Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Влияние длительности, компенсации и поздних осложнений сахарного диабета на риск развития переломов

005007694

ГУСОВА АННА АУЗБИЕВНА

ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОСТИ, КОМПЕНСАЦИИ И ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА НА РИСК РАЗВИТИЯ ПЕРЕЛОМОВ

(14.01,02-эндокринология)

7 2 ЯНВ 2С/2

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2012

005007694

Работа выполнена на кафедре эндокринологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой - академик РАН и РАМН, доктор медицинских наук, профессор Дедов Иван Иванович)

Научные руководители::

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Мельниченко Галина Афанасьевна

Доктор медицинских наук, профессор Кавалерский Геннадий Михайлович

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил Борисович

Доктор медицинских наук, профессор Древаль Александр Васильевич

Тюменская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ

Защита состоится 25 января 2012 года в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.126.01 в ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ по адресу: 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова иФГБУ

Автореферат разослан 2%, декабря 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Распространенность сахарного диабета (СД) во всем мире высока и продолжает увеличиваться. Развитие поздних осложнений СД зачастую приводит к инвалидизации пациентов, что определяет высокую социальную значимость данного заболевания. Патологические изменения при СД затрагивают все системы, включая опорно-двигательный аппарат и костную ткань. Сведения о влиянии СД на кость противоречивы, что связано с неоднородностью клинического материала и применением разных методов исследования.

Согласно результатам большинства исследований при СД 1 типа, наряду с развитием сосудистых и неврологических поздних осложнений, отмечается возникновение остеопенического синдрома. В классификации, принятой на заседании Президиума Российской ассоциации по остеопорозу (1997г.), к группе вторичных относится и остеопороз при СД1. Сам по себе остеопороз также является важнейшей проблемой общественного здоровья, распространенность которого в мире в течение ближайших 20 лет может увеличиться в 4 раза. Большинство зарубежных исследователей [de Liefde II et al., 2005; Dennison E.M. et al., 2004; Gerd-hem P. et al., 2005; Rakic V. et al., 2006] при СД 2 типа наблюдали повышение МПКТ (хотя по данным отечественных авторов [Вартанян К.Ф., 2004; Косарева О.В., 2000; Мкртумян A.M., 2000] может отмечаться ее снижение).

В любом случае, при СД обычно отмечается повышение риска переломов (РП), развитие которых является наиболее важным клиническим и социально-экономическим последствием поражения костной ткани. При этом смертность в течение первого года после перелома шейки бедра составляет около 36% у мужчин и около 21% у женщин. В течение последних 15 лет начали появляться данные о частоте развития переломов у населения РФ, однако внутри выборки пациентов с СД эти показатели не изучались. Соответственно, нет данных о РП при СД и о влиянии на этот риск характеристик и особенностей течения заболевания (тип СД, длительность и пр.), а также о модификации при СД общих факторов риска переломов (пол, возраст и др.).

Причинами повышения РП при СД, видимо, является ухудшение качества кости и увеличение частоты падений, однако однозначного мнения по этому вопросу нет. Понимание клеточных и молекулярных регуляторных механизмов, лежащих в основе влияния СД на костную ткань, может помочь в выработке рекомендаций по профилактике и лечению переломов.

Недостаточно изучена в отечественной литературе связь СД и поражений коз

стной системы с изменениями психоэмоционального статуса. При развитии перелома возможно ухудшение как компенсации углеводного обмена, так и эмоционального состояния больного. Более того, по данным зарубежных авторов, существует прямая зависимость РП от наличия депрессии [018§Ьу б., 2006; Мегик В. е1 а1., 2008; МиввоНпо М.Е., 2005; \Vhooley М.А. е1 а1., 1999]. Благоприятный прогноз жизни и трудоспособности при СД возможен только при активном участии больного в терапии заболевания, что определяет необходимость оценки и коррекции его психоэмоционального состояния.

Всё вышесказанное позволило сформировать цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: оценить частоту развития переломов и влияние компенсации, длительности заболевания и наличия поздних осложнений на риск развития переломов у пациентов с сахарным диабетом.

В соответствии с поставленной целью, были сформулированы задачи исследования:

1. Оценить частоту и риск развития переломов различных локализаций у больных СД 1 и 2 типов.

2. Изучить влияние типа СД, варианта сахароснижающей терапии, длительности заболевания, степени компенсации, наличия поздних осложнений, а также факторов образа жизни на риск развития переломов у лиц с СД.

3. Сравнить характеристики переломов у больных СД и лиц без СД.

4. Оценить сроки госпитализации и частоту осложнений (в течение 1 месяца) у женщин с СД 2 типа в зависимости от тактики лечения перелома.

5. Определить минеральную плотность кости, биохимические показатели костного обмена и гуморальные факторы, влияющие на ремоделирование у женщин с СД 2 типа после менопаузы, в том числе на фоне перелома.

6. Определить лабораторные и рентгенологические факторы риска переломов у женщин с СД 2 типа после менопаузы.

7. Выявить изменения психоэмоционального статуса пациенток с СД и переломами.

Научная новизна. В настоящей работе впервые получены данные о частоте переломов среди пациентов с СД в г. Москве. Изучены особенности течения СД, факторы образа жизни и клинико-анамнестические показатели пациентов, имеющих в анамнезе переломы костей. Впервые оценено влияние особенностей течения СД и факторов образа жизни на риск переломов в российской выборке боль-

ных СД.

Впервые выделены специфические факторы риска развития переломов в российской популяции женщин с СД 2 типа после менопаузы.

Впервые в России исследовано состояние костной ткани у женщин в постменопаузе с СД 2 типа и переломами, изучена взаимосвязь особенностей течения сахарного диабета 2 типа, костного обмена, а также минеральной плотности кости.

Новыми являются данные об уровне ИФР-1 у пациенток с СД2, а также о его взаимосвязи с состоянием костной ткани.

Обоснована эффективность предложенной системы контроля и коррекции гликемии, впервые проведена сравнительная оценка частоты осложнений в течение 1 месяца после перелома, а также сроков госпитализации при различных методах ведения перелома у женщин с СД2 старшей возрастной группы.

Впервые определена распространенность депрессии у пациенток с СД на фоне развития переломов.

Практическая значимость. Предложен алгоритм оптимальных диагностических мероприятий для выявления пациентов с СД 2 типа, относящихся к группе высокого риска развития перелома.

Определена необходимость особого подхода к изучению состояния костной ткани и показателей костного обмена, а также к профилактике переломов у женщин в постменопаузе с СД2 с учетом выявленных особенностей ремоделирова-ния.

Предложена система контроля и коррекции гликемии при различной тактике лечения переломов и обосновано использование оперативного лечения у пациентов с СД2 типа с учетом общих показаний и противопоказаний.

Основные положения, выдвигаемые на защиту:

1. Наблюдаемая нами частота переломов в старшей возрастной группе у лиц с СД 1 и 2 типов совпадает с зарубежными данными, и ниже общей частоты переломов в выборке без СД, однако риск множественных и повторных переломов при СД достоверно выше. Это свидетельствует о наличии универсальных механизмов повышения хрупкости кости, связанных с сопутствующими диабету изменениями костного обмена и повышением риска падений. Среди российских женщин без СД, особенности генетических, пищевых и поведенческих факторов приводят к повышенной (по сравнению с зарубежными данными) распространенности остеопороза и переломов.

2. Наличие микро- и макрососудистых осложнений является основным фактором,

повышающим риск переломов у пациентов с СД2 вне зависимости от половозрастной принадлежности. Профилактические мероприятия по снижению риска переломов должны быть направлены на уменьшение модифицируемых факторов риска (предотвращение развития осложнений, отказ от курения, сокращение потребления кофе).

3. У женщин с СД 2 типа после менопаузы наблюдается относительное повышение МПКТ на фоне замедления костного ремоделирования. Данные изменения происходят одновременно с поражением органов-мишеней СД что позволяет отнести формирование «ленивой» кости к поздним осложнениям СД. Основными предикторами развития перелома при СД являются признаки замедления костеобразования при отсутствии характерных для СД изменений фосфорно-калъциевого обмена и МПКТ.

4. Использование системы контроля и коррекции гликемии при СД позволяет добиться результатов лечения переломов, сопоставимых с результатами лечения больных без СД. лечении переломов у пациентов старших возрастных групп с СД. Снижению риска неблагоприятных исходов и осложнений переломов способствует использование функциональных методов и малоинвазивных хирургических технологий, позволяющих минимизировать операционную травму, отказаться от внешней иммобилизации и активизировать больных в ранние сроки.

Апробация работы проведена на заседании кафедры эндокринологии лечебного факультета ГОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ.

Представленные в работе результаты доложены на Всероссийском конгрессе эндокринологов в 2006г, на Всероссийском диабетологическом конгрессе в 2008 и 2010гг., на IX Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Будапешт, Венгрия 2007г.), на 13-м Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Роттердам, Голландия, 2011), на 21-м Всемирном Диабетологическом Конгрессе (Дубай, ОАЭ, 2011).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в виде 13 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов, собственных результатов, их обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 33 отечественных и 166 зарубежных источников, дополнена 46 приложениями. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 26 таблица-

ми.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику клиники эндокринологии 2УКБ Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова, а также используются в элективном лекционном курсе для студентов Первого МГМУ им. Сеченова.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование состоит из 2 основных частей, в него были включены группы

пациентов, описанные в таблице 1.

Таблица 1. Общий объем и структура проведенных исследований.

Исследование Группы пациентов

Оценка факторов риска и частоты развития переломов при сд 1. Архив травматологического пункта района Хамовники ЦАО г.Москвы за 2005-06гг (2 281 чел., в том числе 51 пациент с СД). Данные о переломах среди выборки с СД за 2007г (дополнительно 29 чел.). Общая численность населения района - 97 110 чел. (29 512-лица>50 лет). 2. Данные ГРСД района Хамовники - 2 128 человек (1414 женщин и 714 мужчин). Среди них больных СД2 - 1995, СД1 - 133 чел. Проведен телефонный опрос больных, занесенных в ГРСД (155 человек, из них 149 с СД2).

Сравнение показателей костного обмена и МПКТ у женщин в постменопаузе с СД2 и в контрольной группе, в том числе на фоне перелома 1. 29 женщин в постменопаузе с СД2 и рентгенологически подтвержденным переломом любой локализации, развившемся в течение 2 предшествующих недель (набор больных на базе ГКБ№67). 2. 26 женщин в постменопаузе с переломом без СД (набор на базе ГКБ№67). 3. 33 женщины с СД2 без переломов в течение последних 2 лет (набор на базе клиники эндокринологии 2УКБ Первого МГМУ). 4. 30 женщин без СД и переломов за последние 2 года («здоровый» контроль). КРИТЕРИЕМ ИСКЛЮЧЕНИЯ ЯВЛЯЛОСЬ ПОВЫШЕНИЕ ПАРА ТГОРМОНА ИЛИ КРЕА ТИНИНА

Социологические методы. Для выявления нарушений психоэмоционального статуса использовались: самоопросник депрессии Цунга, опросники депрессии Бека и СЕБ-Б, а также Индекс общего (хорошего) самочувствия ВОЗ (1999г). Лабораторные методы, использованные при обследовании женщин во 2

части исследования, приведены в таблице 2.

Таблица 2. Лабораторные методы исследования

Показатель Норма Метод

Глюкоза (ГПН) 4,0-6,1ммоль/л гексокиназный метод (Synchron СХ9, Beckman)

Гликозилированный гемоглобин (НвА1с) 4,0-6,0% высокоэффективная жидкостная хроматография (0-Ю,«Био-Рад лаборатории», США)

Ионизир. кальций (Са2+) 1,03-1,30 ммоль/л потенциометрический метод (Konelab-60)

Общий кальций (Са0бщ) 2,10-2,55 ммоль/л Hitachi 912 (Roche, Швейцария)

Неорг. фосфор (Р„еоог.) 0,87-1,45 ммоль/л

Щелочная фосфатаза (ЩФ) 80-270 Ед/л

Креатинин (Кр) 44-80мкмоль/л (<60лет), 80-115 мкмоль/л (>60 л)

СКФ по формулам МОЮ и Кокрофта-Голта 60-130 мл/мин http://nephron.com/cgi-bin/CGSIdefault.cgi и http://www.rndrd.com

Суточная протеинурия <300 мг/сут турбидиметрический метод

Микроальбуминурия <20 мг/л тест-полоски Micral-Test (Roshe D, Германия)

Экскреции кальция 2,5-7,5 ммоль/сут Synchron СХ9 (Beckman)

Экскреция фосфатов 400-1300 мг/сут

Остеокальцин (ОК) 15,0-46,0 нг/мл метод ELISA (ИФА) (Cobas 6000 Module e601, Roche, Швейцария)

С-концевой телопептид коллагена 1 типа (СТХ) 0,0-0,6 нг/мл

Паратгормон (ПТГ) 15-65 пг/мл

25(ОН)холекальциферол (вит.Д) 15-80 нмоль/л метод иммунохе-милюминесценции Liason

ИФР-1 64-252 нг/мл Immulite2000, Siemens

Инструментальные методы.

1. Диагностика поздних осложнений у женщин с СД2. Исследовалась вибрационная (камертон 128 Гц), тактильная (монофиламент 5г), температурная (Tip-Term) и болевая чувствительность. Проводилась прямая офтальмоскопия (мид-риация раствором Тропикамида 1%, офтальмоскоп Heine BETA 200 S (Германия), фундус-камера Opton FF5, Германия).

2. Рентгенологические методы. Для диагностики перелома использовался метод рентгенографии (DR 154, RORIX, Германия). Исследование проводилось в рентгенологическом отделении травматологического комплекса городской больницы №67 г. Москвы (зав. отделением - Пурис Р.В.). Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (остеоденситометрия) проведена 86 женщинам (Lunar iDXA, GE Medical Systems, США) в отделении лучевой диагностики клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии 2УКБ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ (зав. отделением -к.м.н. Соколина И.А.).

Статистический анализ данных проводился при помощи пакета STATISTICA (StatSoft, version 8.0, USA) и SPSS. При сравнении групп для количественных

8

данных применялся тест Крускала-Уоллеса и U-критерий Манна-Уитни (попарное сравнение); для порядковых качественных - критерий Вилкоксона; для относительных - двусторонний тест Фишера. Оценка корреляционных взаимосвязей проводилась по методу Спирмена. Риски переломов вычислены по таблице сопряженности 2x2, 95% доверительный интервал (ДИ) - по методу Katz (95%ДИ для отношения шансов - методом Woolf). Для выявления факторов риска в ко-гортном исследовании проведен одномерный дисперсионный анализ. Данные в тексте и в таблицах представлены в виде Me [25; 75] (Me - медиана; верхний и нижний квартили) или M ± SD (где M - средняя арифметическая, SD - средне-квадратическое отклонение). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Для преодоления проблемы множественных сравнений применялась поправка Бонферрони.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Частота развития переломов у пациентов с сахарным диабетом в

популяции

1.1. Риск переломов у лиц с СД по сравнению с выборкой без С Д.

Для расчета частоты переломов у лиц с СД использовались данные архива травматологического пункта района Хамовники г.Москвы за 2 года и данные Государственного регистра больных СД (ГРСД) района Хамовники.

Частота развития переломов всех локализаций составила 1174,4/1 ООтыс. в год или 11,7%о, а среди населения в возрасте >50 лет - 2121,2/ЮОтыс. в год или 21,2%о (в том числе 22%о в популяции без СД и 12%о при СД),

По нашим данным, частота переломов всех локализаций при СД у женщин >50 лет была значительно ниже, чем в выборке без СД (1337,7/ЮОтыс. против 2620/1 ООтыс., ОРсд=0,43 [0,3-0,6]), тогда как частота этих переломов у мужчин при СД и без СД существенно не различалась.

Таблица 3. Риск переломов при СД (ОШ, сравнение с Роттердамским исследованием)

Мужчины (ОШ [95%ДИ*], Псд) Женщины (ОШ [95%ДИ]. >v.n)

Шанс развития переломов всех локализации при СД обоих типов (возраст >50 лет) 0,97 [0,58-1,62] п=567 0,41 [0,29-0,60] п=14)4

Шанс развития внепозвоночных переломов при СД2 (возраст >50 лет) 0,91 [0,53-1,57] п=542 0,40 [0,28-0,58] п=1381

Роттердамское исаедование - шш ю развития внепозвоночных переломов при СД2 (возраст >55 лег, ОШ с поправкой на возраст и ИМТ) 0,96 [0,60-1,52] п=243 0,63 [0,44-0,90] п=335

Наиболее близкими к нашим являются опубликованные van Daele PLA. с

соавт. (1995г.) результаты Роттердамского исследования (ретроспективная оценка 5-летнего отношения шансов (ОШ) переломов при СД2, таблица 3). Однако, при наблюдении в течение 6,8 лет [<1е ЫеГёе II « а1.,2005], ОР переломов для женщин увеличился до 1,3 [0,9-1,8], для мужчин до 1,6 [0,9-2,9].

Переломы бедра (оба пола) среди лиц >50 лет развивались с частотой 208,4/100тыс. в год (2,1%о), а дистального отдела предплечья - 628,6/ЮОтыс в год (6,3%о; в том числе у мужчин 243,4/1 ООтыс., у женщин - 860,6/100тыс.; м:ж=1:3,5).

Общее число переломов проксимального отдела бедра при СД таюке было меньше, чем в выборке без СД (без СД - 212,5/ЮОтыс. УБ 151,4/ЮОтыс. при СД). У женщин с СД частота переломов бедра составила 212,2/ЮОтыс. или 2,12%о в год (1,5%о в год для обоих полов) против 279,4/1 ООтыс. (2,8%о) у женщин без СД. Распространенность переломов бедра в выборке женщин без СД значительно превосходит данные зарубежных исследований, в то время как для СД показатели сопоставимы. Это может свидетельствовать о большей распространенности остеопороза среди женщин без СД старшей возрастной группы в российской популяции по сравнению с США, обусловленной различными генетическими, пищевыми и поведенческими особенностями, в то время как в группе СД механизмы повышения хрупкости кости являются более универсальными и связаны с сопутствующими диабету изменениями костного обмена.

Нами не было выявлено повышения РЛ отдельных локализаций при СД. Более того, наблюдалось некоторое снижение общего риска переломов за счет плечевой кости и голени (таблица 4). Полученный результат может объясняться как высокой распространенностью недиагностированных (и не внесенных в ГРСД) случаев СД2, что является общей систематической ошибкой для популяционных исследований, так и более малоподвижным образом жизни женщин с СД среди старших возрастных групп, приводящим к снижению риска падений.

Таблица 4. Частота и относительный риск переломов среди населения >50 лет

(кол-во переломов, %а, ОР и 95%ЦИ)

Локализация перелома СД (п=1981) Лица без СД(п=27531) ОРсл (95% ДИ)

Плечо 4 (Р/оа'год) 153 (2.8°/оа/год) 0,4(0,13-0,97)

Предплечье 17(4,3%<^год) 354 (6,4%о/год) 0,7 (0,41-1,09)

Бедро 6(1,5%а'год) 117 (2,1 %с/год) 0,7(0,31-1,61)

Голень 3 (0,8%<Лх>д) 154 (2,8%о/год) 0,3 (0,09-0,90)

Множественные переломы б (1,5% с/год) 15 (0,3%<Лвд) 5,0(1,94-12,89)

ВСЕГО 47(11,9%Лод) 1184 (21,5%с/шд) 0,6(0,45-0,80)

Отмечено существенное повышение риска множественных переломов (ОР 5,0 [1,94-12,89]), что может свидетельствовать о ухудшении качества кости у час-

ти больных СД и повышении риска травмы при падении.

1.2. Факторы риска развития переломов у больных СД.

Анализ данных о частоте переломов у пациентов ГРСД за 3 года (20052007гг) позволил выделить факторы риска переломов внутри выборки с СД. Риск развития переломов достоверно выше у пациентов с СД1 по сравнению с СД2 (ОР= 1,67 [1,22-3,4])-

При этом у больных СД1 чаще развивались переломы костей стопы и кисти (р=0,028), что может объясняться развитием локального остеопороза костей стопы на фоне усиления кровотока при автономной нейропатии и медиакальцинозе артерий нижних конечностей, чаще наблюдаемым при СД1. Повышение частоты переломов кисти, по- видимому, связано с более молодым возрастом больных СД1 (чаще всего переломы кисти развивались у мужчин до 44 лет).

В нашем исследовании при СД не наблюдалось повышения частоты и РП всех локализаций у женщин по сравнению с мужчинами. Увеличение риска параллельно с возрастом, длительностью СД и постменопаузы у всех пациентов с СД2 также было недостоверным.

Эти факты могут свидетельствовать о наличии универсальных механизмов повышения РП при СД, связанных с особенностями течения диабета (компенсация, поздние осложнения), и в меньшей степени, чем в популяции без СД, зависимых от пола и возраста.

Отмечено недостоверное повышение риска у больных СД2 с нормальной массой тела по сравнению с пациентами с избыточной массой тела и ожирением (ОР 1,54 [0,822,87]). Можно предположить, что снижение РП при повышении МПКТ на фоне роста ИМТ, частично нивелируется более выраженной нагрузкой на кость при падении лиц с ожирением. Еще одним возможным механизмом снижения РП при ожирении и СД2 является уменьшение физической активности, что, при прочих равных, снижает риск падений.

Было выявлено недостоверное увеличение РП в группах с высоким уровнем НвА1с (>8%) и ГПН (>8 ммоль/л, ОР 1,7 [0,6-4,9]), эта связь может быть частично обусловлена наличием поздних осложнений СД.

Наличие поздних осложнений диабета являлось основным фактором риска переломов при СД2 в нашем исследовании. РП был достоверно повышен при наличии ретинопатии, нефропатии и макроангиопатии. Повышение РП при нейропатии было недостоверным, что может быть частично объяснено тем, что в эту группу были отнесены пациенты как с периферической, так и с автономной нейропатией (по

данным ГРСД). Выявленные закономерное™ объясняются изменениями в системе го-меосгаза кальция, сопутствующими поздним осложнениям СД, а также увеличением риска падений.

Достоверное увеличение РП наблюдалось только в подгруппе без сахаросни-жающей терапии, выявлена тенденция к снижению РП на фоне приема ПССП (секрета-гогов и бигуанидов). После исключения из подгруппы ИТ пациентов с СД1, на фоне ИТ сохранилась лишь недостоверная тенденция к повышению РП (ОР 1,26 [0,7-2,25]), несмотря на максимальные длительность СД и уровень НвА1с. Поскольку в подгруппах ИТ и без терапии распространенность поздних осложнений СД была максимальной, можно предположить, что именно этот факт играл основную роль в повышении РП.

Влияние факторов образа жизни на РП было изучено на небольшой выборке пациентов с СД2 (п=149). РП был повышен у курящих в настоящее время (ОР=3,1 [1,08-8,88]), и при высоком уровне потребления кофе (>7 чашек в неделю уз <1 чашки/неделю: ОР=Ю,93 [1,18-101,13]).

Таблица 5. Риск переломов у пациентов с СД

Признак ОР 95% ДИ (метод Katz) Признак ОР 95% Д И (метод Katz)

Вся выборка (п=2128) Пациенты сСД2 типа (п=1995)

СД1 (11=133) VS СД2 (п=1995) 1,671 1.22-3,40 ИМТ <25кг/м" (п=222) 1,54 0.82-2,87

Интервьюированные пациенты с СД2 (п=149) Без терапии (п=37) 4,05 1,86-8,82

Потребление кофе >7ч/ч VS <1 ч/нед 10,4 1,18-101,1 Бигуаниды (п=117) 0,18 0,025-1.29

Курение в настоящем (п=17) 3,1 1,08-8,88 Секретагоги (п=961) 0,82 0.49-1.38

Курение в анамнезе (п=51) 1,44 0,52-3,96 Иисулииотерагмя (п=270) 1,26 0,70-2,25

Интервьюированные женщины с СД2 (н=107) Ретинопатия (п=297) 2,09 1,14-3.83

J (актация 1 -5 месяцев (п=21) 3,06 1,02-9,16 Нефропагая (п=2(М) 2,08 1.13-3.85

Нейропатия (п=375) 1,77 0.96-3,25

Лактация 6-11 месяцев (п=21) 0,33 0,04-2.47 Макроаипюпэтия (п=732) 2,02 1.78-2,30

НвА 1 с менее 7% (п=132) 0.60 0,21-1,67

Лактация > 12 месяцев (п=30) 0.54 0.12-2.40 11вА1с 8.1-9%(п=29) 2.87 0,96-8,60

2. Костный обмен у женщин в постменопаузе с СД2 и переломом 2.1. Характеристики исследуемых групп.

В когортное исследование было включено 118 женщин в пери- и постменопаузе, разделенных на 4 группы - группа с СД и переломом (п=29), с СД без перелома (п=33), с переломом без СД (п=26) и группа «здорового» контроля - без СД и без перелома (п=30). Медиана возраста составила 64 года (от 41 до 85 лет).

Группы были сопоставимы по возрасту, длительности постменопаузы, и большинству других анамнестических параметров и факторов образа жизни. В

группе СД без переломов ИМТ был достоверно выше, чем в группе «здорового» контроля. При СД значительно чаще по сравнению с контролем имели место сосудистые катастрофы в анамнезе, в группе СД+переломы чаще выявлялась АГ (р=0,03). Группы с СД/без СД были сопоставимы по локализациям переломов (рис.1).

Группы с СД (СД+перелом и СД без перелома) были сопоставимы по длительности диабета, параметрам компенсации (ГПН и НвА1с) и частоте основных поздних осложнений СД. В группе СД без переломов было меньше больных без сахароснижающей терапии (12 уб 3), и больше - на инсулинотерапии (18 уз 9). Никто из пациенток не принимал тиазолидиндионы.

По результатам корреляционного анализа, физически более активные женщины с СД получали больше кальция с пищей и у них чаще развивались переломы. Это подтверждает тезис о том, что снижение РП у женщин >50 лет с СД обусловлено их малоподвижным образом жизни. Также наблюдались взаимосвязи, свидетельствующие об изменение рациона у женщин старшей возрастной группы (снижение потребления мяса, кальция, кофе и алкоголя).

Рисунок 1. Локализация переломов в исследуемых группах. СД+перелом Переломы без СД

Голень 24,1 %

Л.

Плечо 17,2%

ь

Голень 19.2%.

Плечо 15,4% Предплечье 11,5%

Стопа'11,50% ■. х^гЬозвонки, ребра, таз 15,4%

: л?о

Предплечье 13,8%

Бедро 31%:; : Стопа 6,90% Бедро 39%

ЛТгозвонки, ребра, таз 6,9%

2.2. Фоефорно-клльциевый обмен и ремоделирование косги.

У женщин с СД2 отмечалось относительное повышение уровня Са„6щ. и Са2+ в сыворотке крови ни фоне снижения кальциурии (недостоверно) и повышения фосфатурии (рисунок 2).

Только в группе без СД экскреция кальция отражала степень костной резорбции (корреляция с СТХ: г=0,324).

Уровень показателей фосфорного обмена, по-видимому, зеркально отражал интенсивность резорбции кости - в ситуациях, характеризующихся ее усилением (при увеличении длительности постменопаузы, возраста, а также при переломах) наблюдалось снижение Рнеорг и фосфатурии. В группах СД по мере увеличения продолжительности заболевания отмечался рост фосфатурии и Р„еорг, (параллельно с повышением кальциемии и МПКТ). При этом отмечены обратные

корреляции фосфатурии с уровнем ПТГ и ЩФ.

При СД наблюдалось снижение ОК, СТХ, ПТГ и вит.Д (рисунок 2). Выявлены прямые взаимосвязи маркеров костеобразования (ОК и ЩФ) с ПТГ, вит.Д, СТХ и друг с другом, и обратная корреляция ОК и МПКТ. Все это свидетельствует о том, что повышение МПКТ при СД ассоциировано с замедлением всех процессов костного обмена, а также свидетельствует о том, что в отсутствии заболеваний желчевыводящих путей ЩФ при СД является достаточно чувствительным маркером ремоделирования.

Рисунок 2. Уровень биохимических и гормональных показателей (стрелками указаны группы с различиями р<0,05)

СД+перелом СД Перелом Контроль

Щелочная фосфатаза

V—1 ■ ! , 1 1*

Остеокальцин

т

С-термияальный тедопептид коллагена I типа

1 1

■ - " -

Паратгормон

Витамин Д

И "Тг^

11

т

т ■

I

СД+перелом СД Перелом Контроль СД+перелом СД Перелом Контроль

Прогрессивное уменьшение СТХ при СД наблюдалось по мере увеличения длительности заболевания, повышения НвА1с и при наличии поздних осложнений диабета (нейропатии и микроангиопатии). Повышение СТХ отмечалось у всех пожилых женщин с переломами бедра, однако при СД не зависело от дли-

тельности постменопаузы.

Таким образом, влияние СД и пожилого возраста на уровень СТХ было разнонаправленным, но при более низких значениях СТХ МПКТ был достоверно выше, что позволило нам использовать уровень СТХ при формировании группы высокого риска развития перелома при СД2.

При относительном повышении кальция крови наблюдалось уменьшение выработки ПТГ (это снижение полностью не объясняется гиперкальциемией) и замедление ремоделирования с формированием «ленивой» кости. Помимо ПТГ, непосредственное влияние на костный обмен оказывает гипергликемия (связь ГПН и НвА1с с OK и СТХ), приводя к снижению его интенсивности. Замедление ремоделирования является фактором, определяющим РП у женщин с СД в постменопаузе даже при повышенной МПКТ.

При СД концентрация Са2+ прямо коррелировала с уровнем вит.Д. Однако наблюдаемая кальциемия при СД не может объясняться влиянием вит.Д, поскольку при СД уровень кальция значительно выше, чем у женщин без СД, а уровень вит.Д - значительно ниже.

В обеих группах с переломами уровень Са0бЩ , Са2+, ЩФ, вит.Д и ПТГ был ниже, чем в соответствующих группах без переломов и прямо коррелировал с МПКТ. При этом в группе СД+перелом отмечалось дополнительное снижение ОК при неизменном уровне СТХ, а при переломах без СД - значительное повышение СТХ на фоне недостоверного снижения уровня ОК.

Таким образом, при переломе наблюдается отрицательный баланс ремоделирования, сильнее выраженный у женщин без СД в связи с низкой реактивностью костного обмена при СД2.

2.3. ИФР-1 у женщин после менопаузы с СД2 и переломом.

В работах последних лет выявлялись прямые зависимости уровня ИФР-1 и МПКТ при СД1, в то время как в отношении СД2, а также механизмов взаимосвязи ИФР-1 с гипергликемией, поздними осложнениями СД и РП, данные были противоречивы [Cappola A.R. et al., 2010; Garay-Sevilla M.E. et a!., 2000; Jehle P.M. et al., 1998; Kemink S.A. et al., 2000]. Это послужило предпосылкой для проведения данной части исследования.

Был определен уровень ИФР-1 у 70 женщин (17 из группы СД+перелом, 21 -перелом без СД, 17 - СД без перелома и 15 - «здоровый» контроль).

Наблюдались прямые корреляции ИФР-1 с уровнем Р„еорг (г=0,252), экскреции фосфатов (г=0,327), у женщин без СД - обратная корреляция ИФР-1 и ПТГ (г=-

0,5), что может отражать увеличение секреции провоспалительных цитокинов (одним из которых является ИФР-1) на фоне тенденции к ухудшению функции почек (отражающейся в повышении Р„еоРг)- При СД отмечено достоверное снижение ИФР-1 при повышении НвА1с >9% (по сравнению с НвЛ 1с 7-7,9%),

Не было обнаружено корреляций ИФР-1 с МПКТ, СКФ и протеинурией у женщин с СД2. Однако, среди женщин с длительностью постменопаузы>5 лет и с ИМТ<40кг/м: выявлена обратная зависимость между ИФР-1 и 10-летним расчетным РП шейки бедра (независимо от МПКТ, г= -0,351), механизмы этой связи еще предстоит изучить.

Таким образом, при СД2 вклад ИФР-1 в регуляцию костного обмена, по-видимому, перекрывается воздействием других факторов (гипергликемия, ПТГ, вит.Д).

2.4. Минеральная плотность костной ткани при СД2 и переломе.

Рентгеновская остеоденситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости была проведена 86 женщинам (14 из группы СД+перелом, 11 - перелом без СД, 32 - СД, 29 - «здоровый» контроль). Отмечена тенденция к повышению МПКТ при СД (достоверно для бедра сумм.), частота остеопороза и остеопении при СД была в 2 раза меньше, чем у женщин без СД (таблица 6).

Наблюдалась прямая корреляция МПКТ позвоночника и бедра с ИМТ и степенью прибавки веса в течение жизни, а также со снижением СТХ и повышением фосфатурии.

Корреляции МПКТ, наблюдаемые при СД, свидетельствуют об одновременном с поражением органов-мишеней замедлении костного обмена, что является характерным изменением при СД и, видимо, причиной повышения МПКТ.

Таблица 6. Распространенность остеопороза и остеопении (кол-во случаев)

Отдел скелета СД+перелом п= 14 р'* Перелом п= 11 „2* Р СД п= 32 Р3* Контроль п=29 Р

Ы-Ь4 остеопения 6 (42.8%) 0,18 4 (36.4%) 0.53 12 (37.5%) 0,49 7(24,1%) 0.

Ы-Ь4 остеопороч 2(14,3%) 0,65 5 (45,4%) 0.10 0 0.09 4(13,8%) 0,'

Шейка бедра, остеопения 10(71,4%) 0,13 9(81,8%) 0,45 10(31,2%) 0,01 14 (48,3%) 0,

Шейка бедра, остеопороз 1 (7.1%) 0,32 0 0.56 3 (9,4%) 0,64 0 0,

Б.вертел, остеопения 4 (28.6%) 0,61 6 (54,5) 0,18 4(12,5%) 0.18 8 (27,6%) 0,

Б.вертел, остеопороч 1 (7,1%) 0,32 2 (18,2%) 0.41 1 (3,1%) 0.52 0 0,

Бедро сумм., остеопения 6 (42,8%) 0,18 6 (54,5%) 0.43 4(12,5%) 0,03 7 (24, Г/о) 0

Бедро сумм., остсопороз 0 - 2(18,2%) 0,18 0 - 0

р1 - сравнение СД+перелом и контроль, р" - СД+перелом и перелом, р' - СД+перелом и СД. р4 - СД и контроль

Не обнаружено связи снижения МПКТ с длительностью и параметрами компенсации углеводного обмена при СД.

МПКТ во всех исследованных отделах была значительно ниже в обеих группах с переломами по сравнению с соответствующими группами без переломов. Это позволяет предположить, что проведение депситометрического исследования так же информативно для формирования групп высокого риска переломов всех локализаций среди женщин с СД2, как и в остальной популяции. Однако, при СД2 РП возрастает при больших значениях МПКТ, то есть при одинаковом МПКТ РП выше у женщин с СД2.

2.5. Психоэмоциональный статус женщин с СД2 и переломом.

Предпосылкой для проведения этой части исследования послужили публикации о повышении РП и снижении МПКТ при депрессиях [Disgby S., 2006; Mezuk В. et al., 2008; Mussolino M.E., 2005; Whooley M.A. et al., 1999].

В нашем исследовании при СД2 чаще, чем без СД, выявлялись депрессивные состояния. Качество жизни, согласно опроснику ВОЗ, при СД ухудшалось пропорционально увеличению длительности заболевания.

Увеличения частоты депрессивных состояний у женщин с СД на фоне перелома не выявлено. В этой группе депрессии чаще наблюдались при более низком НвА1с, что объясняется стрессом при постановке диагноза впервые выявленного СД женщинам, госпитализированным по поводу перелома.

В нашей работе обратные зависимости МПКТ с баллами по шкалам депрессии (CES-D и Цунга) отмечены только у женщин без СД. При депрессии (по шкале Бека) переломы бедра выявлялись недостоверно чаще (р=0,124), но обнаруживалась корреляция наличия перелома бедра с общим баллом по шкалам депрессии (г=0,466-0,513). Дизайн исследования, однако, не позволяет делать вывод о том, что наличие депрессии являлось фактором РП бедра. Возможно, что депрессия являлась следствием перелома.

Таким образом, женщинам с СД2 чаще необходима психологическая помощь, что связано с наличием основного хронического заболевания, однако дополнительной коррекции психоэмоционального статуса при развитии перелома не требуется.

2.6. Предикторы развития перелома у женщин в постменопаузе с СД2 и тактика ведения больных с переломами.

Для выявления независимых факторов риска переломов в нашей выборке был проведен одномерный дисперсионный анализ, который показал, что у женщин

без гиперпаратиреоза с СД2 в постменопаузе РП был повышен: при низком уровне Са2+, ЩФ, экскреции фосфора, вит.Д и ОК, и при снижении МПКТ.

Таким образом, механизмы повышения РП при СД2 заключаются в снижении интенсивности ремоделирования кости и, в первую очередь, костеобразования при малом влиянии СД на показатели кальциево-фосфорного обмена и МПКТ. То есть, в определенной мере модификация костного обмена при СД может являться протекторным, в отношении РП, фактором. На основании данных работы составлен алгоритм формирования группы высокого РП у женщин с СД2 (см. приложения), которую составляют больные с поздними осложнениями, у которых слабо выражено влияние СД на ремоделировапие и наблюдается выраженный дефицит костеобразования.

При СД наблюдалась обратная зависимость уровня ГПН и 10-летнего расчетного (www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm) риска остеопоротических переломов любой локализации (г=-0,375) и бедра (г=-0,404). Причиной этого может быть повышение частоты гипогликемических состояний при более низких показателях гликемии, что увеличивает риск падений.

Тактика ведения перелома определялась лечащим врачом-травматологом ГКБ№67, в лечении больных СД непосредственное участие принимал эндокринолог.

Подход к выбору метода лечения больных не зависел от наличия или отсутствия СД. В группу функциональных методов лечения переломов (14,5% - 8/55 больных), преследующих цель ранней активизации больного без хирургического вмешательства, мы условно объединили собственно функциональный метод (ЛФК) и использование коротких лонгетных повязок, не мешающих активизации. Применение этой группы методов было предпочтительным для наших больных, однако не всегда возможным. Также использовались иммобилизационный метод (27,3% - 15/55), связанный с длительным постельным режимом или фиксацией массивными гипсовыми повязками, и оперативное лечение (малоинвазивные технологии остеосинтеза: 58,2% - 32/55), позволяющее добиться стабильного остео-синтеза и ранней активизации пациентов. Частота применения различных методов в группе больных с СД и без него были примерно одинаковыми.

На основании зарубежных и отечественных рекомендаций нами были составлены алгоритмы ведения больных при различной тактике лечения переломов для врачей-травматологов и анестезиологов-реаниматологов, благодаря которым удалось приблизить уровень гликемии к нормальным показателям, в результате

чего частота осложнений послеоперационного периода и осложнений иммобили-зационного лечения, сроки лечения и активизации больных, койко-день при оперативной тактике, а также результаты лечения в основной и контрольной группах достоверно не различались.

Консервативное лечение в стационаре у пациентов с СД было более продолжительным, чем в группе сравнения, что было связано с осложнениями, обусловленными нейро- и ангиопатией.

ВЫВОДЫ

1. Частота переломов всех локализаций у больных СД 1 и 2 типов в возрасте 50 лет и старше в районе Хамовники ЦАО г. Москвы составила 1,2% (в том числе переломов бедра 0,15%). В популяции >50 лет без СД распространенность всех переломов равнялась 2,2% (переломов бедра - 0,21%). Общий риск развития перелома у мужчин с СД сопоставим с общим риском в популяции, в то время как у женщин с СД РП достоверно снижен.

2. Риск развития перелома достоверно выше у больных СД1 (по сравнению с СД2), а также у больных СД2 с поздними сосудистыми осложнениями (ретинопатия, нефропатия, макроангиопатия), курящих и употребляющих более 1 чашки кофе в день. При СД2 выявлена тенденция к повышению РП у больных с выраженной декомпенсацией (НвА1с >8%, ГПН >8 ммоль'л) и нормальным весом, получающих ИТ; и к снижению РП при приеме ПСМ и бигуанидов.

3. При СД2 достоверно повышен риск множественных переломов (переломов одной или нескольких локализаций, развившихся у одного и того же пациента за период наблюдения).

4. Частота послеоперационных осложнений и осложнений иммобилиза-ционного лечения при использовании системы контроля и коррекции гликемии не зависела от наличия/отсутствия СД. Отмечается увеличение сроков госпитализации при консервативном ведении переломов у женщин с СД2, по сравнению с пациентками без нарушений углеводного обмена.

5. У женщин в постменопаузе с СД2 наблюдается относительное повышение МПКТ позвоночника и бедра и снижение частоты остеопороза и остеопе-нии по сравнению с женщинами без СД. При этом у женщин без гиперпаратирео-за с СД2 на фоне относительного повышения Са^щ и Са2+ в крови наблюдается снижение уровня ПТГ, вит.Д, и всех маркеров ремоделирования (ЩФ, СТХ, ОК), что свидетельствует о формировании «ленивой» кости. Данные изменения развиваются параллельно с поздними осложнениями СД. У женщин с СД2 и перело-

19

мом наблюдается относительное снижение МПКТ при отрицательном балансе ремоделирования (выраженное замедления костеобразования, уменьшение концентрации ПТГ, вит.Д и кальция сыворотки, при уровне маркеров резорбции, сопоставимым с женщинами с СД2 без переломов).

6. Предикторами развития переломов у женщин с СД2 в постменопаузе (при отсутствии гиперпаратиреоза) являются: сниженные или низконормальные значения ионизированного кальция, щелочной фосфатазы, витамина Д, остео-кальцина и экскреции фосфора с мочой, а также снижение МПКТ по Т-критерию в области Ы-Ь4 и бедра (сумм.).

7. У женщин с СД2 в постменопаузе чаще выявляются депрессивные состояния, чем у пациенток без СД. Наличие перелома не усугубляет психоэмоциональное состояние.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно включение в программу обучения больных СД раздела, посвященного профилактике падений и снижению риска переломов.

2. При наличии у женщины с СД2 после менопаузы любых отрицательных значений Т-критерия МПКТ бедра, или снижения МПКТ позвоночника до уровня остеопении, показано проведение обследования для выявления нарушений в системе, регулирующей ремоделирование (фосфорно-кальциевый обмен, маркеры ремоделирования, ПТГ, витамин Д).

3. В группу повышенного риска переломов входят те женщины с СД2, у которых, на фоне развития поздних осложнений, выявляется снижение 25-гидроксихолекальциферола, низконормальный или сниженный уровень кальция крови и высоконормальный или повышенный уровень СТХ.

4. При невозможности использования функциональных методов лечения переломов, в отсутствии других противопоказаний, у лиц с СД2 предпочтение следует отдавать применению малоинвазивных хирургических технологий.

5. Женщинам с СД2 в постменопаузе следует восполнять дефицит витамина Д. Учитывая специфические изменения ремоделирования кости, данная категория больных может получить преимущество от терапии, стимулирующей костеобразование.

6. Необходимо обследование всех женщин старшей возрастной группы с СД2, направленное на выявление депрессии с последующим назначением лечения. При развитии перелома дополнительной коррекции тимолептической терапии не требуется.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гусова A.A., Павлова М. Г., Алексеенко А. А., Мельниченко Г. А. Частота развития переломов различной локализации у пациентов с сахарным диабетом. // V Всероссийский конгресс эндокринологов. Москва 30 октября - 2 ноября 2006, с. 461.

2. A.Gusova, М. Pavlova, A. Alekseenko, G. Melnitchenko, L. Silin, N. Zaytseva & V. Pronin. Fracture risk in diabetic patients. //ECE Budapest 28 April-02 May 2007. 14/P404.

3. А. Гусова, M. Павлова, Г. Кавалерский, Л. Силин, Н. Зайцева. Ведение пациентов с сахарным диабетом в периоперационном периоде. // Врач. 2007, 8:13-16.

4. A.A. Гусова, М.Г. Павлова, Г.А. Мельниченко Г.М. Кавалерский, Л.Л. Силин, Н.В. Зайцева. Риск переломов у больных сахарным диабетом. // Клиницист. 2007,4:11-17.

5. М.Г. Павлова, Н. В. Лаврищева, A.A. Гусова, М.Г. Шипотько. Диабетическая остеоартропатия: клиника, диагностика и лечение. // Клиницист. 2007, 6:26-32.

6. Гусова A.A., Павлова М.Г., Алексеенко A.A., Мельниченко Г.А., Силин Л.Л., Кавалерский Г.М., Сунцов Ю.И., Зайцева Н.В. Риск развития переломов у пациентов с сахарным диабетом. // Четвертый Всероссийский диабе-тологический конгресс. Москва 19-22 мая 2008, с. 331.

7. Гусова A.A., Павлова М.Г., Мельниченко Г.А., Зайцева Н.В., Силин Л.Л., Кавалерский Г.М. Минеральная плотность костной ткани и частота переломов у женщин старшей возрастной группы с сахарным диабетом 2 типа. // Пятый Всероссийский диабетологический конгресс. Москва 23-26 мая 2010.

8. Гусова A.A., Павлова М.Г., Мельниченко Г.А., Кавалерский Г.М., Силин Л.Л. Изменения минеральной плотности костной ткани при сахарном диабете. // Клиницист. 2010, 1:9-15.

9. A.A. Gusova, M.G Pavlova, G.A Melnichenko, G.M. Kavalersky, L.L. Silin, N.V. Zaitseva. Calcium homeostasis in diabetic postmenopausal women with bone fracture. //ECE2011 Rotterdam 30 April-04 May 2011/P510.

10.A.A. Gusova, M.G Pavlova, G.A Melnichenko, G.M. Kavalersky, L.L. Silin, N.V. Zaitseva. Diabetes mellitus and the incidence of fracture. //ECE2011 Rotterdam 30 April-04 May 2011/P528.

11.A.A. Gusova, M.G Pavlova, G.A Melnichenko, G.M. Kavalersky, L.L. Silin, Yu.I. Sountsov. Diabetes mellitus and risk of fracture. //ECE2011 Rotterdam 30 April-04 May 2011/P705.

12.A.A. Gusova, M.G. Pavlova, G.A. Melnichenko, G.M. Kavalersky, L.L. Silin. Fracture rate in elder Russian diabetic women.//World Diabetes Congress Dubai

4-8 December 201 l/D-0894.

13.Гусова A.A., Павлова М.Г., Кавалерский Г.М., Силин JI.JI. Коррекция гликемии у больных сахарным диабетом на фоне острой травмы. // Доктор.Ру. 2011,9(68)4.2:52-62.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Вит.Д - 25-гидроксихолекальциферол ГПН - гликемия натощак ГРСД - государственный регистр больных сахарным диабетом ИМТ - индекс массы тела ИТ- инсулинотерапия ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста-1

Кр - креатинин

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ОК - остеокальцин ОР - относительный риск

ОШ - отношение шансов

ПСМ - препараты сульфонилмочевины

ПССП - перорадьные сахароснижающие

препараты

ПТГ - паратиреоидный гормон

РП - риск переломов

СД - сахарный диабет

ЦАО - центральный административный

округ

1ДФ - щелочная фосфатаза

СТХ - С-концевой телопептид коллагена

I типа

НвА1с - гликозилированный гемоглобин

ПРИЛОЖЕНИЕ

Алгоритм выделения группы риска развития перелома среди женщин без гиперпаратиреоза с СД2 в постменопаузе

Женщины с СД2 в постменопаузе

ь- -

Наличие поздних сосудистых осложнений СД

Ж

Гоуппа высокого

риска развития \neoenoMoeJ

МПКТ позвоночника и/или бедра 2 -2,5SD по Т-критерию

м:

МПКТ по Т-критерию: ¿-0.1SD для бедра и/или £-1,0SD для позвоночника

Ты

Ж

гиповитаминоз Д низконормальный или сниженный Са" высоконормальный или повышенный СТХ

5

XX

Низкий риск переломов

Заказ № 28-А/12/2011 Подписано в печать 07.12.2011 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,0

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 (¡, V)) \vw\v. ф. ги; е-таН:гак@ф. ги

Актуальность работы. Распространенность сахарного диабета (СД) во всем мире достаточно высока и продолжает увеличиваться. По официальным данным в Российской Федерации зарегистрировано более 2,8 млн. пациентов с СД (из них 10% с СД 1 типа и 90% (более 2,5 млн.) - с СД 2 типа) [175]. В г.Москве, по данным Государственного регистра больных сахарным диабета, к 2009 году было зарегистрировано более 192 тысяч больных СД обоих типов. При этом, по данным контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных коллективом Эндокринологического научного центра в различных регионах России, истинная численность больных диабетом в 3-4 раза превышает официально зарегистрированную, и составляет около 8 млн. человек (5,5% от всего населения).

Развитие поздних осложнений СД зачастую приводит к инвалидизации пациентов, что определяет высокую социальную значимость,данного заболевания. Патологические изменения при СД затрагивают все системы, включая-опорно-двигательный аппарат и костную ткань. Впервые поражение опорно-двигательного аппарата у детей с большой продолжительностью СД в виде отставания костного возраста и «атрофии костей» описано более 70 лет назад [38Д48]. По мере развития радиологических методов исследования костной системы появляются новые данные о влиянии СД на кость. Сведения довольно противоречивы, что связано с неоднородностью клинического материала и применением разных методов исследования [31].

Согласно результатам большинства исследований при СД 1 типа, наряду с развитием сосудистых и неврологических поздних осложнений, отмечается возникновение остеопенического синдрома. По данным разных авторов снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) при СД1 выявляется с частотой 19-89% [1,7,149]. В классификации, принятой на заседании Президиума Российской ассоциации по остеопорозу (1997г.), к группе вторичных относится и остеопороз при СД1 [25]. Сам по себе остеопороз также является важнейшей проблемой общественного здоровья, распространенность которого в мире в течение ближайших 20 лет может увеличиться в 4 раза [14]. При СД 2 типа большинство зарубежных исследователей [69,71,87,162] наблюдали повышение МПКТ (хотя по данным отечественных авторов [13,19] может отмечаться ее снижение).

В любом случае, при СД,обычно отмечается повышение риска переломов, развитие которых является наиболее важным клиническим и социально-экономическим последствием8 поражения костной ткани. При этом> смертность в течение первого года после перелома шейки бедра составляет около 36% у мужчин и около>21% у женщин:

В течение последних 15' лет начали появляться сообщения о частоте развития переломов у населения Российской Федерации,, однако внутри, выборки пациентов с СД эти; показатели; не изучались. Соответственно,, нет данных о риске переломов при.СДи.о влиянии на этот риск характеристик и. особенностей течения? заболевания (тип СД; длительность, степень компенсации; наличие поздних осложнений, сахароснижающая* терапия); а также о модификации на фоне СД, общих факторов риска, остеопороза и; переломов (пол, возраст, длительность постменопаузы и т.п.). Причинами повышения-риска переломов при СД, по-видимому, является ухудшение качества кости и увеличение частоты падений, однако однозначного мнения по этому вопросу в настоящее время нет.

Рядом исследователей сообщается'об увеличении времени консолидации переломов при СД [46,62,122], однако причины этого также мало изучены. Понимание процессов, происходящих во время репарационного остеоге-неза, а также клеточных и молекулярных регуляторных механизмов, лежащих в основе влияния СД на костную ткань,, может помочь в выработке рекомендаций по профилактике и лечению переломов.

Недостаточно изучена в отечественной литературе связь сахарного диабета и поражений костной системы с изменениями психоэмоционального статуса. При развитии перелома возможно ухудшение как компенсации углеводного обмена, так и психоэмоционального статуса больного [28], что может существенно снижать эффективность лечения. Более того, по данным зарубежных авторов;, существует прямая зависимость риска переломов с наличием депрессии [73,139,150^195]. Благоприятный прогноз жизни и трудоспособности при СД возможен только при активном участии больного в терапии заболевания, что определяет необходимость оценки и коррекции его психоэмоционального со стояния.

Всё вышесказанное привело нас; к формированию- целей и задач на-стоящегоеисследования'.

Цель исследования: оценить частоту развития переломов и влияние компенсации; длительности;заболевания; и наличия поздних осложнений! на риск развития переломов у пациентов с сахарным диабетом.

В? соответствии« с поставленной целью; бьши сформулированы! задачи исследования::

1. Оценить частоту и риск развития переломов различных локализаций у больных СДШ и^типов

2. Изучить влияние типа СД; варианта сахароснижающей терапии, длительности; заболевания; степени компенсации;, наличияшоздних осложнений;. а также факторов образа жизни на риск развития переломов у лиц с.СД.

31 Сравнить характеристики переломов у больных СД и лиц без СД.

4. Оценить сроки госпитализации и частоту осложнений (в течение I месяца) у женщин с СД 2 типа в зависимости'от тактики лечения перелома:

5. Определить минеральную плотность кости, биохимические показатели костного обмена и гуморальные факторы, влияющие на ремоделирова-ние у женщин с СД 2 типа после менопаузы, в том числе на фоне перелома.

6. Определить лабораторные и рентгенологические факторы риска переломов у женщин с СД 2 типа после менопаузы.

7. Выявить измененияшеихоэмоциональнош статуса пациенток с.С Д.и переломами.

Объекты и методы исследования: В первой части работы - эпидемиологическом исследовании частоты и риска развития переломов при СД — были проанализированы архивные данные травматологического пункта городской поликлиники №56 района Хамовники ЦАО г.Москвы за 2005 и 2006гг. (2281 человек) и данные Государственного регистра больных сахарным диабетом (ГРСД) района Хамовники (2128 человек). Проведен телефонный опрос пациентов ГРСД (155 человек).

Во второй части работы, в рамках когортного исследования костного обмена у больных СД с переломами было обследовано 179 человек, из которых отобрано 118 женщин, разделенные на 4 однородные группы в зависимости от наличия/отсутствия СД2 и перелома. Обследование включало: опрос и клинический, осмотр; анкетирование для определения - психоэмоционального статуса и качества жизни (опросники депрессии Бека, Цунга, CES-D, индекс общего самочувствия ВОЗ); исследование гликемии, уровня глико-зилированного гемоглобина (при СД), ионизированного и общего* кальция,-фосфора неорганического, креатинина (с расчетом <СКФ), щелочной фосфата-зы, остеокальцина, С-концевого телопептида коллагена 1 типа, паратиреоид-ного гормона, 25-гидроксихолекальциферола, инсулиноподобного фактора роста-1, экскреции кальция и фосфатов с мочой за сутки, двухэнергетическая, рентгеновская абсорбциометрия. При СД проводилась диагностика поздних осложнений- (суточная протеинурия и микроальбуминурия, периферическая чувствительность рутинными методами, прямая офтальмоскопия), пациентам с переломами — рентгенография области перелома.

Научная^ новизна. В' настоящей работе впервые получены» данные о частоте переломов среди пациентов; с СД в г. Москве. Изучены особенности течения СД, факторы образа, жизни и клинико-анамнестические показатели пациентов; имеющих в анамнезе переломы костей. Впервые оценено влияние особенностей течения СД и факторов образа жизни на риск переломов в российской выборке больных СД.

Впервые выделены специфические факторы риска развития переломов в российской популяции женщин с СД 2 типа после менопаузы.

Впервые в России исследовано состояние костной ткани у женщин в постменопаузе с СД 2 типа и переломами, изучена взаимосвязь особенностей течения сахарного диабета 2 типа, костного обмена, а также минеральной плотности кости.

Новыми являются данные об уровне ИФР-1 у пациенток с СД2, а также о его взаимосвязи с состоянием костной ткани.

Обоснована эффективность предложенной системы контроля и коррекции гликемии, впервые проведена сравнительная оценка частоты осложнений в течение 1 месяца после перелома, а также сроков госпитализации при различных методах ведения* перелома у женщин с СД2 старшей возрастной группы.

Основные положения, выдвигаемые на защиту:

1. Наблюдаемая нами частота переломов ^ в старшей возрастной группе у лиц с СД 1 и 2 типов совпадает с зарубежными данными, и ниже общей частоты переломов в выборке без СД, однако-риск множественных и повторных переломов-при-СД достоверно выше. Это свидетельствует о наличии универсальных механизмов повышения хрупкости кости, связанных с сопутствующими диабету изменениями костного обмена и повышением риска падений. Среди российских женщин без СД, особенности генетических, пищевых и поведенческих факторов приводят к повышенной (по сравнению с зарубежными данными) распространенности остеопороза и переломов.

2. Наличие микро- и макрососудистых осложнений является г основным фактором, повышающим риск переломов у пациентов с СД2 вне зависимости' от половозрастной принадлежности. Профилактические мероприятия по снижению риска переломов должны быть направлены на уменьшение модифицируемых факторов риска (предотвращение развития осложнений, отказ от курения, сокращение потребления кофе).

3. У женщин с СД 2 типа после менопаузы наблюдается относительное повышение МПКТ на фоне замедления костного ремоделирования. Данные изменения происходят одновременно с поражением органов-мишеней СД что позволяет отнести формирование «ленивой» кости к поздним осложнениям СД. Основными предикторами развития перелома при СД являются признаки замедления костеоб-разования при отсутствии характерных для СД изменений фосфорно-кальциевого обмена и МПКТ.

4. Использование системы контроля и коррекции гликемии при СД позволяет добиться результатов лечения переломов, сопоставимых с результатами лечения больных без СД. , - '

Снижению риска неблагоприятных исходов и осложнений! переломов способствует использование функциональных методов, и малоинвазивных хирургических технологий, позволяющих минимизировать операционную травму, отказаться от внешней иммобилизации и активизировать больных в ранние сроки.

Практическая значимость. Предложен алгоритм оптимальных диагностических мероприятий для выявления«пациентов с СД 2 типа, относящихся к группе высокого риска развития перелома.

Определена необходимость особого подхода к изучению состояния костной ткани и показателей костного обмена у женщин в постменопаузе с СД 2 типа.

Предложена система контроля- и коррекции гликемии при- различной тактике лечения переломов и обосновано использование оперативного лечения у пациентов с СД2 типа с учетом общих показаний и противопоказаний.

Предложены рекомендации по профилактике переломов у женщин с СД 2 типа старшей возрастной группы, в том числе на фоне перелома, с учетом выявленных изменений костного обмена.

Апробация работы проведена на заседании кафедры эндокринологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ.

Представленные в работе результаты доложены на Всероссийском конгрессе эндокринологов в 2006г, на Всероссийском диабетологическом конгрессе в 2008 и 2010гг., на ЕХ Европейском Конгрессе по Эндокринологии

Будапешт, Венгрия 2007г.), на 13-м Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Роттердам, Голландия, 2011), на 21-м Всемирном Диабетологическом Конгрессе (Дубай, ОАЭ, 2011).

Публикации.

Материалы диссертации опубликованы в виде 13 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов, собственных результатов, их обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 33 отечественных и 166 зарубежных источников, дополнена 46 приложениями. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 26 таблицами.

выводы

1. Частота переломов всех локализаций у больных СД 1 и 2 типов в возрасте 50 лет и старше в районе Хамовники ЦАО г. Москвы составила 1,2% (в том числе переломов бедра 0,15%). В популяции >50 лет без СД распространенность всех переломов равнялась 2,2% (переломов бедра — 0,21%). Общий риск развития перелома у мужчин с СД сопоставим с общим риском в популяции, в то время как у женщин с СД РП достоверно снижен.

2. Риск развития перелома достоверно выше у больных СДГ (по сравнению с СД2), а также у больных СД2 с поздними сосудистыми осложнениями (ретинопатия, нефропатия, макроангиопатия), курящих и употребляющих более 1 чашки кофе в день. При СД2 выявлена тенденция к повышению РП у больных с выраженной декомпенсацией (НвА1с >8%, 1 ПН >8 ммоль/л) и нормальным весом, получающих ИТ; и к снижению РП при приеме ПСМ и бигуа-нидов.

3. При СД2 достоверно повышен риск множественных переломов (переломов одной или нескольких локализаций, развившихся у одного и того же пациента за период наблюдения):

4. Частота послеоперационных осложнений и осложнений иммоби-лизационного лечения при использовании системы контроля и коррекции гликемии не зависела от наличия/отсутствия ЧСД. Отмечается увеличение сроков госпитализации при консервативном ведении* переломов у женщин с СД2, по сравнению с пациентками без нарушений углеводного обмена.

5. У женщин в постменопаузе с СД2 наблюдается относительное повышение МПКТ позвоночника и бедра и снижение частоты остеопороза и остеопении по сравнению с женщинами без СД. При этом у женщин без ги-перпаратиреоза с СД2 на фоне относительного повышения СаобЩ и Са2+ в крови наблюдается снижение уровня ПТГ, вит.Д, и всех маркеров ремоделирования (ЩФ, СТХ, ОК), что свидетельствует о формировании «ленивой» кости. Данные изменения развиваются параллельно с поздними осложнениями СД. У женщин с СД2 и переломом наблюдается относительное снижение

МПКТ при отрицательном балансе ремоделирования (выраженное замедления костеобразования, уменьшение концентрации ПТГ, вит.Д и кальция сыворотки, при уровне маркеров резорбции, сопоставимым с женщинами с СД2 без переломов).

6. Предикторами развития переломов у женщин с СД2 в постменопаузе (при отсутствии гиперпаратиреоза) являются: сниженные или низконормальные значения ионизированного кальция, щелочной фосфатазы, витамина Д, остеокальцина и экскреции фосфора с мочой, а также МПКТ по Т-критерию в области Ь1-Ь4 и бедра (сумм.).

7. У женщин с СД2 в постменопаузе чаще выявляются депрессивные состояния, чем у пациенток без СД. Наличие перелома не усугубляет психоэмоциональное состояние.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно включение в программу обучения больных СД раздела, посвященного профилактике падений и снижению риска переломов.

2. При наличии у женщины с СД2 после менопаузы любых отрицательных значений Т-критерия МПКТ бедра, или снижения МПКТ позвоночника до уровня остеопении, показано проведение обследования для выявления нарушений- в системе, регулирующей ремоделирование (фосфорно-кальциевый обмен, маркеры ремоделирования, ПТГ, витамин Д).

3. В группу повышенного риска переломов входят те женщины без гиперпаратиреоза с СД2, у которых, на фоне развития поздних осложнений, выявляется снижение 25-гидроксихолекальциферола, низконормальный: или сниженный уровень кальция крови и высоконормальный или г повышенный уровень СТХ. 4. При невозможности использования' функциональных методов лечения переломов, в отсутствии других противопоказаний, у лиц с СД2 предпочтение следует отдавать применению малоинвазивных хирургических технологий.

5. Женщинам с СД2 в постменопаузе следует восполнять дефицит витамина Д. Учитывая специфические изменения ремоделирования- кости, данная категория больных может получить преимущество от терапии, стимулирующей костеобразование.

6. Необходимо обследование всех женщин старшей возрастной группы с СД2, направленное на выявление депрессии с последующим назначением лечения. При развитии перелома дополнительной коррекции тимо-лептической терапии не требуется.