Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и профиль адипокинов у больных артериальной гипертензией с различными типами распределения жировой ткани

На правах рукописи

БАКЛАЕВА Татьяна Борисовна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЫЮЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ПРОФИЛЬ АДИПОКИНОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 * ДПР 2015

Тюмень -2015

005568047

005568047

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Василькова Татьяна Николаевна

Официальные оппоненты: Погожева Алла Владимировна,

доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний с группой «Консультативно-диагностический центр «Здоровое питание» Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт питания»

Петелина Татьяна Ивановна,

доктор медицинских наук, старший научный сотрудник, руководитель Научно-клинического лабораторного центра филиала Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук «Тюменский кардиологический центр»

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64)

Защита состоится «19» мая 2015 г. в 11 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.101.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России и на сайте www.tyumsma.ru.

Автореферат разослан «_» апреля 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Василькова Татьяна Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Артериальная гипертензия (АГ) является основным фактором риска, определяющим прогноз заболеваемости и смертности от сердечнососудистых заболеваний среди населения России [Чазов И.Е. и др., 2013]. Часто АГ сочетается с избыточной массой тела и ожирением [Купчинская Е.Г. и др., 2010]. Ожирение в настоящее время рассматривают как один из основных факторов, способствующих развитию сердечно - сосудистых заболеваний [Бурков С.Г. и др., 2010; Витебская А.В., 2010, Бардымова и др., 2011; Богданов А. Р. и др., 2013]. Это обусловлено тем, что при ожирении возникает ряд гемодинамических изменений, в частности, увеличение объема циркулирующей крови, ударного объема и сердечного выброса при относительно нормальном сосудистом сопротивлении [Асташкин Е.И. и др., 2008, Чумакова Г.А.,2012]. Высокое АД у больных с алиментарно-конституциональным ожирением обусловлено, главным образом, увеличенным сердечным выбросом при «неадекватно нормальном» периферическом сопротивлении [Aneja A. et al, 2004; Poirier P. et al, 2006; Эпштейн С.Л., 2013].

Кроме того, сердечно - сосудистые регуляторные системы принимают участие в метаболических изменениях, связанных с избыточной массой тела при сердечно - сосудистых заболеваниях [Engeli S. et al, 2003; Lafontan M. et al, 2005, Пинигина И.А., 2010]. Имеются немногочисленные данные, свидетельствующие о роли жировых клеток в запуске дисметаболических процессов, приводящих к необратимым и фатальным нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Существуют данные, свидетельствующие о повышенном уровне лептина в крови у больных с гипертрофией левого желудочка [Танянский Д.А. а др., 2009]. В связи с этим, представляют огромный интерес данные, касающиеся комплексной оценки уровня орекси-, анорекси-генных гормонов и их роли в цепочке звеньев жировая клетка-гормон-дисметаболизм-сердечно-сосудистые проявления.

Ранее установлено, что развитие эссенциальной АГ и целого ряда других метаболических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний связано, в первую очередь, с висцеральной жировой тканью [Бондаренко В.М. и др., 2013]. Вместе с тем, известно, что жировая ткань, независимо ог ее локализации (подкожной или висцеральной), экспрессирует ряд рецепторов, позволяющих ей реагировать на афферентные сигналы из эндокринных органов и центральной нервной системы [Бондаренко В.М. др., 2013]. Зрелые адипо-циты подкожной и висцеральной жировой ткани, являясь активными эндокринными и паракринными клетками, имеют разную способность синтезировать адипоцитокины, рецепторы висцеральной жировой ткани характеризуются большей плотностью к глюкокортикоидам и андрогенам, а рецепторы подкожной клетчатки - к эстрогенам [Ibrahim М.М., 2012].

С целью выявления степени ожирения в практической медицине часто I используется метод антропометрии с расчетом ИМТ, который не всегда \г адекватно отражает процесс жиронакопления. Особенно это касается боль- у

ных АГ с нормальным ИМТ, когда имеет место опасность недооценки рисков метаболических нарушений. Кроме того, высокие индивидуальные значения избыточной массы тела сами по себе не могут быть критерием ожирения [Соловьева A.B. и др., 2012]. Сегодня недостаточно научных исследований, посвященных изучению характера накопления и распределения жировой ткани у больных АГ, включающих, наряду с антропометрическими методами, такие доступные, незатратные и высокоинформативные способы диагностики как биоимпедансометрия, УЗИ жировой ткани.

В связи с вышеизложенным, представляется актуальным изучение особенностей накопления и распределения жировой ткани у больных эссенци-альной АГ с различным ИМТ, исследование гормонально-метаболических изменений в зависимости от характера жироотложения и их воздействие на клинико-функциональные показатели сердечно-сосудистой системы.

Цель работы:

Исследовать влияние характера накопления и распределения жировой ткани на выраженность гормонально - метаболических нарушений и клини-ко-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных АГ.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности накопления и распределения жировой ткани у больных АГ в зависимости от ИМТ, тендерных различий.

2. Охарактеризовать клинико-функциональные параметры сердечнососудистой системы больных артериальной гипертензией с различными типами распределения жировой ткани.

3. Выявить гормонально-метаболические особенности при различных типах распределения жировой ткани у больных артериальной гипертензией.

4. Оценить взаимосвязь характера распределения жировой ткани с гормонально-метаболическими изменениями и клинико-функциональными параметрами сердечно-сосудистой системы.

Научная новизна

На основании комплексного исследования характера накопления и распределения жировой ткани с использованием, наряду с антропометрическими методами, высокоинформативных способов исследования жироотложения, таких как биоимпедансометрия, УЗИ внутреннего жира, получены данные о составе тела, типах преимущественного жироотложения у больных АГ в зависимости от индекса массы тела, тендерных различий. Показано, что у больных АГ с нормальным ИМТ имеется избыточное накопление жировой ткани (повышенный процент жировой массы по данным биоимпедансомет-рии и увеличенная толщина внутрибрюшного жира по данным УЗИ).

Получены результаты, свидетельствующие об изменении параметров эхокардиографии в виде нарастания признаков ремоделирования миокарда левого желудочка и суточного профиля артериального давления в виде изме-

нений циркадной динамики артериального давления и недостаточной степени ночного снижения артериального давления у больных АГ, ассоциированные с преимущественно висцеральной аккумуляцией жировой ткани, ИМТ, содержанием жировой массы по данным биоимпедансометрии, толщиной внутрибрюшного жира по данным УЗИ.

В сравнительном аспекте исследован профиль адипоцитокинов при преимущественно подкожном и висцеральном типе распределения жировой ткани, показана зависимость выраженности слома в системе адипостата от ИМТ, типа жироотложения и оценено значение гормонально-метаболических изменений в формировании клинико - функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы у больных АГ.

Практическая значимость работы. Результаты исследования позволили представить для практического здравоохранения данные о специфичности жироотложения у больных эссенциальной АГ и особенностях профиля адипоцитокинов в зависимости от типа накопления жировых клеток, а также их отягощающее влияние на метаболические процессы и клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы.

В результате исследования, даны обоснованные рекомендации по оценке степени ожирения и характера накопления и распределения жировой ткани не только методами антропометрических измерений, но и с помощью современных доступных, неинвазивных, безопасных, недорогостоящих методов определения жироотложения, таких как биоимпедансометрия и УЗИ внутреннего жира, которые более точно отражают количество и локализацию жировой ткани, дают возможность произвести своевременную коррекцию нарушений состава тела и тем самым повлиять на факторы риска и прогрес-сирование сердечно-сосудистых заболеваний.

При формировании планов ведения больных эссенциальной АГ, предложено изучать и учитывать характер распределения жировой ткани и у больных, имеющих нормальную массу тела, а именно, наряду с наиболее часто используемыми антропометрическими методами, применять способы, более точно характеризующие объем и тип распределения жировой ткани,' такие как биоимпедансометрия и УЗИ. С учетом этого предложено использовать дополнительные критерии тяжести течения эссенциальной АГ: толщина внутрибрюшного жира (более 47,6 мм для мужчин и более 35,5 мм для женщин), значение индекса жира брюшной стенки более 1, что указывает на преобладание висцерального характера отложения жира по данным УЗИ, нарушения композиционного состава тела (избыточное количество жировой массы (более 25%) по данным биоимпедансометрии), повышение концентрации орексигенных гормонов (лептина, грелина, галанина, резистина, нейропепти-да-у) на фоне недостатка анорексигенных (адипонектина).

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России, ОАО МСЧ «Нефтяник», амбулаторно-поликлинического учреждения - ООО Многопрофильная клиника «Лимфомед».

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных АГ в 58% случаев регистрируется преимущественно подкожный, в 42% - висцеральный тип жироотложения. Количество жировой массы и толщина внутрибрюшного жира в 72 % характеризуются как избыточные уже при нормальном ИМТ; с нарастанием ИМТ увеличивается количество больных АГ с преимущественно подкожным типом жироотложения. У женщин преобладает подкожный тип жироотложения, а у мужчин - висцеральный.

2. Изменение параметров эхокардиографии и суточного профиля АД у больных АГ в большей степени выражены при преимущественно висцеральной аккумуляции жировой ткани, статистически значимо взаимосвязаны с уровнем адипоцитокинов, ИМТ, содержанием жировой массы по данным биоимпедансометрии, толщиной внутрибрюшного жира по данным УЗИ, и проявляются в виде нарастания процессов ремоделиро-вания миокарда левого желудочка, изменений циркадной динамики АД, .недостаточной степени ночного снижения АД.

3. У больных АГ с нормальным и повышенным ИМТ выявлен дисбаланс в системе адипостата, наиболее выраженный при преимущественно висцеральном типе распределения жировой ткани, характеризующийся нарастанием уровня орексигенных (лептин, резистин, грелин, галанин, нейропептид-у) и снижением уровня анорексигенных гормонов (адипонектин), взаимосвязанный с ИМТ, нарушением композиционного состава тела, изменением индекса жира брюшной стенки, сопровождающийся метаболическими изменениями, приводя к прогрессированию клинико-функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы у больных АГ.

Апробация работы. Материалы исследования представлены и обсуждены на конференциях Регионального, Российского и Международного уровней: IV Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2013), Международном конгрессе «Питание и здоровье» Международной конференции детских диетологов и гастроэнтерологов (Москва, 2013), 48-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации», XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014), Международной научно-практической конференции « О некоторых вопросах и проблемах современной медицины» (Челябинск, 2014), X Международной (XIX Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2015).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 131 странице текста, содержит 36 таблиц, проиллюстрирована 22 рисунками. Список литературы включает 193 источников, в том числе на русском 120 и 73 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. В соответствии с поставленными задачами проведено комплексное клинико-функциональное исследование больных на базе многопрофильной клиники ФГУ научный центр профилактического и лечебного питания Тюменского научного центра СО РАМН (директор, доктор медицинских наук, профессор Матаев Сергей Иванович).

Обследовано 167 больных в возрасте 25 - 49 лет. Средний возраст обследованных составил 39,6±7,3 лет. Критерии включения больных в исследование: мужчины и женщины в возрасте 25 - 49 лет; больные эссенциальной АГ II стадии, различных степеней; больные эссенциальной АГ с нормальной массой тела, избыточной массой тела, ожирением различных степеней; информированное согласие на участие в исследовании.

Эссенциальную АГ устанавливали при наличии стойкого длительного повышения АД, при исключении всех вторичных гипертензий. Учитывали классификацию уровней АД, разработанную экспертами ВНОК (четвертый пересмотр, 2010 г.). Измерение АД проводили осцилометрическим методом по Короткову. Согласно ВНОК (2010) АГ 1 степени верифицировали при уровне АД (САД и ДАД соответственно) 140 - 159/90 - 99 мм.рт.ст, АГ 2 степени - 160 - 179/100 - 109 мм.рт.ст., АГ 3 степени -> 180 /> 110 мм.рт.ст.

Наличие избыточной массы тела и ожирения устанавливали, используя формулу А. Кетле (ИМТ = масса тела (кг)/рост (м2)). Согласно классификации ВОЗ (1997 г) избыточную массу тела диагностировали при ИМТ 25 - 29, первую степень ожирения при ИМТ 30 - 34, вторую степень ожирения при ИМТ 36 - 39, третью степень ожирения при ИМТ > 40. Критерии исключения больных из исследования: больные с симптоматической АГ, нарушениями углеводного обмена, в том числе ранними и сахарным диабетом второго типа, с нарушениями пуринового обмена, с ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, нарушениями ритма сердца, с хронической почечной недостаточностью, имеющие в анамнезе инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения, возраст >50 лет, женщины в пременопаузе, менопаузе.

Все обследованные по ИМТ разделены на 3 группы: 1 группа - больные АГ с нормальной массой тела, п = 50 (30 %); 2 группа - больные АГ с избыточной массой тела, п= 54 (32 %); 3 группа - больные АГ с ожирением, п= 63 (38 %). После проведения УЗИ внутреннего жира больных АГ разделили на группу с преимущественно подкожным типом распределения жировой ткани (с нормальной массой тела (п=23); с избыточной массой тела (п=28); с ожирением (п=35)), и группу с преимущественно висцеральным типом распределения жировой ткани (с нормальной массой тела; (п=37); с избыточной массой тела (п=26); с ожирением (п=18)) (рис. 1).

Биоимпедаясометрия. УЗИ внутреннего жира

Преимущественно подкожный тип жироотложения п=86

i

Нормальная масса тела п=23 Избыточная масса тела п=28 Ожирение п=35

Преимущественно висцеральный тип жироотложения п=81

1

Нормальная масса тела п=37 Избыточная масса тела п=26 I Ожирение п~18

Исследование гормонального профиля, эхокардиография, суточное монигорирование артериального давления _

Статистический анализ, с использованием статистического пакета SPSS Statistics 17.0. Windows. MS Excel.

Рис. 1. Дизайн исследования

Клиническая характеристика групп больных АГ с различным ИМТ представлена в табл. 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных групп_

Признак Нормальная масса тела(п=50) Избыточная масса тела (п=54) Ожирение (п=63) Р

1 группа 2 группа 3 группа

Средний возраст, годы 45,25±6,71 46,32±5,01 44,36±7,22 _

Соотношение мужчины/женщины, человек 15/35 26/28 28/35 -

Длительность АГ, годы 10,81±8,62 11,94±7,61 12,43±7,82 _

Длительность ожирения/избыточная масса тела, годы 7,81±1,83 10,74±3,72 -

Величина офисн САД/ДАД, мм.р ого г.ст. 142,91 ±9,84/ 90,33±4,02 143,83±6,81/ 90,61 ±4,94 148,46±7,91/ 92,17±4,93 -

Частота встречаемости различных степеней АГ, % 1 степень 42,00 42,00 36,00 -

2 степень 50,00 48,00 52,00 _

3 степень 8,00 12,00 12,00 -

Частота встречаемости различных степеней ожирения, % 1 степень 32,00

2 степень 62,00 -

3 степень 6,00 -

ИМТ, кг/м2 23,55 ± 1,53 27,42 ± 1,46 36,94 ±6,41 рьз<0,05

ОТ, см 77,71 ±7,35 92,13 ±6,04 115,37 ± 17,86 pi-3<0,01

Отношение ОТ/ОБ 0,84 ± 0,08 0,89 ± 0,02 1,19 ±0,09 pi з £0,05

Примечание: р - достоверность различий по t-критерию Стьюдента

Для решения поставленных задач использовались методы общеклинического обследования: изучение анамнеза жизни, анамнеза заболевания с учетом факторов риска (курение, дислипидемия, семейный анамнез ранних ССЗ) и исключения вторичных гипертензивных состояние, являющихся следствием патологии органов, осуществляющих регуляцию АД. Изучены данные лабораторного (общий анализ крови, общий анализ мочи, глюкоза крови, ОХ, ЛПВП, ЛПНП, ТГ, креатинин, мочевая кислота, гликированный гемоглобин) и инструментального исследования (измерение офисного и суточного АД, ЭКГ, эхокардиография).

Эхокардиография проводилась с помощью Sono Асе Х8 - ультразвукового сканера Samsung Medison, используя фазированный датчик 2-4 МГц. Исследование проводили в М- и В-режимах. Определяли размер ЛЖ, толщину МЖП, ЗСЛЖ, КДР, УО, конечно-систолический объем, конечно-диастолический объем ЛЖ, ФВ, ММЛЖ, ИММЛЖ, ОТС. ИММЛЖ рассчитывался с помощью метода, позволяющего избежать занижения степени гипертрофии левого желудочка у больных с ожирением (отношение ММЛЖ к

росту в степени 2,7), гипертрофия левого желудочка устанавливалась при значениях ИММЛЖ более 48 г/м2-7 для мужчин и более 44 г/м-7 для женщин.

Суточное мониторирование АД поводилось с помощью диагностического комплекса «Валента» (версия 1,4). Использовались следующие показатели: средние значения САД и ДАД, среднего АД за сутки, день, ночь, вариабельность АД в различные периоды суток. Индексы времени и площади ги-пертензии во время бодрствования и сна, степень ночного снижения АД и его динамика в период пробуждения (величина и скорость утреннего подъема

Антропометрическое исследование включало определение ОТ, ОБ, соотношения ОТ/ОБ, ИМТ.

Оценка композиционного состава тела проводилась методом биоимпе-дансометрии, используя аппарат АВС-01 «МЕДАСС» («МЕДАСС», Россия). Определяли жировую и тощую массу тела, скелетно-мышечную массу, абсолютное и относительное содержание активной клеточной массы, общую жидкость организма и процентное содержание жировой массы. Избыточное количество жировой ткани устанавливали при ее содержании в организме более 25 %, ожирение - более 30 %.

Оценка характера накопления и распределения жировой ткани проводилась с помощью УЗИ жировой ткани, используя Sono Асе Х8 - ультразвуковой сканер Samsung Medison, используя конвексный датчик 2-5 МГц. Определяли толщину слоя ВБЖ, измеряемую как расстояние между передней стенкой брюшной аорты и задней поверхностью прямой мышцы живота по методике, предложенной F. Armellini (1993 г); толщину ПЮК, как расстояние между передней поверхностью белой линии живота и границей между жиром и кожей и толщину ППЖ, как расстояние между задней поверхностью белой линии живота и передней поверхностью печени по методике, предложенной К. Тауаша (1999 г). Висцеральное ожирение определяли при толщине ВБЖ более 47,6 мм у мужчин и более 35,5 мм у женщин. Рассчитывали ИЖБС. Висцеральный тип преимущественного накопления жировой ткани устанавливали при величине ИЖБС более 1 и подкожный тип при показателе ИЖБС менее 1.

Исследование профиля адипоцитокинов производилось методами ИФА - анализа, с помощью тест - систем по инструкции следующих производителей: грелин, галанин, нейропептид - у (Peninsula Laboratoris. LLS, США); лептин, резистин, адипонектин (ELISA, Германия).

Статистический анализ проводился с использованием параметрических и непараметрических методов в зависимости от параметров распределения вариационных рядов с использованием статистического пакета SPSS Statistics 17.0, Windows, MS Excel. Результаты представлены в виде средних величин (М±ш). Достоверность выявленных различий оценивалась по t-критерию Стьюдента для парных выборок. Уровень значимости считался достоверным при р<0,05. Степень взаимосвязей различных параметров оценивались по критерию корреляционных связей Пирсона и доказывала линей-

ную значимость между оцениваемыми параметрами для нормального распределения выборки.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности жироотложения у больных эссенциальной артериальной гипертензией с различным индексом массы тела с учетом тендерных особенностей

При оценке данных, полученных с помощью биоимпедансометрии установлено, что количество жировой массы нарастало прямопропорцио-нально ИМТ. При этом, напротив, количество функционально активных тканей (АКМ и ТМ) с ростом ИМТ уменьшалось (табл. 2). Обращало на себя внимание превышение нормальных значений жировой массы в группе больных АГ с нормальным ИМТ (25,6±5,4 %), увеличенное содержание жировой ткани в этой группе больных выявлено у 64 % больных АГ.

Таблица 2

Показатели биоимпедансометрии в группах больных артериальной гипертензией

Показатель

ЖМ, кг

Нормальная масса тела (п = 50)

1 группа

17,63 ±5,31

ЖМ,% (норма 20 - 25 %)

АКМ, кг

АКМ, %

(норма 50 - 56%)

Скелетно-мышечная масса,

ОЖ, кг

ТМ, кг

25,68±5,43

33,14 ±4,58

61,35 ±6,13

27,25±8,14

29,84 ± 1,13

76,43±1,46

Избыточная масса тела (п = 54)

2 группа

29,93 ± 7,96

27,01±3,92

31,34 ±1,25

57,55 ± 2,83

22,35±0,71

39,54 + 7,26

Ожирение (п = 63)

3 группа

49,94+ 12,52

44,16+8,27

21,72 ± 7,17

53,21 ±10,76

16,02+6,10

39,61 ± 8,37

61,57+1,93

56,92+3,21

р]-2 <0,05 Р1-з<0,01 Р2-з<0,05

Р1-з<0,01 Р2-3<0,01

Р1-з<0,05

Р1-з<0,05

Р1-2<0,05 Р1-з<0,05

Примечание: р - достоверность различий по /-критерию Стьюдента

При анализе результатов УЗИ внутреннего жира выявлено, что у больных АГ в 58% случаев регистрировался преимущественно подкожный тип жироотложения, в 42 % - преимущественно висцеральный тип. У больных АГ с нормальной массой тела достоверно чаще встречался преимущественно висцеральный тип распределения жировой ткани (62%), тогда как с нарастанием ИМТ статистически значимо увеличивалось количество больных АГ с преимущественно подкожным типом жироотложения (66%) (рис. 2).

-11-

100% 90% 80% 70% 60% 50 % 40% 50% — 20% 10% 0% ■■■■

48,00

Нормальная масса Избыточная масса тела тела

Подкожный тип ^ Висцеральный тип

Примечание: *доверительное отличие (р<0,05) по I-критерию Стьюдента

Рис. 2. Частота встречаемости (%) различных типов распределения жировой ткани у больных артериальной гипертензией по данным УЗИ в зависимости от индекса массы тела

Установлено, что висцеральная жировая ткань как у мужчин, так и у женщин в большей степени была представлена внутрибрюшной ее фракцией, толщина преперитонеального жира была больше у мужчин, чем у женщин (рис. 3). При оценке индекса жира брюшной стенки установлено, что независимо от ИМТ у мужчин этот показатель был более 1, свидетельствуя о преимущественно висцеральном типе жироотложения, у женщин, напротив, преобладал подкожный тип распределения жировой ткани (индекс жира брюшной стенки менее 1) во всех обследованных группах больных АГ.

«ре.......ЩЩ

■•••Г^а^Т}...............§

щ

-у,-, ,..... г.«

'//А \ \ Ж

; I ¿¿уи |

Ш

Мужчины Женщины Мужчины Женщины Нормальная масса тела Избыточная масса тела «Подкожньшжир я Внутрибрюшной жир э Прелершонеальнын жир

Рис. 3.Тендерные различия жироотложения у больных артериальной гипертензией по данным УЗИ

Необходимо отметить, что у 72 % больных АГ с нормальной массой тела толщина внутрибрюшного жира по данным УЗИ характеризовалась как избыточная и указывала на наличие висцерального ожирения.

Клинико-функциональные параметры кардиоваскулярной системы у больных эссенциальной артериальной гипертензией в зависимости от типа распределения жировой ткани

Полученные данные эхокардиографии показали закономерное увеличение структурно-функциональных параметров левого желудочка при нарастании ИМТ. Отмечено увеличение ударного объема прямопропорционально ИМТ, что связано с нарастанием объема циркулирующей крови. Нарастание избыточной массы тела у больных АГ не сопровождалось достоверным снижением фракции выброса, тогда как при нарастании степени ожирения имелась тенденция к ее снижению (с 68,92+1,57% до 64,92±0,84%). Средний показатель индекса массы миокарда левого желудочка проградиентно возрастал с увеличением ИМТ (табл. 3).

Таблица 3

Параметры эхокардиографии больных артериальной гипертензией в за-

висимости от индекса массы тела

Показатель Нормальная масса тела Избыточная масса тела Ожирение Р

1 группа (п = 50) 2 группа (л = 54) 3 группа (п = 63)

ЛП, мм 36,92±4, 71 39,43±3,25 42,12±4.74

ЗСЛЖ. мм 11,65+0,21 12,43±0.47 13,24+0.36 Р1 з< 0,05

МЖП, мм И,34±0,1 11,76+0,2 13,21 ±0,1 Р1-з< 0,01

КДР, мм 41.03+2.92 43.31 ±2,46 43.74±4.82

КДО. мл 117, 57 ±5.45 125.29 ±5,54 142,74 ±2.68

УО, мл/м2 81,43 ±2,76 83,67 + 3.43 92,16 ±2,38 рю<0,05

ФВ. % 68,92+1.57 66,26±1.43 64.92±0.84 _

ОТС 0,56 ± 0,02 0.61 ±0,14 0.66+ 0,33 _

ММЛЖ, г 202,65+11.23 233,65± 11,91 304,45±7,36 р |-з <0.05

ИММЛЖ, г/м2-7 43,95±2.72 51,11±2,51 72,86±1,92 Р1-2<0,05

—---- Р2-з <0.05

Примечание: р - достоверность различий по Г-критерию Стьюдента

Наряду с этим установлено, что показатели ремоделирования левого желудочка у группы больных АГ с преимущественно висцеральным типом жироотложения изменялись в большей степени, чем у больных АГ с преимущественно подкожным типом распределения жировой ткани (рис. 4).

При оценке вариантов ремоделирования левого желудочка нормальной геометрии левого желудочка не выявлено ни у одного больного АГ. Установлено, что больные АГ с нормальной массой тела наиболее часто имели концентрическое ремоделирование левого желудочка (88%). Концентрический и эксцентрический типы гипертрофии левого желудочка в этой группе больных АГ выявлены в 6 % случаев. В 28% случаев выявлено концентрическое ремоделирование левого желудочка, а у больных АГ с ожирением в 100% случаев выявлен наиболее неблагоприятный в плане риска сердечно-

сосудистых осложнений тип - концентрическая гипертрофия левого желудочка.

МЖП

Подкожный Висцеральный щя -ша

И 13 |12 31 1С1

70 % 60

50 40 30

10

Позкожвый Вйсаераоьный

ЦЕЛ 1ЙП

иммлж

Подкожный таи

"доверительное отличие (р<0,05) по (-критерию Стьюдента

Рис. 4. Показатели эхокардиографии больных эссенциальной артериальной гипертензиеи при различных типах преимущественного отложения жировой ткани

Корреляционный анализ выявил взаимосвязи между содержанием жировой ткани по данным биоимпедансометрии с МЖП (г=0,691, р<0,001), ЛП (г=0,683, р<0,05), ЛЖ (г=0,786, р<0,001), ЗСЛЖ (г=0,628, р<0,05), ММЛЖ (г=о'б49' р<0,05), ИММЛЖ (г=0,801, р<0,01). Также установлена взаимосвязь ММЛЖ с толщиной ВБЖ (г=0,697, р<0,05) и ИМТ (г=0,754, р<0,01). Определена положительная корреляционная взаимосвязь ИМТ с толщиной МЖП (г=0 788 р< 0,001), размерами ЛП (г=0,638, р<0,05), размерами ЛЖ (г=0,849, р<0 001), толщиной ЗСЛЖ (г=0,705, р<0,001) по данным УЗИ. ОТ взаимосвязан с МЖП (г=0,608, р<0,01), с СЗЛЖ (г=0,758, р<0,01). Толщина подкожного жира связана с ИММЛЖ (г=0,850, р<0,05).

Оценка показателей суточного мониторирования АД выявила различия в параметрах в зависимости от преимущественной локализации жировой ткани

у больных АГ (табл. 4).

Скорость утреннего подъема АД и среднее систолическое АД были достоверно выше у больных АГ с преимущественно висцеральным типом жироотложения (р<0,05), по сравнению с больными, имеющими преимущественно подкожный тип распределения жировой ткани, скорость утреннего подъема АД была взаимосвязана с толщиной внутрибрюшного жира (г=0,623,

р<0,05), среднее систолическое АД в дневные часы с индексом жира брюшной стенки (г=0,737, р<0,05).

Таблица 4

Показатели суточного мониторирования артериального давления у больных артериальной гипертензией при различных типах преимущественного отложения жировой тканн

Показатель

САД, мм.рт.ст

ДАД, мм.рт.ст

САД

ДАД

Дневные часы

Ночные часы

Дневные часы

Ночные часы

СИ,

СИ,'

Скорость утреннего подъема САД, мм рт. стУч

Скорость утреннего подъема ДАД, мм рт. стУч

Величина утреннего подъема САД, мм рт. ст.

Величина утреннего подъема ДАД, мм рт. ст.

Норма

100-135

84-120

60-85

45- 70

10-20

10-20

<56

<36

<10

<6

Подкожный тип (п = 86)

138,91+5,15

108,75± 14,63

90,85±5,19

83,26±9,34

Висцеральный тип

(п = 81)

141,83±7,64*

118,26+17,00

87,21±11,61

9,73+7,11

9,23+5,65

14,2б±2,34

13,75±6,22

46,14±5,43

31,56±7,61

79,91±18,47

8,24+2,76*

7,73±2,76*

16,33±4,43*

16,24+9,48*

42,96+12,65

24,53±9,46

Примечание: *,доверительное отличие (р<0,05) между преимущественно подкожным и рапным типами жироотложения по критерию Стьюдента

висце-

У больных АГ независимо от типа преимущественного распределения жировой ткани отмечалась недостаточная степень ночного снижения САД/ДАД. При этом суточный индекс систолического артериального давления был достоверно взаимосвязан с толщиной внутрибрюшного жира (г=-0,591, р<0,05) и объемом талии (г=-0,633=0, р<0,05).

Оценка гормонально-метаболического профиля у больных эссенци-альной артериальной гипертензией во взаимосвязи с характером жироотложения

Установлено, что у больных АГ с нормальной массой тела, избыточной массой тела и ожирением концентрация всех исследуемых орексигенных гормонов превышала нормальные значения, при этом, количество анорекси-

-15-

генного гормона адипонектина у больных с нормальной массой тела было на уровне нижней границы нормы, а у больных с избыточной массой тела и ожирением наблюдался его недостаток. С увеличением ИМТ дисбаланс адипоцитокинов усугублялся (табл. 5).

Таблица 5

Количественная оценка адипоцитокинов у больных артериальной ги-пертензией с различным индексом массы тела

Показатель

Лептин, нг/мл

Адипонектин, мг/мл _

Резистин, пг/мл

Грелин, пг/мл

Галанин, нг/мл

Нейропептид - у, нг/мл

Норма

2,0-5,6

5,4-13,6

6,5-11,35

0-0,045

0-0,22

0-12

Нормальная масса тела (п = 50)

1 группа

5,82 ± 1,01

5,54 ±3,31

14,62 ±2,64

0,11 ±0,02

0,51 ±0,11

12,26±1,92

Избыточная масса тела (п = 54)

2 группа

7,11 ±1,62

5,36±2,91

18,35±6,14

0,18 ±0,05

1,43 ±0,06

16,31 ±3,72

Ожирение (п = 63)

3 группа

28,43 ± 6,85

5,18 ±2,52

29,24 ±4,92 0,19 ±0,04

5,65 ± 0,94

24,4 + 3,14

Р1-з<0,001 Р2-з<0,01

рьз<0,05

Р1-з <0,001 р 2-з<0,01

Р1_з<0,05 р 1-2<0,05

Р1-з<0,001

Р1-з<0,01 Р2-З<0,05

Примечание: р - достоверность различий между преимущественно подкожным и висцеральным типами жироотложения по 1-критерию Стьюдента

При этом ИМТ тесно коррелировал с количеством лептина (г=0,781,

р<0,05), адипонектина (г=-0,765, р<0,05). Установлены различия в уровне

гормонов при различных типах жироотложения (табл. 6).

у Таблица 6

Показатели профиля адипостата у больных артериальной гипертензией при различных типах преимущественного

Показатель Норма Подкожный тип (п =86) Висцеральный тип (п =81) Р

Лептин, нг/мл 2,0-5,6 8,32 ±1,44 4,66 ±1,41 р<0,05

Адипонектин, мг/мл 5,4-13,6 5,12±3,15 6,43± 2,35 Р<0,05

Резистин, пг/мл 6,5-11,35 15,73 ±1,86 19,12±5,66 р<0,01

Грелин, пг/мл 0 - 0,045 0,09 ±0,08 0,13 ±0,04 р<0,05

Галанин, нг/мл 0 - 0,22 0,64±0,34 1,76 ±0,05 р<0,001

Нейропептид - у, нг/мл 0-12 12,72±2,22 17,17 ±4,19 р<0,05

. .-------1--------------- - 1 ' ■

типами жироотложения по I-критерию Стьюдента

Выявлено, что количество лептина было выше у больных АГ с преимущественно подкожным типом жироотложения, установлена корреляционная взаимосвязь между индексом жира брюшной стенки и концентрацией

лептина (г=-0,813, р<0,05), толщина подкожного жира взаимосвязана с концентрацией лептина (г=0,698, р<0,05) и адипонектина (г=-0,741 р<0,05), свидетельствуя о связи данных гомонов с преимущественно подкожной жировой тканью. Количество лептина и адипонектина также тесно коррелировало с количеством жировой ткани по данным биоимпедансометрии (г=0 819 р<0,01; 1^-0,826, р<0,01).

Количество других орексигенных гормонов (резистина, грелина, галанина, нейропептида-у) было достоверно статистически значимо выше у больных АГ с преимущественно висцеральным типом распределения жировой ткани (табл. 6). Получены положительных корреляционных взаимосвязей между индексом жира брюшной стенки и концентрацией резистина (г=0,602, р<0,01), грелина (г=0,661, р< 0,05), галанина (г=0,619, р<0,05), нейропепт'ида-у (г=0,631, р<0,05), толщина внутрибрюшного жира была связана с количеством резистина, галанина (г=0,823, р<0,05; г=0,790, р<0,05), указывая на то, что продукция этих гормонов связана с преимущественно висцеральной жировой тканью. Уровень адипонектина отрицательно коррелировал с ОТ (г=-0,733, р<0,05), отношением ОТ/ОБ (г=-0,963, р< 0,05).

Установлено, что концентрация атерогенных фракций липидов програ-диентно увеличивалась с нарастанием ИМТ и была взаимосвязана с уровнем адипоцитокинов (табл. 7).

Таблица 7

Корреляционные взаимосвязи концентрации адипоцитокинов с количеством липидов сыворотки крови больных

а! сериальной гипертензией

Показатели Лептин Резистин Грелнн Галанин Адипонектин

ОХ 1=0,671 Р<0,05 р=0,721 р<0,05 г=0,713 Р<0,05 г=0,704 р<0,05 г= -0,694, р< 0,05

ЛПНП г=0,626 р<0,05 г=0,621 р<0,01 ^0,668 Р<0,05 г =0,628 р<0,05

тг п=0,719 Р<0,05 п=0,567 р<0,05 0,554 Р<0,05 0,502 р<0,05 г=-0,606, р< 0,05

Определены тесные взаимосвязи между количеством орексигенных гормонов и показателями суточного мониторирования АД (табл. 8).

Таблица 8

Корреляционные взаимосвязи количества орексигенных гормонов у больных артериальной гипертензией с показателями суточного мони-

Показатель Лептин Резистин Грелин Галанин Нейропептид -у

САД 1=0,915, р^0,001 г=0,934, р<0,05 1=0,711, р< 0,05 г=0,820, р<0,01 п=0,705, р<0,05

СИ САД г=0,710, р<0,05 г=0,813, р<0,01 1=0,715, р<0,05 1= 0,829, р< 0,05 1=0,941, р<0,001

Скорость утреннего подъема САД г=0,749, р<0,01 г=0,664, р<0,05 1=0,613, р<0,05 г=0,761, р<0,05 1=0,702, р<0,05

Кроме того, количество всех исследуемых адипоцитокинов коррелировало с показателями морфометрии сердца (табл. 9).

Таблица 9

Корреляционные взаимосвязи количества адипоцитокинов у больных артериальной гипертензией с показателями эхокардиографии

Показатель

ЗСЛЖ

МЖП

ИММЛЖ

Лептин

р=0,711, р<0,001

Адипонектин

г=-0,618,

р<0,05

Резистин

Ы),861, р< 0,05

г=0,792, р<0,05

г=0,701, р<0,05

Галанин

г=0,714, р<0,01

р=0,833, р<0,05

Нейропептид

г=0,821, р<0,05

>0,816 р<0,05

Грелин

г=0,761, р<0,05

г=0,654, р<0,05

1=0,710, р<0,05

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что нарушения в системе адипостата тесно взаимосвязаны с характером накопления жировой ткани, наиболее выражены у больных АГ с преимущественно висцеральным типом распределения жировой ткани, регистрируются у больных АГ с нормальной массой тела. Данные изменения тесно взаимосвязаны с клинико-функциональными показателями сердечно-сосудистой системы, метаболическими параметрами, прогрессированием сердечнососудистых заболеваний, с характером накопления жировой ткани.

ВЫВОДЫ

1. У больных АГ подкожный тип жироотложения регистрировался в 58%, висцеральный - в 42% случаев, тендерные особенности распределения жировой ткани характеризовались преимущественно подкожным типом жироотложения у женщин и висцеральным - у мужчин, при этом у больных АГ с нормальным ИМТ в 64 % выявлялось избыточное количество жировой массы по данным биоимпедансометрии и в 72% увеличенная толщина внутрибрюшного жира по данным УЗИ.

2. Скорость утреннего подъема систолического АД и среднее систолическое АД в дневные часы у больных АГ статистически значимо выше при висцеральном типе жироотложения, чем при подкожном и ассоциированы с толщиной внутрибрюшного жира и индексом жира брюшной стенки.

3. У больных АГ с нормальным и повышенным ИМТ отмечалась недостаточная степень ночного снижения систолического и диастолического АД, уровень которого взаимосвязан с объемом талии и толщиной внутрибрюшного жира.

4. Масса миокарда левого желудочка и индекс массы миокарда левого желудочка статистически значимо выше у больных АГ с преимущественно висцеральным типом распределения жировой ткани, ассоциированы с ИМТ, количеством жировой ткани, толщиной внутрибрюшного жира.

-18-

Профиль адипоцитокинов у больных АГ с избыточным накоплением жировой ткани характеризовался увеличением уровня орексигенных (лептин, резистин, грелин, галанин, нейропептид-у) и снижением ано-рексигеннных гормонов (адипонектин), при этом наиболее выраженные нарушения отмечались при преимущественно висцеральном типе депонирования жиров.

Выраженность клинико-функциональных нарушений сердечнососудистой системы, дисбаланс в системе адипостата у больных АГ прямопропорциональны степени нарушений композиционного состава тела (увеличение жировой массы, снижение активной клеточной массы), индексу жира брюшной стенки, увеличению толщины подкожного и внутрибрюшного жира по данным УЗИ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Больным АГ с нормальным ИМТ, наряду с оценкой антропометрических показателей, рекомендуется оценивать состав тела методом биоимпе-дансометрии и проводить визуализацию жировой ткани при помощи УЗИ с целью своевременного выявления избыточного накопления жировой ткани и разработки индивидуальных практических рекомендаций по образу жизни.

Больным АГ с повышенным ИМТ для оценки степени ожирения и характера накопления и распределения жировой ткани рекомендуется использовать не только антропометрические измерения, но и современные доступные неинвазивные безопасные и недорогостоящие методы определения жироотложения, такие как биоимпедансометрия и УЗИ внутреннего жира, которые более точно отражают количество и локализацию жировой ткани, дают возможность произвести своевременную коррекцию нарушений состава тела.

При формировании планов ведения больных АГ, независимо от ИМТ, необходимо учитывать наиболее выраженные клинико-функциональные и гормонально-метаболические нарушения при преимущественно висцеральном типе распределения жировой ткани по данным УЗИ. В качестве дополнительных критериев, характеризующих тяжесть АГ в ассоциации с алиментарно-конституциональным ожирением рекомендуется использовать значения толщины внутрибрюшного жира (более 47,6 мм для мужчин и более 35,5 мм для женщин), индекса жира брюшной стенки (более 1 указывает на преобладание висцерального характера отложения жира) по данным УЗИ, нарушения композиционного состава тела (избыточное количество жировой массы (более 25%) по данным биоимпедансометрии, повышение концентрации орексигенных гормонов на фоне недостатка анорексигенных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

В изданиях, рекомендованных перечнем ВАК

1 Роль ожирения в формировании сердечно-сосудистой патологии / Т.Н. Василькова, Т.Б. Баклаева, С.И. Матаев, Ю.А. Рыбина // Практическая медицина. - 2013,- № 7 (76). - С. 117-122.

2. Зависимость показателей липидного обмена от выраженности и характера жироотложения у больных артериальной гипертензией и ожирением / Т Н. Василькова, Т. Б. Баклаева, С.И. Матаев, Ю.А. Рыбина// Медицинская наука и образование Урала. - 2013. - Т. 14. - № 4 (76). - С. 102104.

3. Влияние различных типов жироотложения на состояние сердечнососудистой системы / Т.Н. Василькова, Т.Б. Баклаева, С.И. Матаев, Ю.А. Рыбина // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2014. - Т. 13. -№ 1 (75).-С. 45-49.

Прочие публикации, содержащие основные научные результаты диссертации

1. Взаимосвязь компонентов состава тела с уровнем артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением различных степеней / Т.Н. Василькова, Т.Б. Баклаева, С.И. Матаев, Ю.А. Рыбина // Материалы Международного конгресса «Питание и здоровье». Международная конференция детских диетологов и гастроэнтерологов. -

Москва, 2013. - С.19.

2. Особенности фактического питания и композиционного состава тела больных артериальной гипертензией и ожирением различных степеней / Т.Н. Василькова, Т.Б. Баклаева, С.И. Матаев, Ю.А. Рыбина И О некоторых вопросах и проблемах современной медицины. Сборник научных трудов по итогам международной научно - практической конференции. - Челябинск, 2014. - С. 32-33.

3. Применение ультразвукового метода исследования жировой ткани и оценка ее связи с метаболическими параметрами в зависимости от толщины подкожного, висцерального жира и индекса массы тела у больных артериальной гипертензией и ожирением / Т.Н. Василькова, Т.Б. Баклаева, С.И. Матаев, Ю.А. Рыбина // Сборник материалов конгресса XXI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2014. - С.26.

4. Взаимоотягощяющее влияние хронической обструктивной болезни легких и гипертонической болезни / Т.Н. Василькова, Ю.А. Рыбина, С.И. Матаев, Д.В. Сорокин, Т.Б. Баклаева // Сборнинк материалов конгресса XXI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва, 2014.-С.26-27.

5. Связь эхокардиографических показателей конфигурации сердца с характером ожирения у больных гипертонической болезнью / Т.Н. Василькова, Т.Б. Баклаева, С.И. Матаев, Ю.А. Рыбина // Всероссийская научно-практическая междисциплинарная конференция с международным уча-

стием «Реабилитация и профилактика - 2014. - Москва 2014 - С 32 -33.

6. Значимость оценки подкожного и висцерального жира у больных с артериальной гипертензией / Т.Н. Василькова, С.И. Матаев, Т.Б. Баклаева // Сборник тезисов «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень 2013 - С 185.

7. Неконвенционные факторы риска: клинико - функциональное значение в прогрессировании хронической обструктивной болезни легких и гипертонической болезни / Т.Н. Василькова, С.И. Матаев, Д.В. Сорокин, Ю.А. Рыбина, Баклаева Т.Б. // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2014. - Т. 13. - № 1 (75).- С. 53-58.

8. Изменения в системе адипостаза во взаимосвязи с характером накопления и распределения жировой ткани у больных артериальной гипертензией / Т.Б. Баклаева // Вестник РГМУ. Материалы X Международной (XIX Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. - 2015. - № 2. - С. 239 - 240.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ АД АКТ ВБЖ

ДАД

-Артериальная гипертензия -Артериальное давление -Активная клеточная масса -Внугрибрюшной жир -Диастолическое артериальное давление -Доля активной клеточной массы -Жировая масса

-Задняя стенка левого желудочка -Индекс жира брюшной стенки -Индекс массы миокарда левого желудочка -Индекс массы тела -Левый желудочек -Липопротеиды высокой плотности -Липопротеиды низкой плотности -Межжелудочковая перегородка -Масса миокарда левого желудочка -Объем бедер -Общая жидкость -Объем талии

-Относительная толщина стенок -Общий холестерин -Подкожный жир -Преперитонеальный жир -Систолическое артериальное давление -Суточный индекс -Триглицериды -Тощая масса

-Ультразвуковое исследование

ДАКМ

жм

ЗСЛЖ ИЖБС

иммлж

имт

лж

ЛПВП

лини

МЖП

ммлж

ОБ

ож

ОТ ОТС

ох

ПКЖ

ппж

САД

СИ

TI

тм

УЗИ

ДЛЯ ЗАМЕТОК

БАКЛАЕВА Татьяна Борисовна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ПРОФИЛЬ АДИПОКИНОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 25.02.2015 г. Формат 60x80/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 874-5

Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. Уг. Тел. (3452) 20-21-91, тел./факс (3452) 32-13-86