Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Влияние гепатопротекторов на функциональное состояние печени при алкогольных гепатопатиях

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

V і ОД На правах рукопису

/ ' І І 11

ІЛЬЧЕНКО Ірина Анатоліївна

ВПЛИВ ГЕПАТОПРОТЕКТОРІВ НА ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ПЕЧІНКИ ПРИ АЛКОГОЛЬНИХ ГЕПАТОПАТІЯХ

14.01.02 — Внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

ДИСЕРТАЦІЇ НА ЗДОБУТТЯ НАУКОВОГО СТУПЕНЯ КАНДИДАТА МЕДИЧНИХ НАУК

Харків, 1996

Дисертацією е рукопис.

Робота виконана на кафедрі факультетської терапії медичного факультету Харківського Державного медичного університету.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, заслужений діяч науки і техніки України, професор ХВОРОСТІНКА Володимир Миколайович

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ДЕЙНЕКО Ніна Федорівна,

доктор медичних наук, професор БАБАК Олег Якович

Ііропі, па організація — Український науково-дослідний інститут гастроентероло-. гії, м. Дніпропетровськ.

Захист відбудеться « а/У » У 1996 р. годині на засіданні

спеціалізованої Вченої Ради Д 02.38.02. у Харківському Державному медичному університеті яа адресою: 310022 м. Харків, пр. Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського Державного медичного університету, м. Харків, пр. Леніна, 4.

Автореферат розіслано « ~ 1996 р.

Вчений секретар спеціалізованої Вченої Ради кандидат медичних паук

ОВЧАРЕН К О Л. 1.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ

В останні роки в усьому світі відзначається прогресивний зріст захворювань печінки, які обумовлені різними екзоагресивними факторами: впливом ксенобіотиків хімічної та біологічної природи, вірусів, безконтрольним застосуванням медикаментів, а також екстремальними умовами існування людини (Мансуров X. X., Мірод-жов Г. К-, 1994, Логінов А. С., 1995).

Збільшення питомої ваги алкогольних гепатопатій у загальному ^іслі дифузних захворювань печінки пов’язано як з ростом алкоголізму, так і з покращенням діагностики. За допомогою нових методів обстеження вдалось розкрити шляхи метаболізму алкоголю f печінці й механізм токсикологічного впливу його метаболітів. Про-іовжуються дослідження ролі порушень імунологічного стану у шникненні й прогресуванні захворювань в умовах пияцтва й тверезості (Островський Ю. М., С.адовнік М. Н., 1992, Максімов С. Л., Лебедєв С. П., 1994, Сарієва С. І., 1994).

Не дивлячись на значні успіхи сучасної гепатології, лікування алкогольних уражень печінки (АУП) являє собою досить складну задачу. Клінічний поліморфізм й широкий діапазон різних варіантів перебігу уражень печінки алкогольної етіології виключають можливість стандартизації терапевтичних рекомендацій (Серов В. В., Лебедєв С. П., 1992, Хворостінка В. М., Пасієшвілі Л. М. 1994, \rria А. М„ 1993, Bird G. L., 1993).

Серед усієї різноманітності вживаємих лікарських препаратів здне з важливих місць займають гепатопротектори. Сучасні гепа-гозахисні (протекторні) засоби принципово відрізняються від фар-макопротекторів інших класів одночасною здатністю внзивати корекцію багатьох функцій печінки. На цьому заснований цілеспрямований пошук нових ефективних гепатозахисних препаратів, здат-ешх забезпечити достатній клінічний ефект при лікуванні хворих на алкогольні ураження печінки різної етіології (Дроговоз С. М., 1994, De Mori Е., 1994).

МЕТА Й ОСНОВНІ ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Метою роботи з’явилось вивчення впливу гепатозахисних препаратів на функціональний стан печінки у хворих на хронічний гепатит й цирози алкогольної етіології, проведення порівняльної оцінки ефективності використання відомих (карсіл, есенціалє) іі нових (тіотріазолін, антраль) гепатопротекторів при різних варіантах алкогольних гепатопатій.

Для здійснення встановленої мети дослідження планувалось вирішити наступні задачі:

1. Визначити особливості клінічних проявів і порушень пігментного, білкового, ліпідного, ферментного обмінів та імунного стану у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки алкогольного генезу.

І

2. Вивчити взаємозв’язок між клінічною формою, стадією захворювання, функціональним станом гепатоцитів та імунною реактивністю при хронічних активних алкогольних гепатитах (ХААГ) та алкогольних цирозах печінки (АЦП).

3. Виявити особливості впливу гепатопротекторів (карсілу, есенціалє, тіотріазоліну, антралю) на патологічно змінені функції печінки у хворих ХААГ і АЦП.

4. Вивчити ефективність вітчизняних гепатопротекторів — тіотріазоліну і антралю у хворих на алкогольні гепатопатії у залежності від активності патологічного процесу в печінці, ступеню важкості й тривалості захворювання.

5. Провести порівняльну оцінку ефективності використання гепатопротекторів у залежності від виразності патологічно змінених функцій печінки.

. НАУКОВА НОВИЗНА ДОСЛІДЖЕННЯ

В роботі виявлена і вивчена залежність основних типів функціональних порушень гепатоцитів та імунної реактивності від морфологічної форми захворювання й ¡ступеню вираженості запального процесу в печінці.

Вперше у лікуванні АУП використані нові гепатозахисні препарати :— тіотріазолін і антраль, встановлено їх вплив на основні біохімічні та імунологічні показники приданій патології.

Визначені можливі засоби лікування ХААГ і АЦП новими вітчизняними гепатопротекторами (тіотріазоліном і антралем) у залежності від виразності порушень пігментного, білкового, ліпідного, ферментного обмінів та стану імунної реактивності хворих.

Доведена необхідність диференційованого призначення гепато-захисних препаратів у хворих на хронічні гепатити та цирози алкогольної етіології з обліком біохімічних синдромів та імунологічних порушень.

Проведена порівняльна оцінка клініко-біохімічної та імунологічної ефективності застосування нових (тіотріазолін і антраль) та відомих гепатопротекторів (карсілу та есенціалє).

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

• Доведено, що перебіг алкогольних гепатопатій супроводжується змінами клініко-біохімічних показників та пригніченням імунної реактивності хворих.

Вивчені особливості порушень клініко-біохімічних та імунологічних показників у хворих ХААГ і АЦП та показана необхідність д^і-ференційного підходу до їх корекції.

Визначені показання й протипоказання до застосування нових вітчизняних гепатопротекторів тіотріазоліну та антралю при даній патології.

Розроблені оригінальні схеми диференційованого використання нових вітчизняних гепатопротекторів тіотріазоліну і антралю при ХААГ і АЦП та доведено їх позитивний вплив на клініко-біохімічні показники та стан імунної реактивності хворих.

НАУКОВІ ПОЛОЖЕННЯ, ідо виносяться ДО ЗАХИСТУ

■ 1. ХААГ і АЦГІ супроводжуються клініко-біохімічннми і імунологічними порушеннями, які, в більшості, обумовлені ступенем вираженості запального процесу і морфологічними змінами в пе- ■ чіпці.

2. Розроблені оригінальні схеми диференційованого використан-

ня нових гепатопротекторів тіотріазоліну і антралю при ХААГ і АЦП сприяють нормалізації клініко-біохімічних показників і стану імунної реактивності хворих/ .

3. Ефективність використання гепатопротекторів (тіотріазоліну, антралю, карсілу, есенціале) залежить від активності загального процесу в печінці, характеру морфологічних змін та імунної реактивності хворих ХААГ і АЦП.

4. Тіотріазолін і аптраль виказують більш виразний позитивний ефект на ферментативну, холеретичну функції печінки, показники імунної реактивності хворих у порівнянні з есенціале і карсілом.

АПРОБАЦІЯ ДИСЕРТАЦІЇ

Основні положення роботи докладалися: ■ '

•— на ювілейній науково-практичній конференції у м. Дніпропетровську (1991); \

— обласній науково-практичній конференції у м. Харкрві’ (1992,

1994); .

. — науково-практичних конференціях науково-дослідницького ін-, ституту терапії АМГІ України (1992, 1994); '

— засіданнях Харківського наукового медичного товариства га-

строснтерологів (1994, 1995). , ‘

ВПРОВАДЖЕННЯ У ПРАКТИКУ

Результати проведених досліджень впроваджені в практику в лікувальних установах м. Харкова й Харківської області. , , , , ,

ПУБЛІКАЦІЇ

За темою дисертації опубліковано 5 праць. - ■ • •

ДЕКЛАРАЦІЯ ОСОБИСТОГО ВНЕСКУ В РОЗРОБКУ НАУКОВИХ РЕЗУЛЬТАТІВ, ЩО ВИНОСЯТЬСЯ ДО ЗАХИСТУ

Самостійно проводила підбір хворих, їх клінічне обстеження, ' особисто виконувала біохімічне та імунологічне дослідження крові, призначала та проводила диференційне лікування хворих на АУП. Здійснювала контроль за проведеним лікуванням, самостійно проводила аналіз, статистичну обробку отриманих результатів та оформлення роботи. .

З

ОБСЯГ І СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ

Дисертація викладена на 206 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 43 таблицями, діаграмами, малюнками, виписками

2 історій хвороб тематичних хворих. Дисертація складається із введення, літературного огляду, 9 розділів власних спостережень, за-ключення, висновків й практичних рекомендацій.

Перелік літератури складається з 119 вітчизняних й 147 закордонних джерел.

ЗМІСТ РОБОТИ

Робота грунтується на наслідках обстеження та лікування 160 хворих з АУП у віці від ЗО до 59 років, з яких у 85 був діагнозцован ХААГ, а у 75 — АЦП. Для визначення нормальних рівней досліджуваних показників було обстежено 20 практично здорових осіб. Дослідження проводилось на базі гастроентерологічного відділення Обласної клінічної лікарні м. Харкова.

Клінічний діагноз веріфікувався за допомогою комплексу кліні-ко-лабораторних, інструментальних та морфологічних досліджень. Стан пігментного обміну оцінювався по рівню загального (Бз) та прямого білірубіну (Бпр) у сироватці крові (метод Йєндрашика, Клеггорна і Грофа). Про порушення холеретичної функції печінки судили по змінам утримання жовчних кислот сироватки крові, як кожної окремо, такі їх суми (метод Л. Л. Громашевської іошвавт.). Для характеристики ліпідного обміну вивчався рівень загального (Хз) (метод Мрокоса-Товарека), вільного (Хвіл) (метод'О. Н. Ні-кольської) та естеріфіційного холестеріну (Хзвз), загальних фосфо-ліпідів (ЗФ) (метод Свана). Крім того, проводилось дослідження вмісту загального білка (ЗБ) біуретовим методом) й білкових фракцій (методом електрофорезу на бумазі), показників тимолової проби (метод В. Г. Колба), кількості аспартат — амінотрансферази (АСТ), аланін-амінотрансферази (АЛТ) (метод Райтмана і Френкеля), лужної фосфатази (ЛФ) (метод Боданського), гамаглютамілтранс-пептідази (ГГТП) у сироватці крові (з використанням субстрату гамаглютаміл-4-нітроаміда і гліцилгліцилового буферу). Для характеристики імунного стану хзорих визначався рівень Т-, В- і О-лім-фоцитів у крові (у тесті комбінованого розеткоутворювання з ері-троцитами барану та частками зімозану), кількість теофілінчутли-вих (ТФЧ) і теофілінрезистентних (ТФР) лімфоцитів (в тесті з теофіліном). Стан гуморального імунітету оцінювався по вмісту циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) (методом преципітації у розчину поліетіленгліколю). Для візуалізації морфологічних змін в печінці використовувались інструментальні методи дослідження: ультразвукове сканування органів чревної порожнини, радіоізотопне дослідження та гістологічне вивчення біоптатів печінки.

НАСЛІДКИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Серед обстежених хворих з АУП були визначені однотипні зміни основних клініко-лабораторних показників, вираженість яких була обумовлена характером патологічного процесу в печінці. У наслідку проведених досліджень були виділені 2 клінічні форми—'

.хворі з ХЛАГ і АЦП. При цьому підбирались хворі, які мали помірну, чи виразну активність патологічного процесу в печінці, що дозволило виділити найбільш часто зустрічаємі в Них клінічні симптоми і синдроми, а також намітити план для проведення порівняльної оцінки ефективності використання окремих гепатопротекторів.

У хворих ХААГ й АЦП поряд з клінічними визначались істотні зміни найважливіших біохімічних та імунологічних показників (табл. 1, 2). Виявлено істотне збільшення рівней Бз й Бпр; вмісту жовчних кислот сироватки крові як окремо, так і в сумі, в 4 рази перевищуючі аналогічні показники в групі здорових осіб. З показників білкового обміну оцінювались фактори, які мали діагностичне значення при алкогольних гепатопатіях. При цьому в динаміці проаналізовано стан білковосинтетичної функції печінки по рівню альбумінемії, активність імунозапальних процесів в організмі—по рівню гама-глобулінемії, ступінь порушення колоїдної рівноваги внаслідок диспротеінемії— по показнику тимолової проби. У сироватці крові хворих ХААГ й АЦП на фоні декілька підвищеного вмісту загального білка достовірно знижувалась кількість альбумінів, причому більш значно у хворих АЦП, ніж ХААГ, й достовірно підвищувалась кількість глобулінів, переважно за рахунок альфа-2, бета- й гама-фракцій, а також показники тимолової проби, які були у 4 рази більші, ніж у осіб контрольної групи. При ХААГ та АЦП було встановлено достовірне підвищення активності ACT, АЛТ, п’ятої фракції лактатдегідрогенази (ЛДГ5), ГГТП, ЛФ у сироватці крові хворих. Вміст ЗФ, достовірно підвищувався, а Хзвз достовірно знижувався.

Таким чином, у хворих АУП відзначалось порушення усіх видів обмінів у яких бере участь печінка. Ступінь вираженості цих змін був різний й відповідав фазі патологічного процесу. Визначені порушення пігментного, білкового, ферментного, ліпідного обмінів не залежали від віку хворих, тривалості захворювання печінки, чи тривалості систематичного вживання алкоголю.

При ХААГ та АЦП відмічались значні порушення серед показників імунної системи (табл. З, 4). Змінювався вміст усіх типів ви-вчаємих імунокомпетентних клітин. У хворих ХААГ мало місце зниження вмісту Т- та В-лімфоцитів у периферичній крові на фоні збільшення популяції О-лімфоцитів. Причиною тому могло бути як порушення диференціації О-лімфоцитІв у Т- та В-лімфоцити, так і підвищення у фракції О-лімфоцитів кількості клітин з кілерною активністю. При ХААГ визначався значний дисбаланс між лімфоцитами з хелперною та супресорною активністю. Так, достовірно підвищувався вміст ТФР-лімфоцитів на фоні достовірного зменшення кількості ТФЧ-лімфоцитів, що підтверджувалось збільшенням імунорегуляторного індексу ТФР/ТФЧ.

У хворих АЦП зміни показників клітинного імунітету мали менш виразний характер, ніж при ХААГ (табл. 4). Мало місце помірне підвищення вмісту Т-лімфоцитів в периферичній крові, кількість В-лімфоцитів була достовірно нижче, ніж в контрольній групі, але практично не відрізнялась від аналогічних показників при ХААГ.

Показники У здорових У хворих ХААГ Достовір- ність

п=20 п=85 різниць (Р)

Білірубін, мкмоль/л:

загальний 10,63=5=0,32 21,16±3,40 < 0,01

прямий 3,50±0,17 9,01±1,12 < 0,01

'Жовчні кислоти,

-мкмоль/л ■

ТХ 4,80+0,39 13,92 ±3,30 < 0,001

ГХ 5,70±0,35 12,06±2,19 < 0,001

ТХДХ+ГДХ 3,45+0,19 22,08±1,49 < 0,001 '

:х 3,00±0,27 14,30±3,85 < 0,001

дх і 1,20+0,29 36,77±5,89 < 0,001

'Сума жовч, к-т 27,85+0,72 85,21 ±10,8 < 0,001

Загальний білок, г/л 68,00±0,80 78,00+2,60 > 0,1

Альбуміни, % 56,19 ±0,68 45,59±2,17 < 0,01

Глобуліни:

альфа-1, % . 7,58 ±0,18 6,69 ±0,46 > 0,1 . .

альфа-2, % ‘ ’ 9,44±0,28 11,04±0,63 < 0,05

бета-, % 11,50+0,28 13.66±0,89 < 0,02

гама-, % 15,56±0,41 24,46± 1,93 < 0,001

Тимолова проба, Од 2,04±0,22 9,56±2,48 < 0,001

ACT, ммоль/г.л , 0,42+0,02 0,50=t0,08 < 0,001 ■

АЛТ, ммоль/г.л 0,47±0,04 0,91 ±0,24 < 0,001

ЛДГ5, ммоль/г.л 12,00±0,60 36,46±6,07 < 0,001

ПХЕ, ммоль/г.л 226,00+11,0 і 17,50±6,11 <0,001

ГГТП, Од/л ‘ . 50,00±4,89 120,69 ±27,02 < 0,001

ЛФ, ммоль/л 1,32±0,23 1,49 ±0,25 > 0,1

ЗФ, ммодь/л , , 3,06±0,06 4,84±0,39 < 0,001

ЗХ, ымоль./л . - 4,77 ±0,09 4,51 ±0,22 > 0,5

Хвіл, ммсль/л 0,46 ±0,01 1,13±0,27 < 0.0Q1

Хзвз, ммоль/л 4,31 ±0,10 3,24±0,37 < 0,02

. Показники . У здорових У хворих АЦП Достовірність різниць (Р)

п= 20 п=75

Білірубін, мкмоль/л:

загальний 10,63±0,32 21,90±4,10 <0,05

прямий 3,50±0,17 10,16±1,55 < 0,05

Жовчні кислоти,

мкмоль/л

ТХ 4,80±0,39 13,00±1,89 <0,001

ГХ , . ' 5,70±0,35 11,27±2,43 <0,001

гхдх+гдх 3,45±0,19 ' 18,78±2,10 < 0,001

X . 3,00±0,27 15,08±1,74 . <0,001

дх 11,20 ±0,29 40,56±3,89 < 0,001

Сума жовч, к-т 27,85 ±0,72 93,71 ±9,43 <0,001

Загальний білок, г/л ' 68,00^0,80 72,26±2,25 >0,5 •

Альбуміни, % 56,19 ±0,68 44,23±2,60 >0,01

Глобуліни:

альфа-1, % 7,58±0,18 6,85±0.68 >0,1

альфа-2, % 9,44±0,28 11,07±0,82 <0,05

бета-, % 11,50+0,28 13,04±0,58 <0,01

гама-, % 15,56±0,41 24,76±2,76 < 0,01

Тимолова проба, Од 2,04+0,22 S,84±2,17 < 0,001

ACT, ммоль/г, л 0,42±0,02 0,57d:0,08 < 0,001

АЛТ, ммоль/г. л 0,47±0,04 0,93±0,15 < 0,001

ЛДГ5, ммоль/г. л . 12,00±0,60 39,17±5,81 <0,001

ПХЕ, ммоль/г. л 226,00±11,0 104,35+6,61 < 0,001

ГГТП, Од/л 50,00±4,89 181,20±26,38 < 0,001

ЛФ, ммоль/л 1,32±0,23 , 1,98±0,18 <0,01

ЗФ, ммоль/л 3,06±0,06 4,10 ±0,23 <0,001 '

ЗХ, ммоль/л . 4,77±0,09 4,98±0,33 >0,5

Хвіл,' ммоль/л 0,46±0,0І 0,94 ±0,11 < 0,05 .,

Хзвз„ ммоль/л 4,31 ±0,10 3,18 ±0,33 , <0,01

Показники У здорових У хворих ХААГ Достовірність

(п = 20) (п = 85) різність (Р)

Т- лімфоцити, % 47,98±0,95 38,46 Н-1,69 <0,01

В-лімфоцити, % 7,75±0,89 4,39±0,28 < 0,001

О-лімфоднти, 48,89 ±0,21 51,85± 1,54 <0,05

Т/О 0,94±0,03 0,79±0,05 < 0,001

Т/В 7,15±0,09 9,37±0,11 <0,01

О/В 7,85±0,52 11,№±0,41 <0,01

ТФР, % 28,11±1,46 32,66±1,07 <0,05

ТФЧ, % 24,21 ±1,43 17,16±1,38 <0,001

ТФР/ТФЧ 1,30±0,11 1,96±0,15 <0,001

ЦІК 3,4 % ПЕГ, ОД/100 мл 4,67±0.68 8,60±0,83 <0,01

ЦІК 4,5% ПЕГ, Од/100 мл ' 11,77±2,08 13,48±0,63 <0,01

С4/СЗ 2,52±0,09 1,37±0,11 <0,05

Примітки: Р — достовірність різниць при порівнянні ідентичних показників у здорових осіб та хворих на ХААГ.

Таблиця 4

Основні показники імунного стану у хворих АЦП. (М±т)

Показники У здорових У хворих АЦП Достовірність

(п = 20) (п = 75) різниць (Р)

Т-лімфоцити, % 47,98±0,95 48,40±1,20 >0,5

В-лімфоцити, % 7.75 ±0,89 4,91 ±0,33 <0,001

О-лімфоцити, % 48,89±0,2І 51,34±1,67 <0,05

Т/О 0,94 ±0,03 0,94±0,06 >0,5

Т/В 7,15 ±0,09 10,20±0,25 <0,001

О/В 7,85±0,52 9,61 ±0,31 <0,01

ТФР. % 28,11 ±1,46 36,79 ±1,57 <0,001

ТФЧ, % 24,21 ±1,43 19,90±1,63 < 0,001

ТФР/ТФЧ І,30±0,11 1,77±0,23 <0,01

ЦІК 3, 4 % ПЕГ, ОД/100 мл 4,67±0,68 15,70±1,07 < 0,001

ЦІК 4, 5 % ПЕГ, Од/100 мл 11,77±2,08 19,28± 1,01 < 0,001

С4/СЗ 2,52±0,09 1,25±0,26 <0,05

Підвищення вмісту О-лімфоцитів було достовірним при АЦП, однак менш значним, ніж при ХААГ. Співвідношення між Т- й О-лімфоци-тами у хворих АЦП практично не відрізнялось від контрольних значень, зберігалась більш виражена, ніж в нормі, перевага фракції О-клітин над В-клітинамя. Однак вираженість даного явища при АЦП була меншою, ніж при ХААГ. При АЦП відзначалась активація хелперної ланки імунітету. Було встановлено мінімальне, в порівнянні з ХААГ, 'зниження змісту ТФЧ-лімфоцитів та збільшення хелперно-супресорного індексу ТФР/ТФЧ.

Стан гуморального імунітету та антителоутворююча активність імунокомпетентних клітин оцінювали по змісту ЦІК. Визначались ЦІК, утворюючі нерозчинні преципітати з поліетіленгліколі (ПЕГ) концентрації 3,4 % і 4,5 %. Зміст ЦІК 3,4 % ПЕГ був значно підвищений при ХААГ, досягав максимального рівня при АЦП. Зміст ЦІК з меншою молекулярною масою, які визначались при 4,5 % ПЕГ, був помірно підвищений при ХААГ, і значно — при АЦП. Співвідношення між фракціями середньомолекулярних ЦІК оцінювалось за допомогою коефіцієнта С4/СЗ, який достовірно знижувався у хворих ХААГ та АЦП.

Вираженість змін клініко-лабораторних показників супроводжувалась значними структурними порушеннями в печінці, характер яких залежав від активності патологічного процесу. При ультразвуковому дослідженні органів чревної порожнини у хворих ХААГ визначено збільшення вертикального розміру печінки по правій се-редньодужковій лінії до 17 см (19 хворих), до 22 см (37 хворих), більш нілі 22 см (15 хворих). Нерівність краю печінки у вигляді чередування опуклостей та втяжінь спостерігалась у 38 з 85 хворих ХААГ. Зміни ехоструктури печінки (76 хворих) часто поєднувались з різноманітними порушеннями печінкового судинного руслу (61 хворий). У 40 хворих мала місце спленомегалія, яка визначалася ехо-■сонографічно. При сцинтіграфії відмічалося збільшення як правої, так і лівої долей печінки, нерівномірність розподілення рентгенфарм-препарату (РФП) — (62 хворих), нагромадження його у селезінці (40 хворих).

При морфологічному дослідженні у хворих ХААГ найбільш постійно відзначались ознаки ураження печінкових клітин в зоні З печінкового ацинусу. Деякі іепатоцити вміщували мілкі еозіно-фільні включення, ряд печінкових клітин були розбухшими, збільшеними в об’ємі, з відкладенням ліпідів, затримкою протеінів, глі-копротенів і води. Узагалі ця характеристика відповідала ознакам алкогольного гіаліну (тільцям Маллорі). Поряд з цим відмічались ознаки некрозу печінкових клітин, що супроводжувались запальною реакцією, а також перегепатоцелюлярний і перипортальний фіброз, та облітерація печінкових вен.

В той же час у хворих АЦП при ультразвуковому дослідженні відмічалось збільшення сагітального розміру печінки по правій середньодужковій лінії до 17 см — у 11 з 75 хворих, до 22 см — у 28 з 75 хворих, рідко більш ніж 22 см — лише у 7 з 75 хворих АЦП. Нерівність контуру печінки визначена у 56 хворих. При

АЦП характерними були грубі зміни ехоструктури печінки: визначалася смуга високої ехогенпості поміж правою та лівою долями печінки (21 хворий), іноді ехопозитивні стрічковидні тіні зливались з капсулою печінки (14 хворих). Часто при АЦП визначалось збільшення селезінки (44 хворих). Про наявність портальної гіпертензії свідчило збільшення діаметру портальних (74 хворих) та селезінкових (69 хворих) вен, накопичення асцитичної рідини навколо печінки (19 хворих), у бокових відділах животу (28 хворих), чи в малому тазу (39 хворих). При сцинтіграфії печінки мала безліч крайових дефектів накопичення РФІ1, формування жирової смуги низької інтенсивності, накопления РФП поміж долями печінки (58 хворих). В усіх хворих спостерігалось значне накопления РФП у селезінці. Структура селезінки також набувала неоднорідності (15 хворих). Нерідко інтенсивність зображення селезінки була більш, ніж печінки (55 хворих).

У хворих АЦП морфологічно визначалось поєднання ознак фіброзу, вузлової трансформації паренхіми та фіброзних септ. Відмічалась значна кількість ожирівших гепатоцитів і жирових кіст, утовщення печінкових балок, печінкові клітини у стані білкової чи гідротичної дистрофії. Спостерігалась також регенерація гепато-дитів, перебудова структури печінки з утворюванням хибних дольок, переважно монолобулярного типу, розподілених вузькими фіброзними септами.

Комплексне обстеження хворих з ХААГ та АЦП дозволило виділити особливості перебігу захворювання з урахуванням виразності порушень пігментного, білкового, ліпідного, ферментного обмінів, холеретичної функції печінки та імунної реактивності хворих.

З урахуванням поставленої мети для оцінки ефективності та лаправленності дії різних гепатопротекторів всі хворі були розділені на 4 групи в залежності від проводимо! терапії. Лікування хворих з алкогольними гепаюпатіями складалось з двох аспектів: призначення загальноприйнятої для АУП базисної терапії, яка включала дієту .(стол 5 по Гіевзнеру), вітамінотерапію, унітіол по 5 мл 5 % розчину внутрим’язово і гепатопротектора: у хворих І групи (22 ХААГ+18 АЦП) —карсіл по 70 мг 3 рази на добу; у хворих

II групи (22 ХААГ+20 АЦП)—есенціалє по 5 мл внутрішньовенно на протязі 5—7 днів, потім по 1—2 капсули перорально З рази на добу; у хворих III групи (21 ХААГ+18 АЦП) —тіотрі-азолін по 2 мл 1 % розчину внутрішньом’язово 2 рази на добу на протязі перших 5 днів, потім по 0,1—0,2 г 3 рази на добу; у хворих

IV групи (20 ХААГ+19 АЦП) — антраль по 0,2 г 3 рази на добу.

В усіх групах хворих після проведеного курсу терапії відмічалась позитивна динаміка клінічних симптомів у вигляді покращення загального самопочуття, зменшення астеновегетативних прояв, диспепсичних порушень. Відмічалось зниження болю в печінці при пальпації та зменшення гепаю- та спленомегалії. Слід відмітити, що покращення стану хворих, які приймали гепатопротектори, наступало в різні сроки. Найбільш скоро регрес клінічних прояв за-

хворювання проходив в групах хворих з АУП, приймавших тіотрІ-азолін та ессеиціалє (на 10—12 добу), трохи повільніше — в групах хворих, приймавших карсіл та антраль (на 15—18 добу).

Поряд з цим було встановлено позитивний вплив проведених курсів терапії на лабораторні показники з певними рівподіями в кожній групі хворих. Позитивний вплив на пігментну функцію печінки виражався в зниженні вмісту Бз та його фракцій, на холеретичну— в зниженні вмісту жовчних кислот в сироватці крові як окремо, так і сумарно. Найбільш значний вплив на пігментний обмін мала терапія з використанням карсілу, тіотріазоліну та антралю, яка сприяла встановленню рівней Бз і Бпр у хворих ХААГ та зниженню вмісту жовчних кислот у хворих АЦП. Так в групі хворих, що приймали карсіл, зменшувався вміст глікохенодезоксі-холевої+глікодезоксіхолевої жовчних кислот (ГХДХ+ГДХ) з

11,17+0,95 мкмоль/л до 7,23+1,38 мкмоль/л (Р<0,05), холевої жовчної кислоти (X) з 15,89+0,73 мкмоль/л до 10,62±0,9 мкмоль/л (Р<0,001), дезоксіхолевоі жовчної кислоти (ДХ) з 36,25+ ±2,57 мкмоль/л до 25,62+2,32 мкмоль/л (Р<0,01), а також суми жовчних кислот (2 жк) з 83,63+4,34 мкмоль/л до 65,51 ± ±5,82 мкмоль/л (Р<0,02). У хворих АЦП цієї групи знижався вміст ГХДХ+ГДХ з 13,27+0,74 мкмоль/л до 11,54±0,51 мкмоль/л (Р<0,01), X — з 14,54±0,96 мкмоль/л до 12,01 + 1,02 мкмоль/л (Р<0,05), ДХ — з 38,52±2,57 мкмоль/л до 33,04+2,14 мкмоль/л (Р<0,05), 2 жк—з 92,95±3,72 мкмоль/л до 81,57±4,06 мкмоль/л (Р<0,05). Терапія, яка включала тіотріазолін, у хворих ХААГ сприяла достовірному зменшенню вмісту Бз з 21,16±3,40 мкмоль/л до 12,67±4,22 мкмоль/л (Р<0,05) й Бпр з 10,01 ±1,12 мкмоль/л до 5,95+4,49 мкмоль/л (Р<0,05). У хворих АЦП достовірно знижувався вміст глікохолевоі жовчної кислоти (ГХ) з 11,27+ +2,43 мкмоль/л до 4,86±= 0,87 мкмоль/л (Р<0,02), X—з 16,08± ± 1,74 мкмоль/л до 10,36±1,40 мкмоль/л (Р<0,02),ДХ— з 41,56± +3,89 мкмоль/л до 30,90 ±2,90 мкмоль/л (Р<0,05) і Ежк з 94,71 ± ±8,43 мкмоль/л до 74,36+4,55 мкмоль/л (Р<0,05). В групі хворих ХААГ, що приймали на фоні базисної терапії антраль, відзначено зменшення рівней Бз з 21,01 + 1,23 мкмоль/л до 13,28± ±1,01 мкмоль/л (Р<0,001), а- Бпр — з 11,05+0,98 мкмоль/л до 6,01 ±0,84 мкмоль/0,84 мкмоль/л (Р< 0,001). А у хворих АЦП — достовірне зниження вмісту гаурохолевої жовчної кислоти (ТХ) з 13,78± 1,23 мкмоль/л до 9,17+1,09 мкмоль/л (Р<0,01), ДХ — з 41,99±6,55 мкмоль/л до 35,53+5,13 мкмоль/л. (Р<0,05) та £жк з 96,84±5,20 мкмоль/л до 80,18±2,01 мкмоль/л (Р<0,001). Терапія, яка включала есенціалє-, мала мінімальний вплив на стан пігментного обміну і не викликала істотних змін біохімічних показників.

Покращення показників білкового обміну проявлялось у помітній тенденції до зниження диспротеінемії: збільшенні альбумінемії та зменшенні глобулінемії, а також зниженні показників тимолової проби. Найбільш значний вплив на білковий обмін виказувала терапія з використанням тіотріазоліну, антралю та есенціалє, цри-

чому найбільша ефективність їх дії проявлялась, головним чином, у хворих ХААГ, що виражалось у хворих III групи достовірним підвищенням вмісту альбумінів в сироватці крові з 45,59±1,87% до 51,17+2,06% (Р<0,05). В IV групі хворих, де в якості гепа-топротектора використовувався антраль, встановлено достовірне збільшення альбумінів з 48,01 rt 1,22 % до 53,15±2,14 % (Р<0,05), а також достовірне зниження бета-глобулінів з 14,01±0,32% до 12,05±0,24 % (Р<0,01) та гама-глобулінів з 23,15±0,98 % до 18,98± 1,01 % (Р<0,01). У хворих АУП II групи, що приймали на фоні базисної терапії есенціале, відмічалось достовірне зниження альфа-2 глобулінів з 11,32+0,42% до 9,54±0,42°/о (Р<0,01)

у хворих ХААГ та з 11,80±0,5С % до 8,10+0,68 % (Р<0,001) у хворих АЦП, та гама-глобулінів — з 22,68± 1,48 % до 18,02±0,38 % (Р<0,001) у хворих ХААГ), та з 22,80+1,80 % до 17,86±0,90 % (Р<0,001) у хворих АЦП. У хворих АУП І групи, що приймали карсіл, істотного впливу на показники білкового обміну виявлено ке було.

В групі хворих з АУП, які приймали есенціале, відзначено позитивний вплив на ліпідний спектр сироватки крові, що проявлялося зниженням вмісту ЗФ з 5,82+0,28 ммоль/л до 4,61 ± ±0,42 ммоль/л (Р<0,02), у хворих ХААГ та з 5,64+0,40 ммоль/л до 4,20±0,50 ммоль/л (Р<0,05) у хворих АЦП. Також знижувався вміст Хз і Хзвз у хворих АУП: Хз у хворих ХААГ з 5,08± ±0,30 ммоль/л до 4,20±0,30 ммоль/л (Р<0,001), а у хворих АЦП —

з 6,36±0,28 ммоль/л до 5,48±0,26 ммоль/л (Р<0,02); Хзвз — у хворих ХААГ з 3,28+0,24 ммоль/л до 2,68± ммоль/л (Р<0,05), а у хворих АЦП — з 4,49+0,07 ммоль/л до 4,22±0,10 ммоль/л (Р<0,02).

Деяке покращення ліпідного обміну встановлено в групі хворих, які на фоні базисної терапії отримували карсіл, що проявлялося у вигляді зменшення вмісту ЗФ з 5,49±0,32 ммоль/л до 4,20+ +0,34 ммоль/л (Р<0,01) й тенденції до зниження кількості Хз у сироватці крові хворих ХААГ. У той час не визначено помітного впливу на показники ліпідного обміну у хворих АУП, що отримували тіотріазолін та антраль.

Внаслідок лікування з використанням тіотріазоліну й антралю у хворих ХААГ відзначалось достовірне зниження активності AJ1T у сироватці крові: з 0,93±0,04 ммоль/г. л до 0,63+0,09 ммоль/г. л (Р<0,01) під впливом тіотріазоліну й з 0,91+0,10 ммоль/г. л. до

0,61 ±0,04 ммоль/г. л (Р<0,01) під впливом антралю. Під впливом терапії, яка включала карсіл і есенціале несуттєво зменшувався вміст ACT й АЛТ у сироватці крові хворих ХААГ та АЦП.

Комплексна терапія з використанням тіотріазоліну та антралю позитивно впливала на імунологічну реактивність. Так, після закінчення курсу лікування відмічалось достовірне покращення показників клітинного та гуморального імунітету у хворих ХААГ та АЦП. Комплексне лікування, яке включало тіотріазолін, сприяло достовірному зниженню вмісту ЦІК 4,5 % ПЕГ у хворих ХААГ з 14,20± ±0,50 Од/100 мл до 12,50±0,70 Од/ЮО мл (Р<0,05), а у хворих

А.ЦП— зннжснню вмісту О-лімфоцитів з 52,30:+; 1,40 % до 46,90+ ±0,81 % (Р<0,001), ЦІК 3,4%, ПЕГ з 17,30+1,20 Од/ЮО мл до 13,30± 1,60 Од/100 мл (Р<0,05), ЦІК 4,5 % ПЕГ з 18,40± 1,40 Од/ '100 мл до 14,10± 1,80 Од/ЮО мл (Р<0,05). Внаслідок комплекс-юго лікування з використанням антралю у хворих ХААГ досто-іірно збільшувався вміст В-лімфоцнтів з 4,14±0,89 % до 6,92± ±1,02 % (Р<0,05) й зменшувався вміст ЦІК 4,5 % ПЕГ з 14,07± ±0,28 Од/ЮО мл до 12,05±0,25 Од/ЮО мл (Р<0,001). А у хворих \ЦП достовірно зменшувався вміст ЦІК 3,4 % ПЕГ з 15,40±0,91 )д/Ю0 мл (Р<0,05).

У той же час терапія, яка включала карсіл, сприяла достовір-юму покращенню показників гуморальної ланки імунітету у хворих \ЦП: знижувався вміст ЦІК 3,4% ПЕГ з 16,70± 1,07 Од/ЮО мл ю 12,Ю± 1,25 Од/ЮО мл (Р<0,01) та ЦІК 4,5% ПЕГ з 19,28± і: 1,01 Од/ЮО мл до 16,09±0,93 Од/ЮО мл (Р<0,02). Використаній есенціалє в комплексному лікуванні хворих II групи приводило ю зменшення диспропорції серед лімфоцитів з хелперною та супре-орною активністю. Так у хворих ХААГ достовірно знижувався вміст ГФР з 32,66+1,07 % до 28,42± 1,14 % (<0,01), а ТФЧ —збіль-цувався з 16,16± 1,38 % до 9,83± 1,05 % (Р<0,05). У хворих АЦП декілька зменшувався вміст ТФР з 38,50+0,80% До 36,06 ± 1,04 % Р<0,05), а кількість ТФЧ збільшувалась з 18,20+1,24 % до :2,02± 1,12 % (Р<0,02).

Виразність клінічних та лабораторних змін, яка наступала у на-лідку застосування різних гепатопротекторів, була більш значною хворих ХААГ, що підтверджувалось як покращенням клінічних импгомів, так й достовірними змінами основних біохімічних та мулологічних показників. У хворих АЦП відмічалось покращення лінічних проявів і, в меншій мірі, біохімічних та імунологічних оказників. Деяке відставання позитивної динаміки лабораторних .аних від клінічних симптомів у процесі терапії пояснюється, мож-иво, значними складностями лікування алкогольних гепатопатій відносно короткими курсами прийому препаратів.

Оцінюючи ефективність різних гепатопротекторів при АУП слід омітити, що найбільш виразний вплив як на клінічні прояви, так на лабораторні показники мала терапія з використанням тіотріазо-іну. Антраль, есенціалє та карсіл по ефективності декілька посту-;али цьому препарату. При цьому було встановлено, що значне по-ращення пігментного обміну та холеретичної функції печінки у ворих з алкогольними гепатопатіями наступало після застосуван-я тіоріазоліну та карсілу, помірне — після використання антралю слабке — після застосування есенціалє.

Доведено також, що виражене встановлення ферментного обміну хворих з АУП спостерігалось після приймання на фоні базисної грапії тіотріазоліну та антралю, помірне — після застосування :енціалє та слабке — після примінення карсілу. Значне покращен-я білкового обміну у хворнх з АУП наступало внаслідок викори-гання есенціалє й антралю, помірне — внаслідок применення тіот-іазоліну та слабке — після примінення карсілу. Найбільший вплив

на нормалізацію показників ліпідного обміну мала терапія з використанням есенціалє, помірне — з використанням карсілу й слабке — з використанням тіотріазоліну та антралю.

Крім того, встановлено нерівнозначний вплив використованих гепатопротекторів на стан імунної реактивності хворих з ЛУП. Більш значне покращення імунного стану відмічалось після застосування на- фоні базисної терапії тіотріазоліну і антралю, помірне— після використання карсілу та есенціалє.

Результати проведених досліджень показали, що гепатозахисні препарати карсіл, есенціалє, тіотріазолін та антраль у хворих на алкогольні гепатопатії викликають позитивний лікувальний ефект, але мають різноспрямовану дію. Визначені особливості переважного впливу гепатопротекторів на патологічно змінені функції печінки доцільно враховувати при диференційному лікуванні хворих з ХААГ та АЦП з наявністю синдромів холестазу, цитолізу, печінково-клітинної недостатньосгі й імунного запалення. .

Усі вказані лікарські засоби задовільно переносились хворими. Лише у одного хворого, який отримував тіотріазолін, розвинулась алергічна реакція у вигляді висипів на шкірі по, типу кропивниці і сверблечки шкіри, які зникли після відміни препарату.

ВИСНОВКИ

1. АУП перебігають на фоні змін клініко-біохімічних показників та пригнічення імунної реактивності хворих.

2. Встановлено особливості порушень клініко-біохімічних і іму-

нологічних показників у хворих ХААГ і АЦП та доведена необхідність діференційованого підходу до їх корекції. V

3. Позитивний лікувальний ефект у наслідку використання кар-

сілу, есенціалє, тіотріазоліну та антралю у хворих з ХААГ та АЦП проявляється неідентично й з різним ступенем виразності: '

— карсіл сприяє покращенню пігментного обміну й холеретичної функції печінки, помірному покращенню ліпідного обміну та слабо впливає на встановлення білкового обміну, ферментної функції печінки та імунної реактивності хворих;

— есенціалє викликає виразне покращення білкового й ліпідного обімінів, помірне покращення ферментного обміну, слабо впливає на відновлення пігментного обміну, холеретичної функції печінки, стан клітинного п гуморального імунітету;

— тіотріазолін сприяє виразному покращенню ферментної, піг-ментіюї та холеретичної функції печінки, помірному покращенню білкового обміну, підвищенню імунної реактивності й слабо впливає на встановлення ліпідного обміну;

— антраль викликає виразне покращення білкового й ферментного обмінів, помірне відновлення пігментного обміну, холеретич. ної функції печінки, стан клітинного й гуморального імунітету та слабо впливає на ліпідний обмін.

4. Використання гепатопротекторів при хронічних дифузних захворюваннях печінки алкогольного генезу необхідно проводити

диференційовано з врахуванням особливостей порушень функціонального стану печінки та імунної реактивності хворих.

5. Тіотліазолін та антраль виказують більш виразний позитивний ефект на ферментативну холентичну функції печінки, показники імунної реактивності хворих у порівнянні з есенціале і карелом. '

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для верифікації діагнозу у хворих з АУП доцільно ретельне

вивчення анамнезу, заключения нарколога, дослідження біохімічних, імунологічних показників, а також використання ультразвукового, радіоізотопного та морфологічних методів дослідження, що дає можливість судити про характер патологічного процесу в пе-■іінці. ■ '

2. При проведенні диференційної діагностики АУП доцільно виділити такі захворювання як:

а) жирова дистрофія печінки;

б) гострий алкогольний гепатит;

в) хронічний алкогольний персистуючий гепатит;

г) хронічний алкогольний активний гепатит;

д)' алкогольний цироз печінки.

3. Використання нових вітчизняних гепатопротекторів тіотріазо-ііну та антралю показано для лікування хронічних гепатитів та цирозів печінки алкогольного генезу з урахуванням індивідуальної іутлнвості хворих. Призначення тіогріазоліну та антралю доцільно і хворих з ХААГ та АІДП, які перебігають з порушенням пігмент-юго, білкового, ферментного обмінів, холеретичної функції печінки га стану імунної реактивності на протязі 6—8 тижнів.

ПЕРЕЛІК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

. Порівняльна оцінка ефективності використання карсілу та тіотріазоліиу при хронічних гепатітах та цирозах печінки//Первинна та вторинна профілактика захворювань травного тракту.— Харків, 1994.— С. 45—49 (в співавт. з Жу-равльовою Л. В.).

. Эффективность применения тиотриазолина и антраля при алкогольных поражениях печенії//Вестник проблем современной медицины.— Харьков, 1995.— № П.—С. 34—39.

. Изменения некоторых показателей клеточного иммунитета у больных алкогольными гепатитами под влиянием терапии тиотриазолином и антралем//Вестник проблем биологии и медицины.—-Харьков, 1996.— № 3.— С. 74—77.

. Влияние тиотриазолина на пигментообразующую функцию печени у больных алкогольными гепатопатлями// Тез. докл. дауч.-практ. конф.—-Харьков, 1993.— С. 28—29.

. Эффективность применения тиотриазолина при алкогольных гепатопатиях// Тез. докл. Республ. науч.— практ. конф.— Харьков, 1993—С. 60.

Ильченко И. А. Влияние гепатопротекторов на функциональное состояние гчени при алкогольных гепатопатиях. Диссертация на соискание ученой стегни кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02.— внутренние бо-гзни. Харьковский государственный медицинский университет. Харьков, 1996.

Защищается диссертационная работа, в которой изложена эффективность >именепия новых отечественных синтетических гепатопротекторов тиотриазоли-1 и антраля при лечении больных с хроническими алкогольными активными латитами и алкогольными циррозами печени. Результаты лечения оценивались

у 160 больных алкогольными гепатопатиями в сравнении с уже известными ге-патопротекторами карсилом и эссенциале. Установлено, что тиотриазолин и антраль являются достаточно эффективными при лечении больных хроническими гепатитами и циррозами печени алкогольного генеза, а по некоторым показателям превосходят зарубежные гепатопротекторы (карсил и эссенциале), что способствует широкому внедрению этих препаратов в лечебную практик у.

Ilchenko I. A. Influence of hepatoprotectors on functional state of liver with alcohol hepatocathy. Dissertation for the degree of a candidate of medical science in speciality 14.01.02.—Internal deseases. Kharkov State Medical University. Kharkov, 1996.

Effectiveness of applying new home-made syntetic hepatoprotectors of tyotriaso-lin and antral in treatment of patients with chronical alcohol active hepatitis and alcohol cirrosis of liver has been defended. The results of treatment were estimated for 160 patients with alcohol hepatopaty in comparison with the known hepatoprotectors of carsil and essentiale. It has been established that tyotriasoline and antral are fairly effective in treatment patients with chronical hepatitis and cirrhosis of liver of alcohol genesis, and in some estimations they exceed foreign hepatoprotectors (carsil and essentiale) which facilitates a wider application of these preparations in treatment practice.

КЛЮЧОВИ СЛОВА: алкогольний гепатит, цироз печінки, тІотріазолін, антраль.

Підписано до друку 24.04.96 р. Ф-т: 60Х901/іб- Друк, аркушів 1. Книжкова фабрика ім. М. В. Фрунзе, Харків. Зам. бм-ЗОб, тир. 100