Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние калийсберегающих диуретиков на систему кровообращения и функцию почек у больных гипертонической болезнью

. ff) S. *

¿»ПШСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ <НЩ2РАЦИ1

МОСКОВСКИ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО 3IÎAI.IEHIÏ ' ИДОЩИНСХИЙ СШлАТОЛОГЛЧЕС&Й ИНСТСГГ7Т ■ им. Н.А.Ш.'АШКО

На правах рукописи

ЛИПКО Дглитрий Семенович

УДК 616.12-008.331.1-085.254+616.61-092

ВЛИЯНИЕ ШЙСЕРЕГАИ'ЗК ДНУРЕПШОВ НА СИСТЕМУ КРОВООЕРАЗЗП'ьТ И 'ГУККЩИ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ШПЕРТОНПЧЕСКСЯ БОЛЕЗНЬЮ

14.СО.05 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Î.Î0CK3A - 1992

Работа выполнена во Всесоюзном научног.: центре, по безопасности биологически активных вецеств.

Научшй руководитель - доктор недацинскпх наук, профессор Г.А.Глезер.

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук, профессор Б.А.Сидоренко, доктор медицинских наук, профессор Е,П.Паров.

Зодуцая организация - Кардоолаготоскк"; паучник . центр РАМН.

Баццта дпссортавдп состоится " " . .

1992 г. в ... . часов на заседании спевдадазпроаанвого совета .'5 Д 004,08,01 при Московском ордена Трудового Красного Знамени медицинском стема^ологлчасксм институте ил. Н.А.Семаако по адрееу; г, Москва, Каляевская ул., д. 18, строение 4,

С диссертацией моено ознакомиться в библиотеке ММСИ (г. Москва, ул. Дучетича, д, Юа),

Автореферат разослан п/д " " 1992 г

Ученый секретарь Специализированного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Л.I.Кириченко

Актуальность темы. Широко применяемые в качестве первой ступени лечения артериальной гипертонии (АГ) диуретики тиазидно-го ряда у 30-50$ (Зольных могут приводить к развитии гипокалиемпи

обоснована необходимость компенсации потери калия (К) при терапии

цил дефицита К является сочетанное применение салуретиков с одним из калиЯсберегэщих диуретиков (КСД): триаглтереном (Т), аш-лоридом (А) или спиронолактоном (С), в связи с чем за рубеком создано большое количество комбинированных мочегонных препаратов с фиксированным соотношением доз тиазидного диуретика (ТД) и КСД (триампур, диазид, максзид, амитрид, модуретик, альдактид, аль-дактазид и др.). Однако, данные о влиянии таких сочетанных ДП на содернание К весьма разноречивы. Одни авторы не отмечали изменения содержания К в сыворотке крови (Кс) при применении сочетания салуретпка с Т [В&те, М:&а/г>х, 1984], А \fhrfersson а/., 1984] или С [РсЬоЬп а/., 192с] . По даннш других исследователей, на фоне приема таких сочетанных ДП концентрация Кс достоверно повышается [Неа1Ь, Ртг, Ш2>фкю1опе1а1ш4; ^гипетайг* 1988] или сникается [Ноггмпд 1983; Зссккс^зе д^ а/., .1923;

1990]. При этом у отдельных больных может развиваться как ГКЕ, так и .гиперкалиемия. Остается неуточненным оптимальное соотношение доз компонентов в.фиксированных ДП.

. Сведения о влиянии монотерапии КСД на систему кровообращения противоречивы и касаются, в основном, изменений артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) при-измерении в горизонтальном и в редких исследованиях - в ортостатическом пс-логении. При этом выраженность (й.%) ортостатических сдвигов не

связи с этим

оценивалась и не обсуждалась. исследователей считают, что КСД вызывают незначительный гипотензивный эффект ^Cranston ai¿^1965;

Lotragk, 1968; Leary et ¡z/, 1979], а добавление их к салуре-тикам ке оказывает дополнительного антигипертензивного действия j/рабидзе Г.Г., Богословский З.А., 1982; ¡iohvakka а/., 1986; felitnefa e¿ä/-, 198б]. По данным других авторов, КСД по .своему гипотензивному эффекту сравнимы с ТД [Касалица ч.л., 1976 oi а/.л 1968; Waiier et 1978], а сочетанное их применение приводит к достоверно более вырааеннс<чу скиненив АД по сравнении с монотерапией последними ^JohfiÚon oía/., 1964; Papademetrlou et о/, 1984;. Фускпег et 1988] . Отсутствуют исследования о влиянии Т и А при моно- или сочетанной' с ТД терапии на выраженность прессорной реакции и характер гемодинашческих сдвигов при физической нагрузке. Данные о механизме гипотензивного действия С при выполнении велоэргометрэтеской пробы отрагены только в одном исследовании ^ßevegardei et/., 1977].

Неблагоприятное влияние ТД на клубочковую фильтрацию (КО), а такке на углеводный, лшшдный и пуриновый виды метаболизма хорошо изучено [г.А.Гдазер, 1970; А.ШЛевинзон, 1988]. В связи с этим значительный интерес представляет исследование влияния монотерапии Т, А и С и сочетания их с-ТД на фильтрационную функцию почек и некоторые виды обмена. Одни авторы наблюдали увеличение липопротеидсв, мочевой кислоты и глюкозы в крови при лечении ксд ^peCcLrvaíb et а/, 1980; Scherst ел &¿ i960; Дуеп, 1987]. Другие, напротив, считают, что КСД не только не влияют, но способны устранять нарушения обмена, вызываемые ТД [MagnanL et 'a£., 1979; MuiÍLcanier £kcreiíc [¿operative Stuofy Cfroup, I98l]. Показатели функции почек при лечении КСД не меняются или незначительно понижаются £а.А.Лебедев, В.А.Кантария, 1976; Chry$anty

(,¿/6/, 1960; е1 1983], а добавление КСД к Г не

усугубляет вызываемое пооледнигл уменьшение скорости Ш \Oeari, $ ре псе г- 1984].

Цель исследования: изучение калийсберегаюцего эффекта и влияния на систему кровообращения, функцию почек л некоторые виды метаболизма у больных гипертонической болезнью (ГБ) при моно- и сочетанной с Г терапии Т, А я С»

Задачи исследования:

1. Изучить влияние и выраненность антигипертензивного эффекта при монотерапии разными дозами Т, А и С и при сочетании их с Г.

2. Изучить наличие, направленность и выраненность изменена величины основных показателей центральной гемодинамики у больных ГБ под влиянием монотерапии разнили дозами Т, А'и С и сочетают их с Г в горизонтальном положении в покое.

3. Изучить влияние ионотерапии Т, А и С н сочетания их с Г на характер изменения основных показателей центральной гемодинамики у больных ГБ при переходе в ортостатическое положение.

4. Изучить влияние ионотерапии Т, А и С и сочетания их с Г на характер изменения величины основных показателей центральной гемодинамики у больных ГБ'при физической нагрузке разной тякести.

5. Изучить изменение содержания Кс при монотерапии Т, А и С, а такяэ при сочетании-разных доз их с Г у больных ГБ.

6. Исследовать влияние монотерапии Т,_ А и С и сочетания их с

Г на показатели, характеризующие углеводный, липидный и пуриновый . метаболизм. ' -

7. Изучить влияние монотерапии Т, А и С и сочетания их с Г на скорость клубочковой фильтрации у больных ГБ.

Научная новизна результатов исследования." Впервые проведено

исследование влияния разных доз.Т, А и С при моно- и сочетанной о Г терапии на высоту АД и определявшие ее механизмы у больных ГБ не только в горизонтальном положении в покое, но и при нагрузочных пробах: активной ортостатической пробе (АОП) и пробе с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре. Установлено, что гипотензивный эффект при монотерапхш Т п А зыранен умеренно, а при лечении С - отчетливо и обусловлен тенденцией к снижению величины сердечного выброса в сочетании с тенденцией к уменьшен::*) удельного периферического сопротивления (УПС). Выявлено, что при применении сочетания Г с Т, А или С понижение АД несколько более вкракено, чем при монотерапии 25 мг Г, но при увеличении дозы Г добавочный гипотензивный эффект КОД не проявляется и обусловлен, главным образом, влиянием Г.

Установлено, что КСД при моно- п сочетанной с Г терапии не оказывают отчетливого влияния на характер и выраженность изменения основных гемодинамическпх показателбй у'больных ГБ в ортоста-тическом'полозении. При изучении вырагенности прессорной реакции '' на физическую нагрузку выявлено, что более низкпй уровень АД при лечении сочетанием КСД и Г по сравнении с соответствующими величинами до лечения отмечается только на нагрузке малой моздости.

Впервые в отечественной литературе отмечено, что при соче-танном применении Г с Т или А у части больных монет достоверно снижаться Кс, однако, снпзение зто выражено в шнылей степени, чем при монотерапии Г. При сочетанном применении Г п С уровень Кс не меняется. . .

Впервые в отечественной литературе представлены данные, что при ионотерапии разными дозами Т, А и С содержание в крови гли- . козы, холестерина, бета-липопрот.еидов и мочевой кислоты не меняется, а при сочетании КСД с Г присущее последнему дозозависимое

(з пределах изучаемых доЗ повшэнае уровня бета-липопротелдов , мочевой кислоты и глюкозы не усугубляется а в ряде случаев дазе уменьшается.

Практическая ценность работы. Установлено, что ионотерапия Т и А у больных ГБ не вызывает отчетливого гипотензивного эдек-та. При применении сочетания этих препаратов с Г гипотензивны:: эффзкт при регистрации в горизонтальном полоаешш в покое несколько более вщшон, чем при монотарашш Г. Характер и выраженность гсмодинамичоскнх показателей при выполнении комплекса ■ нагрузочных проб на фоне лечения КСД при моно- или сочзтанной с Г терапии существенно не меняются. Сочетание Т или А с Г в наиболее часто применяемых соотношениях доз в фиксированных препаратах понижает уровень Ко достоверно в меньпей степени, чем монотерапия Г. Присущее последнему дозозависшое нежелательное повышение глвкозы, бета-липопротездов л мочевой кислоты з крови при сочетанном применении с КСД на усугубляется, а в некоторых случаях даке уменьпается. Б связи с этим - основная цель сочетан-ной терапии - не усиление антилшертензивного и натрийуретпческо-го декстзия салуретиков, а предотвращение или уменьшение выраженности метаболических нарушений. При применении Т в качестве моноида сочетанноц с Г терапии, у части больных в моче обнаруживаются кристаллы красновато-коричневого цвета. Поэтому Т не следует назначать больны?,i с мочекаменной болезнью и нарушением оттока мочи.

Положения, выдвигаемые на защиту. На фоне мснотераши Т и А . (в суточных дозах соответственно 50 и 2,5 мг) у больных ГБ отмечается лишь некоторая тенденция к сникенио АД в горизонталь;; полоаении в покое. При применении удвоенных доз Т и А (соответственно 100 и 5 мг) гипотензивный эффект достоверен, но слабо выра-. ген, а при применении С (в суточных дозах 25 и 50 мг) гипотензив-

ный эффект достоверен и внракен несколько в большей степени. Ге-модинамические механизмы гипотензивного действия КСД обусловлены недостоверным сникением величины сердечного выброса в сочетании с некоторым уменьшением УПС. При сочетанной терапии 25 мг Г с 50 мг Т или 2,5 мг А, или 25 мг С сникение САД в покое достоверно более выракено, чем при ионотерапии 25 мг Г. При удвоении доз'компонентов в этих сочетаниях ДП добавочное гипотензивное действие КСД практически не проявляется: гипотензивный эффект и характер гемо-динамических механизмов, лекацих в его основе, обусловлен, в основном, влиянием Г. При моно- и сочетанной с Г терапии Т, А и С не меняют характер ортостатической реакции системы кровообращения у больных ГБ. При проведении пробы с дозированной физической нагрузкой на фоне ионотерапии разными дозами КСД достоверного различия по сравнении с соотвчтствувдиьи показателями до лечения "не наблюдается. При сочетанном применении Г и КСД менее высокая (чем до лечения) абсолютная величина АД отмечается только при нагрузке малой мощности; снижения прессорной реакции на более высокой нагрузке не выявлено. На фоне ионотерапии Т, А и С (в суточных дозах соответственно 50, 2,5 а 25 от) отмечается лгшь тенденция к повышению содеркания Кс. При применении удвоенных доз КСД повышение это становится достоверным. При лечении разными дозами Т, А и С -уровень глюкозы, холестерина, бета-яшзврадеидов а мочевой кислоты в крови не меняется. При лечения сочетанием Г с X или А в стандартном соотношении доз отмечается незначительное, но достоверное пониаение уровня Кс, хотя и щаженное достоверно в меньшей степени, чем при ионотерапии Г. С обладает более вырааенным калийсберегавдшл эффектом: при терапии сочетанием Г и С (в соотношении доз 1:1) концентрация Кс не меняется. Достоверного изменения показателей, характеризуй:^ углеводный, дттшдттй и пурино-

ьый метаболизм, при сочетанной терапии Г с КСД не наблюдается или вкранено несколько в меньшей степени, чем при ионотерапии Г. При лечении КСД не меняется, а при сочетании КСД с Г не усугубляется вкзьззэмое последним сяязэнле скорости КО.

При световой микроскопия осадка мочи у части больных на йене ионотерапии Т или применения сочетания Т с Г выявляется кристаллы красновато-коричневого. цвета.

В са^зн с наличием дозозависимоети неяелателвных побочных явлений при лечении Г для антигипертензивной терапии целесообразно применение минимально эффективных доз и ке в виде ионотерапии, а в сочетании с ?£Д пли препаратами с другим механизмом действия. Т не следует назначать больным с мочекаменной болезнью или нарушением оттока мочи.

Внедрение результатов исследования з практику.

Результаты исследования внедрены в практику обследования и лечения больных терапевтического и кардялогпчэского отделен:!.! 72 городской больницы г. Москвы.

Диссорт;--юкчая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ВНЦ БАЗ "Создание и организация серийного производства новых комплексных антигппертензивпых препаратов резапрес-1 и резлпрес-2". 1Ь госрегистрации 01.8.80 ССЗС77 индекс УД?С 615.22.07. Код 01210 0482206. Код СОАТО 1146. Код ОКС.Т: 95120. Код СООГУ 1700.

Апробация работы. Основные положения диссертации был:: долс-аоны и обсуждены на' хонфаренют врачей 79 городской больницы 21. 04.88 г. и на мезлабораторном семинара БНЦ БАЗ 06.07.92 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введе-

ния, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего. 25 отечественных и 220 иностранных литературных источников. В диссертацию включены 12 таблиц и 8 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Влияние монотерапии разными дозами Т, А, С и Г, а такае лечения сочетанием лСД с Г на основные гемодинамические показатели исследовано у 163 больных ГБ II ст." в покое и при проведении комплекса нагрузочных проб. Исходные показатели центрально:! гемодинамики определялись после стабилизации АД в конц-з 3-4 дневного контрольного периода, во время которого больные не получали лекарственную терапию. Повторное исследование проводилось в конце 3-недельного курса лечения ДЗ. Показатели центральной гемодинамики вначале изучались в горизонтальном положении в покое, затем -при проведении АОП и пробы с дозированной ступенесбрвзно возрастающей физической нагрузкой на велоэргометре в полокенпи сидя. Лечение Т проводилось в суточных дозах 50 и 100 мг; А - 2,5 и 5 мг; С - 25 и 50 мг; Г - 25 и 50 от. При сочетанном лечении ДП применялись в следующих суточных дозах: Т+Г - соответственно 50+25 и 100+50 мг; А+Г - 2,5+25 и 5+50 мг; С+Г - 25+25 и 50+50 мг

Для оценки влияния ДП на различные виды метаболизма у всех больных производилось исследование биотических показателей крови: калия - методом пламенной фотометрии; глюкозы - ортотолуозди-новым методом; мочевой кислоты - колориметрическим методом Мялле-ра-Зейферта; общего холестерина - методом Илька; бэта-лндспротеи-дов - турбидаметричесюш методом со Бурштейн и Самаю.

Для оценки показателей системы кровообращения использован метод тетраподярной трансторакальной реографии по ¡{¡¿/¿Сек (1966) в модификации И.А.1Ундарова и др. (1983). При исследовании систе-

мы' кровообращения в вертикальном положении в настоящей работе использована АОП, предложенная Шеллонгом (1933). Проба с дозированной физической нагрузкой производилась на велоэргометре в положении сидя; начальная ступень нагрузки 25 вт возрастала каждые 3 минуты на 25 вт. Пробу прекращали согласно общепринятым критериям ВОЗ. АД измеряли-аускультативным методом по Н.С.Короткозу. ЧСС рассчитывали по ЭКГ. Ударный- (УИ) и сердечный индексы (СП), а также УПС рассчитывали по общепринятым формулам. Скорость № определяли методом Реберга. Обработку полученных результатов производили методом вариационной статистики по Стьюденту.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЦЕОЗАПИП И ИХ 0БСУ5ДЕНИЕ

Лечение Т и А в суточных дозах соответственно 50 и 2,5 мг но вызывало достоверного изменения Ад в горизонтальном положении в покое; отмечена лишь тенденция к снижению как САД, так и ДАД (табл. I). Достоверный гипотензивный эффект получен при лечении 100 мг Т и 5 ыг А, а также при приеме 25 и 50 мг С в сутки. Прием 25 мг С поникал АД в такой же степени, как двойные дозы Т и А. Выраженность (Д^) снижения САД при применении двойной дозы С (50 мг) была достоверно большей, чем при монотерапии двойными дозами Т (100 мг) или А (5 мг). При анализе выраженности гипотензивного эффекта двойных доз 1ССД по сравнению с одинарными (доза-эффект) выявлено достоверно большее снижение САД при применении 50 мг С и ДАД - при лечении 100 мг Т (табл. I).

Прием разных доз Т, А и С не. вызывал достоверного изменения ЧСС при исследовании в горизонтальном положении в покоа. Однако, нами выявлена некоторая тенденция к урежению ЧСС на фоне лечения разными дозами КСД (табл. I). При приеме ТД в связи с уменьшением ОЦК и ростом сишатико-адреналовой активности отмечается некоторое увеличение ЧСС [з.А.Люсов и др., 1985]. Подтверждением акти-

Таблица I

СРЕДНЯЯ ОТ ИЦДИНЩУАЛЬНЫХ ПРОЦЕНТНЫХ СДВИГОВ (А%) ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ (М+г,0 У БОЛЬНЫХ ГБ В Г0РИ30ПТАЛЫ10.М ПОЛОЖЕНИИ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ РАЗНЫМИ ДОЗАМИ ТРИАМТЕРЕНА, АМШЮРИДА

И СПИРОНОЛАКГОНА '

\ пока-хяате-пре-Хли парат \ дога, ИГ САД А% ДАД ЧСС • ¿а УИ т СИ . УПС &%

Т 50 100 -3,2+0,7 -4,7+1,з" -3,0+0,а -6,1+1,0 -0,3+1,2 -1,3+1,6 -1,7+3,0 -0,4+1,9 -1,3+3,3 -2,4+2,8 -0,8+3,1 -8,2^3,3

д 2,5 -4,1+1,1 -5,9+1,4 -0,9+1,4 -1,412,4 -2,1+3,1 -1,9+3,6

Л Б -4,0+0,9 4* -6,3+1,2 -1,6+1,2 -4,2+1,9 -5,6+2,3 -3,2+3,2

С 25. 50 -5,0+0,6?« -6,7+1,0 ~ + -7,3+1,1 -0,2+0,4 -0,3^0,8 -2,0+9,0 -1,2+3,2 -2,3+9,3 -1,4+3,2 -2,1+5,3 -5,2+3,8

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ. Различно статистически достоверно (р<0,05) относительно показателей при лечении соотвототвущимз дозами: < - Т, - А;«»« - при лечении двойными дозами препаратов по сравнению с одинарными (доза-эффокт); + - при лэчокии по оравно!шю о соответствующими показателями до лечения. Остальные обозначения - в топоте.

вацаз са::ззтшсо-адренэловой системы может слунать повыпенае концентрации з крова катехоламннов или увеличение выделения их с мочой при лечении ДП [ Ьаке е1 а£., 1979; ¿Игмукег-Зоискег е/ а&ч 198з|. Повышение сш.шатической нервной активноста оказывает тзкже стамулирувдзе влияние на почки и надпочечники, увелача-вая активность ренан-энгиотензин-альдостероновсй системы. Результате:.: этого является усиление секреции ионов К почками, значительная потеря его с мочой и развитие ГХЕ. Последняя такке монет быть одной из причин повышения ЧСС. С другой стороны есть данные, что увеличение концентрации внеклеточного К уменьшает высвобождение нерэдрэналапа из нервных окончаний со снижением содерканая его з крова [ иСГв-ПЯ, конИе, 1975; Р^Ч^а, Лпс/о,

1984Д а уменьшенаем сш.шатической нервной активности [/фгк

931].' Креме того, имеются сообщения о некоторой тенденции к урекенаэ ЧСС на фоне повышенного введения К \UpcsnSy \hnkoutte, 1975; Аяб, 1984].

Моено полагать, что в основе фармакологического действия Т, А а С легат одновременно а слабый натрпйуретлческай а калайсбере-гапаай эффект. В связа с этим гемоданамачесхае сдв::гз пра лечении КСД могу? "Зыть обусловлены нересхам меньше наем содержания в ор-ганагмэ пеноз натрия с незначительным снижением ОЦК в сочетанаи с увеличением аонов К, Таким образом, монно думать, что есла слабый ьатрайуретаческий эффект ¡СД а мог бы (аналогично ТД) вызывать уволачвние ЧСС, то зто нивелировалось 'бы уреаенаем ЧСС за счет азлайсберегагсЕцего действия ах. 3 результате такого сочетакного. влияния, нами выявлена некоторая тенденция к ураг.еяиэ ЧСС пра ле--ояаз ргзига дозакл зсех КСД (табл. I).

Ерл изучении механизма гипотензивного действия наш установлено. что у больных ГБ пра приеме разных доз КСД величина гомодн-

нашческих показателен, декадах, в основе гипотензивного эфТекта, достоверно не меняется. Однако, представляет интерес налиме тенденции к определенным сдвигам. Важно, что они идентичны во всех группах больных, получавших разные дозы КОД. При этом отмечается недостоверное снижение СИ (табл. I). Снижение это обусловлено тенденцией как к уменьшению У11, так и к урежению ЧСС. Снижение УПС при применении КСД также недостоверно. Важно, однако, рассматривать изменение этого показателя не изолированно, а в сопоставлении с изменениями величины сердечного выброса [г.А.Глезер, 1970; З.И.Ушдова п др., 1975^ Так, при многих физиологических ситуациях (в том числе и при применяемых наш нагрузочных пробах) уменьшение СИ сопровождается соответствующим подъемом УПС, а повышение СИ - снижением УПС. При приеме же КСД тенденция к снижению СИ сопровождается не подъемом, а тенденцией к снижению УПС. Хотя эти сдвиги и недостоверны, они могут суммироваться и обусловить достоверное снижение АД.

При выполнении АОП, по наши данным, применение разни:; доз ■ Т, А п С у больных ГБ не меняло достоверно характер и выраженность гемодашамических сдвигов. Следует, однакоотметить,.что при лечении КСД наблюдалась тенденция к несколько менее выраженному ортостатическому снижению САД,.УИ п СП и ортостатическому приросту ДЛД, ЧСС и УПС. Важно, что тенденция эта отмечена при применении всех КСД в отличие от некоторого увеличения выраженности ортостатических сдвигов при лечении ТД. Полученные нами результаты изучения влияния КСД на выраженность ортостатических сдвигов АД я ЧСС позволяют заключить о некотором снигешш гнпер-снмпатнкотоннческой реакции. Определенное' значение в появлении тенденции к снижению выраженности ортостатичес'кого повышения ЧСС при лечении КСД может иметь повышение уровня К, так как опублике-

ванн данные, что К уменьшает порог чувствительности ба^орецепто-ров аорты [$сшт е1а/.,1ЪТ?]. Введение К тагае оказывает нопо-средственное влияние на мозг, снижая центральную симпатическую активность [/Шгк е£ с(£., 1981]. Можно полагать, что т-зндеицня к меньшей степени ортостатического повышения УПС и ЛАД при приеме разных доз КСД, возможно, обусловлена, отчасти, повышением уровня К в крови и его прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов [Викодкс и 1933; Ркс^йрх, Яойгмоп, 12С4; Оуег/еск, 1985; /?0&П£0Г1, р}гс№р£, 1985]. Определенное значение может иметь и включение (под влиянием повышения уровня К в крови) ряда нейро-гуморальных факторов, сникающих тонус я прессорную реакцию сосудов на ангиотензин, норадреналин и адреналин [С.А.Ясенчак, 1973; ri.it?, 1978; Итыга е1 а/., 1981]. Тенденция к менее выраженному ортостатическому снияению величины СИ и УИ после приема КСД, возможно, объясняется нормалн-зуюпдо влиянием калийсберегаюцаго действия Т, А и С на нарушенное соотношение в ортостатической реакции артериол и вен у больных ГБ.

При выполнении пробы с дозированной физической нагрузкой ДД . и чсс нарастали по маре увеличения мощности нагрузки как до, так и на фоне лечения разными дозами Т, А и С. Применение КСД не приводило к достоверному различию в изменении этих показателей по сравнению с изменениями до лечения, однако, во всех группах больных отмечалась некоторая тенденция к уменьшению абсолютной величины и выраженности их нагрузочного повышения на фоне лечения по сравнению с показателями до лечения. Исследование величины гемо-дикагличзских параметров, определяпзих высоту АД показало, что КСД не оказывает отчетливого влияния на характер их сдвигов при пробе с физической нагрузкой. Однако, при применении разных доз Т, Ли с у всех больных отмечается тенденция к несколько меньаей абсолют

ной величине Cil при нагрузке. Меньшая, относительно исходной, абсолютная величина АД, ЧСС и СИ при физической нагрузке мог.? ука- ' зквать на уменьшение вырааенности симпатико-адреналовой реакции.

При использовании сочетания 25 мг Г с 50 мг Т, 2,5 иг А пли 25 мг С сниЕение САД в горизонтальном полозении в покое была достоверно более выракено, чем при ионотерапии 25 мг Г (табл. 2), что, вероятно, является результатам добавочного натрийурэтическо-го действия КСД к эффекту относительно небольшой дозы Г. Потенцирующее гипотензивное действие дэео удвоенной дозы КСД (слабых натрпйуретаков) на определялось на фоне более сильного натрийуре-тического эффекта 50 ыг Г.

Характер и вырагеняоеть гемодинамических ортостатическлх. сдвигов при лечакии разными дозам сочетания Г с Т, А или С существенно не менялись и не- отличались от соответствующих показателей при ионотерапии Г.

При лечении сочетанием одинарных доз Г с Т, А или С прессор-ная реакция на нагрузку несколько уменьшалась. При лечении соче- . танием двойник доз Г со всеми КСД абсолютная величина СДЦ и ДАД на ступени нагрузки малой мощности была достоверно ниаа показателей до лечения. При ионотерапии 25 и 50 кг Г такого достоверного различия не наблюдалось.'Меньшую Еыраненность прзосорного ответа на физическую нагрузку при приеме сочэтаннюс Дц ыокно объяснить более спльнкл их натрийуретическим действием и менее выразенкш дефицитом К. Тенденция к несколько большей величине ЧСС, возмокно, объясняется более выраженным натрийурезом и уменьшением Olli при сочетанной терапии, Этим не моает быть обусловлена насколько более низкая величина УИ п СИ в покое и при легкой нагрузке. Выраженность повышения зтих показателей по мере утяжеления физической нагрузки становится большей, и различия абоолытных цифр до и-на

Таблица 2

СРЕДНЯЯ ОТ ШЩШДШШЖ ПРОЦЕНТНЫХ СДВИГОВ (Д#, Ц+м) ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГШОДШАШ-КИ У БОДШХ ГБ В ГОРИЗОНТАЛЬНОМ ПОЛОЖЕНИИ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ РАЗНШИ ДОЗАМИ ГИДРОХЛОРТИАЗВДА И СОЧЕТАНИЕМ 1ВДР0ХЛ0РТИАЗИДА С ТР1ШТГЕРЕНОМ, АИШОРВДОМ И СПИРОНОЛАКГОНОМ

\ пока-\зато- ; доза САД ДАД ЧСС УИ ai УПС

пре-\ли паратХ мг . ta &% A% ÙS ù%

Г 25 -6.I+I.Î -4,1+4,3 i,a+4,7- -12,7+4,ï* -12,2+6,1 5,5+7,2

50 *** -II,5*2,2 + -5,6+I.Î 5,0+3,3 -I7,3+6,2+ -13,5+5,6*" -1,8+7,8

Г + Т 25 + 50 -9,4+1,a *** -14,0+1,3 -6,9+1,7 • .7,1*6,7 -I6,4+3,7+ -12,1+4,6 X 3,3+6,0

50 + 100 -8,6+1,2 8,6+4,3 -21,9+3,9*" -14,6+3,0 -2,3+3,5

Г + А 25 + 2,5 ■ ** -9,7+1,1,. -14,5+1,0 -7,3+0,9+ 5,7+4,7 -I3,5ï2,8+ -8,3+3,1 -1,8+2,9

50 + 5 -9,6+1,1 8,5+2,7 -20,5+2,3 -14,2+2,3 -2,8+3,1

Г + С 25 .+ 25 50 + 50 + -10,6+0,7** -14,5+0,9*** -8,0+0,ét ~ + • -9,6+1,1 1,1+0,9 9,7+5,6 -17,1чО,5+ -12,5+6,(Г -16,2+0,5 -I0,2+5,7+ 7,6+0,9 -3,4+5,7

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ. Различив статистически достоверно (р<0,05) между показателями: + ^ - при лечении сочетанием диуретиков по сравнении с соответствующей дозой гндрохлортиа-зида; - при лечении удвоенными дозами препаратов по сравнении с одинарными (доза-эффект); + - до и на фоне лечения. Остальные обозначения - в тексте.

фона лечения нивелируются.

Скорость Ей на фоне лечения разными дозами КСД- достоЕэрно не отличалась от соответствующих показателей до лечения.

При ыонотерашш Т, А и С в суточных дозах соответственно 50, 2,5 и 25 иг отмечается приблизительно одинаковая тенденция к по--зыаению содержания Кс (табл. 3). При применении удвоенных доз Т и А (соответственно 100 и 5 иг) увеличение это стало достоверным и достоверно более выраженным, чем при лечении одинарными дозами. При применении удвоенной дозы С (50 ыг) повышение урозня Кс было достоверны:.:, однако, по сравнению с эффектом 25 мг С наблюдалась лишь тенденция к более выраженному увеличению этого показателя. Нами не выявлено случаев значительной гиперкалиеыии при лечении КСД. Максимальное содержание Кс (5,6 г»с.;оль/л) мы наблюдали только у 2 больных и только при 'лечении С. ¡.1окно полагать, что при лечении лСД у больных с нормальной функцией почек выраженной гиперка-лиомли обычно не развивается.

Наш, как и рядом других авторов [ВеУедаГс/ е£ ¡х1.% 1577; . рипегтЛге е1 я/, 1987; 1988; ^аЬ^тая е1 а£, ВЗо], на выявлено достоверного изменения содержания глюкозы, холестерина, бе-та-липопро-телдов и мочевой кислоты в крови у больных ГБ на фоне лечения разными дозами Т, А и С.

Ионотерапия Г в суточной дозе 25 и 50 мг вызывает ГХЕ соответственно У 10 и 28й больных [Мамег е[ а/,, 1972}Многими авторами [г.А.Глезер, А.Ы.Левинзон, 1989; фускпег, 1990; п др.] обоснована необходимость кошенсации потери К при терапии ДП у некоторых групп больных. С этой целью за рубежом выпускают ¿оль-шое йоличество сочетанных мочегонных препаратов, содержадах ка-лийвыводящий и калийсберегающий компоненты. Анализ опубликованных данных не дает однозначного ответа на вопрос об эффективности до-

Таблица 3

кхенеше содержания х/лия э слюротк? крози 7 ттьтшх гб

1а СОКЕ ЛЕЧЕНИЯ РАЗМЫЛ! Д03Л1Л1 ТРПАГ.ТГЕРЕНЛ, Л'ЛКОЕЩД,

ЗПШЮЛЛ1ГГОНЛ, ЕШР0:л0РП1»1з:тл\ л сочзгдзпз.! иерог-гср-шлзгйа с тн!А'гп!?ЕНОи, .1т:шорг1до:' и отпшшкатп

препарат доза, мг до лечекаэ ДГ?

т 50 4,38+0,09 4,57+0,10 * о , л

X 100 4,27+0,03 4,53+0,10*

А 3,5 4,35+0,11 4,49+0,11 3,2+С,7 7-Гт ■***

5 4,26+0,10 4,58+0,09*

С 25 50 4,34+0,11 4,47+0,13 4,53+0,13 4,85+0,09* 4,5+1,5 О П О и , V..+.С * О

Г 50 4,26+0,1 4,33+0,1 3,72+0,1* ■ 3,75+0,11* ■ * -12,5+2,5 -13,6+2,6

•р Т 25 + 50 • 4,32+0,106 4,04+0,Сббд 4,09+0,084 -6,3+С,^* -7,7+0,'?*

X + X 50 + 100 4,43+0,107

г 4- А 25 50 + 2,5 + 5 ■ 4,25+0,026 4,37+0,105 * 4,01+0,040*»* 4,06+0,037**- ** -5,5+1,1 — ** -6, 99+0, 3

Т1 п 25 + 25 4,25+0,074 4,15+0,046** 4,13+0,101 ** -1,0+2,4

X + о 50 + 50 4,22+0,097

УСЖШЫЗ ОБОЗНАЧЕНИЙ. Различав статистически достоверно (Р<0,05) по сравнения с соотёетстзухгяма показателями: * - до леченая; - пра применения сочетаняых диуретиков а мснотерапаа Г; - пра лечении двойной дозой препаратоз а одинарной (дозгз-эа'окт). Д£ - средняя от индивидуальных процентных сдвигов. Остальные обозначения в тексте.

бавления КОД к Г с целью предотвращения дефицита К. liara выявлено незначительное, но достоверное снижение уровня Кс по сравнении с "исходной величиной при применении сочетания 25 ыг Г с 50 мг Т или 2,5 кг А (табл. 3). При удвоении доз снижение Кс .было незначительно большим. Следует, однако, подчеркнуть, что снижение ото ¿ыло достоверно менее выракенным, чем при ионотерапии соответствующими дозами Г. Применение Г в сочетании с С в изучаемом соотношении доз не вызывало достоверного изменения концентрации Кс.

Неблагоприятное влияние Г на углеводный, лпппдккй и пурино-вый виды метаболизма хорошо изучено. При этом выраненкссть метаболических нарушений находится в прямой зависимости от дозы Г [А.й.Леванзон, IS83]. По нашел данным, применение Г вызывает повышение показателей этих видов обмена. При этом на фоне лечения Г в суточной дозе 50 мг увеличение содержания бета-липопротелдов :: мочевой кислоты в крови било достоверно. При использовании сочетания разных доз Г с Т, А или С достоверного измененэт величины этих показателей не наблюдалось.

Таким образом, мы считаем, что КСД при моно- или сочатанной с Г терапии на вызывают выраженного нарушения электролитного, уг- ■ леводного, .липидного и пуринового видов метаболизма. Однако, при таком лечении все яе целесообразен регулярный тщательный контроль . этих показателей. Зто особенно ваано у больных с исходным нарушением этих видов обмена (сахарный диабет, подагра, атеросклероз, гипо- и гиперкалиемия и др.), а такзе у больных, получающих препараты наперстянки, с почечной или печеночной недостаточностью, лиц преклонного возраста.

Одним из малоизвестных нежелательных эффектов Т является такое серьезное осложнение, как возможность образования почечных' конкрементов [Ettínger et al., 1979; 1980; $ocoioW, 1980;

Paleí, 1981; \¡erness et al., 1982; Que vara et ct¿, loss]. Хотя камни почек у обследованных больных мы не еыявлялп, тем не менее при микроскопии осадка мочи обнаружены кристаллы красновато-коричневого цвета приблизительно у 3/4 больных, получав^гх Т. При лечении Г, А и С таких изменений в моче не наблюдалось. 2 отечественной литературе сообщения об этом нежелательном эффеите ? отсутствуют. При анализе зарубежных публикаций выявлено, что кристаллы в моче наблюдаются у 54-1005» людей, получавших лечение 'Т [Spence et ct£.t 1985; Púlrieу el а/., 198б]. При исследовании состава конкрементов установлено, что у больных, лечекньс: Т, C3JÍ камней почек на 905? и более состоят из Т и его метаболитов [EttLnqar et IS80j. В связи о этим мы считаем, что применение Т должно быть ограничено у больных и мочекаменной болезнью и нарушением оттока мочи. .

ВЫВОДЫ

1. Достоверный антигипертензивный эффект отмечается при применении триамтервна в суточной дозе 100 мг, амилорзда - о иг л спиронолактона - 25 мг. По мере увеличения дозы триамтерена от D0 до ICO мг, амилорида - от 2,5 до 5 мг и спиронолактсна - от 25 до 50 мг гипотензивный эффект нарастает неадекватно в пеньпей степени. . .

2. Гемоданампческий механизм гипотензивного действия халий-сберегающих диуретиков идентичен и обусловлен сочетанием тенденции к снижению величины как сердечного выброса, так и сбцего периферического сопротивления.

3. При сочетанной терапии калийсберегаюцими диуретиками с

25 нт гидрохлортиазида систолическое артериальное давление снижается достоверно более выраженно, чем при монотерапии гидрохлор-тиазадом. При удвоении доз компонентов добавочное гипотензивнее

действие калийсберегащих диуретиков не проявляется: гипотензивный эффект и характер гемоданампческих сдвигов обусловлен влиянием большей дозы гидрохлортиазида.

4. Калийсберегапцие диуретики при моно- и сочетанной с гид-рохлортиазидом терапии не меняют характер и выраженность ортоста-тической реакции систеш кровообращения.

5. ионотерапия калийсберегающими диуретиками не меняет выраженности прессорной реакции при велоэргометрической пробе..

6. При сочетанием применении калийсберегащих диуретиков ц гидрохлортиазида достоверное уменьшение прессорной реакции отмечается только при нагрузке малой мощности.

7. При монотерапии триамтереном, амилоридом и спиронолакто-ном в суточных дозах соответственно 50, 2,5 и 25 ыг у больных с исходно нормальным содержанием калия в сыворотке крови отмечена лишь тенденция к его повышению, а при применении удвоенных доз повышение становится достоверным.

8. При лечении сочетанием гидрохлортиазида с триамтереном пли-амилоридом в стандартно применяемом .соотношении доз отмечается незначительное, но достоверное понижение уровня калия в сыворотке крови, хотя и выраженное достоверно в меньшей степени, чем при ионотерапии гидрохлортиазидоы. При лечении сочетанием гидрохлортиазида и спиронолактона концентрация калия в сыворотке крови не меняется.

9. При ионотерапии разными дозами триамтерена, амилорада и спиронолактона достоверного, изменения показателей углеводного, лидидаого и пуринового видов метаболизма не наблюдается. При со-четанном лечении калийсбврегапцима диуретиками с гидрохлортиазидоы метаболические нарушения, вызываемые последним не усугубляются или выражены в меньшей степени, чем при ионотерапии гидрохлор-

гиазидом. _ .

10. При лечении триамтереном или сочетанием его с гидрохлор-гиазидом у части больных в осадка мочи выявляется красновато-ко-рячневые кристаллы, в связи с чем триамтерен не следует применять у больных с мочекаменной болезнью или затруднением оттока мочи.

ПРАКТИЧЕСКИ РЕШЖЩАЦИ В связи с незначительным антигипертензивнш эффектом триамтерен и амилорид нецелесообразно использовать в виде монотерапии. Антигипергензивный эффект ионотерапии спиронолактоном достоверен. Триамтерен и амилорид следует применять преимущественно с целью предупреждения или лечения-дефицита калия при терапии салуротиками. Однако, и при сочетанной терапии долаен осуществляться контроль за уровнем калия в сыворотке кров." в связи с возможностью развития пшо- или пшеркалпемии; при этом важное значение тлеет наличие, характер а вырайенность поранения почек, характер питания и сопутствующей лекарственной терапии. Хотя калийсберегапцио диуретики не ухудшают (подобно тиазидным) функцию почек, они на показаны или доланы применяться с осторожностью у больных с почечной недостаточностью из-за опасности развития гиперкалиемпи. Триамтерен не следует назначать больным с мочекаменной болезнью пли нарушением оттока ыочи.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гипотензивный эффект гидрохлоротиазида и его сочетания с триамтереном / Советская медицина. - 1989. - й 6. - с. 5-3 (совм. с А.М.Левинзоном, Г.А.Глезером).

2. Гидрохяоротиазид и амилорзд при гипертонической болезни / Советская медицина. - 1990. - Л 5. - с. 79-81 (совм. с Г.А.Глезе-ром, A.lii. Левинзоном).

3. Сравнительное изучение гипотензивного эффекта и влияния на гемодинамику в покое и при нагрузочных тестах монотерапии гид-рохлортиазидом и сочетания его с триамтереном и амилоридом / Кардиология. - 1990. - т. 30, .'5 7. - с. II-I3 ¿совм. с Г.А.Глезером, A.ü.Левинзоном). \

4. Сравнительное изучение калиЗсберегавдего эффекта трлаите-р^на и амилорида при лечэнии гидрохлортиазпдо:А/ Клиническая медицина. - I9S0. - т. 68, J5 9. - с. 61-64 (совмДс Г.А.Глезером, А.К.Перзоном, Т.З.Донсковой, А.U.Левинзоном, Ю.п.Еелетг).

5. Современные мочегонные препараты. Част^ III. Калийсбере-■ гающие диуретики / Тер. архив.- 1992. - т. 64, Уг 8. - С. 106109 (совм. с Г.А.Глезером).

3 ТврахУ^У

ГМК iuio «Л1сд5ноткон(*мн*а»~