Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние комбинированной терапии на суточный профиль артериального давления, эндотелиальную дисфункцию и микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией

ЙЙЙР

ГОЛОВКОВА ОКСАНА БОРИСОВНА

ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ НА СУТОЧНЫЙ ПРОФИЛЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ И МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ.

На правах рукописи УДК 616.12-008.331.1-085.225.2

14.00.06 - «Кардиология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Кириченко Людмила Леонидовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гуревич Михаил Александрович

Московский областной научно-исследовательский клинический институт ь Владимирского заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Ольхин Валерий Александрович

Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится/'^_0]__2009 года в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московски государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (12747 Москва, ул. Делегатская, д.20/1.)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московско государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, у Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан I/ /Я*_2008 год.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Ющук Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний в мире [Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии, 2008; European Society of Hypertension, 2007; European Guidelines for management of Hypertension, 2007]. В России распространенность АГ среди населения за последние 10 лет составляет 39,5%. Осведомленность больных АГ о наличии заболевания выросла до 77,9%. Принимают антигипертензивные препараты 59,4% больных АГ, из них эффективно лечится 21,5% пациентов [С.А. Шальнова, 2006].

Целый ряд крупномасштабных эпидемиологических и клинических исследований подтвердил необходимость «жесткого» контроля артериального давления (АД) для заметного снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонией [И.Е. Чазова, 2004].

Современные подходы к лечению АГ предполагают выбор лекарственного средства, способного обеспечить адекватный контроль АД на протяжении суток. [Ж.Д. Кобалава, 2004; Е.И. Чазов, И.Е. Чазова, 2005].

В последнее время большое внимание уделяется изучению эндотелиальной дисфункции (ЭД) у больных АГ и возможностям ее медикаментозной коррекции [А. Allison, В. Frank, 2001; В.С. Задионченко, 2002]. Ряд авторов считают, что повышение уровня фактора фон Виллебранда (ФфВ) отражает нарушение функции эндотелия, и определение его в плазме может иметь существенное клиническое значение, что позволит оценить интенсивность прогрессирования патологического процесса при АГ [A.D. Blann, М.А. Waite, 1996; М. Galbusera, 1997; Z. Hlubocka, V. Umnerova, 2002].

Хорошо известна роль расстройств микроциркуляции в патогенезе АГ, одного из основных факторов риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта (МИ) [В.С. Задионченко, 2004; Н.А. Ефименко, Н.Е. Чернеховская, 2003; B.I. Levy, G. Ambrosio, 2001]. Рядом исследований микроциркуляторное русло ассматривается как самостоятельный орган-мишень при АГ наряду с гипертрофией евого желудочка, гипертензивной нефропатией, цереброваскулярной патологией,

основную роль в возникновении и прогрессировании которых также играю микроциркуляторные нарушения [В.И. Маколкин, В.И. Подзолков, 2004; Т. ЬшсИег, Ь.У. №сю, 2000].

Исследования последних лет убедительно продемонстрировал необходимость применения двух и более препаратов у большинства больных АГ д достижения адекватного контроля АД без ухудшения качества жизни [В.С Задионченко, С.Б. Хруленко, 2001].

Комбинированная антигипертензивная терапия имеет целый ря неоспоримых преимуществ. Прежде всего при назначении рациональны комбинаций происходит не механическое сложение эффективности назначаемь совместно препаратов, а потенцирование их действия. Это обусловлено тем, чт различные классы антигипертензивных препаратов действуют на различные звень патогенеза АГ, тем самым дополняя действие друг друга. Рациональная комбинированная терапия приводит к торможению контррегуляторных механизмов, которые запускаются на начальном этапе назначения антигипертензивных препаратов. Установлено, что эти механизмы включаются практически всегда при назначении препаратов, снижающих АД, и приводят к уменьшению их эффективности [И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова, 2006].

Как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), так и антагонисты кальция (АК) снижают АД за счет эффекта вазодилатации; оба класса этих антигипертензивных средств обладают и натрийуретическим действием. Однако пути, с помощью которых осуществляется антигипертензивное действие иАПФ и АК, кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия препаратов данных классов при их совместном применении у больных АГ. Подобная комбинация эффективна у пациентов как с высоко-, так и с низкорениновыми формами АГ. Сочетанное применение иАПФ и АК позволяет нейтрализовать активацию контррегуляторных механизмов, снижающую эффективность препаратов. Например, иАПФ подавляют активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпато-адреналовой системы (САС), активация которых снижает действенность АК. В свою очередь АК

вызывают активацию САС, РААС и отрицательный баланс натрия, что усиливает антигипертензивную эффективность иАПФ. Кроме того, совместное применение этих препаратов позволяет значительно уменьшить частоту появления побочных эффектов терапии. Такой неприятный побочный эффект дигидропиридиновых АК, как активация симпатической нервной системы (СНС) и периферические отеки, при присоединении к лечению иАПФ не возникает или выраженность его значительно уменьшается. Применение АК позволяет уменьшить частоту возникновения сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения иАПФ.

Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, вызывают, активацию РААС, приводя к усилению действия иАПФ. Совместное применение иАПФ и диуретиков позволяет расширить круг "ответчиков" на терапию, так как эта комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ. ИАПФ предотвращают развитие гипокалиемии, возникающей за счет стимуляции выработки альдостерона при действии диуретиков. Они способствуют обратному всасыванию калия, теряемому при назначении диуретиков. Совместное применение иАПФ и диуретиков способствует усиленному выведению натрия из организма, уменьшая тем самым нагрузку объемом. Применение диуретиков пособствует повышению уровня мочевой кислоты и глюкозы в крови, которое начительно ограничивается при совместном применении с иАПФ, ослабляющими еблагоприятное влияние мочегонных препаратов на липидный, углеводный и 'риновый обмен.

В связи с этим обращает на себя внимание комбинированный препарат Тарка, состав которого входят иАПФ - трандолаприл и АК - верапамил СР.

По результатам многоцентровых исследований (TRACE, EVERESTH, ERDI, THOR, EDICTA, TRAVEND, VHAS) была подтверждена нтигипертензивная эффективность трандолаприла и верапамила CP как при онотерапии, так и в комбинации. В факультетской терапевтической клинике ММА м. И.М. Сеченова в процессе исследований было выявлено позитивное действие онотерапии трандолаприла и верапамила CP на эндотелиальную дисфункцию и

микроциркуляцию [В.И. Маколкин, 2000]. Однако остается малоизученным и неоднозначным влияние комбинации трандолаприла и верапамила СР в сочетании с гидрохлортиазидом на нормализацию функции эндотелия и микроциркуляторные изменения периферического кровообращения у больных артериальной гипертонией. Исходя из этого, сформулированы цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования: изучение влияния ингибитора ангиотензин-превращающего фермента в сочетании с тиазидным диуретиком и комбинации ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагониста кальция и тиазидного диуретика на клиническое течение, эндотелиальную дисфункцию и микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией 2- 3 степени. Задачи исследования:

1.Исследовать динамику показателей суточного профиля АД на фоне лечения трандолаприлом в сочетании с гидрохлортиазидом и комбинации трандолаприла, верапамила СР и гидрохлортиазида у больных АГ 2-3 степени.

2.Сравнить изменения показателей микроциркуляции при применении трандолаприла в сочетании с гидрохлортиазидом и комбинации трандолаприла, верапамила СР и гидрохлортиазида у больных АГ 2-3 степени.

3.Изучить динамику фактора фон Виллебранда в плазме крови и показателей поток-зависимой вазодилатации у больных АГ 2-3 степени на фоне приема трандолаприла в сочетании с гидрохлортиазидом и при комбинации трандолаприла, верапамила СР и гидрохлортиазида.

4.Выявить возможные корреляционные связи между показателями поток-зависимой вазодилатации, фактора фон Виллебранда в плазме крови и показателями микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени.

Научная новизна работы: в работе впервые проведено сравнительное исследование изменений функционального состояния микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени на фоне комбинированной терапии.

Выявлено, что применение комбинации трандолаприла, верапамила СР и гидрохролтиазида приводит к более выраженной нормализации вариабельности АД,

а также улучшению функционального состояния эндотелия и микроциркуляции у больных АГ.

Отмечено, что у больных АГ 2-3 степени на фоне применения антигипертензивной терапии происходит улучшение функционального состояния эндотелия, о чем свидетельствует позитивное изменение показателей поток-зависимой вазодилатации и снижение фактора фон Виллебранда в плазме крови, а также улучшение микроциркуляции, о чем свидетельствует увеличение пациентов с нормоциркуляторным гемодинамическим типом микроциркуляции.

Впервые проведен корреляционный анализ взаимосвязи между показателями микроциркуляции, уровнем фактора фон Виллебранда в плазме крови и показателем поток-зависимой вазодилатации у больных АГ 2-3 степени до лечения и после 24-недельного применения комбинированной антигипертензивной терапии.

Практическая значимость работы: у больных АГ 2-3 степени в качестве дополнительного критерия эффективности антигипертензивной терапии, функционального состояния эндотелия и микроциркуляторного русла можно использовать динамику содержания фактора фон Виллебранда в плазме крови, поток-зависимой вазодилятации и показателей микроциркуляции в процессе лечения.

Показано, что для оптимизации лечения больных АГ 2-3 степени рационально применять комбинацию трандолаприла, верапамила СР (Тарка) и гидрохлортиазида. Кроме эффективного антигипертензивного действия у данной категории больных эта комбинация приводит к более быстрому и значимому улучшению функционального состояния эндотелия и микроциркуляции. Внедрение в практику: результаты исследования внедрены в лечебный процесс и применяются в терапевтическом отделении КБ №85 и поликлинике Федерального медико-биологического агентства России, а также используются в научном и педагогическом процессе кафедры терапии №2 факультета последипломного образования МГМСУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При эффективной антигипертензивной терапии происходит улучшени показателей функционального состояния эндотелия, микроциркуляторного русла что сопровождается уменьшением уровня фактора фон Виллебранда в плазме кров у больных артериальной гипертонией 2-3 степени.

2. У больных артериальной гипертонией 2-3 степени комбинац трандолаприла, верапамила СР и гидрохлортиазида оказывает более выраженно влияние по сравнению с комбинацией трандолаприла и гидрохлортиазида н суточный профиль АД, состояние эндотелия и микроциркуляторного русла, чт проявляется в более ранние сроки лечения.

3. Динамическое определение фактора фон Виллебранда в плазме крови, коррелирующее с показателями поток-зависимой вазодилатации, наряду с динамическим определением гемодинамических типов микроциркуляции в процессе лечения больных артериальной гипертонией 2-3 степени является дополнительным критерием оценки эффективности проводимой антигипертензивной терапии.

Личное участие автора: автором лично проведено наблюдение всех включенных в исследование пациентов, соответствующих критериям включения/невключения. В ходе сбора клинического материала самостоятельно проводилось их обследование с использованием суточного мониторирования АД, лазерной доплеровской флоуметрии. Автор самостоятельно провела статистическую обработку, анализ и обобщение полученных результатов исследования, подготовила выводы и практические рекомендации.

Апробация работы состоялась на совместной конференции кафедр терапии №2 факультета последипломного образования МГМСУ, кардиологии факультета последипломного образования МГМСУ, функциональной диагностики Института Повышения Квалификации ФМБА России и врачей КБ № 85 г. Москвы ФМБА России 2 июля 2008 года.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 научные работы, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 странице и состоит из введения, литературного обзора, главы с описанием материала и методов исследования, глав с изложением результатов исследования и их обсуждения, типических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка итературы, включающего 107 отечественных и 109 иностранных источников, иссертация содержит 26 таблиц и 13 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика обследованных больных

Обследованы 98 человек, в том числе 72 больных с АГ 2-3 степени (ВНОК 008 г., ЕОГ-ЕОК 2007 г.) от 42 до 77 лет (средний возраст 60,5±9,6 лет), и 26 >актически здоровых добровольцев с нормальными цифрами АД без признаков аболевания сердца и сосудов. Среди больных АГ было 33 мужчины (45,8%) от 42 о 75 лет (средний возраст 59,1+9,3 лет) и 39 женщин (54,2%) от 43 до 77 лет средний возраст-61,6±9,5 лет). Продолжительность заболевания-9,2±4,4 лет. редний возраст группы здоровых добровольцев составил 53,1+9,5 лет (от 40 до 65 ет), среди них-10 мужчин (53,3 %) и 16 женщин (46,7 %).

АГ 2 степени была диагностирована у 38 больных (52,8%), 3-ей степени-у 34 ольных (47,2%). Все пациенты были распределены в соответствии с критериями тратификации риска по системе SCORE (ВНОК 2008г, ЕОГ-ЕОК 2007 г.). Со редним риском развития сердечно-сосудистых осложнений было 20 человек 27,8%), с высоким риском-23 человек (31,9%), с очень высоким-29 человек (40,3%). ациентов с низким риском в наблюдаемой группе не было. Для установления агноза эссенциальной гипертонии и дифференциальной диагностики с торичными АГ использовалась двухэтапная схема, рекомендованная ВКНЦ.

Из исследования исключались больные с симптоматической АГ, клапанными ороками сердца, недавно перенесенным инфарктом миокарда или инсультом енее 6 месяцев), A-V блокадами II-III ст., синдромом слабости синусового узла, ронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации, выраженными

нарушениями периферического кровообращения, гипокалиемией, нарушениями функции печени или почек, непереносимостью иАПФ, АК и тиазидных диуретиков.

После первичного обследования всем пациентам была назначена терапия: иАПФ трандолапршх в суточной дозе 2-4 мг и тиазидный диуретик гидрохлортиазид в суточной дозе 12,5мг. Терапия проводилась открытым способом без применения плацебо. Через 4 недели лечения было проведено контрольное суточное мониторирование АД (СМАД) и оценена эффективность проводимой терапии. Критерием эффективности проводимой терапии было стабильное снижение АД до целевого уровня (< 130 и 80 мм рт. ст.) или снижение диастолического АД (ДАД) на 10 ммрт. ст.

При эффективной терапии больные продолжали принимать прежнюю комбинацию антигипертензивных препаратов с коррекцией дозы иАПФ еще в течение 20 недель (Группа I). При недостаточной эффективности терапии иАПФ заменялся на комбинированный препарат Тарка (иАПФ-трандолаприл и АК-верапамил СР) в суточной дозе 1 капсула (Группа II). Структура групп наблюдения

в таблице 1.

Таблица 1

__Структура групп наблюдения_

Группа наблюдения Терапия Средняя эффективная доза

Группа I (п=33) Трандолаприл Медиана 2мг/сут (интерквартильный размах от 2 до 4 мг/сут.)

Гидрохлортиазид 12,5 мг/сут.

Группа II (п=39) Трандолаприл Медиана 2 мг/сут (интерквартильный размах от 2 до 4мг/сут.)

Верапамил CP Медиана 180 мг/сут (интерквартильный размах от 180 до ЗбОмг/сут.)

Гидрохлортиазид 12,5мг/сут.

Здоровые добровольцы (п=26) Не проводилось

Примечание: п=число пациентов в группах

В группе I все пациенты получали двухкомпонентную терапию: тиазидный диуретик гидрохлортиазид 12,5 мг/сут. (фирма «СЫпот», Венгрия), иАПФ

тндолаприл (гоптен , фирма «Abbott», США) в суточной дозе 2-4 мг. В группе II роводилась трехкомпонентная терапия:тиазидный диуретик гидрохлоротиазид 12,5 мг/сут. и комбинированный препарат Тарка (фирма «Abbott», США) в состав оторого входит иАПФ трандолаприл 2мг и АК верапамил CP 180мг по 1-2 апсуле/сут.

Методы исследования

1. СМАД проводили неинвазивным способом с помощью портативного егистратора АВРМ-02 (Meditech, Венгрия), осуществляющего регистрацию АД и астоты сердечных сокращений (ЧСС) осциллометрическим методом. За овышенный уровень АД при СМАД были принято среднедневное АД>135/85 мм т. ст., средненочное АД>125/75 мм рт. ст., среднесуточное АД>130/80 мм рт.ст. ВНОК 2008]. Анализировались следующие показатели: усредненные значения истолического АД (САД), ДАД, ЧСС за сутки, в дневное и ночное время; ариабельность АД; временной гипертонический индекс (ВГИ); величина и корость утреннего повышения АД (ВУП и СУП). В зависимости от выраженности очного снижения АД все обследованные больные были разделены на «dipper», <non-dipper», «over-dipper» и «night-peakers» [К. Kario, 1996]. Антигипертензивное ействие препаратов оценивали по данным СМАД через 4 и 24 недели как (отличное» при достижении среднесуточного АД<130/80 мм рт.ст., <удовлетворительное»-при снижение среднесуточного АД на 10% от исходных ифр, «неудовлетворительное»-при сохранении гипертензивных значений реднесуточного АД [ВНОК 2008].

2. Неинвазивное определение сосудодвигательной функции эндотелия роводили на аппарате Acusón 128 ХР/10 (США) в B-режиме линейным датчиком ,5 МГц по методике D. Celermaier и соавт., 1992. Нормальной реакцией плечевой ртерии (ПА) в пробе с реактивной гиперемией считали ее дилатацию более чем на 0% от исходного диаметра (D.C. Celermaier, 2002). За ЭД принимали такое его остояние, при котором расширение сосуда на реактивную гиперемию составляло ¡енее 10% от исходного диаметра. Анализ проводился с использованием показателя оток-зависимой вазодилатации (ПЗВД %) плечевой артерии, определяемого по

формуле: (D макс.-D исх.)/ D исх. х 100% , где D макс. - максимальный диаме' плечевой артерии во время постокклюзионной гиперемии; D исх. - исходный диаметр плечевой артерии. Ультразвуковое исследование ПА проводили до лечения и через 12, 24 недели от начала терапии.

3. Уровень ФфВ определяли с помощью количественного иммуноферментного метода на анализаторе "Vidas" ("Bivax", Франция). Определение уровня ФфВ проводили до лечения и через 12,24 недели от начала терапии.

4. Состояние микроциркуляции изучали методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на аппарате J1AKK-02 (НПО «Лазма», Россия). Придерживались условий стандартизации ЛДФ, выработанной группой по стандартизации ЛДФ Европейского Общества по контактному дерматиту (1994) [В.И. Маколкин, В.И. Подзолков, 2004]. Оценивали показатель микроциркуляции (ПМ), характеризующий степень перфузии; уровень медленных колебаний микрокровотока (LF), отражающий сократительную активность микрососудов прекапиллярного русла; уровень эндотелиальных ритмов (ос-ритмы), отражающий ритмическую активность эндотелия сосудов капиллярного русла; уровень быстрых колебаний микрокровотока (HF), обусловленный периодическими изменениями давления в венозном отделе сосудистого русла в результате дыхательных экскурсий; уровень пульсовых колебаний микрокровотока (CF), отражающий изменения скорости движения эритроцитов в микрососудах за счет перепадов САД и ДАД. Комплексным показателем для расчета итоговой оценки микроциркуляторных нарушений у больных с АГ являлось определение гемодинамического типа микроциркуляции. Изучение состояния микроциркуляции проводили до лечения и через 12, 24 недели от начала терапии.

5. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft, США). При проведении параметрического анализа использовали парный и непарный критерий t Стьюдента, а для непараметрического метода применяли критерии Вилконса и Манна-Уитни. Для определения вида распределения применяли критерий Шапиро-Уилка. Корреляционный анализ проводили при помощи вычисления коэффициента рангов Спирмена. Для описания

параметров, не подчиняющихся нормальному закону распределения, использовали медиана и межквартильный интервал (интервал между 25-м и 75-м процентилями). Для средних выборочных значений М приведены значения выборочного стандартного отклонения ± s. Различия средних величин признавали статистически значимыми при уровне р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исходные показатели СМАД у больных АГ 2-3 степени Исходно в обеих группах наблюдения отмечалось повышение среднесуточных значений САД и ДАД, ВГИ превышал 50% и отмечалась повышенная вариабельность АД. Больных с типом суточной кривой АД «dipper» было 46 человек (63,9%), «поп-dipper» - 20 человек (27,8%), «over-dipper» - 5 человек (6,9%), «night-peakers»- 1человек(1,4%).

Таблица 2

Исходное значение (M±s) показателей СМАД у больных АГ 2-3 степени

Параметры Группа I (п=33) Группа II (п=39)

Сутки САД, мм рт.ст. 157,3±7,5 162,6±5,9

ДАД, мм рт.ст. 88,4±5,1 90,4±4,9

ЧСС, уд/мин 87,8±6,1 85,4±6,1

В САД, мм рт.ст. 15,5±2,8 15,9±2,8

ВДАД, мм рт.ст. 12,9±2,6 13,6±2,6

ВГИ САД,% 62,9±8,3 61,8±8,3

ВГИ ДАД,% 49,2±9,2 47,0±8,1

СИ СА£ [,% I 15,2±5,7 15,2±5,9

СИ ДАД,% 12,3±5,8 14,8±4,7

ВУП САД, мм рт.ст. 57,7±7,3 54,7±6,3

ВУП ДАД, мм рт.ст. 41,5±5,9 42,6±5,2

СУП САД, мм рт.ст. • 15,9±3,8 15,7±2,5

СУП ДАД, мм.рт.ст. 11,6±2,3 12,1±1,8

Достоверных различий между показателями СМАД по группам I и II выявлено не было (таблица 2).

Исходное состояние фактора фон Виллебранда у больных АГ 2-3 степени

Таблица 3

Исходное состояние фактора фон Виллебранда (M±s) у больных АГ 2-3 степени в сравнении с контрольной группой

Показатель Контрольная группа (п=26) Группа I (п=33) Группа II (п=39)

ФфВ% 112,4±12,8 136,8+13,6 137,8±12,1

А(%) в сравнении с контрольной группой +21,7** +22,6**

**р< 0,01

В обеих группах наблюдаемых нами больных с АГ отмечается статистически значимое увеличение содержания ФфВ в плазме крови по сравнению с контрольной группой (р<0,01). Достоверных различий между группами наблюдения I и II не выявлено (таблица 3).

Исходное состояние сосудодвигательной функции эндотелия у больных

АГ 2-3 степени

Таблица 4

Исходные показатели сосудодвигательной функции эндотелия (M±s) у больных

группы I - II и контрольной группы

Показатели Контрольная группа группа I группа II

(п=26) (п=33) (п=39)

1 2 3

Диаметр 0,42+0,02 0,41 ±0,03 0,41±0,04

плечевой (2-1)* (3-1)*

артерии (ПА),см

Диаметр ПА 0,47±0,02 0,44±0,04 0,45+0,06

при реактивной (2-1)* (3-1)*

гиперемии,см

ПЗВД% 13,83± 1,25 8,78±0,89 8,34+1,21

(2-1)** (3-1)**

* р<0,05, ** р<0,01 в сравнении с контрольной группой

Достоверных различий в показателях вазомоторной функции эндотелия у больных АГ 2-3 степени в группе I и II выявлено не было. Показатели контрольной группы достоверно отличались от показателей больных АГ. При проведении пробы

с реактивной гиперемией величина ПЗВД в обеих группах наблюдения была статистически значимо ниже, чем в контрольной группе (таблица 4).

Исходное состояние микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени

Таблица 5

Исходные гемодинамические типы микроциркуляции по группам наблюдения

Гемодинамический тип микроциркуляции

Нормоциркуляторный

Спастический

Гиперемический

Застойно-стазический

Контрольная группа (п=2б) 1

16(61,5%)

5 (19,3%)

2 (7,7%)

3(11,5%)

группа I (п=33) 2

5 (12,8%)

13 (39,4%)

4 (12,1%)

11 (33,3%)

группа II (п=39) 3

4 (10,3%)* (3-2)

15 (38,5%)*(3-2)

4 (10,3%)*(3-2)

16 (41,0%)*(3-2)

*р> 0,05

Достоверных различий между ГТМ в группах наблюдения I и II не выявлено.

Таблица 6

Исходные показатели микроциркуляции(М±з) у больных с АГ 2-3 степени и в

Показатели Контрольная группа (п=26) 1 группа I (п=33) 2 группа II (п=39) 3

ПМ, перф.ед. 4,93±1,56 4,06±1,64 4,01±1,64

А(%) -17,6*(2-1) -18,7*(3-1)

LF, перф.ед. 0,76±0,13 0,49±0,11 0,48±0,15

А(%) -35,5**(2-1) -36,8**(3-1)

а-ритмы, перф.ед. 0,60±0,11 0,41±0,13 0,39±0,12

Д(%) -31,7**(2-1) -35,0**(3-1)

CF, перф.ед. 0,392±0,07 0,252±0,06 0,250±0,05

А(%) -35,7**(2-1) -36,2**(3-1)

HF, перф.ед. 0,152±0,03 0,207±0,01 0,209±0,01

А(%) 36,2**(2-1) 37,5**(3-1)

РКК,% 254,8±88,3 210,5±108,3 198,1±99,2

Д(%) -17,4* (2-1) -22,3*(3-1)

** р<0,01; * р<0,05; н.д. р> 0,05

Достоверных различий между показателями микроциркуляции в наблюдаемь

группах нами не выявлено. По сравнению с контрольной группой исходны

показатели микроциркуляции у больных с АГ имели достоверные отличия.

Динамика суточного профиля АД в процессе 24-недельного лечения у больных АГ 2-3 степени

При использовании комбинации трандолаприла, верапамила СР (Тарка) гидрохлортиазида (группа И) произошли более выраженные изменения показателе СМАД, то есть присоединение верапамила СР к комбинации трандолаприла гидрохлортиазида существенно повышает эффективность лечения у больных с АГ 2 3 степени (таблица 7).

Таблица 7

Динамика показателей суточного профиля АД по результатам СМАД в группах наблюдения через 24 недели комбинированной антигипертензивной терапии

Группы/параметры группа I (трандолаприл+ гидрохлоротиазид) (п=33) группа II (трандолаприл+верапамил СР + гидрохлоротиазид) (п=39)

САД мм рт. ст. -19,1** -25,4**

ДАД мм рт. ст. -11,9** -21,8**

ЧСС уд/мин -10,5** -24,0**

ВСАД мм рт. ст. -14,2** -31,4**

ВДАД мм рт. ст. -16,3** -34,6**

ВГИ САД % -48,8** -60,4**

ВГИ ДАД % -56,5** -66,4**

СНС САД % -11,2* -15,8*

СНС ДАД % -9,8** +2,0*

ВУП САД мм рт. ст. -32,2* -34,6*

ВУП ДАД мм рт. ст. -31,6** -37,6**

СУП САД мм рт. ст. -39,0** -40,1**

СУП ДАД мм рт. ст. -44,0** -48,8**

*р<0,05; **р<0,01

Целевого уровня АД достигло у 78,8% больных в группе I и у 89,7% в группе И. Произошло достоверно значимое снижение показателей среднесуточного ВГИ для САД и для ДАД на 48,8% и 56,5%, соответственно (р<0,01) в группе I, а в группе П-для САД на 60,4%, для ДАД на 66,4% (р<0,01). Вариабельность среднесуточного САД уменьшилась на 14,2%, ДАД-на 16,3% в группе I (р<0,01), в группе II ВСАД уменьшилась на 31,4%, ВДАД-на 34,6 (р<0,01). Доля пациентов с нормальным суточным ритмом АД («dipper») в группе I достигла 75,4%, в группе II-79,5%. ВУП САД и ДАД в группе I достоверно уменьшилась на 32,2% и 31,6%, соответственно (р<0,01), в группе II ВУП САД уменьшился на 34,6%, ВУП ДАД-на 37,6% (р<0,01). СУП САД достоверно уменьшилось на 39%, СУП ДАД-на 44% (р<0,01) в группе I, а в группе II СУП САД уменьшилось на 40,1%, СУП ДАД-на 8,8% (р<0,01).

Динамика фактора фон Виллебранда на фоне 24 - недельного лечения у больных АГ 2-3 степени

Динамика показателя фактора фон Виллибранда указывает на то, что более ыраженный лечебный эффект отмечается у больных, получавших комбинацию рандолаприла, верапамила CP (Тарка) и гидрохлортиазида (группа II).

Таблица 8

Динамика показателя фактора Виллебранда (M±s) у больных АГ 2-3 степени _на фоне комбинированной антагипертензивной терапии_

Показатель

Контрольная группа (п=26)

1

Группа I (п=33)

исходно

через 24 нед , 3

Группа II (п=39)

исходно

через 24 нед 5

ФфВ%

112,4±12,8

136,8*13,6

120,3*10,5

137,8*12,1

114,2*10,1

Д(%)

+21,7**(2-1)

-12,1**(3-2) +7,0**(3-1)

+22,6**(4-1)

-17,1**(5-4) +1,6и.д.(5-1)

*р<0,01; * р<0,05; н.д. р>0,05

Так в группе I, получавших трандолаприл и гидрохлоротиазид, ФфВ снизился а 12,1% (р<0,01), однако не достиг уровня контрольной группы, оставаясь овышенным на +7,0% (р<0,01). В группе И, принимавшей трандолаприл, ерапамилСР (Тарка) и гидрохлоротиазид (табл.14) отмечается снижение исходно

повышенного ФфВ на 17,1% (р<0,01). Вместе с тем и в этой группе не достигнут

показатель контрольной группы, хотя различия и несут статистически

недостоверный характер (р>0,05).

Динамика сосудодвигательной функции эндотелия на фоне 24 - недельного лечения у больных АГ 2-3 степени

У больных АГ 2-3 степени на фоне антигипертензивной терапии в течение 24 нед. отмечено улучшение исходно нарушенной сосудодвигательной функции эндотелия, о чем свидетельствует увеличение ПЗВД более чем на 10%.

Таблица 9

Динамика показателей вазомоторной функции эндотелия (M±s) у больных АГ 2-3 степени на фоне лечения

Показатели Группа Исходно Через 12нед. Через 24нед.

Диаметр ПА, см Группа I 0,41±0,03 0,41 ±0,02 0,42±0,03

Группа II 0,41 ±0,04 0,42±0,03 0,43±0,03*

Диаметр ПА при реактивной гиперемии, см Группа I 0,44±0,03 0,45±0,03 0,47±0,03*

Группа II 0,43±0,04 0,45±0,03* 0,48±0,03**

ПЗВД% Группа I 8,78±0,89 10,10±0,77** 11,2±0,76**

Группа II 8,34±1,21 10,78±1,04** 12,15±1,08**

* р<0,05, **р<0,01 в сравнении с исходными значениями

При этом уже на 12 нед. лечения во II группе наблюдения у всех пациентов отмечалось увеличение диаметра плечевой артерии более 10% в ответ на реактивную гиперемию. В то время как в I группе наблюдения увеличение диаметра плечевой артерии более 10% в ответ на реактивную гиперемию было отмечено только у 54,6% пациентов. К концу 24 нед. у всех пациентов I и II группы отмечалось увеличение диаметра плечевой артерии более 10% в ответ на реактивную гиперемию. При этом в I группе показатель ПЗВД увеличился на 28,0%

т исходного уровня (р<0,01), а во II группе-на 45,2% от исходного уровня (р<0,01). о позволяет высказаться в пользу того, что наиболее выраженная нормализация ункции эндотелия достигается при использовании комбинации трандолаприла, ерапамила СР (Тарка) и гидрохлортиазида, влияющими на различные звенья 1атогенеза развития дисфункции эндотелия.

Динамика показателей микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени на фоне

24-недельного лечения

Комбинации трандолаприла и гидрохлортиазида, а также трандолаприла, ерапамила СР (Тарка) и гидрохлортиазида в целом оказывают благоприятное лияние на микроциркуляцию у больных АГ 2-3 степени. На фоне 24-нед. лечения в аблюдаемых группах I и II отмечено перераспределение в структуре ГТМ.

Так в группе I, принимавших комбинацию трандолаприла и гидрохлортиазида, исло больных с нормоциркуляторным ГТМ возросло до 60,6% (р<0,01). А в группе на фоне приема комбинации трандолаприла, верапамила СР (Тарка) и дрохлортиазида число пациентов с нормоциркуляторным ГТМ увеличилось до ,4% (р<0,01). При этом было отмечено уменьшение встречаемости спастического застойно-стазического ГТМ. В ходе нашего исследования побочных явлений в де отеков и пастозностей голеней и стоп в группе, где в комбинированную рапию входил верапамил СР зафиксировано не было. Также в этой группе не мечалось увеличения числа больных с застойно-стазическим ГТМ. Это можно ъяснить нейтрализацией контррегуляторных механизмов при совместном именение иАПФ и АК.

Через 24 недели лечения больных АГ 2-3 степени в группе I ПМ увеличился 12,5% (р<0,01), в группе И-на 20,9% (р<0,01).Достоверно увеличился РКК на ,4% в группе I и на 40,5% в группе II (р<0,05), достигнув значений группы оровых добровольцев. В группе принимавших комбинацию трандолаприла, рапамила СР (Тарка) и гидрохлортиазида к концу исследуемого периода оизошло достоверное увеличение амплитуды вазомоторных колебаний и, одящих в их состав, эндотелиальных ритмов, что говорит о нормализации торегуляции капиллярного кровотока, улучшении эластических свойств стенок

микрососудов и реакции сосудов микроциркуляторного русла на окклюзионную пробу, а также восстановлении собственной сократительной активности прекапиллярных сфинктеров. Изменения показателей АЧС по группам на фоне лечения представлены в таблице 10.

Таблица 10

Динамика показателей микроциркуляции (M±s) у больных АГ 2-3 степени на фоне комбинированной антигипертензивной терапии по группам наблюдения I

и II (°/оА к концу 24-ой недели терапии)

Показатели ГруппаI (п=33) Группа II (п=39)

LF, перф.ед. +17,2** +55,6**

а-ритмы, перф.ед. +19,0н.д +36,8**.

CF,перф.ед. +40,7** +53,2**

HF, перф.ед. -8,9н.д. -19,1**.

РКК,% +29,4* +40,5**

* р<0,05, **р<0,01, н.д. р>0,05

Корреляции между уровнем фактора фон Виллебранда и показателями микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени

Двумя основными механизмами, регулирующими уровень сопротивлени микрососудистого русла, являются уменьшение диаметра артериол и разрежени микрососудистого русла. Диаметр артериол регулируется вазоактивным субстанциями, продуцируемыми эндотелием. Уровень ФфВ в крови отражав состояние эндотелия сосудистой стенки.

До лечения у больных АГ 2-3 степени как в группе I, так и в группе I отмечается слабая отрицательная корреляционная зависимость между показателял микроциркуляции и ФфВ. Корреляционная связь между РКК и ФфВ исходно обеих группах была статистически недостоверна (р>0,05).

В результате комбинированной антигипертензивной терапии во всех групп! наблюдения возникла достоверная сильная обратная корреляционная связь меж; ПМ, LF, CF и ФфВ. Обратная корреляционная взаимосвязь между РКК и ФфВ

онце исследования стала достоверной (р<0,01). Несмотря на то, что эта связь вляется слабой, выявленная тенденция свидетельствует о восстановлении орреляционных взаимоотношений, свойственных нормально функционирующим изиологическим системам.

Таким образом, проведенный корреляционный анализ продемонстрировал, что больных АГ 2-3 ст. повышенный показатель уровня ФфВ, характерезующий остояние эндотелия, несущественно зависит от показателей микроциркуляции. На оне лечения, при улучшении гемодинамических показателей, восстанавливается акономерная связь показателей микроциркуляции и ФфВ. Направленность связи одтверждает, что повышение концентрации в плазме ФфВ снижает значения икроциркуляторных характеристик крови (LF, CF, РКК).

Таблица 11

Корреляционные связи между уровнем фактора фон Виллебранда и

Показатель Фактор фон Виллебранда

Группа I Группа II

Исходно Через Исходно Через

24 нед 24 нед

Показатель г = -0,43 г =-0,70 г =-0,46 г =-0,73

микроциркуляции р=0,046 р=0,011 р=0,045 р=0,012

ЬИ-миогенные волны г =-0,39 г =-0,69 г =-0,37 г =-0,68

р=0,030 р=0,009 р=0,025 р=0,008

СГ-пульсовые г =-0,32 г =0,53 г =-0,29 г =-0,57

колебания р=0,042 р=0,005 р=0,042 р=0,004

Резерв капиллярного г =-0,28 г =-0,38 г =-0,27 г = -0,39

кровотока р=0,066 p=0,Ö02 р=0,079 р=0,003

г - коэффициент корреляции, р - уровень значимости (р<0,05)

Корреляционная связь между показателями сосудодвигателыюй функции эндотелия и уровнем фактора фон Виллебранда у больных АГ 2-3 степени

Таблица 1

Корреляционные связи между показателями функционального состояния эндотелия у больных АГ 2-Зстепени.

Показатель Фактор фон Виллебранда

Группа I Группа II

Исходно Через 24 нед Исходно Через 24 нед

Поток-зависимая вазодилатация г = -0,45 р=0,020 г =-0,44 р=0,022 г =-0,47 р=0,023 т =-0,42 р=0,043

г - коэффициент корреляции, р - уровень значимости (р<0,05)

В группе I и II наблюдается отрицательная корреляционная зависимост между ПЗВД и уровнем ФфВ, что может свидетельствовать о повышени содержания ФфВ в плазме у больных АГ 2-3 ст. при нарушении сосудодвигательно функции эндотелия. Через 24 нед. терапии сохраняется тесная отрицательн-корреляционная взаимосвязь между показателями уровня ФфВ и ПЗВД в обей группах наблюдения (р<0,05).

Таким образом, у больных АГ 2-3 ст. антигипертензивная терапия приводит улучшению сосудодвигательной функции эндотелия, в виде прироста диаметр плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией, что сопровождается снижением содержания ФфВ. Полученные данные свидетельствуют о том, что уменьшение уровня ФфВ в плазме крови на фоне лечения отражает улучшение функционального состояния эндотелия.

ВЫВОДЫ

1. Применение комбинированной терапии трандолаприла с гидрохлортиазидом и трандолаприла, верапамила СР (Тарка) с гидрохлортиазидом у больных артериальной гипертонией 2-3 степени обеспечивает равномерный антигипертензивный эффект в течение суток и оказывает нормализующее влияние на показатели вариабельности артериального давления. При этом трехкомпонентная терапия оказывает более выраженное антигипертензивное действие, отмечается

ольший процент больных достигших целевого уровень АД и достигается он аныпе, чем при двухкомпонентной терапии.

2. При проведении 24-недельного лечения больных артериальной гипертонией -3 степени комбинация трандолаприла, верапамила СР (Тарка) и гадрохлортиазида о сравнению с комбинацией трандолаприла и гидрохлортиазида оказывает более ыраженное коррегирующее влияние на показатели микроциркуляции. При рименении трехкомпанентной терапии отмечено более значимое увеличение числа ациентов с нормоциркуляторным гемодинамическим типом микроциркуляции.

3. У больных артериальной гипертонией 2-3 степени комбинированная нтигипертензивная терапия трандолаприлом, верапамилом СР (Тарка) и идрохлортяазидом, а также трандолаприлом в сочетании с гидрохлортиазидом лучшает функциональное состояние эндотелия, что сопровождается увеличением оток-зависимой вазодилатации, и снижением фактора фон Виллебранда в плазме рови. При этом более выраженное влияние на функцию эндотелия оказывает

>ехкомпонентная терапия.

4. У больных артериальной гипертонией 2-3 степени исходно и на фоне омбинированной анитигипертензивной терапии выявлены отрицательные орреляционные связи между содержанием фактора фон Виллебранда и оказателями микроциркуляции, а также между поток-зависимой вазодилатацией и

фактором фон Виллебранда. Направленность связи подтверждает, что уменьшение концентрации в плазме крови фактора фон Виллебранда сопровождается улучшением микроциркуляторных характеристик крови и сосудодвигательной функции эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для комплексной оценки эффективности антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией 2-3 степени рекомендуется в качестве дополнительных критериев использовать динамику показателей микроциркуляции и функционального состояния эндотелия (фактор фон Виллебранда в плазме крови и

поток-зависимую вазодилатацию по результатам ультразвуковых функциональнь проб)

2. У больных артериальной гипертонией 2-3 степени, целесообразн использовать комбинацию трандолаприла, верапамила СР (Тарка) i гидрохлортиазида, способствующую более выраженному улучшен: функционального состояния эндотелия и микроциркуляторного русл нормализации вариабельности артериального давления.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кириченко Л.Л., Королев А.П., Гацура C.B., Головкова О.Б., Королева М.В «Применение комбинированных препаратов в антигипертензивной терапии» Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2007. - № 6. -С. 103 - 108.

2. Кириченко Л.Л., Королев А.П., Головкова О.Б. «Влияние комбинированног препарата Тарка на микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией» Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническ болезнь и вторичные артериальные гипертонии». -2008,- С. 48-49.

3. Кириченко Л.Л., Королев А.П., Головкова О.Б. «Применение комбинированног препарата Тарка в сочетании с гипотиазидом при лечении больных артериально* гипертонией 2-3 степени». Материалы научно-практической конференции «60 лет науке и практике». - 2008,- С.101-102.

4. Кириченко Л.Л., Королев А.П., Головкова О.Б., Перепонов Ю.П. «Влияни комбинации трандолаприла с гидрохлортиазидом на микроциркуляцию у больнь артериальной гипертонией». Профилактика заболеваний и укрепление здоровья-2008.-№ 6.- Приложение № 1.- С. 36.

Заказ № 442. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний в мире [82,141]. По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы "Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации", распространенность АГ среди населения за последние 10 лет составляет 39,5%. Осведомленность больных АГ о наличии заболевания выросла до 77,9%. Принимают антигипертензивные препараты 59,4% больных АГ, из них эффективно лечиться 21,5% пациентов[101].

Целый ряд крупномасштабных эпидемиологических и клинических исследований подтвердил необходимость «жесткого» контроля АД для заметного снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений у больных г гипертонией [97,109].

Современные подходы к лечению АГ предполагают выбор лекарственного средства, способного обеспечить адекватный контроль АД на протяжении 24 ч. [1,8,41,95]. Это объясняет важность суточной регистрации АД как метода оценки эффективности антигипертензивной терапии [33,42].

Изучение медикаментозного воздействия на показатели структурно-функционального состояния сосудов у больных АГ играет немаловажную роль в оценке нормализации физиологической системы регуляции АД [156].

В последнее время большое внимание уделяется изучению эндотелиальной дисфункции (ЭД) у больных АГ и возможностям ее медикаментозной коррекции. Нарушение функции эндотелия, является важным звеном в прогрессировании АГ и развитии сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [27,109].

Хорошо известна роль расстройств микроциркуляции в патогенезе АГ, одного из основных факторов риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта (МИ) [20,26,152]. Рядом исследований микроциркуляторное русло рассматривается как самостоятельный органмишень при АГ наряду с гипертрофией левого желудочка, гипертензивной нефропатией, цереброваскулярной патологией, основную роль, в возникновении и прогрессировании которых также играют микроциркуляторные нарушения [4,61,65,200].

Исследования последних лет убедительно продемонстрировали необходимость применения двух и более препаратов у большинства больных АГ для достижения адекватного контроля АД без ухудшения качества жизни [1,5,22,44,46].

В настоящее время важнейшим фактором патогенеза артериальной гипертонии считается повышение активности циркулирующей и тканевой системы ренин - ангиотензин И- альдостерон (РААС) [2]. Это указывает на необходимость поиска оптимальных схем комплексного лечения АГ с участием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонистов кальция (АК). Оправданность такого сочетания определяется целым рядом факторов: снижением АД за счет вазодилатации, посредством различных механизмов действия (подавление активности РААС и блокада медленных кальциевых каналов), что позволяет увеличить антигипертензивный эффект при их совместном применении.

Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, вызывают, активацию РААС, приводя к усилению действия иАПФ. Совместное применение иАПФ и мочегонных позволяет расширить круг "ответчиков" на терапию, так как эта комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ.

В связи с этим обращает на себя внимание комбинированный препарат Тарка, в состав которого входят иАПФ - трандолаприл и АК - верапамил СР.

По результатам многоцентровых исследований (TRACE, EVERESTH, VERDI, THOR, EDICTA, TRAVEND, VHAS) была потверждена антигипертензивная эффективность трандолаприла и верапамила CP как при монотерапии, так и в комбинации[108,133,149,168,169,180,183]. В факультетской терапевтической клинике ММА им. И.М. Сеченова в процессе исследований было выявлено позитивное действие монотерапии трандолаприла и верапамила CP на эндотелиальную дисфункцию и микроциркуляцию. Однако остается малоизученным и неоднозначным влияние комбинации трандолаприла и верапамила CP в сочетании с гидрохлортиазидом на нормализацию функции эндотелия и микроциркуляторные изменения периферического кровообращения у больных артериальной гипертонией. Исходя из этого, сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: Изучение влияния иАПФ в сочетании с тиазидным диуретиком и комбинации иАПФ, АК и тиазидного диуретика на клиническое течение, эндотелиальную дисфункцию и микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией 2- 3 степени.

Задачи исследования:

1 .Исследовать динамику показателей суточного профиля АД на фоне лечения трандолаприлом в сочетании с гидрохлортиазидом и комбинации трандолаприла, верапамила CP и гидрохлортиазида у больных АГ 2-3 степени.

2.Сравнить изменения показателей микроциркуляции при применении трандолаприла в сочетании с гидрохлортиазидом и комбинации трандолаприла; верапамила CP и гидрохлортиазида у больных АГ 2-3 степени.

3.Изучить динамику фактора фон Виллебранда в плазме крови и показателей поток-зависимой вазодилатации у больных АГ 2-3 степени на фоне приема трандолаприла в сочетании с гидрохлортиазидом и при комбинации трандолаприла, верапамила CP и гидрохлортиазида.

4.Выявить возможные корреляционные связи между показателями поток-зависимой вазодилатации, фактора фон Виллебранда в плазме крови и показателями микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени.

Научная новизна работы:

В работе впервые проведено сравнительное исследование изменений функционального состояния микроциркуляции у больных артериальной гипертонией 2-3 степени на фоне комбинированной терапии.

Выявлено, что применение комбинации трандолаприла, верапамила CP и гидрохролтиазида приводит к более выраженной нормализации вариабельности АД, а также улучшению функционального состояния эндотелия и микроциркуляции у больных артериальной гипертонией.

Отмечено, что у больных артериальной гипертонией 2-3 степени на фоне применения антигипертензивной терапии происходит улучшение функционального состояния эндотелия, о чем свидетельствует позитивное изменение показателей поток-зависимой вазодилатации и снижение активности фактора фон Виллебранда в плазме крови, а также улучшение микроциркуляции, о чем свидетельствует увеличение доли пациентов с нормоциркуляторным гемодинамическим типом микроциркуляции.

Впервые проведен корреляционный анализ взаимосвязи между показателями микроциркуляции, уровнем фактора фон Виллебранда в плазме крови и показателем поток-зависимой вазодилатации у больных артериальной гипертонией 2-3 степени до лечения и после 24-недельного применения комбинированной антигипертензивной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При эффективной антигипертензивной терапии происходит улучшение показателей функционального состояния эндотелия, микроциркуляторного русла, что сопровождается уменьшением уровня фактора фон Виллебранда в плазме крови у больных артериальной гипертонией 2-3 степени.

2. У больных артериальной гипертонией 2-3 степени комбинация трандолаприла, верапамила CP и гидрохлортиазида оказывает более выраженное влияние, по сравнению с комбинацией трандолаприла и гидрохлортиазида, на суточный профиль АД, состояние эндотелия и микроциркуляторного русла, причем в более ранние сроки лечения.

3. Динамическое определение фактора фон Виллебранда в плазме крови, коррелирующее с показателями поток-зависимой вазодилатации, наряду с динамическим определением гемодинамических типов микроциркуляции в процессе лечения больных артериальной гипертонией 2-3 степени является дополнительным критерием оценки эффективности проводимой антигипертензивной терапии.

Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в лечебный процесс терапевтического отделения поликлиники и КБ № 85 Федерального медико-биологического агентства России, а также используются в научном и педагогическом процессе кафедры терапии №2 факультета последипломного образования ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава».

Публикации.

1. Кириченко JI.JL, Королев А.П., Гацура С.В., Головкова О.Б., Королева М.В. «Применение комбинированных препаратов в антигипертензивной терапии». Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2007. - № 6. - С. 103 -108.

2. Кириченко JI.JL, Королев А.П., Головкова О.Б. « Влияние комбинированного препарата Тарка на микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией». Материалы IV Всероссийской научно -практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии». - 2008.- С. 48-49.

3. Кириченко JI.JL, Королев А.П., Головкова О.Б. « Применение комбинированного препарата Тарка в сочетании с гипотиазидом при лечении больных артериальной гипертонией 2-3 степени». Материалы научно -практической конференции « 60 лет в науке и практике». - 2008.- С.101-102.

4. Кириченко JI.J1., Королев А.П., Головкова О.Б., Перепонов Ю.П. «Влияние комбинации трандолаприла с гидрохлортиазидом на микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией». Профилактика заболеваний и укрепление здоровья - 2008. - №6. - Приложение №1.- С.36.

14

108 Выводы

1. Применение комбинированной терапии трандолаприла с гидрохлортиазидом и трандолаприла, верапамила CP (Тарка) с гидрохлортиазидом у больных артериальной гипертонией 2-3 степени обеспечивает равномерный антигипертензивный эффект в течение суток и оказывает нормализующее влияние на показатели вариабельности артериального давления. При этом трехкомпонентная терапия оказывает более выраженное антигипертензивной действие, отмечается больший процент больных достигших целевого уровень АД и достигается он раньше чем при двухкомпонентной терапии.

2. При проведении 24-недельного лечения больных артериальной гипертонией 2-3 степени комбинация трандолаприла, верапамила CP (Тарка) и гидрохлортиазида по сравнению с комбинацией трандолаприла и гидрохлортиазида оказывает более выраженное коррегирующее влияние на показатели микроциркуляции. При применении трехкомпонентной терапии отмечено более значимое увеличение числа пациентов с нормоциркуляторным гемодинамическим типом микроциркуляции.

3. У больных артериальной гипертонией 2-3 степени комбинированная антигипертензивная терапия трандолаприлом, верапамилом CP (Тарка) и гидрохлортиазидом, а также трандолприлом в сочетании с гидрохлортиазидом улучшает функциональное состояние эндотелия, что сопровождается увеличением ПЗВД, и снижением ФфВ в плазме крови. При этом более выраженное влияние на функцию эндотелия оказывает трехкомпонентная терапия.

4. У больных артериальной гипертонией 2-3 степени исходно и на фоне комбинированной анитигипертензивной терапии выявлены отрицательные корреляционные связи между содержанием фактора фон Виллебранда и показателями микроциркуляции, а также между поток-зависимой вазодилатацией и фактором фон Виллебранда. Направленность связи подтверждает, что уменьшение концентрации в плазме крови фактора фон

Виллебранда сопровождается улучшением микроциркуляторных характеристик крови и сосудодвигательной функции эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для комплексной оценки эффективности антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией 2-3 степени рекомендуется в качестве дополнительных критериев использовать динамику показателей микроциркуляции, динамику показателей функционального состояния эндотелия (фактор фон Виллебранта в плазме крови и потокзависимую вазодилятацию по результатам ультразвуковых функциональных проб)

2. У больных артериальной гипертонией 2-3 степени, целесообразно использовать комбинацию трандолаприла, верапамила CP (Тарка) в сочетании с гидрохлортиазидам, способствующую более выраженному улучшению функционального состояния эндотелия и микроциркуляторного русла, нормализации вариабельности артериального давления.

Ill