Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние инфекционного и воспалительного факторов на неблагоприятные исходы ишемической болезни сердца

РГБ ОД

П. АПР 2002

На правах рукописи

ФИЛИППОВ Александр Евгеньевич

ВЛИЯНИЕ ИНФЕКЦИОННОГО И ВОСПАЛИ ТЕЛЬНОГО ФАКТОРОВ НА НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ИСХОДЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена в Воепно-медицинской академии имени С.М. Кирова

Научный консультант -

доктор медицинских паук профессор A.C. СВИСТОВ Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Ю.Н. ШИШМАРЕВ доктор медицинских наук профессор A.M. ЖИРКОВ доктор медицинских наук доцент Л.И. ОЛЕСИН

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится " ff" апреля 2002 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова

(194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Автореферат разослан " 11 " марта 2002 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

А.Н. BJIACEHKO

Актуальность исследования.

ИБС - ведущая причина временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности взрослого населения России и стран СНГ (Богоявленский В. Ф., 1998; Вихерт А. М. и соавт., 1995; Notzon F.C. et al., 1998). В течение последних 50 лег были предприняты значительные усилия для выявления факторов риска, ассоциированных с повышением частоты кардиоваскулярной смерти (Ардаматский Н. А. и соавт., 1998, 1999; van der Waal A.C. et al., 1994; 1996; 1997). У части больных с сердечной патологией известные факторы риска не идентифицируются (Вотяков В. И. и соавт., 1995; Epsteirl S.E., 1996). Это позволяет считать, что некоторые из них остаются до сих пор не изученными. К числу последних относятся инфекция и воспаление (Титов В. Н., 1997, 1999; Anestad G., 1997; Libby P., 1996).

В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе обсуждается возможная роль инфекции и воспаления в развитии атеросклероза и ИБС (Самсыгина Г. А. и соавт., 1998; Danesh J. et al., 1997, 1999). Показано, что серопозитивность к Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, цитомегаловирусу и вирусу простого герпеса значимо выше у больных с атеросклеротическими клиническими синдромами чем без них (Абакумова Ю.В. и соавт., 1996; Epsteirl S.E. et al.,1996; Pasceri V., 1998). Представлены доказательства присутствия внутриклеточных патогенов в коронарных артериях (КА) и атеросклеротических бляшках (Muhlestein В. et al., 1996; Speir Е. et al.,

1998). Созданы первые экспериментальные модели индуцированного инфекцией атерогенеза на животных (Moazed Т.С. et al.,1997; Ueno H.et al. 1997). В исследованиях S. Gupta et al. (1997), E. Gurfinkel et al. (1997,

1999) показано положительное влияние антибиотиков - азитромицина и рокситромицина - на исходы острых коронарных синдромов (КС) как в ближайшем (в течение 30 суток), так и отдаленном (до года) периодах. Однако на сегодняшний день сами авторы рассматривают полученные результаты в качестве предварительных. Вопросы о том, является ли воспаление пусковым механизмом прогрессирования атеросклероза КА, какова роль инфекции в данном процессе, могут ли маркеры инфекции и воспаления рассматриваться в качестве предикторов неблагоприятных коронарных событий (НКС) и есть ли необходимость в проведении противовоспалительной и/или антибактериальной терапии при ИБС, являются спорными (Сумароков А. Б. и соавт, 1999; Masery А., 1999). Предпринятое исследование является попыткой верификации с эпидемиологических, морфологических и клинических позиций роли воспалительного и, в частности, инфекционного фактора в развитии и прогрессировании атеросклероза и ИБС.

Цель исследования.

Изучить влияние воспалительного и инфекционного факторов на неблагоприятные исходы ИБС, наметить возможные пути фармакологической коррекции воспаления.

Задачи исследования.

1. Проанализировать еженедельную динамику смертности от ИБС среди населения Санкт-Петербурга за 8-летний период времени (1993 -2000 г.), временные и количественные характеристики «дополнительной» смертности в эпидемически неблагоприятные по гриппу и ОРЗ периоды года.

2. Выявить связь между еженедельной заболеваемостью взрослого населения Санкт-Петербурга воздушно-капельной инфекцией и еженедельной смертностью от ИБС, определить наиболее уязвимые возрастные категории.

3. Оценить абсолютный и относительный средневзвешенный риск смертельного исхода, ассоциируемого с фактором сезонных респираторных инфекций.

4. Построить прогноз еженедельной смертности от ИБС и заболеваемости респираторными инфекциями взрослого населения Санкт-Петербурга на 2001 г. и сопоставить полученные результаты с фактическими данными.

5. Выявить наличие признаков воспаления и инфекции в аутоптатах коронарных артерий умерших от ИБС больных на основе данных общей морфометрии, иммуногистохимического исследования и ДНК-диагностики.

6. Оценить вклад воспалительного и инфекционного факторов, традиционных факторов риска в клиническую картину ИБС на этапе первичного обследования и в отдаленном периоде наблюдения (2,5 года).

7. Изучить влияние полиненасыщенных жирных кислот омега-3 класса (ПНЖК) на клиническое течение ИБС.

Научная новизна.

Научная новизна работы заключается в выявлении новых фактов, способствующих расширению и детализации представлений об атеросклерозе и ИБС.

Впервые проведено эпидемиологическое исследование, охватывающее 10 районов Санкт-Петербурга с населением в 2195 тыс. чел. в возрасте от 30 лет и старше, устанавливающее взаимосвязь между еженедельной смертностью от ИБС и заболеваемостью воздушно-капельной инфекцией за 8-летний период времени (1993-2000 гг.). На обширном статистическом материале получены количественные показатели «дополнительной» смертности населения от острых и хронических форм ИБС в эпидемически неблагоприятные периоды года

с учетом возраста и пола умерших. Установлены временные сдвиги максимума смертности относительно пиковой заболеваемости гриппом и ОРЗ. Определены соотношения смертности в различные периоды календарного года. Произведена оценка абсолютного и относительного средневзвешенного риска смерти от острого и хронического КС в различных возрастных группах, раздельно для женщин и мужчин.

Проведено комплексное морфологическое и иммуно-гистохимическое исследование, позволившее определить место воспаления на различных стадиях атеросклеротического процесса по экспрессии клетками сосудистых адгезивных молекул УСАМ-1. Результаты ДНК-диагносгики вирусов герпетической группы и бактериальных патогенов, претендующих на место факторов риска прогрессирования атеросклероза и ИБС, сопоставлены с результатами морфологических и иммуногистохимических исследований препаратов КА.

Изучена связь между заболеваемостью ОРЗ, серологическими маркерами воспаления, традиционными факторами риска и данными актуальной клинической картины ИБС. Показано влияние воспалительного фактора на неблагоприятные исходы ИБС с учетом вклада гиперхолестеринемии, курения, избыточной массы тела и сниженной фракции выброса левого желудочка. Проведена оценка эффектов взаимодействия СРБ с известными сосудистыми факторами риска развития и прогрессирования ИБС. Определен относительный вклад СРБ в неблагоприятные исходы ИБС. По критериям специфичности и чувствительности показано его значение как маркера воспаления и предиктора неблагоприятных коронарных событий (НКС).

Практическая значимость.

Уровень смертности от ИБС растет в периоды официально зарегистрированных эпидемий гриппа и ОРЗ и в эпидемически неблагоприятный период времени года с ноября по апрель. Достоверная связь с эпидемиями гриппа и ОРЗ характерна для лиц старшего и пожилого возраста обеих полов (для лиц мужского пола с 50-летнего возраста, для лиц женского пола - на 10 лет позднее), что обуславливает необходимость проведения сезонной профилактики неблагоприятных коронарных событий.

Использованные в исследовании методы анализа позволяют построить прогноз еженедельной заболеваемости ОРЗ и ожидаемой еженедельной смертности от ИБС на ближайший календарный год; количественно оценить еженедельную «дополнительную» смертность с учетом прогноза эпидемий гриппа и прогнозируемой сезонной заболеваемости населения воздушно-капельной инфекцией.

Иммуногистохимические исследования и ДНК-диагностика вирусных патогенов в стенке коронарных артерий умерших от ИБС

г

больных относятся к числу теоретических разработок. В то же время, критическая роль УСАМ-1 в потенцировании воспаления на всех стадиях атеросклероза иллюстрирует необходимость поиска новых подходов к его лечению. Одним из перспективных направлений может быть использование моноклональных антител.

У больных острыми и хроническими коронарными синдромами стратифицированы основные факторы риска ИБС с учетом вклада воспалительного и инфекционного компонентов. Рассмотрены и проанализированы основные сочетания традиционных факторов риска с воспалительным фактором, оказывающие достоверное влияние на НКС. Анализ этих факторов позволяет прогнозировать неблагоприятные исходы ИБС сроком до 2,5 лет. Показано прогностическое значение СРБ как клинического маркера воспалительного синдрома при ИБС и предиктора НКС. Выявлена эффективность ПНЖК омега-3 класса в фармакологической коррекции воспаления при ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Еженедельная смертность от острых и хронических КС растет в периоды официально зарегистрированных эпидемий гриппа и ОРЗ. Достоверная связь между смертностью от ИБС и заболеваемостью гриппом и ОРЗ характерна для лиц старшего и пожилого возраста. При этом реализация патогенных свойств возбудителя возможна на протяжении 2 недель от начала ОРЗ, т.е. в период активной инвазии, колонизации, действия экзо- и эндотоксинов возбудителя.

2. Острая воспалительная реакция - составной компонент морфогенеза атеросклероза КА. Воспалительные клетки инфильтрируют участки сосудистой стенки, в которых преобладают процессы липоидоза, и не выявляются в участках атероматоза и атерокальциноза. Как инициальные, так и поздние стадии атеросклероза КА сопровождаются экспрессией сосудистых адгезивных молекул УСАМ-1 - облигатных участников процесса атерогенеза.

3. Частота выявления ДНК вируса простого герпеса 1-2 типа в аутоптатах КА умерших от ИБС больных не превышает 9,5%. Вирусная ДНК выявляется в препаратах атеросклеротически измененных КА с признаками интенсивного ангиогенеза, вторичного липоидоза и воспалительной клеточной инфильтрации интимы.

4. СРБ - независимый предиктор НКС у больных ИБС в возрасте от 55 лет и старше. Его сывороточная концентрация от 24 мг/л и более увеличивает относительный средневзвешенный риск развития острого (повторного) ИМ и коронарной смерти в 2,8 раза на протяжении 2,5 лет.

5. Применение ПНЖК омега-3 класса в комплексной терапии больных ИБС на протяжении трех недель приводит к достоверному гиполипидемическому эффекту и снижению сывороточной концентрации маркеров воспаления - белков острой фазы и

провоспалителышх цитокинов.

Реализация работы.

Данные популяционного исследования по анализу связи между смертностью от ИБС и эпидемиями гриппа и ОРЗ среди населения Санкт-Петербурга представлены в виде отчетов в НИИ гриппа РАМН, городское патологоанатомическое бюро Санкт-Петербурга. По результатам работы изданы «Методические рекомендации по оценке и медикаментозной коррекции воспалительного компонента у больных ИБС» (утверждены начальником 5 ЦВКГ ВВС, 878 ОВГ МО РФ), методические указания «Профилактика сезонной смертности при ИБС» (утверждены начальником 5 ЦВКГ ВВС, 6 ЦВКГ МО РФ).

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены и используются в научной и диагностической работе кафедры и клиники общей терапии №1 Военно-медицинской академии, кардиологических отделений 5 ЦВКГ ВВС, 6 ЦВКГ МО РФ. Основные положения диссертации изложены в монографии (2001 г.).

Апробация работы.

Основные положения работы докладывались на научно-практической конференции «Достижения и проблемы Военно-морской и клинической медицины», посвященной 285-летию 1-го ВМГ, (Санкт-Петербург, 2000); VI Российско-итальянской конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2000); Всероссийской научной конференции «Достижения военной медицины», посвященной юбилею 5 ЦВКГ (Красногорск, 2001); 5-ой ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (Москва, 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Актуалыше вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2001); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность лечения» (Москва, 2001 г.); Всероссийской научной конференции «Кардиология - XXI век» (Санкт-Петербург, 2001); заседании Санкт-Петербургского Кардиологического Общества имени Г.Ф.Ланга (январь 2002).

По теме диссертации опубликовано 30 научных работ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 256 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, 4 главы собственных наблюдений, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения. Материалы исследования содержат 58 таблиц, 37 рисунков, 17 фотографий. Библиографический указатель включает 420 источников (168 отечественных и 252 зарубежных), г*

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе Санкт-Петербургского патологоанатомического бюро, территориального патологоанатомичес-кого объединения Калининского района, НИИ гриппа РАМН, клиники общей терапии №1, НИЛ молекулярной патологии и цитогенетики Военно-медицинской академии и института цитологии РАМН.

Общая характеристика обследованных лиц

Эпидемиологическую часть работы составили 34848 умерших от ИБС больных за период с 1993 по 2000 г. Первую группу (острый КС) составили 11760 умерших больных в возрасте от 30 до 89 лет, во вторую группу (хронический КС) вошли 23088 умерших. В зависимости от возраста умерших каждая из групп разделена на подгруппы: 30-39, 4049, 50-59, 60-69, 70-79 и 80-89 лег. Анализу подвергнуты исходы, подтвержденные данными аутопсии. Учет смертельных исходов от ИБС проводился еженедельно по каждой возрастной группе, раздельно для острого и хронического КС, для лиц мужского и женского пола. Основными статистическими документами, позволяющими выбрать причину смерти, являлись протокол патологоанатомического исследования и унифицированная статистическая карта вскрытия, составившие основу банка данных. Смертность от ИБС была представлена в виде непрерывного временного ряда в 416 недель, соответствующего 8-летнему периоду времени (рис. 1). Учет заболеваемости взрослого населения Санкт-Петербурга гриппом и ОРЗ за период с 1993 по 2000 г. проводился аналогичным образом. Оценка вклада инфекционного фактора в структуру смертности от ИБС решалась методом аппроксимации временных рядов.

Для оценки возможного вклада воспалительного и инфекционного факторов в морфогенез атеросклероза КА у части умерших от ИБС с ноября 2000 по май 2001 г. (50 чел., 150 препаратов КА) было произведено исследование аутоптатов КА посредством общей морфометрии, иммуногистохимического метода и ПЦР- диагностики. Диагноз острого (повторного) ИМ был выявлен при патологоанатомическом вскрытии у 27, постинфарктного и атеросклеротического кардиосклероза - у 23. Средний возраст умерших мужчин составил 59,8 лет, возраст умерших женщин 68,8. Выбор возрастной группы определялся выводами эпидемиологического исследования: связь между смертностью и инфекционным фактором выявлялась среди мужчин после 50-летнего возраста, среди женщин -после 60. Забор аутоптатов осуществлялся в стандартных участках: ствол левой КА, правой КА, огибающая ветвь левой КА.

Подготовка препаратов для исследования осуществлялась по стандартной методике, включающей фиксацию аутоптатов в 10%-ном

забуференном фармалине и изготовление парафиновых блоков. Микроскопическая оценка выраженности клеточной воспалительной реакции и стадий морфогенеза атеросклеротического процесса в препаратах КА проводилась планиметрическим методом или методом «полей» (Автандилов Г.Г., 1990). Использовались унифицированные термины (липоидоз, склероз, атероматоз, осложненные поражения: кальциноз, атероматозная язва, тромбоз), характеризующие стадии морфогенеза атеросклероза КА и индивидуальные особенности его течения. Активность воспалительной реакции in situ оценивалась по содержанию адгезивных молекул VCAM-1 на мембранах эндотелиальных клеток, фагоцитов и в соединительнотканном матриксе интимы сосуда. ПЦР на выявление вируса простого герпеса 1,2 типа и цитомегаловируса проводилась с применением коммерческих наборов фирмы НПФ «ДНК-технология» (г. Москва). Для амплификации бактериальной ДНК использовались специально синтезированные праймеры на ген 16S рибосомальной РНК RW01 (5'-ACCTGGAG-GAAGGTGGGGAT-3') и DG74 (5'-AGGAGGTGATCCAACCCGCA-3 ') фирмы IDT (INTEGRATED DNA TECHNOLOGIES, INC, USA).

Для стратификации факторов риска развития неблагоприятных исходов ИБС с учетом вклада инфекционного и воспалительного компонентов обследована выборка, включающая 171 больного ИБС (мужчин - 131, женщин — 40), проходивших стационарное лечение в клинике общей терапии N 1. В зависимости от варианта клинического течения ИБС все обследованные были разделены на 4 группы: 1-ая группа (45) - возможная ИБС; 2 группа (49) - больные стенокардией напряжения, I -II ф.к.; 3 группа (43)- больные стенокардией напряжения, III -IV ф.к. и 4 группа (34) - больные острым крупноочаговым ИМ. К категории «возможная ИБС» были отнесены больные с типичной клинической картиной стенокардии при отрицательной пробе на скрытую коронарную недостаточность. В число входящих традиционных факторов риска были включены такие переменные как возраст, пол, очаговые изменения ЛЖ, нарушения локальной сократимости JDK, артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма и проводимости, НК, гиперхолестеринемия, курение, ожирение и другие. В число обсуждаемых факторов вошли сезонность обострений ИБС, связь с ОРЗ, маркеры воспалительного синдрома (лейкоциты, СОЭ, фибриноген, сиаловые кислоты, СРБ, показатели протеинограммы).

Данные субъективных и объективных методов исследования заносились в специально разработанную формализованную историю болезни, включающую 94 признака. Информация, собранная по представленной схеме, введенная в ЭВМ и обработанная с использованием соответствующих программ, составила основу банка J

данных. Выполненное исследование имело проспективный характер -прослежена судьба больных за 2,5 года. Конечными точками исследования являлись острый и повторный ИМ, внезапная коронарная смерть, прогрессирующая левожелудочковая недостаточность со смертельным исходом, фатальные нарушения сердечного ритма и проводимости.

Порядковый номер недели (с 1993 по 2000 г.)

- Заболеваемость (Ц----- Смертность (К)

Рис. 1 Еженедельная смертность от ИБС (на 100 тыс.населения) и заболеваемость гриппом и ОРЗ (на 10 тыс.населения) жителей Санкт-Петербурга.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изучение взаимосвязи между смертностью от острых и хронических коронарных синдромов и эпидемиями острых респираторных заболеваний

Возрастная структура смертности от ИБС соответствовала данным Петерербургкомстата: с каждым прожитым десятилетием и вплоть до 69-летнего возраста смертность от ИМ росла более чем в геометрической прогрессии (0,6% в 30-39 лет, 3,9% в 40-49, 9,6% в 50-59 и 23,1% в 60-69 лет). В возрастных группах от 30 до 59 лет мужская

смертность превышала женскую в 3,5 - 4,5 раза. В возрасте от 60 до 69 лет это соотношение уменьшалось до 1.5 за счет роста женской смертности. После 70 лет смертность среди женщин превышала таковую среди мужчин в 2 - 3 раза. Отмеченная динамика подтверждалась и результатами корреляционного анализа: до 59-летнего возраста смертельные исходы ИБС были связаны с мужским полом. От 60 до 69 лет отмечался рост как мужской, так и женской смертности и после 70 коронарная смерть была связана с женским полом. Между показателями ежегодной смертности от ИБС по данным вскрытий и данным ПЕТЕРБУРГКОМСТАТа выявлялась сильная корреляционную связь (г = 0,87, р < 0,005). Представленные выборки являлись репрезентативными.

За период с 1993 по 2000 г. в Санкт-Петербурге было официально зарегистрировано 8 эпидемий гриппа, большая часть которых приходилась на зимнёе время и раннюю весну. Из 416 недель, составляющих в сумме анализируемый период времени, на эпидемический период приходилась 41 неделя (9,9%).

Для изучения связи между инфекционным фактором и смертностью от ИБС нами была проанализирована ежегодная, сезонная, поквартальная и еженедельная динамика заболеваемости взрослого населения воздушно-капельной инфекцией и смертности ИБС (раздельно для острого и хронического КС). Высокому уровню смертности в 1993, 1995 и 1999 г. соответствовал высокий уровень заболеваемости населения гриппом и ОРЗ. В 1996 и 1998 г. показатели смертности были в 1,3 -1,4 раза ниже по сравнению с 1993 и 1999 г. Уровень заболеваемости гриппом и ОРЗ в данные годы был также в 1,3 - 1,5 раза ниже по сравнению с 1993 и 1999 г. (р<0,05). Корреляция между показателями составляла 0,77 (р<0,05). Отмеченная динамика повторялась и для хронического КС (г = 0,69, р<0,05).

Еженедельная заболеваемость гриппом и ОРЗ в эпидемический период в интенсивных показателях на 10 ООО населения составила в среднем 65,8 ± 8,5, что в 3,8 раза превышало заболеваемость в межэпидемический период (р < 0,0001). Еженедельная заболеваемость в I квартале (с января по март) была достоверно выше, чем во II, III и IV, с ноября по апрель - в 2,7 раза выше (р < 0,0001), чем в равнозначный отрезок времени с мая по октябрь. Самые высокие показатели смертности как от острого, так и хронического КС отмечались в эпидемический период, 1 квартале и с ноября по апрель месяцы (р < 0,001) (рис.2). Результаты корреляционного анализа также демонстрировали значимость вклада инфекционного фактора. Связь между показателями еженедельной заболеваемости ОРЗ и смертности от ИБС составила: для острого КС 0,37 (р<0,0001), для хронического КС -0,42 (р<0,0001).

з*

Рис. 2 Еженедельная смертность от ИБС и заболеваемость гриппом и ОРЗ в различные периоды года. МП-период* - межэпидемический период.

Для количественной оценки смертности от ИБС в эпидемически неблагополучный период времени нами были введены такие расчетные показатели как относительный риск (ОР) и «дополнительная» смертность. Первый показатель расчитывался как отношение частоты изучаемого исхода среди лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся определенному воздействию. Под «дополнительной» смертностью подразумевался среднестатистический прирост в % числа еженедельных смертельных исходов от ИБС в эпидемически неблагоприятный период по отношению к аналогичному по продолжительности не эпидемическому периоду (Жуков А.О., 1979).

В возрасте до 59 лет среди женщин и до 49 лет среди мужчин достоверных различий между смертностью от ИБС в эпидемический и межэпидемический период не получено. В возрасте от 60 лет и старше среди женщин и от 50 лет и старше среди мужчин различия были достоверны. Следовательно, ассоциированная с сезонными респираторными инфекциями смертность от острых и хронических КС имеет возрастные и половые различия. Наиболее уязвимой категорией являются лица пожилого и старческого возраста: мужчины - с 50-летнего возраста, женщины - на 10 лет позднее.

Абсолютный риск ассоциированной с воздушно-капельной инфекцией смертности от ИБС невелик: только 2,1-2,7% от общего

количества умерших за 8-летний период времени в эпидемические по гриппу и ОРЗ периоды и 6,8% в период с ноября по апрель имеют определенную связь с инфекционным фактором (р<0,001). В тоже время, «дополнительная» смертность в период эпидемий гриппа и ОРЗ значительна и составляет 18-20% (в период с ноября по апрель — 1012%). Относительный средневзвешенный риск развития смертельного исхода при ИБС увеличивается в 3,5 раза в период эпидемий гриппа и ОРЗ неуточненной этиологии и двухкратно - в эпидемически неблагоприятный период года с ноября по апрель. При остром КС дополнительная смертность в возрасте 50-59 лет достоверно выше, чем при хроническом КС: 23,2% против 13,5% (М) (р<0,01). При хроническом КС наиболее уязвимый контингент составляют лица старческого возраста: дополнительная смертность у них превышает таковую от острого КС в 1,5-3 раза (р<0,01). Следовательно, среди умерших от ИМ относительный вклад фактора сезонных респираторных инфекций наибольший в трудоспособном возрасте, среди умерших от хронического КС - в старческом возрасте (таблица 1).

Таблица 1

Еженедельная «дополнительная» смертность в период эпидемий гриппа и ОРЗ (в %)

Показатель Пол Возрастная группа, лет Всего, 30-89 лет

50-59 60-69 70-79 80-89

Острый КС Ж 18,5* 12,5* 19,2* 16,2***

М 23,2** 17,0* 17,5* 9,8 19,1***

Хронический КС Ж 14,1* 22,5** 24,3** 22,3%***

М 13,5* 15,9* 17,4* 32,2** 18,9%***

Примечание: *, **, *** - достоверность различий, р < 0,05, 0,01 и

0,001 соответственно по сравнению с межэпидемическим периодом.

Апроксимация рядов смертности от острого и хронического КС на ряд заболеваемости гриппом и ОРЗ произведена методом неконструированных распределенных лагов модуля АММА (Бокс Дж., Дженкинс Г., 1974). Модель являлась информативной (11=0,81 и 0,89) и значимой (достоверность различий коэффициентов регрессии 0,002 и более). Временной ряд заболеваемости гриппом и ОРЗ апроксимировался с временными рядами смертности от острого и хронического КС без опережения и с опережением на 1 и 2 недели. Полученные данные свидетельствовали, что влияние инфекционного фактора может распространяться на протяжении 2 недель до смертельного исхода ИБС, т.е. в период активной инвазии возбудителя, ч

пассажа на рецепторное поле, последующей колонизации, действия его экзо- и эндотоксинов.

Для более детального анализа связи между еженедельной смертностью при ИБС, заболеваемостью населения гриппом и ОРЗ и сезонным фактором были использованы данные метеорологической службы города. Учитывались такие показатели как среднесуточная, минимальная и максимальная температура, относительная влажность и дефицит насыщения, минимальное и максимальное атмосферное давление. Обращаемость населения по гриппу и ОРЗ росла с понижением температуры окружающей среды (г=-0,59, р<0,0001), увеличением относительной влажности (г=0,30, р<0,05), изменением дефицита насыщения (г=-0,57, р<0,0001) и с увеличением перепадов атмосферного давления (г=0,44, р<(),001). Теплый/холодный период года имел достоверную связь с перечисленными переменными (г от 0,33 до 0,80, р<0,01). В то же время, общая (женская и мужская) смертность от ИБС имела слабую прямую корреляционную связь только с перепадами барометрического давления (г=0,26, р<0,05).

Для оценки влияния эффектов эпидемического и сезонного факторов на общую смертность от острого КС был проведен факторный анализ. Процент дисперсии фактора, включающего возрастные и половые различия обследованной группы (1 фактор), составил 36,8. Заболеваемость населения гриппом и ОРЗ и сезонные колебания смертности были включены во 2 фактор с процентом дисперсии 21,6. В 3 фактор вошла одна переменная - календарный год с собственным значением 1,0 и процентом дисперсии 12,5.

Результаты описательной статистики, корреляционного и факторного анализа позволяли сделать заключение, что ежегодные, сезонные и еженедельные колебания смертности ассоциируются с воздушно-капельной инфекцией.

Прогнозирование еженедельной смертности от ИБС

Построение модели, воспроизводящей основные характеристики изучаемых переменных и причинное моделирование - мощный инструмент статистического анализа, который кроме решения прикладных задач позволяет ответить на вопрос, насколько закономерны связи, выявленные при рутинных методах обработки медицинских данных. Данная задача решалась посредством статистического модуля «анализ временных рядов/прогнозирование ЛИМА». В результате была создана воспроизводимая модель еженедельной смертности от острого и хронического КС в зависимости

от заболеваемости населения гриппом и ОРЗ, построен прогноз смертности и заболеваемости на 2001 г.

На рис. 3 представлены графики средних значений заболеваемости гриппом и ОРЗ и смертности от ЮЛ населения Санкт-Петербурга на 2001 год по данным прогноза АИМА. Согласно графикам ожидать рост заболеваемости следует с 6 по 10 календарную недели, пик - на 7-8 неделю. Рост числа смертельных исходов от ИМ ожидается с 4 по 11 календарные недели 2001 г., что совпадает с прогнозом неблагоприятной эпидемической ситуации по гриппу и ОРЗ. Аналогичные данные были получены и для хронического КС. Коэффициент кореляции между еженедельной заболеваемостью населения гриппом и ОРЗ и смертностью от острого и хронического КС по данным прогноза составлял 0,60 и 0,61 соответственно (р<0,001).

Порядок недели - Заболеваемость^)----- Смертность (К)

Рис. 3 Графики прогнозируемых средних значений еженедельной заболеваемости острыми респираторными инфекциями и смертности от ИМ на 2001 г.

Фактические данные по заболеваемости населения Санкт-Петербурга грипппом и ОРЗ и смертности от ИБС получены за 8,5-месячный период 2001 г. с января по сентябрь включительно. Данный период включал 37 календарных недель. По фактическим данным заболеваемость гриппом и ОРЗ была максимальной с 6 по 10 недели 2001 г., что полностью совпадало с результатами прогноза. Корреляция между истинными и прогнозируемыми значениями заболеваемости составила 0,94 (р < 0,001). Различия имели количественный характер. По данным прогноза среднестатистическая еженедельная заболеваемость

V*

населения гриппом и ОРЗ составляла 25,2 человек на 10 тыс. нас. Минимальный ее уровень составлял 8,5 (32 нед.), максимальный уровень (7 нед.) - 82,3 соответственно. По фактическим данным среднестатистическая заболеваемость за период в 37 недель составила 17,9; минимальный ее уровень - 6,4 (31 нед.), максимальный уровень -40,7 (7 нед.). Особенностью отмеченного периода времени являлось отсутствие официально зарегестрированной эпидемической ситуации по гриппу и ОРЗ, что и обусловило количественные различия между фактической и прогнозируемой заболеваемостью ОРЗ.

Результаты прогноза еженедельной смертности населения в возрасте от 30 до 89 лет от ИМ на 2001 г. и фактические данные приведены на рис. 4. Прогноз да^ в 90% доверительном интервале. Как следует из представленных данных, за исключением 7 недели показатели фактической еженедельной смертности не выходили за границы доверительного интервала, что характеризовало точность прогноза. Анализ фактической смертности от ИМ и заболеваемости гриппом и ОРЗ за 37 нед. 2001 г. показал, что между показателями имеет место корреляционная связь средней силы (г=0,43, р < 0,01).

60 -.

Рис. 4 Графики прогнозируемой (в 90% доверительном интервале) и фактической еженедельной смертности от ИМ.

Сходные данные получены и для хронического КС (рис. 5). Согласно прогнозу еженедельное количество смертельных исходов от хронического КС с 4 по 11 календарные недели 2001 г. составило 75,3 ± 5,0. Фактическая еженедельная смертность в данный период времени составляла 68,6 ±2,1 (р > 0,05). Между показателями фактической еженедельной заболеваемости населения ОРЗ и фактической смертности

от хронического КС существовала прямая корреляционная связь средней силы (г = 0,47, р < 0,005).

Таким образом, сопоставление результатов прогноза с фактическими данными, полученными за 37 календарных недель 2001 г., показало совпадение прогнозируемой и фактической смертности как от острого, так и от хронического КС в заданном 90% доверительном интервале.

Рис. 5 Графики прогнозируемой (с 90% доверительным интервалом) и фактической еженедельной смертности от хронического КС.

Морфологические исследования посмертных биопсий коронарных артерий

При планиметрической оценке патоморфологических проявлений атеросклероза КА в исследуемых препаратах достоверных различий между больными с острым и хроническим КС не получено. По нашему мнению, данный факт был связан с тем, что забор материала проводился в стандартизированных участках (инфаркт-зависимые артерии не исследовались). Изменения, отнесенные нами к категории возрастных, встречались в 16% препаратов КА (мужчины - 19,5% и женщины -11,1%; р < 0,05). Липидная стадия выявлялась в 9,3% препаратов (мужчины - 10,3%, женщины - 7,9%, р > 0,05); фиброзная бляшка - в 34,7% (мужчины - 36,8%, женщины - 31,8%; р > 0,05) и собственно атероматоз - в 40% препаратов КА (мужчины - 33,3%, женщины -49,2%, р < 0,05). Признаки кальциноза выявлялись в различной степени выраженности на 2 и 3 стадиях атеросклероза в 71 препарате (47,3%).

5

В 64 аутопгатах (42,7%) признаков стенозирования не выявлялось. Тяжелый и легкий стенозы КА регистрировались сравнительно одинаково (26,7 и 30,7% соответственно). Среди женщин тяжелые формы стеноза, равно как и атероматоз КА встречались достоверно чаще, чем среди мужчин (р<0,05). Данный факт, вероятно, объяснялся десятилетней разницей в среднем возрасте умерших. Полученные результаты подтверждали точку зрения о схожести динамики атеросклероза КА у мужчин и женщин старшего возраста (Аничков H.H., 1959; Анестидиади В.Х., Вихерт A.M. и др., 1998; Нагорнев В.А., 1983). Сужение просвета КА от 90% и более выявлялось в 27 препаратах (18%).

При изучении корреляционной связи между воспалительной клеточной инфильтрацией и стадиями атеросклероза выявлено (таблица 2), что клетки воспаления инфильтрируют, главным образом, участки липоидоза интимы (г=0,85, р<0,001). Чем больше в стенке сосуда преоблают процессы фиброза, атероматоза и кальциноза, тем менее характерна клеточная инфильтрация интимы. Связь между стадийностью процесса и воспалительной инфильтрацией характеризовалась убывающим трендом: 0,85 - 0,28 - 0,02 - -0,15; р<0,05. Полученные результаты подтверждались и данными фактрорного анализа. Морфологическая картина препаратов КА описывалась 4 факторами с суммарным вкладом в дисперсию признаков 81,2%. Воспалительная клеточная инфильтрация была ассоциирована со стадией липоидоза, т.е. инициальным этапом развития атеросклероза КА и с его прогрессированием (волна вторичного липоидоза). Кумулятивный вклад воспалительного фактора в дисперсию признаков составлял 33,9%.

Таблица 2

Корреляционная связь между воспалительной клеточной инфильтрацией и стадиями атеросклероза

Показатель Возрастные изменения Липоидоз Фиброзная бляшка Атероматоз Кальци-ноз

Клеточная инфильтрация -0,02 0,85 0,28 0,02 -0,15

р>0,05 р<0,0001 р<0,01 р>0,05 р>0,05

Экспрессия УСАМ-1 на мембране эндотелиоцита - одно из ранних событий воспалительного ответа на действие флогогенного стимула (Климов А.Н. и соавт., 1999). Наличие на мембране лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов специфических к \'САМ-1 рецепторов обуславливает их непосредственный контакт с активированными

эндотелиальными клетками по типу "ключ к замку" (Stemme S. et al., 1994, Wood K.M.et al., 1993). Те же самые молекулы обеспечивают проникновение клеток крови через эндотелиальный барьер и их концентрацию в очаге воспаления (Шанин В.Ю., 1998). Следовательно, выявление VCAM-1 в стенке К А на различных этапах атеросклероза -веский аргумент в пользу его воспалительной природы.

Микрофото 1. Выраженная активация эндотелиоцитов атероматозно измененной КА, миграция лейкоцитов из системного кровотока в зону вторичного липоидоза (препарат № 127-А), х 700.

л luvj.

Г. л- i-J- С1.Л- _-•• С II - v.- --.•'. 4,.'

Микрофото 2. УСАМ-! в зоне атероматозного распада в виде множественных мелкоточечных включений темного цвета (препарат № 53-А), х 450.

При изучении распределения УСАМ-1 в исследованных препаратах было выявлено, что они выявляются на всех стадиях атерогенеза КА в эндотелиоцитах, гладкомышечных и пенистых клетках (основных участниках межклеточной кооперации, ответственной за развитие атеросклероза), в соединительнотканном матриксе фиброзных бляшек (микрофото I и 2). Результаты корреляционного анализа показали сильную прямую связь между экспрессией УСАМ-1 на

эндотелии, наличием клеточной инфильтрации и липоидозом интимы; между экспрессией адгезивных молекул гладкомышечными клетками и фиброзными (атероматозными) изменениями (г = 0,79 - 0,87, р<0,0001). В то же время, возрастные изменения не демонстрировали присутствия УСАМ(р<0,01).

При ПЦР-диагностике (68 препаратов КА, взятых от 42 умерших) ДНК вируса простого герпеса 1-2 типа была выявлена в 5 из 7 препаратов КА у 4 (9,5%) умерших больных (хронический КС - 2 умерших, острый КС - 2). ДНК цитомегаловируса, бактериальной ДНК не удалось обнаружить ни в одном из исследованных препаратов. К числу морфологических характеристик, общих для всех препаратов, в которых выявлялась вирусная ДНК, относились: наличие фиброзных и атероматозных изменений с очагами вторичного липоидоза, новообразование сосудов и макрофагальная инфильтрация интимы. Препараты КА, классифицированные нами как «возрастные изменения», препараты КА на стадии липоидоза не демонстрировали признаков присутствия ДНК вируса простого герпеса (р < 0,001).

Стратификация факторов риска развития неблагоприятных исходов ИБС с учетом влияния инфекционного и воспалительного компонентов

Для стратификации факторов риска развития неблагоприятных исходов ИБС с учетом влияния инфекционного и воспалительного компонентов был обследован 171 больной (мужчин -131, женщин -40).

При первичном обследовании исследуемые группы были сравнительно однородны по возрасту и полу (р > 0,05). Первая группа достоверно отличалась от 2, 3 и 4 по признакам очаговых изменений ЛЖ, нарушений его локальной сократимости и ФВ, что естественно. Частота выявления очаговых изменений ЛЖ в 4 группе составляла 98,5%, что с достоверностью р<0,001 также отличало ее от 2 и 3 группы. По признакам нарушений сердечного ритма и проводимости, гипертрофии ЛЖ достоверных различий не получено. Из учтенных сосудистых факторов риска (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, активное курение и избыточная масса тела) различия имелись между 1 и 4 группами по фактору курения: среди больных ИМ с зубцом <3 активные курильщики выявлялись чаще (50,0 и 17,8% соответственно, р<0,05).

Субъективная связь «обострения» ИБС с ОРЗ выявлялась у 22,2% больных 1 группы, 42,9% больных 2 группы, 30,2 и 26,5% больных 3 и 4 групп соответственно (2-1: р<0,05). Общее количество лейкоцитов от 8,0 тыс. в 1 мл. и более чаще (р<0,001) регистрировалось у больных 4 группы. У них же отмечена тенденция к увеличению СОЭ, СРВ,

сиаловых кислот и диспротеинемии (р>0,05). Группы 1, 2 и 3 достоверных различий по отмеченным показателям не имели.

Суммируя изложенное, можно сделать вывод, что относительная частота распределения большинства исследуемых переменных среди групп была сравнительно одинаковой.

Для суждения, являются ли исследуемые переменные независимой детерминантой прогноза, были прослежены исходы острого и хронического КС на протяжении 2,5 лет. За данный период времени НКС, включавшие острый и/или повторный инфаркт миокарда, прогрессирующую левожелудочковую недостаточность с летальным исходом, фатальные нарушения сердечного ритма и проводимости наблюдались у 36 (21,1%) больных, из них количество умерших составило 15 (8,8% от числа обследованных). Средний возраст пациентов составил 60,6 ± 5,7 лет. НКС в 1 группе зарегистрированы у 6 больных, во 2 группе — у 9, в 3 и 4 группах - у 14 и 7 больных соответственно. Относительная частота НКС в группе со стабильной стенокардией напряжения ГО-IV ф.к. была достоверно выше (р < 0,05), чем в группе с "вероятной" ИБС. Между 2, 3 и 4 группами достоверных различий не выявлялось. Среди мужчин отмечено 27 случаев НКС, среди женщин — 9. Указанные половые различия объяснялись особенностями формирования генеральной выборки: число мужчин, включенных в исследование, в 3,3 раза превышало число женщин. В то же время, анализ относительной частоты НКС среди женщин и мужчин достоверных различий не выявлял (20,5 и 22,0%; р > 0,05). Данные литературы (Коган А.Р. и соавт., 1977; Овчаров В.К., Быстрова В.А., 1982; Murray J. et al.1997) также свидетельствуют, что половые различия на развитие и прогрессирование ИБС после 50-летнего возраста не влияют.

Ранжирование переменных по степени значимости реализовано методом факторного анализа. Дисперсия изучаемых признаков характеризовала главную выборку (п = 171) на 74,0%, выборку больных с НКС (п = 36) - на 80,7%. В иерархии традиционных и обсуждаемых факторов риска неблагоприятных исходов ИБС фактор сезонных респираторных инфекций уступал таким как очаговые изменения ЛЖ, низкая ФВ, РЖ, ГЛЖ, ишемия, нарушения сердечного ритма и проводимости, индекс массы тела, активное курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, повышенный сывороточный уровень СРБ и фибриногена. В то же время, он имел достоверный вклад в дисперсию изучаемых признаков у больных ИБС- при первичном обследовании (собственное значение - 1,7, процент общей дисперсии -5,4) и сохранял свою значимость в структуре факторов, характеризующих неблагоприятный прогноз (собственное значение - 2,0 и процент общей дисперсии - 6,3).

Результаты описательной статистики, факторного анализа позволили провести риск-стратификацию факторов, повлиявших на развитие НКС или имевших тенденцию к изменению (таблица 3).

Таблица 3

Относительный средневзвешенный риск НКС у больных ИБС по данным проспективного наблюдения

№ Показатель Среднее значение 95% доверительный интервал

1. Очаговые изменения ЛЖ 2,4* 1,7-3,1

2. ФВ менее 40% 4,6* 2,3 - 7,0

3. Индекс массы тела более 30 2,1* 0,9 - 3,2

4. Холестерин более 7.6 ммоль/л 2,2* 1,1 -з,з

5. СРБ от 24 мг/л 2,8* 1,5 -4,2

6. Фибриноген от 5.0 г/л. 1,6 0,8-3,5

7. Сиаловые кислоты более 2.5 Ед 1,3 1,0-1,7

8. Лейкоциты от 8.0 тыс. в 1 мл. 1,3 0,5-2,6

9. Связь «обострения» ИБС с ОРЗ 2,2 0-4,6

Примечание: * - показатели, достоверно повлиявшие на неблагоприятные исходы ИБС.

Наиболее значимым признаком, повлиявшим на развитие НКС, являлась ФВ менее 40%. У больных ИБС с низкой ФВ относительный средневзвешенный риск развития НКС в течение 2,5 лет увеличивался в 4,6 раза по сравнению с больными, ФВ которых превышала 40%. Относительный средневзвешенный риск НКС при наличии очаговых изменений ЛЖ составил 2,4, ожирения - 2,1, гиперхолестеринемии - 2,2, СРБ-2,8.

Если перечисленные выше признаки достоверно повлияли на развитие НКС в отдаленном периоде наблюдения, то влияние 6-9 признаков имело вероятностный характер. Следует отметить, что все они обсуждаемы в литературе и претендуют на роль факторов риска развития ИБС и ее осложнений.

Вероятность развития НКС на фоне респираторной инфекции варьировала от нуля до 4,6. Относительный средневзвешенный риск развития НКС на фоне предшествующей респираторной инфекции в среднем увеличивался вдвое. Полученные данные согласовывались с результатами эпидемиологического исследования смертности от ИБС: относительный средневзвешенный риск развития ИМ в возрастном диапазоне от 60 до 69 лет в эпидемически неблагополучный по гриппу и

ОРЗ период составлял 1,9 (М) и 2,2 (Ж).

Для определения степени влияния входных факторов на выходные результирующие признаки-отклики, установления силы и значимости связей между признаками с учетом их взаимодействия и прогнозирования ожидаемых частот наблюдений при определенных сочетаниях уровней факторов нами был использован логлинейный анализ (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., Мизерене Р.В., 2001). В матрицу наблюдений (п=171) были включены только признаки, достоверно повлиявшие на НКС. Все они были оценены по номинальной шкале и закодированы числами натурального ряда дихотомически от 1 до 2. № 5 признаков, включенных в факторную логлинейную модель, первые 4 были отнесены к входным, воздействующим на объект факторам, последний (НКС) - к результирующему признаку-отклику. Оценка степени связи факторов с коронарными событиями показала (таблица 4) что результат (НКС или его отсутствие) на 49% был обусловлен собственно заболеванием и на 44,2% определялся 1-4 факторами. При этом собственный вклад СРБ в структуру исходов составил 13,0%.

Таблица 4

Степень связи факторов с коронарными событиями.

Эффекты факторов Кт, % Эффекты факторов Кт, %

5 (НКС) 49,0 35 (ФВ-НКС) 12,8

15 (СРБ-НКС) 13,0 45 (ИМТ-НКС) П,1

25 (Хол.-НКС) 7,3

Среди белков острой фазы СРБ рассматривается как основной реагент, имеющий возможное патофизиологическое и прогностическое значение при ИБС. Для изучения возможности отнесения больного ИБС к группе с благоприятным или неблагоприятным прогнозом в зависимости от уровня СРБ нами был использован метод логистической регрессии. Прогнозируемым показателем-откликом являлся определившийся исход за период наблюдения: 1- благоприятный, без НКС, 2 - неблагоприятный (с НКС). В качестве влияющего фактора рассмотрен СРБ на 2 уровнях: 1 - СРБ менее 24 мг/л., 2 - СРБ более 24 мг/л. Информационная способность модели в целом составляла 81,3% (совпадение исходов за период наблюдения у 139 из 171 случая), статистическая значимость (р) - 0,0004.

Для оценки диагностической значимости определения СРБ при ИБС были использованы такие критерии как чувствительность и специфичность. Полученные результаты позволили сделать заключение, что СРБ обладает высокой специфичностью (94,8%), что позволяет его

рассматривать в качестве маркера воспалительного синдрома у больных ИБС. В то же время чувствительность данного метода лабораторной диагностики относительно не высока: в качестве предиктора неблагоприятных исходов СРБ может рассматриваться только у 27,7% больных ИБС.

Влияние полиненасыщеных жирных кислот омега-3 класса ГПНЖК) на клиническое течение ишемичеекой болезни сердца

С целью оценки возможности фармакологической коррекции воспалительного синдрома при ИБС нами было изучено влияние ПНЖК на клиническое течение, показатели липидного обмена, сывороточный уровень белков острой фазы и провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-a) и у 25 больных отдельной выборки (опытная группа), страдающих стабильной стенокардией напряжения 1 — 2 ФК. Контрольную группу составили 16 больных с ФК стабильной стенокардии тех же градаций. Группы были однородны по возрасту и полу. Средний возраст лиц опытной группы составил 56,1 ± 4,7 лет, лиц контрольной группы - 59,4 ± 5,2 лет (р>0,05). В опытной группе мужчин было 18 (72 ± 17,8%), в группе контроля - 11 (69 ± 23,9%) (р>0,05). Среди обследованных пациентов 18 (11 — опытная и 7 - контрольная группа) имели сопутствующую гипертоническую болезнь I-II стадии; 5 (3-опытная и 2 - контрольная группа) перенесли в анамнезе ИМ. ПК I-IIA стадии выявлялась у 14 (9- опытная и 5 - контрольная группа) пациентов.

Обе группы находились на стандартной диете (10 стол по Певзнеру). Больные контрольной группы получали базисную терапию, включавшую прием изосорбида 5-мононитрата 20-40 мг в сутки, метапрололола - 25-50 мг в сутки, эналаприла 5 -10 мг в сутки и 125 мг аспирина. Больные опытной группы в дополнение к схеме базисной терапии получали в течение 20 суток препарат «Эссенциал ойл» («Bactolac Pharmaceuticals, Inc.», USA), жирнокислотный спектр которого на 40% представлен докозагексаеновой и на 60% -эйкозапентаеновой кислотой. Общая дозировка составляла 4 капсулы в сутки на 2-х-кратный прием (1200 мг в сутки). Повторный забор венозной крови на уровень белков острой фазы, IL-1J3, IL-6 и TNF-a, показатели липидного обмена осуществлялся на 20-21 сутки лечения.

В качестве критерия эффективности применяемого средства использовали самочувствие больных, изменение частоты возникновения и характера болевых приступов, динамику показателей обмена липидов и маркеров воспаления.

Под влиянием проведенного лечения в обеих группах отмечалось достоверное улучшение общего самочувствия, уменьшение частоты и

интенсивности болей в области сердца, снижение артериального давления. В то же время, достоверных различий по отмеченным показателям по завершении курса лечения больные опытной и контрольной групп не имели (р > 0,05).

Включение ПНЖК омега-3 класса в схему базисной терапии ИБС на протяжении 20 суток сопровождалось достоверным изменением показателей обмена липидов. Это выразилось в снижении уровня общего холестерина, ЛПНП и коэффициента атерогенности. Общий холестерин в среднем снизился на 15,6% от исходного уровня, ЛПНП -на 24,6%, коэффициент атерогенности - на 33,4% (р < 0,05). Отмечалась тенденция (р>0,05) к увеличению ЛПВП. У больных контрольной группы регистрировалось достоверное снижение только одного показателя - коэффициента атерогенности (17,5%, р < 0,05). Величина редукции этого показателя была в 2 раза менее выражена по сравнению с опытной группой. Снижение уровня триглицеридов в обеих группах было недостоверным, что, возможно, связано с небольшим количеством больных с гипертриглицеридемией, включенных в исследование.

Средние значения сывороточного уровня белков острой фазы и провоспалительных цитокинов у больных ИБС при первичном обследовании представлены в таблице 5.

Таблица 5

Средние значения сывороточного уровня белков острой фазы и провоспалительных цитокинов у больных ИБС при первичном обследовании

Показатель Опытная Контрольная Пределы

группа группа нормальных колебаний

Альбумины, % 47 ± 1,7 42 ± 1,8* 52-65

у-глобулины, % 24 ± 1,2 23 ± 1,7 12-18

Фибриноген, г/л 4,7 ± 0,33 4,8 ±0,31 2-4

С-реактивный белок, мг/л 21 ±7,6 18 ±5,8 <6

1Ир, пг/мл 167 ± 62 118 ±89 0-50

1Ь-6, пг/мл 57 ± 16 72 ±41 0-50

ТЫР-а, пг/мл 66 ±36 78 ±44 0-50

Примечание: * - достоверность различий, р < 0,05

В обеих группах выявлялись признаки диспротеинемии: снижение относительного содержания альбуминов (47% - опытная и 42% -контрольная группы, р < 0,05) и повышение относительного уровня у-глобулинов (24 и 23% соответственно, р > 0,05). В целом, изменения протеинограммы были выявлены у 35 (85,4%) пациентов. Увеличение

концентрации фибриногена отмечалось у 14 (34%), СРБ - у 26 (63%) больных. Средние значения уровня фибриногена в опытной группе составили 4,7 г/л, СРБ - 21 мг/л. В группе контроля средние значения этих показателей были 4,8 г/ли 18 мг/л соответственно (р > 0,05). Из каскада провоспалительных цитокинов с большим постоянством выявлялось изменение сывороточного уровня 1Ь-1р:он бы л повышенным у 18 (72%) больных опытной группы и 10 (63%) контрольной группы. Средние значения показателя составляли 167 мг/л - опытная группа и 118 мг/л - контрольная группа (р>0,05). Увеличение концентрации 1Ь-6 регистрировалось у 17 (42%) и ТЫБ-а - у 20 (49%) из 41 обследованного больного. Их исходные средние значения в опыте и контроле достоверных различий не демонстрировали.

Изучение влияния препарата на показатели белкового обмена выявило его положительное действие на исходный уровень диспротеинемии посредством повышения относительного содержания альбуминов и снижения у-глобулинов (таблица 6).

Таблица 6

Средние значения сывороточного уровня белков острой фазы и провоспалительных цитокинов у больных ИБС на 21 день лечения

Показатель Опытная группа Контрольная группа

Альбумины, % 54 ±1,4* (+13%) 46 ±1,3* (+9%)

у-глобулины, % 19 ±0,9* (+11%) 21 ± 1,8 (+9%)

Фибриноген, г/л 3,6 ±0,6* (-31%) 3,8 ±0,4* (-21%)

С-реакгавный белок, мг/л 9,1 ±3,1** (-57%) 12,3 ±3,3 (-31%)

Н-~1|3, пг/мл 68 ±15** (-59%^ 96 ±48 (-17%)

111-6, пг/мл 36 ±14 (-37%) 57 ±28 (-21%)

ЮТ-а, пг/мл 12 ± 8* (-78%) 46 ±12 (-41%)

Примечание: *, ** - достоверность различий, р, менее 0,05 и 0,01 соответственно.

Фракция альбуминов увеличилась в среднем с 47 до 54%, фракция у-глобулинов уменьшилась с 24 до 19% (р < 0,05). В контрольной группе регистрировалось только статистически достоверное повышение относительного содержания уровня альбуминов (42 и 46% соответственно, р < 0,05). Снижение концентрации фибриногена в сыворотке крови отмечалось у больных обеих групп. В то же время, статистически значимое снижение уровня СРБ, 1Ь-1[3 и ТОТ-а регистрировалось только в опытной группе.

Таким образом, наши исследования показали благоприятное действие ПНЖК омега-3 класса на показатели липидного спектра, протеинограммы, СРБ и провоспалительных цитокинов. Поскольку в контрольной группе достоверного снижения уровня общего холестерина, ЛПНП, у-глобулинов, 1Ь-1ри TNF-а получено не было, их изменения в опытной группе мы сочли возможным отнести за счет влияния ПНЖК.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Поиск новых факторов риска атеросклероза и ИБС является актуальной проблемой современной кардиологии. Доказательства влияния инфекционного фактора на развитие, течение и неблагоприятный прогноз ИБС многоступенчаты. Они включают комплекс эпидемиологических, морфологических, клинических и других исследований, каждое из которых, как правило, устанавливает лишь ассоциацию между инфекцией и ИБС.

Эпидемиологическая часть работы представляла ретроспективное аналитическое исследование, основанное на сопоставлении данных, касающихся группы больных, умерших от ИБС, с эпидемической ситуацией в Санкт-Петербурге по гриппу и ОРЗ.

Анализ ежегодной, сезонной и еженедельной заболеваемости воздушно-капельной инфекцией и смертности от ИБС населения Санкт-Петербурга за период с 1993 по 2000 г. свидетельствует о наличии причинно-следственной связи. По данным нашего исследования, смертность населения Санкт-Петербурга от ИБС была максимальной в 1993, 1995 и 1999 г., в периоды эпидемий гриппа и относительно неблагополучные по эпидемической ситуации периоды времени с ноября по апрель. Известно, что наиболее выраженный эксцесс смертности от соматических заболеваний регистрируется в эпидемиии гриппа смешанной этиологии типа А + В, а также в эпидемические годы, когда население впервые встречается с новыми антигенными вариантами вируса гриппа (Жуков А.О., 1979). Именно в 1993 и 1995 г. были зарегистрированы смешанные эпидемии гриппа, а в 1999 г. отмечалась циркуляция сероваров вируса гриппа А (A(H3N2)), эпидемии которого имеют взрывной характер.

Смертность от кардиоваскулярных заболеваний, особенно от ИМ, чаще регистрируется зимой, чем летом, (Абакумов JO. В., Л„998; Woodhouse P.R. et al., 1994). По данным компьютерной базы данных врачей общей практики Великобритании с 1994 г. по 1996. г, в . возрастной группе до 75 лет количество зарегистрированные ИМ в феврале в 1,6 раза превышало их количество в июле (Walley Т., Mantgani

А., 1997). По результатам кооперативного европейского исследования (The Eurowinter Group, 1997) колебания смертности от ИБС не связаны с одним из основных характеризующих сезон фактором - изменением температуры окружающей среды. По нашим данным, в формировании "дополнительной" смертности сезонные факторы также имели второстепенное значение. Убеждение о причинно-следственной связи между заболеваемостью воздушно-капельной инфекцией и смертностью от ИБС подкрепляется данными литературы: ростом смертности в необычные для эпидемий гриппа периоды времени (пандемия 1957 г. в августе-ноябре, эпидемия 1961 г. в апреле-мае) (Жуков А.О., 1979).

Временные связи между заболеваемостью воздушно-капельной инфекцией и смертностью от ИБС изучены недостаточно. Как отмечает J. Danesh et al. (1997), только «несколько коротких сообщений, равно как и исследований, наводят на мысль, что острая респираторная инфекция незадолго до развития ИМ может выступать в качестве фактора риска». По данным С. Meier et al. (1998) такая связь выявлялась у 3,7% больных, заболевших воздушно-капельной инфекцией не позднее 10 суток до развития ИМ. В то же время, по данным А.О.Жукова (1979) рост смертности от сердечно-сосудистых заболеваний совпадает по времени с эксцессом заболеваемости населения воздушно-капельной инфекцией.

По нашим данным, во взаимоотношениях «ИБС - актуальная или персистирующая инфекция» наиболее вероятным триггером атеросклеротического процесса также является острый инфекционный процесс (инфекция, реинфекция, реактивация). Данное предположение подкрепляется результатами эпидемиологического исследования (действие воздушно-капельной инфекции проявляется только в течение 2-х недель, предшествующих НКС) и клинического проспективного исследования (спорадическая заболеваемость гриппом и ОРЗ за 2,5-летний период наблюдения больных ИБС не приводила к достоверному увеличению числа НКС в отдаленном периоде).

Ассоциированная с сезонными респираторными инфекциями смертность от острых и хронических КС имеет возрастные и половые различия и зависит от основного заболевания, приведшему к смертельному исходу. Наиболее уязвимой категорией являются лица пожилого и старческого возраста: мужчины - с 50-летнего возраста, женщины - на 10 лет позднее. При остром КС «дополнительная» смертность в возрасте 50-59 лет достоверно выше, чем при хроническом КС: 23,2% против 13,5% (М). При хроническом КС наиболее уязвимый контингент составляют лица старческого возраста: «дополнительная» смертность у них превышает таковую от острого КС в 1,5-3 раза.

Противоположный характер возрастной динамики «дополнительной» смертности от острого и хронического КС, возможно, связан с различиями в механизмах развития данных состояний (Гасилин

B.C. и соавт., 1986; Малая JT.T. и соавт., 1994; Шляхто Е.В., 1996). У лиц трудоспособного возраста ишемизация миокарда не является хроническим состоянием. Это не дает возможности развиться компенсаторным механизмам гипоксической защиты миокарда (коллатеральный кровоток, повышенный порог гипоксического повреждения) к воздействию факторов риска, к числу которых мы относим и инфекцию.

Для многих патогенов, передающихся воздушно-капельным путем, характерна сезонная циркуляция. Вирусно-бактериальная коалиция насчитывает более 200 различных этиологических агентов (Карпухин Г.И., 1986; Лобзин Ю.В.и соавт., 2000). Три возбудителя (Chlamydia pneumoniae, цитомегаловирус и вирус простого герпеса) наиболее обсуждаемы в кардиологии как претенденты на роль этиологического фактора атеросклероза и/или его прогрессирования и все они входят в состав вирусно-бактериальной коалиции, представленной в эпидемические сезоны года.

К числу морфологических характеристик, общих для всех препаратов, в которых выявлялась вирусная ДНК, относились: наличие фиброзных и атероматозных изменений с очагами вторичного липоидоза, новообразование сосудов и макрофагальная инфильтрация интимы, экспрессия VCAM на эндотелии вновь образованных сосудов. Препараты КА, классифицированные нами как «возрастные изменения», препараты КА на стадии липоидоза не демонстрировали признаков присутствия ДНК вируса простого герпеса (р < 0,001), что свидетельствовало против причинной их роли (Абакумова Ю. В., 1998) в развитии атеросклероза КА и, в то же время, не противоречило гипотезе о потенцировании атероматоза (Melnick J.L. et al., 1995, 1996).

К настоящему времени имеется ряд публикаций, указывающих на прогностическое значение определения растворимых адгезивных молекул в сыворотке крови у больных ИБС (Haught W.H. et al.,1996; Mulvihill N. et al., 1999, 2000; Zeitler H. et al., 1997). В то же время, публикации о выявлении VCAMs в КА in situ единичны. Как отмечают А.Н. Климов и соавт. (1999), Яковлев В.М. и соавт. (2000) роль VCAMs в процессе атерогенеза изучена мало. Выявленная нами экспрессия VCAM-1 в эндотелиоцитах К А на всех стадиях атерогенеза прежде всего показывала значимость преиммунных механизмов в развитии атеросклероза КА как «ответа сосудистой стенки ра повреждение» (Ross R., 1986, 1993, 1997). Полученные факты свидетельствовали, что волнообразное течение атеросклероза проходит через многократно повторяющиеся этапы острого воспаления, и VCAM-1 являются чувствительными и специфичными маркерами данного процесса.

В то же время, в повседневной кардиологической практике мы не часто сталкиваемся с ситуациями, демонстрирующими определенную

связь между неблагоприятными исходами ИБС и воздушно-капельной инфекцией. Клиническое исследование, проспективное по своему характеру (прослежена судьба обследованных больных на протяжении 2,5 лет), дополняло данные эпидемиологического и морфологического исследований. В иерархии традиционных и обсуждаемых факторов риска развития и прогрессирования ИБС инфекционный фактор уступает таким как очаговые изменения ЛЖ, низкая ФВ, НК, ГЛЖ, ишемия, нарушения сердечного ритма и проводимости, индекс массы тела, активное курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, гиперфибриногенемия, повышенный

сывороточный уровень СРБ. Весьма вероятно, что инфекция влияет на прогрессирование ИБС опосредованно через перекрестные аутоиммунные реакции с микробными антигенами и усиление воспалительной реакции на существующие стандартные факторы риска. При различных патофизиологических механизмах смерти при остром и хроническом КС регистрируется однородная с инфекционным фактором связь: закономерности, выявленные для острого КС, повторяются для хронического КС. Это также позволяет высказать предположение, что вклад инфекционного фактора в структуру НКС, главным образом, связан с потенцированием атероматоза.

Таким образом, совокупность полученных данных позволила рассмотреть вопросы взаимоотношений ИБС и респираторной инфекции; ИБС и маркеров системного воспаления; инфекции, маркеров системного воспаления и традиционных факторов риска. В результате удалось оценить вклад инфекционного и воспалительного факторов в общую структуру факторов, повлиявших на неблагоприятные исходы ИБС, установить силу и значимость связей между факторами с учетом их взаимодействия, наметить пути фармакологической коррекции воспаления при хроническом КС.

Гиполипидемическое действие ПНЖК известно (Ежова И.С., 1971; Исаев В. А., 1997; БсЬоо^апз К. Ы а1., 1996). Важным аспектом, на наш взгляд, является их влияние на каскад провоспалительных цитокинов. Можно полагать, что механизмы данного действия связаны с изменением клеточного фенотипа (повышение ненасыщенности клеточных мембран), а также через эффект простагландинов, простациклинов и лейкотриенов, в качестве предшественников которых они выступают (Ушакова М. А., 1998). И хотя устойчивость противовоспалительного эффекта ПНЖК омега-3 класса при ИБС на сегодняшний день неизвестна и требует дальнейшего изучения, сочетание гиполипидемического и противовоспалительного действия свидетельствует о перспективности их применения в комплексной терапии ИБС.

С патофизиологических позиций есть все основания рассматривать атеросклероз как стереотипный аутохтомный (саморазвивающийся независимо от действия первичного причинного фактора) типовой патологический процесс. Он протекает через все запрограммированные стадии при участии каскадного принципа до естественного «энергетически оправданного конца» (Режабек Б.Г., 1977). Стереотипность является следствием его программного характера и выражается тремя основными компонентами: альтерацией, экссудацией и пролиферацией. Наличие волны липоидоза придает процессу специфическую, характерную для атеросклероза, особенность. По образному выражению А.Ш. Зайчика и Л.П.Чурилова (1999) «Существует более 230 факторов риска атеросклероза и хотя гиперлипипопротеинемия - лишь один из них, уберите из сосуда липидные отложения - и это будет уже не атеросклероз, а другая болезнь».Как известно, «создающееся сочетание волнообразных острых альтеративно-экссудативных явлений и фиброплазии определяет специфику хронического воспаления» (Маянский Д.Н., 1991). По отношению к данному процессу все входящие (влияющие) факторы можно рассматривать в качестве вторичных, потенцирующих атерогенез факторов, среди которых инфекционный фактор выступает в качестве частного случая общей закономерности.

ВЫВОДЫ

1. Смерность от ИБС растет в эпидемически неблагоприятные периоды года с ноября по апрель и снижается с мая по октябрь. Ее уровень в эпидемический период составляет 2,1%, в период с ноября по апрель - 6,8% от общей ежегодной смертности при коронарных синдромах. Достоверная связь между смертностью от ИБС и заболеваемостью гриппом и ОРЗ характерна для лиц старшего и пожилого возраста: для мужчин - с 50-летнего возраста, для женщин -на 10 лет позднее.

2. Во взаимоотношениях «холодный сезон года - подъем смертности от ИБС», «рост обращаемости населения по гриппу и ОРЗ -рост смертности от ИБС» инфекция играет ведущую роль. При этом реализация патогенных свойств возбудителя возможна на протяжении 2 недель от начала ОРЗ, т.е. в период активной инвазии, колонизации, действия экзо- и эндотоксинов возбудителя.

3. Относительный средневзвешенный риск развития смертельного исхода при ИБС увеличивается в 3,5 раза в период эпидемий гриппа и ОРЗ неуточненной этиологии и двухкратно - в эпидемически неблагоприятный период года с ноября по апрель. «Дополнительная»

смертность в период эпидемий гриппа и ОРЗ составляет 18-20%, в период с ноября по апрель — 10-12%.

4. Сосудистые адгезивные молекулы (УСАМ), наиболее ранние маркеры воспалительного ответа сосудистой стенки на повреждение любой природы, выявляются на всех стадиях атерогенеза КА. Данный факт свидетельствует, что волнообразное течение атеросклероза проходит через многократно повторяющиеся этапы острого воспаления.

5. У 9,5% умерших от ИБС больных в К А выявляется ДНК вируса простого герпеса 1-2 типа. К числу общих морфологических признаков препаратов, в которых выявляется вирусная ДНК, относятся: вторичный липоидоз, новообразование сосудов, макрофагальная инфильтрация интимы, характерные для поздних стадий атеросклероза.

6. Инфекционный фактор имеет достоверный вклад в группу факторов риска развития и прогрессирования ИБС как при первичном обследовании больных, так и на этапе оценки отдаленного прогноза. До 8,3% больных ИБС имеет определенную связь между НКС и предшествующей (в течение 2-х недель) респираторной инфекцией.

7. В иерархии традиционных и обсуждаемых факторов риска развития и прогрессирования ИБС инфекционный фактор уступает таким как очаговые изменения ЛЖ, низкая ФВ, НК, ГЛЖ, ишемия, нарушения сердечного ритма и проводимости, индекс массы тела, активное курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, гиперфибриногенемия, повышенный сывороточный уровень СРБ.

8. Из каскада белков острой фазы, широко доступных для исследования в стационарах разного профиля, наибольшую чувствительность и специфичность демонстрирует сывороточный уровень СРБ. Он может рассматриваться как клинический маркер воспалительного синдрома у 94,8% и как независимый предиктор НКС в отдаленном периоде у 27,7% больных ИБС в возрасте от 55 лет и старше.

9. Применение ПНЖК в комплексной терапии больных ИБС на протяжении трех недель приводит к достоверному гиполипидемическому эффекту и снижению сывороточной концентрации маркеров воспаления - белков острой фазы и провоспалительных цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При разработке комплекса мероприятий по профилактике и лечению ИБС необходимо учитывать фактор сезонных респираторных инфекций, оказывающий неблагоприятное влияние на прогноз жизни у лиц старше 50 лет - наиболее уязвимый в эпидемический по гриппу и ОРЗ период года контингент населения.

2. Для прогнозирования еженедельной смертности населения от острого и хронического КС, оценки связи между смертностью от ИБС и заболеваемостью населения гриппом и ОРЗ предлагается использовать модели временных рядов и расчет относительных средневзвешенных рисков НКС.

3. Среди клинических маркеров воспалительного синдрома при ИБС наиболее чувствительным и специфичным является уровень сывороточного СРБ. Для учета вклада воспалительного компонента в клиническую картину ИБС, прогнозирования исхода заболевания в отдаленном периоде целесообразно включить его определение в число рекомендуемых при ИБС лабораторных методов исследования.

4. ПНЖК омега-3 класса являются эффективными средствами, положительно влияющими на показатели липидного спектра и воспалительные маркеры у больных ИБС, что позволяет рекомендовать их применение с профилактической и лечебной целью в комплексной терапии хронического коронарного синдрома.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Реологические свойства крови и показатели воспаления у больных коронарным атеросклерозом // Достижения и пробл. военно-морской и клинической медицины. - СПб., 2000. — С. 121-122 (соавт.: Свистов A.C., Никифоров B.C.).

2. Возможности суточного мониторирования электрокардиограммы при анализе эффективности системной тромболитической терапии и прогнозирования дальнейшего течения острого инфаркта миокарда // Достижения и пробл. военно-морской и клинической медицины. - СПб., 2000. - С. 87-88 (соавт.: Свистов A.C., Никитин А.Э.).

3. «Индекс жесткости» луковицы аорты в оценке степени выраженности коронарных синдромов // Достижения и пробл. военно-морской и клинической медицины. - СПб., 2000. - С. 86-87 (соавт.: Свистов A.C., Никитин А.Э.).

4. Атеросклероз аорты как фактор риска ИБС // Перспективы оптимизации работы многопрофильных стационаров на основе стандартизации в здравоохранении.- М., 2000. - С.34-38 (соавт.: Никитин А.Э.).

5. Влияние осложнений острого периода инфаркта миокарда на прогноз отдаленного периода у больных, перенесших инфаркт миокарда // Перспективы оптимизации работы многопрофильных стационаров на основе стандартизации в здравоохранении.- М., 2000. - С.39-43 (соавт.: В.Н.Ардашев, А.С.Свистов, А.Б.Булычев, Никитин А.Э.).

6. Влияние операции аортокоронарного шунтирования на выживаемость и качество жизни у больных, перенесших инфаркт миокарда // Перспективы оптимизации работы многопрофильных стационаров на основе стандартизации в здравоохранении.- М., 2000. -С.44-48 (соавт.: В.Н.Ардашев, А.С.Свистов, А.Б.Булычев, И.А.Борисов, Никитин А.Э.).

7. Применение ингибиторов АПФ у больных острым инфарктом миокарда и их влияние на выживаемость и качество жизни в отдаленном периоде // Перспективы оптимизации работы многопрофильных стационаров на основе стандартизации в здравоохранении.- М., 2000. -С.49-53 (соавт.: В.Н.Ардашев, А.С.Свистов, А.Б.Булычев, Никитин A3.).

8. Воспалительный каскад и его связь с атеросклеротическими коронарными синдромами // Перспективы оптимизации работы многопрофильных стационаров на основе стандартизации в здравоохранении.- М., 2000. - С.54-59 (соавт.: Т.А.Шацева, А.С.Свистов, А.Б.Булычев, Никитин А.Э.).

9. Клиническая фармакология и фармакотерапия внутренних болезней. - СПб.: ВмедА. - 2000. - 366 с. (соавт.: Бобров Л.Л., Гайворонская В.В., Куликов А.Н., Обрезан А.Г., Щербак Ю.А.).

10. «Индекс жесткости» луковицы аорты и его физический смысл // Достижения и пробл. военно-морской и клинической медицины. -СПб., 2000. - С. 199-199 (соавт.: А.С.Свистов, А.Б.Булычев).

11. Сочетание функциональных проб повышает чувствительность и специфичность при диагностике скрытой коронарной недостаточности Н Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях. - СПб., 2001. - С.102-102 (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C., Яловец A.A.).

12. Эхокардиографические показатели у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующими нарушениями ритма // Актуальные вопросы внутренних болезней. — СПб., 2001. - С.28-29 (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C., Яловец A.A.).

13. Влияние нарушения систолической функции левого желудочка на аритмическую активность // Актуальные вопросы внутренних болезней. - СПб., 2001. -С.29-30 (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C.).

14. Маркеры системного воспаления при ИБС и реологические свойства крови // Актуальные вопросы внутренних болезней. - СПб., 2001. - С.30-31 (соавт.: Никифоров B.C., Никитин А.Э., Свистов A.C.).

15. Снижение эластических свойств аорты -экстракардиальный фактор риска ИБС // Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях. - СПб., 2001. - С.152-152 (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C., Романов К.В.).

16. ИБС и персистирующее воспаление: клинико-эпидемиологические аспекты // Актуальные вопросы внутренних болезней. - СПб., 2001. - С.50-51 (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C., Романов К.В.).

17. Связь между сывороточным уровнем С-реактивного белка, ИБС и эпидемиологическими вспышками аденовирусных инфекций // Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях. - СПб., 2001. - C.I52-152 (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C., Морозов Н.В.).

18. Информативность стресс-эхокардиографии в диагностике стенокардии // Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях. - СПб, 2001. - С.102-102 (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C.).

19. Влияние характера и степени поражения коронарных артерий на аритмическую активность миокарда // XXXI науч. - практич. конф., посвящ. 55-летию со дня основания 5ЦВКГ «Актуальные проблемы военной медицины: Материалы конф.- г. Красногорск, 2001. - С. 165166 (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C., Яловец A.A.).

20. Цитоморфологические признаки воспаления при ИБС // XXXI науч. - практич. конф., посвящ. 55-летию со дня основания 5ЦВКГ «Актуальные проблемы военной медицины»: Материалы конф,- г. Красногорск, 2001. - С. 164-165 (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C.).

21. О роли воспалительного фактора в этиопатогенезе пароксизмальной мерцаьтельной аритмии // XXXI науч. - практич. конф., посвящ. 55-летию со дня основания 5ЦВКГ «Актуальные проблемы военной медицины»: Материалы конф.- г. Красногорск, 2001. - С. 166-167 (соавт.: Никитин А.Э., Яловец A.A.).

22. С-реактивный белок -серологический маркер системного воспаления при ИБС // XXXI науч.-практич. конф., посвящ. 55-летию со дня основания 5ЦВКГ «Актуальные проблемы военной медицины»: Материалы конф,- г. Красногорск, 2001. - С. 162-163 (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C., Морозов Н.В., Романов К.В.).

23. К вопросу об ишемической природе нарушений ритма и проводимости сердца при хроническом коронарном синдроме // Российский национальный конгресс кардиологов «Кардиология -эффективность и безопасность диагностики и лечения»: Материалы конф. - М., 2001. - С. 274-274 (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C.).

24. Маркеры системного воспаления при атеросклерозе // Российский национальный конгресс кардиологов «Кардиология -эффективность и безопасность диагностики и лечения: Материалы конф.- - М., 2001. - С. 383-383 (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C., Гладкая А.Ф.).

25. Пароксизмиальная мерцательная аритмия и дилатация камер сердца - одновременно протекающие и взаимно отягощающие патологические процессы //. Всероссийская научн. конф. «Кардиология - XXI век»: Материалы конф. - СПб.: ВмедА, 2001. - С. 195-196. (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C., Яловец A.A.).

26. Взаимосвязь межу коронарогенной летальностью и эпидемиями аденовирусных инфекций (популяционное исследование по Санкт-Петербургу за 1993-2000 г) // Всероссийская научн. конф. «Кардиология - XXI век», 22-23 ноября 2001 г.: Материалы конф. -СПб.: ВмедА, 2001. - С. 240 - 240 (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C., Черемисина И.А., Маринич И.Г., Ковальский Г.Б.).

27. Морфометрическая оценка воспалительной реакции при атеросклерозе коронарных артерий // Всероссийская научн. конф. «Кардиология - XXI век»: Материалы конф. - СПб.: ВмедА, 2001. - С. 132-132 (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C.).

28. Атеросклероз, инфекция, воспаление - клинико-эпидемиологическое исследование. - М.: ACADEMIA, 2001. - 112 с. (соавт.: Никитин А.Э., Свистов A.C.).

29. Профилактика сезонной смертности при ИБС: Метод, указания / Утверждены начальником 5 ЦВКГ ВВС, 6 ЦВКГ МО РФ. - М.: Воениздат, 2001 — 11с. (соавт.: Никитин А.Э.)

30. Методические рекомендации по оценке и медикаментозной коррекции воспалительного компонента у больных ИБС / Утверждены начальником 5 ЦВКГ ВВС, 878 ОВГ МО РФ. - М.: Воениздат, 2001. - 14 с. (соавт.: Никитин А.Э.).