюгат в плазме был на 49$, а в эритроцитах на 75$ выще ( р <0,001). У лиц с умеренной степенью ХЯОФ уровен; метаболита в плазме превысил контроль на 72$ (р<0,01),в эритро> цитах на 113$ (р < 0,001). При выраженной степени ХЙ0Э установлено дальнейшее повышение уровня диеновых коньюгат (в плазме на 84$ (р< 0,05) и в эритроцитах на 129$ (р < 0,001).

Заметные сдвиги претерпевает содержание гидроперекисей ли-пидов в плазме и эритроцитах. У лиц с начальной стадией содержа ние гидроперекисей было в плазме выше на 148$ (р < 0,001),в ори роцитах на 32$ (р <г 0,001). При умеренной степени ХИ05 обнаруке 4-х-кратное повьшепие метаболита в плазме и 2-х-кратное - в эра роцитах. Максимум содержания гидроперекиси липидов в биообъекта отмечено при ХИСЙ И ст. Здесь их уровень в плазме возрастал поч в 5.раз, а в эритроцитах - в 2,5 раза (р■==" 0,001).

Параллельно накоплению в биосредах перекисей липидов у обследуемых больных повышались и показатели окисляемости липидов эритроцитов - при начальной ХИСФ в 2 раза, при умеренной - в 3,2 раза и при выраженной - 4,3 раза (р, Р^^ 0,001).

Результаты исследований свидетельствуют о повышении у боль них ХИСЙ процессов свободнорадикального окисления липидов, интенсивность их прогрессирует по мере выраженности интоксикации. Материалы наших исследований подтверждают выводы Н.Н.Орманова (1986-1988) и Т.И.Юнусметова (1989). Известно, что при окпслени желтого фосфора образуются свободные радикалы фосфора и его оку лов,находящиеся в активном состоянии, а так&е активные формы кислорода - инициаторы ПОЛ (Н.Н.Семенов, 1969). Можно допустят! что длительное индуцирование организма рабочих фосфорного проиг водства токсическими соединениями фосфора, усиленное при этом образование свободных радикалов (Н.Е.Орманов,1988),превосходя®« резервные возможности антиоксидантных систем, вызывает развитш

цепной реакции свободнорадикального окисления (СРО) с повреждением мембранных структур различных органов. По мнению Ю.В.Влади-'мирова, А.И.Арчакова (1972), среди агентов, вызывающих мембрано-патологический эффект, особая роль отводится процессам СРО липид-ных комплексов мембран,

Цитодетергенное действие продуктов переокисления мембранных липидов у больных ХИСФ в наших исследованиях нашло косвенное подтверждение в снижении механической и перекисной стойкости эритроцитов. В частности, у больных с начальной-степенью ХИ05 процент перекисного гемолиза был в 1,6 раза, а механического гемолиза эритроцитов в 1,3 раза выше контрольных величин. По мере выраженности интоксикации стойкость эритроцитов продолжает снижаться, достигая при ХИ05 Ш ст.двухкратных величин в сравнения с контрольными (р ^0,001). Анализируя возможное влияние избыточных продуктов пероксидации на стойкость мембран эритроцитов, наш у больных ХИ05 111 ст.выявлена тесная обратная связь между уровнем гидроперекисей липидов в эритроцитах и их механической стойкостью (процент гемолиза) с коэффициентом корреляции ч = -0,792 (р 0,001).

Процессы СРО находятся под контролем антиоксидантных систем, регулирующих выраженность процессов П0л на различных этапах развития (А.И.Журавлев, 1975). Одним из важнейших условий мембрано-деструкгивного эффекта при повышении процессов пероксидации липидов является разбалансировка в организме функциональной системы: процессы переокисления антиоксидантная защита (Р.Р.Ша-

карашвшш (1984).

Допустимо предполагать, что воздействие на организм рабочих химического стресса приводит к усилению свободнорадикальных реакций окисления и напряжению антиоксидантных механизмов защиты.Име-

ются сведения о том, что накопление перекисей в биологических системах приводит к снижению уровня токоферола вплоть до его полного исчезновения С ЗиМоп 16. и 0-1 , 1983).

Нияе в табл.2 представлены результаты исследования у больных активности антиоксидантных механизмов защиты. При этом установлено, что содержание альфа-токоферола в плазме крови у больных достоверно снижено. Степень снижения нарастает, достигая максимума при ХИОЗ Ш ст. В частности, у больных с начальной степенью ХИОЗ содержание альфа-токоферола в плазме было достоверно ниже контрольных величин на 32$, при умеренной степени ХИОО - на 37,7$ и при выраженной интоксикации - на 42,4$ (р< 0,001)« Ещё более выраженные изменения претерпевало содержание альфа-токоферола в эритроцитах обследуемых. Здесь у больных с ХИСФ I ст. обнаружено снижение альфа-токоферола на 34,7$, у больных. с Ш» П ст. - на 41$ и при ХИ05 Ш ст. - на 46,7$ (р < 0,001)

Как вадно, у больных с ХИОЗ установлено уменьшение пула эндогенного токоферола в плазме крови и эритроцитах. При этом существует определенная зависимость изменений от активности процессов ПОЛ. Так, между содержанием диеновых коньюгат и альфа-токоферола в плазме крови больных ХИОЗ Ш ст.выявлена обратная связь ч= -0,597 (р < 0,001); мевду содержанием диеновых коньюгат и альфа-токоферола в эритроцитах установлена более тесная обратная связь: ч= -652 (р < 0,001). Это свидетельствует о том, что в процессе саногенеза ХИС® в организме происходит истощение депо токоферола в результате его повышенного потребления в условиях высокой активности ПОЛ. Низкий уровень альфа-токоферола в плазме крови больных ХИОЗ не в состоянии ингибировать повышенные реакции свободнорадикального окисления липидов, что и обусловливает обнаруженные наш повшенные концентрации липоперекисей в плазме и эритроцитах у них.

Таблица 2

Содержание - токоферола в плазме крови и эритроцитах и активности СОД в эритроцитах у больных ХИСФ в зависимости от степени интоксикации

Показатели

Группы обследованных

!Кол-во ! !обсле- !■ ¡дован- I ¡ных !_!_!

Содержание 1*-токоферола (мг/глипид)!

в плазме крови М +пг I

| в эритроцитах 1 М + т. I %

Активность СОД в эрятр.

(усл. ед.ш/эр.масс) -1-

м ± т- ! %

8

СП

я Я

л «

о

м

Контроль

начальной степени

умеренной степени

выраженной степени

58 2,230 ¿0,04 100

33 1,525±0,039 67,0

Р< 0,001 88 1,389^0,008 62,3 Р < 0,001 ?2< 0,001

27 1,285^0,027 57,6 Р < 0,001 Р1<0,001

Р2< 0,001

0,544±0,012 100

0,255±0,012 65,3 Р < 0,001 0,321±0,008 59,0 Р <0,001 < 0,05

0,290±0,006 53,3 Р <0,001 Рх<0,01

Р2<0,05

69,200±2,01 100

45,755±1,235 65,3 Р< 0,001

36,755±0,851 53,1 Р < 0,001 Рх < 0,001

27,085+0,210 39,1 Р < 0,001 Р1 <0,001

Р2< 0,001

Одним из мощных механизмов зашиты биомеморан от избыточного переокисления является фермент СОД, которая блокирует активные формы кислорода (синглентный кислород, супероксидный анион), восстанавливает перекись водорода (И.Е.Мерзляк, А.С.Соболев, 1975) при участии глутатионредуктазы и каталазы 1973; , 1975; 111Л/бНс/гср. , 1980). Активность

СОД .в эритроцитах у больных с ХИСФ I ст. в сравнении с контрольными величинами была снижена на 35$ (р 0,001), при ХИСФ П ст. - на 47,0$ (рг •£ 0,001) и при ХИС® Ш ст. - на 60,9$ (р2 с 0,001).

Изучение антирадикальной и антиокислительной активности плазмы у больных ХИ® свидетельству ет об их закономерном снижении по мере выраженности интоксикации.

Таким образом, у больных ХИС® установлено повышение процессов пероксидации липидов, .сочетающееся с недостаточностью как антирадикальных, так и антиокислительных механизмов антиокислительной защиты. При недостаточности защитных механизмов против избыточных соединений продуктов ПОЛ возможен последующий гемолиз кХ.^екс-За, Т. Уос/гбо¿а.,

1979), что и имело место у больных ХИС® при изучении стойкости мембран эритроцитов по проценту их гемолиза.

Полученные результаты исследования обосновывают необходимость включения в комплекс лечебных мероприятий антиоксвдантов с целью активного ингибированая процессов ПОД в организме больных ХИОФ.Нами было предпринято изучение влияния альфа-токоферола ацетата (витаминЕ)в комплексном лечении больных ХИСФ на динамику клини-

ческих признаков интоксикации и изученные вше биохимические показатели. Характеристика наблвдаемых групп больных и комплекс лечебных мероприятий описаны вша.

Оценка эффективности лечения проводилась на основе динамики клинических симптомов болезни, результатов параклинических методов исследования раздельно в группах по тяжести интоксикации.

Некоторые критерии эффективности лечения больных' ХИ05 контрольной и основной групп

Группа обследованных

Критерии эффективности

ХИОВ I ст.

ХШ5 П ст. { ХИСФ Ш ст.

количество больных {%%)

контр. ! основ, ¡контр, ¡основ. )контр.! основ.

Купирование всех симптомов

Частичное купирование симптомов

79,0 100,0 21,0

9,0

90,0 84,0 26,0 66,0 Без изменений - - 10,0 7,0 74,0 34,0

Таким образом, включение в комплекс лечебных мероприятий витамина Е повышает эффективность-.лечения больных с начальной и умеренной степенью ХИ05. При выраженной степени XII05 клинический эффект проведенной антиоксидантной терапии слабо выражен.

Наряду с клиническими наблюдениями для оценки эффективности лечения исследовалось влияние терапии на показатели ПОЛ (табл.3).

У больных ХИО£ I ст. под влиянием антиоксидантной терапии показатели ПОЛ (содержание диеновых коньюгат в плазме и эритроцитах, содержание гидроперекисей липидов в плазме и эритроцитах,реакция окисляемости липидов) полностью нормализовались (р < 0,001).

Антиоксидантная терапия способствовала повышению исходно низких величин АРА и АОА плазмы, активности СОД, содержания альфа-токоферола в плазме крови и эритроцитах (pj< 0,001) и таким образом, привела к нормализации антиоксидантных механизмов

Таблица 3

Динамика показателей ПОЛ у больных с начальной степенью ХИ05 под влиянием лечения

Изучение показатели

Статист. I Здоровые

плкяяя- ! __»._

1 лица

! Н€

показа тели

Больные ХИС@ I ст.

контрольная группа (п=17)! основная группа (п=16)

]до"лвчения

! ' !

¡после лечения; до лечения |После лечения

I. Содержание диеновых коньюгат. в плазме (ед.опт. шгот.на мг/лип.)

2. Содержание диеновых коньюгат. в эрит.(ед.опт. плотн.на мг/лип.)

3. Гидроперек.липи-дов в плазме

(ед.опт.плот.на • мг/лип.)

4. Гидроперек.липи-дов в эритроцит, (ед.опт.плотн. на мг/лип.)

5. Реакция окисляемо сти липидов

д ®2зз нм на 30' 150 мш.эр.

м ¿т 0,237^0,003 0,361±0,039 0,281^,037 0,348±0,014 0,232±0,008

% измен. -22,2х) -33,4

Р. РХ Р ¿0,01 Р1<0,001 Р < 0,001 Р1<0,001

м ± т 0,360±0,007 0,628±0,022 0,510±0,008 0,627±0,020 0,357±0,012

% измен. -18,*9 -43 ,'1

Р. РХ Р < 0,001 < 0,001 Р < 0.001 Рх< 0,001

м ±т 0,250^0,004 0,620±0,064 0,580±0,012 0,600^0,007 0,249±0,008

% измен. -6,5 -58,5

Р. РХ Р < 0,001 Рх > 0,05 Р < 0,001 Рх < 0,001

М ±пг 2,680±0,018 3,460±0,053 3,0?0±0,030 3,479±0,И8 2,678±0,088

% измен. -II. 3 -23,0

Р, ?! Р < 0,001 Р1<0,001 Р < 0,001 Р1<0,001

М ±т 0,099±0,001 0,200^0,013 0,125±0,002 0,200^0,004 0,097^0,003

% измен. -37 ,"5 -51,5

р. р1 . Р < 0,001 Рх < 0,001 Р < 0,001 Рх< 0,001

Здесь и далее: х) процент к исходным величинам у больных (до лечения), принятым за 100/5.

Таблица 4

Динамика показателей активности антиоксидантных механизмов защиты у больных с начальной степенью ХИОЭ под влиянием лечения

Изучаемые показатели

I. Антирадикальная активность плазмы (в процентах)

2. Антиокислительная активность.плазмы (в процент.)

3. Активность СОД в эритроцитах (усл. ед.на мл/эр,массы)

Статист.¡Здоровые показа- ! лица тели !

!-П=58

Больные ХИ05 I от.

¡контрольная группа (п=Г7) ! основная группа (п=16) !до лечения 'посла лечения!до лечения !после лечения

М ± /77 % измег

Р, Рх

и ±т % изме! Р. Рх

м ±т

% измен.

Р, Рх

57,50±1,21

37,70+1,21

69,20±2,01

4. Соединение -токо- М ±гп 2,23±0,04 ферола в плазме % иамен0н.

Смг/г липид)

Р.

5. Содержание X -токо- М ±т 0,54±0,01 ферола в эритроци- а и„,,ян тах (мт/г липид.) измен.

28,05±2,39 39,47+0,65 26,85^0,33 60,04±1,51

+40,7" +124,0

Р < 0,001 Р^О.001 Р^0,001 ¿-[-¿0,001

26,37^0,30 30,71^0,44 26,31±0,37 39,56±0,64

+16,46 +50,0

Р ^ 0,001 • Р1<0,001 . Р<0,001 Р1<0,001

46,57^3,54 55,28^0,34 44,98±0,27 72,28^1,18

+18,7 +50,3

Р^ 0,001 Р-^О.ОО! Р<0,001 Р-^ 0,001

1,52±0,02 1,46^0,07 1,5310,03 2,50+0,06

-4,0 460,7

Р4 0,001 Р<0,001 Р-^ 0,001

0,37*0,01 0,37+0,01 0,34+0,01 0,53±0,01

+55,8

Р^0,001 Р^ 0,001 Р^--¿.0,001

защиты у больных с начальной степенью ХИОФ (табл.4).

Антиоксидантный эффект токоферола объясняется тем,что он является "ловушкой" радикалов (0 2г11/аа^1ег е/ 1977; Ж. Во1{ стабилизирует мембраны (А.К.Газдаров с соавт.,

1976), увеличивает плотность упаковки фосфолипидов мембран (А.Т. 7 .Л Лис^. ,1973; Ъ.Л'лддХо 1977).

У больных ХИ05 П ст. лечение оказало следующее влияние на изученные показатели (табл.5-6). В группе больных, получавших

базисную терапию, положительных сдвигов ПОД не наблюдалось,показатели антирадикальной и антиокисдительной активности плазмы,активность СОД имели лишь тенденцию к нормализации (р^ 0,001),

Содержание альфа-токоферола в йлазме и эритроцитах существенных сдвигов не преперпело. У лиц,леченных витамином Е, наблюдалась

инактивация избыточной продукции диеновых коньюгат,нормализовались показатели окисляемости липидов.

Одновременно нормализовались показатели антирадикальной и а!

тиокяслительной активности плазмы,активность СОД.Вместе с тем у

них наступила лишь частичная инактивация гидроперекисей липидов I

плазме и эритроцитах,не произошло и полной коррекции недостаточнс

ти альфа-токоферола в плазме и эритроцитах.В сочетании с некоторс

положительной динамикой клинических симптомов это даёт основание

оценить лечебный эффект антиоксидантной терапии лишь как "улучшение".

У больных ХИ05 Ш ст. в обоих группах получен слабый клинический эффект от лечения. После "базисной" терапии значения величин ПОЛ превышали контрольные параметры в 2-2,5 раза (р^0,001' У лиц, получавших антиоксидатную терапия,хотя и наблюдалось снижение активности процессов ПОЛ (р < О,00Г),однако ни один из показателей не нормализовался; не отмечено и коррекции механизмов антиоксидантной защиты. Все это позволяет оценить эффект антиоксидантной терапии у больных с ХИСФ Ш ст.как "незначительное улучшение".

Таблица 5

Динамика показателей ПСШ у больных с-умеренной степенью ХИ05 под влиянием лечения

! ¡Статист, ¡показатели . ! Больные ХИОТ П ст.

Изучаемые Здоровые лица П- 'контрольная группа (п=43)! основная группа (п= =45)

показатели ¡до лечения ¡посла лечен.! до лечения ! после лечения

коньюгат в плазме (ед.опт.плотн.на •мг/липид.)

% измен.

Р, Р-,- Р<0,001

2. Содержание диеновых М ±171 коньюгат в эритро цитах (ед.опт. плотн.на мг/липид.) Р, PJ

% измен.

3. Гидроперекиси липи- П ±17) дов в плазме (ад. «- ичмр„ опт.плот.на мг/ли- /0 измен* пвд.) Р, Р1

4. Гидроперекиси липи- М+ ГП дов в эритроцитах ^""измен (ед.опт.плотн.на " И>;|1ЛВН'

мг/липид.) Р, Р^-

ти липидов ( л Е233 % измен<

нм 30-/150' шн.эр.)

Р. ^

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

Р < 0,001

0,350=0,012 0,399^0,005 0,224^0,001

-15,7 -43,9

Р|> 0,05 Р<0,001 Р1<0,001

0,560±0,003 0,766*0,016 0,389±0,09

-27,3 -49,2

Рх< 0,001 Р<0,001 Р1<0,001

1,110+0,052 1,030±0,027 0,707±0,0П

+6,7 ~ -31,4

Р1>0,05 Р<0,001 Рх<0,001

5,820+0,014 5,603+0,044 3,390^0,026

+9,2 -39,5

Рх<0,001 Р<0,001 Рх< 0,001

0,166^0,011 0,319+0,012 0,086+0,001

-46,8 -73,1

Р1<0,001 Р<0,001 Рц-С 0,001

м «3

Таблица 6

Динамика показателей активности антиоксидантных механизмов защиты у больных с умеренной степенью ХИО® под влиянием лечения .

Изучаемые показатели

Статис-тич. : показа! тели I (Здоровые 1 лица ! п = & ! Больные ХИОФ П ст.

¡контрольная группа (п=43) ! основная Труппа (п=45)

!до лечения ¡после лечения!до лечения ¡после'лечения

м ±т 57,50+1,21 20,93±0,44 37,67+0,86 20,37±0,17 52,03±0,38

% измен. +79,9 +155,4

Р, Р: Р<0,001 Рх<0,001 Р<0,001 Р-^ 0,001

М ±/77 37,70±1,2Г 17,44±0,28 28,24±0,72 16,84±0,55 37,24±0,80

% измен. +62,5 +121,1

Р, Р2 Р<0,001 Рх< 0,001 Р<0,001 Р1<0,001

м ±т 69,20±2,01 36,26±0,87 47,31±Р,Г7 37,25±0,83 69,19±0,40 £

% измен. +30,5 +85,7

Р. РХ Р<0,001 Р1<0,001 Р<0,001 Р2<0,001

ч-±т 2,23±0,04 1,39±0,01 1,39±0,01 1,39±0,01 1,97±0,09

% измен. +42,0

Р, Р, Р ¿0,001 Р <0,001 Р^ 0,001

М ±/77 0,54 ±0,01 0,32+0,01 0,32±0,01 0,32±0,01 0,47±0,00

% измен. +50,5

Р, Р! Р <0,001 Р<0,001 Рх< 0,001

I. Антирадикальная активность плазмы (в процент.)

2. Антиокислительная активность плазмы (в процент.)

3. Активность СОД в эритроцитах (усл. ед.на мл/эр.массы)

4. Содержание -то-■ коферола в плазме (мг/г липид.)

5, Содержание ¡1 - токоферола в эритроцитах (мг/г липид.)

ВЫВОДЫ

1. Хроническая интоксикация соединениям фосфора у больных сопровождается повышением активности свободнорадикального окисления липидов и развитием мембранопатологичаских процессов в организме, о чем свидетельствует избыточное накопление перекисей липидов в плазме крови и эритроцитах, а также снижение стойкости эритроцитов.

2. Процесс гиперпероксядация липдцов у больных хронической интоксикацией соединениями фосфора сочетается с недостаточностью антиоксидантных механизмов защиты,что характеризуется снижением антирадикальной и антиокислительной активности плазмы, низким содержанием X -токоферола в плазме крови и эритроцитах, снижением активности супероксидцисмутазы в эритроцитах.

3. Закономерность наличия у больных синдрома гиперпероксида-ции, сочетающегося с политропностью поражения органов и систем организма, свидетельствует о ведущей роли его и патогенезе фосфорной интоксикации и требует для коррекции назначения антиокси-датной терапии.

4. Динамика клинических симптомов болезни под влиянием ан-тиоксидантной терапии зависела от тяжести течения интоксикации.

У больных ХЮТ I ст.в 100% случаев наблюдалось полное купирование симптомов (против 79$ в контроле). У больных ХИСЗ П ст. полное купирование симптомов отмечено в 9%, уменьшение выраженности и частоты симптомов - в 84$ и без перемен - в 7% (в контроле соответственно - 0 - 90% и 10%). При ХИСФ Ш ст. в £&% случаев установлено уменьшение выраженности симптомов, в 34^ - без перемен (против 26% и 74% соответственно контроле).

5. Антиоксядантная терапия путем нормализации всех изученных показателей ПОЛ и антиоксидантных- механизмов защиты способствовала сбалансированию в организме больных ХИСФ I ст.функцио-

нальной системы: процессы переокисления . * антиоксидантная защита.

6. У больных ХйРЗ П ст. .леченных витамином Е,наступала нормализация избыточной продукции диеновых коньюгат в биосредах,показателей окисляехостп мембранных липидов,АРА и АОА плазмы,активности СОД в эритроцитах; достоверно снизилась,но не нормализовалась избыточная продукция гидроперекисей липидов.не. произошло полной коррекции дефицита альфа-токоферола в биосредах,

7. У больные 2КОЗ 111 ст. получавших антиоксидаитную терапию, при достоверной положительной динамике изученных показателей,функциональная система - процессы переокиснения „ • антиоксидантная защита не сбалансзровалась.

8. Эффективность комплексного лечения, енлюч а ш е г о альфа-токоферол, неоднозначна и зависит от тякести интоксикации и выраженности синдрома гдпердерокепдаиии. Терапевтический эффект антиокездантной терапии у больных с ХИОФ I ст.,монет быть оценен как, "значительное улучшение", у больных с ХИСЯ> П ст., - как "улучшение", при ХИ02 Ш ст., - как "незначительное улучшение".

9. Антиоксидантная терапия,как патогенетический метод лечения больных ХЖ®,должен'быть внедрен в практику профпатологичес-ких стационаров и поликлиник.С целью повышения эффективности ле-

I-

чения больным с умеренной степенью ХИСЙ необходимо пролонгирование курса до 24-х дней, в том числе 10 дней в условиях профилактория. Больным с ХИСй Ш ст.,наряду с пролонгированием лечения до 30 дней (в том числе в условиях профилактория 10 дней).целесообразно сочетание Л -токоферола с водорастворимым антиоксидантом.

Результаты работы в виде рацпредложения № 471 от 01.03.1989г. внедрен: в профпатологическое отделение МСЧ "Фосфор"(г.Чимкент) и больницу химиков ^г.Джамбул),санатории-профилактории "Фосфор" (г.Чимкент), "Химик" (г.Джамбул) и в клиническое отделение Чимкентского отдела профзаболеваний НИИ гигиены и профзаболеваний, Республиканской'клинич еской больнице.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .

На основании результатов проведенных исследований для внедрения в практику МСЧ фосфорных производств предложены следующие рекомендации:

1. С целью ингибирования избыточных продуктов пероксидация ляпидов и коррекции недостаточности антиокепдантных механизмов защиты в организме больных ХИОЬ в комплекс лечебных мероприятий предлагается включить альфа-токоферола ацетат (витамин Е).

2. В условиях МСЧ для лечения-больных,на фоне традиционной комплексной терапии,включающей: седатявные (мепрабомат,элениум), дезинтоксикационные (гемодез.реополиглюкин), -гепатопротекторы (силибор, ессенциале, глутаминовая и липоевые кислоты, кокарбок-силаза), витамины Вр Вц, С, по показаниям - симптоматические средства, рекомендуется назначать витамин Е в виде масляного раствора.

3. Предлагается- следующая схема лечения больных в зависимости от степени интоксикации:

- больным с начальной степенью ХИО$ назначать 10$ раствор токоферола ацетата в масле по 100 мг в сутки в течение 10-и дней внутримышечно;

- больным с умеренной степенью ХИСФ назначать 20% раствор ;око-ферола апетата в масле по 300 мг/сут. в течение 14 дней внутримышечно с последующим приемом препарата в условиях профилактория по 100 мг/сут. внутрь в течение 10 дней;

- больным с Еыраженной степенью ХИО® назначать 30$ раствор токоферола ацетата в масле по 300 мг/сут. внутримышечно в течение

18 дней с последующим приемом препарата внутрь по 300 мг/сут. в течение 12 дней. Наряду с токоферолом рекомендуется назначение водорастворимого антиоксиданта.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Игыэнение свободнорадикального окисления липвдов при хронической фосфорной ютоксикации и основкиэ направления поиска

с роде патогекатнчсокой терап;:п. В кн. Материалы 1У объединенного егьезда гпгпашютоз, цикробиологоз, паразитологов и инфекционистов Казахстана, Чиакант, 1985, т.1, с.395-396 (в соавторство).

2. Состояние илгброл эритроцитов у больных хронической интоксикацией соодиненияии фосфора. В кн.: Развитие фосфорной промышленности в ХП пятилетке. - Чимкент, 1986, с.142-143 (б соавторстве)

3. Показатели параннсного окисления липидов при хронической фосфорной ютокешеацки. Ж. Здравоохранение Казахстана, 1986, № 4, с.46-47 (в соавторство).

4. К вопросу диспансерного наблюдения за больными с хронической интоксикацией соединениям! фосфора. В сб.: Вопросы совершенствования терапевтической слулби в республике, 1986, с.108 (в соавторстве).

5. Вопросы диспансеризации экспертиза трудоспособности и реабилитации больных хронической интоксикацией соединениями фосфора. В сб.: Актуальные вопросы диспансеризации населения, Алма-Ата, 1986, с.82-86 (в соавторстве).

6. Пероксидпция липвдов в ыеыбранах эритроцитов у больных хронической интоксикацией соединениями фосфора. В кн.: Гигиена труда, профпатология и токсикология при добыче фосфоритов, производстве и использовании фосфорных удобрений, 1986, с.171-174 (в соавторстве).

7. Динаиика некоторых показателей пероксидного окисления липидов у больных с хронической интоксикацией соединениями фосфора под влиянием токоферола-ацетата. В сб.: Хроническая фосфорная интоксикация и гипербарическая оксигенацня, Москва, 1968, с.28-31 (в соавторстве).

8. К вопросу отдалениях последствий хронической интоксикации соединонитая фосфора. Там же, с.39-43 (з соавторство).

9. К вопросу совершенствования классификации хрстгсеской интоксикаций соединенилги фосфора. Тез.докладов "Патогенез, клпгагга, диагностика, лечение и профилактика профессиональной интоксикация на фосфоргом производстве. Чимкент, 1988, с.31-33 (в ссяпторатае).

10. К оценке летабно-прсфияакткческой оффэк'гпгнос'ги альфа-токоферола-ацетата при поэдсйстзии врэдних факторов фосфорного производства. Тем гз, с.56-57.

11. Сзободнорздикальное окисление лнпидсв и состояние ептиок-сидантной системы у больге-сс с хрошггэской ¡гнтохсгссг.цнеЯ ссэдтения-ки фосфора. В сб.: Свободнорэднкальное окисление в эксперименте 51 клинике, 1969, с.46-53. (в соавторстве).

12. Состояние систеш перэяисного окисления лкпндов'- сштгшк-сидантная защита при хронической интоксикации соединения;.?! фосфора

и принципы патогенетической тергпки. Та;.« , с. 116-123 (в соавторства).

1. Способ определения концентрации сулъфгидрнлъкял групп в цельной герогш. Г!357 от 30.П.85.

2. Способ определения антиокиелкгелыгой пктигшости з биологических объектах с помощью хеггилмшесцекции. .'.''370 от 20.03.66.

3. Способ инициации перекисного окисления лгптидов у контактирующих с фосфором, №371 от 20.03.66 г.

4. Способ диагностики хронической интоксикации соединениями фосфора, 1М70 от 5.12.88 г.

5. Применение А, -токоферола-ацетата в комплексном лечении и профилактике хронической интоксикации соединения«!» фосфора. ','471

РДЦИОНМИЗАГОРЙМЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ