Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние каптоприла на мозговое кровообращение и некоторые показатели метаболизма мозга в постишемическом периоде

П6 од

Ciiil twi-u

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ВОЛГОГРАДСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

МУЗЕЙД НАДЖИБ СЕЙФ

ВЛИЯНИЕ КАПТОПРИЛА ПА МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ II НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ МЕТАБОЛИЗМА 310ЗГА В П0СТИП1ЕМ11ЧЕСК0М ПЕРИОДЕ

14.00.25 — Фармокология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Волгоград 1993

Работа выполнена в Пятигорском фармацевтическом институте.

Научный руководитель — доктор медицинских

наук,

профессор Гаевый М. Д.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук,

.. профессор — Арушанян Э. Б.

Доктор медицинских наук,

профессор ■— Тюренков И. Н.

Ведущая организация — институт фармакологии

АМН России, г. Москва.

Защита .диссертации состоится 993 г.

в........................часов ' на заседании специализированного совета

Д.084.54.01 при-'Волгоградском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте (400066, г. Волгоград, ил. Павших борцов, 1).

Автореферат разослан ........1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доцент

Ю. к. ФИЛИМОНОВА.

Актуальность_п£Эблэмы# Профилактика и лечение нарушений мозгового кровообращения относятся к весьма актуальной проблеме современной медицины. Одной из основных причин, вызываящих церебро-васкулярные расстройства, является гипертоническая болезнь. 3 качестве аятигкпертензивгых средств в последнее время широко яспользувтся антагонисты ангиотензина, например ингибитора ангио-гензин-конвэртирувщего фермента.

Известно, что аягиотензин-конвертирущий фермент (АК£») способствует превращению ангиотензина I в ангиотензин Л - наиболее активное сосудосуживапдее вещество, которое также стимулирует проекцию альдостерона. Кроме того, АКШ способствует инактивации 5радикинина. Таким образом, ингибирование А® затрагивает ренин-шгиотензин-альдостероновуп и калликреин-кининовуи системы, что южет отразиться на состоянии мозгового кровообращения.

В последние годы б клинической практике широко используется кгибитор Ай£- каптоприл (капотен) для лечения гипертонической ;олезни и других заболеваний сердечно-сосудистой системы Ш.Д. [ашковский, 1988; Ы.А.Клюев н др., 1993; П&хи , 1969; и др.), [ри которых часто нарушается мозговое кровообращение.

Представляло интерес изучить действие каптопрала на мозго-юе кровообращение у интактных животных и после ишемии головного [озга. Сведения литература по данному вопросу недостаточна и рстиворечивы.

Работа выполнена в о&цем плане научного направления по зучению фармакологической регуляции мозгового нровообраоияия в орме и при патологии, разрабатываемого ва кафедре фармакологии ятигорского фармацевтического института под руководством про— ее сора Гае во го М.Д.

Уель_и_задачи ис^леровмшя^ Цель работы - экспериментальное изу чение состояния мозгового кровообращения и основных показателей метаболизма мозга в условиях ингибировашш АК£> каптоприлом у ин-тактпых животных и после ишемии головного мозга.

Б связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Изучить действие каптоприла в условиях экспериментальной нормы на:

- тонус мозговых: и периферических (для сравнешш) сосудов

- артериальное давление

- объемную скорость мозгового кровотока

- сопротивление сосудов мозга

- ауторегуляцию мозгового крсотока

2. Изучить действие каптоприла в условиях ишемии головного мозга на:

- тонус мозговых и периферических 'для сравнения) сосудов в постишемическом периоде

- ауторегуляцию мозгового кровотока после ишемии мозга

- потребление кислорода и глюкозы мозгом в постишемическом периоде

- проницаемость капилляров мозга для белка и жидкости

- устойчивость животных к гипоксии мезга

Научная новизна. В результате проведенных исследований впервые получены экспериментальные данные , согласно которым:

- каптоприл предупреждает или значительно тормозит развитие постишемической гипоперфузии мозга, что способствует восстановлению церебральной гемодинамики

- после ишемии мозга каптоприл способствует нормализации метаболических процессов в ткани мозга и ауторегуляции

мозгового кровотока Эснотпге^оясжегиЛх. вшюсищге на_зетргг2-

1. Каптопркл улучшает ауторегуляцип мозгового кровотока и способствует ее восстановлении в постишемическом периоде.

2. Каптопр:1Л предупреждает развитие постишемического синдрома невосстансвленкя мозгового кровотока и нормализует оттаели-тельньй V транскапиллярный обмены в мозге.

Тракта^е_скет_зна21лгс£ть Е.адота-_ Подученные экспериментальные шные свидетельствуют о благотворном действия кадтопряла при нами головного мозга, что может представлять интерес в лечсб-)й практике. Е этой этнопежи особенно ценными свойствами капто-гала является его способность восстанавливать в постшгежческом гриоде ауторегуляцию мозгового кровотока, метаболический и транс-шиллярный обмена в мозге.

¡тЕуктура и объем £1!ссертгщии. Диссертационная работа состоит \ введения, обзора литературы, методов исследования» результатов ¡следования, заключения, выводов и указателя литературы. Мате -гал изложен на 134 страницах машинописного текста, включая 23 .блины и 13 рисунков. Указатель литературы содержит 258 неточное .

П2рбздия работа.. Основные материалы исследования доложены на учных конференциях Пятигорского фармацевтического института и убликованы в виде тезисов и научны: статей.

мАтшш! к жгода иссшдовшя

В основу работы положены результаты экспериментальной ис-е.пораний, проведекнцх на 45 кошках и 170 г?е.тю: крпеах. Острые

опыту, сопровождавшиеся хирургическим вмешательством, проводили« в условиях эфирного или этяаиндл-натриевого наркоза (40-50 мг/н ицутрибрюшинно), местной анестезии и искусственной вентиляции легких. Часть опытов, не связанных с травмированием яивотных, проводилась без наркоза.

В работе бш использован комплекс современных функциональна физико-химических и биохимических методик, позволяхпдах получить количественные и качественные характеристики кровоснабжения головного цозга и его основных показателей метаболических и транс-ншахлярных процессов. С этой целью были использованы сл едущие методики:

- регистрация объеююй скорости мозгового кровотока методой водородного клиренса (Ю.Е.Москаленко и соавт., 1974; Ы. Д. Гаг выв и соавт., 1965);

- регистрация тонуса мозговых и периферических (для сравнения) сосудов методой резистографхш (Б.Ц.Хаотин, 1564; М.ДЛ'аепцй и соавт., 1985);

- регистрация системного артериального давления с помощью меха натронных датчиков;

- определение потребления кислорода и гдвкозы мозгом (поляро-граф[!ческий и фэтозлектроколорицетрический методы);

- определение параметров кислотнотцелочного равновесия крови по юмограииам ( , 1970);

- моделирование циркуляторной гипсксии мозга путем билатераль-нсВ окклюзии сонных артерий (И.Р.Петров, 1949);

- воспроизведение постишемических цереброваскулярных феноменов в условиях аутогеиоаерфузии мозга Ш.Д.Гае вый, 1962).

РЕЗУЛЬТАТЕ ИССЛЕДОВАНИЙ И I« ОБОТДЗНИЕ

Влияние каптоприла на объемную скорость мозгового кровотока и его ауторегуляцию

В опьтах на наркотизированных крысах боз ишемии мозга (рис. I) исходный объем мозгового кровотока составлял в среднем 133,3-11,3 мл/100г/мин. Артериальное давление равнялось в средне..! 140 ш рт.ст., а сопротивление сосудов мозга - I,I4Í0,I мм рт.ст./ /ыл/100г/мин.

Внутрибрюшинкое введение каптоприла в дозе 5 мг/кг вызывало закономерное снижение артериального давления (в среднем на 19%), соторое продолжалось до конца опытов (более 90 мин). Объемная :корость мозгоеого кровотока после начального кратковременного [в течение 10-15 мин) уменьшения постепенно возрастала и через 30-40 мин после кведени? препарата превышала исходные показатели i& 7-40$.

Изучение ауторсгуляторных реакций мозговых сосудов в ответ m ступенчатое снижение артериального давления в контрольных опытах позволило установить нижнюю границу аугорегуляции мозгового гровотока на уровне 50 им рт.ст.

При снижении артериального давления до указанного уровня юзгорой кровоток уменьшился на 29ь, а сопротивление сосудов аоз->а - на 33>, Дальнейшее снижение артериального давления до 40 üm )т.ст. сопровождалось значительным уменьшением мозгового крогсто-:а (на 555а) к относительным повышением сопротивления сосудов ¡озга.

На фоне каптоприла (5 ыг/хг, внутрибрюшинно ауторегуллгор-ме реакции мозговых сосудов существенно отличались от таковых онтрольных опытов. Так, прч снижении артериального давления до

Рис. I. ;.ккач«:ка ¿^иенен::/. мопоьогс Kj .ротскь к.,., soupeг/.вленин eocj^üb *сша (¿) v. гис-°«и,гс артериаг.ьчеге zaL-ления i.3) под -лиян/ее. каптопркла.

il с coz аСсцисс - время иссле^овтиия ^е î-.ик.-.

iu ссй ординат - изменение ... казателе/. от исходных

ВЬЛ'ЛЧЛН . .

Лримечание: х - Р<0,05; хх - Р<0,01; ххх - Р<0,005

50-50 мм рт.ст. ысзговой кровоток оставался практически стабильным, тогда как в контроле отмечалось щеньгенке кровотока при гаком нэ уровне артериачьного давления на 20-25?. При дальнейшей знкнекии артериального давления до 50-40 ми рт.ст. ка фокз кап-го ггрила мозговой кровоток уменьпался ка 18-24$, а в контроле -яа 29-55^. Следовательно, кзптопрял улучшает аугорегуляцет 1:оз-побого кровотока при снижении артериального давления.

Учитывая широкое применение кштоприла для лечения гипертонической болезни, его свойство улучпать ауторегуляциа цозговогс гровотска при снияении артериального давления, имеет ваяноа практическое значение, поскольку позволяет избегать нарушений мозгового кровообращения, нередко встречавдихся в условиях антигипер-гекзнвной терапия.

Изучение ауторегуляции мозгового кровотока после 12-иннутнаД экклюзии обеих сотах артерий и снижении артериального давления ю 30 мм рт.ст. в контрольных опытах показало, что в постапеыа-геском периоде ауторегуляторкые реакции мозговых сосудов нарузе-и. Так, на рис. 2 видно значительное уменьшение мозгового кровотока соответственно сриженшс артериального давления. Определить ютняю границу ауторегуляции мозгового кровотока б этих опытах сказалось практически невозможный.

Совсем другая картина со стороны ауторегуляции шагового гровотока наблядалась у животных с ишемией головного иогга на зоне каптоприла. В этит: условиях отмечено почти полное восстанов-сение ауторегуляторннх реакций мозговых сосудов в ответ на скихе-гае артериального давления. Так, снижение артериального давления ю критического уровня (50 мы рт.ст. - нижняя граница ауторегу-1яции мозгового кровотока) сопровождалось в контрольных опытах

о _

-ю _ -го

-30 -40 А

xxx

40

—I—

50

■

60

80

100

Ряс. 2. Состояние ауторегуляции мозгового кровотока при снижении артериального давления после ишемии головного мозга в контрольных опытах (I) и на фоне каптоприла (2).

По осям абсцисс - уровни артериального давления (в им рт.ст.); по осям ординат - изменения мозгового кровотока (.% от исходной величины).

I

уменьшение« мозгового кровотока на 4ЭЙ в сравнении с исходна?, & на фоне каптспряла в аналогичных, условиях" опыта кровоток уменьшался только на 17$.

Отмеченный эффект кгдтоприла может представлять интерес дггг использования в качестве корректора пссткзгемичесяих нарушений ауторегулкцяя мозгового кровотока.

Влияние калтоприла на тонус мозговых и периферических сосудов

Тонус мозговых и периферических сосудов изучали методом резне то графи в опытах на наркотизированных ногатах Сзтамшшс-натрие-вый наркоз) в условиях искусственной вентиляции легких.

Внутривенное введение каптоприла в дозе 0,2 мг/кг не вызываю достоверных изменений тонуса мозговых сосудов у животных без шекии головного мозга (рис. 3).

Гопус периферических сосудов уменьшался в среднем на Т7%; а ¡истемное артериальное даЕленне понижалось на 21% по сравнению с Iсходным. Эффект развивался постепенно и продолжался до конца

>ПКТОВ.

Известно, что в достишемическом периоде часто возникают :арактернне цереброваскузярные синдромы Ш.А.Неговский, 1987; Г др.). Сразу после ишемии наблюдается синдром гиперперфузии — начительное увеличение кровотока в результате реактивной гипе— емии мозга. Чзрез 30-40 мин пссле ишемии начинается второй индром - гипоперфузии -, солравоздаищйея прогрессирующим умень-ением мозгового кровотока в результате значительного повышения ереброваскулярного сопротивления. Б связи с продолжительностъп того синдрома значительно ухудшается кровоснабжение мозга.

Использование в контрольных опытах мэторнея аугогемотерф^зжа

. 3. Динамика изм^н^ний 'Щ в посудах мозга (i), в перилл ч'-'пких сосудах (2 ^ и САД (3* г:од влияниэ« каптоприл у нь|экг>тиэир">вянчнх когаяк.

Тд леи абсцисс - вречя исследования (в чин), ло пси ординат - изменения показателей (в % пт иехт ных уровней 1.

Б

Рис. 4, Динамика изменений перйузионксгс давления в сосудах мозга, задних конечностей (А) и САД (Б) в постшлемииасуои периоде в контрольных опытах (I) и на фоне каптоприла (2).

сосудов мозга (метод резистографии) наглядно показало закономерность возникновения указанных синдромов (рис. 4). Нами также отмечены аналогичные синдромы со стороны периферических сосудов, однако они мензе выражены в сравнении с цереброваскулярнши. Со стороны артериального давления в постишемическом периоде наблюдалась выраженная гипотензия.

Представляло интерес изучить действие каптоприла на динамику развития указанных синдромов.

Результаты опытов показали, что предварительное (за 60 мин до ишемии) введение каптоприла предупреждало развитие поститеыи-ческого феномена гипоперфузш, тогда как феномен гиперперфузии сохранялся.

Со стороны артериального давления постииеаическая гипотензивная реакция была менее выражена на фоне каптоприла в сравнении с контролем. Аналогичный эффект наблюдался при введении каптоприла через 20-30 мин после ишемии мозга.

Следовательно, использование каптоприла перед ипемией козга или в ранние сроки постишеыического периода предупреждает развитие синдрома невосстановления мозгового кровотока.

Влияние каптоприла на некоторые показатели окислительного и транскапиллярного обменов в мозге

В острых опытах на наркотизированных копках (без ишемии мозга) в условиях аутогемоперфузии сосудов мозга и искусственной вентиляции легких внутривенное введение каптоприла вызывало некоторое увеличение потребления кислорода и глюкозы мозгом. Однако эти показатели оказались достоверными только для глюкозы (увеличение на 7СЙ). Тракекапиллярный обмен для бедка и жидкости в этих

Рио. б. Влияние калтоприла на потребление кислорода (Г) и глюкозы (2) мозгом лослч ишемии. К - контроль; КП - каптоприл

Ло осям абсцисс - время исследования (в мин),

ПО осям ординат - изменения показателей (в % от исходных

воличин).

16 1

8 1

4 А

№ КП

Исходам! уровень

[Й

кх КП

15

X

N КП

45

К

XXX

Щ

90

мл 12 -

8 "

л .

xxx

т

та

xxx

xxx

Исходный

\фОВ<эц>,

15

45

90

Рис. 6. В л я ян-/.-- иаптппо!'ла на проницаемость капилляров

мозга для бпдач 'А) и вода (Б) в постищемипеском периоде.

К - контроль; КП - на £оне каптолрила По оси абсцисс - время наблюдения (р. мин); по ординат - изменения показателей (для белка - в для вода - в ил).

К

опытах существенно не изменялся.

В контрольных опытах с 15-минутной ишемией мозга было установлено значительное уменьшение потребления кислорода и глшозы мозгом (рис. 55. а также увеличение проницаемости капилляров мозга для белка и жидкости в лестипемическом периоде.

Профилактическое (за 6С мин до ишемии) и лечебное (через 2030 мин после ишемии) г,ведение калтоприла значительно поешзло потребление кислорода к глюкозы мозгом. Отмечалась также нормализация транскапиллярного обмена (рис. 6).

Влияние калтоприла на устойчивость животных к гипоксии

Б задачу исследования входило изучение защитного антчгипок-сического действия каттоприла в сравнении с кавинтоном при цирку-лпторной гипоксии. Ольги проведены на ненаркотиэированных широтных.

Циркулкторнуп гипоксию мозга рызывали путем перевязки общих сонных артерий. Для этого у нркс под эфирным наркозом обнажали сонные артерии в области шеи и накладывали на них лигатуры, не перевязывая сонных артерий. Конин лигатур г-нро^иля наружу, а на рану накладывали шов. Через £-3 дня после сперацчи, когда животные уже ничем не отличались от интлктньи, производили окклюзию сотгаК артерчй путем затягивания петель лигатур, и с этого момента вели наблюдение в течение недели за состоянием ниротннх.

В контрольных опктах большинство крыс погибало в течение первых двух суток после перевязки. К концу недели в живых оставалось 20-33% животных.

Исследование калтоприла проводилось на трех группах животных

1В

с целью вкяскить церебропротекторный эффект при однократном введении каптоприла до перевязки сонных артерий (профилактическое действие), з ранние сроки (через 20-30 мин) после их перевязки (лечебное действие) и при введении каптог.ркла в поздние сроки (через 6 часов) пос.че перевя?ки.

Результаты опытов представле;ш в таблица I Из таблицы видно, что однократное введение каптоприла в дозе 0,1 мг/кг до перевязки сонных артерий выживаемость животных повысилась до 57^. С повышением дозы препарата (I мг/:;г) выживаемость животных возросла до 70%. При повышении дозы каптоприла до 5 мг/кг выживаемость крыс увеличилась до 83?.

При однократном введении каптоприла в дозе 0,1 мг/кг в ранние сроки после перевязки сонных артерий выживаемость составляла 60доза, препарата 1,0 мг/кг погылала выживаемость до 87%, а при ":зе 5,0 мг/кг выживаемость крыс достигала Ю0С5. Однако введете калтоприда б поздние сроки после ишемии не давало существенного эффекта.

Введение кавинтона в дозау 1,6 и 3,2 мг/кг до ишемии мозга повышало втаизаемэоть жиеотчых до 60 и 66,6% соответственно. При введении кавинтона через 20-30 мин после перевязки сонных артерий выживаемость кивотных составляла только 50^.

Таким образом, калтоприл оказывает значительное церебропро-текторнсе действие в условиях цнркуляторной гипсксии мозга, особенно при его введении в ранние сроки псстишемического периода. Кавинтон в этом отношении уступает каптоприлу.

Таблица I.

Влияние наптоприла и кавинтона на устойчивость белых ярые к циркуляторной гипоксии головного мозга

Дозы в -т/кг ! Выживаемость животных (в % к ____________!_ общему_числу_крыс)______

Введение кяптоприла до перевязки сонных артерий Контроль 25%

0,1 кг 57,

1,0 иг 70£

5,0 иг ез,з*

Введение каптопрлла через 20-30 мин после перевязки сонных артерий

Контроль 30"?

0,1 мг 603

1,0 иг Р7

5,0 мг Ю0£

Введение каптоприла через 6 часов после перевязни сонных артерий

5,0 мг 33,ЗЙ

Введение каринтона до перевязки сонных артерий

Контроль 20?

1,6 мг 60£

3,2 мг 66,б1?

Введение кавинтона через 20-30 мин после перепязки сонных артерий

1,6 мг 50&

ВЫВОДЫ

1. Г. острых опытах на наркотизированных крысах Лез ишемии мозга каптоприл увеличивал объемную скорость мозгового кровотока, понижал цере^роваскулярное сопротивление и артериальное давление.

2. Ауторегуляторные реакции мозговых сосудов в ответ на снижение артериалонзго давления у интактннх крыс на фоне каптоприла улучшается. У животных с ишемией мезга катгоприп способствовал восстановлению ауторегуляции мозгового кровотока в пост-

ишемическсм периоде.

3. В опытах на наркотизированных кошках каптоприл не вызывал достоверных изменений тонуса мозговых сосудов, тогда как тонус периферических сосудов и артериальное давление закономерно снижались.

4. Внутривенное введение каптоприла до ишемии мозга или в ранние сроки после ишемии предупреждает развитие постшземического синдрома невосстановления мозгового кровотока.

5. У кошек без ишемии мозга калтоприл вызывал умеренное стимулирование потребления глюкозы и кислорода мозгом. У животных с ишемией мозга каптоприл способствовал нормализации окислительного и транскапиллярного обменов в лостишемическом периоде.

6. У ненаркотизировакных крыс с ишемией головного мозга каптоприл значительно увеличивал процент выживаемости животных т: лостишемическом периоде, прорывая по царебролротекторному эффекту кавинтон.

'21 С11ИС0К

работ, опубликованных по теме диссертации

1. Влияние калтоприла на мозговой кровоток и его ауторегуля-цию. - Пятигорск, сЬарм. ин-т, 1993. - II с табл. 3 - Еибли-огр.: б назЕ. - Рус. Рукопись деп. во "МЛО" Соызмединформ5 1993 (соавт. М.Д.Гаевый)

2. Мозговое кровообращение в услоеиях ингибирования ангиотен-зин-конвертирущего фермента (соавт. М.Д.Гаевый). - Физиологический яурнал СССР им. Сеченова, 1993, $ 10 (в печати)

3. Изучение церебропротекторноП активности калтоприла. Тезисы 47-й региональной конференции по фармации и фармакологии. -

— Пятигорск, 1992. - стр. 89.

4.. Влияние калтоприла на тонус мозговых и периферических сосудов, некоторые показатели метаболизма и транскапиллярного обмена головного мозга //Материалы республиканской научной косЬеренцич по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 1993. -

- С, 314.

5., Влияние калтоприла и экстракта боярышника на мозговой кровоток: и артериальное давление (соавт. Хаятуяла Н.) - Материалы республиканской научной конференции по фармации и фармакологии'. - Пятигорск, 1993. - С. 315.

б.. Влияние калтоприла, экстракта боярыиника и производных

- 2-стиркл*ензимидазола на мозговое кровообращение и некоторые показатели метаболизма мозга в постипгемическом периоде (ста®'?. Н.Хаятулла и К.Т.Сал/пиева). - Материалы республиканской; научной конференции по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 1993. - С. 316.