Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние изменения фосфорно-кальциевого обмена на показатели внутрисердечной гемодинамики и сосудистых свойств аорты у больных на программном гемодиализе

На правах рукописи

Перекокин Юрий Николаевич

ВЛИЯНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ФОСФОРНО КАЛЬЦИЕВОГО

ОБМЕНА НА ПОКАЗАТЕЛИ ВНУТРИСЕРДЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И СОСУДИСТЫХ СВОЙСТВ АОРТЫ У БОЛЬНЫХ НА ПРОГРАММНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ

616.61 -008.64-085:616.61 -78]:616.1 (048.8)

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2005

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии №2 Российского Государственного Медицинского Университета

Научный руководитель: Научные консультанты:

Официальные оппоненты:

член-корр. РАМН,

проф. д. м. н. Сторожаков Г.И.

Кандидат медицинских наук, Главный нефролог Центра Диализа при 20 ГКБ

Шило В. Ю. Доктор медицинских наук, профессор Гендлин Г.К

Ведущая организация:

Защита диссертации состоится « . . » 2005

В « » часов на заседании диссертационного Учёного Совета

К 208.072.04. в Российском Государственном Медицинском Университете.

По адресу: 117997, г. Москва ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Российского Государственного Медицинского Университета.

Автореферат разослан« » 2005г.

Учёный секретарь

Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

-¿^sJ eeesbf

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность работы.

В последние годы число больных с терминальной почечной недостаточностью (ТХПН), нуждающихся в замещении функции почек растет во всем мире, и только в США превышает 350 ООО больных. Среди основных причин такого роста заболеваемости ХПН рассматривают увеличение заболеваемости сахарным диабетом, старение населения, увеличение доли гипертонических, ишемических и других сосудистых поражений почек (H.A. Томилина и соавт., 2001). Повсеместный рост заболеваемости ХПН обуславливает высокую медико-социальную значимость данной проблемы. Несмотря на успехи последних лет в совершенствовании методов заместительной почечной терапии, заболеваемость и смертность среди пациентов на диализе остается высокой, и в десятки, раз превышает показатели в общей популяции (В.М. Ермоленко В.М. и соавт., 2000). Сердечно-сосудистые осложнения, весьма характерные для больных с ТХПН, составляют не менее половины всех причин смерти больных на гемодиализе. В свою очередь, в структуре кардио-васкулярной летальности превалирует внезапная смерть, одной из причин которой рассматривается кальциноз сердца (КС) и сосудов. Как показывают результаты эпидемиологических и клинических исследований, определённый вклад в кардиоваскулярную заболеваемость и смертность у данной категории больных вносит также процесс ремоделирования артерий крупного и среднего калибра. Патологические изменения крупных сосудов у пациентов с ТХПН могут быстро прогрессировать и обуславливать, по крайней мере, частично, развитие таких осложнений, как гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), ишемию миокарда, нарушения мозгового кровообращения и заболевания периферических артерий. В отдельных публикациях прослежена взаимосвязь выживаемости диализных больных с некоторыми общими факторами риска (курение, липи-демия, систолическая гипертензия, возраст). Однако, вопрос о влиянии специфичных факторов риска, п^^^их ^e^tHH^ и их

ВИБЛИОТЕКА J CT О»

'i^n 1

влиянии на КС, сосудистые свойства и выживаемость больных до настоящего времени изучен недостаточно. Таким образом, актуальность данной проблемы и дискуссионный характер литера-гурных данных предопределили необходимость проведения данного исследования.

Целью исследования: явилось изучение параметров внутри-сердечной гемодинамики и скорости распространения пульсовой волны у больных на программном гемодиализе в проспективном обсервационном трехлетнем исследовании.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние показателей внутрисердечной гемодинамики, СПВ и кальциноза сердца, на выживаемость исследуемой популяции.

2. Выявить независимые предикторы кардиоваскулярной смертности больных на программном диализе, включая демографические, общепопуляционные и специфические факторы риска, присущие уремии.

3. Изучить возможную взаимосвязь скорости пульсовой волны (СПВ) как интегрального показателя эластичности/жесткости аорты с кальцинозом сердца и показателями внутрисердечной гемодинамики.

4. Оценить возможную взаимосвязь между кальцинозом сердца и показателями внутрисердечной гемодинамики. Уточнить, какие из предполагаемых факторов риска могут играть ведущую роль в прогрессировании КС.

5. Выявить распространенность и клиническую значимость кальциноза сердца у данной категории больных, уточнить его клинические варианты.

Научная новизна работы.

Впервые проведено трехлетнее проспективное комплексное исследование сердечно-сосудистой системы у больных на программном гемодиализе. По данным исследования независимыми факторами риска, влияющими на выживаемость больных на программном гемодиализе, оказались показатели внутрисердечной ге-

чодинамики и СПВ, что впервые показано в огечесшеиной литераторе. Впервые предложен новый метод измерения СПВ на участке от дуги аорты до места отхождения чревного ствола при помощи одного доплеровского датчика. Впервые определены независимые факторы риска, влияющие на СПВ, среди которых следует выделить гемодинамические факторы, показатели фосфорно-кальциевого обмена и КС. Установлено, что КС у больных на программном диализе является распространенным явлением и у части больных имеет высокую клиническую значимость. Показано, что срок пребывания на диализе, общее время ХПН и возраст больных являются определяющими факторами кальцификации сердца и сосудов. Отмечена относительно высокая частота формирования гемодинамически значимых пороков сердца, и в частности, митрального стеноза, что крайне редко наблюдается в общей популяции для данной возрастной группы. Выявлена достоверная взаимосвязь между КС и данными внутрисердечной гемодинамики, а так же с показателями, отражающими состояние фосфорно-кальциевого обмена.

Практическая ценность работы. Ежегодное доплер-Эхо-КГ исследование, дополненное определением СПВ, должно рутинно входить в план обследования всех больных, получающих заместительную почечную терапию. Предложенный новый и доступный метод оценки СПВ в клинической практике позволяет проводить измерение СПВ на стандартном эхокардиографе с одним доплеров-ским датчиком, что доступно большинству клиник. Данные исследования можно непосредственно сопоставить с показателями внутрисердечной гемодинамики, выполненными в ходе одного исследования. Изменения гемодинамики, обусловленные структурно-функциональными изменениями сердца и сосудов у больных на программном гемодиализе имеют высокую клиническую значимость. Контроль уровня фосфора, фосфорно-кальциевого произведения и ПТГ является важнейшим аспектом адекватной диализной терапии.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты проведённого исследования используются в практической деятельности Центра Диализа при ГКБ№20, нефрологического отде-

ления данной больницы, терапевтических отделений больницы ЗИЛ. Основные положения работы используются в учебно-vIcтoдичecкиx целях на кафедре госпитальной терапии №2 РГМУ па лекциях, семинарах и практических занятиях при обучении сгудентов, клинических интернов, ординаторов.

Апробация работы. Материалы диссертации изложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры госпитальной терапии №2 РГМУ, совместно с отделениями терапевтического профиля МСЧ№1 и врачами-нефрологами Центра Диализа при ГКБ № 20. Материалы диссертации доложены на Международной конференции «Актуальные проблемы хронической почечной недостаточности» (Москва, 2001 г.), Всемирном Конгрессе по нефрологии (Сан-Франциско, 2001 г.), ежегодной конференции «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности» (Москва, 2003 г.), третьем Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва 2004г.).

Публикации, По теме диссертации опубликовано девять научных работ.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и включает в себя введение, обзор литературы, общую характеристику клинического материала, главу материалов собственных исследований, их обсуждения. А так же выводы, практические рекомендации и указатель литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками, 9 графиками, 16 таблицами 2 клиническими примерами. Библиографический указатель литературы состоит из 16 отечественных, и 76 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования. Материалом работы явились результаты обследования 157 человек, находящихся на программном гемодиализе (ГД) в Центре Диализа при ГКБ №20. Из них в обследование вошло 77 женщин и 80 мужчин, от 18 до 73 лет, средний возраст 48,5 + 0,97 лет; срок пребывания на ПГД 45,0 + 3,6 мес, в пределах от 3 до 216 мес. Обследование больных осуществлялось в 2000 - 2002 гг, и полностью закончено в 2003 г.

Анализ выживаемости проведен в конце 2003 и начале 2004 года

Клиника-биохимические показатели (гемоглобин. Ca. Р, Са\Р, нагрий, процент очистки но мочевине, преддиллизнын уровень креатинина), определялись спектрофотомегрическпм методом ежемесячно в течение года, предшествовавшему исследованию, при этом анализировались минимальные, максимальные и средние значения этих величин. Уровень интактного паратгормо-на (ПТГ) определялся при помощи стандартных наборов имму-ноферментным методом 1 раз в 3 месяца.

Гемодиализ (ГД) больным проводился по стандартной программе (3 раза в неделю по 4-4,5 часа) на аппаратах "искусственная почка" фирмы Fresenius (F4008 S) и В. Braun (Dialog) с использованием бикарбонатного диализирующего раствора. Процедура осуществляется на индивидуально подобранных полисульфоновых диализаторах F6, F7, F8 HPS (Fresenius), клиренс которых по мочевине in vivo составил, соответственно, от 196±9,0 до 234±11,0 мл/мин. Скорость кровотока составляла 350±27 мл/мин, поток диализирующего раствора - 500 мл/мин (у небольшой части больных -800 мл/мин). Обеспеченная доза диализа (индекс spKT/V) составляла не менее 1,3 по логарифмической формуле Дж. Дуагирдаса.

Метод ЭхоКГ. Исследование сердечно-сосудистой системы проводилось на базе клинической больнице МСЧ№1 AMO ЗИЛ. Всем больным выполнялось ЭХО-КГ исследование по унифицированному протоколу одним исследователем на ультразвуковом сканере Акуссон «Секвойя-512» (США), в В - и М-режимах, импульсным датчиком 3,5МГц и линейным датчиком 5,8МГц, с обязательным доплер-ЭХО-КГ исследованием. Измерения проводили согласно рекомендациям Американского общества по ЭХО-КГ с определением основных показателей внутрисердечной гемодинамики.

Частота и выраженность КС оценивалась при помощи ЭХО-КГ, используя полу количественную бальную шкалу степени каль-циноза (CK), от 0 (нет кальцификации), до 8 (тяжелый кальциноз митрального и аортального клапана с формированием порока).

Подробнее бальная шкала кальциноза представлена в таб. 1.

Определялись размеры полостей сердца, толщина стенки пра-

вого жслудочка(ТСПЖ), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки (ТЗС), конечный систолический объём левого желудочка (КДО), конечный диастолический объем левого желудочка (КДО), индекс массы миокарда (ИММЛЖ), фракция изгнания (FE), сердечный индекс (СИ), определялся выброс в аорту из левого желудочка в 1\Зсистолы (V 1/3 систолы), и 1\Здиастолы (V 1/3 диастолы), определялось отношение времени быстрого наполнения к времени систолы предсердий (Е\А).

Таблица 1. Полуколичественная шкала оценки степени каль-циноза структур сердца.

Степень кальциноза Баллы

Отсутствие кальциноза 0

Начальный кальциноз структур миокарда 0,5

Кальциноз концов створок клапанов или умеренное отложение кальция в фиброзных кольцах, не изменяющих рельеф миокарда 1,0

Кальциноз концов и тел створок- или кальциноз на фиброзных кольцах с захватом до половины фиброзного кольца 2,0

Кальциноз створок с переходом на фиброзное кольцо или кальциноз фиброзного кольца с переходом на створки 3,0

Всё выше указанное с формированием гемодинамиче-ски значимого порока 4,0

При наличии кальциноза двух клапанов их показатели суммируются.

Обследование больных проводилось в междиализный период на следующие сутки после проведённого диализа, так как именно в это время больные находятся в стабильном волюметрическом статусе, что крайне важно при исследовании внутрисердечной гемодинамики и сосудистых свойств у данной категории больных.

Методы исследования сосудистых свойств. Исследование сосудистых свойств нами проводилось в В и М режимах, импульсным датчиком 3,5МГц и конвексным датчиком 5,8МГц с обяза-

тельным доплер-Эхо-КГ. Параметры, характеризующие эластичность/жёсткость аорты определяли главным образом по скорости распространения пульсовой волны (СПВ). При анализе серии аор-тограмм выяснилось, что в достаточно большом количестве случаев в нижней части аорты и в подвздошных артериях имеется извитость, которая объясняется чаще всего деформацией поясничных позвонков вследствие остеопороза. Поэтом СПВ определяли на отрезке аорты от аортального клапана до точки отхождения верхней брыжеечной артерии и чревного ствола. Для этого сначала с помощью импульсного допплера производилась синхронная с ЭКГ запись спектра скоростей потока крови в выходном отделе левого желудочка в 15 сердечных сокращениях, а затем - 15 комплексов доплеровского спектра кровотока в брюшной аорте при расположении объема импульсного допплера на уровне отховдения указанных сосудов. Начальной точкой отсчета измеряемого отрезка считали проекцию аортального клапана на переднюю грудную стенку (II межреберье), конечную определяли с помощью ЭХО-КГ аорты в В-режиме при поперечном положении конвексного ультразвукового датчика над брюшной аортой, направляя ультразвуковой поток вертикально по отношению к оси аорты. Таким образом, проводилось измерение, общей длинны аорты (Ь), от 2 межреберья справа до ярёмной вырезки и от ярёмной вырезки до датчика в месте установки его на брюшном отделе аорты над местом отхождения чревного ствола. СПВ рассчитывалась как отношение Ь/((2Ао -(}брАо), где РАо- время от зубца О ЭГК до начала спектра Доплер-эхо в выходном отделе левого желудочка, С>брАо - время от 0 на ЭКГ до начала спектра Доплер-эхо в брюшном отделе аорты, в месте отхождения чревного ствола, где и устанавливался датчик. Разность этих значений выражалась в миллисекундах и являлась временем прохождения СПВ (АТ) от аортального клапана до брюшного отдела аорты над местом отхождения чревного ствола. Протокол исследования также предусматривал измерение максимальной линейной скорости потока в брюшном отделе аорты (м/сек.), и объемного кровотока в брюшном отделе аорты (мл/м~). Протокол исследования сосудистых свойств аорты полностью завершен у 143 пациентов. Из исследования исключались больные с

тяжелыми нарушениями ритма, сформированными гемодинамиче-ски значимыми пороками сердца.

Статистическая обработка результатов. Рассчитывали средние величины, медиану, квартили, стандартное отклонение и стандартную ошибку средней. Для сравнения переменных с нормальным распределением пользовались парным t-критерием Стью-дента. При неправильном распределении использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Различия считали достоверными при р<0,05. Взаимосвязь переменных оценивали по коэффициенту корреляции Спирмена. Применяли метод построения таблиц сопряженности Х-квадрат и пошаговый многофакторный регрессионный анализ с критерием Колмогорова для неравных выборок. Статистический анализ выживаемости больных проводили по кривым Ка-плана-Мейера, оценку влияния различных факторов на выживаемость определяли путем построения регрессионной модели Кокса. Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программ Statgraph 1,0, Statistica 6,0 и SPSS 9,0.

Результаты исследования.

Общая и клиническая характеристика обследованных больных представлена в таблице 2.

Таблица 2. Общая и клиническая характеристика больных, включённых в исследование (М+ш).

п % M+m Sd Медиана

Общее количество обследованных больных 157

Из mix мужчин 80

Из них женщин 77

Артериальная гипертония 86%

Возраст, годы min 19 шах 73 48,5+0,97 12,16 50,5

Время на диализе, мес min 3 max 216 45,0+3,6 45,5 23,0

Этиология ХПН • гломерулонефрит • поликистоз • сахарный диабет • нефрангиоскпероз • прочие • этиология неизвестна 40,1% 18% 8,6% 3,1% 22,0% 8,2%

Умерли 13 8,3%

Выжили 144 91,6%

Из них выполнена трансплантация почки 12 7,6%

Анализ выживаемости. Как видно из приведенных данных, за время наблюдения умерло 13 пациентов, из наблюдения выбыли еще 12 больных, которым была выполнена операция ал-лотрансплантации почки (цензурированные событие). Нами проанализированы данные по выживаемости больных за трехлетний период наблюдения.

При построении регрессионной модели Кокса, после поправки на пол, возраст и степень кальциноза, СПВ оказалась независимым фактором, достоверно влияющим на выживаемость больных (р<0,042). При анализе антропометрических и гемоди-намических показателей выживших и умерших больных, установлено, что умершие больные были достоверно старше, имели достоверно большую степень гипертрофии миокарда ЛЖ, большие размеры ЛП, низкую фракцию выброса и большую величину СПВ. Показатель, отражающий диастолическую функцию ЛЖ (Ve/Va), достоверно различался только при использовании более чувствительного критерия Манна-Уитни. При множественном регрессионным анализе факторами, влияющими на выживаемость, оказались именно Ve/Va и СПВ. Кроме параметров, характеризующих систолическую и диастолическую функцию левого желудочка сердца, в группах выживших и умерших больных выявлены достоверные различия по сывороточному уровню кальция, фосфора и кальций-фосфорного произведения. При разделении больных на квартили по показателю СК установлено, что

больные с выраженным кальцинозом сердца имели достоверно худшую выживаемость, чем больные без кальциноза или с его начальными проявлениями.

При разделении больных по скорости прохождения пульсовой волны (Рис. 1), больные верхнего квартиля (СПВ > 7,3 м/с) имели достоверно более низкую выживаемость по сравнению с больными нижнего и среднего квартиля (СПВ <5,7 м/с).

1,04 1Л2

f '.00

&

I 038

С

0

1 0.96

а.

о

£ 0,94

£

3

| 0,92

о

0,90 ода

0Э6 _

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1800 ... ¡^ j

Tim«

Рис. 1. Анализ выживаемости по кривым Каплана-Мейера в зависимости от скорости распространения пульсовой волны. Верхняя кривая - первый и второй квартиль (СПВ <5,7 м/с), нижняя кривая - верхний квартиль (СПВ >7,3 м/с).

Для коррекции влияния возраста в сравниваемых группах, из группы выживших пациентов нами были исключены данные всех больных моложе 37 лет (Табл. 3). Как видно из представленных результатов, группы перестали достоверно различаться по возрасту, однако при этом значимо возросли различия по показателю диастолической функции ЛЖ. Следовательно, диастоличе-ская дисфункция ЛЖ, так же, как кальциноз сердца и сосудов, и величина СПВ являются независимыми предикторами смертности больных на программном гемодиализе.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

Таблица 3. Сравнительный анализ гемодинамичсских показателей между группами выживших и умерших больных.

Группа 1 (п=13) Группа 2 (п=144) н II ^ та 3 117)

М +8с1 М +Бс1 Р 4-2) м +5с1 Р11-3)

АСЕ 55,6 9,70 48,0 12,1 р<.025 52,4 8,3 н.д

ЕРБШ 51,20 14,02 60,58 10,44 р< 05 60,88 10,92 р< 05

ИММЛ ЖТ 204,5 77,72 157,5 58,90 р < .025 160,3 59,65 р < .05

Размер ЛП 3,22 0,77 2,57 0,64 р < .005 2,61 0,67 р < .01

СПВ 7,63 3,43 5,53 1,32 р < .025 5,68 1,34 р < .015

УЕ\ V А 1,37 0,69 0,93 0,3 н.д. 0,87 0,3 р < .025

Примечание: группа 1 - умершие пациенты, группа 2 -выжившие на 1.11.2003 г., группа 3 - выжившие, с исключением больных младше 37 лет. Достоверность различий определена с использованием непарного непараметрического критерия Колмогорова-Смирнова и Манна - Уитни.

При проведении исследования сосудистых свойств аорты, достоверные корреляции показателя СПВ выявлены с возрастом больных (г=0,27; р<0,00001), риском смерти (г=0,38; р<0,0002), степенью кальциноза (СК) сердца (0,44; р<0,000018), размером левого предсердия (ЛП) (г=0,31). Слабая, но достоверная корреляция обнаружена между СПВ и следующими показателями: минимальным и средним уровнем гемоглобина (г=0,23), индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), средним уровнем Са, систолическим артериальным давлением (САД).

Для выявления роли каждого из возможных факторов риска и исключения влияния демографических факторов (возраста, пола и др.), нами проведен многофакторный пошаговый регрессионный анализ с последовательным вычитанием влияния других факторов. Независимыми факторами риска, влияющими на СПВ, наряду с полом и возрастом, оказались степень кальциноза, уровень ДАД, уровень гемоглобина и максимальное кальций-фосфорное произведение. При аналогичном анализе в группе мужчин к перечне-

ленным факторам прибавляется фракция изгнания по Симпсону (ЕР), отражающая систолическую функцию ЛЖ и максимальный уровень кальция в сыворотке, а у женщин - более значимы показатели, отражающие состояние фосфорно-кальциевого обмена (Са макс, Р, ПТГ), а так же время пребывания на диализе. Из других результатов регрессионного анализа примечательно, что независимыми факторами влияющих на ИММЛЖ являются уровень гемоглобина (р<0,01), уровень фосфора (р<0,05), кальций - фосфорное произведение(р<0,05). Гипертрофия миокарда левого желудочка так же связана со степенью диастолической дисфункции (УЕЛ/А) и ударным индексом (р<0,05).

СПВ = 5,13«2»0 7978-Х СогаМюп г» 0 44 р*0 05

Степень кальциноза

Рис. 2. Взаимосвязь между скоростью пульсовой волны (СПВ) и степенью кальциноза. Примечание: Сплошной линией обозначена линия регрессии, пунктирная линия - доверительный интервал ( р<0,05), штрих-пунктирная линия — предсказуемый интервал при р<0,05.

На рис. 2 представлена корреляционно-регрессионая взаимосвязь между СПВ и степенью кальциноза у обследованных больных. Прямой линией показана линия регрессии, указаны доверительный и предсказуемый интервалы. При анализе данных обращает внимание, что у тех больных, где значения СПВ и С К которых выходят за пределы предсказуемого интервала значительно (в несколько раз) возрастает риск смерти.

При разделении больных на квартили по показателю СПВ (Рис.3), установлено, что для больных крайних групп сравнения

(верхний и нижний квартили) имеют достоверно более высокую степень кальциноза. Таким образом, можно сделать вывод, что кальциноз сосудов, наряду с другими факторами, приводит к увеличению скорости пульсовой волны по аорте, отражающей эластические свойства крупных артерий.

Достоверной зависимости между длительностью диализа и СПВ мы не выявили, хотя такая тенденция наблюдается, по крайней мере, в первые 5-7 лет диализной терапии.

Меап

~1 ±0.96 Соп( lnterv.il

Рис.3. Различия в степени кальциноза у больных, разделенных на квартили по величине скорости пульсовой волны (СПВ). Показаны достоверные различия больных крайних групп сравнения (верхнего и нижнего квартиля).

С учетом установленной роли КС в смертности больных на ПГД, нами проведено углубленное исследование распространенности и клинической значимости данного феномена.

У большинства обследованных больных (более чем у 70%) выявлен кальциноз структур сердца различной степени выраженности. Начальный кальциноз сердца, главным образом в виде отложения отдельных вкраплений «глыбок» кальция наблюдался у 17,8% больных. Примерно у половины обследованных больных выявлено отложение кальция в клапанном аппарате сердца, при

этом значительно чаще (33,1%) наблюдалось изолированное отложение кальция на митральном клапане, что в сходной по возрасту общей популяции встречается значительно реже. Тяжелая степень кальциноза (СК>4,0) с формированием клапанного порока сердца выявлена у 11 б-х (7%), преимущественно у мужчин (п=7), а у 5 пациентов отмечались сочетанные поражения аортального и митрального клапанов (Табл.4)

Таблица 4. Распространенность и характеристика кальциноза структур сердца у больных на программном гемодиализе (п=157).

Отложения кальция Число больных %

Нет кальциноза структур сердца 46 29,9 %

Наличие кальциноза сердца 111 70,7%

Начальный кальциноз без отло- 28 17,8%

жения в клапанах сердца

Кальциноз митрального клапана 52 33,1 %

Кальциноз аортального клапана 31 19,7%

Сочетанный кальциноз митраль- 21 13,3 %

ного и аортального клапана

Из них кальциноз с формирова- 11 7,0%

нием порока сердца:

Митральный порок 6 3,8%

Аортальный порок 8 5,0%

Комбинированный порок сердца 5 3,1 %

Особенностью обследованной диализной популяции, является относительно высокая частота встречаемости митрального стеноза - из 6 митральных пороков сердца выявлено 4 случая митрального стеноза. В общей популяции при старческом каль-цинозе обычно наблюдается митральная недостаточность, при этом в целом поражение аортального клапана существенно превалирует над кальцинозом митрального. В нашем исследовании, напротив, кальцификация митрального клапана встречалась в полтора раза чаще, чем аортального. Однако, тяжелый кальциноз

с формированием порока сердца чаще наблюдался на аортальном клапане - 8 случаев, в то время как митральный порок - только у 6 больных (Табл. 4).

При проведении корреляционно-регрессионного анализа установлено, что независимыми факторами, ассоциированными с кальцинозом структур сердца, являются срок пребывания на диализе, общая длительность ХПН и возраст больных. Взаимосвязь между степенью кальциноза (СК) и сроком пребывания на гемодиализе представлена на Рис. 4.

Рис. 4. Взаимосвязь между степенью кальциноза структур сердца и временем пребывания на гемодиализе.

Также выявлена достоверная корреляция между СК и общей продолжительностью ХПН (г=0,36; р<0,002), а также слабая корреляция между СК и возрастом больных (г=0,29; р<0,05). Среди мужчин корреляция между СК и возрастом больных была более выражена (г=0,34; р<0,01). Установлено, что в темпах развития кальциноза структур сердца между мужчинами и женщинами имеется достоверные различия: СК у мужчин, находящихся на ГД менее 18 мес. оказалась равна 0,72+1,1 (М+Бф; более 18 мес. - 1,93±1,08 (р<0,05). У женщин СК был 0,76+0,6 и 1,2+1,3 соответственно, (н.д.). Следовательно, кальциноз структур сердца связан со сроком пребывания на диализе, общем временем ХПН и возрастом больных. У мужчин

темпы кальцификации в целом выше, чем у женщин.

При проведении дальнейшего статистического анализа данных мы разделили больных на две группы в зависимости от выраженности кальциноза. Первую группу составили больные с СК<1,5 , из них мужчин 61, женщин 66. Во вторую группу вошли больные, имеющие показатель СК более 1,5 , из них 19 мужчин и 11 женщин. Больные с выраженным кальцинозом сердца оказались достоверно старше, имели более длительный общий стаж ХПН и дольше находились на гемодиализе (Табл. 5). При анализе биохимических показателей мы не выявили достоверной разницы между двумя подгруппами по уровню фосфатов, фосфорно-кальциевому произведению и иПТГ. Единственным показателем, достоверно различавшимся в двух подгруппах, оказался уровень кальция в сыворотке.

Таким образом, подтверждается вывод, сделанный ранее -кальциноз структур сердца у больных не гемодиализе связан с длительностью ХПН, временем диализной терапии и возрастом больных. Для больных с выраженным кальцинозом сердца характерен более высокий уровень сывороточного кальция.

Таблица 5. Демографические и клинико-биохимческие показатели в зависимости от степени кальциноза (М+ш).

Показатель Степень кальциноза

Меньше 1,5 балла 1,5 и более Р

Пол(мужчин/женщин) 61/66 19/11

Возраст 48,4± 1,5 (13,1) 56,3 + 1,8(10,2) р<0,015

Время на диализе, мес 35,3 ±4,9 (41,4) 88,4 + 9,7(42,9) /7<0,02

Общее время ХПН 71,2 ±7,1 (75,5) 121,8+ 16,4 (87,3) р<0,05

Кальций, ммоль/л 2,25±0,02 (0,2) 2,51 ±0,07(0,4) р<0,043

Р04, ммоль/л 1,8 ±0,04 (0,39) 1,9± 0,08 (0,48) н.д.

Са х Р04, ммоль"/л 4,3± 0,13 (1,05) 4,48 ±0,19 (1,1) н.д.

иПТГ (нг/мл) 293 ±38,0 (255) 357+69 (345) Н.д.

Примечание: в скобках приведено стандартное отклонение

средней ветчины

При анализе показателей внутрисердечной гемодинамики мы разделили больных по степени кальциноза на две крайние группы сравнения.

Таблица б.Влияние кальциноза структур сердца на параметры внутрисердечной гемодинамики по данным ЭХО-КГ.

Показатель I группа (п=48) СК отОдо 1,0 II группа (п=17) СК от 2,0 и выше Р

КСО 54,8+3,1 (21,6) 72,6+ 8,4 (35,6) р<0,05

КДО 127,7+5,6 (37,2) 168,5+12,1 (46,7) р<0,01

EF (Simp.) 59,2 ±1,3 (8,7) 51,3+2,3 (8,9) р<0,05

ИММЛЖ 160,1± 8,2 (55,1) 179,7± 14,5 (40,2) н.д.

Vl/З сист. 14,6+ 0,5 (3,7) 12,5± 0,8(3,0) р<0,05

Vl/З диаст. 85,6± 4,3 (28,3) 115,3+ 11,2 (35,0) р<0,04

VE/VA 0,91+0,05 (0,3) 0,68+ 0,07 (0,2) р<0,02

Размер ЛП 2,52+ 0,07 (0,5) 3,32+ 0,3 (1,1) р<0,05

Примечание: Данные представлены в виде средней величины ±_ стандартной ошибки средней (в скобках приведено стандартное отклонение) КДО - конечный диастолический объем, КСО - конечный систолический объем, EF - фракция изгнания по Симпсону, ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка, Vl/З систолы - объем крови за 1/3 систолы, Е/А - отношение времени быстрого наполнения к времени систолы предсердий, ЛП - левое предсердие.

В I группу вошли больные с отсутствием или начальными признаками кальциноза сердца (СК от 0 до 1,0). Во II подгруппу включены больные с выраженным кальцинозом с поражением клапанов сердца (СК > 2).

Установлено, что во II группе больных с выраженным кальцинозом сердца имеются достоверные различия как систолических, так и диастолических показателей, в частности КДО, КСО, EF, VE/VA, Vl/З систолы и диастолы, а так же размеры левого предсердия (Табл. 6). Индекс массы миокарда левого желудочка, хотя и достоверно не различался, тем не менее, оказался значительно выше верхней границы нормы в обеих группах. Величина

левого предсердия даже во II группе не вышла за пределы верхней границы нормы, что косвенно свидетельствовало, что у больных не было перегрузки объемом и имеющиеся огличия в показателях ЭхоКГ не связаны с гидратационным статусом больных.

Выводы

1. Сосудистые свойства аорты и показатели внутрисердечной гемодинамики, отражающие систолическую и диастолическую дисфункцию ЛЖ, а также ИММЛЖ, являются независимыми предикторами смертности больных на программном гемодиализе.

2. Независимыми факторами, влияющими на скорость прохождения пульсовой волны (СПВ) у больных на программном гемодиализе, наряду с полом и возрастом, являются степень каль-циноза, а так же биохимические маркеры, отражающие нарушения фосфорно-кальциевого метаболизма.

3. Метод оценки СПВ при помощи одного доплеровского датчика является высокоинформативным, относительно простым и доступным инструментом в исследовании сосудистых свойств у больных на программном гемодиализе.

4. Кальциноз структур сердца оказывает негативное влияние на параметры центральной гемодинамики, связан с уровнем кальция сыворотки крови и оказывает негативное влияние на выживаемость больных на гемодиализе.

5. Кальциноз сердца и аорты весьма распространен у больных на программном гемодиализе и встречается примерно у 70% больных. Кальциноз сердца имеет высокую клиническую значимость, что обусловлено формированием гемодинамически значимых пороков сердца.

6 Кальциноз структур сердца связан со сроком пребывания на ГД, общим стажем ХПН, возрастом больных и в более тяжелой степени чаще наблюдается у мужчин.

Практические рекомендации.

1. Мониторинг показателей систолической и диастолической функции левого желудочка в сочетании с показателем СПВ имеет прогностическое значение в оценке выживаемости у больных на программном гемодиализе.

Практические рекомендации.

1. Мониторинг показателей систолической и диастолической функции левого желудочка в сочетании с показателем СПВ имеет прогностическое значение в оценке выживаемости у больных на программном гемодиализе.

2. Ежегодное доплер-Эхо-КГ исследование должно рутинно входить в план обследования всех больных, получающих заместительную почечную терапию. Протокол исследования должен включать полуколичественную оценку степени кальциноза клапанов сердца.

3. СПВ является информативным показателем, отражающим изменения эластических свойств аорты и крупных артерий и должна включаться в обследование больных группы высокого кардиоваскулярного риска на программном гемодиализе.

4. Контроль уровня фосфора и кальция является важнейшим аспектом диализной терапии. Профилактика кальциноза сердца на программном гемодиализе должна быть обязательной и подразумевает жесткий контроль уровней кальция, фосфора, фосфор-но-кальциевого произведения и ПТГ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Кальциноз структур сердца у больных на программном гемодиализе (в соавт. с Шило В.Ю., Гендлиным Г.Е., Сторожако-вым Г.И, Денисовым А.Ю.). Тезисы Второй научной конференции РДО. ,СПб, - 2001. / Нефрология и диализ. ТЗ.-№2-С.160.

2. Evaluation of cardiac structure calcification in hemodialysis patients (with V. Shilo, G. Gendlin, A. Denisov, G. Storozhakov). Abstracts of the ISN/ASN World Congress of Nephrology, San-Francisco, 2001/J.Am.Soc. Nephral. 12:2001, P. 411A, A 2118 : M2 -0751.

3. Кальцификация клапанов сердца y больных на программном гемодиализе, (в соавт. с Шило В.Ю., Гендлиным Г.Е., Денисовым А.Ю., Сторожаковым Г.И,)./ в сб. : Тезисы докладов научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» МЦ УД Президента РФ, Москва, 2001. - с. 41 -42.

4. Кальциноз сердца и сосудов у больных на программном ге-

модиализе: распространенность, механизмы кальцификации, связь с факторами риска, лечение и профилактика. (В соавт. с Шило В.Ю., Гендлиным Г.Е., Сторожаковым Г.И.) в сб.: 6-я Российско-французская школа-ссминар «Передовые рубежи нефрологии» / Учебное пособие., Москва, 2003, с. 113-] 18.

5. Кардио-васкулярные аспекты нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных на программном гемодиализе (в соавт. с Шило В.Ю., Денисовым А.Ю., Гендлиным Г.Е., Сторожаковым Г.И.). Тезисы доклада Всероссийской научно-практической конференции «нефрология и диализ», СПб, 2003. / Нефрология, Т.7, приложение 1, с. 368-369.

6. Кальциноз структур сердца у больных на программном гемодиализе: связь с факторами риска и показателями внутрисер-дечной гемодинамики (в соавт. с Шило В.Ю., Гендлиным Г.Е., Денисовым А.Ю., Сторожаковым Г.И.). / Нефрология и диализ, 2003. -Т.5, № 1., С. 58-66.

7. Систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка и скорость пульсовой волны в аорте как фактор прогноза выживаемости больных на амбулаторном программном гемодиализе (ПГД). ( в соавт. с М.В. Зайвая, В.Ю. Шило, Г Е. Гендлиным, Г.И. Сторожаковым) / Тезисы докладов ежегодной Всероссийской конференции «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности». / Москва, 2003. - С. 35.

8. Скорость пульсовой волны и податливость аорты у больных на программном гемодиализе: связь с факторами риска, кальци-нозом сердца и показателями внутрисердечной гемодинамики, (в соавт. с Шило В.Ю., Гендлиным Г.Е., Сторожаковым Г.И.) Нефрология и диализ, 2004. - Т.6, № 1., С. 62 - 68.

Подписано в печать 28.01.2005. Формат 60x84 1/16.

Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л.1,16. Усл. кр.-отт. 4,64. Уч.-изд. л. 1,25. Тираж 80 эка Заказ 43

Государственное образовательное учреждение высшею профессионального образования "Московский государственный институт радиотехники, электроники и автоматики (технический университет)" 119454, Москва, пр. Вернадского, 78

-1902

РНБ Русский фонд

2005-4 46759

Актуальность работы.

В последние годы число больных с терминальной почечной недостаточностью (ТХПН), нуждающихся в замещении функции почек растет во всем мире, и только в США превышает 350 ООО больных. Среди основных причин такого роста заболеваемости ХПН рассматривают увеличение заболеваемости сахарным диабетом, старение населения, увеличение доли гипертонических, ишемических и других сосудистых поражений почек (Н.А. Томилина и соавт., 2001). Повсеместный рост заболеваемости ХПН обуславливает высокую медико-социальную значимость данной проблемы. Несмотря на успехи последних лет в совершенствовании методов заместительной почечной терапии, заболеваемость и смертность среди пациентов на диализе остается высокой, и в десятки, раз превышает показатели в общей популяции (В.М. Ермоленко В.М. и соавт., 2000). Сердечно-сосудистые осложнения, весьма характерные для больных с ТХПН, составляют не менее половины всех причин смерти больных на гемодиализе. В свою очередь, в структуре кардио-васкулярной летальности превалирует внезапная смерть, одной из причин которой рассматривается кальциноз сердца (КС) и сосудов[6]. Как показывают результаты эпидемиологических и клинических исследований, определённый вклад в кардиоваскулярную заболеваемость и смертность у данной категории больных вносит также процесс ремоделирования артерий крупного и среднего калибра. Патологические изменения крупных сосудов у пациентов с ТХПН могут быстро прогрессировать и обуславливать, по крайней мере, частично, развитие таких осложнений, как гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), ишемию миокарда, нарушения мозгового кровообращения и заболевания периферических артерий. В отдельных публикациях прослежена взаимосвязь выживаемости диализных больных с некоторыми общими факторами риска (курение, липидемия, систолическая гипертензия, возраст). Однако, вопрос о влиянии специфичных факторов риска, присущих уремии, и их влиянии на КС, сосудистые свойства и выживаемость больных до настоящего времени изучен недостаточно. Таким образом, актуальность данной проблемы и дискуссионный характер литературных данных предопределили необходимость проведения данного исследования.

Целью исследования: явилось изучение параметров внутрисердечной гемодинамики и скорости распространения пульсовой волны у больных на программном гемодиализе в проспективном обсервационном трехлетнем исследовании.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние показателей внутрисердечной гемодинамики, СПВ и кальциноза сердца, на выживаемость исследуемой популяции.

2. Выявить независимые предикторы кардиоваскулярной смертности больных на программном диализе, включая демографические, общепопуляционные и специфические факторы риска, присущие уремии.

3. Изучить возможную взаимосвязь скорости пульсовой волны (СПВ) как интегрального показателя эластичности/жесткости аорты с кальцинозом сердца и показателями внутрисердечной гемодинамики.

4. Оценить возможную взаимосвязь между кальцинозом сердца и показателями внутрисердечной гемодинамики. Уточнить, какие из предполагаемых факторов риска могут играть ведущую роль в прогрессировании КС.

5. Выявить распространенность и клиническую значимость кальциноза сердца у данной категории больных, уточнить его клинические варианты.

Научная новизна работы.

Впервые в отечественном исследовании показано, что по данным трехлетнего наблюдения независимыми факторами риска, влияющими на выживаемость больных на программном гемодиализе оказались показатели внутрисердечной гемодинамики и СПВ. Впервые предложен новый метод измерения СПВ на участке от дуги аорты до места отхождения чревного ствола при помощи одного доплеровского датчика. Впервые определены независимые факторы риска, влияющие на СПВ, среди которых следует выделить гемодинамические факторы, показатели фосфорно-кальциевого обмена и КС. Установлено, что КС у больных на программном диализе является распространенным явлением и у части больных имеет высокую клиническую значимость. Показано, что срок пребывания на диализе, общее время ХПН и возраст больных являются определяющими факторами кальцификации сердца и сосудов. Отмечена относительно высокая частота формирования гемодинамически значимых пороков сердца, и в частности, митрального стеноза, что крайне редко наблюдается в общей популяции для данной возрастной группы. Выявлена достоверная взаимосвязь между КС и данными внутрисердечной гемодинамики, а так же с показателями, отражающими состояние фосфорно-кальциевого обмена.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты проведённого исследования используются в практической деятельности Центра Диализа при ГКБ№20, нефрологического отделения данной больницы, терапевтических отделений больницы ЗИЛ. Основные положения работы используются в учебно-методических целях на кафедре госпитальной терапии №2 РГМУ на лекциях, семинарах и практических занятиях при обучении студентов, клинических интернов, ординаторов

Выводы

1. Сосудистые свойства аорты и показатели внутрисердечной гемодинамики, отражающие систолическую и диастолическую дисфункцию ЛЖ, а также ИММЛЖ являются независимыми предикторами смертности больных ,на программном гемодиализе.

2. Независимыми факторами, влияющими на скорость прохождения пульсовой волны (СПВ) у больных на программном гемодиализе, наряду с полом и возрастом, являются степень кальциноза, а так же биохимические маркеры, отражающие нарушения фосфорно-кальциевого метаболизма.

3. Метод оценки СПВ при помощи 1 доплеровского датчика является высокоинформативным, относительно простым и доступным инструментом в исследовании сосудистых свойств у больных на программном гемодиализе.

4. Кальциноз структур сердца оказывает негативное влияние на параметры центральной гемодинамики, связан с уровнем кальция сыворотки крови и оказывает негативное влияние на выживаемость больных на гемодиализе.

5. Кальциноз сердца и аорты весьма распространен у больных на программном гемодиализе и встречается примерно у 70% больных. Кальциноз сердца имеет высокую клиническую значимость, что обусловлено формированием гемодинамически значимых пороков сердца.

6. Кальциноз структур сердца связан со сроком пребывания на ГД, общим стажем ХПН, возрастом больных и в более тяжелой степени чаще наблюдается у мужчин

Практические рекомендации.

1. Мониторинг показателей систолической и диастолической функции левого желудочка в сочетании с показателем СПВ имеет прогностическое значение в оценке выживаемости у больных на программном гемодиализе.

2. Ежегодное доплер-Эхо-КГ исследование должно рутинно входить в план обследования всех больных, получающих заместительную почечную терапию. Протокол исследования должен включать полуколичественную оценку степени кальциноза клапанов сердца.

3. СПВ является информативным показателем, отражающим изменения эластических свойств аорты и крупных артерий и должна включаться в обследование больных группы высокого кардиоваскулярного риска на программном гемодиализе.

4. Контроль уровня фосфора и кальция является важнейшим аспектом диализной терапии. Профилактика кальциноза сердца на программном гемодиализе должна быть обязательной и подразумевает жесткий контроль уровней кальция, фосфора, фосфорно-кальциевого произведения и ПТГ.