Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Влияние глюкокортикоидов на интенсивность системной воспалительной реакции у кардиохирургических больных

па правах рукописи

ЕФРЕМУШКИН АЛЕКСАНДР ГЕРМАНОВИЧ

003052705

ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА ИНТЕНСИВНОСТЬ СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

/

14.00.37 -анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1ЮВОСИБИРСК-2007

003052705

Работа выполнена в лаборатории анестезиологии и реаниматологам Отдела анестезиологии и реаниматологии Федерального государственного учреждения «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкши Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Краевом государственном учреждении здравоохранения «Алтайский краевой кардиологический диспансер»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Ломиворотов Владимир Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шевченко Владимир Петрович доктор медицинских наук Струнин Олег Всеволодович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

Защита состоится 28 марта 2007 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.063.01 при Федеральном государственном учреждении «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Адрес: г. Новосибирск-55, ул. Речкуновская, 15, e-mail: diss@meshalkinclinic.ru С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ "ННИИПК Росздрава"

Автореферат разослан 27 февраля 2007 года

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор медицинских наук

te—

Ленько Е.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИК — аппарат искусственного кровообращения АКШ - аортокоронарное шунтирование

ИБС- ишемическая болезнь сердца

ИВЛ- искусственная вентиляция легких

ИК- искусственное кровообращение

ИЛ-6- интерлейкин-6

ОИМ- острый инфаркт миокарда

ПР/0- преднизолон не назначался

ПР/2- преднизолон в дозе 2 мг/кг массы тела

ПР/10- преднизолон в дозе 10 мг/кг массы тела

ПИТ- палата интенсивной терапии

СВР- системная воспалительная реакция

СРБ - С-реактивный белок

ФК- функциональный класс

ЭТ-1 - эндотелии-1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследовании

Широкое внедрение хирургических и эндоваскулярных методов лечения атеротромбоза коронарных артерий сердца за последнее десятилетие позволило существенно повлиять на результаты лечения ИБС, однако, осложнения, возникающие во время проведения экстракорпорального кровообращения и в раннем послеоперационном периоде после аорто-коронарного шунтирования ( АКШ) представляют серьезную проблему (Krauss R.M, 2000; Козлов Б.Н., 2003).

Возникающий во время проведения искусственного кровообращения (ИК) системный воспалительный ответ способствует развитию множества побочных эффектов в послеоперационном периоде. Это связано с большим количеством факторов, включая контакт крови с небиологической поверхностью, хирургическую травму, ишемические и реперфузионные повреждения миокарда и легких, изменения температуры тела и выброс эндотоксинов (Осипов В.А ., 1992; Wang H.G., 1996).

Одной из актуальных задач кардиоанестезиологии является совершенствование методов обеспечения кардиохирургических операций на открытом сердце. Одной из стратегий уменьшения воспалительного ответа при кардиохирургических вмешательствах в условиях ИК является использование глюкокортикоидных гормонов. Несмотря на то, что глюкокортикоиды используются в хирургии открытого сердца более 30 лет, до настоящего времени нет единого подхода к их назначению. Это касается как дозировки глюкокортикоидов (от 10 и более мг/кг массы тела) (Hackham DG., 2000) до 30 мг/кг массы тела (Schumer W.T., 1970). По мнению других исследователей, в период проведения оперативных вмешательств в условиях ИК целесообразно ограничиваться умеренными дозировками глюкокортикоидов ( 2 мг/кг/массы тела (Steer J.P., 2000) или не применять их вовсе (Burke А.Р., Tang A.L., 1997).

Учитывая отсутствие единого подхода к применению глюкокортикоидов во время ИК, мы предприняли попытку изучить влияние различных их

дозировок при операциях на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения на системный воспалительный ответ и клиническое течение послеоперационного периода.

Цель исследовании

Оценить эффективность различных дозировок преднизолона у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения, на степень выраженности системной воспалительной реакции и клиническое течение послеоперационного периода.

Задачи исследования

1. Изучить исходный уровень маркеров воспаления (интерлейкин-б и С-реактивный белок) и повреждения эндотелия (эндотелии-1) в крови больных ИБС.

2. Изучить влияние различных доз преднизолона на выраженность системной воспалительной реакции у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

3. Оценить влияние преднизолона на степень повреждения эндотелия у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

4. Дать сравнительную оценку клинического течения послеоперационного периода в зависимости от дозировки вводимого преднизолона.

5. Предложить оптимальную схему введения преднизолона при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного

кровообращения.

Научная новизна

Впервые определено влияние различных дозировок преднизолона на степень интенсивности системного воспалительного ответа и повреждения эндотелия после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения.

Впервые установлено, что у больных ИБС на дооперационном этапе выявляется активация системного воспалительного ответа и повреждение эндотелия.

Применение высоких дозировок преднизолона (10 мг/кг массы тела) во время проведения искусственного кровообращения позволяет существенно уменьшить выраженность повреждения эндотелия и улучшить клиническое течение послеоперационного периода.

Практическая значимость

Проведена оптимизация анестезиологического обеспечения операций реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения для достижения максимального эффекта защиты организма от системной воспалительной реакции. Установлена более высокая эффективность в протекции эндотелия относительно высоких дозировок преднизолона (10 мг/кг).

По результатам проведенного исследования разработаны рекомендации по профилактике выраженности системной воспалительной реакции при экстракорпоральном кровообращении.

Применение преднизолона в дозе 10 мг/кг, в отличие от его дозировки в 2мг/кг, позволяет существенно уменьшить длительность ИВЛ, потребность в инотропной поддержке и сроки пребывания пациентов в ПИТ.

Достоверность выводов и рекомендаций

Большой клинический материал - 97 больных ИБС, нуждающихся в АКШ, высокий методический уровень выполненных исследований с применением современных методов статистического анализа позволяет говорить о достоверности полученных результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. Во время проведения искусственного кровообращения у кардиохирургических больных наблюдаются однотипные изменения, характеризующиеся активацией воспалительной реакции и признаками повреждения эндотелия.

2. Выраженность воспалительной реакции, наблюдаемой во время перфузии, находится в обратной коррелятивной связи с дозой вводимого преднизолона.

3. Протективное действие преднизолона в отношении эндотелия кровеносных сосудов достигается только при его введении в дозе 10 мг/кг массы тела на начало перфузии.

Апробация работы

Основные положения работы докладывались и обсуждались на: IV Всероссийском съезде по экстракорпоральным технологиям (Дмитров, 2004); IV Научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН Е.Н.Мешалкина ( Новосибирск, 2004); Региональной дорожной научно-практической конференции ( Барнаул, 2004); Итоговой конференции Алтайского государственного медицинского университета ( Барнаул 2005, 2006); Заседании Ученого Совета ФГУ« НИИПК им. академика Е.Н.Мешалкина Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Новосибирск, 2005).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методик исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель литературы включает 128 источников, из них 19 отечественных и 109 иностранных авторов. Объем работы - 68 страниц, она иллюстрирована 19 таблицами, 3 диаграммами.

Личный вклад

При выполнении работы автор провел анестезии 97 пациентам. Сбор информации по публикациям, касающимся темы исследований составление программы исследования, выбор методов исследований и организация их проведения, все лабораторные исследования, систематизация и статистическая обработка полученного материала, анализ и интерпретация результатов выполнены автором лично.

Использованное оборудование и аппаратура

Оборудование Фирма Страна № г/регистр.

1 .Иммуноферментный анализатор Лабсистемс Финляндия 9895

2 .Биохимический анализатор Хоспитекс Швейцария 4029

З.Коагулометр Хоспитекс Швейцария 3785

4.АИК "•Говй-а" Швеция 14031739

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Клиническая характеристика обследованных групп больных

Под наблюдением находилось 97 больных ИБС, оперированных в условиях ИК в кардиохирургическом отделении Алтайского краевого кардиологического диспансера.

Критерии включения больных в группу обследования:

1. В группу обследования вошли больные со стабильной стенокардией (1-П-Ш-1У ФК).

2. Наличие ангиографически подтвержденного стеноза коронарных артерий сердца.

3. Возраст до 66 лет.

В исследование не включались пациенты:

- с выраженной сердечной недостаточностью (ФВ<25%);

- с сахарным диабетом;

- недавним (менее 40 дней) инфарктом миокарда;

В группу обследования больные отбирались последовательно, по мере их поступления в кардиологический диспансер.

Из 97 больных ИБС было 64 мужчины и 33 женщины. Почти половину оперированных составили пациенты в возрасте от 50 до 60 лет — 49 пациентов (50,5%). В возрасте от 61 года до 65 лет — 21 пациент (21,6%). В возрасте от 40 лет до 50 лет — 22 пациента (22,6%). Старше 65 лет - 4 пациента (4,1%); младше 40 лет - двое пациентов (2%).

Стенокардия I функционального класса ( ФК) по Канадской классификации имела место у 10 больных, II ФК - у 21 больного, III ФК - у 48 больного, IV ФК — у 18 больных. Постинфарктный кардиосклероз был диагностирован у 58 пациентов (59,7%).

Среди обследованных больных ИБС большую часть составляли пациенты с недостаточностью кровообращения I стадии - 49 человек (50,5%) и II А стадии - 40 человек (41,2%), 6 пациентов имели II Б стадию (6,2%) и 2 - нулевую ( 2,1%).

Из осложнений основного заболевания следует отметить постинфарктную аневризму левого желудочка у четырех пациентов.

Наиболее частой сопутствующей патологией была гипертоническая болезнь II - III степени.

Таблица 1

Характеристика сопутствующей патологии обследованных больных ИБС

Патология Кол-во больных

Гипертоническая болезнь 89

Дисциркуляторная энцефалопатия 27

Атеросклеротические поражения брахиоцефальных артерий 12

Мерцательная аритмия: постоянная форма пароксизмальная форма 21 6

Остаточные явления острого нарушения мозгового кровообращения 3

По классификации Американской Ассоциации Анестезиологов (ASA), III степень анестезиологического риска имели 87 больных ИБС, II степень — 10 больных.

У 81 пациента (83,5%) исходная фракция выброса составляла 50% и более, у 16 пациентов (16,5%) - менее 50%.

Всем пациентам выполнялось аортокоронарное шунтирование пораженных артерий (2,0 ± 0,15 шунта).

Продолжительность нормотермического (35,0 ± 0,3 °С) искусственного кровообращения составила 59,9 + 2,4 мин. Аорта пережималась в среднем на 27,6 ± 2,5 мин.

При проведении этапа рандомизации больные были разделены на три группы. В первую группу вошли пациенты (35 человек), которым во время проведения перфузии, в контур АИК не вводился преднизолон. Во вторую группу (30 человек) были включены больные ИБС, которым во время перфузии в контур АИК вводился преднизолон в дозе 2 мг/кг массы тела.

Третью группу составили 32 больных ИБС, которым во время проведения перфузии миокарда в контур АИК вводили преднизолон в дозе 10 мг/кг массы тела.

У всех обследованных больных накануне оперативного вмешательства была выполнена коронарография, исследование уровней ИЛ-6, СРБ и ЭТ-1. Все пациенты накануне оперативного вмешательства получали стандартную терапию, включающую р-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты, аспирин (отменялся за 7-10 дней до операции).

Больные были рандомизированы по возрасту, полу, тяжести заболевания. По предоперационным, демографическим и клиническим данным все три группы больных были сопоставимы.

В таблице 2 представлены данные по группам больных в зависимости от количества выполненных шунтов, а также приведено среднее значение времени окклюзии по группам больных.

Таблица 2

Количество выполненных шунтов, продолжительность ИКи среднее время окклюзии аорты во время проведения перфузии по

группам обследованных больных ИЕС

Исследуемые показатели 1 шунт Группы больных

Количество выполненных шунтов I II III

10% 13% 15%

2 шунта 56% 59% 63%

3 шунта 34% 28% 22%

Среднее количество шунтов (ед.) 2,0±0,20 2,15±0,15 2,24±0,17

Время окклюзии (мин) (в зависимости от объема оперативного вмешательства) 1 шунт 11,0±2,3 14,0±2,6 15,0±2,9

2 шунта 26,0±5,5 22,7±6,4 28,1±6,6

3 шунта 40,0±6,1 44,6±5,9 47,3±6,3

Среднее время окклюзии по группе(мин) 30,1±2,1 27,1±1,7 25,6±2,2

Продолжительность ИК (мин) 62,3±1,4 59,1±2,0 58,4±1,5

Температурный режим ИК °С 35,6±0,2 35,7±0,1 35,6±0,2

Примечание: различие статистически не значимо (Р>0,05) между соответствующими показателями по группам больных.

Как видно из таблицы 2, основную группу больных, подвергшихся АКШ в условиях ИК, составили пациенты, которым проводилось шунтирование на двух и более артериях (90% в первой группе обследованных, 87% больных во второй группе и 85% больных в третьей группе).

Среднее время окклюзии во время проведения экстракорпорального кровообращения практически не различалось по группам (в зависимости от объема выполненного вмешательства).

Все обследованные нами больные поступали в плановом порядке в кардиохирургическое отделение Алтайского кардиологического диспансера, где им выполнялось аортокоронарное шунтирование условиях ИК.

В контрольную группу были включены 34 практически здоровых мужчины, средний возраст которых составил 49,2±2,3 года.

П.2.Анестезиологическое обеспечение

С целью премедикации использовались наркотические анальгетики (промедол) и бензодиазепины ( мидазолам, реланиум). Вводная анестезия осуществлялась введением фентанила (4,0-5,0 мкг/кг), а также реланиума или мидазоламав дозе 0,1 мг/кг. При выключении сознания и утрате болевой чувствительности проводилась вспомогательная вентиляция легких мешком наркозного аппарата, и после введения ардуана в дозе 0,08 - 0,10 мг/кг выполнялась интубация трахеи и перевод больного на ИВЛ с БЮг 50 в режиме умеренной гипервентиляции (рСО 2 артерии - 30-35 мм рт. ст.). В желудок вводился зонд для аспирации содержимого; датчик электротермометра - в носоглотку. Затем устанавливали два катетера в центральные вены и катетер в лучевую артерию для измерения прямого артериального давления. Для учета почасового диуреза катетеризировался мочевой пузырь.

Общая анестезия поддерживалась введением фентанила 6,0-8,0 мкг/(кг-ч), кетамина 1,0 - 2,0 мг/(кг-ч) или препаратов бензодиазепинового

ряда (мидазолам, реланиум 0,1 мг/(кг-ч)) и при необходимости подачей галогенсодержащего анестетика (фторотана) в дыхательный контур (0,6 - 1,5 об%). Тотальная мышечная релаксация достигалась введением ардуана в дозе 0,02-0,04 мг/(кг *ч).

Все операции на открытом сердце с использованием искусственного кровообращения выполнялись в режиме нормотермической перфузии на аппарате «Jostra HL 20». Для обеспечения ИК использовались одноразовые системы с мембранными оксигенаторами «Maxima». Первичное заполнение аппарата ИК колебалось от 1400 до 1800 мл.

Для заполнения первичного объема использовались растворы физиологический и 4%-й гидрокарбонат натрия, крупномолекулекулярные декстраны (стабизол или гидроксиэтилированный крахмал) и ингибиторы протеаз (гордокс в дозе 200 тыс.ЕД.). Также в первичный объем добавлялся гепарин из расчета 50мг на 1000 мл. Расчетный уровень гематокрита на перфузии составлял в среднем - 25%.

За 2 минуты до канюляции магистральных сосудов в центральную венозную линию вводился гепарин из расчета 3 мг/кг. После начала ИК осуществлялась нормотермическая перфузия и выполнялась фармако-холодовая кардиоплегия кристаллоидным раствором:

(пропись ФГУ "ННИИПК имени академика Мешапкина E.H. Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию")

СОСТАВ КАРДИОПЛЕГИЧЕСКОГО РАСТВОРА

Первая доза 1. KCl 4%-20 мл

Последующие дозы 1. KCl4%-Змл

2. NaHC03 4%-10 мл

3. Mg S04 25% - 2,5 мл

2. NaHC03 4%-10 мл

3. Папаверин 2% - 0,5 мл

4. Папаверин 2% - 0,5 мл

4. Преднизолон - 30 мг

5. Преднизолон - 60мг

6. Лидокаин 2% -1 мл

Расчет на 400 мл 5% глюкозы

Повторное введение гепарина в контур АИК осуществлялось под контролем активированного времени свертывания (тест с диатомной землей). Активированное время свертывания крови (ABC) поддерживалось на уровне

не менее 600 сек. После остановки ИК и проведения хирургического гемостаза нейтрализация гепарина протамин-сульфатом осуществлялась в соотношении 1:0,8.

П.З.Лабоуаторное обследование Помимо общеклинических и биохимических исследований у обследованных нами пациентов в динамике были изучены показатели, характеризующие выраженность воспалительной реакции ( ИЛ-6 и СРБ) и интенсивность повреждения эндотелия.

Уровень эндотелина-1 определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом при помощи диагностических наборов фирмы Peninsula Laboratories Inc.,(США). Чувствительность метода составляет 0,04-0,06 нг/мл. Уровень СРБ определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом при помощи диагностических наборов фирмы Biomerica Inc., ( США). Чувствительность метода составляет 0,01-0,02 мг/л.

Уровень интерлейкина-6 определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом при помощи диагностических наборов фирмы Peninsula Laboratories Inc.,(США). Чувствительность метода составляет 0,01 пг/мл.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Изучение влияния различных дозировок преднизалона, вводимого в контур

АИК, на интенсивность системной воспалительной реакции и выраженность повреждения эндотелия у кардиохирургических больных Согласно поставленной цели, мы оценили эффективность различных дозировок глюкокортикоидных гормонов, вводимых в контур АИК при хирургической реваскуляризации миокарда, по их влиянию на выраженность повреждения эндотелия и степень развития системной воспалительной реакции.

В первой серии исследований мы изучили исходную концентрацию основных маркеров воспаления - ИЛ-6 и СРБ в крови больных ИБС в период, предшествующий оперативному вмешательству. Результаты представлены в таблице 3

Таблица 3

Исходные уровни провоспалитепьпых медиаторов крови у бальных ИБС перед проведением искусственного кровообращения (М±т)

Группы больных I группа ПР/0 II группа ПР/2 III группа ПР/10 Контроль

1 2 3 4

Число 35 30 32 37

больных (п) Р<0.05

ИЛ-6 (пг/мл) 3,98±0,27 3,75±0,31 4,15±0,26 1,85±0,15 1-4,2-4,3-4

СРБ (мг/л) 5,00±0,69 5,40±0,98 6,10±1,25 3,80±0,16 1-4,2-4,3-4

Примечание: В I группе больных ИБС в контур ИК не вводили преднизолон (ПР/О), во II и III группах больных ИБС в контур ИК вводили преднизолон, соответственно — 2мг/кг( ПР/2) и 10 мг/кг( ПР/10). В последующих таблицах обозначение групп больных идентично.

Как видно из таблицы 3, у обследованных нами больных, как первой, так второй и третьей групп, в период, предшествующий хирургической реваскуляризации, исходные уровни ИЛ-6 и СРБ в сыворотке крови были выше в сравнении с контролем (Р<0.05), в группах не различались

(Р>0,05).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что у обследованных больных ИБС выявляется исходно повышенный уровень основных провоспалительных медиаторов (ИЛ-6 и СРБ), что подтверждает существующую точку зрения о роли воспаления в патогенезе ИБС. Так как известно, что воспаление является важным независимым предиктором неблагоприятного клинического течения ИБС и способствует более раннему формированию различного рода осложнений (Persi G.R., 2004).

В последние годы установлено, что воспаление зачастую способствует повреждению эндотелия и формированию тромбоокклюзионной патологии сосудов (Mudd S.H., 2000; Баркаган З.С., Костюченко Г.И., 2004).

Учитывая вышеизложенное, мы оценили выраженность повреждения эндотелия у находящихся под наблюдением больных ИБС. Для этого у обследуемых пациентов определялся исходный уровень ЭТ-1 - маркера повреждения эндотелия.

Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4

Исходный уровень ЭТ-1 в крови больных ИБС перед проведением

искусственного кровообращения(М±т)

Группы I группа II группа III группа Контроль Р<0.05

обследованных ПР/0 ГТР/2 ПР/10

1 2 3 4

Число больных 35 30 32 37

ЭТ-1(нг/мл) 0,45±0,07 0,39±0,03 0,40±0,06 0,26±0,05 1-4,2-4,3-4

Как видно из таблицы 4, у больных ИБС первой, второй и третьей групп, в период, предшествующий проведению экстракорпорального кровообращения, исходный уровень ЭТ-1 в сыворотке крови был повышен по сравнению с контролем (Р<0.05) и не различался по группам больных ИБС (Р>0.05).

Таким образом, показано, что у больных ИБС еще до проведения оперативного вмешательства выявляются умеренно выраженные признаки воспаления и повреждения эндотелия, что подтверждается повышенными концентрациями в сыворотке крови ИЛ-6, СРБ и ЭТ-1.

Воспалительной реакции придается важная роль в нарушении функционировании системы гомеостаза, включая повреждение эндотелия у пациентов во время проведения экстракорпорального кровообращения. Контакт крови с синтетическим поверхностями контура АИК во время проведения экстракорпорального кровообращения закономерно приводит, в той или иной степени, к активации основных гуморальных систем организма (система свертывания крови и фибринолиза, система комплемента, активация провоспалительных цитокинов и других факторов). Все это способствует в

значительной степени нарушению микрогемоциркуляции и может приводить к полиорганной недостаточности.

В следующей серии исследований была проведена оценка эффективности применения различных дозировок преднизолона, вводимого во время перфузии в контур АИК, по их влиянию на такие параметры, как уровень ИЛ-6, СРВ и ЭТ-1 в сыворотке крови. Исследуя эти показатели, мы, с одной стороны, выявляли их динамику во время проведения ИК, а с другой -оценивали влияние различных дозировок преднизолона, вводимых в контур АИК, на интенсивность воспаления и выраженность повреждения эндотелия. Глюкокортикоиды (преднизолон) вводились в контур АИК непосредственно перед началом перфузии, кровь на исследование забиралась спустя 30 минут после начала ИК и в конце перфузии.

Как видно из рисунка 1, у обследованных нами больных ИБС исходный уровень ИЛ-6 в крови был умеренно повышенным, по сравнению с контролем (Р<0.05) и не различался по группам больных (Р>0.05).

Спустя 30 минут после начала проведения экстракорпорального кровообращения у больных первой и второй групп выявлялось значительное повышение уровня ИЛ-6 — интенсивность прироста концентрации ИЛ-6 в системном кровотоке возросла соответственно в 9,5 и 9,9 раза, по сравнению с исходными показателями (Р<0,05).

Рисунок 1

Динамика уровня ИЛ-6 во время проведения ИК в зависимости от дозы вводимого преднизалона.

перед ИК через 30 мин

в конце ИК

- ■ - 3 группа -А - 2 группа ♦ 1 группа

В третьей группе больных интенсивность прироста ИЛ-6 в крови была менее интенсивной - в 5,9 раза по сравнению с исходными показателями, чем в предыдущих группах больных.

При завершении перфузии, уровень ИЛ-6 в первой (ПРЮ) и второй (ПР/2) группах больных не изменился ( Р>0.05), в отличие от этого, у пациентов третьей группы, которым вводили преднизолон в дозе 10 мг/кг, концентрация ИЛ-6 снизилась (Р<0.05).

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что интенсивность воспаления (по динамике уровня ИЛ-6) на фоне вводимого преднизолона в дозе 2 мг/кг массы тела не отличается от группы пациентов, которым преднизолон во время ИК не вводился.

В следующей серии исследований мы проследили динамику СРБ - еще одного общепринятого маркера воспаления в динамике проведения ИК.

Результаты представлены на рисунке 2.

Рисунок 2

Динамика уровня СРБ во время проведения ИК в зависимости от дозы вводимого преднизалона

перед ИК через 30 мин в конце ИК_

я ' Згрупп.ч * ™2группа ' 1 группа

Как видно из рисунка 2, спустя 30 минут после начала перфузии уровень СРБ повысился в крови пациентов всех трех групп (в среднем в 2-4 раза по сравнению с исходными показателями).

При завершении ИК уровень СРБ в крови повысился , практически в равной степени по всем группам больных.

Таким образом, по результатам нашего исследования, во время проведения ИК уровень СРБ повышается, как спустя 30 минут после начала перфузии, так и по завершению ИК.

При сравнении динамики ИЛ-6 и СРБ во время проведения перфузии наблюдаются следующие различия: во-первых, относительный прирост концентрации ИЛ-6 существенно превосходит интенсивность прироста СРБ в крови. Во- вторых, по завершению ИК уровень ИЛ-6 снижается (Р<0.05) в группе пациентов, которым вводили высокие дозировки преднизолона — 10 мг/кг массы тела, в то время, как концентрация СРБ у таких больных не меняется (Р>0.05). Такое различие, по нашему мнению, может быть связано с различной динамикой прироста в крови ИЛ-6 и СРБ. По данным литературы известно, что ИЛ-6 выбрасывается в кровоток практически сразу после воздействия инициирующего стимула, которым у наших больных могли быть

операционная травма и контакт крови с контуром АИК. В отличие от этого, для повышения уровня СРБ в крови необходимо время, которое затрачивается на синтез этого белка в печени вследствие стимулирующего влияния ИЛ-6, и поэтому динамика СРБ может носить несколько отсроченный характер в сравнении с таковой у ИЛ-6 (Stormorker F.I, 2002).

Таким образом, введение в контур АИК преднизолона оказывает заметный противовоспалительный эффект только в дозе 10мг/кг массы тела, что подтверждается соответствующей динамикой провоспалительных медиаторов.

Известно, что развитие системной воспалительной реакции во время проведения ИК опасно нарушениями микрогемоциркуляции, которые в конечном итоге могут приводить к серьезным осложнениям. К наиболее ранним и важным звеньям патогенеза этих нарушений относятся нарушение структуры и функции эндотелия.

Как известно, ЭТ-1 является не только маркером повреждения, но и важным регуляторным пептидом, который активно участвует в поддержании тонуса сосудов (Morrison H.I., 2000). ЭТ-1 является самым мощным вазопрессорным пептидом, вырабатываемым в естественных условиях в организме. Увеличение концентрации этого вазоактивного пептида в системном кровотоке приводит не только к серьезным нарушениям базального тонуса сосудов ( в первую очередь резистивных), но и способствует повышению агрегационной активности тромбоцитов, адгезии лейкоцитов к эндотелию, повышенной митотической активности гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

Таким образом, изменение продукции и повышение концентрации ЭТ-1 в системной циркуляции может указывать не только на нарушение структуры и функции эндотелия, но и способствовать нарушению сосудистого тонуса, функционального состояния системы гемостаза, а также поддержанию провоспалительного статуса организма.

Мы проследили динамику ЭТ-1 в крови пациентов во время проведения ИК, а также оценили влияние на этот показатель различных доз преднизолона, вводимого в контур АИК.

Результаты представлены на рисунке 3.

Рисунок 3

Динамика уровня ЭТ-1 во время проведения ИК в зависимости от дозы вводимого преднизолона

—*— 3 группа - ■ - 2 группа 1 группа

У обследованных нами пациентов исходный уровень ЭТ-1 в крови не различался по группам больных ( Р>0.05) и был выше по сравнению с контролем (Р<0.05).

Как видно из рисунка 3, спустя 30 минут от начала перфузии у больных всех трех групп наблюдалось повышение концентрации ЭТ-1 в сыворотке крови ( Р<0,05), причем степень прироста исследуемого эндотелиального пептида в первой группе больных стала выше в 6,0 раз, во второй в 7,0 раз и в третьей, соответственно в 6,4 раза по сравнению с исходным показателем.

При завершении перфузии у пациентов первой группы уровень ЭТ-1 в крови возрос в 2,5 раза по сравнению с предыдущим показателем (Р<0,05), у пациентов второй группы уровень ЭТ-1 в крови также увеличился в среднем в 2 раза (Р<0,05) по сравнению с предыдущим значением. В отличие от этого,

у пациентов третьей группы, по завершению ИК, уровень ЭТ-1 в крови не изменился по сравнению с предыдущим показателем (Р>0,05).

Таким образом, проведенные исследования показали, что во время проведения перфузии у кардиохирургических пациентов наблюдалось повышение в крови концентрации ЭТ-1, что свидетельствовало о повреждении эндотелиоцитов кровеносных сосудов.

Вводимый в контур АИК преднизолон в используемых дозировках не оказывал достоверного влияния на выраженность повреждения эндотелия в начальном периоде ИК( спустя 30 минут от начала перфузии), что подтверждалось отсутствием динамики ЭТ-1 в крови оперированных больных. По завершении перфузии в группах пациентов, которым пренизолон вводился в дозе 2 мг/кг массы тела или не вводился вообще, прирост ЭТ-1 в крови продолжался. В отличие от этого, в группе больных, которым вводился преднизолон в высоких дозировках - 10мг/кг массы тела, прирост уровня ЭТ-1 в крови, в сравнении с предыдущим значением, не наблюдался.

Таким образом, преднизолон, вводимый в контур АИК в дозе 10 мг/кг массы тела, обладал протективным эффектом в отношении эндотелия кровеносных сосудов. Меньшие его дозировки (2 мг/кг) таким эффектом не обладали.

Влияние различных дозировок нреднизолона, вводимых в контур АИК на клиническое течение послеоперационного периода у больных ИБС

У обследованных нами пациентов в раннем послеоперационном периоде мы оценивали:

- время нахождения на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (час);

- время нахождения в палате интенсивного наблюдения (ПИТ);

- время нахождения в кардиохирургическом отделении;

- потребность в инотропной поддержке.

В таблице 5 представлены некоторые параметры клинической характеристики течения раннего восстановительного периода у

оперированных больных ИБС в зависимости от дозы преднизолона, вводимого во время проведения ИК.

Таблица 5

Характеристика клинического течения послеоперационного периода

Особенности 1-я группа ПР/0 (п=35) 2-я группа ПР/2(п=30) 3-я группа ПР/10(п=32 Р<0.05

1 2 3

Длительность пребывания на ИВЛ (час) 5,3±0,5 5,2±0,5 4,5±0,3 1-2, 1-3

Сроки пребывания в ПИТ (час) 72,1 ±6,2 72,4 ±12,6 60,3±4,4 1-3

Сроки пребывания в кардиохирургическом отделении (дни) 14,2±3,6 14,1 ±2,8 12,4±3,3

Инотропная поддержка (дофамин мкг/кг/мин) 20 (57,1%) 6-11 19(63,3%) 6-9 11 (34,3%) 6-8

Как видно из таблицы 5, время пребывания на ИВЛ у пациентов третьей группы было достоверно меньшим, чем у пациентов второй и первой группы. Кроме того, время нахождения больных третьей группы в ПИТ было также достоверно меньшим, в сравнении с пациентами первой и второй групп. Время пребывания пациентов третьей группы в КХО имело тенденцию к уменьшению, однако эта тенденция не носила достоверного характера в сравнении с пациентами второй и первой группы.

Как видно из таблицы 5, количество пациентов, потребовавших проведение инотропной поддержки, в третьей группе больных ИБС было минимальным (11 человек), тогда как во второй группе таких больных было 19 человек, а в первой, соответственно - 20 человек.

По всей видимости, стабильность гемодинамики и менее выраженные проявления дыхательной недостаточности, отмечаемые у пациентов 3-й группы, позволили раньше активизировать этих больных, что привело к уменьшению времени пребывания на ИВЛ. Более благоприятное течение раннего послеоперационного периода у пациентов третьей группы позволило сократить время их пребывания в реанимационном и кардиохирургическом

отделениях, что помимо чисто медицинских аспектов имеет и большое экономическое значение.

Таким образом, можно предположить, что уменьшение интенсивности системной воспалительной реакции и выраженности нарушения эндотелия, наблюдаемое у больных, оперированных в условиях ИК с применением высоких доз преднизолона (10мг/кг массы тела) способствует более благоприятному клиническому течению раннего послеоперационного периода.

Выводы

1. У больных ИБС до операции регистрируется исходно повышенный уровень маркеров воспаления (интерлейкин-6, С-реактивный белок) и повреждения эндотелия (эндотелии-1).

2. Кардиохирургические вмешательства, проводимые в условиях экстракорпорального кровообращения, сопряжены с активацией воспалительной реакции и повреждением эндотелия, что подтверждается повышением уровня в крови интерлейкина-6, С-реактивного белка и эндотелина-1.

3. Интенсивность воспалительной реакции, развивающийся в период проведения искусственного кровообращения, находится в обратной зависимости от дозы вводимого на начало перфузии преднизолона.

4. Введение преднизолона в дозе 10 мг/кг на начало искусственного кровообращения снижает интенсивность повреждения эндотелия при операциях в условиях искусственного кровообращения, что подтверждается соответствующей динамикой уровня эндотелина-1 в крови больных.

5. Применение высоких доз преднизолона (10 мг/кг) при операциях в условиях искусственного кровообращения улучшает клиническое течение послеоперационного периода.

Практические рекомендации

1. С целью снижения интенсивности системного воспалительного ответа и уменьшения повреждения эндотелия во время проведения искусственного кровообращения рекомендуется вводить в контур АИК преднизолон в дозе 10 мг/кг.

2. Для предупреждения системной воспалительной реакции и повреждения эндотелия преднизолон следует вводить в раствор первичного заполнения ИК на начало перфузии.

3. Малые дозы преднизолона ( до 2 мг/кг) не оказывают отчетливого противовоспалительного эффекта, применять их во время проведения искусственного кровообращения нецелесообразно, и они могут быть исключены из схемы анестезиологического обеспечения.

-Публикации по теме диссертации

1. Филиппов, Е.М. Некоторые особенности течения послеоперационного периода при проведении аорто-коронарного шунтирования у больных с хронической инфекцией / Е.М. Филиппов, В.Н. Федоскин, С.Е. Иванов, А.Г. Ефремушкин и др. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - М., 2002. - Т.З. - № 11. - С. 263.

2. Ефремушкин, А.Г. Изменение уровня провоспалительных медиаторов у кардиохирургических больных в зависимости от дозировки глюкортикоидов, вводимых во время проведения искусственного кровообращения / А.Г. Ефремушкин, В.Н. Ломиворотов, Г.И. Костюченко // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - М., 2005. - Т.6. - № 3. - С. 109.

3. Ломиворотов, В.Н. Изменения уровня провоспалительных медиаторов у кардиохирургических больных в зависимости от дозировки глкжокортикоидов, вводимых во время проведения искусственного кровообращения / В.Н.Ломиворотов, Г.И. Костюченко, А.Г. Ефремушкин // Материалы IV Всероссийского съезда по экстракорпоральным технологиям. - Димитров, 2004. - С. 27-28.

4. Ломиворотов, В.Н. Влияние различных дозировок глюкокортикоидов, применяемых во время проведения ИК на уровень ИЛ-6, СРБ в крови у кардиохирургических больных / В.Н.Ломиворотов, Г.И.Костюченко, А.Г.Ефремушкин // Четвертые научные чтения, посвященные памяти

академика РАМН E.H. Мешалкииа, сборник тезисов, - Новосибирск, 2004.-С. 103.

5. Ефремушкин, А.Г., Дуда А.И. Изменение интенсивности системной воспалительной реакции у больных ИБС во время проведения операции АКШ в условиях искусственного кровообращения / А.Г. Ефремушкин, А.И. Дуда // Сб. тезисов докладов региональной дорожной научно-пракггической конференции. Барнаул, 2005. С.17-18.

Актуальность проблемы.

Широкое внедрение хирургических и эндоваскулярных методов лечения атеротромбоза коронарных артерий сердца за последнее десятилетие позволило существенно повлиять на результаты лечения ИБС, однако осложнения, возникающие во время проведения экстракорпорального кровообращения и в раннем послеоперационном периоде после аорто-коронарного шунтирования (АКШ) представляют серьезную проблему (Krauss R.M, 2000; Козлов Б.Н., 2003).

Возникающий во время проведения искусственного кровообращения (ИК) системный воспалительный ответ способствует развитию множества побочных эффектов в послеоперационном периоде. Это связано с большим количеством факторов, включая контакт крови с небиологической поверхностью, хирургическая травма, ишемические и реперфузионные повреждения миокарда и легких, изменения температуры тела и выброс эндотоксинов (Осипов В. и соавт., 1992; Wang М. е.а., 1996).

Одной из актуальных задач кардиоанестезиологии является совершенствование методов обеспечения кардиохирургических операций на открытом сердце. Одной из стратегий уменьшения воспалительного ответа при кардиохирургических вмешательствах в условиях ИК является использование глюкокортикоидных гормонов. Несмотря на то, что глюкокортикоиды используются в хирургии открытого сердца более 30 лет, до настоящего времени нет единого подхода к их назначению. Это касается как дозировки глюкокортикоидов (от 10 и более мг/кг массы тела) (Hackham DG., 2000) до 30 мг/кг массы тела (Schumer W., 1970). По мнению других исследователей, в период проведения оперативных вмешательств в условиях ИК целесообразно ограничиваться умеренными дозировками глюкокортикоидов ( 2 мг/кг/массы тела (Steer J. е.а., 2000) или не применять их вовсе (Burke А.Р., Tang A.L., 1997).

Учитывая отсутствие единого подхода к применению глюкокортикоидов во время ИК, мы предприняли попытку изучить влияние различных их дозировок при операциях на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения на системный воспалительный ответ и клиническое течение послеоперационного периода.

Цель исследования. Оценить эффективность различных дозировок преднизолона у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения, на степень выраженности системной воспалительной реакции и клиническое течение послеоперационного периода.

Задачи исследования.

1. Изучить исходный уровень маркеров воспаления (интерлейкин-6 и С-реактивный белок) и повреждения эндотелия (эндотелиин-1) у больных с ИБС.

2.Изучить влияние различных доз преднизолона на выраженность системной воспалительной реакции у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

3.Оценить влияние преднизолона на степень повреждения эндотелия у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

4. Дать сравнительную оценку клинического течения послеоперационного периода в зависимости от дозировки вводимого преднизолона.

5. Разработать оптимальную схему введения преднизолона при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения.

Научная новизна

Впервые определено влияние различных дозировок преднизолона на степень интенсивности системного воспалительного ответа и повреждения эндотелия после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения.

Впервые установлено, у больных ИБС на дооперационном этапе выявляется активация системного воспалительного ответа и повреждение эндотелия.

Применение высоких дозировок преднизолона (10 мг/кг массы тела) во время проведения искусственного кровообращения позволяет существенно уменьшить выраженность повреждения эндотелия и улучшить клиническое течение послеоперационного периода.

Практическая значимость исследования.

Проведена оптимизация анестезиологического обеспечения операций реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения для достижения максимального эффекта защиты организма от системной воспалительной реакции. Установлена более высокая эффективность в протекции эндотелия относительно высоких дозировок преднизолона (10 мг/кг).

По результатам проведенного исследования разработаны рекомендации по профилактике выраженности системной воспалительной реакции при экстракорпоральном кровообращении.

Применение преднизолона в дозе 10 мг/кг, в отличие от его дозировки в 2мг/кг, позволяет существенно уменьшить, длительность ИВЛ, потребность в инотропной поддержке и сроки пребывания пациентов в ПИТ.

Положения, выносимые на защиту

1. Во время проведения искусственного кровообращения у кардиохирургических больных наблюдаются однотипные изменения, характеризующиеся активацией воспалительной реакции и проявлениями повреждения эндотелия.

2. Выраженность воспалительной реакции, наблюдаемой во время проведения перфузии, находится в обратной коррелятивной связи с дозой вводимого преднизолона.

3. Протективное действие преднизолона в отношении эндотелия кровеносных сосудов достигается только при его введении в дозе 10 мг/кг массы тела на начало перфузии.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методик исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель литературы включает 128 источников, из них 19 отечественных и 109 иностранных авторов. Объем работы - 68 страниц, она иллюстрирована 19 таблицами, 3 диаграммами.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС до операции регистрируется исходно повышенный уровень маркеров воспаления (интерлейкин-6, С-реактивный белок) и повреждения эндотелия (эндотелеин-1).

2. Кардиохирургические вмешательства, проводимые в условиях экстракорпорального кровообращения, сопряжены с активацией воспалительной реакции и повреждением эндотелия, что подтверждается дальнейшим повышением уровня в крови интерлейкина-6, С-реактивного белка и эндотелиина-1.

3. Интенсивность воспалительной реакции, развивающийся в период проведения искусственного кровообращения, находится в обратной зависимости от дозы вводимого на начало перфузии преднизолона.

4. Введение преднизолона в дозе 10 мг/кг на начало искусственного кровообращения снижает интенсивность повреждения эндотелия при операциях в условиях искусственного кровообращения, что подтверждается снижением уровня эндотелиина-1 в крови больных.

5 Применение высоких доз преднизолона (10 мг/кг) при операциях в условиях искусственного кровообращения улучшает клиническое течение послеоперационного периода.

Практические рекомендации

1. С целью снижения интенсивности системного воспалительного ответа и уменьшения повреждения эндотелия необходимо вводить преднизолон в дозе

10 мг/кг.

2. Для предупреждения системной воспалительной реакции и повреждения эндотелия преднизолон следует вводить в раствор первичного заполнения ИК на начало перфузии.

3. Малые дозы преднизолона (до 2 мг/кг), которые не оказывают отчетливого противовоспалительного эффекта, применять во время проведения искусственного кровообращения нецелесообразно и они могут быть исключены из схемы анестезиологического обеспечения.