Влияние инфекционного фактора на течение бронхиальной астмы

Корвяков, Сергей Александрович

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние инфекционного фактора на течение бронхиальной астмы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Корвяков, Сергей Александрович Рязань 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние инфекционного фактора на течение бронхиальной астмы

На правах рукописи

Корвяков Сергей Александрович

ВЛИЯНИЕ ИНФЕКЦИОННОГО ФАКТОРА НА ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4л

Рязань 2004 I /

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ракита Дмитрий Романович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Добин Виталий Лазаревич кандидат медицинских наук Соколова Галина Тимофеевна

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится Ы^СЯЛ,_ 2004 года в часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208.084.04 при ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации» (390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации» (г. Рязань, ул. Шевченко, 34).

Автореферат разослан « » ¡ЛС&пЯ_2004 года.

Учёный секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

А.В. Соколов

Общая характеристика работы Актуальность исследования По данным ведущих отечественных учёных, распространенность бронхиальной астмы (БА) в России высока: этим заболеванием страдает не менее 5% взрослого населения и более 10% детей [Г.Б.Федосеев, 2001; А.Г.Чучалин, 2001]. Темпы роста заболеваемости БЛ и другими атопиче-скими респираторными заболеваниями неуклонно растут во всём мире [Dumnitraseu D.M., Arion D., Tatar S., 2003; Galassi C, Armenio L., Big-gerietalA.,2003],

Одним из ведущих патогенетических механизмов возникновения и течения БА считают сенсибилизацию. Имеется обширная информация о сенсибилизирующем влиянии многочисленных аллергенов — химических и биологических, промышленных и бытовых, аэрогенных и пищевых. Изучается экология жилища, промышленной среды, распространенность ксенобиотиков и их участие в реакциях биотрансформации [Караулов А., 1998; Гавалов С.М. и соавт., 2000; Тяренкова С.В., 2002; Hatzivlassion P. et al., 2003; Moskovljenic J.D. et al., 2003]. Особое значение придается аллергенам грибкового происхождения, оказывающим выраженное сенсибилизирующее воздействие па организм человека [Федосеева В.Н., 1998; Кондюрипа Е.Г., 1999; Лазуткина Е.Л., 2000; Hoofer G.E., Platts-Mills Т.А.,1995]. При изучении этого аспекта наибольшее внимание уделяется грибам, обитающим в жилых и производственных помещениях, в вентиляционных системах.

Не меньший интерес, очевидно, должна вызывать и микроэкология человеческого организма - состояние микробиоценозов различных биотопов. Однако, в последние годы изучению микрофлоры дыхательных путей уделяется недостаточно внимания. Применение антибиотиков при лечении больных бронхиальной астмой на протяжении ряда лет считается нежелательным из-за риска возникновения побочных эффектов, прежде всего - сенсибилизирующего влияния

ратов. Тем не менее роль инфекционного фактора в генезе бронхиальной астмы представляется значительной и также взаимосвязанной с сенсибилизацией.

Необходимо изучение роли биотопа кишечника в формировании и течении бронхиальной астмы. Дисбиоз, очевидно, может быть рассмотрен как одна из возможных стартовых площадок для бронхиальной астмы: вследствие патологических изменений в слизистой оболочке и просвете кишки усиливаются сенсибилизация, интоксикация; обменные нарушения [С.М.Абратенко, 2000; М.А.Арискина, 1999]. По мнению академика А.Г.Чучалина [1998], вирусно-бактериальный дисбиоз респираторного тракта является одним из ведущих факторов формирования атонических заболеваний.

Изучение состояния микробиоценоза дыхательных путей и кишечника представляет определенный интерес - в отношении влияния микрофлоры этих биотопов на течение БА, а также в отношении возможностей коррекции дисбиотических нарушений с целью реабилитации по основному заболеванию. В доступной литературе нами не найдено работ по исследованию эффективности коррекции кишечной микрофлоры с целью профилактики обострений бронхиальной астмы или снижения их тяжести, в том числе - и в условиях отдаленных наблюдений.

Недостаточное освещение проблемы нарушений микроэкологии дыхательной системы и кишечника, а также коррекции дисбиотических отклонений определило цель и задачи настоящего исследования.

Цельизадачи исследования

Цель работы - исследование микробиоценоза дыхательпой системы и ЖКТ у больных бронхиальной астмой, влияния дисбиотических отклонений на течение заболевания и разработка способов коррекции выявленных нарушений. В соответствие с целью определены задачи:

1. Исследовать микрофлору мокроты у больных бронхиальной астмой, определить показания к антибактериальной терапии и оценить ее клиническую эффективность

2. Исследовать кишечную микрофлору у больных бронхиальной астмой

3. Провести коррекцию дисбиотических нарушении пробиотиками с последующим клиническим и бактериологическим наблюдением в отдаленные сроки (в течение 1 года)

4. На основании полученных результатов разработать рекомендации по оптимизации ведения больных бронхиальной астмой.

Научнаяновизна

Впервые больным бронхиальной астмой проведено комплексное обследование с изучением микрофлоры мокроты и кишечника.

Впервые проведено сравнительное изучение микрофлоры мокроты у больных с обычным и торпидным (без положительной клинической динамики на фоне стандартной терапии) течением бронхиальной астмы. У всех пациентов с торпидным течением бронхиальной астмы из мокроты выделены патентные и условно-патогенные микроорганизмы. В сравнении с обычным течением вдвое чаще обнаружены микробные ассоциации, втрое чаще — грибы, что позволило обосновать необходимость антибактериального и антимикотического лечения больных с торпидным течением бронхиальной астмы. Впервые проведено отдаленное клиническое и лабораторное наблюдение за результатами антимикробной терапии у этой категории пациентов.

Впервые у 95% больных бронхиальной астмой, не получавших антибиотиков, выявлены нарушения в составе кишечной микрофлоры, в том числе в 30,5% - дисбиоз кишечника Ш степени с чрезмерным ростом условно-патогенных микроорганизмов.

После коррекции выявленного дисбиоза пробиотиками впервые проведено отдаленное наблюдение (на протяжении года) за клиническими проявлениями бронхиальной астмы. Для анализа самочувствия больных бронхиальной астмой использована оригинальная анкета, включающая оценку ведущих симптомов заболевания в баллах.

Впервые выявлено положительное влияние коррекции кишечной микрофлоры на течение бронхиальной астмы - уменьшение частоты

улучшение самочувствия.

Разработаны рекомендации по лечебно-диагностической тактике в отношении дисбиоза в реабилитации больных бронхиальной астмой

Практическая значимость работы

Показана целесообразность бактериологического обследования (посева мокроты) больных бронхиальной астмой с торпидным (упорным) течением, не поддающимся стандартной терапии. При обнаружении ассоциаций микроорганизмов, особенно - с наличием грибов, рекомендовано назначение антибиотиков и противогрибковых препаратов, что способствует санации бронхолегочной системы и улучшению самочувствия пациентов

В связи с выявлением у большинства больных бронхиальной астмой дисбиоза кишечника предложено проведение коррекции нарушений микрофлоры. Установлено, что прием пробиотиков, а при дисбиозе Ш степени - также и кишечных антисептиков, оказывает положительное влияние на течение бронхиальной астмы: уменьшается частота приступов, одышка, кашель и другие проявления заболевания. В отдаленном наблюдении за больными бронхиальной астмой после коррекции дис-биотических отклонений показана рациональность контроля за состоянием кишечной микрофлоры, а при необходимрсти — и повторного лече-пия дисбиоза с целью улучшения общего самочувствия.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У всех больных с торпидным течением бронхиальной астмы в мокроте обнаруживается патогенная и условпо-патогенная микрофлора, в большинстве случаев - в виде ассоциаций с наличием грибов. С учетом глубины нарушения микроэкологического равновесия и вероятности сенсибилизации таким больным рекомендуется антибактериальная и антимикотиче-ская терапия, способствующая клиническому и бактериологическому улучшению.

2. У большинства больных бронхиальной астмой выявлен дис-биоз кишечника, нередко - с ростом условно-патогенной микрофлоры (дисбиоз Ш степени), нуждающийся в коррекции с целью уменьшения микробной сенсибилизации и восстановления микробиоценоза.

3. Коррекция кишечной микрофлоры эффективна не только в отношении дисбиоза кишечника, но и в отношении основного заболевания - бронхиальной астмы: после лечения с использованием пробиотиков отмечается уменьшение частоты приступов удушья, кашля, одышки, улучшается общее самочувствие.

4. Положительное влияние курса коррекции микрофлоры кишечника отмечается в течение 3-5 месяцев; в последующем больные бронхиальной астмой нуждаются в динамическом обследовании и повторных лечебных мероприятиях, направленных на нормализацию кишечного биоценоза и улучшение самочувствия.

Апробация и реализация результатов работы Основные положения работы доложены на Научно-практической конференции молодых ученых Рязанского государственного медицин-

ского университета им. акад. И.П.Павлова (г.Рязань, 17 мая 2002 г.), на симпозиуме «Иммунологические аспекты бронхиальной астмы», проводимом в рамках 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания (г.Сашсг-Петербург, 10-14 ноября 2003 г.), представлены на 11 и 12 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (г.Москва, 2001, 2002), Первом съезде микологов России (г.Москва, 2002), шестой Республиканской научно-практической конференции с международным участием (г.Рязань, 2002), Научной конференции и УШ съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине» (г.Санкт-Петербург, 2002), VI. Российском съезде врачей-инфекционистов (г.Санкт-Петербург, 2003), 5-м СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2003» (г.Санкт-Петербург, 2003).

По материалам диссертации опубликовано 15 работ, в том числе учебное пособие «Бронхиальная астма и дисбиоз кишечника» (2004).

Результаты исследования внедрены в практику работы пульмонологического отделения ГУЗ «Рязанская областная клиническая больница», МУЗ г.Рязани «Консультативно-диагностический центр», а также используются на кафедре факультетской терапии с курсами эндокринологии и функциональной диагностики ФПДО в лекциях для студентов 45 курсов лечебного факультета ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 218 источников, в том числе 108 отечественных и 110 иностранных. В диссертации имеется 20 таблиц и 23 рисунка (диаграммы).

Содержание работы

Во введении обоснована актуальность исследования, его цель и задачи, научная новизна и практическая положения, выносимые на защиту.

В первой главе представлен аналитический обзор современных данных литературы о роли бактериальной и небактериальной сенсибилизации в патогенезе бронхиальной астмы, о значении состояния кишечного микробиоценоза и возможностях его поддержания с помощью про-биотиков.

Во второй главе изложена информация о количественных и качественных параметрах проведенных клинических и лабораторных наблюдений. В работе использованы данные клинико-лабораторного наблюдения за 108 больными БА, в том числе - 78 пациентами пульмонологического отделения ГУЗ «Рязанская областная клиническая больница» (главный врач -профессор К.В.Пучков, зав.отделением - врач высшей категории М.Ю.Гольдин) и 30 пациентами поликлинического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №11 г.Рязани» (главный врач больницы — K.M.Н. Н.С.Барсук, врач-пульмонолог Л.В.Коршунова). Последующее амбулаторное наблюдение проводилось на клинической базе кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии и. функциональной диагностики ФПДО ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации»; ректор - Заслуженный деятель науки РФ профессор В.Г.Макарова, заведующий кафедрой - Заслуженный деятель науки РФ профессор В.Я.Гармаш.

Среди наблюдавшихся больных было 84 женщины и 24 мужчины в возрасте от 15 до 60 лет. Диагностированы следующие формы БА (в соответствии с МКБ-10): атопическая - у 27, экзогенная - у 29, смешанная (атоническая + экзогенная) — у 36, поллиноз с астмой - у 7, аллергический ринит с астмой - у 4, идиосинкразическая - у 3, смешанная (аллер-

гическая + идиосинкразическая) - у 1 пациентки. По степени тяжести БЛ. у 5 больных была легкой интермиттирующей, у 16 - легкой персисти-рующей, у 38 - средне-тяжёлой и у 49 - тяжелой (GINA-2002). Стаж заболевания составил от 6 месяцев до 26 лет.

Больные в период обострения БА получали общепринятое лечение, в том числе Р* • адреномиметики (все пациенты), ингаляционные глюко-кортикостероиды (89 человек, в том числе будесонид 53, беклометазона дипропионат - 30, флютиказона пропионат - 6 человек), системные глю-кокортикостероиды (38), препараты группы кромонов (5).

В зависимости от эффективности проводимого лечения выделено две группы больных: 1 группа (69 пациентов) — с положительной клинической динамикой на фоне стандартной терапии; 2 группа (40 пациентов, в том числе 30 - в амбулаторных условиях, 10 - в стационаре) - с тор-пидным течением БА (с отсутствием существенной положительной динамики на фоне 2-недельной стандартной терапии). Микрофлора мокроты исследована у 76 больных, в том числе - у 36 больных I группы и 40 больных П группы. Наблюдение за микробной флорой мокроты в динамике проведено в 20 случаях. Общее число произведенных исследований - 99. Бактериологические исследования проведены по общепринятой методике в лаборатории МУЗ г.Рязани «Консультативно-диагностический центр» (главный врач - к.м.н. В.В.Бирюков) и на кафедре микробиологии ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. ИЛХПавлова МЗ РФ» (зав. кафедрой - доцент В.И.Копоплева). В соответствии с результатами исследования микрофлоры мокроты пациентам назначались антибиотики (полусинтетические пенициллины, фторхинолоны, макролиды) и антимикотические препараты (кетокона-зол, флуконазол). Оценена клиническая и бактериологическая эффективность применения антибактериальных и противогрибковых средств.

Исследование микрофлоры кишечника проводилось в соответствии с методическими рекомендациями МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского

(1986) в лаборатории дисбиоза МУЗ «Диагностический центр» г.Рязани Обследовано 59 больных, в том числе в динамике (после коррекции) -20, из них 16 - дважды. Всего исследований кишечной микрофлоры - 95. Обследование на дисбиоз проводилось перед выпиской из стационара, т.е. в начале периода ремиссии. При выявлении дисбиоза кишечника больным проведена коррекция микрофлоры - селективная деконтамина-ция и восстановление нормального уровня бифидо- и лактобактерий.

Проанализированы отдаленные клинические и бактериологические результаты коррекции микробиоценоза кишечника; наблюдение проводилось в течение 1 года (20 пациентов). Оценивались частота и выраженность обострений БА. Разработана оригинальная анкета для пациентов, включающая 10 вопросов об основных проявлениях БА и их влиянии на самочувствие больных.

Аллергологическое обследование проведено 40 пациентам. Исследован уровень общих и типоспецифических иммуноглобулинов Е - на стандартной панели из 30 аллергенов с применением иммуноферментной тест-системы (ИгЕ-АТ-ИФТС). Обследование проводилось в период клинического улучшения (при выписке из стационара), а в отдельных случаях - в период ремиссии (амбулаторно). Исследование проведено в иммунологической лаборатории Диагностического центра г. Рязани.

При статистической обработке клинико-лабораторных показателей использовали программы Excel и STATISTICA, применялись параметрические методы оценки достоверности различий средних величин с вычислением критерия Стьюдента.

В третьей главе представлены результаты бактериологического исследования микрофлоры мокроты, проведенного у 76 больных БА, в т.ч. у 36 больных с обычным течением заболевания и положительной ди-памикой на фоне стандартной терапии (I группа) и 40 пациентов с тор-пидным, трудно контролируемым течением БА (difficult-to-control) - II группа. В обеих группах преобладали пациенты со смешанной (атопичс-

ской+экзогенной) и атопической БА тяжелого и средне-тяжелого течения, преимущественно - женщины 40-60 лет.

При бактериологическом исследовании мокроты у 11 пациентов (30,6±7,68%) I группы патогенной и условно-патогенной микрофлоры не было обнаружено. У остальных (25, или 69,4±7,68%) больных были выделены грибы рода Candida, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Neisseria sicca, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и другие грамположительпые и гра-мотрицательные бактерии (всего - 14 видов). Наиболее часто встречались пневмококк и грибы рода кандида.

При бактериологическом исследовании мокроты пациентов П группы патогенная или условно-патогенная микрофлора была выделена во всех 40 случаях (достоверность отличия от I группы высокая: t=2,58; р<0,01) . Наиболее часто встречались золотистый стафилококк, пневмококк и нейссерии. У подавляющего большинства больных (34 человека) в мокроте обнаруживались грибы, преимущественно - рода Candida, реже - рода Penicillium и рода Aspergillus, в двух случаях - рода Мисог. Бактериальная флора была представлена шире, чем у пациентов I группы (20 видами).

При сравнении результатов обследования пациентов I и П групп выявлены достоверные

теристик микрофлоры мокроты. Частота выделения грибов во П группе была значительно выше - у 34 больных (85,0±5,б5%), в то время как в I группе - лишь у 9 пациентов (25,047,22%; t=6,54; p<0,001). Следует отметить, что в I группе встречались только грибы рода Candida, а во П группе выявлялись также представители других родов. Общее количество случаев выделения культур грибов (в монокультурах и в ассоциациях) в I группе составило 9, во П группе - 47 (с поправкой на разницу в количественном составе групп - в 4,7 раза чаще, чем в контрольной группе). Необходимо отметить, что наличие грибов в дыхательных путях больных

БА играет особую патогенетическую роль, поскольку грибы оказывают мощное местное и общее сенсибилизирующее воздействие.

Ассоциации различных видов микроорганизмов значительно чаще встречались у пациентов П группы - 85,0±5,б5%; у больных I группы, соответственно - 41,67±8,22% (1=4,35; р<0,001). Микробные ассоциации в мокроте больных I группы включали меньшее количество ассоциантов - как правило, 2 микроорганизма (12 случаев, или изредка -

3 (3 случая; или-8;3±4;60%): Несмотря на то, что ассоциации микрофлоры во II группе больных также чаще всего включали 2 представителей (17 случаев, или 42,5±7,82%), частота одновременного выделения 3 ассо-циантов была здесь существенно выше - 11 случаев отли-

чие от группы сравнения достоверно: 1=2,28; р<0,05), встречались также ассоциации из 4 (у 5 человек, и даже 5 (в одном случае,

2,5±2,47%) микроорганизмов.

Всем больным П группы было проведено антибактериальное и/или антимикотическое лечение с учётом спектра чувствительности выделенных микроорганизмов. Из антибактериальных препаратов применялись полусинтетические пенициллины (оксациллин, ампиокс) в средней суточной дозе 2,0 грамма, фторхинолоны (ципрофлоксацин) в дозе 1,0 грамм в сутки, цефалоспорины (цефалексин) по 2,0 грамма в сутки, макролиды (рокситромицин) по 300 мг в сутки. При выявлении грибов пациенты получали флуконазол и кетоконазол в дозе 200 мг в сутки. Длительность курса антибактериальной терапии составляла в среднем 7 дней, антимикотической - 5 дней.

После проведённой антибактериальной и/или антимикотической терапии большая часть пациентов- отметила улучшение

самочувствия: приступы удушья у них исчезли (18 человек) либо частота их значительно (в 2-10 раз) снизилась (14 пациентов), уменьшилась выраженность одышки и кашля, т.е. удалось добиться контроля над течением БА.

При контрольном бактериологическом анализе (20 пациентов) у 11 пациентов (55,0±11,41%) патогенной и условно - патогенной микрофлоры в мокроте обнаружено не было. У троих пациентов были выделены микроорганизмы в незначительных количествах — 10-80 КОЕ/мл. Таким образом, у больных в результате антибактериальной тера-

пии удалось добиться санации бронхолегочной системы. В случаях выделения патогенных и условно -патогенных микроорганизмов при контрольном бактериологическом исследовании, спектр их был значительно уже, чем до лечения, ассоциации выявлены реже (у пациентов).

В четвертой главе оценивается распространенность и влияние на течение БА сенсибилизации различными аллергенами у 78 пациентов (по клинико-анамнестическим данным и результатам исследований уровня общих и типоспецифических иммуноглобулинов Е). Установлено, что нередко даже определение типоспецифических иммуноглобулинов не впосит ясности в этиопатогенетическую трактовку течения БА у конкретных больных. Так, у обследованных вообще не выявлено специфических аллергенов, а при их выявлении уровень сенсибилизации у половины пациентов оказался незначительным (^Е 1 класса). Распространенность и уровень общей и специфической (бытовой, пыльцевой, пищевой, медикаментозной) сенсибилизации при БА не всегда соответствует клиническим особенностям этого заболевания. Во многих случаях попытки выявления аллергизирующих факторов остаются безуспешными. Несомненно, перечень изучаемых аллергенов должен быть расширсп за счет включения новых химических и биологических агентов из указанных групп. Кроме того, с позиций сенсибилизирующего влияния па организм человека необходимо рассматривать и другие факторы, в частности - микробный.

Анализ данных литературы и собственных клинических наблюдений позволяют увидеть широкие перспективы в изучении роли бактерий

при БА. Основываясь на этой позиции, мы исследовали возможное влияние микробиоценоза кишечника на течение БА.

В пятой главе приведены результаты изучения состояния кишечного микробиоценоза у 59 больных БА. У большей части наблюдавшихся пациентов течение БА было тяжёлым и средне-тяжелым (44 человека, или 74,6±5,67%); лёгкое (интермиттирующее и иерсистирующее) течение заболевания встречалось относительно редко (15 больных, или 25,4±5,67%). Диагностированы следующие формы БА: атоническая, экзогенная, идиосинкразическая, смешанная; в ряде случаев заболевание протекало в виде поллиноза или аллергического ринита с астмой. Стаж заболевания составлял от 6 месяцев до 26 лет. В лечении основного заболевания использовались стандартные симптоматические и патогенетические средства, включая глюкокортикостероидные препараты (ингаляционные и системные). Ни один из наблюдавшихся больных на протяжении 6 месяцев, предшествовавших обследованию, не получал антибактериальных препаратов.

Бактериологических признаков дисбиоза не выявлено лишь у 3 пациентов У подавляющего большинства больных (56) обнаружены дисбиотические сдвиги различной выраженности: дисбиоз ЬП ст. - у 38 (64,4±6,23%), дисбиоз Ш ст. - у 18 больных (30,5±5,99%).

Клинические проявления дисбиоза: метеоризм, дискомфорт или незначительные боли в животе, умеренные нарушения стула (преимущественно - с послаблением) - выявлены у половины больных (31). Следует отметить, что большинство больных до обследования не обращало внимания на состояние функции кишечника.

Угнетение роста факультативных анаэробов наблюдалось у подавляющего большинства больных с выявленным дисбиозом (53 из 56, или 94,6±3,01%): бифидобактерии обнаруживались в 6-7 разведениях (т.е. в количестве лактобактерии - в 6 разведении У

отмечены лишь в одном из

названных звеньев (как правило, в этих случаях был снижен уровень би-фидобактерий - у 14 человек; изолированное снижение уровня только лактобактерий наблюдалось лишь у 2 больных). У большей же части больных с выявленным кишечным дисбиозом (35 человек) был угнетен рост как бифидо-, так и лактобактерий. В общей сложности уровень би-фидобактерий оказался сниженным у 51 пациента (91,1±3,81%), лактобактерий - у 38 (67,9±6,24%).

Общее количество кишечной палочки соответствовало норме у 17 больных, было умеренно повышенным (до 6,2'108 КОЕ/г) у 12, сниженным - у остальных больных (27). Нередко обнаруживались кишечные палочки с измененными ферментативными свойствами: слабоферменти-рующие (до 80% от общего количества E.coli) - у 50,0±6,68%, лактозоне-гативные (также до 80%) - у больных.

При дисбиозе Ш ст. наряду с количественными и качественными изменениями нормофлоры отмечался чрезмерный рост условно-патогенных микроорганизмов: гемолитических кишечных палочек (у 19,6±5,3%) реже - грибов рода Candida, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Acinetobacter anitratus, Citrobacter diversus, Enterobacter aerogenes, Klebsiella aerogenes. Выявление дисбиоза Ш ст. имеет принципиальное значение, поскольку чрезмерный рост УПМ оказывает значительное сенсибилизирующее влияние на организм больного БА.

После выписки из стационара всем больным с выявленным дис-биозом была проведена коррекция микрофлоры кишечника. Ее результаты и оценка влияния коррекции дисбиоза на дальнейшее течение БА представлены в шестой главе.

Основу коррекционного курса составили препараты группы про-биотиков, содержащие в своём составе культуры представителей нормальной кишечной микрофлоры: бифидумбактерин форте (45 человек), бифидумбактерин (6), аципол (30), колибактерин (3). Выбор суточной и курсовой доз перечисленных препаратов был индивидуален и основы-

вался на степени угнетения роста соответствующих представителей хи-шечной нормофлоры. Всем больным рекомендовалось включение в рацион бифидо- и лактосодержащих молочнокислых продуктов. По показаниям применялся также немикробный стимулятор роста нормальной кишечной флоры - хилак форте (42 пациента).

При дисбиозе Ш ст. на первом этапе коррекции с целью элиминации УГОЛ использовались кишечные антисептики нифуроксазид и ин-тетрикс, пробиотики П поколения энтерол и бактисубтил, комбинированный пйобактериофаг. После эрадикациошюго лечения одним из названных препаратов

мофлоры. В случае умеренного роста проводилась монотерапия

пробиотиком. Общая продолжительность курса коррекции составила от 10 до 25-30 дней.

По окончании приема пробиотиков 20 больных БА (в том числе 4 -со средне-тяжелым и 12 - с тяжелым течением) находились под клиническим и бактериологическим наблюдением в динамике на протяжении 1 года. I этап наблюдения включал в себя период от 1 до 5 месяцев, П этап - от 6 до 12 месяцев. Контролировались самочувствие пациентов, их обращение за медицинской помощью в связи с основным заболеванием, проводилось анкетирование с использованием оригинальной анкеты, включающей 10 пунктов (с оценкой показателей в баллах).

Контрольные исследования на дисбиоз проведены через 1-3 месяца по окончании приема препаратов, затем - во втором полугодии наблюдения. Дисбиоз 1-П ст. был диагностирован у 14 пациентов, дисбиоз Ш ст. - у 6 человек (соответственно 70,0±10,51% и 30,0±10,51%). Клинические проявления дисбиоза отмечали 16 пациентов.

При контрольном исследовании через 1-3 месяца после коррекции установлено, что у 6 пациентов (т.е. в 30,0±10,51% случаев) паступила нормализация состава микрофлоры кишечника; на исходном этапе у этих пациентов диагностирован дисбиоз ГП ст. (4) и дисбиоз Ш ст. (2).

Уменьшение выраженности дисбиоза отмечено у 4 больных. У 8 пациентов степепь дисбиоза не претерпела динамики (дисбиоз ЬП ст. как до коррекции, так и после неб), однако в целом у них отмечались положительные изменения в количественном составе микрофлоры - повышение уровня бифидо- и лактобактерий, нормализация уровня Б.еоН Всего при проведении контрольного обследования дисбиоз ЬП ст. был выявлен у 12 пациентов (60,0±11,24%), дисбиоз Ш ст. - у 2 человек (10,0±6,88%).

Наибольший интерес представляют результаты клинического наблюдения за течением основного заболевания — БА. Клиническое улучшение отмечено у 15 больных (75,0±9,93%), отсутствие динамики - у 5 больных Среди пациентов с положительной динамикой

удалось добиться контроля над БА с отсутствием приступов удушья у 8 человек, уменьшить частоту приступов - у 7. У всех больных с положительной динамикой наблюдалось уменьшение или исчезновение кашля, уменьшение одышки, значительное улучшение общего самочувствия, переносимости физического напряжения, повышения бытовой активности, работоспособности.

Анализ анкетных данных представлен в таблицах 1 и 2. Свое общее самочувствие до проведения коррекции дисбиоза большинство пациентов оценивали как среднее; после проведения коррекции самочувствие большей части больных улучшилось, и было оценено как хорошее или скорее хорошее. Средняя частота приступов удушья в группе пациентов после проведённой коррекции снизилась более, чем в 3 раза. Выраженность кашля и одышки также значительно уменьшилась. Большая часть пациентов отметила улучшение переносимости физической нагрузки, повышение бытовой активности и работоспособности. Значительно улучшилось эмоциональное восприятие пациентами своего основного заболевания - БА. Резко выраженные негативные эмоции, преобладавшие исходно почти у трети больных, сменились более спокойным восприятием болезни. В деятельности ЖКТ у пациентов после

коррекции дисбиотических изменений также была отмечена выраженная положительная динамика. Нарушения стула, отмечавшиеся первоначально у 8 человек, после курса коррекции сохранились лишь у 2 пациентов, выраженность этих нарушений уменьшилась. В некоторых случаях после проведения коррекции дисбиоза и установления должного контроля над астмой оказалось возможным внести изменения и в базисную терапию БА. Трем пациентам удалось снизить дозу системных глюко-кортикостероидов, прежде принимаемых систематически, а 1 больной системные глюкокортикоиды были отменены полностью.

Табл. 1. Результаты оценки больными самочувствия

Средний балл 1 Р

до коррекции после коррекции

Общее состояние 5,5±0,46 7,(ЯЛ,35 3,62 <0,001

Частота приступов, раз в сутки 4,38±0,93 1,32±0,50 2,89 <0,01

Кашель 4,85±0,54 2,2±0,51 3,58 <0,001

Одышка 6,35±0,61 3,55±0,53 3,46 <0,001

Переносимость физической нагрузки 4,55±0,55 6,1±0,50 2,09 <0,05

Бытовая активность 5,65±0,41 7,15±0,33 2,85 <0,01

Работоспособность 5,6±0,47 7,15±0,33 2,72 <0,01

Эмоциональное восприятие своей болезни 5,7±0,43 7,1±0,30 2,69 <0,01

Чувство дискомфорта в животе, метеоризм 2,05±0,42 0,45±0,14 3,64 <0,001

На П этапе, т.е. через 6-12 месяцев после коррекции дисбиоза, под нашим наблюдением оставалось 16 больных БЛ, в т.ч. 3 (18,8±10,08%) -со средне-тяжелым, 10 (62,5±12,50%) - с тяжелым течением астмы.

При проведении анализа кала дисбиоз 1-11 ст. был выявлен у 11 пациентов (68,8±11,97%), дисбиоз Ш ст. - у 4 пациентов (25,0±11,18%), не обнаружено нарушений у 1 человека (6,3±б,25%). Постепенно уровень лактобактерий, кишечной палочки, а в особенности - уровень бифидо-бактерий - снижался.

Табл.2. Результаты оценки больными самочувствия

до и после коррекции микрофлоры (по 10-балльной шкале, II этап)

Средний балл 1 Р

до коррекции на П этапе наблюдения

Общее состояние 5,63±0,43 7,19±0,45 2,52 <0,05

Частота приступов, раз в сутки 3,9(Ж),74 2,29±0,81 1,46

Кашель 4,94±0,65 2,94±0,61 2,25 <0,05

Одышка 6,69«),58 4,63±0,72 2,24 <0,05

Переносимость физической нагрузки 4,44±0,57 5,63±0,60 1,44

Бытовая активность 5,56±0,43 6,94±0,35 2,51 <0,05

Работоспособность 5,50±0,58 6,75±0,42 1,75

Эмоциональное восприятие своей болезни 5,69±0,46 7,06±0,37 2,80 <0,01

Чувство дискомфорта в животе, метеоризм 2,00±0,54 0,44±0,16 2,77 <0,01

Улучшение самочувствия по астме до окончания срока наблюдения отмечали 6 пациентов (37,5±12,5%). Отсутствие какой-либо динамики в самочувствии в течение всего срока наблюдения констатировано у 5 больных (31,3±11,97%). У остальных 5 пациентов (31,3±11,97%) после явной положительной дипамики в первом полугодии наблюдения постепенно восстановилась прежняя симптоматика.

При анализе ответов на вопросы анкеты также обращает на себя внимание тенденция к постепенному снижению клинического эффекта, достигнутого в первом полугодии наблюдения. Исключение составили оценка эмоционального восприятия своей болезни и оценка чувства дискомфорта в животе и метеоризма - эти показатели не претерпели отрицательной дипамики в сравнении с I этапом наблюдения и по-прежнему оставались на благоприятном уровне.

Очевидно, в схему реабилитационных мероприятий должны быть включены повторные курсы приема пробиотиков (через несколько месяцев после первичной коррекции - в зависимости от клинических и бактериологических показаний).

В разделе «Заключение» подводятся итоги проведенных исследований, позволивших обозначить роль микробного фактора при БА. Контаминация дыхательных путей микроорганизмами, значительно большая при торпидном течении БА, свидетельствует о существенных отклонениях в микробиоценозе и может быть причиной дальнейших нарушений общего и местного характера, в частности - микробной колонизации бронхолегочной системы и сенсибилизации. Особую тревогу вызывает частота выделения из мокроты грибов: при обычном течении БА - у 25%, при торпидном - у 85% больных, преимущественно - в ассоциациях, с обнаружением не только грибов кандида, но и аспергилл, пеницил-лиума, мукора. Положительный клинический и бактериологический эффект антибактериальной и противогрибковой терапии подтвердил наши предположения о значении инфекционного фактора (микрофлоры брон-холегочной системы) у пациентов с торпидным течением БА.

При изучении состояния другого биотопа - кишечника с его богатым микробиоценозом - обнаружены значительные отклонения в составе микрофлоры у 95% больных БА. Дисбиоз кишечника, выявленный у наших пациентов, очевидно, обусловлен рядом факторов экзогенного и эндогенного характера: негативным воздействием окружающей среды,

стрессами, глюкокортикостероидной терапией, изменением общих и местных защитных реакций на фоне хронического заболевания. Отклонения в составе микрофлоры кишечника влекут за собой значительные изменения не только в деятельности ЖКТ, но и в гомеостазе в целом, в частности - приводят к сенсибилизации организма и способствуют обострениям БА. В интересах восстановления гомеостаза мы посчитали рациональным корригировать выявленные отклонения. На наш взгляд, коррекция микробиоценоза необходима при любой выраженности нарушений: при дисбиозе 1-П ст. — с целью повышения роста нормофлоры и предупреждения чрезмерного распространения УПМ, при дисбиозе Ш ст. - как экстренная мера подавления УПМ и восстановлепия уровня би-фидо- и лактобактерий.

Проведение коррекции микрофлоры кишечника у больных БА было успешным и привело к бактериологическому и клиническому улуч-шепию по дисбиозу. Однако, наибольший интерес представляют результаты наблюдения за течением основного заболевания - БА - у пациентов, прошедших курс лечения пробиотиками. Большинство больных (75%) отметили улучшение самочувствия - снизилась частота приступов удушья, уменьшились одышка и кашель. Анализ анкетных данных (анкета разработана автором) продемонстрировал улучшение клинических показателей по всем 10 предложенным позициям. Положительный эффект сохранялся не менее 3-5 месяцев, а в ряде случаев - и во втором полугодии отдаленного наблюдения. В дальнейшем, безусловно, больные БА нуждаются в повторных обследованиях и курсах коррекции с целью относительного восстановления кишечного микробиоценоза

Таким образом, инфекционный фактор оказывает значительное и многоплановое влияние на течение БА. При изучении дисбиотических сдвигов в биотопах бронхолегочной системы и кишечника нами разработаны пути воздействия на микробиоценоз, что способствовало процессу реабилитации пациептов.

Выводы

1. У всех больных с торпидным течением бронхиальной астмы, в отличие от пациентов с контролируемым течением заболевания; в мокроте обнаруживается патогенная и условно-патогенная микрофлора, в том числе в 85% - в виде ассоциаций нескольких видов микроорганизмов, преимущественно - с наличием грибов.

2. Применение антибактериальных и антимикотических препаратов при торпидном течении бронхиальной астмы клинически эффективно у 82% и сопровождается санацией дыхательных путей у 70% больных, что позволяет добиться установления контроля над течением заболевания.

3. Нарушения микробиоценоза кишечника выявлены у 94,9% больных бронхиальной астмой, в том числе у 30,5% - дисбиоз Ш степени с чрезмерным ростом условно-патогенной микрофлоры, способствующей усилению микробной сенсибилизации.

4. Коррекция дисбиоза кишечника при бронхиальной астме позволяет улучшить самочувствие больных за счет уменьшения частоты приступов удушья, кашля и одышки, снижения выраженности других клинических проявлений заболевания. Этот эффект сохраняется в течение 3-5 месяцев после лечения пробиотиками, в дальнейшем пациенты нуждаются в бактериологическом контроле и повторных лечебных мероприятиях, направленных па нормализацию микробиоценоза кишечника.

Практические рекомендации

комендуется проведение курса антибактериальной и антимикотиче-ской терапии в соответствии со спектром антибиотикочувствительно-сти. Особым показанием к такому лечению можно считать выделение микробных ассоциаций, в частности - с наличием грибов.

2. Всем больным бронхиальной астмой рекомендуется проведение обследования на кишечный дисбиоз и последующая коррекция выявленных нарушений. При дисбиозе Ш степени на первом этапе коррекции целесообразно назначение кишечных антисептиков (нифурокса-зида, интетрикса) или пробиотиков конкурентного типа (энтерол) по стандартным схемам; на втором этапе, а также при дисбиозе ЬП степени показано применение препаратов нормофлоры: бифидумбакте-рина (оптимально - бифидумбактерина форте) и аципола. Бифидум-бактерин форте назначается по 15-20 доз 1 раз в день, через 1-1,5 часа после ужина, в 50,0 мл бифидосодержащего кефира; продолжительность курса - 10-20 дней (в зависимости от выраженности дисбиоза). Бифидумбактерин назначается по 5 доз 3 раза в день в течение 10-20 дней. Аципол назначается по 1 драже 3 раза в день в течение 15-20 дней. Коррекция дисбиоза оказывает благоприятное воздействие не только на состояние кишечной микрофлоры, но и на течение основного заболевания - бронхиальной астмы, способствуя снижению частоты приступов, уменьшению кашля и одышки.

3. Повторные исследования состояния кишечной микрофлоры и коррекцию выявленных нарушений рекомендуется проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Список работ, опубликованных по теме диссертация

1. Роль инфекции в обострении бронхиальной астмы // Материалы 11 Нац. контр. по болезням органов дыхания. - М, 2001.- С.36.- (Со-авт.: Л.В.Коршунова, Д.Р.Ракита).

2. Инфекционный фактор как причина тяжелого течения бронхиальной астмы // Материалы науч.-практ. конф. молодых ученых. -Рязань, 2002.-С.42-43.

3. Грибы как фактор этиопатогенеза обострений бронхиальной астмы // Современная микология в России: тез. докл. первого съезда микологов России. - М., 2002. - С. 362-363.

4. Сенсибилизация животными и растительными аллергенами у больных бронхиальной астмой // Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения: Материалы шестой Респ. науч.-практ. конф. с Междунар. участием. -Рязань, 2002.- С.81-83.- (Совм. с: Д.Р.Ракита, Т.И.Карпова, Т.И.Гордова).

5. Нарушения микробиоценоза различных биотопов как причина тяжелого течения бронхиальной астмы // Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения: Материалы шестой Респ. науч.-практ. конф. с Междунар. участием. -Рязань, 2002.- С. 83-86.-(Совм. с: Д.Р.Ракита).

6. Изменение микрофлоры различных биотопов при бронхиальной астме // Материалы 12 Нац. контр: по болезням органов дыхания. -М., 2002.- С.59. - (Соавт.: ЛБ.Коргаунова, Д.Р.Ракита).

7. Микрофлора мокроты у больных бронхиальной астмой с различными вариантами течения // Проблема инфекции в клинической медицине: Науч. конф. и УШ съезд Итало-Российского о-ва по инфекционным, болезням. - СПб., 2002.- С. 281-282.- (Совм. с: Д.Р.Ракита).

8. Изменения кишечной микрофлоры у больных бронхиальной астмой // Проблема инфекции в клинической медицине: Науч. конф. и VIII съезд Итало-Российского о-ва по инфекционным болезням.-СПб., 2002. - С. 167-168.- (Соавт.: Д.Р.Ракита).

9. Микрофлора кишечника у больных бронхиальной астмой // Актуальные вопросы клинической и санитарной микробиологии: Сб. тр.

К 10-летию образования Ассоциации микробиологов Рязанской области. Рязань, 2003. - С.43-46.- (Соавт.: В.В.Бирюков, Т.И.Карпова, Н.Ф.Ермольева, Н.П.Камскова).

10. Общие и типоспецифические иммуноглобулины класса Е у больных бронхиальной астмой // Актуальные вопросы клинической и санитарной микробиологии: Сб. тр. К 10-летию образования Ассоциации микробиологов Рязанской области. Рязань, 2003. - С. 4650.- (Соавт.: Т.И.Карпова, Т.И.Гордова, Г.В.Пименова).

11. Микрофлора мокроты у больных бронхиальной астмой // Актуальные вопросы клинической и санитарной микробиологии: Сб. тр. К 10-летию образования Ассоциации микробиологов Рязанской области. Рязань, 2003. - С. 51-55.- (Соавт.: В.В.Бирюков, Т.И.Карпова, С.Я.Филимонова, Т.В.Фомина, Л.В.Коршунова,

B.И.Коноплева, К.А. Силин, О.В.Евдокимова).

12. Коррекция микрофлоры кишечника в реабилитации больных бронхиальной астмой // Материалы 5-го Славяно-Балтийского науч. форума «Санкт-Петербург - Гастро-2003».- СПб., 2003.- С.79 (Прил. к журн.: Гастроэнтерология Санкт-Петербурга.-2003.-№2-3).- (Соавт.: Е.Р.Корвякова, Д.Р.Ракита).

13. Коррекция дисбиоза кишечника у больных бронхиальной астмой // Материалы VI Рос. съезда врачей-инфекционистов.- СПб., 2003.-

C.184-185.

14. Коррекция нарушений гомеостаза в лечении больных бронхиальной астмой // Материалы 13 Нац. контр. по болезням органов дыхания. СПб., 2003.- С.70.- (Совм. с: Д.Р.Ракита).

15. Бронхиальная астма и дисбиоз кишечника: уч. пособие для студентов старших курсов, интернов и врачей.- Рязань, 2004.-53 с. -(Совм. с: Д.Р.Ракита).

Отпечатано с готовых диапозитивов В ООО фирма «ИНТЕРМЕТА» г.Рязань, ул.Каляева, д. S тираж птказ -9о

1*12075

Оглавление диссертации Корвяков, Сергей Александрович :: 2004 :: Рязань

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. РОЛЬ ИНФЕКЦИОННОГО ФАКТОРА

В ВОЗНИКНОВЕНИИ И ТЕЧЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ обзор литературы).

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. МИКРОФЛОРА МОКРОТЫ У БОЛЬНЫХ С ОБЫЧНЫМ И

ТОРПИДНЫМ ТЕЧЕНИЕМ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ.

Глава 4. СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ ЖИВОТНЫМИ И РАСТИТЕЛЬНЫМИ

АНТИГЕНАМИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.

Глава 5. МИКРОБИОЦЕНОЗ КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.

Глава 6. КОРРЕКЦИЯ КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА

ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Корвяков, Сергей Александрович, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

По данным ведущих отечественных учёных, распространенность бронхиальной астмы (БА) в России высока: этим заболеванием страдает не менее 5% взрослого населения и более 10% детей [Г.Б.Федосеев, 2001; А.Г.Чучалин, 2001]. Темпы роста заболеваемости Б А и другими атопиче-скими респираторными заболеваниями неуклонно растут во всём мире [Dumitraseu D.M., Arion D., Tatar S., 2003; Galassi C., Armenio L., Biggerietal A., 2003].

Одним из ведущих патогенетических механизмов возникновения и течения БА считают сенсибилизацию. В специальной литературе имеется обширная информация о сенсибилизирующем влиянии многочисленных аллергенов - химических и биологических, промышленных и бытовых, аэрогенных и пищевых. Изучается экология жилища, промышленной среды, распространенность ксенобиотиков и их участие в реакциях биотрансформации [Караулов А., 1998; Гавалов С.М., Рябова О.А., Вавилин В.А. и др., 2000; Тяренкова С.В., 2002; Hatzivlassion P., Karabekos D., Christaki P. et al., 2003; Moskovljevic J.D., Zivkovic M.N., Kamenov S.S. et al., 2003]. Особое значение придается аллергенам грибкового происхождения, оказывающим выраженное сенсибилизирующее воздействие на организм человека [Федосеева В.Н., 1998; Кондюрина Е.Г., 1999; Лазуткина Е.Л., 2000; Bronsvijk J.E., Rijckaert G., Lustgraaf В., 1986; Hoofer G.E., Platts-Mills Т.A., 1995]. При изучении этого аспекта наибольшее внимание уделяется грибам, обитающим в жилых и производственных помещениях, в вентиляционных системах.

Не меньший интерес, очевидно, должна вызывать и микроэкология человеческого организма - состояние микробиоценозов различных биотопов. Однако, в последние годы изучению микрофлоры дыхательных путей уделяется недостаточно внимания. Применение антибиотиков при лечении больных бронхиальной астмой на протяжении ряда лет считается нежелательным из-за риска возникновения побочных эффектов, прежде всего — сенсибилизирующего влияния антибактериальных препаратов. Тем не менее роль инфекционного фактора в генезе бронхиальной астмы представляется значительной и также взаимосвязанной с сенсибилизацией.

Особый интерес вызывает установление роли биотопа кишечника в формировании и течении бронхиальной астмы. Дисбиоз, очевидно, может быть рассмотрен как одна из возможных стартовых площадок для бронхиальной астмы: вследствие патологических изменений в слизистой оболочке и просвете кишки усиливаются сенсибилизация, интоксикация, обменные нарушения [С.М.Абратенко, 2000; М.А.Арискина, 1999]. По мнению академика А.Г.Чучалина [1998], вирусно-бактериальный дисбиоз респираторного тракта является одним из ведущих факторов формирования атонических заболеваний. В последнее время появились отдельные исследования, посвященные изучению коррелятивных связей между состоянием микробиоценоза кишечника и отдельными клинико-морфологическими показателями при бронхиальной астме и патогенетически родственных заболеваниях [Т.В.Гавриш, 2001; Е.М.Жеребкер, 2002].

Очевидно, изучение состояния микробиоценоза дыхательных путей и кишечника представляет определенный интерес - в отношении влияния микрофлоры этих биотопов на течение БА, а также в отношении возможностей коррекции дисбиотических нарушений с целью реабилитации по основному заболеванию. В доступной литературе нами не найдено работ по исследованию эффективности коррекции кишечной микрофлоры с целью профилактики обострений бронхиальной астмы или снижения их тяжести, в том числе - и в условиях отдаленных наблюдений.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - исследование микробиоценоза дыхательной системы и ЖКТ у больных бронхиальной астмой, влияния дисбиотических отклонений на течение заболевания и разработка способов коррекции выявленных нарушений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать микрофлору мокроты у больных бронхиальной астмой, определить показания к антибактериальной терапии и оценить ее клиническую эффективность;

2. Исследовать кишечную микрофлору у больных бронхиальной астмой;

3. Провести коррекцию дисбиотических нарушений пробиотиками с последующим клиническим и бактериологическим наблюдением в отдаленные сроки (в течение 1 года);

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено сравнительное изучение микрофлоры мокроты у больных с обычным и торпидным (без положительной клинической динамики на фоне стандартной терапии) течением бронхиальной астмы. У всех пациентов с торпидным течением бронхиальной астмы из мокроты выделены патогенные и условно-патогенные микроорганизмы. В сравнении с обычным течением вдвое чаще обнаружены микробные ассоциации, втрое чаще - грибы, что позволило обосновать необходимость антибактериального и антимикотического лечения больных с торпид-ным течением бронхиальной астмы. Впервые проведено отдаленное клиническое и лабораторное наблюдение за результатами антимикробной терапии у этой категории пациентов.

Впервые у 95% больных бронхиальной астмой, не получавших антибиотиков, выявлены нарушения в составе кишечной микрофлоры, в том числе в 30,5% - дисбиоз кишечника ГП степени с чрезмерным ростом условно-патогенных микроорганизмов.

Впервые выявлено положительное влияние коррекции кишечной микрофлоры на течение бронхиальной астмы - уменьшение частоты приступов удушья, кашля и одышки, улучшение самочувствия.

Разработаны рекомендации по лечебно-диагностической тактике в отношении дисбиоза в реабилитации больных бронхиальной астмой.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Показана целесообразность бактериологического обследования (посева мокроты) больных бронхиальной астмой с торпидным (упорным) течением, не поддающимся стандартной терапии. При обнаружении ассоциаций микроорганизмов, особенно - с включением грибов, рекомендовано назначение антибиотиков и противогрибковых препаратов, что способствует санации бронхолегочной системы и улучшению самочувствия пациентов.

В связи с выявлением у большинства больных бронхиальной астмой дисбиоза кишечника предложено проведение коррекции нарушений микрофлоры. Установлено, что прием пробиотиков, а при дисбиозе III степени — также и кишечных антисептиков, оказывает положительное влияние на течение бронхиальной астмы: уменьшается частота приступов, одышка, кашель и другие проявления заболевания. В отдаленном наблюдении за больными бронхиальной астмой после коррекции дисбиотических отклонений показана рациональность контроля за состоянием кишечной микрофлоры, а при необходимости — и повторного лечения дисбиоза с целью улучшения общего самочувствия.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У всех больных с торпидным течением бронхиальной астмы в мокроте обнаруживается патогенная и условно-патогенная микрофлора, в большинстве случаев — в виде ассоциаций с наличием грибов. С учетом глубины нарушения микроэкологического равновесия и вероятности сенсибилизации таким больным рекомендуется антибактериальная и антимикотиче-ская терапия, способствующая клиническому и бактериологическому улучшению.

2. У большинства больных бронхиальной астмой выявлен дисби-оз кишечника, нередко - с ростом условно-патогенной микрофлоры (дисбиоз ГП степени), нуждающийся в коррекции с целью уменьшения микробной сенсибилизации и восстановления микробиоценоза.

АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные положения работы доложены на Научно-практической конференции молодых ученых Рязанского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова (г.Рязань, 17 мая 2002 г.), на симпозиуме «Иммунологические аспекты бронхиальной астмы», проводимом в рамках 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания (г.Санкт-Петербург, 10-14 ноября 2003 г.), представлены на 11 и 12 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (г.Москва, 2001, 2002), Первом съезде микологов России (г.Москва, 2002), шестой Республиканской научно-практической конференции с международным участием (г.Рязань, 2002), Научной конференции и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине» (г.Санкт-Петербург, 2002), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (г.Санкт-Петербург, 2003), 5-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2003» (г.Санкт-Петербург, 2003).

Результаты исследования внедрены в практику работы пульмонологического отделения ГУЗ «Рязанская областная клиническая больница»,

Центра дисбиоза при МУЗ г.Рязани «Консультативно-диагностический центр», а также используются на кафедре факультетской терапии с курсами эндокринологии и функциональной диагностики ФПДО в лекциях для студентов 4-5 курсов лечебного факультета ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние инфекционного фактора на течение бронхиальной астмы"

ВЫВОДЫ

1. У всех больных с торпидным течением бронхиальной астмы, в отличие от пациентов с контролируемым течением заболевания, в мокроте обнаруживается патогенная и условно-патогенная микрофлора, в том числе в 85% - в виде ассоциаций нескольких видов микроорганизмов, преимущественно - с наличием грибов.

3. Нарушения микробиоценоза кишечника выявлены у 94,9% больных бронхиальной астмой, в том числе у 30,5% - дисбиоз 1П степени с чрезмерным ростом условно-патогенной микрофлоры, способствующей усилению микробной сенсибилизации.

4. Коррекция дисбиоза кишечника при бронхиальной астме позволяет улучшить самочувствие больных за счет уменьшения частоты приступов удушья, кашля и одышки, снижения выраженности других клинических проявлений заболевания. Этот эффект сохраняется в течение 3-5 месяцев после лечения пробиотиками, в дальнейшем пациенты нуждаются в бактериологическом контроле и повторных лечебных мероприятиях, направленных на нормализацию микробиоценоза кишечника.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным бронхиальной астмой с упорным течением заболевания (трудно достижимым контролем при использовании стандартной терапии) целесообразно проводить посев мокроты на бактериальную и грибковую микрофлору с определением чувствительности выявленных микроорганизмов к антибиотикам. Этой категории пациентов рекомендуется проведение курса антибактериальной и антимикотической терапии в соответствии со спектром антибиотикочувствительности. Особым показанием к такому лечению можно считать выделение микробных ассоциаций, в частности - с наличием грибов.

2. Всем больным бронхиальной астмой рекомендуется проведение обследования на кишечный дисбиоз и последующая коррекция выявленных нарушений. При дисбиозе III степени на первом этапе коррекции целесообразно назначение кишечных антисептиков (нифуроксазида, интет-рикса) или пробиотиков конкурентного типа (энтерол) по стандартным схемам; на втором этапе, а также при дисбиозе I-П степени показано применение препаратов нормофлоры: бифидумбактерина (оптимально - би-фидумбактерина форте) и аципола. Бифидумбактерин форте назначается по 15-20 доз 1 раз в день, через 1-1,5 часа после ужина, в 50,0 мл бифидо-содержащего кефира; продолжительность курса - 10-20 дней (в зависимости от выраженности дисбиоза). Бифидумбактерин назначается по 5 доз 3 раза в день в течение 10-20 дней. Аципол назначается по 1 драже 3 раза в день в течение 15-20 дней. Коррекция дисбиоза оказывает благоприятное воздействие не только на состояние кишечной микрофлоры, но и на течение основного заболевания - бронхиальной астмы, способствуя снижению частоты приступов, уменьшению кашля и одышки.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Корвяков, Сергей Александрович

1. Анти-^Е-антитела - новый подход к лечению астмы //Клинич. фармакология и терапия. - 2002.- №5.- С.9-11.

2. Аравийский Р.А. Практикум по медицинской микологии / Р.А.Аравийский, Г.И.Горшкова. СПб., - 1995. - 40 с.

3. Арискина М.А. Бронхиальная астма и дисбактериоз кишечника: Ав-тореф. дис. . канд. мед. наук / М.А.Арискина. Самара, 1999,- 21 с.

4. Ассоциация полиморфизма генов ферментов биотрансформации и детоксикации ксенобиотиков с особенностями бронхиальной астмы у детей / С.М.Гавалов, О.А.Рябова, В.А.Вавилин и др. // Аллергология.-2000.-№3.-С. 14-20.

5. Ахунова A.M. Некоторые патогенетические механизмы развития бронхиальной астмы инфекционно-аллергической формы при пеци-ломикозе / A.M. Ахунова // Клинич. медицина. 2000.- №9.- С.35-40.

6. Баранцевич Е.П. Поражения внутренних органов грибами Candida и Aspergillus у больных гемобластозами: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.П.Баранцевич. СПб., 2000. - 37 с.

7. Бахарева Л.И. Алгоритм микробиологического обследования больных бронхиальной астмой / Л.И.Бахарева, Г.К.Казанцева, О.Л.Дегтярев // Материалы 6 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания,-Новосибирск, 1996.-С. 10.

8. Башмакова Н.В. Оптимизация методов лечения урогенитальной инфекции во время беременности / Н.В.Башмакова, Л.П.Заварзина // Диагностика, лечение и профилактика инфекционных заболеваний:

9. Материалы юбил. науч. конф. Центра ВТП БЗ. Екатеринбург, 1999. - С.17-18.

10. Ю.Безарашвили М.Д. Эффективность перорального метода специфической иммунотерапии у детей, больных атопической бронхиальной астмой / М.Д.Безарашвили, Г.Г.Гургенидзе //Мед. новости Грузии. -2001.-№9.-С. 15-17.

11. П.Болотовский Г.В. Дисбактериоз: симптомы, лечение, профилактика / Г.В.Болотовский.- СПб., 2003.- 150 с.

12. Бондаренко В.М. Дисбактериозы кишечника у взрослых / В.М.Бондаренко, Н.М.Грачева, Т.В.Мацулевич.- М., 2003.- 220 с.

13. Брилькова Т.В. Препараты макролидного ряда в комплексном лечении детей с бронхиальной астмой: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.В .Брилькова. — М., 2001.- 25 с.

14. Взаимное влияние грибов Кандида и грамотрицательных бактерий на некоторые факторы их патогенности / Р.Н.Реброва, Л.Н.Усачева, К.А.Силин и др. // Микозы и иммунодефицит: II Междунар. микологический симпоз.- Л., 1991.-С.102.

15. Вирусно-бактериальный дисбиоз и клинико-морфологические изменения респираторного и желудочно-кишечного тракта при атопиче-ском синдроме / Е.О.Балкарова, А.Г.Чучалин, Н.М.Грачева и др. // Пульмонология.- 1998.- №2.- С.47-53.

16. Вишнякова Л.А. Роль различных микроорганизмов и инфекционных процессов в возникновении и течении бронхиальной астмы / Л.А.Вишнякова // Терапевт, арх. 1990.- №11.- С.59-62.

17. Власенко С.Ю. Изучение специфического IgE-ответа на бытовые, эпидермальные и грибковые аллергены у больных бронхиальной астмой / С.Ю.Власенко, Ю.С.Лебедин // Иммунология.- 1996,- №4.- С.39-41.

18. Гавриш Т.В. Дисбиозы полости рта и кишечника и иммунологическая реактивность у больных бронхиальной астмой подросткового возраста / Т.В.Гавриш // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001.- №6.- С.74-77.

19. Гарасько Е.В. Микробиоценоз производственных помещений и микроэкологические аспекты микробной контаминации: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.В.Гарасько. М., 1999.- 34 с.

20. Голубов Н.Ф. О бронхиальной астме и её лечении / Н.Ф.Голубов.-М., 1905.-126 с.

21. Грибы рода кандида и специфическая сенсибилизация при бронхиальной астме / В.Я.Гармаш, Г.В.Селиванова, Р.Н.Реброва и др. // Ми-котическая инфекция и сенсибилизация: Сб. науч. тр. ЛенГИДУВ им. С.М.Кирова.- Л-д, 1982.- С.76-78.

22. Гумерова A.M. Диагностика и лечение кандидозной бронхиальной астмы / А.М.Гумерова, Н.М.Рахматулина // Материалы 6 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания.- Новосибирск, 1996.- С. 19.

23. Дисбактериоз кишечника (клиника, диагностика, лечение) / Ю.В.Лобзин, В.Г.Макарова, Е.Р.Корвякова, С.М.Захаренко. СПб.: ФОЛИАНТ, 2003.- 254 с.

24. Дисбактериозы актуальная проблема медицины / А.А.Воробьев, Н.А. Абрамов, В.М.Бондаренко и др. // Веста РАМН.- 1997. - № 3.1. С.4-7.

25. Дисбактериозы кишечника, причины возникновения, диагностика, применение бактерийных биологических препаратов: (Пособие для врачей и студентов) / Н.М.Грачёва, Н.Д.Ющук, Р.П.Чупринина и др. -М., 1999.-41 с.

26. Дисбактериозы при острых кишечных инфекциях / Ю.В.Лобзин, А.Л.Позняк, В.М.Добрынин и др. СПб., 1997. - 79 с.

27. Дрынов Г.И. Эффективность и безопасность антибиотиков при лечении инфекций нижних дыхательных путей у больных бронхиальной астмой / Г.И.Дрынов, О.К.Иванюшина, А.В.Жукова // Мед. по-мощь.-1999.- №6.- С. 39-40.

28. Жеребкер Е.М. Повышение устойчивости больных к факторам среды, провоцирующим обострение ишемической болезни сердца и бронхиальной астмы: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.М.Жеребкер. -М., 2002.- 19 с.

29. Зайцева С.А. Клинико-иммунологические особенности и распространенность аллергических заболеваний дыхательных путей в экологически неблагоприятном районе промышленного центра: Автореф. дис. канд. мед. наук / С.А.Зайцева. Самара, 2000.-24с.

30. Заславская Н.В. Выживаемость бактерий, находящихся в составе сообществ, в присутствии антибиотиков и металлов: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В.Заславская. СПб., 2001.- 21 с.

31. Ивашкин В.Т. Синдром диареи / В.Т.Ивашкин, А.А.Шептулин, О.А.Склянская.- М., 2002.- 163 с.

32. Ивашкин В.Т. Синдром раздраженного кишечника // Избранные лекции по гастроэнтерологии / Под ред. В.Т.Ивашкина, А.А.Шептулина.- М., 2002.- Гл. 3.- С. 56- 58.

33. Интерлейкин -1 альфа, фактор некроза опухолей альфа и интерферон — гамма в сыворотке крови у детей при бронхиальной астме в различные периоды заболевания / О.В.Зайцева, А.В.Лаврентьев, С.В.Зайцева, Г.А.Самсыгина// Аллергология.- 2000.- №3.- С.8-13.

34. Караулов А. Врач должен мыслить иммунологически / А.Караулов // Врач.- 1998.- №6.- С.4-5.

35. Карнаушкина М.А. Бронхиальная проходимость у больных крапивницей и токсикодермией: Автореф. дис. . канд. мед. наук / М.А.Карнаушкина. М., 1997.- 24 с.

36. Качество жизни при бронхиальной астме: латентное персистирова-ние Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae / Р.Ф.Хамитов, В.Г.Новоженов, Л.Ю.Пальмова и др. // Казан. Мед. журн,- 2002.- №4,- С.269-273.

37. Керопян Г. Инфекционно- аллергическая бронхиальная астма и аллергены условно-патогенных микроорганизмов / Г.Керопян // Врач -1998.-№6.- С.9-12.

38. Клеменов А.В. Хроническая дуоденальная непроходимость и дис-бактериоз кишечника как факторы патогенеза бронхиальной астмы у больных с несостоятельностью илеоцекального клапана / А.В.Клеменов, В.Л.Мартынов // Аллергология. 2003.- №1.- С.23-26.

39. Кондюрина Е.Г. Факторы риска и патогенетические особенности течения бронхиальной астмы у детей в макро- и микроэкологических условиях города Новосибирска: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.Г.Кондюрина. Новосибирск, 1999.- 39 с.

40. Коннов П.Е. Состояние органов пищеварения и гуморальных факторов иммунитета при экзематозном процессе с сенсибилизацией к пыльцевым аллергенам: Автореф. дис. . канд. мед. наук / П.Е.Коннов. Самара, 2003.- 17 с.

41. Корвякова Е.Р. Дисбактериоз кишечника при урогенитальных ин-фекционно-воспалительных заболеваниях в мониторинге / Е.Р.Корвякова // Рос. медико-биол. вестн им. акад. И.П.Павлова-2000.-№1-2.- С. 121-127.

42. Красильников А.П. Микробиологический словарь-справочник /А.П.Красильников.- Минск: Беларусь, 1986. 348 с.

43. Краткое руководство по гастроэнтерологии / Под ред. В.Т.Ивашкина, Ф.И.Комарова, С.И.Рапопорта.-М., 2001.- 458 с.

44. Кулманакова И.М. Клинико-генетические аспекты атопии у детей, больных бронхиальной астмой, и членов их семей: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.М.Кулманакова Томск, 2001.- 23 с.

45. Лабковская Н.А. Диагностика и лечение клещевой бронхиальной астмы: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.А.Лабковская. — СПб., 1997.- 15 с.

46. Лазуткина Е.Л. Клинико-иммунологические критерии эффективности базисной терапии бронхиальной астмы: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Л.Лазуткина. Благовещенск-на-Амуре, 2000.- 23 с.

47. Лобачев Н.В. Дисбиоз при воспалительных заболеваниях лимфоид-ного кольца глотки и его коррекция интерфероном а: Автореф. дис. . канд. мед. наук/Н.В.Лобачев. -М., 2002.- 30 с.

48. Лобзин Ю.В. Дисбактериоз, или полезны ли антибиотики / Ю.В.Лобзин, С.М.Захаренко, К.П.Плогников.- СПб., 2002.- 190 с.

49. Луняков А.С. Микробная сенсибилизация у больных пищевой аллергией / А.С. Луняков, А.Г.Малыгин, Т.А.Калыгина / Аллергия, иммунитет и патология внутренних органов: Тез. конф. РязГМУ.-Рязань, 1995.- С.70.

50. Маев И.В. Состояние органов пищеварения при хроническом об-структивном бронхите, бронхиальной астме и эмфиземе легких / И.В.Маев, Л.П.Воробьев, Г.А.Бусарова // Пульмонология.- 2002.-№4.- С.85-92.

51. Мартынов В.Л. Клинические и патогенетические особенности бронхиальной астмы у больных с сопутствующей недостаточностью бау-гиниевой заслонки / В.Л.Мартынов, А.В.Клеменов // Клинич. медицина. 2002,- №3.- С.37-40.

52. Медведева С.Ф. Оптимизация методов коррекции нарушений микробиоценоза кишечника у больных хроническим обструктивным бронхитом: Автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Ф.Медведева. -Омск, 2002.- 18 с.

53. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология / Л.Б.Борисов, А.М.Смирнова, И.С.Фрейдлин и др.- М., 1994. 528 с.

54. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / Под ред. Г.Б.Федосеева. СПб.: Нормедгодат, 1998.- 688 с.

55. Молчанов О.Л. Применение биоспорина в комплексной терапии бактериального вагиноза / О.Л.Молчанов, А.Л.Позняк // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Тез. докл. науч. конф. Рос. Воен.-мед. акад. СПб., 1999. - С. 187.

56. Набока Ю.Л. Дисбиотические изменения нормальной микрофлоры у детей с острым и хроническим пиелонефритом / Ю.Л.Набока, Е.С.Бембеева, Л.И.Васильева // Дисбактериозы и эубиотики. М., 1996.-С.26.

57. Нейчев С. Клиническая микробиология для клиницистов и микробиологов / С.Нейчев.- София, 1977. 317 с.

58. Низов А.А. Пищевая аллергия и хронические заболевания толстой кишки: сравнительная клинико-иммунологическая и функционально-структурная характеристика: Автореф. дис. . докт. мед. наук / А.А.Низов. Рязань, 2000.- 42 с.

59. Опыт применения сумамеда в комплексном лечении детей с бронхиальной астмой / Л.Г.Кузьменко, С.Захрауи, Т.В.Брилькова и др. // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. Сер.Медицина.- 1999.- №2.- С.93-97.

60. Осадчук A.M. Клинические и функционально-морфологические особенности толстой кишки при хроническом простатите: Автореф. дис. . канд. мед наук / А.М.Осадчук. — Саратов, 2000.- 25 с.

61. Осипов П.Ю. Клинико-эпидемиологические сопоставления при различных видах дисбиоза у больных хроническим бронхитом: Автореф. дис. канд. мед. наук / П.Ю.Осипов. Самара, 2003.-24 с.

62. Парфенов А.И. Энтерология /А.И.Парфенов.- М., 2002.- 724 с.

63. Петровская В.Г. Микрофлора человека в норме и патологии / В.Г.Петровская, О.П.Марко.-М.: Медицина, 1976. 231 с.

64. Потатуркина-Нестерова Н.И. Воздействие токсических метаболитов микромицетов Aspergillus flavus на макроорганизм: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.И.Потатуркина-Нестерова. С-Пб., 1999. - 41 с.

65. Разработка и клиническая оценка пробиотика "Бифидумбактерин форте" / А.В.Григорьев, В.М.Бондаренко, Л.В.Феклисова и др. // Дис-бактериозы и эубиотики. М., 1996. - С. 11.

66. Реброва Р.Н. Грибы рода Candida при заболеваниях негрибковой этиологии / Р.Н.Реброва.- М.: Медицина, 1989. С.126.

67. Реброва Р.Н. Грибы рода Candida в микробном биоценозе детей, персонала и помещений дома ребенка / Р.Н.Реброва, В.В.Бирюков, В.И.Коноплева // Материалы 1П Междунар. микологического сим-поз.- СПб., 1993.-С. 108.

68. Роль интерлейкина-5 в регуляции воспаления у больных бронхиальной астмой / Л.М.Огородова, О.С.Кобякова, В.П.Пузырев и др. // Аллергология.- 2000.- №3.- С.3-7.

69. Роль инфекционного фактора при бронхиальной астме / Э.И.Колдынская, В.И.Коноплева, К.А.Силин и др. // Актуальные вопросы в клинике внутренних болезней: Сб. науч. тр. / Под ред.

70. С.С.Якушина.- М., Медицина.- 2001С. 113-118.

71. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа / В.В.Ляхович, В.АВавилин, С.И.Макарова и др. // Вестн. РАМН. 2000.- №12.- С.36-41.

72. Рыжова И.Г. Оценка эффективности современных подходов к лечению больных бронхиальной астмой в условиях поликлиники: Автореф. дис. канд. мед. наук / И.Г.Рыжова. Саратов, 2000.- 23 с.

73. Сенкевич Н.Ю. Качество жизни предмет научных исследований в пульмонологии / Н.Ю.Сенкевич, АС.Белевский // Терапевт, арх. — 2000.-№3.-С.36-41.

74. Сенсибилизация к Candida albicans у больных атопической бронхиальной астмой и атопическим дерматитом / Т.Л.Самуйлова, М.А.Мокроносова, Л.И.Краснопрошина и др. // Тер. арх. -1997.-№11.- С.41-44.

75. Смолянская А.З. Грибковые инфекции в онкологической клинике / АЗ.Смолянская, О.М.Дронова, Н.В.Дмитриева // Патогенез, диагностика и терапия микозов и микогенной аллергии: Тез. докл. III Меж-дунар. микологического симпоз. СПб., 1995. - С. 120.

76. Солдатов Д.Г. Вирусиндуцированная бронхиальная астма / Д.Г.Солдатов // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г.Чучалина.- М., 1997.-Т.2.- С.83-118.

77. Суздальцева Т.В. NK-клетки и уровень IgE в периферической крови при аспирин-индуцированной и аллергической бронхиальной астме / Т.В.Суздальцева, Т.В.Макарова, Н.Н.Вечканова // Rus. J. of immunology.- 2000.- T.5, №3.- C.315-319.

78. Тяренкова C.B. Распространенность, клинико-эпидемиологическая характеристика, взаимосвязь бронхиальной астмы и аллергического ринита у подростков и взрослых в Восточной Сибири: Автореф. дис.канд. мед.наук / С.В.Тяренкова. Иркутск, 2000.- 23 с.

79. Федоров И.А. Клинические особенности и иммунологические аспекты патогенеза тяжелого течения бронхиальной астмы у детей: Автореф. дисс. д-ра мед.наук / И.А.Федоров. Челябинск, 1999. - 40 с.

80. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов / Г.Б.Федосеев -СПб.:Мед.информ.агентство, 1995.- 333 с.

81. Федосеев Г.Б. Обструктивные болезни легких / Г.Б.Федосеев. -СПб., 2001.- 64 е.- (Прил. к журн. «Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости». 2001.- №1.).

82. Федосеева В. Аллергены окружающей среды / В.Федосеева // Врач.-1998.- №6.- С.6-8.

83. Федосеева В. Бактериальная аллергия. Сообщение 1 / В.Федосеева // Аллергология.-1999.- №3.- С.34-40.

84. Федоскова Т. Внутрижилищные инсектные аллергены / Т.Федоскова, В.Иванов, Г.Мухтеремова // Врач.- 1998.- №6.- С. 12-13.

85. Характер микрофлоры респираторного тракта и показатели иммунитета при тяжелой форме бронхиальной астмы у детей / И.А.Федоров, С.Н.Теплова, Я.И.Жаков и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1999.- №3.- С.58-61.

86. Целипанова Е.Е. Клинико-лабораторная оценка применения биологического препарата аципол у детей с респираторной патологией: Автореф. дис. канд. мед.наук / Е.Е.Целипанова. — М., 2001. - 24с.

87. Черняк Б.А. Распространенность, клинико-аллергологическая характеристика и эффективность дифференцированных лечебных программ бронхиальной астмы в Восточной Сибири: Автореф. дисс. . д-ра мед.наук / Б.А.Черняк. М., 1999. - 42 с.

88. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма / А.Г.Чучалин. М.: Рус. врач, 2001.-143 с.

89. Чучалин А.Г. Тяжелые формы бронхиальной астмы /

90. А.Г.Чучалин // Человек и лекарство: Тр. VII Рос. нац. контр. М., 2000.- С.443-452.

91. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т.1. Микрофлора человека и животных и ее функции / Б.А.Шендеров.- М., 1998. 288 с.

92. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т.2. Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных. / Б.А.Шендеров.- М., 1998. 414 с.

93. Шендеров Б.А. Микроэкологическая токсикология: реальность, проблемы и перспективы / Б.А.Шендеров // Антибиотики и микроэкология человека и животных. М., 1988. - С.3-7.

94. Шмелев Е.И. Патогенез воспаления при хронических обструк-тивных болезнях легких / Е.И.Шмелев // Хронические обструктив-ные болезни легких / Под. ред. А.Г.Чучалина.- М.; СПб., 1998.- С.82-92.

95. Шугаева С.Н. Дисбиотические нарушения кишечника и их коррекция у впервые выявленных больных туберкулезом легких: Ав-тореф. дис. . канд. меднаук / С.Н.Шугаева. Новосибирск, 2002. -25 с.

96. Яхонтов О.И. Практическая гастроэнтерология / О.И.Яхонтов, Л.Н.Валенкевич, ЯМ.Рутгайзер.- СПб., 2002.- 382 с.

97. Oehling А. Бактериальная инфекция в этиологии бронхиальной астмы / A.Oehling //Патол. Физиология и эксперим. Терапия.- 1999.1.-С. 6-11.

98. Adherence of probiotic bacteria to human intestinal mucus in heaty infants and during rotavirus infection / M.Juntunen, P.V.Kiriavainen,

99. A.C.Quwehand et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol.- 2001.- Vol.8, №2.-P.293-296.

100. Allergic asthma: total serum IgE are variations / P.MRamos, L.Arrieta, E.G.Perez- Yarza et al. // Abstracts of the 12th ERS Annual Congress (Stockholm (Sweden), 2002) // Eur. Resp. J.- 2002.- Vol.20. (Suppl.38).- P.513.

101. Alteration of intestinal microflora is associated with reduction in abdominal bloating and pain in patients with irritable bowel syndrome / S.Noebaek, M.L.Johansson, G.Molin et al. // Am. J. Gastroenterol.-2000.- Vol.95.- №5.- P. 1231-1238.

102. Atopy of school children with respiratory allergic diseases sensitized to ambrosia / J.D.Moskovljevic, M.N.Zivkovic, S.S.Kamenov,

103. B.A.Kamenov // Abstracts of the 13th ERS Annual Congress (Vienna (Austria), 2003) // Eur. Resp. J.- 2003.- Vol.22 (Suppl.45).- P. 137.

104. Bezkorovainy A. Probiotics: determinants of survival and growth in the gut / A.Bezkorovainy // Am. J. Clin. Nutr.- 2001.- Vol.73 (Suppl.).-P. 399-405.

105. Bird A.R. Starches, resistant starches? The gut microflora and human health. / A.R.Bird, I.L.Brown, D.L.Topping // Curr. Issues Intest. Microbiol.- 2000.- Vol.1.- P.25-37.

106. Bifidobacterium strains from resident infant human gastrointestinalmicroflora exert antimicrobial activity / V.Lievin, LPeiffer, S.Hudault et al. // Gut.- 2000.- Vol.47.- P.646-652.

107. Borrett J. Active down regulation of specific antitumour immune responses during tumour progression / J.Borrett, J.K.Collins, G.O'Sullivan // Ir. J. Med. Sc.- 1994.- Vol.163, №6.- P.298.

108. Bronchial hyperreactiviti in patients with inflammatory bowel disease / G.Ilonidis, I.Agorastos, G.Anogianakis et al. // Abstracts of the 13th ERS Annual Congress (Vienna (Austria), 2003) // Eur. Resp. J.- 2003.-Vol.22 (Suppl.45).- P.480.

109. Bronsvijk J.E. Indoor fungi, distribution and allergenicity / J.E.Brobsvijk, G.Rijckaert, B.Lustgraaf// Acta bot. nevrl.- 1986.- Vol.35, №3.- P.329-345.

110. Chanec P. Bronchial brushing / P.Chanec, A.M.Vignola // Eur. Respir. J.-1998.- Vol.11.- P. 26-29.

111. Chemokine receptor expression by human lung mast cells / C.E.Brighling, A.J.Morgan, E.Sherriff et al. // Abstracts of the 13th ERS Annual Congress (Vienna (Austria), 2003) // Eur. Resp. J.- 2003.- Vol.22 (Suppl.45).-P.10.

112. Chlamydia pneumoniae induces the production of the TNF-a, IL-1(3 and IL-6 by human monocytes / S.-S.Kaukoranta-Tolvanen, A.M.Teppo, M.Leimonen et al. //Proc. Eur. Soc. Chlamydia Res.- 1992.-Vol.2.- P. 85.

113. Chung K.F. Chronic inflammation in asthma / K.F.Chung // Europ. Resp. Rev.- 1998.- Vol.8, №62.- P.996-1006.

114. Cole M. Host-microbial interrelationships in respiratory infection / M.Cole, R.Wilson //Chest.-1989.- Vol.95.- P.217-221.

115. Collins M.D. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut / M.D.Collins, G.R.Gibson // Am. J. Clin. Nutr.- 1999.- Vol.69, №5.- P. 1052-1057.

116. Cooke R.A. //Amer. J. med. Sci.- 1932.- Vol. 182.- P.309.

117. Cundell D. The molecular basic of pneumococcal infection: a hypothesis / D.Cundell, H.R.Masure, E.Touvanen // Clin. Infect. Diseas.-1995.- Vol.21 (Suppl.3).- P.204-212.

118. Cypcar D. Role of viral infections in asthma / D.Cypcar, W.W.Busse // Immunol. Allergy Clin. North. Am.- 1993.- Vol.13, №4.-P745-767.

119. Deniz G. Human natural cell subsets; cytokine pattern and IgE regulation / G.Deniz, M.Akdiss, K.Blaser //Allergy 1999.- Vol.54 (Suppl.).-P.8-15.

120. Does good asthma control means good patient's quality of life? / B.S.Gvozdenovic, S.Plavsic, S.Milosevic, B.Glogovac // Abstracts of the 13th ERS Annual Congress (Vienna (Austria), 2003) // Eur. Resp. J.-2003.- Vol.22 (Suppl.45).- P.370.

121. Dumitraseu D.M Trend of the prevalence in atopic respiratory diseases in Transilvania / D.M.Dumitraseu, D.Arion, S.Tatar // Abstracts of the 13th ERS Annual Congress (Vienna (Austria), 2003) // Eur. Resp. J.-2003.- Vol.22 (Suppl.45).- P.298.

122. Easthope S., Omalizumab / S.Easthope, B.Jarvis // Drugs 2001.-Vol. 61, №2.- P.253-260.

123. Ecological treatment of bacterial vaginosis / T.Chimura, T.Funayama, K.Murayama. M.Numazaki // Jap. J. Antibiot.- 1995.-Vol.43, №3.- P.432-436.

124. Edlund C. Effect on the human normal microflora of oral antibiotics for treatment of urinary tract infections / C. Edlund, C.E.Nord // J.Antimicrob. Chemother.- 2000.- Vol.46 (Suppl.l).- P.41-48.

125. Effect of probiotics on enterocyte bacterial translocation in vitro / A.F.Mattar, R.A.Drongowski, A.G.Coran, C.M.Harmon // Pediatr. Surg. Int.- 2001,- Vol.17, №4.- P.265-268.

126. Effect of treatment with anti-IgE antibody on airway inflammation in wild asthma / R.Djukanovic, S.J,Wilson, M.Kraft et al. // Abstracts of the 13th ERS Annual Congress (Vienna (Austria), 2003) // Eur. Resp. J.-2003.- Vol.22 (Suppl.45).- P.203.

127. Effects of anti-IgE on asthma exacerbations / M.Walker, A.Monteil, J.Phelan et al. // Abstracts of the 13th ERS Annual Congress (Vienna (Austria), 2003) // Eur. Resp. J.- 2003.- Vol.22 (Suppl.45).-P.12.

128. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants / H.Szajewska, M.Kotowska, J.Z.Mrukowicz et al. // J. Pediatr.-2001.- Vol.138, №3.- P.361-365.

129. Efficacy of omalizumab, an antiimmunoglobulin E antibody, in patients with allergic asthma at high risk of serious asthma related morbidity and mortality / S.Holgate, J.Bousquet, S.Wenzel et al. // Curr. Med. Res. Opin.- 2001.- Vol.17, №4.- P.233-240.

130. Farrell R.J. Microbial factors in inflammatory bowel disease / R.J.Farrell, J.T.LaMont // Gastroenterol. Clin. North. Am.- 2002.- Vol.31, №l.-P.41-62.

131. Faubion W.A. Probiotic therapy with E.coli for ulcerative colitis: take the good with the bad / W.A.Faubion, W.J.Sandborn // Gastroenterol.- 2000.- Vol.118, №3.- P.630-631.

132. Feinberg S.M. La allergia en la practica general / S.MFeinberg. -Madrid, 1941.

133. Fitzsimmons N. Inhibition of Candida albicans by Lactobacillus acidophilus: evidence for the involvement of a peroxidase system / N.Fitzsimmons, D.R.Berry // Microbios.- 1994.- Vol.80.- P.125-133.

134. Floch M.H. Probiotics and functional foods in gastrointestinal disorders / M.H.Floch, J.Hong-Curtiss // Curr. Gastroenterol. Rep.- 2001.-Vol.3, №4.- P.343-350.

135. Folwaczny C. Probiotics for prevention of ulcerative colitis recurrence: alternative medicine added to standard treatment / C.Folwaczny // Z. Gastroenterol.- 2000.- Vol.38, №6.- P.547-550.

136. Frew A.J. Sublinqual immunotherapy / A.J.Frew, P.J.White //J.Allergy Clin. Immunol.- 1999.- Vol.104.- P.2.

137. Fuller R. Probiotics: prospects of use in opportunistic infections / RFuller.- N.Y., 1995.

138. Gergen P.J. Epidemiology of asthma / PJ.Gergen, K.B.Weiss // Asthma and Rhinitis / Eds.: W.W.Busse, S.T.Holgate.- London, 1995.-P.15.

139. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. National Institutes of health. National Heart, Lung, and Blood Institute.- N.Y., 2002.- 176 p.

140. Gorbach S.L. Function of the normal human microflora / S.L. Gor-bach // Scand. J. Infect. Dis. 1986. - № 49. - P. 17-30.

141. Hahn D.L. Asthma and chlamydial infection: a case series / D.L.Hahn, RGolubjatnicov // J. Fam. Pract.- 1994.- Vol.38, №6.- P.589-595.

142. Hoover G.E. What the pulmonologist needs to know about allergy / G.E.Hoover, T.A.Platts-Mills // Clin. Chest Med.- 1995.- Vol.16, №4.1. P.603-320.

143. Hunter J.О. A review of the role of the gut microflora in irritable bowel syndrome and the effects of probiotics / J.O.Hunter, J.A.Madden // Br. J. Nutr.- 2002.- Vol.88 (Suppl.l).- P.67-72.

144. Immunomodulatory function of lactic acid bacteria / H.Vasui, K.Shida, T.Matsuzaki, T.Yokokura // Ant. Van Leeuwenhoek.- 1999.-Vol.76, №1-4,- P.383-389.

145. Ishibashi N. Probiotics and safety / N.Ishibashi, S.Ymazaki // Am. J. Klin. Nutr.- 2001.- Vol.73 (Suppl).- P.465-470.

146. Isolauri E. Probiotics: a role in the treatment of intestinal infection and inflammation / E.Isolauri, P.V.Kiijavainen, S.Salminen // Gut.-2002.-Vol.50.-P.54-59.

147. Jimenez-Diaz C. El Asma bronquial у otras enfermelades afines / C. Jimenez-Diaz. Madrid, 1953.

148. Knoke M. Gastrointestinal microecology of humans and Candida mycoses / M.Knoke // Am. J. Clin. Nutr.- 1999.- Vol.42 (suppl.l).- P.30-34.

149. Koch R. Weiter Mitteilungen iiber ein Heilmittel gegen Tubercu-lose / R.Koch // Dtsch. Med.-1890.- Bd. 16.- S. 1029.

150. Kammerer H. Allergische Diathese und allergische Erkrankungen: Bakterielle Allergie / H. Kammerer, H.Michel. Munchen, 1956.

151. Lactobacilli anticarcinogenic activities and human intestinal microflora / A.Lidbeck, C.E.Nord, J.A.Gustafsson, J.Rafter // Eur. J. Cancer prevention.- 1992.- Vol.1.- P.341-353.

152. Marsalek E. Leceni pruduskove zaduchy upliume microbialnu autigeny / E.Marsalek, H.Malota, L.Behounkova // Casopis Lakaru Cesrysh.-1960.-Vol. 48.-P.1514-1518.

153. Menz G. Molecular concepts of IgE-initiated inflammation in atopic and non-atopic asthma / G. Menz // Allergy 1998.- Vol.53.-P.15-21.

154. Metabolism of Alfatoxin, ochratoxin, zearalenone and three Trichothecenes by intact Rumen fluid, rumen Protozoa and rumen Bacteria / K.H.Kiessling, H.Pettersson, K.Sandholm, M.Olsen //Appl. Environ. Microbiol. -1984. -Vol. 47. -P. 1070-1073.

155. Microecology, bacterial vaginosis and probiotics: perspectives for bacteriotherapy / G.Famularo, M.Pieluigi, R.Coccia et al. // Med. Hypotheses.- 2001.- Vol.56, №4.- P.421-430.

156. Microflora-associated characteristics in faeces from allergic and nonallergic infants / M.F.Bottcher, E.K.Nordin, A.Sandin et al. // Clin. Exp. Allergy-2000.-Vol.30, №11.-P. 1590-1596.

157. Moreau M.C. Intestinal flora, probiotics and effects on the intestinal IgA immune response / M.C.Moreau // Arch. Pediatr.- 2000.- Vol.7 (Suppl.2).- P.247-248.

158. Most asthmatics have gastroesophageal reflux with or without bronchodilator therapy / S.J.Sontag, S.O'Connell, S.Khandelwal et al. //Gastroenterology -1990.- Vol.99, №3.- P.613-620.

159. Oehling A. Importance of bacterial infection in the etiopathogenesis of bronchial asthma / A.Oehling // Proc. X World congress of Asthmol-ogy.-Montpelier, 1996.-P. 119-126.

160. Oettgen H.C. IgE in asthma and atopy: cellular and molecular connections / H.C. Oettgen, R.S.Gena // J. Clin. Invest. 1999.- Vol. 104.-P.829-835.

161. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody for the treatment of severe allergic asthma / W.Busse, J.Corren, B.Lanier et al. // J.Allergy Clin. Immunol.- 2001.- VoL108.- P. 184-190.

162. Pearlman D.S. Pathophysiology of the inflammatory response / D.S.Pearlman // J. Allergy Clin. Immunol. -1999.- Vol.104.- P. 132-137.

163. Perligon G. Lactic acid bacteria and their effect on the immune system / G.Perligon, R.Fuller, R.Raya // Curr. Issues Intest. Microbiol.-2001.- VoL2, №1.- P.27-42.

164. Probiotics: effects on immunity / E.Isolauri, Y.Sutas, P.Kankaanpaa et al. // Am. J. Clin. Nutr.- 2001.- Vol.73 (Suppl.2).- P.444-450.

165. Probiotics in the treatment of atopic eczema m children / D.Sistek. R.Kelly, P.Fitzharris et al. // Abstracts of the 13th ERS Annual Congress

166. Vienna (Austria), 2003) // Eur. Resp. J.- 2003.- Vol.22 (Suppl.45).-P.137.

167. Quality assurance criteria for probiotic bacteria / K.Thoreux,

168. F.Senegas-Balas, F.Bernard-Perrone et al. // Am. J. Clin. Nutr.- 2001.-Vol.73 (Suppl).- P.393-398.

169. Reid G. Probiotics for urogenital health / G.Reid // Nutr. Clin. Care.- 2002.- Vol.5, №1.- P.3-8.

170. Respiratory infections and the development of asthma in preschool age children in day care / E.E.Mantzouranis, S.A.Boikos, G.S.Bagourakis,

171. G.I.Chlouveracis // Abstracts of the 13th ERS Annual Congress (Vienna (Austria), 2003) // Eur. Resp. J.- 2003.- Vol.22 (Suppl.45).- P.135.

172. Ring J. Atopic eczema: role of microorganisms on the skin surface / J.Ring, D.Abeck, K.Neuber // Allergy.-1992.- Vol.47, №1.- P.265-269.

173. Roberfroid M.B. Prebiotics: preferential substratesfor specific germs? / M.B.Roberfroid // Am. J. Clin. Nutr.- 2001.- Vol.73 (Suppi).-P.406-409.

174. Role and contribution of viral respiratory infections to asthma / W.W.Busse, P.Godard, P.Howarth et al. //Eur. J. Allergy Clin. Immunol.-1993.- Vol.48 (Suppl. 17).- P.57-61.

175. Salminen S. Gut flora in normal and disorderd states / S. Salminen, E.Isolauri, T.Onnela // Chemotherapy.- 1995.- Vol.41 (Suppl. 1).- P.5-15.

176. Sanchez-Guenca B. Asma /В. Sanchez-Guenca. Madrid, 1944.

177. Sanchez-Guerro S. Soluble CD23 serum levels and lymphocyte subpopulations in peripheral blood in intrinsic and extrinsic asthma /

178. S.Sanchez-Guerro, M.D.Albadgo, A.M.Garsia-Alonso //Allergy 1999.-Vol.49.- P.587-592.

179. Schreznmeir J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics approaching a definition / J.Schreznmeir, M.de Verse // Am. J. Clin. Nutr.- 2001.-Vol.73 (Suppl).- P.361-364.

180. Shanahan F. Probiotics in inflammatory bowel disease /

181. F.Shanahan // Gut.- 2001.- Vol.48, №5.- P.609.

182. Shemer-Avni Y. Chlamydia pneumoniae induced ciliostasis in ciliated bronchial epithelial cells / Y.Shemer-Avni, D.Liberman // J. Infect. Dis.- 1995.- Vol.171.- P.1274-1278.

183. Sullivan A. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora / A.Sullivan, C.Edlund, C.E.Nord // Lancet Infect. Dis.- 2001.- Vol. 1, №2.- P .101 -114.

184. Swineford O. Studies in bacterial allergy / O.Swineford, J.Holman // J. Allergy.-1949.- Vol.20, №4.- P. 292- 298.

185. Tannock G. Molecular assessment of intestinal microflora /

186. G.Tannock // Am. J. Clin. Nutr.- 2001.- Vol.73 (Suppl).- P.410-414.

187. Targeting IgE in treatment of asthma // (Ad. to: Am. J. Resp. Crit. Care Med.- 2001.- Vol.164 (Suppl.№8, Pt.2).- N.Y.- 2001, 21p.).

188. Tetz V.V. The effect of heavy metals on antimicrobial agents activity / V.V.Tetz, N.V.Zaslavskaya //2nd European Congress of Chemotherapy (Germany, May 1998).- Berlin, 1998.- Abstract T 302.

189. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics / M.Soler, J.Matz, R.Townley et al. // Eur. Respir. J.- 2001.- Vol.18.- P.254-261.

190. The association of Chlamydia pneumoniae infection and reactive airway disease in children / U.Empe, P.M.Roblin, L.Gelling et al. // Arch. Ped. Adolesc. Med.- 1994.-Vol. 148.-P.727-732.

191. The bacterial flora in inflammatory bowel disease: current insights in pathogenesis and the influence of antibiotics and probiotics / R.K.Linskens, X.W.Huijsdens, P.N.Savelkoul et al. // Scan. J. Gastroenterol. Suppl.- 2001.- Vol.234.- P.29-40.

192. The normal human anaerobic Microflora / G.Evaldson, A.Heimdahl, L.Kager, C.E. Nord // Scand. J. Infect Dis. 1982. - Vol.35, Suppl. -P.9-15.

193. The WHOQOL Group. The World Health Organisation Quality of Life assessment (WHOQOL): position paper from the World Health Organisation / The WHOQOL Group //Soc. Sci. Med.- 1995.- Vol.41.-P. 1403-1409.

194. The WHOQOL Group. What Quality of Life? / The WHOQOL Group // Wld. Hlth. Forum.- 1996.- Vol.17, №4,- P.354-356.

195. Treatment of childhood asthma with antiimmunoglobulin E antibody (omalizumab) / H.Milgrom, W.Berger, A.Nayak et al. // Pediatrics.-2001.-Vol.108.- P.36.

196. Van Alphen L. Virulence factors in the colonization and persistence of bacteria in the airways / L. Van Alphen //Am. J. Resp. Crit. Care Med. -1995.- Vol. 151.- P.2094-2100.

197. What impact does poorly controlled asthma have on health related quality of life? / A.A.Lloyd, R.E.Brown, D.Ossa, F.Everhard // Abstracts of the 13th ERS Annual Congress (Vienna (Austria), 2003) // Eur. Resp. J.- 2003.-Vol.22 (Suppl.45).-P. 15.

198. Viral and bacterial infections in adults with chronic asthma / D.W.Hudgel, L.JR. Langston, J.C.Selner, K.McIntosh // Am. Rev. Respir. Dis.- 1979.-Vol.120, №2.-P.393-397.

199. Warner J.O. The ETAC® trial: aims and methodology / J.O. Warner //Abstract for the symposium: Allergy from Skin to Lung. Congress European Respiratory Cociety.- 1995.- Vol. 17, №9.- P.18 .

200. Zavazal V. Die Bedeutung der Infection fur die allergisher Er-krankungen der Luftwege / V.Zavazal, A.Tomsikova // All. Asthma.-1965.- Bd. 11, №5.- S.222-228.

201. Zherebker E.M. Activation of antioxidant immune systems by Bac-tisubtil in elderly patients with bronchial asthma / E.M. Zherebker //III International Congress of Pathophysiology: Abstract book.- Lahti, 1998.-P.91.