Влияние химиотерапевтического лечения при раке молочной железы на структуру и функцию щитовидной железы

Рымарева, Екатерина Александровна

Диссертации по медицине → Эндокринология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Влияние химиотерапевтического лечения при раке молочной железы на структуру и функцию щитовидной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Рымарева, Екатерина Александровна Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние химиотерапевтического лечения при раке молочной железы на структуру и функцию щитовидной железы

На правах рукописи

РЫМАРЕВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДЮВНА

ВЛИЯНИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА СТРУКТУРУ И ФУНКЦИЮ ЩИТОВИДНОЙЖЕЛЕЗЫ

14.00.03 - эндокринология 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в Главном клиническом госпитале МВД РФ.

Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор

Аметов Александр Сергеевич Заслуженный деятель науки РФ, член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Васильев Александр Юрьевич

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Мкртумян Ашот Мусаелович Доктор медицинских наук, профессор Котляров Петр Михайлович

Ведущая организация: Российский государственный медицинский

университет

Защита состоится " "_2005 года в_час._мин. на заседании

диссертационного совета Д 208.071.05 при Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ и СРРФ по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ и СРРФ по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, 19.

Автореферат разослан " "_2005 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета

д.м.н. Чудных СМ.

I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Эндокринные органы и репродуктивная система женщины работают в тесной взаимосвязи. При возникновении патологического процесса в одной из указанных систем увеличивается риск заболевания органов другой системы (Э.С. Тотоян, 1994, Smyth, 2001). Накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о частом сочетании мастопатии с заболеванием щитовидной железы. Йоддеффицитные состояния, приводящие к снижению функции щитовидной железы, повышают риск возникновения патологии молочных желез (Н.А. Огнерубов, Н.Е Кушлинский, И. А. Ткачева, 1998).

Данные литературы свидетельствуют о том, что изучение молочной и щитовидной желез привлекает внимание многих исследователей. Выявлено, что у больных с предраковыми заболеваниями молочных желез отмечается незначительное снижение функции щитовидной железы, а больные раком молочной железы чаще страдают гипофункцией щитовидной железы, которая увеличивается по мере прогрессирования опухолевого процесса в молочной железе (В.И. Чиссов, В.В. Старинский, 2001, Willand R., Wadeleux P, 1995).

Также, многие ученые отметили факт влияния гормонального лечения рака молочной железы , на состояние щитовидной железы. Выявлено достоверное снижение функции тиреоидной системы (Kostoglou-Athanassiou I., Ntalles К., Markopoulos С. et al. 1998, Anker G.B., Lonning P.E., Aakvaag A., 1998).

Тем ни менее, влияние химиотерапевтического лечения на структуру и функцию щитовидной железы практически не изучались. Не определялась патоморфология и патология щитовидной железы в зависимости от сроков проведения полихимиотерапии.

Kumar et al. (2004) выдвинули предположение, что цитотоксические агенты полихимиотерапии могут подавлять функцию щитовидной железы. Тем не менее, не разработан алгоритм обследования и возможной профилактики осложнений, возникающих при проведении ПХТ.

Для обследования больных с патологией щитовидной железы, наряду с оценкой клинической картины и физикальным исследованием, используются современные инструментальные и лабораторные методы диагностики: определение гормонального статуса, УЗИ, сцинтиграфия и тонкоигольная аспирационная биопсия узла с цитологическим исследованием биоптата (М.Э. Бронштейн, 1997).

Цель исследования.

Повышение эффективности диагностики и профилактики поражения щитовидной железы на фоне проведения полихимиотерапии у больных раком молочной железы.

Задачи исследования.

1. Разработать комплексную клинико-лабораторно-инструментальную оценку состояния тиреоидной системы до и после ПХТ у больных раком молочной железы.

2. Проанализировать полученные результаты исследования функционального состояния щитовидной железы на фоне химиотерапевтического лечения.

3. Выделить информативные показатели структурных изменений в щитовидной железе при использовании ультразвуковых методов исследования.

4. Рассмотреть отдаленные последствия (спустя 6 и 12 месяцев) влияния полихимиотерапии на функцию и структуру щитовидной железы.

5. Разработать методы профилактики осложнений щитовидной железы у больных раком молочной железы при проведении химиотерапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных раком молочной железы чаще наблюдаются структурные и функциональные нарушения в щитовидной железе по сравнению с лицами, не имеющими данной патологии.

2. Химиотерапевтическое лечение часто ведет к нарушению функции щитовидной железы: у больных наблюдается развитие как субклинического, так и манифестного гипотиреоза, требующего своевременной и адекватной эндокринологической коррекции.

3. В результате проведенного химиотерапевтического лечения развиваются и увеличиваются структурные изменения щитовидной железы (узловые образования, формирование очаговой патологии, диффузные изменения, рост ранее имеющихся узлов щитовидной железы).

4. В более отдаленные сроки после проведения полихимиотерапии частота выявленного гипотиреоза увеличивается по сравнению с больными, не проходящими ГОСТ.

5. При назначении тиреоидных препаратов во время проведения полихимиотерапевтического лечения удается избежать изменений функционального состояния щитовидной железы.

Новизна исследования

Впервые проведено комплексное обследование щитовидной железы у больных раком молочной железы, проходящих полихимиотерапию. Выявлена высокая частота встречаемости нарушений тиреоидной системы. На основании применения современных высокоинформативных методов исследования разработаны методы профилактики и лечения щитовидной железы у данных пациенток.

Разработан алгоритм обследования ЩЖ у женщин, страдающих раком молочных желез.

Практическая значимость.

Результаты выполненного исследования показали необходимость обследования щитовидной железы у всех женщин, страдающих раком молочной железы и поступающих на химиотерапевтическое лечение. Разработан алгоритм ведения и меры профилактики у больных с нарушением функции и структуры щитовидной железы, развивающимися после полихимиотерапевтического лечения.

Внедрение результатов исследования.

В настоящее время результаты работы используются в Главном клиническом госпитале МВД России, в Центральной больнице МВД, в ЦП № 2 МВД. Авторские права зарегистрированы в Госкоорцентре ОФАП-ИКАП №03524577.00843-01 20.12.2004 г. Ряд положений диссертации используются в учебном процессе кафедры лучевой диагностики Московского Государственного Медико-стоматологического Университета.

Апробация работы.

Результаты диссертационной работы доложены на ежегодных научно-практических конференциях Главного клинического госпиталя МВД РФ 2000, 2001 гг., на Международной конференции "Радиология -2003" (Москва).

Диссертация апробирована на заседании Научно-практического совета Медицинского управления МВД 18 ноября 2004 (протокол №12/2004).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы, в том числе 1 - в центральной печати.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Диссертация содержит 146 страниц, 55 таблиц, 12 диаграмм, 6 рисунков, 1 схему. Список литературы включает 139 наименований работ, их них - 90 - отечественных, 49 -зарубежных авторов.

П. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования.

В основу настоящей работы положены результаты обследования 142 больных раком молочной железы, проходивших химиотерапевтическое лечение в ГКГ МВД России за период с 2000 по 2003 год.

Все больные были прооперированы по поводу основного заболевания. В отделение химиотерапии поступили на 12 - 14 день после мастэктомии.

Критериями выбора являлось проведение идентичной полихимиотерапии: С М Б - циклофосфан, метотрексат, фторурацил. Всем пациенткам выполнялось 6 курсов полихимиотерапии.

В первую группу вошли 78 больных, обследование щитовидной железы у которых проводилось до начала полихимиотерапии, во время проведения, по окончанию ПХТ и спустя 6 и 12 месяцев. Все полученные результаты сравнивались с пациентками контрольной группы. В нее вошли 40 женщин, страдающие раком молочной железы I, II а стадии и не получавшие химиотерапевтическое лечение. Вторую группу составили 24 женщины, которым до начала проведения ПХТ к основному лечению добавлен Ь-тироксин.

Больным с положительным рецепторным статусом опухоли молочной железы выполнена овариэктомия. В дальнейшем, к основному химиотерапевтическому лечению добавлены препараты, блокирующие активность эстрогенов: тамоксифен, депо-провера.

Состояние щитовидной железы оценивали по данным клинического, лабораторного (определение уровня гормонов щитовидной железы, репродуктивной системы и липидного статуса) обследования, ультразвукового и цитологического исследований.

Клиническое обследование включало в себя сбор анамнеза, жалоб и пальпацию щитовидной железы.

Диагностическое ультразвуковое исследование щитовидной железы проводилось на аппарате Sequoia (Acusón) - 512 с частотой линейного датчика 5,0 - 8,0 мГц и Philips SD 800 с частотой линейного датчика 7,5 мГЦ.

В таблице 1 представлено распределение всех обследуемых в зависимости от ультразвуковой картины щитовидной железы.

Таблица 1.

Распределение больных в зависимости от УЗ -изображения щитовидной железы.

Ультразвуковая картина щитовидной железы 1 группа (п = 78) 2 группа (п=24) Контрольная группа (п=40)

Абс. % Абс % Абс. %

Неизмененная ткань 9 11,5 3 12,5 4 10,0

Узлы (единичные и множественные) 26 33,3 10 41,6 12 30,0

Увеличение щитовидной железы без изменения эхо-структуры 5 6,4 1 4,2 2 5,0

Диффузные изменения паренхимы (формирующиеся узлы) 34(6) 43,5 10 41,6 19 47,5

Кисты 4 5,1 нет нет 3 7,5

Функциональное состояние гипофизарно - тиреоидно -яичниковой системы оценивалось по содержанию в крови тиреоидного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св. Т4), свободного трийодтиронина (св. ТЗ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола.

Уровень липидного статуса определялся по уровню холестерина и триглицеринов.

Уровень концентрации гормонов исследовался при помощи флюоресцентного и люминесцентного иммунного анализа.

Статистическую обработку результатов выполняли на PC с помощью программы SPSS 8,0 for Windows. Статистическая достоверность различий сравниваемых величин определялась с применением критерия Стьюдента. Корреляционный анализ проводился с помощью непараметрических методов и множественной линейной регрессией методом наименьших квадратов.

Результаты исследования.

Оценка состояния щитовидной железы проведена 142 пациенткам с различными стадиями рака молочной железы в возрасте от 37 до 79 лет до начала их химиотерапевтического лечения. По клиническим и гормональным данным все больные находились в эутиреоидном состоянии.

Результаты исследования щитовидной железы до начала и во время полихимиотерапевтическоголечения.

При определении структурных нарушений при ультразвуковом исследовании выявлена частая встречаемость очаговых поражений щитовидной железы у больных раком молочной железы. В 85,0 % случаев из числа вошедших в исследование обнаружены изменения ЩЖ. Большую часть (более 40,0 %) составили диффузные изменения

паренхимы с формирующимися очагами в виде зон преимущественно пониженной эхогенности, затем (более 30,0 %) - узловые образования.

Исходный уровень тиреотропного гормона у женщин, поступивших на курсы полихимиотерапии, составил 2,5 ± 1,2 мМЕ/мл, в контрольной группе - 1,8 ± 0,8 мМЕ/мл.

Уровень липидов в первой группе: холестерин - 5,4±1,2 ммоль/л, триглицериды - 1,2±1,1 ммоль/л, в контрольной группе: 5,6±0,9 ммоль/л и 0,94±0,7 ммоль/л соответственно.

Последовательное применение химиотерапии позволило оценить самостоятельное влияние цитостатических препаратов на функцию и структуру щитовидной железы у 78 пациенток 1-ой группы по сравнению с контрольной.

После окончания химиотерапевтического лечения жалобы на чувство "комка" при глотании увеличились на 10 %. У женщин, входящих в контрольную группу, характер жалоб практически не изменился.

При сравнительном анализе ультразвуковой картины больных раком молочной железы за время прохождения ПХТ наблюдалась следующая динамика, представленная в таблице 2.

У лиц контрольной группы при ультразвуковом исследовании отрицательной динамики со стороны щитовидной железы не зарегистрировано (р< 0,001).

По окончанию полихимиотерапии на 5,2 % увеличилось количество выявленных узловых образований, диффузные изменения в щитовидной железы возросли на 11,6 % по сравнению с исходными данными.

Характер изменений в щитовидной железе на фоне полихимиотерапии.

Таблица 2.

Абс.

Неизмененная ткань

11,5

5,3

2,5

Узловые образования

33,3

38,5

Увеличение ЩЖ без

изменения

эхоструктуры

6,4

7,6

3,8

Диффузные изменения

паренхимы ЩЖ

(формирующиеся

узлы)

34(6)

43,5

39(9)

50,0

43(11)

55,1

Кисты

5,3

2,5

Увеличение размеров узлов (п= 26)

30,7

57,7

* - р < 0,05 **-р<0,01

При оценке результатов гормональной системы выявлена тенденция к снижению уровня ТТГ, причем в большей степени она просматривается у больных с выполненной овариэктомией.

Уровень ТТГ в среднем составил 5,1 ± 0,8 мМЕ/мл. В контрольной группе этот показатель - 1,6 ± 0,9 мМЕ/мл.

При исследовании гормонального статуса обращает на себя внимание увеличение уровня тиреотропного гормона у больных раком молочной железы, проходящих полихимиотерапию. У 10,2 % больных диагностирован субклинический гипотиреоз. Средний уровень ТТГ у этих больных составил 6,9 ± 0,2 мМЕ/мл. У лиц контрольной группы случаи гипотиреоза не зарегистрированы.

В таблице 3 приведен сравнительный анализ уровня ТТГ между 1 -ой группой за время прохождения полихимиотерапии и контрольной

группой за 6 месяцев.

Таблица 3.

Изменение уровня ТТГ на фоне полихимиотерапии.

Сроки лечения Уровень ТТГ (мМЕ/мл) (М±ш)

1 группа (п=78) Контрольная группа (п=40)

ДоПХТ 2,5 ±1,2 1,8 ±0,8

После 3 курса (через месяца) 4,5 ±0,9 Р 1-2 <0,01 1,6 ±0,9 р 1-2 <0,01

После б курса (через месяцев) 5,1 ±0,8 р 1-з< 0,01 1,7 ±0,9 р 1-з< 0,01

Уровень тиреотропного гормона возрос на 2,6 мМЕ/мл в обследуемой группе больных, тогда как в контрольной группе данный показатель практически не изменился.

Периферические гормоны щитовидной железы также имели тенденцию к понижению концетрации в крови по сравнению с начальными исследованиями. Причем у больных с выполненной овариэктомией уровень тиреотропного гормона увеличивался более, чем в подгруппе с отрицательными РЭ.

Уровень гормонов репродуктивной системы, у пациенток после овариэктомии, изменялся в сторону дальнейшего увеличения гормонов гипофиза ЛГ и ФСГ и уменьшения эстрадиола. Концентрация эстрадиола в крови составила показатель близкий к нижней границе нормы при менопаузе. Уровень ЛГ и ФСГ увеличился на 20 %.

Уровень холестерина также имел тенденцию к увеличению -гиперхолестеринемия выявлена у 20,5 % больных (показатель повысился

на 11,6 %), прошедших ПХТ. В контрольной группе уровень липидов за прошедшие 6 мес. существенно не изменился.

При сравнении полученных результатов исследования между больными получавшими химиотерапевтическое лечение и контрольной группой выявлены следующие особенности:

- отмечено появление узловых образований в щитовидной железе (5,2 %), формирование новых очагов (6,4 %), рост ранее имеющихся узлов (57,7 %) в группе, проходящих химиотерапию. В контрольной группе за время наблюдения отрицательной динамики в щитовидной железе не зарегистрировано,

-на фоне полихимиотерапии зафиксировано снижение уровня тиреоидных и увеличение тиреотропного гормонов. Причем в подгруппе с выполненной овариэктомией уровень ТТГ составил большее значение, чем в остальных случаях. Появление гипотиреоза наблюдалось в 10,2 % случаев. В контрольной группе изменений уровня тиреоидных гормонов не отмечалось.

На диаграмме 1 отображена динамика возникновения субклинического гипотиреоза.

Сроки и частота возникновения субклинического гипотиреоза у больных на фоне полихимиотерапии.

Диаграмма 1.

До 1 2мес Змее 4мес 5 6 ПХТ мес. мес. мес.

Время возникновение гипотиреоза

Результаты обследования через 6 месяцев после окончания полихимиотерапевтического лечения.

В дальнейшем проведено обследование щитовидной железы по ранее предложенной схеме тем же пациенткам спустя 6 месяцев после окончания ПХТ.

Со стороны онкопроцесса рецидива опухоли и метастазирования не наблюдалось. Все женщины за время наблюдения не принимали тиреоидные и йодсодержащие препараты.

При ультразвуковом исследовании через 6 месяцев особой отрицательной динамики со стороны структуры щитовидной железы не наблюдалось. Зафиксировано незначительное увеличение размера ранее имеющихся узлов (на 7,7 %). В контрольной группе также изменений по сравнению с последними данными не обнаружено.

В отношении гормональной активности щитовидной железы зарегистрировано увеличение количества больных с повышенным уровнем ТТГ. Субклинический гипотиреоз диагностирован у 24,3 % пациенток (уровень ТТГ составил 6,8±0,6 мМЕ/мл). Данный показатель возрос на 14 % по сравнению с последними результатами. Манифестный гипотиреоз обнаружен у 2-х больных. На таблице 3 представлены результаты уровня тиреотропного гормона у первой и контрольной групп.

Динамика уровня ТТГ через 6 месяцев после лечения.

Таблица 3.

Сроки лечения Уровень ТТГ (мМЕ/мл) (М±т)

1 группа (п=78) Контр, группа (п= 40)

После ПХТ 5,1 ±0,8 1,7 ±0,9

Через 6 мес. 5,7 ±1,1 Р 1-2 <0,01 2,1 ±1,1 р 1-2 <0,01

Г = 0,56 - Корреляция достоверна.

При исследовании уровня липидов гиперхолестеринемия верифицирована у 10 обследуемых.

Таким образом, на основе полученных данных, видно, что у больных раком молочных желез, прошедших химиотерапевтическое лечение наблюдается угнетение функции щитовидной железы, ухудшение структурных изменений паренхимы щитовидной железы.

Результаты исследования щитовидной железы спустя 12-14 месяцев после окончания полихимиотерапевтическоголечения.

Обследованы 76 пациенток из первой группы. Две больные за прошедшие 6 месяцев умерли (причина смерти - сердечно-сосудистая патология). В контрольную группу вошли те же пациентки.

Анализ результатов ультразвукового исследования щитовидной железы показал, что через 12 месяцев на 5 % возросло количество больных с узловой патологией. В контрольной группе существенных изменений структуры щитовидной железы не произошло. На диаграмме 2 наглядно представлена динамика изменений структуры у больных, прошедших химиотерапевтическое лечение.

Изменение структуры щитовидной железы до и через 12 мес. после полихимиотерапии.

Диаграмма 2.

При обследовании гормонального статуса отмечается продолжение снижения уровня тиреоидных и увеличение уровня тиреотропного гормона. У 34,2 % пациенток диагностирован субклинический гипотиреоз (уровень ТТГ составил 6,4+0,8 мМЕ/мл). Данный показатель возрос на 10 % по сравнению с последними результатами. Манифестный гипотиреоз зарегистрирован в 10,5 % случаев. Максимальный уровень ТТГ - 24,6 мМЕ/мл, cв Т4 - 3,6 пмоль/л.

В контрольной группе за прошедшие 6 месяцев также несколько возрос уровень тиреотропного гормона (на 1,3±0,5 мМЕ/мл). У 3-х пациенток диагностирован субклинический гипотиреоз. Уровень ТТГ не превышал 6,7 мМЕ/мл.

На диаграмме 3 представлена динамика изменения уровня ТТГ у больных до ПХТ и через 12 месяцев после окончания.

Изменения функции щитовидной железы у больных до и через 12 мес. после окончания полихимиотерапии.

Диаграмма 3.

СВ ТЗ св Т4 ТТГ

Со стороны липидного спектра у больных, прошедших химиотерапевтическое лечение, частота гиперлипидемии возросла на 12,2 % и составила 25 %. Максимальный уровень холестерина составил

9,4 ммоль/л, триглицеридов -2,1 ммоль/л. В контрольной группе повышенный уровень лшгадов выявлен у 7,5 % пациенток.

Проводя сравнительный анализ между больными раком молочной железы, получавшими химиотерапию, и пациентками с той же патологией, но не проходившими ПХТ отмечено:

- в структуре щитовидной железы отмечается отрицательная динамика в виде появления новых узловых образований и увеличения ранее имеющихся;

- при угнетении репродуктивной функции и клеточного иммунитета происходит снижение функции щитовидной железы, по сравнению с контрольной группой более частое диагностирование как субклинического, так и манифестного гипотиреоза. Причем в более отдаленные сроки от проведения химиотерапии частота и тяжесть гипотиреоза увеличивается,

- со стороны липидного обмена также отмечается гиперлипидемия чаще в группе, прошедших курсы полихимиотерапии.

Результаты исследования щитовидной железы второй группы больных, получавшихL-тироксин.

Всем 24 пациенткам этой группы до начала ПХТ назначался Ь-тироксин. Доза препарата подбиралась индивидуально, в среднем составила 25-50 мкг. При УЗИ до начала проведения ПХТ изменения в щитовидной железе зарегистрированы у 21 пациентки (87,5 %). Из них на узловую патологию и диффузные изменения пришлось по 41,6 % больных. Все пациентки находились в эутиреоидном состоянии.

После окончания химиотерапевтического лечения выявлено, что за время лечения изменений структуры не наблюдалось.

При исследовании функции щитовидной железы в ответ на прием Ь-тироксина в подгруппе больных с выполненной овариэктомией

супрессивное действие препарата выражено слабее. Ни в одном случае гипотиреоз не наблюдался.

Таким образом, на основе полученных данных, разработан оптимальный алгоритм ведения больных, страдающих раком молочной железы и поступивших на химиотерапевтическое лечение.

Алгоритм обследования и профилактики осложнений тиреоидной системы у больных раком молочных желез, проходящих химиотерапевтическое лечение.

При поступлении больных на химиотерапевтическое лечение необходимо обследование тиреоидной системы. Клиническое обследование включает в себя: сбор анамнеза (была ли раньше патология со стороны щитовидной железы, семейный анамнез), оценку жалоб (наличие затруднения ношения одежды на шее, чувство "комка" в горле, симптомов нарушения функции щитовидной железы), осмотр и пальпацию щитовидной железы и регионарных лимфатических узлов (оценка количества и консистенции имеющихся узлов ЩЖ).

Вторым этапом рекомендовано проводить оценку гормональной активности щитовидной железы (определение уровня свТЗ, свТ4, ТТГ).

При ультразвуковом исследовании щитовидной железы необходимо обращать внимание на размеры, структуру, эхогенность щитовидной железы. При наличии узловых образований оценивать локализацию, размеры, структуру, эхогенность, контуры, форму, наличие кальцинатов и кистозной дегенерации узлов. Проведение тонкоигольной пункционной биопсии узла ЩЖ целесообразно при наличии показаний: узел более 1 см, неоднородность структуры, одиночный узел, наличие кальцинатов, снижение спектра кровотока в узле. До начала проведения полихимиотерапии пациенткам назначаются тиреоидные препараты в дозе 25 - 50 мкг при исходном уровне ТТГ > 2,4 мМЕ/мл.

В последующем проводится изучение состояния структуры и функции щитовидной железы через 6 месяцев после проведения полихимиотерапии. Данное обследование включает в себя: клинический осмотр после 3 и 6 курсов полихимиотерапии, определение уровня ТТГ, УЗИ щитовидной железы после 3 и 6 курсов ПХТ.

В дальнейшем больным, прошедшим химиотерапевтическое лечение целесообразно наблюдение эндокринолога.

Алгоритм обследования и лечения щитовидной железы у больных раком молочной железы, проходящих полихимиотерапию.

I этап. До начала ПХТ.

ВЫВОДЫ.

1. Применение комплексного обследования щитовидной железы, включающего современные клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования, позволило установить, что химиотерапевтическое лечение приводит к изменению функции и структуры щитовидной железы у пациенток, страдающих раком молочной железы.

2. Снижение функции щитовидной железы на фоне химиотерапевтического лечения подтверждено снижением уровня периферических тиреоидных, повышением тиреотропного гормонов, а также повышением концентрации общего холестерина и триглицеридов в крови у данных больных.

3. На фоне проведения полихимиотерапевтического лечения достоверно зарегистрировано увеличение ранее имеющихся узлов и формирование новых узловых образований в щитовидной железе при динамическом ультразвуковом исследовании.

4. При повторном комплексном обследовании щитовидной железы выявлено, что в отдаленные периоды после проведения химиотерапии (через 6 и 12 мес.) характерно увеличение частоты развития как субклинического, так и появление манифестного гипотиреоза.

5. Назначение Ь-тироксина во время проведения полихимиотерапии под контролем уровня тиреотропного гормона у обследованных больных патогенетически обосновано и позволяет предотвратить нарушения функции и структуры щитовидной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Все больные страдающие раком молочной железы и направленные на полихимиотерпевтическое лечение нуждаются в комплексном обследовании щитовидной железы, включающее клинико-лабораторные, ультразвуковые методы исследования.

2. Во время проведения курсов полихимиотерапии необходимо проводить контроль уровня гормонов тиреоидной и репродуктивной систем через 3 и 6 месяцев и проводить анализ структурных изменений щитовидной железы при помощи ультразвукового исследования.

3. До начала химиотерапевтического лечения целесообразно назначение тиреоидных препаратов дозах 25 - 50 мкг при исходном уровне ТТГ от 2,4 мМЕ/мл. Во время проведения ПХТ необходимо корректировать дозы препарата под контролем уровня тиреотропного гормона.

4. После окончания химиотерапии необходимо проводить гормональную или йодсодержащую коррекцию, продолжительность которой зависит от уровня компенсации тиреоидных нарушений функции щитовидной железы и от динамики ее структурных изменений.

5. После окончания полихимиотерапии больные нуждаются в наблюдении эндокринолога в течение первых б месяцев и раз в год при наличии патологии щитовидной железы.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Бахтиозин Р.Ф., Рымарева Е.А. Частота многоузлового зоба у больных, проходящих химиотерапевтическое лечение по поводу онкозаболевания. //Актуальные вопросы клинической медицины.

Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию Главного клинического госпиталя МВД России. - М., 2002. - С. 187-188.

2. Рымарева ЕА Клинико-ультразвуковая диагностика щитовидной железы при химиотерапевтическом лечении рака молочной железы. //Материалы 4-го Российского научного форума Радиология 2003. - М. 2003. - С. 252-253.

3. Рымарева ЕА Изменения в щитовидной железе при химиотерапевтическом лечении рака молочной железы. //Медицинский вестник МВД. - М. № 5(6) - С. 19-21.

Список сокращений.

ЩЖ - щитовидная железа

МЖ - молочная железа

ПХТ - полихимиотерапия

ТЗ - трийодтиронин

св ТЗ - свободный трийодтиронин

Т4 - тироксин

ев Т4 - свободный тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

РЭ - рецепторы к эстрогенам

УЗИ - ультразвуковое исследование

МРТ - магнитно-резонансная томография

ТАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия

Зак.125. Тираж 100 экз. Формат 60x90.16. Печ.л., 1.75. Отпечатано в типографии ИПТК 'Логос' 129164, Москва, ул. Маломосковская, 8.

19 май m

Оглавление диссертации Рымарева, Екатерина Александровна :: 2005 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ 4-8 стр.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). 9-33 стр.

1.1 .Взаимосвязь заболеваний молочных и щитовидной желез.

1.2. Методы диагностики заболеваний щитовидной железы

1.3. Методы лечения узлового поражения щитовидной железы

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 34-46 стр.

2.1.Клиническая характеристика обследованных пациентов.

2.2. Методы обследования. ^

2.2.1 .Клиническоеобследование.

2.2.2.Ультразвуковое исследование.

2.2.3. Гормональное исследование. у

2.2.4. Инструментальное и цитологическое исследование. '' >"

2.2.5. Методика-статистической обработки.'

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. 47-108 стр.

3.1 .Клинико-ультразвуковые и лабораторные особенности щитовидной железы у больных, проходящих химиотерапевтическое лечение. |

3.2. Клинико-ультразвуковые и лабораторные особенности щитовидной железы через 6 мес. после ПХТ.

3.3. Результаты исследования щитовидной железы у больных через 12мес. после ПХТ. , !

3.4. Результаты исследования щитовидной железы второй группы больных, получавших L-тироксин.

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Рымарева, Екатерина Александровна, автореферат

Актуальность проблемы.

Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидно-репродуктивная система работает в тесной взаимосвязи всех органов. При возникновении патологического процесса в одном из звеньев увеличивается риск заболевания в других (Э.С. Тотоян, 1994, Smyth, 2001). Накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о частом сочетании мастопатии с заболеванием щитовидной железы. Йоддеффицитные состояния, приводящие к снижению функции щитовидной железы, повышают риск возникновения патологии молочных желез (Н.А. Огнерубов, Н.Е Кушлинский, И.А. Ткачева, 1998).

Данные литературы свидетельствуют о том, что изучение молочной и щитовидной желез привлекает внимание многих исследователей. У больных с предраковыми заболеваниями молочных желез отмечается незначительное снижение функции щитовидной железы, а больные раком молочной железы чаще страдают гипофункцией щитовидной железы, которая увеличивается по мере прогрессирования опухолевого процесса в молочной железе (В .И. Чиссов, В.В. Старинский, 2001, Willand R., Wadeleux Р, 1995).

Многие ученые отметили факт влияния гормонального лечения рака молочной железы на состояние щитовидной железы. Выявлено достоверное снижение функции тиреоидной системы (Kostoglou-Athanassiou I., Ntalles К., Markopoulos С. et al. 1998, Anker G.B., Lonning P.E., Aakvaag A., 1998).

Влияние химиотерапевтического лечения на структуру и функцию щитовидной железы практически не изучались. Не определялась патоморфология и патология щитовидной железы в зависимости от сроков проведения полихимиотерапии.

Kumar et al. (2004) выдвинули предположение, что цитотоксические агенты полихимиотерапии могут подавлять функцию щитовидной железы. Тем не менее не разработан алгоритм обследования и возможной профилактики осложнений, возникающих при проведении ПХТ.

Цель исследования.

Задачи исследования.

2. Проанализировать полученные результаты функционального состояния щитовидной железы на фоне химиотерапевтического лечения и сопоставить их с клиническими симптомами.

5. Разработать алгоритм обследования и методы профилактики осложнений щитовидной железы у больных раком молочной железы при проведении химиотерапии.

Положения, выносимые на защиту.

4. В более отдаленные сроки после проведения полихимиотерапии частота выявленного гипотиреоза увеличивается по сравнению с больными, не проходящими ПХТ.

Новизна исследования

Практическая значимость.

Внедрение результатов исследования.

В настоящее время результаты работы используются в Главном клиническом госпитале МВД России, в Центральной больнице МВД, в ЦП № 2 МВД. Авторские права зарегистрированы в Госкоорцентре ОФАП - ИКАЛ № .03524577.00843-01 20.12.2004 г. Ряд положений диссертации используются в учебном процессе кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии Московского Государственного Me дико -стоматологического Университета.

Апробация работы.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы, в том числе 1 — в центральной печати.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Диссертация содержит 146 страниц, 55 таблиц, 12 диаграмм, 6 рисунков, 1 схему. Список литературы включает 139 наименований работ, их них — 90 -отечественных, 49 — зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние химиотерапевтического лечения при раке молочной железы на структуру и функцию щитовидной железы"

ВЫВОДЫ.

4. При повторном комплексном обследовании щитовидной- железы выявлено, что в отдаленные периоды после проведения химиотерапии (через 6 и 12 мес.) характерно увеличение частоты развития как субклинического, так и появление манифестного гипотиреоза.

5. Назначение L-тироксина во время проведения полихимиотерапии под контролем уровня тиреотропного гормона у обследованных больных патогенетически обосновано и позволяет предотвратить нарушения функции и структуры щитовидной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

3. До начала химиотерапевтического лечения рекомендовано назначение тиреоидных препаратов дозах 25 - 50 мкг при исходном уровне ТТГ от 2,4 мМЕ/мл. Во время проведения ПХТ необходимо корректировать дозы препарата под контролем уровня тиреотропного гормона.

4. После окончания химиотерапии рекомендовано проводить гормональную или йодсодержащую коррекцию, продолжительность которой зависит от уровня компенсации тиреоидных нарушений функции щитовидной железы и от динамики ее структурных изменений.

5. Необходимо наблюдение эндокринолога после окончания полихимиотерапии, каждые 6 месяцев в первый год и раз в год при наличии патологии щитовидной железы.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Рымарева, Екатерина Александровна

1. Абросимов А.Ю., Ильин А.А. Клинико-морфологическая характеристика фолликулярных опухолей щитовидной железы у лиц молодого возраста, проживающих на загрязненных радионуклеидами территориях. //Проблемы эндокринологии. — 2000. № 6. — С. 7-12.

2. Араблинский В.М, Островская И.М., Шипуло М.Г. Ультразвуковая и рентгенологическая диагностика узловых образований молочных и щитовидной желез у женщин молодого возраста. //Вестник рентгенологии и радиологии. — 1991. № 2. — С. 6569.

3. Африкян М.Н. Функциональная активность щитовидной железы у онкологических больных. //Автореферат дис.к.м.н. — М. — 1979.-22 с.

4. Богин Ю.И., Финикова Т.А. Ультразвуковая биолокация -перспективный метод диагностики заболеваний щитовидной железы и опухолевых образований шеи. //Врачебное дело. — 1987. № 7. - С. 146 -148.

5. Бронштейн М.Э. Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. //Проблемы эндокринологии. 1997. - №3. - С. 30-37.

6. Бронштейн М.Э., Юрьева Н.П. Раннее распознавание эндокринных заболеваний и новые методы лечения.- М., 1984. -С. 145146.

7. Бубнов А.Н. и соавт. Особенности диагностики и тактики лечения больных с различными опухолями эндокринных желез. //Амбулаторная хирургия щитовидной железы. Материалы межрегиональной научно-практической конференции. СПб., 1999. -С. 11.

8. Бурдина Л.М., Телунц А.В., Уварова Е.В. Клинико-эхографическая характеристика молочных желез при физиологически протекающем пубертатном периоде жизни. //Маммология. 1995. -№3. - С.46-49.

9. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы: хирургические аспекты. -М., 1993.- С. 179-224.

10. Ветшев П.С., Шкроб О.С., Кузнецов Н.С. Ультразвуковая диагностика узловых образований щитовидной железы. //Хирургия. -1995.-№ 1.-С.8-11.

11. Ветшев П.С., Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С. Заболевания щитовидной железы. — М., 1996. С. 30-37.

12. Ворохобина Н.В., и соавт. Использование препаратов тиреоидных гормонов в лечении некоторых форм узлового зоба. //Сборник научно-практических трудов. СПб., 2000. - С.20-26.

13. Воронецкий И.Б., Зубовский Г.А. Ультразвуковое исследование в диагностике заболеваний щитовидной железы. //Мед. Радиология. — 1989. Т.34, №9. - С. 15-22.

14. Ганцев Ш.Х., Мерабишвили В.М., Куликов Е.П. Распространенность и риск возникновения первично-множественных опухолей по материалам популяционного канцер-регистра. — Рос. Онкол. Ж. № 5. - 1998. - С. 4-7.

15. Герасимов Г.А. Рекомендации по лечению препаратами гормонов щитовидной железы и йода. М. — 1998. — С. 14.

16. Дарьялова С. Л., Чиссов В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. М.,1993. - С. 60-72.

17. Двойрин В.В., Медведев А.В. Состояние гормонального статуса у больных раком молочной железы. -М., 1987.-С. 67-69.

18. Дедов И.И., Герасимов Г.А., Свириденко Н.Ю. Йоддеффицитные заболевания в Российской Федерации (эпидемиология, диагностика, профилактика). //Метод, пособие. М., 1999. - 35 с.

19. Дедов И.И., Трошина Е.А., Александрова Г.Ф. Диагностика, лечение и профилактика узловых форм заболеваний щитовидной железы. //Руководство для врачей. М., 1999. - 48 с.

20. Демидов В.П., Островцев Л.Д. Первично-множественный рак молочной железы. //Рос.Онкол. 1998. - №5. - С. 21-26.

21. Долгов В.В. и соавт. Лабораторная диагностика заболеваний щитовидной железы. М., 2002. - С. 45-52.

22. Есенкулов А.Е., Каратаев К.М. Особенности состояния щитовидной железы у женщин с заболеваниями молочных желез. — Л., 1983.-С. 37-43.

23. Зайдиева Я.З. Гормонопрофилактика метаболических нарушений у женщин в перимепаузе // Автореф. дис. .д.м.н. М. - 1997. - с.36.)

24. Зефирова Г.С. Заболевания щитовидной железы. М., 1999. - С. 3-6, 172-177.

25. Заболоцкая Н.В. Основные аспекты ультразвуковой диагностики заболеваний щитовидной железы. //Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 1994. - № 2. — С.127-136.

26. Заболоцкая Н.В. Ультразвуковая диагностика заболеваний молочной железы. //Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. — 1993. № 4. - С. 95-106.

27. Зубов Г.А., Чирков Ю. Э. Тонкоигольная аспирационная биопсия образований щитовидной железы под контролем цветной допплерографии. //2 съезд ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, 27-30 июня. Тез. докл. М. - 1995. - С. 116117.

28. Ибрагимова Г.В. Новости прикладной иммунологии и аллергологии. М., 2000. - С. 4-18.

29. Корицкая JI.H. Особенности тиреоидной активности у больных дисгормональными гиперплазиями молочной железы. // Автореф. дис. к.м.н. — Киев, 1980.-23 с.

30. Камардин JI.H., Романчичен А.Ф. Радиоиммунохимические методы исследования. -М., 1983. 34 стр.

31. Казарян JI.C. Тиреоидный статус больных раком молочной железы до и после комплексного лечения. //Автореф. дис. к.м.н. — Ереван, 1990.-23 с.

32. Кузьмин И.А. Состояние тиреоидной и репродуктивной функции у больных с доброкачественными заболеваниями и раком молочной железы. //Автореф. дис. к.м.н. Спб., 1991. — 23 с.

33. Колокасидис И.В., Ахадов Т.А., Снегирева Р.Я. Использование MP- томографа для диагностики загрудинно расположены^: узлов щитовидной железы. М., 1999. - С. 6-10.

34. Кадыров К.У., Митьков В.В. Ультразвуковая диагностика узлов щитовидной железы. //Актуальные вопросы изучения адаптационных реакций организма в эксперименте и клинике. М. - 1992. — С.98-99.

35. Кузнецова А.В. и соавт. Принципы консервативной терапии некоторых форм узлового зоба. //Актуальные проблемы современной эндокринологии. Тезисы докладов IV Всероссийского конгресса эндокринологов. СПб., 2001. - С. 324.

36. Кузнецова А.В. Тактика лечения больных с различными вариантами узлового зоба. //Автореф. дис. к.м.н. Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования. -СПб., 2002.-21 с.

37. Маркова Н.В. Значение ультразвуковой ангиографии в диагностике основных заболеваний щитовидной железы. //Автореф. дис. к.м.н. 2001.-26 стр.

38. Маркова, Н.В. Зубарев А.В., Башилов В.П., Гаранин С.В. Современные ультразвуковые методики исследования образований щитовидной железы. //Хирургия. М., 2001.- №1.- С.-67-71.

39. Маркова Н.В., Зубарев А.В. Современные ультразвуковые методики в диагностике аутоиммунного тиреоидита щитовидной железы. Сборник тезисов " Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия". //Радиология 2000. - М., 2000 - С. 383384.

40. Мощнегуц С.В. Магнитно-резонансная томография в диагностике узловой патологии щитовидной железы. //Автореф. дис. к.м.н. 2001. - 24 стр.

41. Мощнегуц С.В., Евменова Т.Д.,. Андреева М.Б. Предварительная оценка возможностей MP-томографии в диагностике заболеваний щитовидной железы.//Современные аспекты хирургической эндокринологии. Казань, 1999. - С. 217-218.

42. Мощнегуц С.В., Абалмасов В.Г., Евменова Т.Д. Опыт использования магнитно-резонансной томографии в диагностике патологии щитовидной железы. //Визуализация в клинике. Казань, 2000-№17.-С. 5-7.

43. Мохорт Т.В. Функциональное состояние ряда гормональных систем при патологии щитовидной железы. //Авторефер. дис. к.м.н. — Минск. 1983.-22 с.

44. Огнерубов Н.А., Ткачева И.А., Савенок В.У. Предраковые заболевания щитовидной железы у больных мастопатиями. //Рак щитовидной железы. Профилактика, заболеваемость. Тез. межгосударств. Симпозиума, Псков, 8-9 июня 1994. СПб. - 1994. - М. - С. 71-72.

45. Огнерубов Н.А., Ткачева И.А., Десятов Д.Б. Оценка состояния молочных желез у больных мастопатией по данным ультразвуковогосканирования. Воронеж. //Новое в онкологии. Воронеж. 1995. - №1. -С. 76-79.

46. Огнерубов Н.А., Ткачева И.А., Заяц Н.В. Состояние щитовидной железы у больных мастопатией. //Здоровье человека и действие факторов внешней среды. Тез. докл. науч.-практ. Конференции, 16-17 февраля 1995. -Губкин. 1995. - С. 119-120.

47. Огнерубов Н.А., Кушлинский А.В., Ткачева И.А. Эндокринная система при заболеваниях молочных желез. Спб, 1998. - С. 15-23, 4550.

48. Олейник Н.А. и соавт. Применение технетрила (МИБИ) в диагностике опухолей щитовидной железы и метастазов папиллярного рака щитовидной железы в лимфоузлы шеи.//Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1999. - Том 44. - № 1. - С. 35-42.

49. Олейник Н.А., Безверхая Т.П., Эпштейн Е.В., Божок Ю.М. //Проблемы эндокринологии. 1995. - №5. - С. 37-40.

50. Олиня А .Я., Витола Г.Я. Эндокринологические аспекты рака молочной железы. Рига: Зинатне. - 1981. - С. 167-169.

51. Панкратова Е.С. Морфофункциональные отношения между молочной и щитовидной железами в зрелом и увядающем организме. //Автореф. дис. канд. мед. наук. Спб. - 1990. — 21с.

52. Паршин B.C. Методология ультразвукового исследования щитовидной1 железы. //2 съезд ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, 27-30 июня 1995: Тез. докл. — М.- 1995.- С. 118.

53. Паршин B.C., Пашинская Н.Б. Случай ультразвукового выявления семейного аутоиммунного тиреоидита. //Мед. радиология. — 1991. Т. 36, № 12. - С. 24-26.

54. Петрова А.С., Полонская Н.Ю. Практическая клиническая цитология.-М., 1997.-С. 13-15.

55. Прилепская В.Н., Лобова Т.А. Гипофизарно-тиреоидная система у больных с нарушением менструальной функции. //Акушерство и гинекология. 1991. - №3. - С. 5-8.

56. Подвязников С.О. Частота поражения щитовидной железы в России.- 1999. С.56-61.

57. Потемкин В.В. Эндокринология. М. - 1986. - С.168-174.

58. Припачкина А.П. Ультразвуковой метод исследования в диагностике опухолей щитовидной железы. //2 съезд ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, 27-30 июня 1995. Тез. докл. М. - 1995.- С.119.

59. Раскин A.M. Аутоиммунные процессы в патологии щитовидной железы. Л. - Медицина.- 1973. - С. 123-131.

60. Севостьянова Т.Ю., Аметов А.С. Ультразвуковая диагностика аутоиммунного тиреоидита. //Тез. докл. 1995. - М. - С. 119.

61. Сенча А.Н. Диагностика рака щитовидной железы по данным ультразвукового исследования. //Авторефер. дис. к.м.н., М., 2001. — 21 с.

62. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология. М.- 1991. С. 7889.

63. Сиротина О.Б. Ультразвуковая картина злокачественных новообразований молочной железы и их гистологическая структура. //Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 1994.-№2.-С. 60.

64. Тахтамыш А.Н., Лосев О.Э. Клинические особенности сочетанной патологии молочной и щитовидной желез. Тезисы I Российско-Американского симпозиума "Рак молочной железы".// Маммология. 1995.- №3. - С. 60.

65. Ткачева И.А., Огнерубов Н.А., Заяц Н.В. Тиреоидный статус у больных мастопатией. Тез. докл. Смоленск. — 1995. - С. 62-63.

66. Тотоян Э.С. Репродуктивная функция женщин при патологии щитовидной железы. //Акушерство и гинекология. 1994. - № 1. - С. 8-11.

67. Томашевский И.О. Рентгенофлюорисцентный метод в дифференциальной диагностике заболеваний щитовидной железы. //Проблемы эндокринологии. — 1997. №3. С. 38-42.

68. Томашевский И.О., Томашевский Д.И. Йодная профилактика под контролем концентрации йода в щитовидной железе. //Медицинская радиология — 1991. №3. - С. 19-22.

69. Трошина Е.А., Герасимов Г.А., Александрова Г.Ф. //Проблемы эндокринологии. 1995. №6. - С. 42-46.

70. Усов В.Ю., Чойнзонов Е.Ц., Дубский С.В., Окунев В.В. Медицинская радиология и радиационная безопасность. — М. 1998. №1. - С. 51-54.

71. Фатеева М.Н. Использование изотопов I131 для диагностики узловых поражений щитовидной железы. М. - 1970. — С. 12-19.

72. Фанченко Н.Д. Возрастная эндокринология репродуктивной системы//Автореф дис. д.биол.н. М. - 1988. - с. 29)

73. Филатов А. А. Комплексное лучевое обследование с "холодными" узлами в щитовидной железе. //Медицинская радиология.- 1985. Т.30, № 8. - С. 34-37.

74. Филатов А.А., Святов А.В. Ультразвуковое исследование объемных и диффузных поражений щитовидной железы. //Применение ультразвука и новых видов энергии в диагностике терапии и хирургии. -М, 1986. -С. 111-114.

75. Харченко В.П., Рожкова Н. И., Якобе JI.B. Комплексный подход к диагностике узловой мастопатии. Обзор. //Маммология. 1995. - № 1.- С.8-11

76. Цыб А.Ф., Паршин B.C. Линейные параметры и типы строения щитовидной железы у здоровых лиц различного пола и возраста в ультразвуковом изображении. //Вестник рентгенологии и радиологии. — 1992.-№11.- С. 12-15.

77. Цыб А.Ф., Паршин B.C., Нестайко Г.В. Ультразвуковой метод объема и массы щитовидной железы при диспансеризации населения. //Нормативные материалы и методические рекомендации. — М. — Интерпракс, 1990. С. 195-204.

78. Чиссов В.И., Старинский В.В. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 2001 году. М.- 2001.-38с.

79. Чумаренко П.А., Хмельницкий O.K., Шлыков И.П. Молочная железа и эндокринный гомеостаз. Воронеж. - 1987. - С. 126.

80. Шипуло М.Г. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. //Руководство для врачей, в 6-ти книгах. Кн. 1. — М., Высш. шк. 1991. — С. 145-165,240.

81. Шлыков И.П., Чумаренко П.А., Анохина М.А. Особенности развития молочной железы в молодом возрасте /по данным морфрметрии/. //Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. — 1983. Т.85. Вып. 10. - С.54-59.

82. Эгарт Ф.М., Камалов К.Т., Васильев Е.В. Проблемы эндокринологии. — М.- 1991. с.2, 4-7.

83. Amodio F., Carbone М., Rossi Е. An update of B-mode echography in the characterization of nodular thyroid disease. //Radiol. Med. Torino. -1999.-Vol. 9.-P. 178-182.

84. Bhattacharya M., Vonderhaar B.K. Thyroid hormone requlation of prolactin binndinq to mous mammary qlands. //Biochem. Biophys. Res. Commun.-1979.-Vol. 88.- P. 1405-1411.

85. Bagley J.S., Ewen S.W., Smith F.W., Krukowski Z.H. Hormoning imaging: a new imaging and doppler method for contrast enhanced ultra sound. //Radiol. 1996. - V.185. - P.142.

86. Bibbo M. Comprehensive cytopathology. //Philadelphia. 1993. -P. 324-356.

87. Burke R.E., McGuire W.I. Nuclear thyroid hormone receptors in human breast cancer cell line. //Cancer Res. 1978. - 38:3769-3773.

88. Celani M., Mariani M., Mariani G. Reappraisal of thyroxine therapy.//Acta Endocrinol. (Copenh.). 1990. - Vol. 123. - P. 603-608.

89. Cooper D. Replacement dosage of L-thyroxine in thyroid nodules. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 331-334.99. ~ Collins B.T.et al. Guidis to clinical aspiration biopsy. //Acta cytol. -1995.-Vol.39-P.920-931.

90. Derwahl M. Thyroid disease. //Ex. Clin. Endocrinol. 1996. - Vol. -P. 735-743.

91. Dosne P.C., Saal F. Reflexiones sobre la etiologia del cancer. // Medicina . 1980. - Vol. 30, № 6. - P. 651-659.

92. Giani C., Fierabracci P., Bonacci R. Relationship between breast cancer and thyroid disease: relevance of autoimmune thyroid disorders in breast maliqnancy. //J Clin Endocrinol Metabol. 1996. - Vol. 81/ - 3:990994/

93. Gharib H., James E., Charboneau J. et. al. Treatment of goiter and thyroid nodules with thyroid. //N. Engl. J. Med. 1987. - Vol. 317. - P. 7075.

94. Goldman M.B. Thyroid diseases and breast cancer. //Epidemiol Rev. 1990. - Vol.12. P.16-28.

95. Goldman M.B., Monson R.R., Maloof F. Cancer mortality in women with thyroid disease. //Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - P. 22832285.

96. Goldman M.B., Monson R.R., Maloof F. Benign thyroid disease and the risk of death from breast cancer. //Oncology. 1992. - Vol.49. - P. 461466,

97. Gonczi J. Sonographic volumety of the thyroid aktuelle. //Radiol. -1993. Sept. 3-P. 283-285.

98. Greenspan F.S. Thyroid disease the medical clinics of North America. //Thyroid disease. 1991. - Vol. 1, Jan. - P. 195-211.

99. Hypoechoic thyroid gland on ultrasound. Its clinical significance and differencial diagnosis. /R.K. Gupta, C.S. Pant, R.K. Marwah, G. Jayarani. - //bid. J. Radiol. Imang. - 1990. - Vol. 44, № 2. - P. 89-92.

100. Harach H.P., Williams E. Aspiration biopsy. //Histopathology. -1990.-Vol.7.-P. 19-27.

101. Hormones, receptors and breast cancer. Ed. by W.L. McGuire. -New York: Raven Press. 1978. - Vol. 10. - 369 p.

102. Interest of echography in thyroid disease /L. Carlier, P. Beequevort, J. Dwelshauvers, G. Rouma. //J. Belg. Radiol. 1981. - Vol. 64, № 4. - P. 327-337.

103. Imagawa W., Tomooky J., Hamamoto S. Stimulation of mammary epithelial cell growth in vitro: infraction of epidermal growth factor and mammadenic hormones. //Endocrinology. 1995. - Vol. 116, № 4. - P. 303-312.

104. Imanisti Y., Ehara N., Mori J. et al. Differential diagnosis of thyroid disease by the X-ray fluorescent method. //J. Comput. Assist. Tomogr. 1991. - Vol.15, № 2. - P. 287-290.

105. Jacobsohn D. Hormonal regulation of mammary gland growth. //Milk: the mammary glands its secretion. New York: Acad. Press, 1981. -P. 127-162.

106. Kurland L.T., Annegers J.F. Breast cancer and Hashimoto's thyroiditis. //Lanset. 1976. - Vol.1. - P. 808.

107. Kobe I. X-ray fluorescent scanning of the thyroid. //Thyroid International. 1995. - №5/6. - P. 3-5.

108. Komatsu M., Komatsu Т., Inove K. Ultrasonography of Zenker's diverticulum: special reference to differential diagnosis from thyroid nodules. //Eur. J. Ultrasound. 2000. - Vol. 5. - P. 2-5.

109. La Rosa G., Lupo L., et. al. Suppressive therapy with levothyroxine for solitary thyroid nodules: a double-blind controlled clinical study. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 4385-4387.

110. Lima N., Knobel M., et. al. Thyroid suppression. //Thyroid. 1997.-Vol. 7.-P. 691-697.

111. Mirk P, Rufini V, Salvatore M, Summaria V. The diffential of nodular formation of the thyroid. //Thyroid. 1999. - 9141:353 - 7.

112. Miller J. M. Clinical pathology evaluation of thyroid nodules. //West. J. Med., 134. 1990. - P. 198-205.

113. Margolis В., Skolnik E.Y., Activation of Ras by receptor tyrosine kinases. //J. Am. Sos. Nephrol. 1994. - Vol. 5. - P. 1288-1299.

114. Maruchi N., Anneger J.F., Kurland L.T. Hashimoto's thyroiditis and breast cancer. //Mayo Clin. Proc. 1976. - Vol. 51. - P. 263-265.

115. McGuire W.L. Clark G.M. Prognostic factors and treatment decisions in axillary-node-negative breast cancer. //N. Engl. J. Med. 1992. -Vol. 326.-P.-1756-1761.

116. Montoya F., Herrera C., Matorras R. et al. Receptores hormonal en el cancer de la edad estado hormonal у antecedentes obstetricos. //Clin, e invest ginecol. у obstet. 1993. - Vol. 16. - №7. - P. 291-295.

117. Okumura Y., Takeda Y., Sato S. Comparison of diffential diagnostic capabilities of 201 TI scintigraphy and fine-needle aspiration of thyroid nodules. //J.Nucl. Med. 2000. - Vol. 12. - P. 7-12.

118. Papini E., Bacci V., Panunzi C. Solitary thyroid nodules. //Clin. Endocrinol. 1993. - Vol. 38. - P. - 507-513.

119. Pedersen OM, Aardal ND, Larssen ТВ. The value of ultrasonography in predicting autoimmune thyroid disease. //Thyroid. -2000.-Vol. 5.-P. 251-259.

120. Piga M., Farina GP., Loi GL. The differential diagnosis of nodular formations of the thyroid. //J. Endocrinol. Invest. 1999. - Vol. 4. -P. 296-300.

121. Rasmusson В., Ramusson U. F., Hegedus L. et al. Thyroid function in patients with breast cancer. //Eur. J. Cancsr Clin. Oncol. 1987. - Vol. 23. -P. 553-556.

122. Rose D. P., Davis J. E. Plasma triiodiothironine concentrations in breast cancer. //Cancer. 1990. - Vol. 8. - P. 393-39.

123. Reverter J., Lucas A., Salinas I. et. al. Treatment of the clinically solitary thyroid nodule with thyroid hormone. //Clin. Endocrinol. 1992. -Vol. 36. - P. 25-28.

124. Ron E., Curtis R., Hoffman D.A. Multiple primary breast and thyroid cancer. Br. J. Cancer. - 1994. - Vol. 49. - P. 87-92.

125. Schlessinger J. Cellular signaling by tyrosine phosphorilation. //5 International Congress on Hormones and Cancer. Quebec City, September 16-19.- 1995.-P. 17.

126. Van Herle A.J., et al. The thyroid nodule. //Ann Intern. Med. 1987. -Vol. 96.-P. 221.

127. Van Herle A.J., Brown D.G. Thyroqlobulin in beniqn and maliqnant thyroid disease. //In SA Falk (ed), Thyroid Disease, Endocrinoloqy, Surqery, Nuclear Medicine and Radiotherapy. New York: Haven Pubns, 1990, Chap 26.

128. Varma V.M., et al. Treatment of thyroid cancer: Death rates after surqery and after surqery followed by sodium iodide I131. //JAMA 214:1437, 1970.

129. Vigneri R., Pelizzio V., Sguatrito S. et. al. Elimination of Iodine Deficiency Disorders in Central and Eastern Europe, CIS and Baltic States. -Geneve, 1997. 165 p.

130. Willand R., Wadeleux P. Is TPO the only thyroid antigen involved in the complement dependent cytotoxiciti. //Marseille: Collogue INSERM/Libbey Eurotext. 1995. - Vol. 207. - P. 225-232.