Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Влияние исходной артериальной гипотензии на течение гестационного периода и исход родов у беременных женщин. Тактика ведения

На правах рукописи

ИЛЬИНЫХ ОЛЬГА ЛЕОНИДОВНА

ВЛИЯНИЕ ИСХОДНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПОТЕНШИ НА ТЕЧЕНИЕ ГЕСТАЦИОННОГО ПЕРИОДА И ИСХОД РОДОВ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН. ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 СЕН 2013

Волгоград-2013

005533519

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный врач РФ, Пестрикова Татьяна Юрьевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет» Минздрава России

Ишпахтин Юрий Иванович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России

Жаркин Николай Александрович

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской федерации

Защита диссертации состоится «10» октября 2013 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.05 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета Автореферат разослан « »_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М.С.Селихова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Снижение перинатальной заболеваемости и смертности является первоочередной задачей современного акушерства (Макаров О.В, 2010; Радзинский В.Е., 2010; Сухих Г.Т., 2010).

По данным Апресян C.B. (2009); Шехтмана М.М. (2005) у женщин с сердечнососудистой патологией беременность и роды гораздо чаще протекают на фоне различных осложнений. Высокий риск материнской летальности, перинатальной заболеваемости и смертности ассоциированы с врожденными и приобретенными пороками сердца, гипертонической болезнью, артериальной гипотензией (Аг) и т.д.

Только у части беременных Аг протекает без каких-либо клинических проявлений. У большого числа беременных данное состояние имеет отчетливую клиническую симптоматику, и характеризуется сосудистыми расстройствами и нарушениями микроциркуляции. Указанные изменения сопровождаются системными гемодинамическими сдвигами, снижением перфузии органов и тканей и, как следствие, разнообразным количеством осложнений со стороны матери и плода. Одним из наиболее серьезных осложнений беременности может быть развитие гестоза/преэклампсии (ПЭ), являющегося ведущей причиной возникновения эклампсии и прогрессирующей плацентарной недостаточности (ПН) (Козинова О.В., 2002; Кузьмина И.Ю., 2010; Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2012; Филлипов О.С., 2010; Хамадьянов У.Р, 2002; Swyer P.R, 2004).

Главным направлением в решении проблемы гестозаУПЭ считается своевременная диагностика на доклинической стадии с проведением комплекса профилактических мер (Блощинская И.А. и соавт., 2003; Стрижаков А.Н. и соавт., 2000; Сухих Г.Т., 2010; Bekkay M. et al., 1998).

Согласно современным представлениям прогнозирование и профилактика гестоза/ПЭ базируется на концепции выделения группы беременных высокого риска, куда включают женщин с патологией сердечнососудистой системы, сахарным диабетом, анемией (Игнатько И.В, 2004; Степанова Р.Н, 2001; Стрижаков А.Н. и др., 2000; Шехтман М.М., 2005).

Аг также относится к сосудистой патологии, однако четких данных о профилактике осложнений гестационного периода при данном состоянии в литературе последних лет не представлено.

Все изложенное диктует необходимость дальнейшего углубленного изучения различных патогенетических механизмов, приводящих к отклонению в течение гестационного процесса у беременных с Аг для выявления ранних нарушений в системе мать-плацента-плод и проведения эффективных медикаментозных и других мероприятий, направленных на снижении уровня материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.

Цель исследования: изучить влияние Аг на течение беременности и исход родов для обоснования профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты осложнений гестационного периода.

Задачи исследования:

1. Изучить течение беременности, исход родов, частоту развития осложнений гестационного периода и определить степень относительного риска (ОР) данных осложнений у женщин с Аг и нормальным артериальным давлением

(АД).

2. Изучить показатели системы гемостаза у беременных женщин с исходной Аг по триместрам беременности, а также основные врожденные маркеры тромбофилий.

3. Изучить состояние фетоплацентарного комплекса (ФПК) у женщин с Аг и нормальным АД по триместрам беременности.

4. Разработать и обосновать профилактические мероприятия направленные на снижение частоты осложнений гестационного периода и родов у беременных женщин с Аг.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ:

1. Впервые отмечено наличие связи у беременных женщин с симптомной Аг между нарушениями в тромбоцитарно-сосудистом и коагуляционном звеньях

гемостаза, мутациями в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТЫБК) и

осложненным течением беременности и исходом родов.

2. У беременных женщин с симптомной Аг определен ОР по развитию различных осложнений гестационного периода (гестоза/ПЭ, ПН и т.д.) и исходов родов (перинатальная заболеваемость и смертность).

3. Оценено влияние комплексной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии на состояние системы гемостаза и исходы беременности и родов у беременных женщин с симптомной Аг.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

1. Получены достоверные данные, свидетельствующие о влиянии Аг на течение гестационного процесса у женщин. Определен ОР развития у беременных женщин с симптомной Аг таких осложнений гестационного периода, как гестоз/ПЭ, ПН, преждевременное прерывание беременности.

2. Изучение отдельных параметров сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, показателей фибринолиза, врожденных маркеров тромбофилий и состояния сосудистого тонуса маточных и среднемозговых артерий позволит улучшить обследование данной группы беременных женщин и разработать меры профилактического воздействия, направленные на улучшение течения беременности и исход родов.

3. Использование комплексной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии, позволяет повысить эффективность ведения беременных с симптомной Аг, снизить ОР развития гестоза/ПЭ и улучшить течение беременности и исход родов.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 в изданиях, входящих в перечень рецензируемых журналов ВАК РФ. Основные положения диссертации доложены на XII и XIII краевом конкурсе молодых учёных и аспирантов, г. Хабаровск (20 января 2010 г. и 15 января 2011 г.) на всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» г. Москва, 12-15 марта 2013г.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. У беременных женщин с симптомной Аг, по сравнению с беременными женщинами с бессимптомной Аг и женщинами с нормальным АД, достоверно повышен ОР развития гестоза/ПЭ (в 15,7 раза), угрозы прерывания беременности (в 3,4 раза), ПН (в 9,3 раза), аномалий родовой деятельности (в 3,2 раза), кровотечений в раннем послеродовом периоде (в 5,2 раза).

2. Наличие симптомной Аг у данной группы беременных сопровождается в 43,84% случаев мутацией в гене МТИБЯ, активацией тромбоцитарного звена гемостаза и повышением коагуляционного потенциала, которые приводят к снижению противосвертывающих механизмов регуляции в системе гемостаза, способствует формированию претромботического состояния и сочетается с патологическими отклонениями со стороны маточно-плацентарного комплекса и маточно-плацентарного кровотока (МПК).

3. У беременных с симптомной Аг применение комплексной терапии, включающей дипиридамол и надропарин кальция (в каждом триместре гестационного периода), не только способствовало улучшению показателей различных звеньев системы гемостаза, но и сопровождалось снижением частоты осложнений беременности (гестоз/ПЭ, ПН, внутриутробная гипоксия плода) и родов (аномалии родовой деятельности).

Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 2 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 152 листах машинописного текста, проиллюстрирована 63 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 262 источников, из которых 86 иностранные работы.

Личный вклад автора осуществлялся на всех этапах работы и включал: планирование и проведение исследований по всем разделам диссертации, контроль за его проведением; формулирование цели и задач; определение объема, методов исследования и ведение беременных женщин; обобщение и анализ всех

полученных результатов и данных литературы по теме диссертации; статистическую обработку материала и написание всех глав диссертации.

Материалы и методы исследования: исследование было осуществлено в два этапа. На первом ретроспективном этапе проанализировали 980 индивидуальных карт беременных и родильниц и историй родов женщин, наблюдавшихся за период 2003-2008 гг. и разделенных в зависимости от величины АД (нормальное или Аг) на три группы. Беременные с патологической (симптомной) Аг (ПАГ) -204 женщины, предъявлявших жалобы на головную боль, головокружение, общую слабость, сердцебиение и другие неприятные ощущения в области сердца, потливость, ослабление памяти, снижение трудоспособности, зябкость кистей и стоп, метеочувствительность, головокружение и потемнение в глазах (среднее АД у этой группы - 94,3±4,8/56,1±7,2 мм рт.ст.). Беременные с физиологической Аг (ФАГ) - 324 женщины, сохранявшие хорошее самочувствие, нормальную трудоспособность и, не предъявлявшие никаких жалоб (среднее АД -95,6±5,5/55,9±6,8 мм рт.ст.). Беременные с нормальным АД (КГ) - 452 женщины, среднее АД - 115,8±8,8/72,3±5,9 мм рт.ст.

Критерии исключения из исследования: артериальная гипертензия, приобретенные и врожденные пороки и другие хронические заболевания сердца, наличие эндокринной патологии (заболевания щитовидной железы, надпочечников, сахарного диабета), хронических воспалительных заболеваний мочеполовой сферы в стадии обострения (хронический пиелонефрит, хронический гломерулонефрит, поликистоз почек, мочекаменная болезнь), хронических вирусных гепатитов, злоупотребляющих алкоголем или наркотиками, анемией 2-3 степени, имеющих индекс массы тела > 25 кг/м2 до беременности. Все случаи Аг у обследуемых беременных были первичной.

На втором этапе провели проспективное изучение течения беременности,

исходов родов и состояние некоторых звеньев тромбоцитарно-сосудистого и

коагуляционного звеньев гемостаза, содержание антикоагулянтов, показатели

фибринолиза и маркеры врожденных тромбофилий у 210 женщин, ставших в

ранние сроки на диспансерный учет в связи с беременностью и разделенных на

7

три группы. Беременные с патологической (симптомной) Аг (основная группа -ОГ), 73 женщины, среднее АД - 91,5±6,1/57,3±5,2 мм рт.ст. Беременные с физиологической Аг (группа сравнения - ГС), 69 женщин, среднее АД -94,9±5,5/56,3±4,9 мм рт.ст. Беременные с нормальным АД (КГ), 68 женщин, среднее АД -116,2±6,9/71,8±4,7 мм рт.ст. Критерии исключения из исследования те же, что и на ретроспективном этапе.

Использовались общепринятые методы клинического и инструментального обследования беременных.

Оценка состояния гемостаза включала: определение количества тромбоцитов, экспресс-метод визуальной оценки агрегации тромбоцитов, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), активированное время рекальцификации (АВР), время свертывания крови по Ли-Уайту (ВСК), количественное определение фибрин-мономерных комплексов

ортофенантролиновым тестом (РФМК), содержание фибриногена в плазме крови гравиметрическим методом, определение активности антитромбина III (AT III), ХНа-зависимого эуглобулинового лизиса ( Баркаган З.С. и др., 2001). Выявление врожденных тромбофилических состояний включало: резистеностность фактора Va к активированному протеину С, мутации в гене протромбина и MTHFR методом ПЦР диагностики с последующим рестрикционным анализом.

Морфометрию плаценты стандартизованным методом (А.П. Милованов и др., 1999).

Допплерометрическое исследование кровотока в сосудах матки, артерии пуповины и средней мозговой артерии плода дважды за период беременности по общепринятым методам.

АД измерялось ртутным сфигмоманометром по методу Н.С. Короткова дважды, с интервалом не менее минуты, на правой и левой руках в положении сидя после 5 минут отдыха. Суточное мониторирование АД (СМАД) на аппарате ВРЬаЬМнСДП - 2 ООО " Петр Телегин" (Рогоза А.Н. и др., 2008).

Для обработки данных использовали программу STATISTICA 6.0.

Рассчитывали средние арифметические, среднеквадратичные отклонения и

8

ошибки репрезентативности. Для сравнения качественных признаков использовали критерий соответствия %2. Разницу оценивали по критерию Стьюдента, уровень значимости р< 0,05. Для оценки вклада соответствующего явления в риск развития осложнений рассчитывали ОР с использованием 95 % доверительного интервала (95 % ДИ). (Сергиенко В. И. и др., 2001).

Результаты собственных исследований.

На первом (ретроспективном) этапе исследования установлено, что

беременные трех групп были сопоставимы по возрасту и не имели значимых различий, отражающих становление и характер менструальной функции. В группе ПАГ достоверно чаще встречались первобеременные (64,71±3,35%) и первородящие (77,45±2,93%), как по отношению к группе ФАГ, так и к КГ. В данной группе начиная с I триместра в 2 раза чаще, чем в группах ФАГ и КГ встречался ранний токсикоз (40,20±3,43%, 21,30±2,27%, р=0,001 и 20,13±1,89%, р ^0,001 соответственно) и в 4 раза - угроза прерывания беременности (48,53±3,50%, 13,27±1,88%, р=0,001 и 10,40±1,44%, р!=0,001). Оценка ОР показала, что 1-м триместре у женщин группы ПАГ по отношению к группам ФАГ и КГ, ОР наличия раннего токсикоза составил 1,89 (95%ДИ 1,44-2,47) и 1,99 (95%ДИ 1,56-2,56), а угроза прерывания беременности - 3,66 (95%ДИ 2,68-5,0) и 4,67 (95%ДИ 3,4-6,33) соответственно.

Во П-м триместре у беременных с ПАГ достоверно чаще, чем в двух других группах встречались раннее начало гестоза/ПЭ (8,82±1,58%, 1,23±0,61% и 0,88±0,43%), ПН (39,22±3,42%, 4,94±1,20% и 2,65±0,76%о), нарушения МПК (9,31±2,03%, 2,78±0,91% и 1,99±0,66% ) и низкая плацентация (12,25±2,30%, 5,86±1,70% и 4,65±0,99%).

В Ш-м триместре у беременных с ПАГ в 73% случаев наблюдались различные проявления гестоза/ПЭ, которые были в 10 раз чаще, чем у беременных с ФАГ (73,04±3,1% и 7,10±1,43%, р=0,001) и в 15 раз чаще, чем в КГ (4,65±0,99%, р!=0,001). Каждая пятая беременных с ПАГ имела гестоз/ПЭ средней степени тяжести (17,16±2,64%) и у 8,33±1,9% женщин развился гестоз/ПЭ тяжелой степени.

Среди осложнений в родах и послеродовом периоде у беременных с ПАГ, достоверно чаще, чем в группах ФАГ и КГ встречались аномалии родовой деятельности (20,10±2,81%, 8,64±1,56% и 7,30±1,22%), дородовое излитие околоплодных вод (15,69±2,55%, 4,32±1,13% и 4,64±0,98%), кровотечения в раннем послеродовом периоде (17,64±2,67%, 5,86±1,30% и 3,98±0,92%) и гипогалактия (25,74±3,1%, 17,19±2,14% и 14,15±2,69% соответственно).

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что имеющаяся у беременных патологическая Аг способствует развитию таких осложнений беременности и родов, как гестоз/ПЭ, угроза прерывания беременности, ПН, гипоксии плода, синдрома задержки развития плода (СЗРП), аномалии родовой деятельности, гипогалактии и других.

Для выявления возможных механизмов отрицательного влияния патологической Аг на течение и исход родов был проведен второй, проспективный этап исследования, в которое мы включили беременных женщин, которые по исходным характеристикам не отличались между собой, за исключением наличия или отсутствия симптомной или бессимптомной Аг или нормального АД.

Частота, предшествующей настоящей беременности экстрагенитальной патологии у женщин трех групп была сопоставимой между собой, за исключением наличия варикозной болезни вен нижних конечностей, которая у беременных ОГ встречалась достоверно (в 5 раз) чаще, чем у беременных группы ГС и КГ.

Оценка показателей системы гемостаза показала, что в 1-м триместре у

беременных ОГ по сравнению с ГС и КГ были достоверно повышены ААТ,

снижено общее количество тромбоцитов и нарастания РФМК (табл. 1). Во П-м

триместре у беременных ОГ сохранялась высокая ААТ и снижение числа

тромбоцитов, что сочеталось с укорочением АВР и АПТВ, высоким содержанием

РФМК и фибриногена, чем у беременных ГС и КГ. Кроме этого происходило

потребление АТ III, на фоне недостаточной активности ХПа-зависимого лизиса

эуглобулинов (табл.2). В Ш-м триместре у беременных ОГ сохранялись признаки

10

гиперактивации тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза по сравнению с ГС и КГ и повышенное потребление АТШ.

Таким образом, у женщин с патологической Аг, в отличие от беременных с нормальным АД и с физиологической Аг, происходил срыв противо-свертывающих механизмов регуляции в системе гемостаза при повышенном коагуляционном потенциале и формированием претромботического состояния.

Таблица 1

Некоторые показатели тромбоцитарно-сосудистого и плазменного звеньев гемостаза у _беременных различных групп по триместрам_

Показатели Группы беременных женщин

ОГ (п=73) ГС (п=69) КГ (п=68)

I триместр

Тромбоциты (10*9/л) 238,2±9,6 294,7±15,4 292,4±11,4

р=0,001 Р1=0,002

ААТ (%) 20,3±0,3 15,8±0,6 16,2±0,3

р=0,001 р,=0,001

РФМК (102 г/л) 2,9±0,4 1,6±0,3 1,5±0,2

р=0,003 Р1=0,011

II триместр

Тромбоциты (10*9/л) 222,9±14,4 310,2 304,9 ±10,7

р=0,001 ±1б,7р1=0,001

ААТ (%) 28,3±1,1р=0,001 19,3±1,4р1=0,001 17,5±1,2

АВР (сек) 55,4±1,2 61,2±1,3 60,4±0,8

р=0,001 Р1=0,01

АПТВ (сек.) 33,8±1,5 36,8±0,7р,=0,077 37,2±0,9

р=0,05

РФМК (102 г/л) 6,4±1,3 2,8±0,8р1=0,021 2,1 ±0,2

р=0,002

Фибриноген (г/л) 4,8±0,5 3,5±0,4р)=0,046 3,3±0,3

р=0,013

III триместр

Тромбоциты (10*9/л) 234,5±18,4 314,7±13,9р,=0,001 319,4±15,7

р=0,001

ААТ (%) 32,2±1,2 18,1±0,4р1=0,001 17,7±0,3

р=0,001

АВР (сек) 52,4±1,6 58,7±0,7р1=0,001 59,6±0,5

р=0,001

АПТВ (сек.) 33,5±0,9 36,3±0,6р,=0,01 35,2±0,7

РФМК (102 г/л) 7,3±0,8 3,6±0,7р,=0,001 3,4±0,4

р=0,001

ВСК (мин.) 5,2±0,3 7,0±0,6р1=0,009 7,2±0,4

р=0,001

р - достоверность различий между ОГ и КГ, р1- достоверность различий между ОГ и ГС

Исследование на основные маркеры врожденных тромбофилий показало, что ни в одной из групп беременных не было наличия гетерозиготного носительства мутации гена протромбина или мутации Лейден. Гетерозиготная мутация в гене МТНИ1 выявилась у 26 (35,62%) женщин ОГ, что было достоверно чаще, чем у женщин ГС (9 - 13,1%) и КГ (7 - 10,3%). Гомозиготная мутация по данному гену была только у беременных ОГ (6 чел. - 8,2%).

Таблица 2

Содержание AT III и длительность ХПа-зависимого фибринолиза у беременных _исследуемых групп по II триместрам_

Показатели Группы беременных женщин

ОГ (п=73) | ГС (п=69) | КГ (п=68)

II триместр

AT III (%) 92,6±2,6 р=0,04 100,2±1,9 р,=0,021 99,7±2,2

ХНа-зависимый лизис эуглобулинов (мин) 12,2±1,0 р=0,012 9,1±1,1 р i=0,03 8 8,9±0,8

III триместр

AT III (%) 91,8±1,9 р=0,003 98,2±3,1 pi=0,077 101,8±2,8

Условные обозначения: р - достоверность различий между ОГ и КГ Р1- достоверность различий между ОГ и ГС Ультразвуковое исследование локализации хориона в 1-м триместре

беременности выявило, что у женщин ОГ в три раза чаще, чем у женщин группы ГС и КГ (16,44±4,3, 5,80±2,8%, р,=0,082 и 2,94±2,15%, р=0,017) отмечалось предлежание плаценты, а нахождение хориона на передней стенке матки было статистически в два раза реже, чем у беременных сравниваемых групп. Признаки ПН по Н-м триместре беременности у женщин ОГ встречались в три раза чаще, чем у беременных группы ГС и КГ (24,66±5,0, 8,7±3,5%, pi=0,021 и 7,25±3,1%, р=0,011). Среди беременных ОГ отставание созревания плаценты (стадия 0) встречалось достоверно чаще (р=0,025; pi=0,02), чем среди беременных в ГС и КГ и имела место отчетливая тенденция к преждевременному созреванию плаценты (стадии II-III) по сравнению с другими группами. Наличие ПН у беременных ОГ сопровождалось ухудшением МПК, на что указывали во И-м триместре достоверно повышенный индекс резистентности (ИР) артерии пуповины, а в Ш-м триместре - и ИР среднемозговой артерии, что является результатом

централизации кровообращения плода с преимущественным кровоснабжением жизненно важных органов в ответ на нарушение МПК.

Оценка состояния плода по данным кардиотокограммы показала, что наличие у беременных симптомной Аг достоверно чаще приводило к признакам внутриутробной гипоксии плода, чем у женщин с физиологической Аг или нормальным АД.

Макроскопическое обследование плацент выявило, что у беременных ОГ, по сравнению с ГС и КГ чаще встречались инфаркты и псевдоинфаркты плацент (31,52±5,4, 11,59±3,9%, р,=0,008 и 10,14±3,6%, р=0,004). Аналогичная ситуация наблюдалась в отношении патологии пуповины и плодных оболочек. Микроскопическое исследование плацент у беременных ОГ выявило в ворсинчатом хорионе различные патологические изменения: склерозирование, фибриноидные изменения стромы ворсин, снижение объёма МВП вследствие гиперплазии терминальных ворсин и увеличения отложения материнского фибриноида. Наряду с патологическими изменениями, отмечены компенсаторно-приспособительные реакции плаценты - увеличение числа синцитиальных узелков, гиперплазия кровеносных сосудов ворсин, увеличение их количества, смещение капилляров к базальной мембране, что приводило к увеличению обменной поверхности между кровотоком матери и плода. У них же наблюдались статистически чаще выраженные кровоизлияния в плацентах.

Таким образом, наличие симптомной Аг не только способствовало возникновению нарушений со стороны отдельных показателей системы гемостаза, но и сопровождалось различными отклонениями со стороны маточно-плацентарного комплекса и МПК.

Учитывая это, была проведена оценка влияния комплексной терапии: в I триместре в течение трех недель - дипиридамол 25 мг три раза в день. Во II и III триместрах - сочетанние дипиридамола по 25 мг три раза в день в течение трех недель и надропарина кальция в дозировке 0,3 мл (2850 МЕ) или 0,6 мл (при массе тела более 70 кг) подкожно в область пупка 1 раз в день на протяжении 10

дней. Повторное гемостазиологическое исследование проводилось через 10 дней после окончания курса лечения.

Таблица 3

Влияния терапии дипиридамолом и надропарином кальция на некоторые показатели тромбоцитарно-сосудистого и плазменного звеньев гемостаза у беременных ОГ по триместрам

Показатели Группы беременных женщин

ОГ (п=73) ГС (п=69) КГ (п=68)

Долечения | После лечения

I триместр

Тромбоциты (10*9/л) 238,2±9,6 р=0,001 264,8±12,6 Рг=0,09 294,7±15,4 р 1=0,002 292,4±11,4

ААТ (%) 20,3±0,3 р=0,001 16,1 ±0,4 р2=0,001 15,8±0,6 р,=0,001 16,2±0,3

РФМК (102 г/л) 2,9±0,4 р=0,003 2,1±0,5 Р2=0,2 1,6±0,3 р 1=0,011 1,5±0,2

II XI эиместр

Тромбоциты (10*9/л) 222,9±14,4 р=0,001 267,1±10,1 р2=0,013 310,2 ±16,7 р,=0,001, Рз=0,027 304,9 ±10,7 р4=0,011

ААТ (%) 28,3±1,1 р=0,001 19,2±1,6 р2=0,001 19,3±1,4 р,=0,001 17,5±1,2

АВР (сек) 55,4±1,2 р=0,001 60,4±0,9 р2=0,001 61,2±1,3 р,=0,01 60,4±0,8

АПТВ (сек.) 33,8±1,5 р=0,05 37,8±1,0 р2=0,028 36,8±0,7 Р1=0,077 37,2±0,9

РФМК (102 г/л) 6,4± 1,3 р=0,002 3,6±0,4 Р2=0,041 2,8±0,8 Р1=0,021 2,1±0,2 Р4=0,001

Фибриноген (г/л) 4,8±0,5 р=0,013 4,0±0,4 Р1=0,2 3,5±0,4 Р1=0,046 3,3±0,3

III т риместр

Тромбоциты (10*9/л) 234,5±18,4 р=0,001 282,6±13,2 Рг=0,035 314,7±13,9 р 1=0,001 319,4±15,7

ААТ (%) 32,2±1,2 р=0,001 20,1±0,7 р2=0,001 18,1±0,4 р,=0,001, Рз=0,016 17,7±0,3 р4=0,003

АВР (сек) 52,4±1,6 р=0,001 57,б±0,5 Рг=0,002 58,7±0,7 Р1=0,001 59,6±0,5

АПТВ (сек.) 33,5±0,9 34,7±0,5 36,3±0,6 р,=0,01 35,2±0,7

РФМК (102 г/л) 7,3±0,8 р=0,001 4,2±0,5 р2=0,001 3,6±0,7 Р1=0,001 3,4±0,4

ВСК (мин.) 5,2±0,3 р=0,001 7,3 ±0,2 р,=0,001 7,0±0,6 р,=0,009 7,2±0,4

р - достоверность различий между ОГ до лечения и КГ, р1 - достоверность различий между ОГ до лечения и ГС, рг—достоверность различий между ОГ до и после лечения

В 1-м триместре беременности у женщин ОГ после трехнедельного курса

терапии происходило значимое снижение ААТ, величина которой достоверно не

отличалась от двух других групп. Это сопровождалось улучшением показателей

14

сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, достоверным уменьшением содержания РФМК, уровень которых не превышал аналогичные показатели в ГС и КГ (табл.3).

Во П-м триместре у некоторых из данной категории беременных, вновь было отмечено нарастание ААТ и активация плазменного звена гемостаза по сравнению с ГС и КГ. Повторное применение сочетания дипиридамола с надропарином кальция способствовало достоверному снижению ААТ, значимому росту общего количества тромбоцитов по отношению к исходному уровню, однако все еще значимо ниже, чем в ГС и КГ. Происходило замедление АВР и АПТВ, величины которых стали достоверно длиннее соответствующих исходных значений и не отличались от показателей ГС и КГ. Все это сочеталось с достоверным снижением содержания фибриногена (табл. 3). Снижение активности прокоагулянтной системы у них сопровождалось достоверным ростом содержания AT III и ускорением ХНа-зависимого лизиса эуглобулинов (табл. 4).

Таблица 4

Влияния терапии дипиридамолом и надропарином кальция на содержание AT III и длительность

ХПа-зависимого фибринолиза у беременных ОГ во II триместре

Группы беременных женщин

Показатели ОГ (п=73) ГС (п=69) КГ (п=68)

До лечения После лечения

II триместр

AT III (%) 92,6±2,6 101,2±1,5 100,2±1,9 99,7±2,2

р=0,04 р2=0,005 р,=0,021

ХНа-зависимый лизис 12,2±1,0 9,3±0,6 9,1±1,1 8,9±0,8

эуглобулинов (мин) р=0,012 р2=0,014 р,=0,038

III триместр

AT III (%) 91,8±1,9 97,9±1,4 98,2±3,1 101,8±2,8

р=0,003 р2=0,011 р,=0,077

В Ш-м триместре у женщин с симптомной Аг вновь происходила гиперактивация тромбоцитарного звена гемостаза и рост тромбоцитопении. После проведенной комбинированной терапии отмечено достоверное улучшение показателей тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза (табл. 3), увеличение содержания АТIII (табл. 4).

Таким образом, проводимая в течение каждого триместра беременности антиагрегантная и антикоагулянтная терапия у женщин с симптомной Аг

оказывала положительное, но все же, кратковременное влияние. Последнее, вероятно, обусловлено тем, что основной патологический процесс - симптомную Аг полностью устранить не представлялось возможным.

Сравнительная оценка течения беременности на основании частоты возникновения осложнений по триместрам у беременных ОГ, после проведения лекарственной терапии по сравнению с ГС и КГ показала, что в 1-м триместре у женщин ОГ, несмотря на проводимую терапию, частота раннего токсикоза (39,72±5,73% и 20,58±4,90%, р=0,022) и угрозы прерывания беременности (28,77±5,30% и 8,82±3,44%, р=0,005) были достоверно чаще, чем у беременных КГ, однако уже не имели значимых различий с ГС. Во И-м триместре у женщин ОГ наметились отчетливые положительные сдвиги в течение гестационного процесса. Ранее начало гестоза/ПЭ было зафиксировано только в 1 случае (1,4%), а угроза прерывания беременности и развитие ПН, хоть и были статистически чаще, чем у беременных двух других групп, но их общее количество было небольшим. В Ш-м триместре частота гестоза/ПЭ не имела статистически значимых различий между беременными всех трех групп (10,96±3,66%, 7,25±3,12% и 4,41±2,48% соответственно). В ОГ по прежнему была достоверно выше угроза прерывания беременности и ПН, чем у беременных ГС и КГ, хотя абсолютные значения их не различались. Между тремя группами не было различий в частоте развития гипоксии плода и отсутствовали беременные с СЗРП.

Результаты проведенного анализа динамики частоты ОР для гестоза/ПЭ

между группами беременных с симптомной Аг (в ретроспективной и

проспективной части исследования) показали, что, несмотря на примерно

одинаковую величину ОР по развитию гестоза/ПЭ в 1-м триместре беременности,

применение у женщин ОГ во П-м и Ш-м триместрах комплексной терапии

дипиридамолом и надропарином кальция способствовало тому, что у них, в

отличие от группы ПАГ, происходило значительное снижение частоты

гестоза/ПЭ во П-м и Ш-м триместрах (рис.1). Снижение частоты гестоза/ПЭ

сопровождалось снижением ОР частоты угрозы прерывания беременности,

особенно на ранних сроках гестации (рис.2). ОР частоты ПН у беременных ОГ

16

был во П-м и Ш-м триместрах беременности почти в два раза реже, чем у женщин с патологической Аг (рис.3), что сопровождалось более чем в два раза меньшим ОР развития гипоксии плода в Ш-м триместре гестации (рис.4).

Рис. 1. Сравнительная динамика ОР развития гестоза у беременных ретроспективной и проспективной групп по триместрам

Рис. 2. Сравнение динамики ОР угрозы прерывания беременности у женщин ретроспективной и проспективной групп по триместрам

5,76

9,31 6,97 4,87

4 4 4,12 __________________, 7

3.4?. ————------ 3,7

- —— ПАГ/ФАГ —— ОГ/ГС ПАГ/КГ —ОГ/КГ

О

II триместр III триместр

Рис. 3. Динамика ОР развития ПН у беременных ретроспективной и проспективной групп

по триместрам

III триместр

■ ПАГ/ФАГ Л ОГ/ГС Я ПАГ/КГ

Рис. 4. Сравнение ОР развития гипоксии плода у беременных ретроспективной и проспективной групп в III триместре Результаты комплексной терапии у беременных женщин ОГ способствовали

тому, что частота нормальных срочных самопроизвольных родов у них

практически не отличалась от ГС и КГ. Несколько чаще, чем в ГС и КГ

беременным ОГ была проведена операция кесарева сечения, хотя разница и не

имела статистически значимых различий. Практически все показания для

проведения операции кесарева сечения носили плановый характер и были

одинаковыми во всех трех группах.

Необходимо отметить, что проведенная в течение всего гестационного

периода комплексная терапия у беременных ОГ способствовала тому, что у них

заметно уменьшилось число осложнений в родах и послеродовом периоде при

сравнении с ГС и КГ. Достоверно чаще была только частота аномалий родовой

деятельности по сравнению с КГ и тенденция к увеличению частоты

кровотечений в Ш-м периоде родов, раннем послеродовом периоде и

несвоевременного излития околоплодных вод по сравнению с этой же группой,

однако не достигающая достоверных различий.

Вместе с тем, необходимо отметить, что в проспективной группе у

беременных ОГ, получивших комплексную терапию, включающую в себя

назначение дипиридамола и надропарина кальция, по сравнению с аналогичной

ретроспективной группой (группа ПАГ), где подобная терапия не проводилась,

частота кровотечений в Ш-м, раннем послеродовом периодах была выше (ОР-7,1,

95% ДИ 4,7-9,12и 5,17, 95%ДИ 3,0-8,9, соответственно).

Известно, что любая антикоагулянтная и антиагрегантная терапия, способствуя значительному положительному эффекту, всегда увеличивает риск геморрагических осложнений, однако польза в этом случае всегда превышает возможный риск (Эе ВегагсНз с1 а1., 2012; 8П1ег-МаЫа I. М.,2012).

ВЫВОДЫ

1. У беременных женщин с наличием симптомной Аг ОР развития гестоза повышен в 15,7 раза, угрозы прерывания беременности - в 3,4 раза, ПН - в 9,3 раза, аномалий родовой деятельности - в 3,2 раза, кровотечений в раннем послеродовом периоде - в 5,2 раза, по сравнению с беременными женщинами, имеющими нормальное АД.

2. У 43,84% беременных женщин с исходной симптомной Аг встречаются мутация в гене МТНРЯ. При этом гетерозиготный вариант данной мутации выявлен у 35, 62% случаев беременных женщин с симптомной Аг, а гомозиготный вариант - в 8,2% случаев этой же группы женщин.

3. У беременных женщин с симптомной Аг, в отличие от здоровых беременных с нормальным АД или физиологической Аг наблюдается активация тромбоцитарного звена гемостаза (р<0,01) в сочетании с повышенным коагуляционном потенциалом (р<0,05) и снижением показателей противосвертывающих механизмов регуляции в системе гемостаза (р<0,05).

4. Наличие симптомной Аг у беременных женщин не только сопровождается различными нарушениями системы гемостаза, но и сочетается с патологическими отклонениями в маточно-плацентарном комплексе (ПН, НМПК, внутриутробной гипоксией плода (р<0,05).

5. Проведение в 1-ом, Н-ом, Ш-ем триместрах гестационного периода у беременных женщин с симптомной Аг комплексной терапии способствовало нормализации показателей различных звеньев системы гемостаза, и сопровождалось улучшением течения беременности и родов. Снижение частоты развития гестоза/ПЭ произошло в 6,08 раза, ПН— 9,3 раза и внутриутробной гипоксии плода - в 3,93 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем беременным женщинам с подозрением на артериальную гипотензию необходимо проводить дифференциальную диагностику между физиологической и симптомной Аг. При постановке диагноза симптомной Аг и появлении признаков осложнений гестационного периода (гестоз/ПЭ), включить в план обследования методику СМАД.

2. У беременных женщин с симптомной Аг относительный риск развития гестоза/преэклампсии повыщен в 15,7 раза, угрозы прерывания беременности - в 3,4 раза, плацентарной недостаточности - в 9,3 раза, аномалий родовой деятельности - в 3,2 раза, кровотечений в раннем послеродовом периоде - в 5,2 раза, по сравнению с беременными женщинами, имеющими физиологическую артериальную гипотензию и нормальное артериальное давление, поэтому их следует относить в группу высокой категории риска по данным осложнениям беременности.

3. У беременных женщин, имеющих симптомную Аг, необходимо определять состояние тромбоцитарно-сосудистого (уровень тромбоцитов, агрегационную активность тромбоцитов), плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза (уровень фибриногена, РФМК, АВР, АПТВ), показатели фибринолиза (ХПа-зависимый эуглобулиновый лизис) и противосвертывающей систем (антитромбин III) в каждом из триместров беременности с одновременным обследованием на один из наиболее распространенных маркеров врожденных тромбофилий - мутацией в гене МТИБЯ. Повторное гемостазиологическое исследование проводить через 10 дней после окончания курса лечения.

4. При выявлении признаков гиперкоагуляции рекомендовано в I триместре в течение 21 дня назначение дипиридамола 25 мг три раза в день. Во II и III триместрах - сочетание дипиридамола по 25 мг три раза в день в течение 21 дня и надропарина кальция в дозировке 0,3 мл (2850 МЕ) или 0,6 мл (при массе тела более 70 кг) подкожно в область пупка 1 раз в день

на протяжении 10 дней, это позволяет корригировать нарушения тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза и, таким образом, уменьшить относительный риск развития осложнений гестационного периода и улучшить исходы родов.

5. Для оценки состояния маточно-плацентарного комплекса и маточно-плацентарного кровотока проводить УЗИ матки и допплерометрию в скрининговые сроки, а также КТГ плода после 32 недель. При выявлении нарушений при допплерометрии и/или КТГ наблюдение за состоянием плода (допплерометрия, КТГ - 1 раз в 10 дней).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пестрикова, Т.Ю. Доклиническая диагностика гестоза у беременных женщин с артериальной гипотензией. Тактика ведения [Текст] / Т.Ю.Пестрикова, О.Л.Ильиных, Е.А.Юрасова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2011.- №4-С.60-64.

2. Пестрикова, Т.Ю. Влияние артериальной гипотензии на течение беременности и исход родов [Текст] / Т.Ю.Пестрикова, ОЛ.Ильиных, Е.А.Юрасова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012 - №1-С.56-59.

3. Пестрикова, Т.Ю. Характеристика основных показателей функционирования фетоплацентарного комплекса у беременных женщин с артериальной гипотензией [Текст] / Т.Ю.Пестрикова, О.Л.Ильиных, Е.А.Юрасова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012.- №3-С.36-40.

4. Пестрикова, Т.Ю. Особенности некоторых показателей системы гемостаза и маркеров тромбофилий у беременных женщин с исходной артериальной гипотензией [Текст] / ОЛ.Ильиных, Е.А.Юрасова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012.- №6-С.14-17.

5. Ильиных, О.Л. Влияние артериальной гипотензии на отдельные параметры системы гемостаза у беременных женщин [Текст] / О.Л.Ильиных, И.В.Ю // Сборник регион, научно-практ. конф. «Новые технологии в акушерстве и гинекологии»,- Хабаровск, 2010.- С. 47-52.

6. Пестрикова, Т.Ю. Характеристика гемостаза у беременных женщин с артериальной гипотензией и хронической венозной недостаточностью [Текст] / Т.Ю.Пестрикова, ОЛ.Ильиных, Е.А. Юрасова // Матер. XI всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 28сентября-1октября, Москва, 2010. -С.182-183.

7. Ильиных, О.Л. Влияние надропарина кальция и дипиридамола на исход беременности у женщин с гестозом на фоне артериальной гипотензии [Текст] / ОЛ.Ильиных, Т.Ю.Пестрикова, Е.А.Юрасова // Сборник регион, научно-

практ. конф. «Новые технологии в акушерстве и гинекологии»,- Хабаровск, 2011,- С. 50-54.

8. Пестрикова, Т.Ю. Особенности ведения беременных женщин с симптомной артериальной гипотензией [Текст] / Т.Ю.Пестрикова, О.Л.Ильиных, Е.А. Юрасова // Матер. XII всероссийского научного форума «Мать и дитя». -27сентября-30 сентября, Москва, 2011. - С. 168.

9. Ильиных, О.Л. Диагностика осложнений гестационного периода у беременных женщин с артериальной гипотензией [Текст] / ОЛ.Ильиных, А.А.Евка, И.А.Даниленко // Сборник регион, научно-практ. конф. «Новые технологии в акушерстве и гинекологии»,- Хабаровск, 2012.- С. 75-79.

Ю.Ильиных, О.Л. Риск развития плацентарной недостаточности у беременных женщин с исходной артериальной гипотензией [Текст] / ОЛ.Ильиных, О.В.Кожарская // Сборник научно-практ. работ «К 80-летию КДЦ «Вивея»,-Хабаровск, 2012,- С. 134-136.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААТ — агрегационная активность тромбоцитов АВР — активированное время рекальцификации АД — артериальной давление Ar - артериальная гипотензия

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

AT III - антитромбин III

ВСК - время свертывания крови

ГС — группа сравнения

ДИ — доверительный интервал

ИР — индекс резистентности

КГ — контрольная группа

МПК - маточно-плацентарный кровоток

ОГ — основная группа

ОР — относительный риск

ПАГ - группа патологической артериальной гипотензии ПН - плацентарная недостаточность ПЭ - преэклампсия

РФМК — растворимые фибрин-мономерные комплексы

СМАД — суточное мониторирование АД

ФАГ — группа физиологической артериальной гипотензии

ФПК - фетоплацентраный комплекс

MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза

Подписано в печать 03.09.2013. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Заказ № 98

Издательство ГБОУ ВПО ДВГМУ. 680000, г. Хабаровск, ул. Пушкина, 31.

Отпечатано в типографии издательства ГБОУ ВПО ДВГМУ. 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьёва-Амурского, 35.