Влияние экспериментального цирроза печени у самок крыс на патологию и регенерацию печени у потомства

Воробьева, Ольга Васильевна

Диссертации по медицине → Патологическая анатомия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Влияние экспериментального цирроза печени у самок крыс на патологию и регенерацию печени у потомства

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Воробьева, Ольга Васильевна Ульяновск 2007 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.15

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние экспериментального цирроза печени у самок крыс на патологию и регенерацию печени у потомства

на правах рукописи

Воробьева Ольга Васильевна

ВЛИЯНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ У САМОК КРЫС НА ПАТОЛОГИЮ И РЕГЕНЕРАЦИЮ ПЕЧЕНИ

У ПОТОМСТВА

14 00 15- патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003176870

Ульяновск - 2007

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии в ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И Н Ульянова»

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Малышев Игорь Иванович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Петров Сергей Борисович

Доктор медицинских наук, профессор Мустафин Тагир Исламнурович

Ведущая организация:

НИИ морфологии человека РАМН

Защита диссертации состоится « 24» декабря 2007 года в _13 00 часов на заседании диссертационного совета Д 212 278 06 при ГОУ ВПО Ульяновский государственный университет по адресу г Ульяновск, Набережная реки Свияги, 106, ауд 701

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» и с авторефератом на сайте ВУЗа http //www uni ulsu ru

Отзывы на автореферат можно присылать по адресу 432000, г Ульяновск, ул JL Толстого, 42

Автореферат разослан 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент /гу /Р АЛ А Визе-Хрипунова

Актуальность работы

Исследования, проведенные за последние 30 лет, позволили ряду авторов сформулировать представление о том, что во время беременности между организмами матери и плода формируется функциональная система мать-плацента-плод, итоговым результатом которой является нормальное развитие плода (А П Милованов и соавт, 2006) Функциональная система мать-плацента-плод - это биологическое содружество двух организмов, в котором гомологичные исполнительные механизмы одноименных гомеостатических систем специфически интегрируются, обеспечивая оптимальное достижение нормального развития плода

В настоящее время наблюдается неуклонное возрастание удельного веса экологических факторов, отрицательно влияющих на здоровье потомства (НП Бочков 2001, ЮЕ Вельтищев, ДИ Зелинская, 2004) Внимание исследователей привлекает как огромное разнообразие эколо1ически обусловленных форм, так и увеличение социальной и медицинской значимости широко распространенных заболеваний, в основе которых лежит антенатально обусловленная предрасположенность к их развитию (гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка, сахарный диабет и другие)

Патология печени по клиническим проявлениям и своим последствиям занимает ведущее место в гастроэнтерологии Одной из актуальных ее проблем остаются циррозы печени, частота которых по данным вскрытий наблюдается более чем в 3% случаев В настоящее время повсеместно прослеживается четкая тенденция к росту заболеваемости циррозом печени, склонность к затяжному и рецидивирующему его течению, переходу в злокачественные формы (А И Хазанов, 2006) При эгом практически отсутствуют данные о том, каким образом антенатальные токсические поражения печени плода под воздействием неблагоприятных экологических факторов на функциональную систему мать-плацента-плод, вызывают

предрасположенность к развитию цирроза в постнатальном периоде его развития

Классической экспериментальной моделью цирроза печени является токсическое воздействие четыреххлористым углеродом (тетрахлорметаном) А А Косых (1991) К настоящему времени хорошо изучены патоморфогенез токсического поражения печени и регенеративные процессы при экспериментальном воздействии тетрахлорметаном у млекопитающих и человека Однако до настоящего времени остается не изученным антенатальное влияние тетрахлорметана, как токсического агента, на предрасположенность к возникновению поражения печени и его динамики у потомства в процессе его последующего развития Цель исследования:

Изучить сравнительную динамику поражения и регенераторных процессов печени потомства крыс, подвергшегося экспериментальному воздействию четыреххлористого углерода в антенатальном и постнатальном периодах

Задачи исследования:

1 Установить динамику патоморфологических изменений и восстановительных процессов гепатоцитов при токсическом поражении печени у новорожденных крысят, антенатально подвергшихся экспериментальному воздействию четыреххлористого углерода

2 Установить динамику патоморфологических изменений и восстановительных процессов гепатоцитов при токсическом поражении печени у новорожденных крысят, подвергшихся экспериментальному воздействию четыреххлористого углерода в антенатальном и постнатальном периодах

3 Изучить патоморфологическую динамику, гистохимическую активность гепатоцитов при токсическом поражении печени у

новорожденных крысят, подвергшихся воздействию четыреххлористого углерода в постнаталыгом периоде

4 Определить динамику содержания биогенных аминов в гепатоцитах новорожденных крысят при экспериментальном токсическом воздействии четыреххлористым углеродом Научная новизна

Впервые показано, что у потомства крыс, антенатально подвергшегося воздействию четыреххлористым углеродом на морфологическом уровне восстановление структуры печени происходит к 30 суткам постнатального периода Установлено, что у потомства крыс, антенатально подвергшегося воздействию четыреххлористым углеродом, при длительном его введении после нормализации структуры печени, скорость развития цирроза печени и степень поражения гепатоцитов выше, чем у потомства, не подвергавшегося антенатальному воздействию Впервые с помощью люминесцентно-гистохимического и цитоспектрофлуориметрического методов показано увеличение катехоламинов, серотонина и гистамина в гепатоцитах у новорожденных крыс при развитии токсического поражения печени под экспериментальным воздействием четыреххлористым углеродом Научно-практическая значимость работы

Результаты исследования свидетельствуют о том, что антенатальное токсическое воздействие гепатотропным ядом (тетрахлорметаном) вызывает статистически значимое увеличение чувствительности печеночных клеток к повторным воздействиям такого рода в постнатальном периоде, приводит к усилению повреждающего действия, снижению их регенераторного потенциала, увеличению скорости развития соединительной ткани и формирования цирроза Развитие патоморфологических изменений в печени потомства крыс сопровождается специфической динамикой содержания в них биогенных аминов, увеличением их на начальных стадиях токсического воздействия и снижения к моменту развития цирроза Полученные данные могут быть использованы для разработки морфологических критериев

степени токсических поражений и динамики развития их проявлений в печени при оценке воздействия на потомство промышленных ядов, ксенобиотиков, лекарственных препаратов, обладающих

гепатотоксичностью

Основные положения, выносимые на защиту:

1 У потомства крыс, антенатально подвергшегося воздействию четыреххлористым углеродом, имеется высокая предрасположенность к развитию токсического поражения печени при последующем хроническом постнатальном его введении Она проявляется в меньшем регенерационном потенциале печеночных клеток, их низкой ферментативной активности, снижении содержания в них биогенных аминов и в раннем формировании цирроза

2 Количественное содержание уровня биогенных аминов в гепатоцитах сопряжено с тяжестью токсического поражения печени при экспериментальном циррозе печени, вызванным четыреххлористым углеродом

Апробация работы

Результаты исследований изложены в 4 научных работах, опубликованных в журнале «Аллергология и иммунология» (2006), в материалах научной конференции, посвященной 5-летию ГОУ «Институт усовершенствования врачей Минздрава Чувашии» (Чебоксары, 2005), в научном журнале «Вестнике Чувашского государственного университета» ГУ (2006), рукописи, депонированной ВИНИТИ (2006)

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты о морфологических и регенераторных процессах в печени новорожденных крысят, антенатально подвергшихся воздействию четыреххлористым углеродом, о динамике изменений содержания ферментов и биогенных аминов в гепатоцитах при длительном его ведении, внедрены в учебный процесс на кафедре патологической

анатомии и патологической физиологии ГОУ ВПО «Чувашский государственный университет им И Н Ульянова», а также на кафедре естественнонаучных дисциплин ГОУ ВПО «Московский государственный открытый педагогический университет им М А Шолохова» Федерального агентства РФ по образованию

Структура и объем диссертации

Диссертационное исследование изложено на 137 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследований, главы результатов собственных исследований, главы обсуждения результатов, выводов и списка литературы Работа проиллюстрирована 26 таблицами, 38 рисунками Список литературы содержит 301 источник, из которых 210 - отечественные и 115 - иностранные

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Экспериментальные исследования проведены на 302 новорожденных крысятах, полученных от беспородных белых крыс в возрасте от 1 до 180 суток постнатального развития, массой от 2,9 до 187 г В качестве контрольной группы взяты 302 животных того же возраста, что и подопытные Исследование проводилось в трех сериях

Первая серия (I серия) - 26 крысят, антенатально подвергшихся воздействию четыреххлористым улеродом и наблюдавшиеся в течение 30 суток до нормализации структуры печени

Вторая серия (II серия) - 166 крысят, подвергшихся как антенатальному, так и постнаталыюму воздействию четыреххлористым углеродом и наблюдавшиеся до 180 суток развития (150 суток эксперимента) Этой серии животных начиная с 30-х суток на протяжении пяти месяцев вводили четыреххлористый В ходе эксперимента гибель животных составила 24,6%

Третья серия (III серия) - 110 крысят, подвергшихся только постнатальному воздействию четыреххлористым углеродом и

наблюдавшиеся до 210 суток развития (180 суток эксперимента) Этим животным на 30 сутки вводитли четыреххлористый углерод, на протяжении шести месяцев Гибель животных этой серии составила 17%

Четыреххлористый углерод животным вводили в виде 66% масляного раствора (стерильное оливковое масло) 0,1-0,2 мл подкожно в области передней брюшной стенки 2 раза в неделю Животных выводили из эксперимента с учетом «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приказ Минвуза РФ от 13 11 1984г № 274) эфирным наркозом Общее количество использованных животных отражено втабл 1

Таблица 1

Материал исследования

Время от начала введения, сутки Количество животных

I серия II серия III серия Контроль Всего

1 9 14 12 35 70

5 - 18 11 29 58

7 - 19 12 31 62

15 9 19 11 39 78

30 8 18 11 37 74

60 - 20 12 32 64

90 - 20 11 31 62

120 - 18 10 28 56

150 - 20 10 30 60

180 - - 10 10 20

Всего 26 166 110 302 604

Методы исследования

После вскрытия животных извлекали печень, фиксировали ее в 10% нейтральном формалине Готовили парафиновые срезы толщиной 4-5 микрон, которые подвергали окраске следующими методами гематоксилин-эозином, по Ван-Гизону, железным гематоксилином по Гейденгайну (Г А Меркулова, 1969) Срезы нативной печени, полученные на криостате, окрашивали на липиды суданом-Ш Сукцинатдегидрогеназу (далее - СДГ) и ИАОН-диафоразу определяли тетразолиевым методом по 3 Лойда (Лойда 3 ,

Госсрау Р, Шиблер Т, 1982) Кислую фосфатазу выявляли методом одновременного сочетания с фосфатами нафтолов-AS и стабильными солями диазония Щелочную фосфатазу определяли по методу Берстона (Лойда 3 , Госсрау Р , Шиблер Т , 1982) Моноаминоксидазу (далее - МАО) определяли по тетразолиевому методу Glenneret et al, (1982) Уровень активности ферментов оценивали количественно фотометрированием в проходящем свете на микроскопе «Микромед-2» с использованием фотонасадки ФМЭЛ-1 Гликоген выявляли методом ШИК - реакции с контролем амилазой (ГА Меркулова, 1969) Для количественного выявления ДНК в ядрах гепатоцитов использовали реакцию Фельгена Эталоном диплоидности служили лимфоциты периферической крови и малые лимфоциты лимфатических узлов этих же животных Для изучения пролиферативных процессов паренхимы печени производили подсчет двуядерных гепатоцитов, количество двуядрышковых гепатоцитов и число их митозов на 7000 клеток при увеличении х900 Площадь гепатоцитов определяли по программе SIGMA SKAN PRO с использованием формулы S=7tR2, где s - площадь объекта, ж - отношение длины окружности к длине диаметра, R - радиус клетки Электронная микроскопия ультратонких срезов печени, приготовленных на ультратоме LKB-8800 и окрашенных уранилацетатом и цитратом свинца осуществлялась на микроскопе УЭМВ-100

Для определения количественного содержания тканевого гистамина использовали люминесцентно-гистохимический метод Кросса, Эвена, Роста (SA Cross, et al, 1971) Люминесцентно-гистохимический метод Фалька-Хилларпа (В Falk, N Hillarp, 1962) в модификации Е М Крохиной (Е М Крохина, Г1Н Александров, 1969) был использован для избирательного выявления серотонина и катехоламинов Концентрацию биогенных аминов определяли цитоспектрофлуориметрически, интенсивность свечения оценивалась в условных единицах флуоресценции Все полученные данные обрабатывались современными методами математической статистики с определением средних величин (М) и их средних ошибок (А Е Платонов,

2000) Для определения значимости различия статистических показателей между средними величинами использовали критерий Стьюдента (t) Обработка данных производилась с помощью стандартных пакетов прикладных программ Microsoft Office Excel-6,0 и Statistica 6,0 (Statsoft Inc, USA)

Результаты собственных исследований

В печени крысят, подвергшихся антенатальному воздействию тетрахлорметаном, в первые сутки жизни отмечаются умеренное полнокровие и жировая дистрофия В гепатодитах увеличена активность кислой и щелочной фосфатаз, СДГ, NADH-диафоразы и МАО Содержание биогенных аминов в них увеличено по сравнению с контрольной группой животных, не подвергавшихся антенатальному воздействию токсическим агентом К 15 суткам развития полнокровие и жировая дистрофия исчезают, активность кислой фосфатазы, СДГ и NADH-диафоразы снижается, содержание катехоламинов и серотонина в гепатоцитах также статистически значимо уменьшается На 30 сутки жировая дистрофия и полнокровие печеночной ткани в гистологических препаратах не определяется, активность ферментов нормализуется, в ряде случаев активность щелочной фосфатазы снижается ниже показателей контрольной группы животных Содержание биогенных аминов также понижается ниже показателей контрольных животных

Во второй серии эксперимента новорожденные животные, дожившие до 30 су гок развития с нормализацией исследуемых морфологических и гистохимических показателей подверглись хроническому воздействию четыреххлористого углерода в дозе 0,1-0,2 мл 66% масляного раствора 2 раза в неделю подкожно в течение 150 дней У этих крысят, полнокровие и жировая дистрофия гепатоцитов определяются уже с 1 суток эксперимента и выражены резко Кроме того, выявляются умеренно выраженные некробиотические изменения в виде очаговых некрозов гепатоцитов У крысят, подвергшихся воздействию четыреххлористого углерода только в

лостнатальный период (III серия), жировая дистрофия возникает позднее - на 5 сутки эксперимента, а небольшие и единичные очаги некрозов определяются на 15 сутки от начала введения четыреххлористого углерода У животных II серии нежные волокнистые структуры на месте погибших гепатоцитов выявляются на 60 сутки эксперимента, а на 90 сутки и в более поздние сроки в гистологических препаратах наблюдались разрастание соединительной ткани по типу цирроза У животных же III серии первые волоконца, окрашиваемые по Ван-Гизону выявлялись только на 120 сутки, а гистологическая картина цирроза печени устанавливалась на 150 сутки от начала введения че гыреххлористого углерода

Параллельно дегенеративным изменениям в печени животных всех серий, испытавших воздействие четыреххлористого углерода, протекали регенеративные процессы Введение четыреххлористого углерода крысятам в 30-дневном возрасте как II, так и III серии, сопровождается повышением митотического индекса гепатоцитов Если небольшое количество митозов у контрольных животных аналогичного возраста наблюдается только в первые сутки эксперимента (т е на 31 день жизни), то у крысят при воздействии четыреххлористого углерода митозы продолжали прослеживаться до 15 суток наблюдения (II серия) и до 30 суток (III серия) Наибольший пик митотического индекса у животных II серии пришелся на 5 сутки эксперимента, у животных III серии - на 5 и 7 сутки наблюдения У крысят, подвергшихся как антенатальному, так и постнатальному воздействию четыреххлористым углеродом (И серия), интенсивность митотического деления гепатоцитов была несколько ниже, чем у крысят аналогичного возраста, подвергшихся аналогичному воздействию только в постнатальный период (III серия) и составила от 3,7±0,39%о на 1-е сутки, до 3,4±1,3%о на 15-е сутки, причем высокая митотическая активность гепатоцитов у животных III серии прослеживалась значительно дольше, чем у животных II серии (рис 1)

НII серия @ lil серия □ контроль

Рис. 1. Митотическая активность гепатоцитов у опытных и контрольных животных после воздействия четыреххлористого углерода (в %о).

У новорожденных крысят, подвергшихся токсическому воздействию по сравнению с контрольными животными пролиферативные процессы проявлялись также в изменении плоидности ядер гепатоцитов. В первые сутки после воздействия четыреххлористого углерода в антенатальном и постнагальном периодах преобладали тетраплоидные ядра, они составляли 58,2%, диплоидных ядер насчитывалось до 31%. Одновременно в гистологических препаратах появлялись октаплоидные и 1бп-плоидные ядра. Такая ситуация сохранялась до 60-х суток от начала введения четыреххлористого углерода. С 90-х суток начинали преобладать диплоидные ядра, одновременно, наряду с уменьшением количества тетраплоидных ядер, уменьшалось и содержание октаплоидных и 16п-плоидных ядер. Последние виды гепатоцитов на 120 и 150 сутки полностью исчезали из печёночной ткани. Близкая динамика изменения плоидности печеночных клеток отмечалась и в печени крысят, подвергшихся воздействию четыреххлористого углерода только в постнатальном периоде, явное преобладание диплоидных клеток над тетраплоидными гепатоцитами

наблюдалось лишь на 150-е и 180-е сутки эксперимента. В препаратах этой серии животных с первых дней эксперимента также присутствовали и октаплоидные, и 16п-плоидные ядра. По мере продолжения введения четыреххлористого углерода их количество уменьшалось и на 150-е и 180-е сутки (а в отношении 16п-плоидных ядер начиная и с 90-х суток) они в гистологических препаратах печени не определялись.

Одновременно с активацией пролиферативной активности гепатоцитов к гистологическом материале наблюдалась гипертрофия гепатоцитов и их ядер. У крысят при введении четыреххлористого углерода гипертрофия гепатоцитов начинает чётко прослеживаться с 15-х суток от начала эксперимента. Выраженность гипертрофии гепатоцитов у крысят II и III серии приблизительно одинакова. Гипертрофию печеночных клеток в значительной степени подтверждают данные, полученные в ходе электронно-микроскопического исследования печени крысят II серии (рис.2).

Рис. 2. Внутриклеточная гиперплазия органелл гепатоцита печени опытных животных, подвергшихся антенатальному и постнатальному воздействию четырёххлористым углеродом. Ультратонкий срез. Ув. хЗОООО.

На 30 сутки в печени опытных животных часто встречаются клетки с выраженными проявлениями внутриклеточной гиперплазии ультраструктур,

что ряд исследователей относят к проявлениям внутриклеточной регенерации (Д С Саркисов, 1970)

В процессе длительного воздействия на печень четыреххлористого углерода у опытных крысят наряду с активацией синтеза ДНК, отмечается увеличение числа двуядрышковых гепатоцитов Во всех сериях увеличение числа двуядрышковых гепатоцитов отмечается практически уже с первых суток наблюдения (рис 3)

35 30 -25 -20 -15 10 -5 -

—I—

ч*

'III серия ■II серия •контроль

Рис 3 Количество двуядрышковых гепагоцитов у опытных и контрольных животных после воздействия четыреххлористого углерода (в %о)

* В ходе исследования, у опытных животных также отмечалось увеличение количества двуядерных гепатоцитов по сравнению с контрольными животными У крысят II и III серии увеличение числа двуядерных гепатоцитов наблюдается с 5-х суток от начала введения четыреххлористого углерода и продолжается до конца эксперимента У крысят, подвергшихся воздействию четыреххлористым углеродом, как в антенатальный, так и в постнатальный периоды, количество двуядерных гепатоцитов значительно ниже, чем у крысят, подвергшихся воздействию четыреххлористым углеродом в постнатальный период (рис 4)

S II серия 5 III серия □ контроль

Рис. 4. Сравнительная динамика количества двуядерных гепатоцитов у опытных и контрольных животных после воздействия четыреххлористого углерода (в %о).

При длительном воздействии четыреххлористого углерода у крысят в гепатоцитах увеличивается активность ряда ферментов (рис 5). У крысят, подвергшихся воздействию четыреххлористым углеродом в антенатальный и постнатальный периоды (II серии), увеличение кислой фосфатазы, СДГ и NADH-диафоразы наступала на 1-е сутки, а последующее снижение на 30-е (кислая фосфатаза) или на 1 5-е сутки (СДГ, NADII-диафораза). Увеличение активности щелочной фосфатазы наблюдалось с 5-х по 15-е сутки; активность МАО была увеличена с 5-х по 60-е сутки. После указанных сроков активность некоторых ферментов (кислая фосфатаза) падала ниже значений, имевших место в печени контрольных животных.

У крысят, подвергшихся воздействию четыреххлористым углеродом только в постнатальном периоде (III серия), активность кислой фосфатазы была повышена с 1-х по 60-е сутки, щелочной фосфатазы и МАО- с 5-х по 60-е сутки, СДГ и NADH-диафоразы - с 7-х по 90-е сутки. При этом уровень активности кислой и щелочной фосфатаз был существенно ниже, чем у контрольных животных.

щшшшс' шш^^Шщшшш

¿Ж5 v ШРщ,41 Ш Ш

ЩшШШтж Шш^'й; щ

Рис 5. Сравнительная активность сукцинатдегидрогеназы в печени после воздействия четырёххлористым углеродом опытных животных II серии (А) и контрольных животных (Б). Окраска тетразолиевым методом по 3. Ллойда. Ув. 400.

В препаратах контрольных животных количество содержащегося в гепатоцитах гликогена было небольшим. При введении четыреххлористого углерода гликоген постепенно полностью исчезал из цитоплазмы печеночных клеток и в небольших количествах прослеживался к 120-150 суткам от начала введения четыреххлористого углерода.

Результаты проведённого исследования впервые выявили увеличение содержания биогенных аминов в клетках печени новорождённых крысят, подвергшихся воздействию токсического агента (рис. 6). У животных JI серии содержание кагехоламинов и серотопина было увеличено с 1-х по 120-е сут? и, гистамина - с 1-х по 90-е сутки. У животных III серии содержание биогенных аминов в гепатоцитах было увеличено с 1-х по 150-е сутки. Изучение содержания гепарина, который является ингибитором гистамина, показало, что во всех сериях его содержание было статистически достоверно увеличено, что находило объективное объяснение в том, что содержание гистамина в гепатоцитах крысят во всех сериях было увеличено.

SIII серия □ контроль SII серия

15 30 60 90 120 150 180

Рис.6. Содержание гистамина в условных единицах оптической плотности в гепатоцитах печени опытных и контрольных животных после воздействия четырёххлористым углеродом.

Обсуждение полученных результатов Проведённое исследование показало, что у новорождённых беспородных крысят, после длительного воздействия четырёххлористого углерода в антенатальном периоде имеет место предрасположенность к развитию аналогичной патологии и в постнатальном периоде: при длительном введении четыреххлористого углерода у этих животных цирроз печени развивается на 2 месяца раньше, чем у крысят, которым вводили чстыреххлористый углерод только в постнатальном периоде. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что репаративная регенерация печени у млекопитающих в постнатальном онтогенезе осуществляется благодаря митотическому делению большого числа дифференцированных гепатоцитов. Одновременно в печени происходит гипертрофия гепатоцитов и их полиплоидизация (Вепхвадзе Л.К., 1984; Верин В.К., 1995; Dewrey W.C., Highfield D.P., 1976; James J., 1977). Результаты исследования показывают, что репаративные процессы в печени новорождённых крысят происходят за счёт аналогичных клеточных механизмов, т.е. за счёт активации митотической активности гепатоцитов.

Существенная специфика нами обнаружена только в топографии митотической активности печеночной ткани новорожденных животных Многие исследователи отмечают, что в первые сутки после воздействия на печень токсических факторов митозы проявляются лишь в периферических отделах печеночных долек и только в дальнейшем они распространяются на центр (ИД Беляева, 1970, Л К Романова, 1984, НМ КаЬеэ е1 а1, 1976) Такая закономерность подтверждается и рядом косвенных свидетельств Показано, что синтез ДНК вначале протекает только в гепатоцитах периферической зоны дольки и лишь постепенно синтез ДНК активизируется в клетках, располагающихся ближе к центральной вене У исследованных нами крысят митозы встречаются во всех отделах печеночной дольки, сохраняется очаговость расположения митозов

У крысят, после длительного воздействия четыреххлористого углерода в антенатальном и постнатальном периоде, количество двуядрышковых клеток было значительно ниже, чем у крысят после воздейтвия четыреххлористого углерода в постнатальном периоде Увеличение числа двуядрышковых гепатоцитов свидетельствует об усилении белково-синтетической функции клеток печени (В В Садовникова и соавт , 2001) Это явление, наряду с увеличением количества двуядерных клеток и гипертрофией гепатоцитов и их ядер, может расцениваться как единый компенсаторно-приспособительный механизм, направленный на нормализацию структуры и функции органа У крысят после воздействия четыреххлористого углерода в антенатальном и постнатальном периоде, этот компенсаторно-приспособительный механизм находится в подавленном состоянии

Рядом авторов установлено, что в первые 3-е суток после действия на печень повреждающего фактора количество двуядерных гепатоцитов снижается, в это время гепатоциты подвергаются интенсивному митотическому делению, в результате чего образуются две одноядерные клетки следующей степени плоидности В начальные сроки (например, после

частичной гепатэктомии) двуядерные гепатоциты вовлекаются в пролиферацию в количестве значительно меньшем, чем их общая доля в популяции печеночных клеток В дальнейшем, это соотношение меняется, и доля двуядерных клеток оказывается в 2-3 раза больше, чем их относительное количество в популяции По данным Т С Ивлевой и И Д Беляевой (1978), уже к 36 часам после операции частичной гепатэктомии только 17% митозов заканчивается цитотомией Таким образом, наиболее приемлемым способом образования двуядерных гепатоцитов являются полиплоидизирующие митозы (ИВ Урываева, 1979, W Nade, 1978) По литературным данным количество двуядерных гепатоцитов в условиях экспериментальной патологии может достигать очень высоких цифр - 208%о (ЕА Ладыгина, 1975) Биологический смысл двуядерности гепатоцитов долгое время оставался не ясным В настоящее время большинство исследователей полагают, что образование двуядерных гепатоцитов из одноядерных при репаративной регенерации в условиях экспериментальной патологии представляет собой резерв полиплоидизации (С И Телепнева, 1968, ГД Туманишвили с соавт , 1975, М Pancolo et al, 1995)

При репаративной регенерации печени изменяется активность В частности, В Ф Сидорова (1966) отметила резкое возрастание активности щелочной фосфатазы. Причем, если в препаратах контрольных животных активность щелочной фосфатазы выявляется очагами, неравномерно по дольке, то у экспериментальных крыс отмечено диффузное, по всей печеночной ткани распределение ее активности Ю И Савченков и К С Лобынцев (1980) при гистохимическом исследовании печени плодов и новорожденных крысят, родившихся от самок с патологией печени, отметили активацию в гепатоцитах кислой и щелочной фосфатаз и СДГ В ходе проведенного исследования было выявлено увеличение активности ферментов (кислой и щелочной фосфатаз, NADH-диафоразы и СДГ) гепатоцитов при воздействии на крысят четыреххлористого углерода Таким образом, полученные в настоящей работе сведения, касающиеся повышения

активности ряда ферментов у крысят, родившихся от самок с патологией печени, не противоречат данным дпугих авторов Проведенное исследование выявило ряд параллелей в активности ферментов и морфологических процессов, происходящих в печени Так, повышение активности кислой фосфатазы сопряжено с нарастанием альтеративных процессов в печени после введения четыреххлористого углерода, а активация МАО связана с увеличением содержания в гепатоцитах гистамина

Согласно литературным данным (Сидорова В Ф , 1976, Романова Л К , 1984) неповрежденные гепатоциты богаты гликогеном (при условии, если крысы находятся на полноценной диете) Гликоген обнаруживается в гепатоцитах в виде больших глыбок в клетках, располагающихся по периферии дольки, а также в гепатоцитах, лежащих вокруг центральной вены Авторами отмечено, что наибольшее количество гликогена содержится в печеночных клетках в 6 часов вечера и 3 часа утра, наименьшее - в 9 часов утра Согласно нашим данным при воздействии на печень токсических факторов гликоген из гепатоцитов полностью исчезает В дальнейшем гликоген в печеночных клетках появляется, но количество его остается несущественным

Впервые в печеночных клетках новорожденных крысят выявлена специфическая динамика содержания биогенных аминов Функциональное значение резкого увеличения биоаминов в условиях длительного воздействия на печень четыреххлористого углерода не ясно Тем не менее, если учитывать, что у крысят увеличение биоаминов в печени сопровождается полиплоидизацией печени, увеличением количества двуядрышковых и двуядерных клеток, гипертрофией гепатоцитов и их ядер, то можно предположить, что это обстоятельство играет положительную роль в нормализации функции печени на фоне развивающегося экспериментального цирроза этого органа Косвенно это подтверждается и тем, что повышенное содержание биоаминов в гепатоцитах крысят снижается по мере формирования в печени цирротических изменений Положительное влияние

биоаминов на многие (в том числе и репаративные) процессы в организме подтверждаются и работами других авторов (Е С Петрова и В А Отеллин, 2007, Е Г Скурихин, О В Першина, М Ю Минакова и др , 2007, Е Biolok, 1994, F Krouwels, 1995, J Sirois, 2000, М Jutel, S Klinker,2001,К Hellstrand, 2002, A Massoni, С Leifer, 2003)

Таким образом, длительное введение крысятам четыреххлористого углерода в антенатальном и постнатапьном периодах приводит к значительно более раннему развитию цирроза печени по сравнению с крысятами, которым четыреххлористый углерод вводили только в постнатальном периоде У крысят II серии имеют место более ранние и более тяжелые альтеративные изменения, а регенеративные проявления у них выражены в меньшей степени, чем у крысят III серии, в печени у них насчитывается меньше двуядерных гепатоцитов, менее выражена их гипертрофия, плоидность печеночной ткани Регенеративные процессы протекали с признаками стимуляции белоксинтетической функции гепатоцитов в печени увеличивалось количество двуядрышковых гепатоцитов, повышалась активность кислой фосфатазы Также имела место активация ферментов аэробного окисления (СДГ и NADH-диафоразы), что свидетельствует об активации энергетического обеспечения восстановительных процессов в печени Как усиление белоксинтетической функции гепатоцитов, так и усиление энергетического потенциала печеночной клетки было выражено более интенсивно у крысят после воздействия четыреххлористого углерода только в постнатальном периоде

Восстановительные процессы в печени протекали на фоне значительного увеличения содержания в гепатоцитах биогенных аминов По мере формирования цирротических изменений их содержание снижалось до контрольных значений и ниже У крысят II серии содержание биоаминов в печеночных клетках было снижено, по сравнению с их уровнем, имевшем место у крысят III серии Полученные в ходе настоящего исследования результаты дают основание утверждать, что биогенные амины принимают

важное стимулирующее и регуляторное участие в восстановительных процессах в печени крыс В целом, у крысят после воздействия четыреххлористого углерода в антенатальный и постнатальный периоды имеет место депрессия адаптационно-компенсаторных механизмов, что приводит к более раннему развитию цирроза печени по сравнению с крысятами, которым четыреххлористый углерод вводили только в постнатальный период

Выводы

1 У новорожденных крысят, антенатально подвергшихся экспериментальному воздействию четыреххлористого углерода наблюдается полнокровие, жировая дистрофия гепатоцитов, повышение активности кислой и щелочной фосфатаз, окислительно-восстановительных ферментов, моноаминоксидазы к 15 суткам и восстановление структуры печени и исходного уровня ферментов к 30 суткам постнатального развития

2 У новорожденных крысят, антенатально подвергшихся экспериментальному воздействию четыреххлористого углерода при последующем его хроническом введении альтеративные изменения в виде жировой дистрофии гепатоцитов, развития очагов некрозов, лимфоидно-клеточной инфильтрации и снижении гистохимической активности наступают на 2 месяца раньше и выражены в большей степени развития соединительной ткани, чем у крысят без антенатального воздействия

3 У новорожденных крысят, антенатально подвергшихся экспериментальному воздействию четыреххлористого углерода при последующем хроническом его введении регенеративные процессы, проявляющиеся в повышении митотической активности гепатоцитов, их гипертрофии, увеличении числа двуядрышковых и двуядерных клеток выражены в меньшей степени, чем у крысят без антенатального воздействия

4 Введение четыреххлористого углерода новорожденным крысятам сопровождается повышением уровня содержания в гепатоцитах катехоламинов, серотонина, гистамина и их снижении к моменту

формирования цирроза У новорожденных крысят, антенатально подвергшихся экспериментальному воздействию четыреххлористого углерода при последующем хроническом его введении абсолютные уровни биогенных аминов ниже, чем у крысят без антенатального воздействия

Практические рекомендации

1 Результаты исследования могут служить основой для разработки количественных критериев степени токсических поражений и динамики развития патоморфологических проявлений при циррозах печени на основе цитоспектрофлуорометрического определения уровня содержания биогенных аминов в гепатоцитах

2 При оценке тяжести антенатальных воздействий токсических гепатотропных агентов на потомство рекомендуется использовать определение митотической активности гепатоцитов, уровня активности в них гидролаз, окислительно-восстановительных ферментов и моноаминоксидазы

Работы, опубликованные по теме диссертации:

1. Воробьева О.В., Малышев И.И. Морфологические изменения печени новорожденных крысят, родившихся от самок с экспериментальным циррозом печени// Аллергология и иммунология.- 2006.- том 7.-№1.-С.155.

2 Воробьева О В, Малышев И И Морфологические изменения печени крыс при многократном введении четыреххлористого углерода // Материалы конференции, посвященной 5-летию ГОУ «Институт усовершенствования врачей Минздрава Чувашии» - Чебоксары - 2005 - С 152- 153

3 Воробьева О В, Малышев И И Изменения печени крыс на этапах развития экспериментального цирроза печени // Вестник Чуваш гос ун-т им И.Н Ульянова.- Чебоксары - 2006 - №2 - С 84-87

4 Состояние активности ферментов у крыс после воздействия четыреххлористого углерода // Деп ВИНИТИ - Москва - №12-В - 2006

Подписано в печать 20 11 07 Формат 60x84/16 Услпечл 1,0 Тираж 100 экз Заказ № 184

Отпечатано с оригинал-макета в Издательском центре Ульяновского государственного университета 432970, г Ульяновск, ул Л Толстого, 42

Оглавление диссертации Воробьева, Ольга Васильевна :: 2007 :: Ульяновск

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Цель и задачи.

Научная новизна.

Научно- практическая значимость работы.

Основные положения, выносимые на защиту.

Апробация работы.

Структура и объем диссертации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Проблема репаративной регенерации.

1.2 Физиологическая роль биогенных аминов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВНИЯ.

2.1 Материал исследования.

2.2 Методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Морфологические изменения в печени крысят, подвергшихся антенатальному воздействию четыреххлористым углеродом

I серия).

3.2 Морфологические изменения в печени крысят, подвергшихся антенатальному и постнатального воздействию четыреххлористым углеродом (И серия).

3.3 Морфологические изменения в печени крысят, подвергшихся только постнатальному воздействию четыреххлористым углеродом

Шсерия).

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.Ю

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Воробьева, Ольга Васильевна, автореферат

Актуальность темы. Исследования, проведенные за последние 30 лет, позволили ряду авторов сформулировать представление о том, что во время беременности между организмами матери и плода формируется функциональная система мать-плацента-плод, итоговым результатом которой является нормальное развитие плода (А.П. Милованов и соавт., 2006). Функциональная система мать-плацента-плод — это биологическое содружество двух организмов, в котором гомологичные исполнительные механизмы одноименных гомеостатических систем специфически интегрируются, обеспечивая оптимальное достижение нормального развития плода. В настоящее время наблюдается неуклонное возрастание удельного веса экологических факторов, отрицательно влияющих на здоровье потомства (Н.П.Бочков, 2001; Ю.Е. Вельтищев, Д.И. Зелинская, 2004). Внимание исследователей привлекает как огромное разнообразие экологически обусловленных форм, так и увеличение социальной и медицинской значимости широко распространенных заболеваний, в основе которых лежит антенатально обусловленная предрасположенность к их развитию (гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка, сахарный диабет и другие).

Патология печени по клиническим проявлениям и своим последствиям занимает ведущее место в гастроэнтерологии. Одной из актуальных её проблем остаются циррозы печени, частота которых по данным вскрытий наблюдается более чем в 3% случаев. В настоящее время повсеместно прослеживается четкая тенденция к росту заболеваемости циррозом печени, склонность к затяжному и рецидивирующему его течению, переходу в злокачественные формы (А.И. Хазанов, 2006). При этом практически отсутствуют данные о том, каким образом антенатальные токсические поражения печени плода под воздействием неблагоприятных экологических факторов на функциональную систему мать-плацента-плод, вызывают предрасположенность к развитию цирроза в постнатальном периоде его развития.

Классической экспериментальной моделью цирроза печени является токсическое воздействие четырёххлористым углеродом (тетрахлорметаном) A.A. Косых (1991). К настоящему времени хорошо изучены патоморфогенез токсического поражения печени и регенеративные процессы при экспериментальном воздействии тетрахлорметаном у млекопитающих и человека. Однако до настоящего времени остается не изученным антенатальное влияние тетрахлорметана, как токсического агента, на предрасположенность к возникновению поражения печени и его динамики у потомства в процессе его последующего развития.

Цель исследования. Изучить сравнительную динамику поражения и регенераторных процессов печени потомства крыс, подвергшегося экспериментальному воздействию четыреххлористого углерода в антенатальном и постнатальном периодах. Задачи исследования:

1. Установить динамику патоморфологических изменений и восстановительных процессов гепатоцитов при токсическом поражении печени у новорожденных крысят, антенатально подвергшихся экспериментальному воздействию четыреххлористого углерода.

2. Установить динамику патоморфологических изменений и восстановительных процессов гепатоцитов при токсическом поражении печени у новорожденных крысят, подвергшихся экспериментальному воздействию четыреххлористого углерода в антенатальном и постнатальном периодах.

3. Изучить патоморфологическую динамику, гистохимическую активность гепатоцитов при токсическом поражении печени у новорожденных крысят, подвергшихся воздействию четыреххлористого углерода в постнатальном периоде.

4. Определить динамику содержания биогенных аминов в гепатоцитах новорожденных крысят при экспериментальном токсическом воздействии четыреххлористым углеродом.

Научная новизна. Впервые показано, что у потомства крыс, антенатально подвергшегося воздействию четыреххлористым углеродом на морфологическом уровне восстановление структуры печени происходит к 30 суткам постнатального периода. Установлено, что у потомства крыс, антенатально подвергшегося воздействию четыреххлористым углеродом, при длительном его введении после нормализации структуры печени, скорость развития цирроза печени и степень поражения гепатоцитов выше, чем у потомства, не подвергавшегося антенатальному воздействию. Впервые с помощью люминесцентно-гистохимического и цитоспектрофлуориметрического методов показано увеличение катехоламинов, серотонина и гистамина в гепатоцитах у новорожденных крыс при развитии токсического поражения печени под экспериментальным воздействием четыреххлористым углеродом.

Научно-практическая значимость. Результаты исследования свидетельствуют о том, что антенатальное токсическое воздействие гепатотропным ядом (тетрахлорметаном) вызывает статистически значимое увеличение чувствительности печёночных клеток к повторным воздействиям такого рода в постнатальном периоде, приводит к усилению повреждающего действия, снижению их регенераторного потенциала, увеличению скорости развития соединительной ткани и формирования цирроза. Развитие патоморфологических изменений в печени потомства крыс сопровождается специфической динамикой содержания в них биогенных аминов, увеличением их на начальных стадиях токсического воздействия и снижения к моменту развития цирроза. Полученные данные могут быть использованы для разработки морфологических критериев степени токсических поражений и динамики развития их проявлений в печени при оценке воздействия на потомство промышленных ядов, ксенобиотиков, лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксичностью.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. У потомства крыс, антенатально подвергшегося воздействию четыреххлористым- углеродом, имеется высокая предрасположенность к развитию токсического поражения печени при последующем хроническом постнатальном его введении. Она проявляется в меньшем регенерационном потенциале печеночных клеток, их низкой ферментативной активности, снижении содержания в них биогенных аминов и в раннем формировании цирроза.

2. Количественное содержание уровня биогенных аминов в гепатоцитах сопряжено с тяжестью токсического поражения печени при экспериментальном циррозе печени, вызванным четыреххлористым углеродом.

Апробация работы. Результаты исследований изложены в 4 научных работах, опубликованных в журнале «Аллергология и иммунология» (2006); в материалах научной конференции, посвященной 5-летию ГОУ «Институт усовершенствования врачей Минздрава Чувашии»- (Чебоксары, 2005), в научном журнале «Вестнике Чувашского государственного университета» ГУ (2006), рукописи, депонированной ВИНИТИ (2006).

Структура и объем диссертации. Диссертационное исследование изложено на 137 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследований, главы результатов собственных исследований, главы обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа проиллюстрирована 26 таблицами, 38 рисунками: Список литературы содержит 30Ь источник, из которых 191 - отечественные и 110 -иностранные.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние экспериментального цирроза печени у самок крыс на патологию и регенерацию печени у потомства"

1. Результаты исследования могут служить основой для разработки количественных критериев степени токсических поражений и динамики развития патоморфологических проявлений при циррозах печени на основе цитоспектрофлуорометрического определения уровня содержания биогенных аминов в гепатоцитах.

2. При оценке тяжести антенатальных воздействий токсических гепатотропных агентов на потомство рекомендуется использовать определение митотической активности гепатоцитов, уровня активности в них гидролаз, окислительно-восстановительных ферментов и моноаминоксидазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Воробьева, Ольга Васильевна

1. Автандилов, Г. Г. Компьютерная микротелофотометрия в диагностике гистоцитопатологии / Г.Г. Автандилов. М. : РМАПО, 2002. -256 с.

2. Акмаев, И. Г. Проблемы и перспективы развития нейроиммуноэндокринологии / И. Г. Акмаев // Проблемы эндокринологии. -1999. Т. 45, № 5. - С. 3-7.

3. Акмаев, И. Г. Нейроиммунно-эндокринные взаимодействия в физиологии и патологии / И. Г. Акмаев // XXXVIII съезд физиологического общества им. И. П. Павлова. Казань, 2002. - С. 296.

4. Алексеева, М.Н. Хронические вирусные гепатиты в цирротической стадии / М.Н.Алексеева, Т.П.Демиденко, А.П.Рахманова // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2002.- №4.- С.27-30.

5. Алиев, Б. Н. Субмикроскопические изменения в паренхиматозных клетках печени при различных воздействиях : дисс. . канд. мед. наук / Б. Н. Алиев. М., 1964. - 126 с.

6. Алов, И. А. Очерки митотического деления клеток / И. А. Алов, М. : Медицина, 1964. 302 с.

7. Бабаева, А. К. Регенерация и система иммуногенеза / А. К. Бабаева, М. : Медицина, 1985. 256 с.

8. Беляева, И. Д. Особенности пролиферации клеток регенерирующей печени / И. Д. Беляева // Цитология. 1970. - Т. 12, № 12. - С. 1497-1505.

9. Бережная, Н. М. Гистамин и дисбаланс системы иммунитета при атопии (клеточный, субклеточный и молекулярный уровни) / Н. М. Бережная,

10. С. А. Котова, Л. П. Бобкова, В. А. Бейко, И. В. Магдик, В. В'. Глинский // Тез. докл. I съезда иммунологов. Новосибирск, 1992. - С. 47.

11. Бленов, Т.В. Динамика активности ряда ферментов при регенерации нормальной и патологически измененной печени / Г.В. Шарикова // Проблема регенерации патологически измененных органов и обратимости патологических изменений.- Горький, 1991.- С.7.

12. Бережная, Н. М. Тучные клетки и гистамин: физиологическая роль / Н. М. Бережная, Р. И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. 2003. - Т. .4, № 3. - С. 29-38.

13. Бобров, А.Н. Этиологический профиль цирроза цирроза печени с летальным исходом у стационарных больных, /А.Н. Бобров, А.И.Павлов, С.В.Плюснин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2006.- Том 16, №2.- С. 19-24.

14. Былинкина, Т. И. Морфофункциональня характеристика гистамин-серотонинпродуцирующих клеток при- сенсибилизации / Т. И. Былинкина // Иммунные функции. Алма-ата, 1990. - С.51-55.

15. Быкова, В. П: О происхождении клеток, накапливающих биогенные амины / В. П. Быкова // Материалы- 4-го Всесоюзного симпозиума по-проблемам гистофизиологии соединительной ткани. Новосибирск, Наука, 1972. - Т. 1. - С. 23-26.'

16. Бычкова, В.И. Биохимические показатели соединительной ткани в диагностике начальной, стадии цирроза печени/ Б.М^Смирнова, Л.В.Лесинчук// Клиническая лабораторная диагностика.- 2003.- №1.- С.10-14.

17. Блюгер, А. Ф. О росте печени взрослого человека в органной культуре / А. Ф. Блюгер, X. М. Векслер, Ж. П. Тимошенко // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1972. - № 4. - С. 92-95.

18. Бобылева, Н. А. Изучение регенерации печени после восьми повторных резекций органа / Н. А. Бобылева // Проблема регенерации патологически измененных органов и обратимости патологических изменений. Горький,1975.-С. 146-151.

19. Бочкарев, В. А. Сезонные изменения содержания гистамина в перитонеальных тучных клетках крыс / В. А. Бочкарев // Экспериментальная и прикладная морфология. Межвузовский сб. науч. трудов. Чебоксары, 1988. - С. 23-25.

20. Бочков, Н.П. Клиническая генетика// М:ГЕОТАР- МЕД 2001, 448 с.

21. Бродский, В. Я. Трофика клетки / В. Я. Бродский. М. : Наука, 1966. -355 с.

22. Бродский, В. Я. Клеточная полиплоидия. Пролиферация и дифференцировка / В. Я. Бродский, И. В. Урываева. М. : Наука, 1981. - 259 с.

23. Вайнсфельд, И. Л. Гистамин в биохимии и физиологии / И. Л. Вайнсфельд, Г. Н. Кассиль. М. : Наука, 1981. - 80 с.

24. Васильчук, О. А. Ультраструктура клеток печени в условиях термической травмы в эксперименте / О. А. Васильчук // Проблема регенерации патологически измененных органов и обратимости патологических изменений. Горький, 1975. - С. 123-126.

25. Вельтищев, Ю.Е. Детская инвалидность: медико-социальные аспекты, меры проф-ки/ Д.И.Зелинская// Российский Вестник перинатологии и педиатрии- 2004- Т.49, №1.- С.5-9.

26. Вепхвадзе, Л. К. Изменение плоидности гепатоцитов крыс в течениесуток в контроле и после частичной гепатэктомии / Л. К. Вепхвадзе // Изв. АН СССР. Сер. Биология. 1984 - Т. 10, № 4. - С. 274-278.

27. Верин, В. К. Атипические митозы печеночных клеток при экспериментальном гепатите и циррозе / В. К. Верин // Арх. патол. 1971. -№ п.-С. 49-53.

28. Верин, В. К. Патология митозов печени при экспериментальном гепатозе и циррозе / В. К. Верин // Успехи совр. биологии Рига, 1995. -С.111 - 119.

29. Виноградов, С. Ю. Серотонин и его участие в регуляции функции щитовидной железы / С. Ю. Виноградов, Ю. В. Погорелов // Успехи совр. биологии. 1984. - Т. 98, № 2. - С. 206-218.

30. Владимирова, Е. С. Диагностика и комплексное лечение повреждений печени : дисс. . д-ра. мед. наук / Е. С. Владимиров. Москва, 1993. — 138 с.

31. Вогралик, М. В. Нейрогуморальная и метаболическая регуляция иммунной системы в клинике / М. В. Вогралик, Горький : 1988. С. 18-26.

32. Воронцова, М. А. Восстановление утраченных органов у человека и животых/М. А. Воронцова, М.: Советская наука, 1953. 124с.

33. Воронцова, М. А. Физиологическая регенерация / М. А. Воронцова, Л. Д. Лиознер. М.: Наука, 1955. - 408 с.

34. Вставская, Ю. А. Серотонин и регенерация печени / Ю. А. Вставская // Моноамины и циклонуклеотиды: регуляция метаболизма и медицинское значение. Красноярск, 1987. - С. 89-94.

35. Вундер, П. А. Стимуляция регенерации печени под влиянием, сочетанного воздействия адреналина, глюкагона и теофиллина / П. А. Вундер, В: П. Вундер // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1978. - № 8. - С. 89-94.

36. Гарбузенко, Д; В. Механизмы регуляции регенерации печени / Д: В. Гарбузенко, П. Г. Попов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии. — 2001.-Т. И, №1.-С. 21-25.

37. Гармашева, Н.Л. Введение в перинатальную медицину/ Н.Н.Константинова//Москва, 1978.

38. Гичев, Ю. П. Культура ткани печени в гепатологии / Ю. П. Гичев, Ж. П. Граудиня, Новосиибирск : Наука, 1986. 87 с.

39. Голованова, Е.В. Первичный билиарный цирроз : 12- летний опыт наблюдения '/ Е.В.Голованова, Л.Ю.Ильченко, Т.М.Царегородцева // Терапевтический архив.- 2003.- №2.- С.26-301.

40. Гордон, Д. С. Нейромедиаторы лимфоидных органов / Д. С. Гордон, В. Е. Сергеева, И. Г. Зеленова. Mi : Наука, 1982. - 128 с.

41. Григорьев, Н. И. Регенеративные процессы в печени позвоночных после ее местного повреждения / Н. И. Григорьев // Арх. анатом., гистол. и эмбриологии. 1966. - Т. 50, № 3. - С. 118-125.

42. Григорьев, Н. И. Строение и регенерация печени после ее местного повреждения / Н. И. Григорьев. Л. : Медицина, 1975. - 190 с.

43. Грицюк, Р.И. Влияние нарушенных функций печени беременной на развитие головного мозга плода и ребенка/ Вопр.охр.мат.,1970. -С.-43-48.

44. Гренберг, Т.Ф. Изменение печени зародышей белых крыс при введении четыреххлористого углерода беременным самкам. Ленинград, 1967.С.37-40.

45. Грублер, Е. В. Применение критериев, непараметрической статистики для оценки различий двух групп наблюдений в медико-биологических исследованиях /Е. В. Грублер, А. А. Генкин. М. : Наука, 1973. - С. 3-100.

46. Гулак, П. В. Гепатоцит. Функционально-метаболические свойства // П. В.Гулак, А. М.Дудченко, В. В. Зайцев, Л. Д. Лукьянова, К. Н. Новиков, С. Н. Орлов, Н. И. Покудин, О. А. Попова, А. Т. Уголев. М. : Наука, 1985. - 271 с.

47. Гумерова, А. А. Репаративная регенерация печени после повреждения нитратом свинца : дис. . канд. мед. наук / А. А. Гумерова Казань, 1999. -128 с.

48. Девойно, Л. В. Участие клеток — супрессоров в угнетающем действии серотонина на иммуногенез / Л. В. Девойно, Н. Б. Морозова // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиология. 1979. - № 5. - С. 60-63.

49. Димов, П. Г. Влияние трансплантации фетальных тканей нарепаративные процессы при экспериментальном циррозе печени / П. Г. Димов, С. А. Пышкина, А. Н. Батанов, Л. Я. Эберт // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2002. - № 8. - С. 216-219.

50. Джавадян, А. С. Стимуляция регенерации печеночной ткани в эксперименте : дис. . канд. мед. наук / А. С. Джавадян. Ереван, 1990. - 130 с.

51. Дмитриевская, Т. В. Контактная люминесцентная микроскопия в прижизненных исследованиях репаративных процессов в печени животных / Т. В. Дмитриевская, С. Б. Харламова, Л. С. Иванов, Г. М. Баренбойм // Хим. фарм. журн. 1984. - Т. 18, № 3. - С. 287-290.

52. Досмамбетова, К. К. Морфология раны печени и реакция регионарных лимфатических узлов при применении геля «Луросом» : дис. . канд. мед. наук / К. К Досмамбетова. Новосибирск, 2004. - 128 с.

53. Дроговоз, С. М. Нарушение интенсивности желчеотделения и химического состава желчи при дистрофии печени, вызванного четыреххлористым углеродом// Вопросы медицинской химии, 1971. № 4.-С. 397- 400.

54. Дубовая, Т. К. Особенности регенерационного процесса в печени на содержание полиплоидных гепатоцитов / Т. К. Дубовая, А. А. Кущ, В. Я. Бродский // Бюл. эксперим. биол. нмед. 1977. - № 8. - С. 221-223.

55. Елаев, Н.С. Норадреналин, как регулятор синтеза РНК, К+, АТФ фазы в нервной клетке //Пробл. Эндкр. 1981. Т.27. - №1. -С.58-62.

56. Заварзин, А. А. Очерки эволюционной гистологии крови- и соединительной ткани / А.А.Зварзин, М., Л.:, Медицина, 1947.- 274с.

57. Залетаева, Т. А. Соотношение количества полиплоидных* и двуядерных клеток печени в течение суток / Т. А. Залетаева // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1964. - Т. 56, № 10. - С.93-95.

58. Залетаева, Т. А. Регенерация некоторых ультраструктур клеток печени после продолжительного голодания / Т. А. Залетаева // Цитология. 1964 - Т.6, № 6. С. 343-345.

59. Занькова, В. Г. Электронная микроскопия печеночных клеток в узлах регенерации / В. Г. Занькова // Материалы конф. по актуальным; проблемам гастроэнтерологии. Душанбе, 1969. - С. 33-35.

60. Зорин, А. В. Исследование кинетики перехода клеток к синтезу ДНК в регенерирующей печени / А. В; Зорин, Н. А. Исанин, А. Ю: Яковлев // Докл. АМН СССР. 1973; - Т. 212, № 1. - С. 226-228.

61. Зорин, А. В; Анализ кинетики перехода клеток к синтезу ДНК в системах,, со г-.стимулированной пролиферацией / А. В. Зорин, Н А. Исанин,

62. A. Ю. Яковлев//Цитология.-1975.-Т. 17, № 7. -С. 783.

63. Иванов, Л. Н: Роль печени и холестеринемии в липогепезе / Л. М. Яковлева // Тез. докладов « Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы». — Москва; 1996. С. 133.

64. Идова, Г. В. Формирование 1§М и иммунного ответа в зависимости от перераспределения Т- и В- субпопуляций под действием серотонина / Г.

65. B. Идова М. А. Чейдо // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунол. 1979; -№ 7. - С. 54-58.

66. Идова, Г. В; Участие различных клеточных популяций в иммунном; ответе и ^О) при действии биогенного амина серотонина / Г. В. Идова, М. А. Чейдо//Вестн. АМН СССР. 1981. - № 5. - С. 39-41.

67. Калмыков, В. Л: Современные методы количественного определения катехоламинов-и серотонина / В. Л. Калмыков // Лаб. дело. 1982. - № 7. - С. 31-36.

68. Карнаухов, В: Н. Люминесцентный спектральный анализ клетки / В. Н.

69. Карнаухов. М.: Наука, 1978. - 208 с.

70. Кацман, А.И. Особенности роста, общее развитие и становление функциональной системы газового снабжения организма у животных , перенесших внутриутробную гипоксию / Автореф., Томск, 1987.

71. Кветной, И. М. АРГГО система (структурно функциональная организация, биологическое значение в норме и патологии) / И. М.Кветной // Успехи физиол. наук. 1987. - Т. 18. - С. 134-138.

72. Коваленко, И. М. Активность некоторых фосфатаз в нормальной и регенерировавшей печени беременных крыс / И. М. Коваленко // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1968. - Т. 65, № 6. - С. 83-87.

73. Кодолова, Г. И. О состоянии регенераторных процессов в печеночной ткани в условиях гипокинезии : дис. . канд. биол. наук / Г. И. Кодолова. -Свердловск, 1986. 138 с.

74. Козлов, В.А. Локализация и состояние тканевых трансмиттерных систем в норме и эксперименте, автореф. дис.д.мед.наук./ В.А.Козлов- М., 2006.- 25с.

75. Колесников, С.И. Беременность и токсиканты / В.В.Иванов, А.В.Именюк, Л.И.Колесникова//Новосибирск, 1986.- 158 с.

76. Колобаев, В. Роль аутоантител в формировании экспериментального повреждения печени / В. Колобаев // Научн. труды Рязанского мед. ин-та им.

77. И. П. Павлова. Рязань, 1990. - С. 83-88.

78. Копланский, А. Р. Люминесцентно-гистохимический- и цитоспектрофотометрический анализ серотонина структур тимуса при регенерации печени А. Р. Копланский // Мед. журн. Чувашии. 1995. - Т. 5, №3-4. - С. 119-125.

79. Копланский, А. Р. Регенерация печени и коже изменяет статус гистамина и серотонина в тимусе / А. Р. Копланский // Рос. морфол. ведомости 1996. - № 2. - С. 91-97.

80. Косых, А.А. Соединительная ткань печени в норме, при хроническом гепатите и циррозе в условиях-регенерации// дис., 1991.

81. Кротенко, Н.М.Сезонные колебания« баланса электролитов в системе мать- плод /Т.Н.Замай, Т.Н.Шилов, Грибовенов, А.А.Степень, Г.К.Зиненко// Физиология плодо- материнских отношений в норме и паторлогии.-Красноярск, 1989.-С.25-30.

82. Кудрявцева, М. В. Сравнительный цитофизиологичекий анализ клеточной пролиферации в регенерирующей и эмбриональной печени / М. В. Кудрявцева, Е. М. Пильщик, В. М. Бреслер // Условия регенерации органов и тканей у животных. М., 1967. - С. 73-74.

83. Курский; М. Д. Биохимические основы действия серотонина / М. Д.

84. Куский, Н. С. Бакшеев. Киев : Наука, 1974. - 255 с.

85. Лиознер, Л. Д. Восстановление утраченных органов у млекопитающих / Л.,Д. Лиознер, М.: Наука, 1962. 143 с.95'. Лиознер, Л. Д. Условия регенерации у млекопитающих / Л. Д. Лиознер, М.: Медицина, 1972. 328 с.

86. Левитан, Б.Н. 50- летний опыт клинического изучения цирроза печени / Б.Н.Левитан, А.В.Дедов// Российский журнал гастороэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2002.- №1.- С. 16-19.

87. Ллойда, 3. Гистохимия ферментов. Лабораторные методы / 3. Лойда, Р. Госсрау, Т. М. Шиблер. М. : Мир, 1982. - 272 с.

88. Любовцева, Л. А. Содержание серотонина в клетках тимуса при введении гистамина / Л. А. Любовцева, Д. С. Гордон, Л. Г. Павлова // Морфология и гистохимия тканей в норме, патологии и эксперименте. -Чебоксары, 1982. С. 28-29.

89. Любовцева, Л. А. Люминесцентно-гистохимическое исследование структур костного мозга, тимуса и крови при действии нейромедиаторов и антигенов / Л. А. Любовцева. Чебоксары : Изд.Чув.ГУ, 1993. - 100с.

90. Медведев, B.C. Условия беременности как прогностический фактор характера постнатального онтогенеза потомства / Ю.И.Савченков,

91. A.И.Кацман// Сб. научных трудов.- 1989.- С.19-25.

92. Меркулова, Г. А. Курс патогистологической техники / Г. А. Меркулова- М.: Медицина, 1969. 423 с.

93. Милованов, А.П. Патологическая система мать-плацента-плод // Москва,- 1999.-440с.

94. Милованов, А.П.Внутриутробное развитие человека / С.В.Савельева// Москва.- 2006.- 383 с.

95. Моралев, JI. Н. Репаративные процессы в печени при нарушениях микроциркуляции / JL Н. Моралев // Морфогенез и регенерация : сб. научн. трудов, посвящ. 80-летию со дня рождения проф. Д. А. Сигаловича. Курск, 1999. - С. 62-63.

96. Никитин, 3. С. Взаимодействие между нервной и иммунной системами 3. Н. Никитин // Рус. мед. журн. 1996. - Т. 2, № 3. - С. 63-65.

97. Остапенко, И. А. Ферменты глюконеогенеза в регенерирующей печени крыс / И. А. Остапенко // Журн. эволюц. биохим. и физиол. 1967. - Т. 3, № 1.-С. 84-87.

98. Платонов, А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы/ А.Е.платонов.- М.: Изд-во РАМН, 2000.-51с.

99. Петрова, Е.С. Серотонин принимает участие в регуляции гистогенетических процессов в эмбриональном неокортексе крыс /

100. B.А.Отеллин // БЭБМ.- 2007.- №3.- С.344-348.

101. Петровичев, Н. Н. Распределение митозов внутри дольки печени крыс при восстановлении после различного вида повреждений / Н. Н. Петровичев // Цитология. 1975. - Т. 17, № 10. - С.1221-1222.

102. Подвысоцкий, В. В. О некоторых не описанных еще патологических изменениях в печени при остром отравлении фосфором и мышьяком / В. В.

103. Подвысоцкий //Врач. 1988. - jY« 1-2. - С.22-35.

104. Полежаев, JI. В. Регенерация путем индукции / JI. В. Полежаев // Журн. общей биол. 1966. - Т. 27, № 2. - С. 223-233.

105. Полежаев, JI. В. Утрата и восстановление регенерационной способности органов и тканей у животных / JI. В. Полежев. М. : Наука, 1968.-326 с.

106. Полежаев; JI. В. Регенерация путем индукции / Л. В. Полежев М. : Наука, 1977. - 180 с.

107. Полищу, А. М. Образование полиплоидных ядер в регенерирующей печени крыс / А. М. Полищук, Е. Ю. Калмыкова, А. В. Урженко // Онтогенез. 1976. - Т. 7, №3. - G. 299-303.

108. Романова, Л. К. Регуляция восстановительных процессов / Л. К. Романова. М. .: Изд-во Моск. ун-та, 1984. — 175 с.

109. Савельева, Г.М. Реанимация, и интенсивная- терапия новорожденных //1981- 175с.

110. Савченков, Ю.И. Очерки физиологии и морфологии функциональной системы мать- плод / К.С.Лобынцев// М. 1980,С. 55-89.

111. Садовникова, В. В. Морфологические изменения в печени крыс при токсическом медикаментозном гепатите и стимуляции репаративных процессов / В. В. Садовникова, И. В. Садовникова, Н. В. Иванова // Морфология, 2001 № 3. - С. 63-65.

112. Садовникова, И.И. Цирроз печени. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения / И.И. Садовникова// Болезни органов пищеварения.- 2003.- Том 5.- №2.- С.37-42.

113. Саркисов, Д. С. О формах регенераторной-реакции./ Д. С. Саркисов // Эксперим. хир. 1962. - № 2. - С. 3-8.

114. Саркисов, Д. С. Электронная микроскопия деструктивных и регенераторных внутриклеточных процессов. М.: Медицина, 1967. - 244 с.

115. Саркисов, Д. С. Пути восстановления цирротически измененной печени / Д. С.Саркисов, Л. С. Рубецкой. М., Медицина, 1965. - 140 с.

116. Саркисов, Д. С. О формах внутриклеточной регенерации / Д. С.Саркисов // Арх.пат. 1970. - № 1. - С. 40-45.

117. Саркисов, Д. С. Регенерация в эволюционном аспекте // Арх.пат. -1971.-№ 10.-С. 3-14.

118. Саркисов, Д. С. Очерки по структурным основам гомеостаза / Д: С. Саркисов. М.: Медицина, 1977. - 352 с.

119. Саркисов, Д. С. Очерки истории общей патологии / Д. С. Саркисов, М. : Медицина, 1993. 510 с.

120. Сепиашвили, Р. И. Функциональная система иммунного гомеостаза / Р. И. Сепиашвили // Аллергология и имммуннология. 2003. - Т.4, № 2. - С. 514.

121. Серов, В. В. Патологическая анатомия / В. В. Серов, М. А. Пальцев. -М. : Медицина, 1998. 640 с.

122. Сидорова, И. Ф. О структуре регенерирующей печени крыс / И. Ф. Сидорова // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1959 - № 8. - С. 99-102.

123. Сидорова, И. Ф. Регенерация печени у млекопитающих / И. Ф. Сидорова, 3. А. Рябинина, Е. М. Лейкина. М. ; Л. : Медгиз, 1966. - 147 с.

124. Сидорова, И. Ф. Постнатальный рост и восстановоление внутренних органов у позвоночных / И. Ф. Сидорова. М. : Наука, 1969. - 188 с.

125. Сидорова, И. Ф. Возраст и регенерационная способность-// Условия регенерации органов у млекопитающих / И. Ф. Сидорова. Москва, 1972 - С. 74-103.

126. Сидорова, И. Ф. Возраст и восстановительная способность органов у млекопитающих / И. Ф. Сидорова. М. : Медицина, 1976. - 198 с.

127. Солопаев, Б. П. Регенерация нормальной и патологически измененной печени / Б. П. Солопаев. Горький, 1980. - 239 с.

128. Солопаева, И. М. Стимуляция регенерации патологически измененной печени и хорионический гонадотропин / И. М. Солопаева, Б. П. Солопаев. -Н.Новгород : Изд-во ННГУ, 1991. 147 с.

129. Солопаева, И. М. Ститмуляция регенерации нормальной и патологически измененной печени : дис. . докт. мед. наук. / И. М.

130. Солопаева Горький, 1969. - 229 с.

131. Солтыс, Т. В. Двуядерные гепатоциты как форма внутриклеточной регенерации при экспериментальном описторхозе / Т. В. Солтыс, В. П. Зуевский // Материалы Всерос. научно-практич. конф. Сургут, 2000. - С. 204-205.

132. Сорокин, A.A. Морфологическое обоснование зависимости морфогенеза легких у плодов и потомства от состояния дыхательной системы матери: Автореф. канд.дис.- Новосибирск, 1985.

133. Сосина, Т. Е. Восстановительные процессы в печени после ее механического повреждения в условиях применения спленина / Т. Е. Сосина, О. В. Молотков, В.В. Ремедько // Труды конф. 20-22 мая 1993г. Смоленск, 1993. - С. 399-400.

134. Струков, А. И. Патологическая анатомия / А. И. Струков, В.В.Серов -М. : Медицина, 1967. 655 с.

135. Струков, А. И. Патологическая анатомия / А. И. Струков, В. В. Серов. -М. : Медицина, 1993. 679 с.

136. Стручко, Г. Ю. Морфофункциональное исследование тимуса и иммунобиохимических показателей крови после спленэктомии и иммунокоррекции : дис. . докт. мед. наук / Г. Ю.Стручко. Саранск, 2003 -250 с.

137. Ступин, И. В. Регенерация печени после ее резекции лучем ионизированной плазмы / И. В. Ступин, П. А. Карманов, А. И. Новокшонов, Г. Г. Белоус, Г. К. Красюк, В. С. Сергеева // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1995.-№4.- С. 431-432.

138. Судейкин, Л. Н. Гистамин печени и белковые фракции крови в процессе развития экспериментального цирроза печени / Л. Н. Судейкина // Труды Архангельского мед. ин-та. Архангельск, 1956. - Вып. 4. - С. 18-22.

139. Токин, Б. П. Бесполое размножение, соматический эмбриогенез и регенерация / Токин Б. П. Л. : Изд-во ЛГУ, 1972. - 293 с.

140. Токмаков, А. А. Влияние серотонина на функциональную активность моноцитов / А. А. Токмаков, М. П. Кыхова, О. В. Кошкина, В. Ю. Васильев // Цитология. 1991. - Т. 33, № 1. - С. 81 87.

141. Томиле, В. А. Действие серотонина на пролиферацию субпопуляций лимфоцитов селезенки мышей в ходе иммунного ответа / В. А. Томилец, В. И. Донцов // Иммунология. 1984. - № 5. - С.43-46.

142. Туманишвили, Г. Д. О теории внутритканевой регуляции скорости размножения клеток / Г. Д. Туманишвили, Н. В. Козлов, Н. В. Саламатина // Журн. общей биол. 1968. - № 6. - С. 711-718.

143. Туманишвили, Г. Д. О действии на гепатоциты ядерной фракции гомогената печени / Г. Д. Туманишвили, И. Г. Кахидзе, П. В. Челидзе // Арх. анатом., гистол. и эмбриол. — 1975. Т. 69, № 11. - С. 19-25.

144. Урываева, И. В. Полиплоидизирующие митозы и биологический'смысл полиплоидизации в клетках печени / И. В. Урываева // Цитология. 1979 - Т. 21, № 12.-С. 1427-1437.

145. Урываева, И.В. Модель репопуляции печени, поврежденной дипином / И. В. Урываева// Бюл. эксперим. биол. и мед. 1981. - Т. 124, № 10. - С. 364368.

146. Урываева, И. В. Блокирование митотического цикла впролиферирующих гепатоцитах мыши, вызванное состоянием стресса / И. В. Урываева, В. М. Фактор // Цитология. 1979. - Т. 21, № 12. - С. 1437-1442.

147. Уткина, J1. И. Изменения в печени потомства белых крыс под влиянием внутриутробной хронической гипоксии / JT. И. Уткина // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1990. -№ 11. - С. 541-543.

148. Фактор, В. М. Прогрессирование полиплоидизации в печени мышей при повторых гепатэктомиях / В. М. Фактор, И. Ф. Урываева // Цитология. -1975 Т. 17,№ 8. - С. 1078-1092.

149. Фактор, В. М. Стволовой резерв печени / В. М.Фактор, С. А. Радаева // Онтогенез. 1991 - № 2. - С. 181-189.

150. Фактор, В. М. Источники новообразования ткани печени при полном замещении после повреждения канцерогеном дипином / В. М.Фактор, И.

151. B.Урываева, С. А. Пронина // Онтогенез. 1988. -№ 5. - С. 554.

152. Фролов, В. И. Биохимические критерии хронических повреждений печени / В. В. Новочадов // Тез. докладов « Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы». 1996.- С. 141- 142.

153. Хазанов, А.И.Особенности лекарственных и вируснолекарственных поражений печени / А.И.Хазанов, О.Н.Румянцев, А.В.Калинин,

154. C.В.Скворцов//Клинический вестник.- 2000.- СЛ.

155. Хазанов, А.И Итоги длительного изучения (1946-2005) этиологии цирроза печени стационарных больных/ А.И.Хазанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2006.- Том 16, №2.-С.11-18.

156. Хей, Э. Регенерация / Хей Э. М. : Мир, 1969. - 128 с.

157. Хейдец, И.А. Участие серотонинергической системы в механизме действия антител к белку S-100 в сверхмалых дозах / Ю.Л.Дугина, Т.А.Воронина, Г.М. Молдавкин, А.В.Мартюнов- Поклау, Г.М.Сергеева, О.И.Энштейн// БЭБМ.-2007, №5.- С.535- 537.

158. Хлыстова, З.С. Становление системы иммуногенеза плода человека.-Москва.- 1987.-256с.

159. Цирельников, Н.И. Морфогистохимическое исследование печени эмбрионов при введении четыреххлористого углерода на разных стадиях онтогенеза/ С.Г.Добровольская//-Новосибирск, 1990.- С. 95-97.

160. Чепур, С. В. Выбор нейропротективных средств для патогенетической терапии печеночной энцефалопатии / Е. В. Саблина, В. Н. Быков, А. Н. Левашов // Материалы Пятой Российской конференции « Гепатология сегодня». — Москва, 2000. — С. 20.

161. Чикотеев, С. П. Современные взгляды на регенерацию печени / С. П. Чикотеев, А. Н. Плеханов, Н. Г. Корнилов // Хирургия. 2002. - № 6. - С. 5962.

162. Цыганова, Т.П. Развитие иммунодефицитных состояний у потомства крыс при осложнении беременности анемиями различного, генеза/ И.Г.Ермакова// Сб.научных трудов, 1989.-С.62-67.

163. Шастин, Р. Н. Значение некоторых гуморальных факторов в патологии / Р. Н. Шастин // Руководство по патологической физиологии. М. : Медицина, 1966. - С. 143-165.

164. Шубитидзе, Т. М. Активность лизосомальных гидролаз печени крыс при хронической интоксикации сульфо карботионином / Т. М. Шубитидзе, Т. Н. Бусова, Р. А. Рязанова, Г. В. Абушелишвили // Гигиена и санитария. — 1988.-№3.-С. 87-88.

165. Юсов А.А. Реактивность организма подопытных животных в условиях перорального воздействия стимулятора роста растений.// Журнал Вестник Чувашского университета.- Чебоксары, 2006.- №2.- С. 151-155

166. Яковенко, А.В. Цирроз печени: вопросы терапии / А.В.Яковенко, э.П.Яковенко// Consilium medicum: журнал доказательной медицины, для практикующих врачей.- 2006.- Том 8.- №7.- С. 13-17.

167. Abercrombie, М. The grouth of cell populations and properties in tissue culture of regenerating liver of the rat / Abercrombie M., Harkness R. // Proc. Roy Soc. Biol. ser. 1951. - V. 138; № 3. - P. 554-560.

168. Agarwala, S. Histamine dihidrochloride:inhibiting oxidans and synergising IL-2- mediated immune activacion in the tumour microenvironmtn Agarwala S., Sabbagh M. // Expert Opin Biol. Ther. 2001. - Sep. 1(5). - P. 869-879.

169. Azuma, Y. Histamine inhibits chemotaxis, phagocytosis, superoxide anion production, and the production of TNFa, and IL 12 by macrophage via H2 receptors / AzumaY., Shinohara M., Wang P. // Int. Immunopharmacol. 2002. -№9.-P. 1867-1875.

170. Barnard, P. Changes in the surface properties of embryonic chick neural retinal cells after dissociation / Barnard P., Weiss L., Ratcliffe T. // Exp. Cell. Res. 1969.-V. 54.-P. 293-301.

171. Bellinger, D. Innervacion of lymphoid organs and implication in development, aging, and autoimmunity / Bellinger D., Lorton D., Felten S., Felten

172. D. // Int. J.Immunopharmacol. 1992. - Apr. 14(3). - P. 329-344.

173. Bencsath, M. Murine and human hepatopoietic colony formation a possible regulatory role for intercellular histamine // Acta.Biol. Hung., 2002.- Vol.53.- №3.-P.299-306.

174. Blolok, E. The syntax of immune neuroendocrine communication / E. Blolok // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15, № 11. - P. 504-511.

175. Boylan, J. Uncoupling of hepatic epidermal grouth factor- mediated mitogen activacion in the fetal rat / Boylan J., Grupposo P. // J. Biol. Chtm. 1998. - V. 273, № 6. - P. 3784-3790.

176. BrogiK, G. Rito mitotico giornaliero del fegato normale e regenerante del ratto albino / Brogi G., Marini G., Comparini M.' // Boll. Soc. Ital. biol. sperim. -1960.-V. 36.-P. 1458-1516.

177. Bryceson, M. Cultivation of human embryonic liver cells in disposable microplated / Bryceson M., Taylor P., Zuckerman A.' // J. Clin. Pathol. 1972. - V. 25. - P. 362-3641

178. Bucher, N. The effect of age on regeneration of rat liver / Bucher N., Glinos A. // Cancer Res. 1950. - V. 10, № 5. - P. 324-335.

179. Cameron, I. M. Cellular and molecular renewal in the mammalian bod / Cameron I. M., Thrasher J. D. New York, 1971. - 125 p.

180. Carter, D.B. Cell division and nucleic and synthesis in the regenerating liver of the rat / Carter D. B., Holmes B. E., Mee L. K. // Acta radiol. 1956. - V. 46, № 5. - P. 655-664.

181. Caulfield, I. Effect of varying the Vechicle for osmium tetroxide in tissue fixation / Caulfield I. // J. Bioph .a. Biochem. Cytol. 1957. - V.3. - P. 827-830.

182. Chen, J. M. The Cultivation in fluid medium of organized liver, pancreas,and-other tissues of foetal rats / Chen J: M. // Exp. Cell. Res. 1954. - № 1. - P. 518-529.

183. Chiba ,A. Immunohistochemical mapping of serotonin-containing neurons in the brain of the Senegal bickir, Polypterus seenegalus / Chiba Akira // Zool. Sci. 1999. - V. 16, № 3. - p. 395-399.

184. Cross, C. A. A study methods avaliable for cytochemical localisation of histamine by fluorescence induced with O-phtandehyde or aceldehyde / Cross C. A., Even S. W., Rost F. W. // Histochem. J>. 1971. - V. 3, № 3. - P. 471-476.

185. Dazi, F. I. Histamine upregulated phosphodiesterase 4 activity and reduced prostoglandin E2-inhibitory effect in human neutrophils / Dazi F. I., Ortiz J: 1., MorcilloE. I. // Inflamm. Res. 2000. - № 11. - P. 600-609.

186. Davidova, T. A. Comparative analisis of action of anibodes to do pamine and peritoneal macrophages / Davidova T. A., Evseev V. A-., Fomina V. G. // Patlol. Fisiol. Exp. Ter. 1998. - № 2. - P. 10-12.

187. Del Rey, A., Sympathetic adnormalities during autoimmune processes ¡potential relevance of noradrenaline induced apoptosis / Del" Rey A., Kabiersch A., Petzoldt S., Besedovsky H.O. // Ann. № 4 Acad. Sci. - 2003. - V. 1. -P. 58-67.

188. Derynck, R. Transforming growth factor-a:model for membrane -anchored growth factor / Derynck R. // J. Biol. Chem. 1990. - V. 265. - P. 21393-21396.

189. Dewey, W. C. G2-block in Chinese hamster cells inducent by-X irradiation, hyperthermia, cycloheximide, or actinomycin D / Dewey W. C., Highfield D. P. // Rad. research. - 1976. - V. 65. - P. 511-528.

190. Elenkov, J. J. The sympathetic nerve an integrative interface between two supersystems:the brain and' the immune system / Elenkov J. J., Wilder R. L., Chrousos G. P., Vizi E. C. // Pharmacol. Rev. 2000. - Dec., 52(4). - H. 595-638.

191. Evans, J. H. Changes in content of nuclear proteins and nucleic acids in regenerating liver / Evans J. H., Holbrock J. I. // Exptl. Cell. Res. 1962. - V. 28, № l.-P. 126-130.

192. Evans, J: Y. Polyploidization in the rat liver : the rolle of binocleated cells / Evans J. Y. // Cytobiol. 1976. - V. 16. - P. 115-124.

193. Faber, E. Similarities in the sequence of early histological changes inducent in the liver of the rat methionine, 2-acetylaminofluorence, and 3-methil 4 dimethylaminoazobenzene / Faber E. // Cancer Res. 1956. - V. 16. - P. 38113815.

194. Fabricant, J. Cell proliferation in the regenerating liver of continuously irradiated mice; effect of radiating free interval / Fabricant J. // Brit. J. Radiol. -1968. V. 41, № 485. - P. 369-374.

195. Fabricant, J. Studies on cell population kinetics in the regenerating liver / Fabricant J. // Nat. Cancer Jnst. Monogr. 1969. - V. 170. - P. 169-174.

196. Fausto, N. Biology of disease.-Regulation of liver growth / Fausto N., Mead J. // Lab. Invest. 1989. - V. 60. - P. 4-13.

197. Fausto, N. Hepatocyte differentiation and liver progenitor cells / Fausto N. // Eur. Opin. Cell Biol. 1990. - V. 2. - P. 1036-1042.

198. Fex, G. Lipid metabolism during liver regeneration in the rat // Fex G. Umea / Fex Goran S. 1., 1970. - P. 21-23.

199. Furano, A.V. The upake of biogenic animes by mast cells of the rat / Furano A. V., Green J. P. // J. Physiol. Lond. 1964. - V. 170. - H. 263-271.

200. Gallen-Lartique, L. Action du facteur erithropoetique du plasma sur hematoiese in vitro du foie de souris embiyoknaire / Gallen-Lartique L. // Exp. Cell. Res. 1966. -V. 641. - P. 109-116.

201. Gasparini, P. Sulla regenerazione del tessu to epatico in rapporto alleta / Gasparini P. // Frch. ital. anat. e. embryol. 1960. - V. 65, № 3. - P. 284-295.

202. Grisha ,J. A morphological study of deoxyribonucleic and synthesis and cellproliferation in regenerating rat liver and radiography with thimidine H3 / Grisham J. // Cancer Res. 1962. - V. 22, № 7. p. 842-849.

203. Grisham, J. Origin and fate proliferating hepatic ductal cells in the rat electron microscopic and autoradiographic studies / Grisham J., Porta E. // Exp. Mol. Pathol. 1974. - V. 2. - P. 242-261.

204. Goss, R. J. Principles of regeneration / Goss R. J. London, 1969. - 288 p.

205. Goss, R. J. Compensatory renal hypertrophy in fetal rats / Goss R J., Walker M.J. // J. Urol. 1971. - V. 206. - P. 360-362.

206. Harknes, R. D. Changes in the liver of the rats after partial hepatectomy / Harkness R. D. // J. Physiol. 1952. - V. 117, № 2. - P. 262 - 277.

207. Harkness, R. D. Degeration of liver / Harkness R. D. // Brit. Med. Bull. -1957.-V. 13. -№2.-P. 87-93.

208. Hellstrand, K. Histamine in cancer immunotherapy:a preclinical background / Hellstrand K. // Semin. Oncol. 2003. - Jun., 29 (3 suppl 7). - P. 35-40.

209. Henz, B. M. Mast cells initiators immuniti and host defense / Henz B. M., Maurer M., Lippert U., Worm M., Babina M. // Exp. Dermatol. 2002. - 10 (1). -P. 1-10.

210. Higgens, G. M. Experimentaln pathology of the liver / Higgens G. M., Anderson E. M. // Arch. Path. 1976- V. 12. - P. 186-202.

211. Hur, J. Pro-apoptic effect of high concentracions of histamine of human neutrophils / Hur J., Kang M., Lee S., Bay Y., Lee S., Park Y., Kwak J. // Int. Immunopharmacol. 2003. - Oct., 3 (10-11). - P. 1491-1502.

212. Iversen, S. A nucleo-cytoplasmic ratio in regenerating rat liver cells / Iversen S. A // Acta anat. 1956. - V. 27, № 4. - P. 303-311.

213. Jame, J. The genesis of polyploidy in rat liver parenchymal cells / James J. // Cytobiol. 1977. - Bd. 15. - P. 410-419.

214. Jean, Hung C. Multiple forms of monoamine oxidase in developing brain:tissue and substrate spetificities / Jean Hung C., Shin Eiduson S. // J. Neurochem. 1971. - V. 18. - P. 1221-1227.

215. Josefsson, E. Chatecholamines are synthesized by mous lymphocytes and regulate function of apoptosis / Josefsson E.// Immunology. 1996. - V. 86. - P. 140-146.

216. Jutel, M. Histamine upregulates Thl and dounregulates Th2 responses due to different patterns of surface histamine 1 and 2 receptor expression / Jutel M., Klinker S.//Int. Arch. Allegry Immunol. 2002. - № 13. - P. 190-192.

217. Jutel M. Histamine regulated T-cell and antibody responses by differential expression of HI and H2 receptors / Jutel M., Watanabe T. // Nature. 2002. - № 413(6854).-P. 420-425.

218. Kaigut, Kar Amit, S. Selective inhibitors of monoamine oxidase (MAO A and MAO B) as probes of its catalytic site and mechanism / Kaigut Kar Amit S., Castagnoli Neal., Testa Bernard // Med. Res. 1995. - V. 5, № 4. - P. 325-338.

219. Kimura, M. Expression of alpha2 and beta2 adrenergic responses by hepatocyte grouth factor and platelet derived growth- factor in primary cultures of adult rat hepatocytes'/ Kimura M., Ogihara M. // Biol. Pharm. Bull. 1998. - Vol. 21, № l.-P. 22-28.

220. Kirsche, R. E. Insulin, glucagon and liver regeneration / Kirsch R. E., Frith L. O., Vinik A, Terblanghe J. // South. African Med. J. 1980. - V. 58. - P. 854856.

221. Klatskin Hepatic granulomatas: Problems in Interpretation // Mt/ Sitai J/ Med. 1977. - Vol.44- P.798- 812/

222. Klinge, O. Altersabhangige Beeinträchtigung der Zellvermehrung in der regenerierenden Rattenleber / O. Klinge // Virch. Arch. Abc. B. Zell path. 1965. -Bd. l.-S. 342-345.

223. Kohm, A. P. Norepinephrine and beta 2- adrenergic receptor stimulation

224. CD4+T and B lumphocyte function in vitro and in vivo / Kohm A. P., Sanders V. M. // Pharmacol. Rev. 2001. - Dec. 53(4). - P.452-487.

225. Kosai, K. Abrogation of Fas inducent fulminant hepatic failure in mice by hepatocyte growgh factor / Kosai K. Matsumoto K., Nagata et al. // Biochem. Biophis. Res. 1998. - Vol. 244. № 3. - P. 683-690.

226. Krouwels, F. H. Histamine affects IL- 4, IL- 5, and INT production by human T cell clones from the airwys and blood / F. H. Krouwels // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1995. - № 18(5). - P. 721-730.

227. La Brecque, D. R. A. Preparation and partial characterization of hepatic regenerative stimulator substance(SS)from rat liver / La Brecque D. R., Pesch L. A. // J. Physiol. 1975. - Vol. 248. - P. 273-284.

228. Laquerriere, R. Les variations de la teneur en acide de" soxyribonucleique et du volume nuclear de la hepatique apres hepatomie partiell chez la cobaye et la souris / Laquerriere R. // Arch.Biol. 1958. - Vol. 69, № 3. - P. 467-480.

229. Lambiotte, M. Expression of differentiation of rat fortal hepatocytes in cellular culture under the action of glucocorticoids appearance of bile canaliculi / Lambiotte M., Vorbrodt A., Beneditti E. // Cell. Differ. 1973. - № 2. - P. 43 -53.

230. Leblond, C. D. Classification of cell populations on the basis of their proliferative behavior / Leblond C. // Nat. Cancer Inst. Monogr. 1964. - Vol. 14. -P. 119-150.

231. Levi, J. U. Source of the humoral factor that initiates hepatic regeneration / Levi J. U., ZeppaR. // Ann. Surg. 1971. - Vol. 174, № 3. - P. 364-370.

232. Lope P. T. Hepatic proliferation inhibitor / Lope P. T., NcMahon J. // Mol. Cell. Biochem. 1984. - Vol. 59, № 12. - P. 57-70.

233. Madden, К. S. Age associated alterations in sympathetic neural interactions with the immune system / Madden K. S., Rajan S., Bellinger D. L., Felten S. J., Felten D. L. // Der. Сотр. Immunol. 2000. - Dec. 15, 165(12). - P. 6743-6747.

234. Maines, M. D. Cobalt regulation on hence synthesis and degradation in avian embryo liver cell culture / Maines M. D., Singular P.// J. Biol. Chem. 1977. -Vol. 252.-P. 219-223.

235. Maruyama, H" Duration of liver ishemia and hepatic regeneration after hepatectomy in rat. / Maruyama H., Harada A., Kurokawa T. et al. // J. Surg. Res. 1995. - Vol. 58(3). - P. 290-294.

236. Mac Donald, R.A. Regeneration of the liver relation of regenerative respone to size of partial hepatectomy / Mac Donald R.A., Rogers A.E., Pechet G. // Lab. Investig. 1962. - Vol. 7, № 7. - P. 544-549.

237. Mazzoni, A. Histamine regulates cytocine production in naturing dendritis cells, resulting in itered T-ctll polarisation / Mazzoni A., Leifer C. A.// J. Clin. Invest. 2003. - 108(12). - P. 1865-1873.

238. Mc Curdy, J. D. Toll like receptor 4 mediated activation of murine mast cells / Mc Curdy J.D., Lin J.S., Marshall J.S. // J. Leukoc. Biol. - 2001. - 70(6). - P. 977-984.

239. Melton ,A. Autocoids as modulators of the inflammatory and immune response / Melton A., Rocklin R.E., Rozenkranz R.P.// Am. J. Med. 1981. - Vol. l.-P. 100-106.

240. Mihalopoulos, G. K. Hepatocyte growth factor / Mihalopoulos G. K.// Hepatology. 1992. - Vol. 15, № 1. - P. 149-155.

241. Mihalopoulos, G. K. Hepatopoietins A and В and hepatocyte growth / Mihalopoulos G. K., Zarnegar R., Houck K., Pediaditakis P.// Dig. Dis. Sci. -1991. Vol. 36, № 5. - P. 681-686.

242. Mohanakumar Kochupurachal, P. Neonatal Treatment wich 5 HT antiserum alters 5 - HT metabolism and function in adult rats / Mohanakumar Kochupurachal P., Mohanty Shravani, Ganguly Delip K. // Neuro Report. - 1995.1. Vol. 7, №1,-P. 238-240.

243. Morgan, G. Regeneration / G. Morgan. New York : Macmillan,- 1901.

244. Nadal, C. Polyploidie somatique dans le foie de rat.I he role des cellules binuclear dans la genese des cellules polyploides / Nadal C., Lajdela F. // Exp. Cell. Res. 1966. - Vol. 42. - P. 99-116.

245. Nade, W. Endopolyploidy and polyteny in differentiation and: evolution / Nade W. Amsterdam ; New York ; Oxford. - 1978. - 157 p.

246. Patricolo, M- Hepatic resection; in the rat' fetal rabbit. Histological comparision of tissue regenerations in the: fetus versus the adult; / Patricolo M. Paolocci N., Zangari A. et al. // Ninerva Chir. 1996. - Vol. 51 (11). - P. 971-977.

247. Patay, B. Catecholamines and lipopolisaccharide synergetically induced the release of interleukin 6 from tymic epitelial cells / Patay B., Lipnow H., Feind J.,

248. Kurz B. // Neuroimmunol. 1998. - Vol. 15, № 86(2). - P. 182-189.

249. Rabes, H. M.Analysis of cell cycle compartments of hepatocytes after partial hepatectomy / Rabes H. M., Wirshing R., Tuczek H., Iseler G. // Cell, and Tissue Kinet. 1976. - Vol. 9. - P. 517-532.

250. Reijnold, E. The use of leael citrose of high Ph as an alectronopaque stain in electron microsopy / E.Reijnolds. // Y.Cell. Biol., 1963,. Vol. 17. - P. 208-217.

251. Sell, S. Is there a liver stem cell? Cancer Res / Sell S. 1990. - Vol. 50. - P. 3811-3815.

252. Sirois, J. Importance of Histamine in the cytokine network in the lung through H2 and H3 receptors: stimulation of IL 10 production / Sirois J. // J.Immunol. 2000. - № 164. - P. 2964-2970.

253. Shiojri ,N. Cell lineages and oval cell progenitors in rat liver development / Shiojri N., Lemire J., Fausto N. // Cancer Res 1991. - Vol. 51 - P. 2611-2620.

254. Stefulj, J. MRNA exhression of serotonin receptors in cells of the immune tissues of the rat / Stefulj J., Jerner B., Cicin Sain L., Rinner I., Shauentstein K. // Brain.Behav.Immun. - 2000. - Sept, 14(3). - P. 219-224.

255. Schultz ,J. Adenosine 3X, 5X monophosphate in guineapig cerebral cortical slices: effects of alfa and beta - adrenrgic aents, histamine, serotonin and adenosine / Schultz J., Davy J. // J. Neurochem. - 1973. - Vol. 21, 3. - P. 573.

256. Slott, P. Origin pattern and mechanism of bile duct proliferation following biliary obstruction in the rat / Slott P., Line M., Tavolini N. // Gastroenterology. -1990.-Vol. 99.-P. 466-477.

257. Stolz ,D. B. Differential modulation of hepatocyte growgh factor stimulated motility by transforming growth factor betai on rat liver epitelial cells in vitro / Stolz D.B., Michalopoulos G.K. // J. Cell. Physiol. 1998. - Vol. 175, № 1. - P. 30

258. Thorgeirsson, S. Hepatic stem cells in liver regeneration / Thorgeirsson S. // FASEB J. 1996. - Vol. 10, № 11. - P. 1249-1256.

259. Tomijara, T. Significance of serum human hepatocyte growgh factor levels in patients with hepatic failure / Tomijara T., Nagoshi S., Fujiwara K. // Hepatology. 1992. - Vol. 15, № 1. - P. 1-4.

260. Vandersteenholen, A. M. Characterization of ductular hepatocytes in end stage chirrosis. / Vandersteenholen A. M., Burchette J., Michalopoulos G. //Arch. Pathol. Lab. Med 1990. - Vol. 114. - P. 403-406.

261. Vizi, E. S. Nonsynaptic noradrenalini release in neuro immune responses / Vizi E. S., Elenkov J. J. // Acta Biol. Hung. 2002. - 53(12). - P. 229-244.

262. Waschsberg, R.H. Hepatofugal flow in the portal venous system: pathophysiology, imaging findings, and diagnostie pitfalls. Radiographics/ R.H.Waschsberg, P.Bahramipour, C.T.Sofocleous, A.Barone// 2002. - Vol. 123140.

263. Watanabe, M. DNA synthesis in polyploid and binucleate hepatic cells in the regenerating rat liver of different ages / Watanabe M. // Nagoya J. Med. Sci. -1970. Vol. 2-P. 1-11.

264. Zaki, E. Maximum mitosis and water content in regenerating rat liver Z. Naturforsch / Zaki E. 1954.- Vol. 9. - № 3. - P. 239.

265. Zardi, E.M. Liver focal lesions and hepatocellular carcinoma in cirrotic patients: from screening to diagnosis/ Uwechie .V., Picardi A., Costantino S // Clin. Ther.-2002.- Vol.185-188.