Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Влияние гормонально-метаболических нарушений на результаты аортокоронарного шунтирования у больных с различными вариантами накопления и распределения жировой ткани

004600377

На правах рукописи

Супрядкина Татьяна Вячеславовна

ВЛИЯНИЕ ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

НА РЕЗУЛЬТАТЫ АОРТОКОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ НАКОПЛЕНИЯ И РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ДПР

Архангельск - 2010

И

004600377

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней ФПК и ППС в ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» (г. Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научный руководитель:

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Дворяшина Ирина Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Воробьева Надевда Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мартюшов Сергей Иванович

доктор медицинских наук Ключников Иван Вячеславович

Ведущая организация:

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ и СР РФ (г. Москва)

Защита состоится «

Л

«2010 г. в

.004/02

часов на заседании

диссертационного совета Д 208.004Д)2 при Северном государственном медицинском университете по адресу: 163061, г. Архангельск, Троицкий проспект, 51.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Северного государственного медицинского университета (163061, г. Архангельск, Троицкий проспект, 51).

Автореферат разослан «^ » 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Л.В. Титова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из ведущих причин ранней инвалидизации и смертности взрослого трудоспособного населения во всем мире. По прогнозу экспертов ВОЗ к 2020 году ИБС станет первой, наиболее частой причиной потери трудоспособности и смерти. Особенно неблагоприятная ситуация в отношении сердечно-сосудистых заболеваний складывается в России. Коэффициенты смертности от ИБС у нас в стране в три раза превышают среднеевропейские показатели (Оганов Р.Г., Погосова Г .В., 2008)

При этом одним из ведущих и, несомненно, наиболее эффективных методов, улучшающих качество жизни и выживаемость у данной категории больных, является операция прямой реваскуляризации миокарда.

По данным разных авторов распространенность ожирения среди пациентов, подвергшихся операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) составляет от 20 до 33% (Бокерия Л.А., 2005; Керсн М.А., 2009; Gurai H S., 2002; Gruberg L„ 2005).

Многими хирургами ожирение рассматривается как предиктор развития неблагоприятных событий после реваскуляризации миокарда. В 2004 году в рекомендациях американского колледжа кардиологов к проведению АКШ, ожирение было обозначено как «независимый предиктор увеличения послеоперационной смертности у больных, направляемых на коронарное шунтирование» (АСС/АНА 2004 Guidelines Update for Coronary Artery Bypass Graft Surgery).

В последнее время мнения клиницистов в отношении прогноза заболевания и смертности в ранние и отдаленные периоды после АКШ у больных с ожирением носят противоречивый характер. По результатам одних исследований ожирение, в особенности выраженное, приводит к значительному увеличению госпитальных послеоперационных осложнений, включая смертность (Prabhakar G., 2002; Reeves B.C., 2003; Gurm H.S., 2005), а ускоренное прогрессирование атеросклероза при висцеральном ожирении неблагоприятно влияет на отдаленный прогноз пациентов, подвергшихся АКШ (Korpilahti К., 1998). Другие авторы не выявляют влияния ожирения на ближайший и отдаленный прогноз после реваскуляризации у этих пациентов. Последние годы ряд исследований демонстрируют, что избыточная масса тела и ожирение I степени выступают в качестве «защитных» факторов развития неблагоприятного исхода в отдаленном периоде после реваскуляризации (Gruberg L., 2005; Jin R., 2005; Kim J., 2005; Oreopoulos A., 2008).

Следует отметить, что в указанных исследованиях не проводился анализ влияния различных вариантов распределения жировой ткани, гормонально-метаболических

3

факторов, связанных с висцеральным ожирением, и не оценивался вклад наследственных тромбофилий и ассоциированных с ними гемокоагуляционных нарушений на клинические исходы после операции АКШ. При висцеральном ожирении инсулинорезистентность является ведущим патогенетическим связующим дефектом в развитии атеросклеротических поражений реализуясь через дислипидемию, нарушения углеводного обмена и нарушения гемостаза (Mauriege Р, 1993; Sjöström CD, 1997; Misra А., 2003; Shaw J.E., 2003; Van Gaal LF„ 2006; Simpson J.A., 2007).

Все вышеизложенное определило актуальность проблемы, цель и задачи исследования.

Цель исследования: Выявить особенности гормонально-метаболических нарушений при различных вариантах накопления и распределения жировой ткани у мужчин с ишемической болезнью сердца и оценить их влияние на риск развития осложнений и рецидивы заболевания после аортокоронарного шунтирования.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности гормонально-метаболических нарушений, отражающих состояние углеводного и липидного обмена, у мужчин с различными вариантами накопления и распределения жировой ткани и их влияние на характер поражения коронарного русла.

2. Оценить особенности липидного спектра плазмы, состояния глкжозо-инсулинового гомеостаза у мужчин с ишемической болезнью сердца при различных уровнях адипонектина плазмы.

3. Определить структуру генетических полиморфизмов системы гемостаза и оценить их влияние на показатели системы гемостаза до и после операции аортокоронарного шунтирования у мужчин с учетом взаимосвязей с гормонально-метаболическими расстройствами.

4. Оценить течение госпитального периода, риск развития и характер осложнений после аортокоронарного шунтирования у больных с различными вариантами накопления и распределения жировой ткани.

5. Проанализировать результаты аортокоронарного шунтирования и выявить факторы, влияющие на риск возникновения стенокардии у мужчин в течение года после операции.

Научная новизна.

Получены новые данные, свидетельствующие о том, что при более низких уровнях адипонектина плазмы у больных ИБС мужчин определена большая выраженность висцерального ожирения, верифицированного с помощью компьютерной томографии,

4

гормонально-метаболических расстройств, ассоциированных с инсулинорезистентным состоянием; отрицательные взаимосвязи определены между уровнем адипонектина и уровнями триглицеридов, стимулированной гиперинсулинемии независимо от выраженности ожирения и возраста.

Впервые определена структура генетических полиморфизмов системы гемостаза у больных ИБС перед АКШ и выявлено, что мужчины с ожирением чаще являлись носителями гомозиготного полиморфизма ингибитора активатора плазминогена - 1 (675 40/40) и у них была зарегистрирована депрессия фибринолиза до и особенно после операции; при наличии гомозиготного полиморфизма гена фибриногена (455 йЮ) определялись значимо более низкие уровни адипонектина плазмы и более высокие уровни фибриногена в раннем послеоперационном периоде; при наличии гомо- и гетерозиготного полиморфизма гена фибриногена риск развития стенокардии в течение года после операции был выше.

Получены новые данные о предикторной значимости в развитии рецидива стенокардии через год после операции таких факторов как гипоадипонекгинемия, повышенный уровень холестерина липопротсидов низкой плотности (ХС ЛПНП), высокие значения индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), наличие пароксизмов мерцательной аритмии в раннем послеоперационном периоде и наличие признаков периферического атеросклероза.

Практическая значимость работы.

Показано, что у мужчин с ИБС в сочетании с ожирением ранний послеоперационный период протекает тяжелее, у них чаще имеет место пароксизмальная мерцательная аритмия и бронхообструктивный синдром. Это диктует необходимость целенаправленной коррекции массы тела перед операцией. Установлено, что у больных с рецидивами стенокардии через год после операции чаще выявлялись генетические полиморфизмы гена фибриногена. Это указывает на целесообразность проведения молекулярно-генетического тестирования у больных высокого тромботического риска с целью медикаментозного контроля тромбипемии. Выявлены факторы риска прогрессирования атеросклероза и развития рецидивов стенокардии через год после операции: высокий уровень ХС ЛПНП, наличие пароксизмов мерцательной аритмии в раннем послеоперационном периоде, наличие признаков периферического атеросклероза, высокие значения ИММЛЖ и гипоадипонекгинемия. Составлена формула, позволяющая по уровню триглицеридов и уровню постнагрузочной гликемии, рассчитать уровень адипонектина.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наличие ожирения с преимущественным накоплением жира в висцеральных жировых депо, сопровождающееся ассоциированными с инсулинорезистентностью гормонально-метаболическими расстройствами и нарушением фибринолиза, влияет на формирование особенностей поражения коронарного русла, на риск развития и характер осложнений после операции аортокоронарного шунтирования у больных ишемической болезнью сердца.

2. Сниженные уровни адипопектина плазмы при ишемической болезни сердца ассоциированы с факторами, формирующими метаболический инсулинорезистенгный синдром, независимо от величины индекса массы тела и возраста, с наличием гомозиготного полиморфизма гена фибриногена и могут влиять на риск развития рецидивов стенокардии в течении первого года после аортокоронарного шунтирования.

3. Предикторами рецидива стенокардии в течение первого года после аортокоронарного шунтирования у мужчин явились: гипоадипонеетинемия, повышенный уровень ХС ЛПНП до операции, высокие значения индекса массы миокарда левого желудочка, наличие пароксизмов мерцательной аритмии в раннем послеоперационном периоде и наличие признаков периферического атеросклероза; нарушения, ассоциированные с инсулинорезистентным состоянием, не имели самостоятельного предикторного значения в плане развития ранних рецидивов стенокардии.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Беломорском симпозиуме (Архангельск, 2005 г., 2007 г., 2009 г.), на I научно-практической конференции «Проблемные вопросы медицины критических состояний» (Б.Болдино, Нижегородская обл., 2006 г.), на конференциях молодых ученых СГМУ (Архангельск, 2007 г,, 2008 г., 2009 г.), на XXI международном конгрессе общества по тромбозу и реологии (Женева, 2007 г.), на конференции «Клиническая гемосгазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2009 г.).

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 1 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Результаты исследования используются в работе терапевтических отделений, центра гемостаза и атеротромбоза МУЗ «Первая городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. Е.Е.Волосевич» и городского кардиологического центра (акт внедрения от 22.12.2009).

Работа выполнена по плану НИР Северного государственного медицинского университета «Здоровье населения Европейского Севера» (помер государственной регистрации 01200507707).

Структура и объем работы. Работа выполнена на 143 страницах. Диссертация состоит из 4 глав: обзора научной ■ литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 30 источников отечественных авторов и 153 источника зарубежных авторов. Работа содержит 32 таблицы и иллюстрирована 24 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объект исследования. Работа выполнена на кафедре внутренних болезней факультета повышения квалификации и профессиональной подготовки специалистов ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет (г.Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

В исследование на проспективной основе вошел 101 больной с ИБС. У большинства (87,5%) имелось многососудистое поражение коронарных артерий. Всем больным была выполнена операция аортокоронарного шунтирования без искусственного кровообращения в 2004 - 2005 г.г. в первой городской клинической больнице ГКБ г.Архангельска. Критерии включения: мужской пол, стабильная ИБС, ФВ более 40%. Критерии исключения: сахарный диабет, наличие онко-и аутоиммунных заболеваний.

Оценивали ранние результаты операции реваскуляризации в госпитальный период в группах сравнения. В последующем больные наблюдались в амбулаторных условиях с контролем показателей липидного спектра, показателей эхокардиографии, велоэргометрии и холтсровского мониторирования электрокардиограммы и оценивались клинические исходы через год после операции.

Методы исследования. Проводился сбор анамнеза по специально разработанной

анкете.

Общеклиническое обследование. В рамках физикального обследования проводилось антропометрическое исследование, определение индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле: ИМТ кг/м2 = вес,кг/ рост, м". Значения ИМТ от 20 до 24,9 кг/м2 считались нормальными. При величинах ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м2 диагностировалась избыточная масса тела, при величинах ИМТ от 30,0 и более кг/м2 - ожирение. Измерялась окружность талии (ОТ) на уровне середины расстояния между реберными дугами и гребнями подвздошных костей. Значения ОТ более 94 см у мужчин свидетельствовали о наличии абдоминального ожирения.

Проводилось исследование с оценкой показателей гемостаза: уровни фибриногена, показатели агрегации тромбоцитов с адреналином и АДФ и фибринолиз до операции и через 7 дней после операции. Уровни липидов плазмы крови определялись в состоянии

7

натощак до и через год после операции: уровни общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности ЛПВП. По формуле Фридвальда рассчитывали ХС ЛПНП: ХС ЛПНП, ммоль/л = ХС, ммоль/л - ХС ЛПВП, ммоль/л - ТГ, ммоль/л х 0,45. По формуле Климова А.Н. рассчитывали коэффициент атерогенности: КА, усл.ед. = (ХС, ммоль/л - ХС ЛПВП, ммоль/л)/ХС ЛПВП, ммоль/л. Рассчитывалось соотношение ТТ/ХС ЛПВП (Shaw J.E. et al.,2005).

Проводилось определение содержания глюкозы в плазме крови при выполнении теста толерантности к глюкозе со стандартной пероральной глюкозной нагрузкой в количестве 75 г (п=44). В состоянии натощак и через 30, 60 и 120 минут после приема глюкозной нагрузки в плазме определялись уровны глюкозы, ммоль/л глюкозооксидазным методом и иммунореактивного инсулина (ИРИ), мЕД/мл методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов фирмы "AccuBind™ Elisa" (США). Проводилась оценка степени нарушения чувствительности тканей к инсулину с помощью расчетных показателей: индекс инсулинорезистентности НОМА (Matthews D., 1985), соотношение Инсулинш /инсулин^

Исследование уровней адипонектина плазмы, мкг/мл (п=78) проводилось в состоянии обследуемых натощак до операции методом иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы "BioVendor" (Чехия).

Инструментальные методы. Для оценки степени выраженности и варианта накопления абдоминальной жировой ткани всем больным проводилась компьютерная томография (KT) с выполнением сканирования на уровне между 4-ым и 5-ым поясничными позвонками по методике L.Sjostrom, 1986, (томограф «Sitec - 2000t» General Electric). Определялись площади (см2), занимаемые общеабдоминальной жировой тканью (ОАЖТ), висцеральной абдоминальной жировой тканью (ВЖТ), подкожной абдоминальной жировой тканью (ПЖТ), рассчитывалась доля площади ВЖТ от ОАЖТ, отношение ВЖТ/ПЖТ (коэффициент ВЖТ/ПЖТ).

Всем больным была выполнена многопроекционная коронароангиография по методу Judkins (1967) на ангиоскопическом комплексе «ANGIOSCOP-33» фирмы SIEMENS.

Молекулярно-генетическое тестирование выполнено в лаборатории свертывания

крови РосНИИГТ г.Санкт-Петербург (зав. лабораторией - д.б.наук С.И.Капустин). В

работе исследован аллельный полиморфизм 6-ти генов: гены, кодирующие компоненты

плазменного звена гемостаза (факторы I, И, V, ингибитор активатора плазминогена типа

I-PAI-1), ген, кодирующий компоненты тромбоцитарных рецепторов, опосредующих

процессы адгезии и агрегации тромбоцитов (гликопротеины lila (PIA1/A2)), ген

8

метилентеграгидрофолатредукгазы (MTHFR) - компонента, вовлеченного в патогенез эндотелиальной дисфункции. Амплификацшо участков геномной ДНК, содержащих указанные полиморфизмы, осуществляли на основе технологии полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Методы математической обработки результатов исследования. Для математической обработки результатов исследования использовался пакет компьютерной программы SPSS for Windows (версия 13.0). Количественные данные представлены как среднее арифметической значение (М) ± стандартное отклонение (SD) в случае нормального распределения и как медиана (Me) и квартили (Q) при распределении, отличающемся от нормального. Статистическую значимость различий определяли по парному и непарному t-критерию Стыодента и критериям непараметрической статистики: у_2. Вилкоксона. При множественном сравнении использованы однофакторный дисперсионный анализ ANOVA (с процедурой Post Нос парных сравнений с поправкой Бонферрони при равной дисперсии), тест Крускаля-Уолиса (для парных сравнений использовался критерий Манна-Уитни), анализ повторных измерений. В случае номинальных и порядковых переменных для вычисления зависимостей между ними использован кросстабулящюнный анализ (анализ перекрестных измерений), статистическую значимость определяли критерием уД силу связи - критериями Cramer's V или Phi. Статистическая значимость различий устанавливалась при значении р<0,05. Проводились корреляционный анализ с определением коэффициента линейной корреляции Пирсона и ранговой Спирмена. Использовался метод ROC-кривых (кривые операционной характеристики для диагностических тестов), во которым определяли точку разделения, чувствительность и специфичность предложенных тестов. Проводился простой и множественный линейный регрессионный анализ и логистическая регрессия, дискриминантный, кластерный и факторный анализ.

Характеристика обследованных больных.

Согласно задачам исследования больные были разделены на три группы по степени накопления жировой ткани.

I группу составили больные с ИМТ менее 25 кг/м2(п=32); II группу - больные с ИМТ 25 - 29,9 кг/м2 (п=35) и III группу - с ИМТ более 30 кг/м2(п=34). Стаж ожирения в III группе составил 16,21±4,12 лет.

У пациентов всех трех групп преобладали тяжелые формы стенокардии.

Стенокардия напряжения 1U ФК - у 26 (81,2%) больных 1 группы, у 30 (85,7%) больных II

группы и у 29 (85,2%) больных III группы, стенокардия IV ФК - у 2 (5,7%) больных I

группы. Стенокардия напряжения И ФК была определена у 3 (9,3%) больных I группы, у 2

9

(5,7%) больных II группы и у 3 (8,8%) больных III группы. Группы не различались по продолжительности анамнеза ИБС и выраженности стенокардии. Больные ИБС в сочетании с ожирением значимо чаще страдали гипертонической болезнью (р=0,000).

Таблица 1

Клиническая характеристика групп сравнения

Показатель 1 группа (1=32) II группа (п=35) III группа (п=34) Р

Возраст, годы (М±ЭО) 53,59 ±7,0 52,6±8,6 54,7±8,3 0,562

ФК стенокардии (М±ЭО) 3,06±0,08 3,10±0,09 3,08±0,07 0,761

Стаж ИБС, месяцы Мс1 (О25-О75) 24 (12-84) 29 (16-79) 28 (14-85) 0,682

Перенесенный инфаркт миокарда, % (абс.) 62,5% (20) 71,4% (25) 79,4% (27) 0,312

Гипертоническая болезнь,% (абс.) 65,6% (21) 88,57% (31) 100% (34) 0,000

Нарушения ритма сердца, % (абс.) 12,5% (4) 17,1% (6) 11,7% (4) 0,412

Курение, % (абс.) 65,6% (21) 62,8% (22) 76,4% (26) 0,448

Поражение коронарных артерий: 2 сосудов 3 сосудов 25% (8) 75% (24) 22,8% (8) 77,1% (27) 17,6% (6) 82,3% (28) 0,805

Пациенты исследуемых групп различались по степени поражения брахиоцефальных артерий (БЦА) и артерий нижних конечностей. У пациентов Ш группы атеросклероз БЦА без гемодинамически значимых стенозов по данным ультразвукового дуплексного сканирования был выявлен у 22 (64,7%) (табл.2). У пациентов I и II групп эти изменения были выявлены у 10 (31,2%) и у 8 (22,8%) соответственно. Различия между I, II и III группами достигли уровня статистической значимости (Х^^П.в; р=0,001).

У больных с ожирением значения конечно-диастолического размера левого желудочка (КДР ЛЖ), конечно-систолического размера левого желудочка (КСР ЛЖ) были выше по сравнению с больными, имевшими нормальную массу тела (табл.2). Больные с ожирением отличались и значительно более высокими показателями массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Эти различия были статистически значимыми.

Таблица 2

Структурно-функциональные показатели миокарда в группах сравнения (Мй (0ц-0?$)

Показатель I группа (п=32) II группа (п=35) III группа (п=34) Р

КДР, см 5,3 (4,9; 5,7) 5,6 (5,1; 5,9) 5,9 (5,57; 6,2) 0,000

КСР, см 3,5 (3,2; 3,8) 3,8 (3,4; 3,8) 4,03 (3,8; 4,6) 0,000

МЖП, см 0,9 (0,8; 1,0) 1,0 (0,9; 1,1) 1,0(0,8; 1,1) 0,026

ОТС, ед. 0,36 (0,32; 0,41) 0,37 (0,34; 0,38) 0,33 (0,32; 0,36) 0,009

ММЛЖ, г 216,5 (184,1;274,4) 261,6(242,5;285,5) 274,2 (233,3;333,2) 0,004

Группы зиачимо различались по показателям липидного спектра, за исключением уровня ХС ЛПНП (табл.3). Показатели ХС и ТГ были выше, а уровии ХС ЛПВП были ниже во II и III группах по сравнению с I группой.

Таблица 3

Характеристика липидного спектра в группах сравнения (Мс1 (0г5-075)

Показатель I группа (п=32) II группа (п=35) III группа (п=34) Р

ХС, ммоль/л 5,3 (4,7;5,8) 5,9 (5,0;6,2) 5,9 (5,7,6,5) 0,004

ТГ, ммоль/л 1,54 (1,1;1,87) 2,1 (1,8;2,7) 2,6 (1,87;3.2) 0,000

ХС ЛПВП, ммоль/л 0,9 (0,8;0,99) 0,86 (0,7;0,9) 0,8 (0,7 ;0,9) 0,024

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,8 (3,2;4,1) 4,1 (3,1;4,6) 3,8 (3,5;4,57) 0,311

Результаты исследования и их обсуждение.

Проведен анализ особенностей поражения коронарного русла у больных в трех группах. Среди пациентов исследуемых групп значимых различий по количеству пораженных артерий (^<8)=4,5; р=0,805), по количеству окклюзий 1; р=0,381) и по

частоте поражения ствола левой коронарной артерии (^(2)=4,5; р=0,105) выявлено не было. Однако, протяжешше стенозы (более 20 мм) значительно чаще выявлялись у пациентов III группы - 76,4% (п=26), во II группе у 40% (п=14), в I группе в 12,5% (п=4) (X1 =27,7; р=0,000). При корреляционном анализе выявлены положительная корреляционная связь между частотой протяженных стенозов коронарных артерий и ИМТ (г5=0,427; р=0,000), площадью ВЖТ (г5=0,423; р=0,002), величиной соотношения инсулин ,/з 12о/инсулинб1цмь„Ый (г5=0,341; р=0,041) и отрицательная корреляционная связь

между уровнем адипонектина и частотой протяженных стенозов (г,= - 0,276; р=0,008).

11

Методом множественной логистической регрессии установлено, что на формирование протяженных стенозов коронарных артерий значимо влияют площадь ВЖТ (Score 7,000; р=0,008) и величина соотношения инсулин 1^/инсулинбмильвь» (Score 4,798; р=0,037).

Площадь ВЖТ была ниже дискриминационного уровня - 130 см2 только в группе больных с нормальной массой тела. Если ориентироваться на коэффициент ВЖТ/ПЖТ (Matsuzawa Y., 1999) - соотношение площадей висцеральной и подкожной жировой ткани, которое позволяет выделить преимущественно висцеральное абдоминальное ожирение (ВЖТ/ПЖТ>0,4) или подкожное абдоминальное ожирение (ВЖТ/ПЖТ<0,4), то он был достаточно однородным и без значимого различия в трех исследуемых группах: 0,71 -0,93. Причем, у больных с нормальной массой тела также как и у больных с избыточной массой тела и ожирением выявлено преобладание висцерального типа распределения абдоминальной жировой ткани. И это позволяет больных с нормальной массой тела при наличии указанных выше уровней соотношения между ВЖТ и ПЖТ относить к группе повышенного метаболического риска. Возможно, именно увеличенная доля ВЖТ как у больных с ожирением, так и у больных с нормальными значениями ИМТ привносит значимый вклад в развитие инсулинорезистентности, даже при отсутствии ожирения. Причем у больных с нормальной массой тела показатель отношения ВЖТ/ПЖТ превышал критический более чем в 2 раза (табл. 4).

Таблица 4

Результаты антропометрического исследования и компьютерной томографии в исследуемых группах.

Показатель I группа (п=32) II группа (п=35) III группа (п=34) F P

ОТ, см 81,5±7,3 96,6±7,6 108,2±7,7 F2,98=102,0 0,000

ОАЖТ, см2 203,0±57,1 405,6±128,7 550,2±96,9 FJ,5O=63,7 0,000

ВЖТ,см2 93,6±30,2 165,2±54,7 259,6±53,3 F2,5O=60,5 0,000

ПЖТ,см2 109,3±28,1 240,3±82,5 290,5±61,9 F2^O=46,1 0,000

Доля площади ВЖТ,% 45,7±3,3 41,1±6,2 47,3±6,02 F2,5O=5,9 0,005

Коэффициент ВЖТ/ПЖТ 0,85±0,10 0,7!±0,18 0,93±0,23 F2.5O=5,2 0,009

В исследованиях, в которых использовался эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест как наиболее точный метод для оценки инсулинорезистентности, было выявлено, что показатель соотношения уровня триглицервдов к уровню холестерина ЛПВП плазмы является одним из наиболее чувствительных тестов для выявления сниженной чувствительности к инсулину. Величины отношения, превышающие 1,32 усл.ед., ассоциированы с большинством метаболических факторов, сопровождающих инсулинорезистентность (T.McLaughin, 2003, Shaw J.E. et al.,2005). У больных трех групп этот показатель превышал дискриминационный уровень. В I группе у больных с нормальной массой тела у 18 (56,3%) этот показатель был ниже порогового значения, у 43,8% превышал эту величину. В группе больных с избыточной массой тела соотношение ТГ/ХС ЛПВП превышало показатель в 1,32 усл.ед. у 91%, а в группе больных с ожирением практически у всех (97,1%).

Выявлена положительная корреляционная связь между содержанием ВЖТ и уровнем триглицеридов и величиной соотношения ТГ/ХС ЛПВП (is==0,661; р=0,000 и rs=0,610; р=0,000), причем эти корреляционные взаимосвязи были более сильными, чем между ИМТ и этими же параметрами (rs=0,432; р=0,000 и rs=0,501; р=0,000).

При проведении глюкозотолерантного теста ни у одного больного не был выявлен СД или НТГ, но нормальные уровни гликемии и возврат постнагрузочных уровней инсулина к базальным зарегистрированы только у больных первой группы. У больных с избыточной массой тела и ожирением выявлена значимая стимулированная гиперинсулинемия при отсутствии разницы в уровнях инсулина натощак с сравнении с первой группой (рис. 1).

Глюкоза, ммоль/л

Натощак 30 мин 50 мин 120 мин

-I группа —S—II группа —A—III группа

ИРИ, МКЕД/МЛ

Ж.

•7»_.с

1 Л?

/У

/У

** ~~---

Иатсмцак 30 мни ЬО мин 120 мин

-I группа —CS— II групп» v

~IUгруппа

Примечание: * - р<0,01 к группе III; ** - р<0,001 к группе III;м - р<0,05 к группе II

и III.

Рис.1. Динамика уровней глюкозы и ИРИ при проведении глюкозотолерантного теста в обследованных группах.

Индекс НОМА, при расчете которого используются уровни глюкозы и инсулина в состоянии натощак, превышал дискриминационный уровень, косвенно свидетельствующий об инсулинорезистентности только у больных с ожирением. Индекс отношения стимулированного инсулина к базалыюму, позволяющий выявить значимую стимулированную гиперинсулинемию, выявил возврат постнагрузочных уровней инсулина к базальным только у больных в 1 группе (1,08), в то время как во II (5,12) и III (3,97) группах отражал значимую стимулированную гиперинсулинемию (рис. 2).

HOMA-IR

Инсулин ч/з120 /Инсулин баз

....... 1 т 2,95*

Рим я ■ 1 12,59 I .....1

1---Г Т.......-

//15,12 ;

0 12 3 4 5 6

[Dl группа ШЛ группа DIU группа

[QI группа □ II группа Dill группа I

Примечание: * - р < 0,05; ** - р < 0,01 к группе I

Рис.2. Средние величины индексов НОМА -Щи инсулинчшо /инсулинб» в обследованных группах.

При исследовании уровня адшюнектина, были выявлены достаточно низкие показатели во всех трех группах. У больных с нормальной массой тела уровень адипонектина составлял 2,1 (1,7; 2,8) мкг/мл, у больных с избыточной массой тела 1,88 (1,67; 2,83) мкг/мл и у больных с ожирением 1,86 (1,63; 2,0) мкг/мл. Значимых различий в уровнях адипонектина между группами выявлено не было, поэтому мы разделили больных на тертили по содержанию адипонектина в крови: I тертиль - больные с самыми низкими уровнями (менее 1,76 мкг/мл), III тертиль - с самыми высокими уровнями (более 2,2 мкг/мл). II тертиль составили больные с промежуточными значениями (1,76 - 2,2 мкг/мл).

У больных с самыми высокими уровнями адипонектина определялась нормальные показатели гликемии натощак и после нагрузки и возврат постнагрузочных уровней инсулина к базальным в ходе глюкозотолерантного теста по сравнению с больными, вошедшими в I и И тертили, у которых выявлялась значимая стимулированная гиперинсулинсмия (рис. 3).

Были выявлены отрицательные связи между уровнем адипонектина и инсулина в состоянии натощак (г=-0,54; р=0,000), и между уровнем адипонектина и уровнями глюкозы, инсулина после нагрузки глюкозой (г=-0,49; р=0,003 и г =-0,51; р=0,002). Построена регрессионная модель зависимости содержания адипонектина от уровня

триглицеридов и постнагрузочного уровня глюкозы (R2 0,381; Adjusted R2 0,341; F 9,25; р=0,001). Адипонектин (мкг/мл) = 4,78 -глюкоза через 120 мин (ммоль/л) х 0,252 - ТГ (ммоль/л) х 0,439.

Глюкоза, ммоль/л

...

—......

* ** *»

**

Натощак 30 мин 60 мин 120 мин

-|тертиль —II тертиль —-¿г- III тертиль

ПРИ, мкЕД/мл

120 100

/я-"

У/ **

Натощак 30 мим 60 мин 120 мим

— 1тертиль •-S-.....II тертиль .....к. - ■ III тертиль J

Примечание: * - р<0,05, ** - р <0,001 к I тертилю.

Рис. 3. Динамика уровней глюкозы и ИРИ при проведении глюкозотолерантного теста у больных в трех тертилях по уровню адипонектина.

При исследовании липидного спектра значимые различия в 3-х тертилях были выявлены по уровням триглицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПНП, КА и по величине соотношения ТГ/ХС ЛПВП. Группа больных в I тертиле отличалась самыми высокими уровнями триглицеридов 2,3 (1,9; 3,3 ммоль/л) и показателем соотношения ТГ/ХС ЛПВП 2,59 (2,3; 4,5). У больных с наиболее высокими концентрациями адипонектина (III тертиль) средний уровень триглицеридов находился в рамках нормальных величин 1,5 ммоль/л (1,2; 1,8). Величина соотношения ТГ/ХС ЛПВП у больных в I и 11 тертилях была значимо выше, чем у больных в III тертиле, но даже у последних она превышает дискриминационный показатель (1,32 усл.сд). Выявлена статистически значимая отрицательная взаимосвязь между уровнем адипонектина и уровнем триглицеридов (г=-0,35;р=0,001), а также между уровнем адипонектина и соотношением ТГ/ХС ЛПВП (г=-0,30; р-0,004).

Выявлена положительная связь между уровнем триглицеридов и индексом НОМА (i=0,49; р=0,003). При построении регрессионной модели выявлено, что уровень триглицеридов является независимым предиктором величины индекса НОМА (R2=0,24; р=0,003). НОМА=0,6+ ТГ (ммоль/л) х 0,96.

Выявлена отрицательная корреляционная связь между концентрацией адипонектина в крови и площадью ВЖТ (г=-0,27; р=0,046), площадью ПЖТ (г=-0,31; р=0,017) и ОАЖТ (г=-0,28; р=0,040). Достаточно тесная положительная связь выявлена между площадью ВЖТ и уровнем триглицеридов (p=ü,606;p=0,000) и площадью ВЖТ и базальным уровнем глюкозы (г=0,508; р=0,002). Построена регрессионная модель

зависимости площади ВЖТ от базального уровня глюкозы и уровня триглицеридов (Я2 0,47 ¡АсУ^ес! Я2 0,43; Р 13,5; р=0,000). Площадь ВЖТ= -103,049 + ТГ( ммоль/л) х 41,38 + глюкоза натощак (ммоль/л) х 41,93.

Вполне вероятно, что выявленные корреляции содержания в крови адипонектина с метаболическими параметрами отражают взаимосвязь низких концентраций данного адипокина с ожирением. С другой стороны, не исключено, что содержание адипонектина может быть независимым образом связано с метаболическими параметрами. Для выявления независимых связей концентраций адипонектина с метаболическими параметрами были рассчитаны частные корреляции с контролем но ИМТ и по возрасту. Выяснилось, что после выравнивания по ИМТ статистически значимая, хотя и менее сильная корреляция сохранилась только между концентрациями в крови адипонектина и триглицеридов (г=-0,37; р=0,033), уровнями базальной инсулинемии (г=-0,36; р=0,04), уровнями стимулированной инсулинемии (г=-0,43; р=0,011) и уровнем глюкозы через 120 мин после нагрузки (г=-0,43; р=0,01). После выравнивания по ИМТ и возрасту статистически значимая корреляция сохранилась только между концентрациями в крови адипонектина и триглицеридов (г=-0,36; р=0,043), уровнем стимулированной инсулинемии (г=-0,40; р=0,02) и уровнем глюкозы через 120 мин после нагрузки (г=-0,36; р=0,039).

Оценивая структуру генетических полиморфизмов системы гемостаза для выявления степени близости изучаемых полиморфизмов был проведен кластерный анализ.

F II MTHFR GPIIIA Fl FV Leiden PAU

Рис. 4. Средние значения выраженности полиморфизмов по кластерам.

Полученное при кластеризации распределение полиморфизмов соответствует их влиянию на участие в процессах свертывания (рис. 4). В 1 кластере, объединяющем

полиморфизм генов Фактора I, ПАИ-1, МТГФР и тромб, рецепторов GP ША оказались все пациенты, перенесшие в анамнезе ОИМ.

Выявлено, что у больных с ОИМ в анамнезе в 2,5 раза чаще по сравнению с больными, не перенесшими ОИМ в анамнезе, встречалось гетерозиготное носительсгво FI 455G/A (42,3% против 17,4%) и в 9,6% случаев была выявлена гомозиготный полиморфизм этого гена, в то время как у больных без ОИМ подобного носительства выявлено вообще не было. И у больных с ОИМ в анамнезе в 1,5 раза чаще было выявлено гомозиготное состояние в гене PAI-1 675 4G/5G (4G/4G).

С целью оценки возможного вклада определимых полиморфизмов в развитие перенесенного ОИМ проведен пошаговый дискриминантный анализ. Выделены два значимых в развитии ОИМ полиморфизма: PAI-1 (675 4G/5G) и FI (455 G/A) Wilks' Lambda=0,805; ^=15,613; р=0,000. Построена дискриминантная функция: d= -1,989 +1,03* PAI-1 (675 4G/5G)+1,414* FI (455 G/A). Значение надежности прогноза составило 70,7%. OUI для генотипа 675 4G/4G - 1,87 (95% ДИ: 0,6 - 5,1; р=0,013). ОШ дня генотипа 455 G/A - 2,3 (95% ДИ: 0,25 - 21,2; р=0,016). ОШ для генотипа 455 А/А - 3,4 (95% ДИ: 1,00 -11,6; р=0,011).

Предпринята попытка оцецить возможный вклад генетических полиморфизмов компонентов системы гемостаза в развитие клинических исходов через год после операции АКШ - появлении стенокардии. При проведении дискриминантного анализа выделен полиморфизм гена FI (455 G/A), который значимо влияет на появление рецидива стенокардии через год после операции: Wilks' Lambda=0,865; xz=10,473; р=0,001. Построена дискриминантная функция: d= -0,823 +1,714* F1 (455 G/A). Значение надежности прогноза составило 67,7%. ОШ для генотипа 455 G/A - 4,1 (95% ДИ: 0,9 - 18,1), р=0,038; RR - 3,38, ОШ для генотипа 455АУА - 20,5 (95% ДИ: 2,4 - 174,0), р=0,003; RR- 8,8.

До операции значимых различий в уровнях фибриногена у больных с различными полиморфизмами гена FI (455 G/A) выявлено не было (р=0,321). После операции у больных, имевших гомозиготный полиморфизм этого гена зарегистрированы максимально высокие показатели фибриногена 7,20 (6,05; 7,20) г/л, а у больных, имевшие нормальный аллель гена FI, показатели фибриногена после операции были самыми низкими 5,40 (4,62; 5,60) г/л (р=0,045). У больных с различными вариантами полиморфизма гена F1 выявлены различия в уровнях адипонектина (р=0,012). Больные с гомозиготным полиморфизмом FI имели самые низкие уровни адипонектина (1,5 мкг/мл), а у больных с нормальной аллелью выявлены самые высокие уровни адипонектина (2,4

мкг/мл). Выявлена отрицательная корреляционная связь между генетическими полиморфизмами Р1 и уровнем адипонектина (г2 =-0,348; р=0,005).

Адипоциты ВЖТ секретируют ингибитор активатора плазминогена I типа, что при увеличении объема висцеральной жировой ткани реализуется в повышение тромбогенного потенциала.

Проанализировав распределение полиморфизмов РА1 - 1 у больных с различными вариантами накопления жировой ткани, удалось выявить, что у больных с ожирением в 52,9% случаев был выявлен гомозиготный полиморфизм гена РА1-1, у больных с избыточной массой тела этот полиморфизм выявлен в 13,7% случаев, а у больных, имевших нормальную массу тела, этого полиморфизма выявлено не было (рис. 5). Различия между группами были статистически значимыми (р=0,000).

Рис.5. Показатели индекса массы тела и фибринолиза у больных с различными полиморфизмами гена РАМ.

Клинически носительство гомозиготного полиморфизма PAI -1 (4G/4G) проявлялось депрессией фибринолиза после операции по сравнению с пациентами -носителями 4G/5G и 5G/5G.

При оценке течения раннего послеоперационного периода выявлено, что у больных с ожирением он протекал более тяжело (табл. 5). В госпитальный период нарушение сердечного ритма (пароксизмы мерцательной аритмии) развилось у 46% больных с ожирением, что значимо было выше, чем в группе больных с нормальной массой тела -15,5% и в группе больных с избыточной массой тела - 20% (р=0,012). У больных с ожирением после операции значительно чаще развивался бронхообструктивный синдром (47,1%), нежели у больных с избыточной массой тела (20%) и нормальной массой тела (3,1%) (р=0,000). Выявлена положительная корреляционная связь между ИМТ и частотой развития бронхообструктивного синдрома в раннем послеоперационном периоде

(г=0,412; р-0,000). Причем, эта взаимосвязь носит независимый от курения характер (г=0,393; р=0,000).

Необходимо отметить, что группы сравнения значимо различались по совокупному количеству всех осложнений госпитального периода (р=0,002). Более половины всех осложнений (54,8%) пришлось на долю больных с ожирением. Почти в два раза меньше (28%) было осложнений у больных группы с избыточной массой тела и в три раза меньше осложнений госпитального периода зарегистрировано у больных с нормальной массой тела (17%).

Согласно результатам анализа базы данных Американского общества торакальных хирургов, при ожирении увеличивается риск периоперационной летальности, чаще развиваются почечная недостаточность, вентиляционные нарушения и инфицирование операционной раны.

Таблица 5

Осложнения у больных в группах сравнения в раннем послеоперационном периоде

Показатель 1 группа (п=32) II группа (п=35) III группа (п=34) Р

Медиастинит, абс. (%) - 2 (5,7%) 3 (8,8%) 0,221

Аритмии, абс. (%) 5 (15,5%) 8 (20%) 15 (46,1%) 0,012

Периоперационный ИМ, абс. (%) 2 (6,25%) 1 (2,8%) 1 (2,9%) 0,432

Послеоперационные кровотечения, абс. (%) 2 (6,3%) 2 (5,7%) 1(2,9%) 0,799

Бронхообструкгивный синдром, абс. (%) 1 (3,1%) 7 (20%) 16(47,1%) 0,000

Постперикардиотоный синдром, абс. (%) 3 (9,4%) 3 (8,6%) 8 (23,5%) 0,134

ОСН, абс. (%) 1 (3,1%) 1 (2,8%) 1 (2,9%) 0,811

Все осложнения, абс. (%) 14 (17,0%) 23 (28%) 45 (54,8%) 0,002

Через год после операции рецидив стенокардии развился у 17 (16,9%) больных. У больпых с симптомами коронарной недостаточности после АКШ через год после оперативного лечения имелись достоверно большие показатели толщины задней стенки, межжелудочковой перегородки, ММЛЖ и индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) в сравнении с больными без клинических симптомов ИБС. Если у больных без

клинических симптомов стенокардии через год после операции показатель ИММЛЖ незначительно увеличился, но не достиг критериев гипертофии левого желудочка (ГЛЖ). В отличие от них у больных с признаками коронарной недостаточности средний показатель ИММЛЖ через год значимо увеличился (F=9,05; р=0,003) и стал соответствовать критериям ГЛЖ умеренной степени.

У больных с симптомами стенокардии после операции выявлены более низкие концентрации адипонектина (1,75±0,30 мкг/мл) в отличии от больных без стенокардии (2,23±0,89 мкг/мл), и эти различия достигли уровня статистической значимости (р=0,021). Выявлена слабая отрицательная взаимосвязь между уровнем адипонектина и рецидивом стенокардии через год после операции (г= -0,25; р=0,020).

Проведя анализ осложнений раннего послеоперационного периода удалось выявить, что у больных с клиническими проявлениями ишемии миокарда через год в госпитальный период после операции пароксизмы мерцательной аритмии имели место в большей частоте случаев (64,7%), чем у больных без признаков рецидива стенокардии (20,01%). ОШ 7,11 (95%ДИ 2,30 - 22,0 р=0,000). Относительный риск - 3,159.

С помощью логистической регрессии установлено, что мерцательная аритмия в раннем послеоперационном периоде является предиктором возникновения рецидива стенокардии через год (Score 13,688 р=0,000).

С помощью факторного анализа выделено три фактора, наибольшим образом влияющие на появление стенокардии через год после операции АКШ. Первый фактор можно условно назвать прогрессирование ГЛЖ. Максимальную факторную нагрузку в нем несут показатель КДР ЛЖ через год, ММЛЖ через год, ИММЛЖ через год. Второй фактор объединяет в себе совокупность гормонально-метаболических и гемостазиологических нарушений. В нем с максимальной факторной нагрузкой участвуют: площадь висцеральной жировой ткани, показатель индекса НОМЛ, уровень адипонектина, уровень инсулина базальный и стимулированный, а также показатель фибринолиза перед операцией и уровень фибриногена в ранний послеоперационный период. Третий фактор включил в себя возраст и особенности поражения коронарного русла в виде диффузного поражения коронарного русла и частоты протяженных стенозов.

Методом логистической регрессии выявлены независимые факторы, выступающие в качестве предикторов рецидива стенокардии через год: ПЛИ (Score 9,433, р=0,002) ИММЛЖ через год (Score 6,063, р=0,014), уровень адипонектина (Score 4,578 р=0,031) и уровень ХС ЛПНП (Score 8,135 р=0,004) (Score 24,813 р=0,000 для четырех факторов).

Построены кривые операционной характеристики (ROC):

а) Для ИММЛЖ площадь по кривой составила составила 0,895±0,035 (95% ДИ 0,761 - 1,058), р=0,003. За точку разделения принято значение ИММЛЖ 147 г/м2, при котором чувствительность составила чувствительность 82%, а специфичность 70%.

б) Для адипонектина площадь под кривой составила 0,783±0,040 (95% ДИ 0,651 -1,054), р=0,020. За точку разделения принято значение 2 мгк/мл, при котором чувствительность 50%, специфичность 83%. ОШ для нижнего и среднего тертилей адипонектина 14,9 (95% ДИ: 1,87 - 119,2, р=0,001).

в) Для ХС ЛПНП площадь под кривой составила 0,704±0,066 (95% ДИ 0,574 -0,834), р=0,008. За точку разделения принято значение ХС ЛПНП 3,8 ммоль/л, при котором чувствительность составила 70% и специфичность 58%.

г) ОШ для периферического атеросклероза ОШ 4,3 (95% ДИ: 1,4 - 13,0; р=0,021).

Полученные результаты свидетельствуют, что цель достигнута, задачи решены, что

позволило сформулировать следующие выводы.

Выводы

1. У мужчин с ишемической болезнью сердца распределение жировой ткани характеризуется формированием висцерального типа, как при наличии ожирения, так и при нормальных уровнях индекса массы тела; висцеральная аккумуляция жира ассоциирована с комплексом гормонально-метаболических расстройств, сопровождающих инсулинорезистентное состояние: стимулированной гиперинсулинемией, гипертриглицеридемией, сниженными уровнями ХС ЛПВП, пограничной пшергликемией;

2. При более низких уровнях адипонектина плазмы (в нижнем тертиле с уровнем адипонектина менее 1,76 мкг/мл и среднем тертиле с уровнем адипонектина 1,76 - 2,2 мкг/мл) у больных ишемической болезнью сердца мужчин определены статистически значимо более высокие показатели индекса массы тела, количества висцеральной жировой ткани (более 130 см2), а также большая выраженность гормонально-метаболических расстройств, ассоциированных с инсулинорезистентным состоянием; после выравнивания по индексу массы тела и возрасту значимые отрицательные корреляции определялись только между уровнем адипонектина и уровнями триглицеридов, стимулированной птеринсулинемии.

3. При наличии ожирения у больных ишемической болезнью сердца мужчин с многососудисгьш поражением коронарного русла выявлена большая частота наличия протяженных (более 20 мм) стенозов коронарных артерий (76,4%; х2 =27,7; р=0,000) при отсутствии различий в частоте окклюзионных поражений по данным

коронароангиографии. Предикторами формирования протяженных стенозов явились площадь висцеральной жировой ткани и соотношение инсулинпомш/инсулиибаз.

4. Мужчины с ишемической болезнью сердца, имеющие ожирение, значимо чаще (X2 =20,46; р=0,000) являются носителями гомозиготного полиморфизма в гене ингибитора активатора плазминогена - 1 (PAI-1 675 4G/4G), у них до и особенно после операции выявлялась депрессия фибринолиза (р=0,023).

5. При наличии гомозиготного носительства полиморфизма в гене фибриногена (F I 455 А/А) у больных ишемической болезнью сердца определялись значимо более низкие уровни адипонекпша плазмы (р=0,012) и более высокие уровни фибриногена в послеоперационном периоде (р=0,045); при наличии гомо- и гетерозиготных полиморфизмов в гене фибриногена риск развития рецидива стенокардии в течение года после аортокоронарного шунтирования более высокий (ОШ для генотипа 455 G/A - 4,1; р=0,038; ОШ для генотипа 455А/А - 20,5; р=0,003).

6. После операции аортокоронарного шунтирования у мужчин, имеющих ожирение, ранний послеоперационный период протекал тяжелее, чем у мужчин с нормальной и избыточной массой тела: зарегистрировано значимо большее совокупное количество любых осложнений, большая частота развития пароксизмальной мерцательной аритмии и бронхообструктивного синдрома, возникшего независимо от факта курения.

7. Предикторами рецидива стенокардии через год после аортокоронарного шунтирования явились: гипоадипонектинемия (ниже 2,0 мкг/мл), высокий уровень ХС ЛПНП до операции (выше 3,8 ммоль/л), высокие показатели индекса массы миокарда левого желудочка (выше 147 г/м2), наличие пароксизмов мерцательной аритмии в раннем послеоперационном периоде (ОШ 7,11; р=0,000) и наличие периферического атеросклероза (ОШ 4,3; р=0,021).

Практические рекомендации

1. Терапевтам, врачам общей практики, кардиологам рекомендуется у больных ИБС проводить тщательную диагностику заболеваний, составляющих метаболический инсулинорезистентный синдром: абдоминального ожирения, дислипопротеидемий, предиабета.

2. В кардиологической и терапевтической практике больных ИБС, имеющих ожирение с преимущественным накоплением жира по абдоминальному варианту, имеющих метаболические расстройства, сопровождающие инсулинорезистентное состояние, следует расценивать как группу риска в отношении развития пароксизмальной

мерцательной аритмии и бронхообструктивного синдрома в ранний послеоперационный период.

3. Для оценки риска возможного раннего рецидива стенокардии после АКШ рекомендуется использовать следующие показатели: показатель ИММЛЖ, показатель ПЛИ, уровень ХС ЛПНП и уровень адипонекгана.

4. Составлена регрессионная модель для определения содержания адипонектина в плазме крови: адипонектин (мкг/мл) = 4,78 -глюкоза через 120 мин (ммоль/л) х 0,252 - ТГ (ммоль/л) х 0,439. Константа: 4,78.

Предикторы: уровень триглицеридов в ммоль/л; уровень глюкозы через 120 мин после ПГТТ.

5. Терапевтам и кардиологам перед операцией реваскуляризации целесообразно направлять больных ИБС с метаболическим синдромом на молекулярно-генетическое обследование с целью выявления генетически обусловленного тромбофилического состояния для медикаментозной коррекции тромбинемии с последующим наблюдением в центре патологии гемостаза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Супрядкина Т.В. Особенности нарушений системы гемостаза у больных ожирением после операции коронарного шунтирования / Супрядкина Т.В., Воробьева H.A. // Сборник тезисов докладов и тезисов Беломорского симпозиума. - 2005 г. -Архангельск. - С. 66-67.

2. Супрядкина Т.В. Влияние генетических полиморфизмов системы гемостаза на клиническое течение ИБС у больных после операции реваскуляризации миокарда./ Супрядкина Т.В., Галиева Л.Т., Воробьева H.A.// Общая реаниматология. - Том II. - №4/1. -С. 4143.

3. Галиева Л.Т. Взаимосвязь между генетическими полиморфизмами системы гемостаза и клиническими особенностями течения ИБС у больных после операции АКШ / Галиева Л.Т., Супрядкина Т.В., Воробьева H.A.// Бюллетень СГМУ (выпуск XVIII). -2007.- №1,-С. 40-41.

4. Супрядкина Т.В. Влияние генетических полиморфизмов системы гемостаза на клиническое течение ИБС у больных с ожирением после операции аортокоронарного шунтирования / Супрядкина Т.В., Воробьева H.A.// Сборник докладов и тезисов 2-го Беломорского симпозиума, Всероссийской конференции с международным участием, Архангельск. - 2007,- С. 111-112.

5. Supryadkina Т. Interrelation between genetic polymorphsm of hemostatic system and

23

coronary heart disease in patients with obesity underwent coronary artery bypass grafting / T. Supryadkina, N. Vorobyeva, I. Dvoryashina, L. Galieva // ISTH 2007 XXI st Congress of the International society on Thrombosis and Haemostasis, 53-rd Annual SSC Meeting, Geneva. July 6-12 2007,- P.565.

6. Совершаев А Л. Роль генетических полиморфизмов системы гемостаза у пациентов молодого возраста с ИБС./ Совершаев А.Л., Воробьева А.И., Супрядкина Т.В.// Бюллетень СГМУ. - 2008. - № I. - С. 75.

7. Супрядкина Т.В. Наследственные тромбофилии у молодых пациентов с ишемической болезнью сердца/ Супрядкина Т.В., Совершаев А.Л., Воробьева А.И., Воробьева Н А.// Материалы конференции «Клиническая гемосгазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии (с международным участием). - Москва. 4-6 февраля 2009 г. - 2009. - С. 500.

8. Супрядкина Т.В. Гемостазиологические аспекты метаболического синдрома при ИБС/ Супрядкина Т.В., Воробьева Н.А., Дворяшина И.В. // Материалы конференции «XXXVIII Ломоносовские чтения», 18 ноября 2009 г. - 2009.

9. Совершаев А.Л. Влияние генетических полиморфизмов системы гемостаза на клиническое течение ИБС у молодых больных / Совершаев А.Л., Супрядкина Т.В., Воробьева А.И., Воробьева Н А. // Сборник докладов и тезисов III Беломорского симпозиума (Всероссийская конференция с международным участием) Архангельск. -2009. - С. 129.

10. Супрядкина Т.В. Адипонектин и гормонально-метаболические факторы риска рецидива стенокардии у больных ишемической болезнью сердца после операции реваскуляризации миокарда / Супрядкина Т.В., Дворяшина И.В. // Сборник докладов и тезисов III Беломорского симпозиума (Всероссийская конференция с международным участием) Архангельск. - 2009. - С. 145-147.

11. Супрядкина Т.В. Адипонектин и гормонально-метаболические факторы риска у больных ишемической болезнью сердца после операции реваскуляризации миокарда / Супрядкина Т.В., Мочалов А.А.// Экология человека. - 2009. - №12. - С.43-49.

Подписано в печать 17.03.2010 г. Формат бумаги 60x90 1/16. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ № 50.

Отпечатано в издательском отделе ГУЗ «Медицинский информационно-аналитический центр»,

163045, г. Архангельск, пр. Ломоносова, 311, тел. 27-54-65, факс 27-57-46. Электронный адрес: miac@miac.msa.ru

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из ведущих причин ранней инвалидизации и смертности взрослого трудоспособного населения во. всем мире. По прогнозу экспертов ВОЗ к 2020 году ИБС станет первой, наиболее частой причиной потери трудоспособности и смерти. Особенно неблагоприятная ситуация в отношении сердечно-сосудистых заболеваний складывается в России. Коэффициенты смертности от ИБС у нас в стране в три раза превышают среднеевропейские показатели [18].

При этом одним из ведущих и, несомненно, наиболее эффективных методов, улучшающих качество жизни и выживаемость у данной категории больных, является операция прямой реваскуляризации миокарда.

По данным разных авторов распространенность ожирения среди пациентов, подвергшихся операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) составляет от 20 до 33% [12,68].

Многими хирургами ожирение рассматривается; как предиктор развития неблагоприятных событий после реваскуляризации миокарда. В 2004 году в рекомендациях американского колледжа кардиологов к проведению АКШ, ожирение было обозначено как «независимый предиктор увеличения послеоперационной смертности у больных, направляемых на коронарное шунтирование» [32].

В последнее время мнения клиницистов в отношении прогноза заболевания и смертности в ранние и отдаленные периоды после АКШ у больных с ожирением носят противоречивый характер. По результатам одних исследований ожирение, в особенности выраженное, приводит к значительному увеличению госпитальных послеоперационных осложнений, включая смертность [127,134,147], а ускоренное прогрессировать атеросклероза при висцеральном ожирении неблагоприятно влияет на отдаленный прогноз пациентов, подвергшихся АКШ [96]. Другие авторы не выявляют влияния ожирения на ближайший и отдаленный прогноз после реваскуляризации у этих пациентов. Последние годы ряд исследований демонстрируют, что избыточная масса тела и ожирение I степени выступают в качестве «защитных» факторов развития неблагоприятного исхода в отдаленном периоде после реваскуляризации [70,100,133,149].

Следует отметить, что в указанных исследованиях не проводился анализ влияния различных вариантов распределения жировой ткани, гормонально-метаболических факторов, связанных с висцеральным ожирением, и не оценивался вклад наследственных тромбофилий и ассоциированных с ними гёмокоагуляционных нарушений на клинические исходы после операции АКШ. При висцеральном ожирении инсулинорезистентность является ведущим патогенетическим связующим дефектом в развитии атеросклеротических поражений реализуясь через дислипидемию, нарушения углеводного обмена и нарушения гемостаза [97,101,119,125]. Все вышеизложенное определило актуальность проблемы, цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявить особенности гормонально-метаболических нарушений при различных вариантах накопления и распределения жировой ткани у мужчин с ишемической болезнью сердца и оценить их влияние на риск развития осложнений и рецидивы заболевания после аортокоронарного шунтирования.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить особенности гормонально-метаболических нарушений, отражающих состояние углеводного и липидного обмена, у мужчин с различными вариантами накопления и распределения жировой ткани и их влияние на характер поражения коронарного русла.

2. Оценить особенности липидного спектра плазмы, состояния глюкозо-инсулинового гомеостаза у мужчин с ишемической болезнью сердца при различных уровнях адипонектина.

3. Определить структуру генетических полиморфизмов системы гемостаза и оценить их влияние на показатели системы гемостаза до и после операции аортокоронарного шунтирования у мужчин с учетом взаимосвязей с гормонально-метаболическими расстройствами.

4. Оценить течение госпитального периода, риск развития и характер осложнений после аортокоронарного шунтирования у больных с различными вариантами накопления распределения жировой ткани.

5. Проанализировать результаты аортокоронарного шунтирования и выявить факторы, влияющие на риск возникновения стенокардии у мужчин в течение года после операции.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Наличие ожирения с преимущественным накоплением жира в висцеральных жировых депо, сопровождающееся ассоциированными с инсулинорезистентностью гормонально-метаболическими расстройствами и нарушением фибринолиза, влияет на формирование особенностей поражения коронарного русла, на риск развития и характер осложнений после операции аортокоронарного шунтирования у больных ишемической болезнью сердца.

2. Сниженные уровни адипонектина плазмы, при ишемической болезни сердца ассоциированы с факторами, формирующими метаболический инсулинорезистентный синдром, независимо от величины индекса массы тела и возраста, с наличием гомозиготного полиморфизма гена фибриногена и могут влиять на риск развития рецидивов стенокардии в течении первого года после аортокоронарного шунтирования.

3. Предикторами рецидива стенокардии в течение первого года после аортокоронарного шунтирования у мужчин явились: гипоадипонектиемия, повышенный уровень ХС ЛПНП до операции, высокие значения индекса массы миокарда левого желудочка, наличие пароксизмов мерцательной аритмии в раннем послеоперационном периоде и наличие признаков периферического атеросклероза; нарушения, ассоциированные с инсулинорезистентным состоянием, не имели самостоятельного предикторного значения в плане развития ранних рецидивов стенокардии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Получены новые данные, свидетельствующие о том, что при более низких уровнях адипонектина плазмы у больных ИБС мужчин определена большая выраженность висцерального ожирения, верифицированного с помощью компьютерной томографии, гормонально-метаболических расстройств, ассоциированных с инсулинорезистентным состоянием; отрицательные взаимосвязи определены между уровнем адипонектина и уровнями триглицеридов, стимулированной гиперинсулинемии независимо от выраженности ожирения и возраста.

Впервые определена структура генетических полиморфизмов системы гемостаза у больных ИБС перед АКШ и выявлено, что мужчины с ожирением чаще являлись носителями гомозиготного полиморфизма i ингибитора активатора плазминогена - 1 (675 4G/4G) и у них была зарегистрирована депрессия фибринолиза до и особенно после операции; при наличии гомозиготного полиморфизма гена фибриногена (455 А/А) определялись значимо более низкие уровни адипонектина плазмы и более высокие уровни фибриногена в раннем послеоперационном периоде; при наличии гомо- и геторозиготного полиморфизма гена фибриногена риск развития стенокардии в течение года после операции был выше.

Получены новые данные о предикторной значимости в развитии рецидива стенокардии через год после операции таких факторов как гипоадипонектинемия, повышенный уровень холестерина липопропеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), высокие значения индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), наличие пароксизмов мерцательной аритмии в раннем послеоперационном периоде и наличие признаков периферического атеросклероза.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Показано, что у мужчин с ИБС в сочетании с ожирением ранний послеоперационный период протекает тяжелее, у них чаще имеет место пароксизмальная мерцательная аритмия и бронхообструктивный синдром.

Это диктует необходимость целенаправленной коррекции массы тела перед операцией. Установлено, что у больных с рецидивами стенокардии через год после операции чаще выявлялись генетические полиморфизмы гена фибриногена. Это указывает на целесообразность проведения молекулярно-генетического тестирования у больных высокого тромботического риска с целью медикаментозного контроля тромбинемии. Выявлены факторы риска прогрессирования атеросклероза и развития рецидивов стенокардии через год после операции: высокий уровень ХС ЛГТНП, наличие пароксизмов мерцательной аритмии в раннем послеоперационном периоде, наличие признаков периферического атеросклероза, высокие значения ИММЛЖ и гипоадипонектинемия. Составлена формула, позволяющая по уровню триглицеридов и уровню постнагрузочной гликемии, рассчитать уровень адипонектина.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Беломорском симпозиуме (Архангельск, 2005 г., 2007 г., 2009 г.), на I научно-практической конференции «Проблемные вопросы медицины критических состояний» (Б.Болдино, Нижегородская обл., 2006 г.), на конференциях молодых ученых СГМУ (Архангельск, 2007 г., 2008 г., 2009 г.), на XXI международном конгрессе общества по тромбозу и реологии (Женева, 2007 г.), на конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2009 г.).

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 1 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Работа выполнена на 143 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из 4 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 30 источников отечественных авторов и источника зарубежных авторов. Работа содержит 32 таблицы иллюстрирована 24 рисунками.

выводы

1. У мужчин с ишемической болезнью сердца распределение жировой ткани характеризуется формированием висцерального типа, как при наличии ожирения, так и при нормальных уровнях индекса массы тела; висцеральная аккумуляция жира ассоциирована с комплексом гормонально-метаболических расстройств, сопровождающих инсулинорезистентное состояние: стимулированной гиперинсулинемией, гипертриглицеридемией, сниженными уровнями ХС ЛПВП, пограничной гипергликемией;

2. При более низких уровнях адипонектина плазмы (в нижнем тертиле с уровнем адипонектина менее 1,76 мкг/мл и среднем тертиле с уровнем адипонектина 1,76 - 2,2 мкг/мл) у больных ишемической болезнью сердца мужчин определены статистически значимо более высокие показатели индекса массы тела, количества висцеральной жировой ткани (более 130 см~), а также большая выраженность гормонально-метаболических расстройств, ассоциированных с инсулинорезистентным состоянием; после выравнивания по индексу массы тела и возрасту значимые отрицательные корреляции определялись только между уровнем адипонектина и уровнями триглицеридов, стимулированной гиперинсулинемии.

3. При наличии ожирения у больных ишемической болезнью сердца мужчин с многососудистым поражением коронарного русла выявлена большая частота наличия протяженных (более 20 мм) стенозов коронарных артерий (76,4%; %2 =27,7; р=0,000) при отсутствии различий в частоте окюпозионных поражений по данным коронароангиографии. Предикторами формирования протяженных стенозов явились площадь висцеральной жировой ткани и соотношение инсулин120мин/инсулинбаз.

4. Мужчины с ишемической болезнью сердца, имеющие ожирение, значимо чаще (%" =20,46; р=0,000) являются носителями гомозиготного полиморфизма в гене ингибитора активатора плазминогена — 1 (PAI-1 675 4G/4G), у них до и особенно после операции выявлялась депрессия фибринолиза (р=0,023).

5. При наличии гомозиготного носительства полиморфизма в гене фибриногена (F I 455 А/А) у больных ишемической болезнью сердца определялись значимо более низкие уровни адипонектина плазмы (р=0,012) и более высокие уровни фибриногена в послеоперационном периоде (р=0,045); при наличии гомо- и гетерозиготных полиморфизмов в гене фибриногена риск развития рецидива стенокардии в течение года после аортокоронарного шунтирования более высокий (ОШ для генотипа 455 G/A — 4,1; р=0,038; ОШ для генотипа 455А/А - 20,5; р=0,003).

6. После операции аортокоронарного шунтирования у мужчин, имеющих ожирение, ранний послеоперационный период протекал тяжелее, чем у мужчин с нормальной и избыточной массой тела: зарегистрировано значимо большее совокупное количество любых осложнений, большая частота развития пароксизмальной мерцательной аритмии и бронхообструктивного синдрома, возникшего независимо от факта курения.

7. Предикторами рецидива стенокардии через год после аортокоронарного шунтирования явились: гипоадипонектинемия (ниже 2,0 мкг/мл), высокий уровень ХС ЛПНП до операции (выше 3,8 ммоль/л), высокие показатели индекса массы миокарда левого желудочка (выше 147 г/м"), наличие пароксизмов мерцательной аритмии в раннем послеоперационном периоде (ОШ 7,11; р=0,000) и наличие периферического атеросклероза (ОШ 4,3; р=0,021).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапевтам, врачам общей практики, кардиологам рекомендуется у больных ИБС проводить тщательную диагностику заболеваний, составляющих метаболический инсулинорезистентный синдром: абдоминального ожирения, дислипопротеидемий, предиабета.

2. В кардиологической и терапевтической практике больных ИБС, имеющих ожирение с преимущественным накоплением жира по абдоминальному варианту, имеющих метаболические расстройства, сопровождающие инсулинорезистентное состояние, следует расценивать как группу риска в отношении развития пароксизмальной мерцательной аритмии и бронхообструктивного синдрома в ранний послеоперационный период.

3. Для оценки риска возможного раннего рецидива стенокардии после АКШ рекомендуется использовать следующие показатели: показатель ИММЛЖ, показатель ПЛИ, уровень ХС ЛПНП и уровень адипонектина.

4. Составлена регрессионная модель для определения содержания адипонектина в плазме крови: адипонектин (мкг/мл) = 4,78 -глюкоза через 120 мин (ммоль/л) х 0,252 - ТГ (ммоль/л) х 0,439. Константа: 4,78. Предикторы: уровень триглицеридов в ммоль/л; уровень глюкозы через 12СГ\ мин после ПГТТ.

5. Терапевтам и кардиологам перед операцией реваскуляризации целесообразно направлять больных ИБС с метаболическим синдромом на молекулярно-генетическое обследование с целью выявления генетически обусловленного тромбофилического состояния для медикаментозной коррекции тромбинемии с последующим наблюдением в центре патологии гемостаза.