Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Влияние компенсации углеводного обмена и терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы на факторы риска атеросклероза при сахарном диабете 2-го типа

На правах рукописи

0030674Э8

ГЛИНКИНА Ирина Владимировна

Влияние компенсации углеводного обмена и терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы на факторы риска атеросклероза при сахарном диабете 2 типа

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2006

003067498

Работа выполнена на кафедре эндокринологии ФПНПК ГОУ ВПО Росздрава Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор Мельниченко Галина Афанасьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Старостина Елена Георгиевна доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил Борисович

Ведущая организация: ГОУ ДПО «РМАПО» Росздрава

Защита состоится « » 2007 года в 14 часов на заседании

Диссертационного совета Д.001.013.01 Эндокринологического Научного Центра РАМН (117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЭНЦ РАМН

Автореферат разослан « » 2006 года

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук

Т.В. Семичева

1. Общая характеристика работы

1.1 Актуальность работы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), распространенность которых среди лиц с СД 2 типа в 2-4 раза превышает таковую среди лиц без ОД, являются причиной смерти более чем 65% пациентов. Высокая распространенность ССЗ среди больных СД 2 типа обусловлена кластером факторов риска атеросклероза, в основе которых лежит инсулинорезистентность: дислипидемией, артериальной гипертензией, повышенной активностью свертывающей системы крови, висцеральным ожирением и гипергликемией. Британское проспективное исследование по СД (иКРОЭ) показало, что компенсация углеводного обмена статистически значимо снижает риск развития микроваскулярных осложнений, в меньшей степени влияя на макроваскулярные осложнения СД. В то же время четко продемонстрирована связь между уровнем общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и риском развития макрососудистых катастроф у пациентов с СД 2 типа. Анализ результатов многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых

исследований, включавших группы больных СД 2 типа, позволяет сделать вывод о положительном эффекте применения гиполипидемической терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы как в качестве первичной, так и вторичной профилактики ССЗ у пациентов с СД 2 типа. В настоящее время появились данные о том, что антиатерогенные свойства ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы обусловлены не только их влиянием на липидный спектр. Описаны плеотропные антиатерогенные эффекты некоторых представителей этого класса препаратов, не зависящие от основного механизма их действия, в частности, влияние на атеросклеротическое воспаление. Однако назначение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в клинической практике для коррекции нарушений липидного обмена у пациентов с СД 2 типа остается крайне редким. Эта ситуация обусловлена несколькими причинами' приоритетом контроля углеводного обмена в лечении пациентов с СД 2 типа, гиподиагностикой нарушений липидного обмена, а при выявлении последних - применением диетотерапии как основного способа лечения.

1.2 Цель и задачи

Целью настоящей работы явилось изучение распространенности и типов нарушений липидного обмена у больных СД 2 типа и изучение влияния компенсации углеводного обмена и терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы на показатели липидного спектра и атеросклеротическое воспаление у пациентов с СД 2 типа.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. изучить распространенность и типы нарушений липидного обмена среди больных СД 2 типа;

2. оценить влияние снижения гликированного гемоглобина на показатели липидного спектра у больных СД 2 типа с нарушениями липидного обмена, получающих терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, и не получающих таковой;

3. оценить влияние снижения гликированного гемоглобина на уровень С-реактивного белка (С-РБ) у больных СД 2 типа с нарушениями липидного обмена, получающих терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, и не получающих таковой;

4. оценить безопасность применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с СД 2 типа.

1.3 Научная новизна

1. Впервые показана распространенность и структура нарушений липидного обмена у пациентов с СД 2 типа в Российской Федерации с учетом современных целевых показателей параметров липидного спектра.

2. Продемонстрировано отсутствие влияния снижения гликированного гемоглобина на уровень ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ у пациентов с СД 2 типа.

1.4 Практическая значимость

1. Показана необходимость исследования всех параметров липидного спектра (ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ) для диагностики нарушений липидного обмена у пациентов с СД 2 типа.

2. Обоснована необходимость назначения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы пациентам с СД 2 типа при выявлении повышения уровня ХС-ЛПНП/ОХС, не дожидаясь компенсации углеводного обмена.

1.5 Апробация работы и публикации

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции кафедры и клиники эндокринологии ФПНПК ММА им. И.М. Сеченова 21 июня 2006 г. Материалы диссертации доложены на Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006), 19 Всемирном конгрессе Международной Диабетической Федерации (Кейптаун, 2006). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, приняты в печать 2 статьи.

1.6 Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 143 источника. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 46 таблицами.

2. Материалы и методы

2.1 Дизайн исследования

В соответствии с поставленными задачами, в структуре исследования выделены 2 части, в которые были включены следующие группы пациентов (табл. 1).

Таблица 1. Общий объем и структура проведенных исследований

Фрагмент работы Вид исследования, длительность Количество пациентов

1. Распространенность нарушений липидного обмена Скрининг 165

2а. Влияние компенсации углеводного обмена и терапии симвастатином на липидный обмен и С-РБ у больных СД 2 типа Открытое рандомизированное проспективное, 24 недели 24

26. Влияние компенсации углеводного обмена и терапии аторвастатином на липидный обмен и С-РБ у больных СД 2 типа Открытое рандомизированное проспективное, 12 недель 26

2.2 Методы обследования

Обследование включало анамнез заболевания, антропометрические показатели (рост, вес, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ)), измерение артериального давления, лабораторные исследования (табл. 2), выявление поздних осложнений СД, оценку сахароснижающей и прочей терапии, а также уровень знаний пациентов о принципах лечения СД

2.3 Статистический анализ

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc., США, версия 6.0). Сравнение независимых групп по количественным признакам осуществлялось с использованием критерия Манна-Уитни, сравнение связанных групп по количественным признакам осуществлялось с использованием критерия Уилкоксона. Сравнение групп по качественным признакам осуществлялось путем анализа двустороннего точного критерия Фишера для несвязанных групп. При множественных сравнениях связанных групп применялся ранговый дисперсионный анализ по Фридмену, а затем проводилось попарное сравнение групп с использованием критерия Ньюмена-Кейлса или критерия Уилкоксона с поправкой Бонферрони. Анализ

связи (корреляции) двух количественных признаков осуществлялся методом ранговой корреляции по Спирмену. Данные в тексте и в таблицах представлены в виде Ме [25; 75] (Ме - медиана; 25 и 75 - 1-ый и 3-ий квартили). Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Таблица 2. Лабораторные методы исследования

Показатель Норма Метод определения

Гликированный гемоглобин (НЬА1 с) < 6,4% Ингибирование реакции латекс-агглютинации (DCA 2000+, Bayer, Германия)

Общий холестерин (ОХС)1 3,1-5,2 ммоль/л Ферментный (Витап-Диагностик, СПб)

Тритицериды (ТГ)1 0,5-2,0 ммоль/л

Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП)1 0,2-1,0 ммоль/л

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП)1 0,9-1,9 ммоль/л

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП)1 1,5-3,5 ммоль/л Вычисление по формуле Фривальда: ЛПНП = ОХС -ЛПВП -ТГ/2,2.

Индекс атерогенности (ИА)1 <3,0 Вычисление по формуле. ИА= (ОХС - ЛПВП)/ЛПВП

Индекс риска ИБС 1 1 Индекс риска ИБС 21 <5,0 <3,0 Вычисление по формуле: ОХС/ЛПВП Вычисление по формуле: ЛПНП/ЛПВП

Апопипопротеин A-I (Ano A-I)1 м 1,09-1,84 г/л ж. 1,06-2,28 г/л Иммунонефелометрический (Array, Beckman, США)

Аполипопротеин В (Ano В)1 м. 0,63 - 1,88 г/л ж. 0,56 - 1,82 г/л

С-реактивный белок (С-РБ)2 < 3 мг/дп Иммунотурбодиметрический (TINA-QUANT А CRP Lx, Roche, Швейцария)

Аланинаминотрансфе-раза (АЛТ) < 40 Ед/л Кинетический UV-метод (Aeroset с8000, Abbott, США)

Аспарагинаминотрансфе-раза (АСТ) < 40 Ед/л

Креатинфосфокиназа (КФК) <190 Ед/л

- Кафедра клинической и лабораторной диагностики РМАПО (зав кафедрой проф.

В В Долгов; доц А П Ройтман)

2 - Биохимическая лаборатория ГУ ЭНЦ РАМН (зав. лабораторией А В. Ильин)

3. Результаты исследования и обсуждение

3.1 Распространенность нарушений липидного обмена

В эту часть исследования были включены 165 пациентов (66 мужчин и 99 женщин) с СД 2 типа, проходивших лечение в клинике эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова с марта по август 2003 г., и не имевших декомпенсированного гипотиреоза (табл. 3).

Таблица 3. Характеристика пациентов, прошедших скрининг (Me [25;75])

Общее количество больных, п 165

-мужчин, п (%) 66 (40%)

-женщин, п (%) 99 (60%)

Возраст, лет 57 [52; 65]

Длительность СД, лет 7 [3; 12]

ИМТ, кг/м" 31,1 [28,1; 34,6]

ОТ, см муж 104 [98; 111] жен. 103 [95; 111]

НЬА1с,% 8,3 [7,3; 9,6]

НЬА1с 5 6,5%, п (%) 13 (7,9%)

НЬА1с 6,6 - 7,5%, п (%) 36(21,8%)

НЬА1с > 7,5%, П (%) 116(70,3%)

Артериальная гипертензия, п (%) 149 (90,3%)

Нарушениями липидного обмена считались значения показателей липидного спектра (ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ), которые соответствуют умеренному или высокому риску развития ангиопатии согласно критериям European Diabetes Policy Group (1998-1999) и «Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» (2002). Учитывая эти критерии, распространенность нарушений липидного обмена составила 98% (рис. 1) Комбинированная дислипидемия - повышение ХС-ЛПНП, ТГ и снижение ХС-ЛПВП, являющееся наиболее неблагоприятным в прогностическом плане нарушением липидного обмена - была выявлена у 42,4% (70 из 165) пациентов, т.е. почти у половины пациентов. На втором месте находится второе же по клинической значимости сочетание повышения атерогенных ХС-ЛПНП со снижением антиатерогенных ХС-ЛПВП, выявленное у 15,1% (25 из 165) пациентов. У 9,1% (15 из 165) пациентов повышение ХС-ЛПНП

сочеталось с повышением ТГ, тогда как у 12,7% (21 из 165) пациентов отмечено изолированное повышение ХС-ЛПНП. «Классический» вариант дислипидемии при СД 2 типа - повышение ТГ при снижении ХС-ЛПБП -выявлен лишь у 12,7% (21 из 165) пациентов.

Рисунок 1. Распространенность нарушений липидного обмена у обследованных пациентов (п = 165).

ТХС-ЛПНП

¿ХС-ЛПВП

При анализе распределения пациентов в зависимости от уровня показателей липидного спектра очевидно, что подавляющее большинство пациентов имеют высокий риск развития ангиопатии (рис. 2).

Рисунок 2. Распределение пациентов по степени риска развития ангиопатии в зависимости от показателей липидного обмена (п ~ 165)

Пациенты (%)

100 80 60 40 20 О

35,2 21.

ХС-лпнп

35,В

26,С

ХС-ЛПВП

19,4

■ Высокий риск

□ Умеренный риск

□ Низкий риск

Параметры липидного спектра

При этом обращает на себя внимание тот факт, что никто их пациентов не получал гиполипидемической терапии на момент обследования. Вместе с тем 32,6% (54 из 165) пациентов имели стенокардию напряжения, 9,7% (16 из 165) пациентов перенесли инфаркт миокарда, 2 пациентам было проведено аорто-коронарное шунтирование и 1 пациенту - дилятационная баллонная ангиопластика с последующим установлением эндоваскулярного стента. Всего 9,1% (15 из 165) пациентов знали о существовании гиполипидемических препаратов, и лишь 3,6% (6 из 165) пациентов получали их в течение 3-4 месяцев.

3.2 Влияние снижения уровня гликированного гемоглобина и терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуитазы на липидный обмен и уровень С-РБ у пациентов с СД2 типа

Во вторую часть работы вошли пациенты с СД 2 типа и нарушениями липидного обмена.

Критериями включения больных в исследование по применению аторвастатина были.

• НЬА1с > 6,5%

• ХС-ЛПНП ь 3 ммоль/л

В исследование по применению симвастатина были включены пациенты, имеющие помимо вышеуказанных следующие критерии:

• ХС-ЛПВП 2 1,2 ммоль/л

• ТГ > 1,7 ммоль/л

В исследования не включались пациенты, имеющие хотя бы один из критериев исключения:

• Заболевания печени в активной стадии или повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии более чем в 1,5 раза выше верхней границы референтных значений

• Повышение уровня КФК более чем в 2,5 раза выше верхней границы референтных значений

• Хроническая почечная недостаточность

• Аллергическая реакция на ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в анамнезе

• Острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 месяцев до включения в исследование

• Декомпенсированный субклинический или манифестный гипотиреоз.

3.2.1 Влияние снижения уровня гликированного гемоглобина и терапии аторвастатином на липидный обмен и уровень С-РБ у пациентов с СД 2 типа

В эту часть работы были включены 26 больных СД 2 типа, которые при помощи открытой блоковой рандомизации с использованием таблицы случайных чисел были разделены на две группы:

1) Основная группа (14 пациентов) на протяжении 3 месяцев получала аторвастатин в дозе 20 мг в сутки в 1 прием.

2) Контрольная группа (12 пациентов) на протяжении исследования аторвастатин (а также другие препараты из этой группы) не получала.

Статистически значимые различия исходных параметров на момент включения в исследование между двумя группами отсутствовали (табл. 4).

Таблица 4. Характеристика пациентов по группам (Ме [25;75])

Показатель Основная группа (п =14) Контрольная группа (п=12) Р

Мужчины, п 6 5 1,000

Женщины, п 8 7 1,000

Возраст, лет 58 [49; 66] 57,5 [48; 60] 0,431

Длительность заболевания, лет 5,5 [2; 9] 8 [3,5; 12,5] 0,402

ИМТ, кг/м" 32,05 [30,3; 34,5] 31,65 [29,65; 33,65] 0,667

ОТ, см 107 [102; 112] 106 [98,5; 110,5] 0,526

НЬА1с, % 8,3 [7,2; 9,1] 8,3 [7,7; 9,9] 0,402

Курение, п 3 4 0,665

После включения в исследование у всех пациентов была проведена коррекция сахароснижающей терапии, что привело к статистически значимому улучшению состояния углеводного обмена через 12 недель в обеих группах. В основной группе НЬА1с снизился с 8,3 [7,2; 9,1] % до 6,8 [6,2; 7,6] % (р = 0,009), в контрольной - с 8,3 [7,7; 9,9] % до 7,4 [6,9; 8,1] % (р =

0,012), и группы не отличались между собой по состоянию углеводного обмена в конце исследования. В течение исследования не было отмечено статистически значимой динамики ИМТ и ОТ ни в основной, ни в контрольной группах.

3.2.1.1 Состояние и динамика показателей липидного обмена на фоне снижения уровня гликированного гемоглобина и терапии аторвастатином

Статистически значимых различий между группами в показателях, отражающих липидный обмен и атерогенные свойства сыворотки, на момент включения в исследование не было (табл. 5).

Таблица 5. Состояние липидного обмена по группам до включения в исследование (Ме [25;75])

Показатель Основная группа (п =14) Контрольная группа (п=12) Р

ОХС, ммоль/л 6,41 [6,08; 7,9] 6,34 [5,35 7,02] 0,560

ХС-ЛПВП, ммоль/л 0,99 [0,88; 1,2] 1,18 [1,09 1,41] 0,067

ХС-ЛПНП, ммоль/л 4,19 [3,71; 4,97] 4,19 [3,44 4,83] 0,742

ТГ, ммоль/л 2,69 [1,84; 4,1] 1,92[1,43; 2,52] 0,130

Индекс атерогенности 5,65 [4; 7,1] 4,4 [3,6; 4,9] 0,059

Риск ИБС 1 6,65 [5; 8,1] 5,4 [4,6; 5,9] 0,059

Риск ИБС 2 4,2 [3,2; 5,3] 3,5 [2,9; 4,0] 0,075

Ano A-I, мг/дл 0,93 [0,8; 1,01] 0,97 [0,78; 1,07] 1,020

Ano В, мг/дл 1,64 [1,42; 1,91] 1,54 [1,36; 1,8] 0,374

Ano А-l/ Ano В 0,64 [0,45; 0,75] 0,69 [0,47; 0,78] 0,704

Анализ динамики состояния липидного обмена в основной группе показал, что через 6 недель терапии аторвастатином в дозе 20 мг в сутки отмечено статистически значимое снижение уровня ХС-ЛПНП, ТГ и ОХС и повышение уровня ХС-ЛПВП (р < 0,005), через 12 недель лечения уровни ХС-ЛПНП, ТГ и ОХС также значимо ниже, а уровень ХС-ЛПВП - выше исходного (р < 0,005), однако не отличаются от таковых через 6 недель (рис. 3).

Рисунок 3. Динамика ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и ТГ в контрольной группах в течение исследования (Ме [25;75])

основной и

ХС-ЛПНП, ммоль/л

ХС-ЛПВП, ммоль/л

□

Исходно 6 недель 12 недель

Аторвастатин 20 мг

Контрольная группа

* - р < 0,05 относительно исходного уровня

Исходно

6 недель 12 недель

ТГ, ммоль/л

Исходно 6 недель 12 недель В контрольной группе через 12 недель отмечено лишь статистически значимое повышение уровня ХС-ЛПВП (р = 0,034) (рис 3), в то время как уровень ХС-ЛПНП, ТГ (рис. 3) и ОХС не изменился (р = 0,875, р = 0,346 и р =

0,637 соответственно). Эти данные свидетельствует о крайне низкой эффективности диетотерапии и отсутствии влияния компенсации углеводного обмена на наиболее атерогенные показатели липидного спектра.

В основной группе следует отметить статистически значимое снижение уровня ano В (р = 0,003), являющегося интегральным показателем содержания атерогенных липопротеинов в сыворотке, в то время как в контрольной группе этот показатель не изменился (рис. 4). Рисунок 4. Динамика а по В в основной и контрольной группах в течение исследования (Ме [25;75])

2,4 2,0 1,6

Апо В,

МГ/ДЛ 1,2 0,8

Исходно 12 неДель относительно

исходного уровня

Через 12 недель в обеих группах отмечено снижение коэффициентов, отражающих атерогенные свойства сыворотки, по сравнению с исходными значениями, однако в контрольной группе эти показатели были статистически значимо выше, чем в основной группе: ИА 3,45 [3,25; 3,9] уэ 2,8 [2,3; 3,4], риск ИБС 1 4,45 [4,25; 4,9] уэ 3,8 [3,3; 4,4], а риск ИБС2 2,9 [2,45; 3,15] Ув 1,7 [1,5; 1,8] (р = 0,012, р = 0,012 и р < 0,0001 соответственно).

С клинической точки зрения большую значимость имеет не снижение уровня атерогенных липопротеинов само по себе, а достижение целевых значений этих показателей. Через 12 недель после включения в исследование количество пациентов, достигших целевого уровня ХС-ЛПНП (< 3 ммоль/л), в основной группе было статистически значимо больше, чем в контрольной' 12 пациентов ув 2 пациента (р = 0,04) (рис 5) Целевой

□

Аторвастатин 20 мг

Контрольная группа

' - р < 0,05

уроиень ОХС (< 4,8 ммоль/л) в основной группе через 12 недель был достигнут у 8 из 14 пациентов, в то время как в контрольной группе его не удалось достичь ни у одного из 12 пациентов (р = 0,03), По количеству пациентов, достигших целевых уровней ТГ и ХС-ЛПВП, группы между собой не различались (р = 1,00 и р = 0,75 соответственно).

Рисунок 5. Пациенты, достигшие целевых значений ХС-ЛПНП, ОХС, ХС-ЛПВП и ТГ в основной и контрольной группах через 12 недель (л)

I

14 12 10 8 6 4 2 0

9/12

ш

ВЛгарвасгатин

20 мг Н Контрольная группа

хслпнл охс хс-лпеп тг

= 3 <4.8 >1,2 <1,7

ммоль/л ммоль/л ммаль/л ммоль'л

3.2.1.2 Состояние и динамика уровня С-РБ на фоне снижения гликированного гемоглобина и терапии аторвастатином

Статистически значимых различий между уровнями С-РБ в основной и контрольной группах на момент включения в исследование не было: 5,65 [1,3; 8,85] мг/дл уэ 2,61 [2.0; 2,85] мг/дл (р = 0,246)

При анализе динамики уровня С-РБ через 12 недель отмечено достоверное снижение этого показателя в основной группе (р = 0,0С7), в то время как в контрольной группе этот показатель не изменился (рис. 6).

При сравнении уровней С-РБ у пациентов основной группы с НЬА1с й 6,5% и > 6,5% значимых различий найдено не было: 2.3 [1,73; 3,51] мг/дл уэ 2,0 [0,94; 2,37] мг/дл (р = 0,536), что позволяет предположить отсутствие вл^ния компенсации углеводного обмена на уровень С-РБ.

Рисунок 6. Динамика уровня С-РБ в основной и контрольной группах через 12 недель (Ме [25;75])

Исходно

12 недель

□

Аторвастатин 20 мг

Контрольная группа

* - р < 0,05 относительно исходного уровня

3.2.1.3 Безопасность и переносимость терапии аторвастатином

В течение всего периода лечения отмечена хорошая переносимость препарата, что особенно важно с учетом назначения аторвастатина сразу в средней терапевтической дозе - 20 мг. Единственным побочным эффектом, была легкая тошнота, возникшая у 2 пациентов через несколько дней после начала терапии и продолжавшаяся менее 8 дней, что не потребовало отмены препарата и исключения пациентов из исследования.

У пациентов основной группы в течение всего периода терапии не было отмечено изменения уровней АЛТ, ACT и КФК, которые использовались в качестве показателей безопасности лечения (табл. 6)

Таблица 6. Уровни АЛТ, ACT и КФК в основной группе до включения в исследование и в динамике (Me [25;75])

Показатель Основная группа (аторвастатин 20 мг) Р

исходно через 6 недель через 12 недель >0,05

АЛТ, Ед/л 25,0 [13,0; 36,0] 21,5 [17,0,32,0] 20,0 [16,0,25,0] >0,05

ACT, Ед/л 23,0 [13,0; 27,0] 18,5 [15,0; 26,0] 18,5 [15,0; 23,0] >0,05

КФК, Ед/л 95,0 [70,0; 177,0] 133,5 [56,0; 193,0] 110,0 [72,0; 81,0] >0,05

3.2.2 Влияние снижения гликированного гемоглобина и терапии симвастатином на липидный обмен и уровень С-РБ у пациентов с СД 2 типа

В эту часть исследования были включены 40 больных СД 2 типа с комбинированной дислипидемией, которые при помощи открытой блоковой рандомизации с использованием таблицы случайных чисел были разделены на две группы.

1) Основная группа (исходно 19 пациентов) на протяжении 6 месяцев получала симвастатин в дозе 40 мг в сутки в 1 прием

2) Контрольная группа (исходно 21 пациент) на протяжении исследования препараты из группы статинов не получала.

В основной группе закончили исследование 10 человек, в контрольной группе - 14 человек, данные об этих пациентах включены в окончательный анализ. Статистически значимых различий исходных параметров на момент включения в исследование между двумя группами не было (табл 7). Среди причин, по которым 9 пациентов основной группы выбыли из исследования, можно отметить следующие: у 2 пациентов терапия была отменена врачами в поликлинике, у 2 пациентов отсутствала возможность постоянно покупать препарат, 5 пациентов прекратили прием препарата в связи с отсутствием субъективного улучшения самочувствия (холестерин «не болит»).

Таблица 7. Характеристика пациентов по группам (Ме [25;75])

Показатель Основная группа (п =10) Контрольная (п =14) Р

Мужчины,п 2 2 1,000

Женщины, п 8 12 1,000

Возраст, лет 63,5 [55; 65] 57,0 [54; 65] 0,840

Длительность заболевания, лет 10,0 [4;18] 9,0 [4; 16] 0,635

ИМТ, кг/м* 32,15 [28,6; 35,1] 34,1 [30,9; 38,1] 0,403

ОТ, см 104 [101; 106] 105,5 [101; 114] 0,436

НЬА1с, % 8,9 [7,6; 9,6] 8,8 [8,1; 9,6] 0,708

Курение, п 1 5 0,340

После включения в исследование у всех пациентов была проведена коррекция сахароснижающей терапии, что привело к статистически значимому улучшению состояния углеводного обмена через 24 недели в

обеих группах. В основной группе через 12 недель уровень НЬА1 с снизился с 8,9 [7,6; 9,6]% до 7,8 [7,5; 8,2]% (р = 0,005), через 24 недели - до 7,4 [6,9; 8,1]% (р = 0,012). При этом снижение НЬА1с с 7,8 [7,5; 8,2]% на 12 неделе до 7,4 [6,9, 8,1]% на 24 неделе не было статистически значимым (р = 0,139), т.е основной вклад в улучшение состояния углеводного обмена внесло принципиальное изменение характера сахароснижающей терапии после включения пациентов в исследование. В контрольной группе через 24 недели уровень НЬА1с снизился с 8,8 [8,1; 9,6]% до 7,1 [6,5; 8,0]% (р = 0,012). Группы не отличались между собой по степени компенсации углеводного обмена в конце исследования. В течение исследования не было отмечено статистически значимой динамики ИМТ и ОТ ни в основной, ни в контрольной группах.

3.2.2.1 Состояние и динамика покзателей липидного обмена на фоне снижения гликированного гемоглобина и терапии симвастатином

Статистически значимых различий между группами в показателях, отражающих липидный обмен и атерогенные свойства сыворотки, на момент включения в исследование не было (табл. 8).

Таблица Б. Состояние липидного обмена по группам до включения в исследование (Ме [25;75])

Показатель Основная группа (п =10) Контрольная группа (п=14) P

ОХС, ммоль/л 6,09 [5,6; 6,9] 6,3 [5,89; 6,7] 0,545

ХС-ЛПВП, ммоль/л 0,9 [0,8; 1,1] 1,04 [0,89; 1,1] 0,545

ХС-ЛПОНП, ммоль/л 1,06 [0,9; 1,32] 0,97 [0,83; 1,32] 0,625

ХС-ЛПНП, ммоль/л 4,05 [3,32; 4,23] 4,16 [3,86; 4,71] 0,311

ТГ, ммоль/л 2,34 [1,98; 2,9] 2,14 [1,82; 2,9] 0,311

Индекс атерогенности 5,22 [4,43; 7,0] 5,13 [4,42; 5,78] 0,708

Риск ИБС 1 6,22 [5,43; 8,0] 6,13 [5,42; 6,78] 0,708

Риск ИБС 2 3,93 [3,46; 5,26] 4,04 [3,73; 4,5] 0,064

Ano A-I, мг/дл 1,02 [0,92; 1,18] 0,99 [0,94; 1,1] 0,752

Ano В, мг/дп 1,63 [1,33; 1,76] 1,44 [1,07; 1,69] 0,374

Ano А-l/ Ano В 0,7 [0,5; 0,75] 0,76 [0,59; 1,02] 0,704

Анализ динамики состояния липидного обмена в основной группе показал, что уже через 6 недель терапии симвастатином в дозе 40 мг в сутки отмечено статистически значимое снижение уровня ХС-ЛПНП и ОХС (р < 0,005), через 12 и 24 недели лечения уровни ХС-ЛПНП и ОХС также достоверно ниже исходного (р < 0,005), однако не отличаются от уровня ХС-ЛПНП и ОХС через 6 недель и между собой. Также в основной группе отмечено статистически значимое повышение уровня ХС-ЛПВП (р = 0, 045) через 6 недель терапии, однако дальнейшего повышения ХС-ЛПВП не отмечено. Уровень ТГ и ХС-ЛПОНП на фоне терапии симвастатином не изменились.

Рисунок 7. Динамика ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП в основной и контрольной группах в течение исследования (Ме [25;75])

ХС-ЛПНП, ммоль/л

5,5

Симвастатин 40 мг

Контрольная группа

Исходно б недель 12 недель 24 недели #

~ р ^ и,иэ относительно исходного уровня

ХС-ЛПВП, ммоль/л

°'8 Т± т

1,0

0,9 '

1'2 X

1.4

1,6

I1'04 . 1,0* . 0,97

1,12*

Исходно 6 недель 12 недель 24 недели

В контрольной группе отмечено лишь статистически значимое повышение уровня ХС-ЛПВП (р = 0,012) (рис. 7) через 24 недели, в то время как уровни ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП и ТГ не изменились, что говорит как об отсутствии влияния улучшения состояния углеводного обмана, так и о крайне низкой эффективности диетотерапии в плане снижения этих показателей липидного спектра.

В обеих группах через 24 недели отмечено значимое снижение коэффициентов, отражающих атерогенные свойства сыворотки однако в контрольной группе эти показатели статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг: ИА 3,81 [3,01 ;5.2] У5 2,85 [2,2; 3,1], риска ИБС 1 4,81 [4,01; 6,2] уз 3,85 [3,2; 4,1] (р = 0,01 для обоих показателей), риск ИБС 2 3,11 [2,21; 4,11] 2,0 [1,6; 2,48] (р = 0,007),

Через 24 недели группы статистически значимо различались между собой по количеству пациентов, достигших целевых значений как по уровню ОХС - 8 пациентов в основной группе уэ 1 пациент в контрольной группе (р = 0,021), так и по уровню ХС-ЛПНП - 9 пациентов в основной группе vs 2 пациента в контрольной группе (р = 0,035), т.е. подавляющее большинство пациентае контрольной группы продолжают оставаться в группе риска развития ангиопатии. По количеству пациентов, достигших целевых уровней ТГ и ХС-ЛПВП, группы между собой не различались (р = 1,00 и р = 0.375 соответственно).

Рисунок 8. Пациенты, достигшие целевых значений ХС-ЛПНП, ОХС, ХС-ЛПВП и ТГ в основной и контрольной группах через 24 недели (п)

Ю зло

ало

6/14 6/10 6/14

1/14

□ Сим&астатмн 40 мг ш Контрольная группа

2/14

хс-ппнл ОХС < ХС-ЛПВП ТГ <1,7 < 3 4.8 > 1.2 ммоль/.н

м моль/л ммопь/л ммоль/л

3.2.1.2 Безопасность и переносимость терапии симвастатином

При анализе динамики уровней АЛТ, ACT и КФК в основной группе, получавшей симвастатин в дозе 40 мг, не было отмечено изменения этих показателей в течение всего периода лечения (табл. 9)

Таблица 9. Уровни АЛТ, ACT и КФК в основной группе до включения в

исследование и в динамике (Me [25;75])

Показатель Основная группа (симвастатин 40 мг) Р

исходно через 6 недель. через 12 недель через 24 недели

АЛТ, Ед/л 18,5 [16,0;25,01 21 5 [20,0; 24.01 21,5 [19,0; 28,01 25 5 [17,0; 29,01 >0,05

ACT, Ед/л 16,5 [14,0; 26,0] 19,0 [17,0; 19,0] 17,0 [14,0; 24,0] 15,0 [12,0; 30,0] >0,05

КФК, Ед/л 80,0 [57,0; 92,0] 85,5 [65,0;105,0] 103,5 [85,0; 125,0] 91,0 [59,0; 112,0] >0,05

4. Выводы

1. Нарушения липидного обмена выявлены у 98% пациентов с СД 2 типа, при этом 42,4% пациентов имеет комбинированную дислипидемию, проявляющуюся в виде повышения уровня ХС-ЛПНП и ТГ в сочетании со снижением уровня ХС-ЛПВП. Показатели липидного спектра практически у половины пациентов соответствуют высокому риску развития ангиопатии.

2. Снижение уровня гликированного гемоглобина приводит к повышению уровня ХС-ЛПВП и снижению коэффициентов, отражающих атерогенные свойства сыворотки, однако не оказывает влияния на уровень ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ, ano В.

3. Гиполипидемическая терапия препаратами из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатином/симвастатином в средних терапевтических дозах) позволяет существенно снизить уровни ОХС и ХС-ЛПНП, что приводит к снижению коэффициентов, отражающих атерогенные свойства сыворотки, а также достичь целевых значений ОХС и ХС-ЛПНП у большинства пациентов с СД 2 типа. Менее эффективны эти препараты для снижения уровня ТГ, ano В и повышения уровня ХС-ЛПВП.

4. Снижение уровня С-РБ на фоне терапии аторвастатином свидетельствует об антиатерогенном действии этого препарата, не связанном с основным механизмом (гиполипидемическим).

5. Применение гиполипидемической терапии у пациентов с СД 2 типа остается крайне низким' лишь 3,6% пациентов получали данную терапию в анамнезе. При этом терапия аторвастатином/симвастатином в средних терапевтических дозах безопасна у пациентов с СД 2 типа при отсутствии противопоказаний.

5. Практические рекомендации

1. Учитывая изолированное изменение отдельных параметров липидного спектра, для установления типа нарушения липидного обмена у пациентов с СД 2 типа необходимо определение основных параметров липидного спектра - ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ.

2. Гиполипидемическую терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы пациентам с СД 2 типа целесообразно назначать сразу при выявлении

повышения уровня ХС-ЛПНП и/или ОХС в связи с низкой эффективностью диетотерапии и отсутствием влияния снижения уровня гликированного гемоглобина на эти показатели липидного спектра.

3. Эффективность назначенной дозы аторвастатина/симвастатина целесообразно оценивать уже через 6 недель после начала терапии на основании определения основных параметров липидного спектра: ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ.

4. Терапия аторвастатином/симвастатином у пациентов с СД 2 типа может быть начата со средних терапевтических доз.

6. Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Глинкина И.В., Зилов A.B. Дислипидемия и сахарный диабет 2 типа. // Врач -2003. - №6 - стр. 15-20.

2. Мельниченко Г.А., Глинкина И.В. Статины в лечении дислипидемии при сахарном диабете 2 типа II Ожирение и метаболизм. - 2005. - №1 - стр. 2126.

3. Глинкина И.В. Возможности коррекции сердечно-сосудистого риска при сахарном диабете 2 типа. II Лечащий врач. - 2005. - №5 - стр. 30-33.

4. Глинкина И.В. Лечение нарушений липидного обмена при сахарном диабете 2 типа. // Лечащий врач. - 2006. - №2 - стр. 11-14.

5. Глинкина И.В., Зилов А В., Мельниченко Г.А., Ройтман А.П., Ильин А В. Влияние компенсации углеводного обмена и терапии аторвастатином на липидный обмен и С-реактивный белок у пациентов с сахарным диабетом 2 типа II Сахарный диабет (принята в печать 09.2006).

6. Глинкина И.В , Зилов A.B., Мельниченко ГА., Ройтман АП, Ильин А В. Нарушения липидного обмена при сахарном диабете 2 типа и пути их медикаментозной коррекции. II Терапевтический архив (принята в печать 09.2006).

7. Глинкина И.В., Зилов A.B., Мельниченко Г.А. Особенности нарушений липидного обмена при сахарном диабете 2 типа. II Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов, Москва - 2006. - стр. 662.

8. Зилов А.В., Глинкина И.В., Мельниченко Г.А. Влияние компенсации углеводного обмена и терапии аторвастатином на липидный обмен и уровень С-реактивного белка при сахарном диабете 2 типа. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов, Москва - 2006. - стр. 120.

9. Glinkina I.V., Zilov A.V., Melnichenko G.A. Prevalence of dyslipidemia among type 2 diabetic patients in Moscow. // The IDF 19th World Congress, Cape Town - 2006. - p. 294.

10. Zilov A.V., Glinkina I.V., Melnichenko G.A. HbA1c and atorvastatin influence on lipid profile and inflammatory markers in type 2 diabetic patients. // The IDF 19th World Congress, Cape Town - 2006. - p. 306.

Список сокращений

НЬА1с Гликированный гемоглобин

AJ1T Аланинаминотрансфераза

ACT Аспарагинаминтрансфераза

Ano A-I Аполипопротеин A-I

Ano В Аполипопротеин В

ГМГ-КоА-редуктаза З-гидрокси-З-метил-глутарил-коэнзимА-редуктаза

ИА Индекс атерогенности

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИМТ Индекс массы тела

КФК Креатинфосфокиназа

ЛПВП Липопротеины высокой плотности

ЛПОНП Липопротеины очень низкой плотности

ЛПНП Липопротеины низкой плотности

ОТ Окружность талии

ОХС Общий холестерин

ТГ Триглицериды

СД Сахарный диабет

ССЗ Сердечно-сосудистые заболевания

С-РБ С-реактивный белок

Принято к исполнению 10/12/2006 Исполнено 11/12/2006

Заказ № 1040 Тираж. 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (495) 975-78-56 www.autoreferat.ru

Атлльностъ работы

Сахарный диабет (СД) 2 типа является одной из важнейших проблем современной медицины, что связано как с его неуклонно растущей распространенностью, так и с высокой частотой и тяжестью осложнений данного заболевания, ведущих к преждевременной иивалидизаинн и смерти пациентов.

Сердечно-сосудистые заболевания (ОСЗ), распространенность которых среди лиц с СД 2 типа в 2-4 раза превышает таковую среди лиц без СД, являются причиной смерти более чем 65% пациентов с СД 2 типа-Риск развития первого инфаркта миокарда н смерти от ИБС у больных СД 2 типа такой же, как у л ни без С Д. имеющих инфаркт миокарда в анамнезе. Более того, вероятность возникновения повторного инфаркта миокарда у пациентов с СД 2 типа в 2 раза выше, чем у лиц, либо имеющих а анамнезе инфаркт миокарда, либо страдающих СД 2 типа. Детальность при остром инфаркте миокарда также выше среди пациентов с СД 2 типа, чем у лиц без СД. [58, 72, 74, 79, 86, 90, III] В настоящее время большинство кардиологических ассоциаций мнра. в том числе Российская кардиологическая ассоциация, считают СД 2 тина эквивалентом И ВС [40],

Столь высокая распространенность сердечно-сосудистой патологии среди больных СД 2 типа обусловлена целым кластером факторов риска атеросклероза, в основе которых лежит ннсулинорсзнстентность: днелнпидемия. артерлальня гнпертензия (АГ), повышенная активность свертывающей системы крови, висцеральное ожирение и гиперглнкеммя [18, 67]. Вместе с тем, в настоящее время нет однозначного мнения о том, что именно гипергликемия имеет решающее значение в развитии атеросклероза у пациентов с СД 2 типа. Британское проспективное исследование по СД (UKPDS) показало, что компенсация углеводного обмена достоверно снижает риск развития мнкроваскуляриых, но не макроваскуляриых осложнений СД 2 типа [129]. В то же время четко продемонстрирована связь между уровнем общего холестерина {ОХС) н холестерина липопротенлов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и риском развития макрососуднстых катастроф у пациентов с СД 2 тина [115т 129]. Препаратами 1-го ряда для снижения уровня ОХС и ХС-ЛПНП являются ингибиторы 3 -гидроксн-3-метил- глутарнл-коэнзимА'реду ктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), которые впервые вошли в клиническую практику в 80-х годах XX века. Анализ результатов миогоцентровых рандомизированных плацебо-контролнруемых исследований, включавших группы больных СД 2 типа, позволяет сделать вывод о положительном эффекте применения терапии ГМГ-КоА-редуктазы как в качестве первичной, гак н вторичной профилактики ССЗ у пациентов с СД 2 типа 154, 57. 59, 98. 126]. В настоящее время появились данные о том, что антиатерогенные свойства ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы обусловлены не только их влиянием на лннидный спектр. Описаны плеотропные антнатерогенные эффекты некоторых предстан1ггелей данного класса препаратов, не зависящие от основного механизма их действия, в частности, влияние на С-рсактивнын белок (С-РБ). являющийся независимым фактором риска атеросклероза [94]. Однако применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в клинической практике для коррекции нарушении лнпидного обмена у пациентов с СД 2 типа остается крайне низким: в экономически развитых странах эту терапию получают 8-40% пациентов с СД 2 типа (17, 34, 85]. в России -1,8% [7]. Данная ситуация обусловлена несколькими причинами; приоритетом контроля углеводного обмена в лечении пациентов с СД 2 Типа, гнподнагностикой нарушении лнпидного обмена [96], а при выявлении последних применением диетотерапии как основного способа лечения [51]. Вместе с тем, снижение уровня ХС-ЛПНП на 1,2 ммол^'л в сочетании со снижением НЬА1с на 0,5% н снижением систолического артериального давления на 14 мм рт ст по данным исследования 51епо-2 приводит к снижению риска ИБС на 53% [50]. что свидетельствует о преимуществах комплексного подхода к коррекции факторов риска ССЭ у пациентов с СД 2 типа.

Цель н шачн исследования Целью настоящей работы явилось изучение распространенности и типов нарушений лнпндного обмена >' Сольных СД 2 тина н тучеине влияния компенсации углеводного обмена и терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы на показатели лнпндного спектра и атеросклсротнчсскос воспаление у пациентов с СД 2 типа.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи

1. изучить распространенность нарушений липидного обмена среди больных СД 2 типа;

2. оценить влияние снижение гликнрованного гемоглобина на показатели липидного спектра у больных СД 2 типа с нарушениями лнпндного обмена, получающих терапию ингибиторами ГМГ-КоА-рсдукт&ш, и не получающих таковой;

3. оценить влияние снижения глнкированиого гемоглобина на уровень С-РБ у больных СД 2 типа с нарушениями липидного обмена, получающих терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктаэы, н не получающих таковой; оценить безопасность применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктаэы у пациентов с СД 2 типа.

Научная новизна исследования

1, Впервые показана распространенность н структура нарушений лнпндного обмена у пациентов с СД 2 типа в Российской Федерации с учетом современных целевых показателей параметров лнпндного спектра.

2. Продемонстрировано отсутствие влияния снижения гликемии на уровень ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ у пяинситов с СД 2 типа.

Практическая значимость исследовании

1. Показана необходимость исследования основных параметров лнпидного спектра (ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ) для диагностики нарушений лнпидного обмена у пациентов с СД 2 типа,

2. Обоснована необходимость назначения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы пациентам с СД 2 тина при выявлении повышения уровня ХС-ЛПНПЮХС, не дожидаясь компенсации углеводного обмена.

Апробации работы и публикации

Материалы диссертации доложены на Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006), 19 Всемирном конгрессе Международной Диабетической Федерации (Кейптаун. 2006). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, приняты в печать 2 статьи.

Объем и структура диссертации

Диссертация нхюжена на (22 страницах, состоит из введения» 4 глап, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 138 источников. Работа нллюстрнрована 14 рисунками к 43 таблицами.

107 Выводы

На основании результатов проведенных исследований были сделаны следующие выводы: t Нарушения лнпндного обмена выявлены у 98% пациентов с СД 2 типа, при этом 42,4% пациентов имеет комбинированную днепннндемню. проявляющуюся в виде повышения уровня ХС-ЛПНП и ТГ в сочетании со снижением уровня ХС-ЛПВП, Показатели лнпндного спектра практически у половины пациентов соответствуют высокому риску развития ангнопатин

2. Снижение уровня глнкнроеанного гемоглобина приводит к повышению уровня ХС-ЛПВП и снижению коэффициентов, отражающих атерогенные свойства сыворотки, однако не оказывает влияния на уровень ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ, ano В.

3. Пшолипидемнческая терапия препаратами ю группы ингибиторов ГМГ-КоА-рсдуктаэы (аторвастатнном/снмвастатином в средних терапевтических дозах) позволяет существенно снизить уровни ОХС н ХС-ЛПНП. 'по приводит к снижению коэффициентов, отражающих атерогенные свойства сыворотки, а также достичь целевых значений ОХС и ХС-ЛПНП у большинства пациентов с СД 2 типа. Менее эффективны эти препараты для снижения уровня ТГ, ano В и повышения уровня ХС-ЛПВП,

4. Снижение уровня С-РБ на фоне терапии аторвастзтнном свидетельствует об актнатерогенном действии этого препарата, не связанном с основным механизмом (гиполилндемнческим).

5- Применение гтшолипидемнческой терапии у пациентов с СД 2 типа остается крайне низким: лишь 3,6% пациентов получали данную терапию в анамнезе. При этом терапия аторвасгатином/симвастатином в средних терапевтических дозах безопасна у пациентов с СД 2 типа при отсутствии противопоказаний

Практические рекомендации

1. Учитывая изолированное изменение отдельных параметров липндного спектра, для установления типа нарушения лнпидного обмена у пациентов с СД 2 типа необходимо определение основных параметров лнпидного спектра - ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ГГ.

2. Гнполипидемическую терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы пациентам с СД 2 типа целесообразно назначать сразу при выявлении повышения уровня ХС-ЛПНГ1 н/нли ОХС в связи с низкой эффективностью диетотерапии и отсутствием влияния снижения уровня пикированного гемоглобина на эти показатели лнпидного спектра

3. Эффективность назначенной дозы аторвастатина/симвастатнна целесообразно оценивать уже через б недель после начала терапии на основании определения основных параметров лнпидного спектра: ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ'

4. Терапия аторвастатнном/сиывастатином у пациентов с СД 2 типа может быть начата со средних терапевтических доз.