Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние диуретиков на желудочную секрецию в клинике и эксперименте

РГ6 од

На правах рукописи

НИКИФОРОВ Леонард Леонидович

ВЛИЯНИЕ ДИУРЕТИКОВ НА ЖЕЛУДОЧНУЮ СЕКРЕЦИЮ В КЛИНИКЕ И ЭКСПЕРИМЕНТЕ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФ ЕРАТ

диссертации на соискание ученой степенн кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1996

Работа выполнена в Воешю-.меднцинской академии.

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор Е. И. Ткаченко,

Официальные оппонент ы: доктор медицинских наук профессор А. 10. Барановскнй; доктор медицинских наук профессор В. А. Горшков.

Ведущая организация — Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика II. П. Павлова.

заседании диссертационного совета' Д 100.03.02 (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии.

Защита состоится

1996 г. п

часов на

Автореферат разослан «

/б , О*.

1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских паук профессор

Б. А. Новицкий

Актуальность проблемы. Важной задачей клинической гастроэнтерологии является совершенствования методов лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) и желудка (ЯБЖ) и хронического гас-тродуоденита (ХГ). Результатом современных методов лечения явилось урежение частоты рецидивов, но не снижение заболеваемости (Ф.И.Комаров и др.,1985; Г.И.Дорофеев, В.М.Успенский, 1984; В.Х.Василенко, и др.,1987; АЛ.Гребенев и др., 1987, 1993; С.Н.Голиков и др., 1993).

Одним из ведущих факторов ульцерогенеза признаётся высокая кислотно-пептическая активность желудочного сока, причём роль главного агрессора отводится хлористоводородной кислоте (HCl) (Ц.Г.Масе-вич и др., 1968; Ф.И.Комаров и др., 1976, 1984, 1990; С.Б.Коростовцев, 1976; В.А.Горшков, 1979; S.N.Joffe; N.B.Roberts, 1980; 1981; С.Н.Голиков и др., 1993; А.Л.Гребнев, А.А.Шептулин, 1993). На установлении агрессии желудочного сока основаны методы консервативного и хирургического лечения ЯБ. Среди фармакологических средств наиболее перспективными являются средства, угнетающие продукцию HCl (Ф.И.Комаров и др., 1980,1984;, В.А.Горшков, Н.В.Насонова, 1986; В.Г.Ивашкин, А.Г.Минасян, А.М.Уголев, 1990; С.Н.Голиков и др., 1993; А.Л.Гребнев, А.А.Шептулин, 1993).

Ликвидировать гиперпродукцию HCl в желудке можно путем удаления из организма избытка хлора (С1) с помощью диуретиков (ДУ) (M.Z.Cothari et all, 1969; Ф.И.Комаров, 1969-1973; Ч.Л.Касалица, 1969; М.С.Хрупкая и др., 1979; Г.А.Орликов, 1980; В.М.Иванов, 1987). При гиперацидизме в желудке выведение CI из организма замедлено. В то же время известно, что при насыщении его поваренной солью возрастает кислая желудочная секреция (Л .С.Лукандевер, 1939; Ф.И.Комаров, 1953, 1966; Я.П.Скляров, 1961; М.Г.Соловей, 1969). С другой стороны, недостаток С1 в пище или усиленное его выведение из организма приводят к угнетению продукции желудочного сока и HCl вплоть до полного ее прекращения (И.П.Павлов, 1897; Л.С.Луканцевер, 1939). Функционирование желудка и почек в пищеварительной период

согласовано таким образом, что при активной желудочной секреции снижается содержание С] в крови и моче. Ночной гиперацидизм при Я Б объясняется, по мнению Ф.И.Комарова (1966) также с позиций водно-солевого обмена - усилением в ночное время секреции альдостерона и других натрийзадерживающих факторов, ведущим к увеличению функциональной активности желудочных желез. Поэтому логична и обоснована коррекция желудочного гиперацидизма применением ДУ. Такова основная теоретическая предпосылка настоящего исследования, выполненного но предложению академика РАМН проф. Ф.И.Комарова.

Цель исследования: определение особенностей секреторной и кислотообразующей функции желудка при воздействии диуретиками с разными механизмами действия (диакарб, гипотиазид, верошпирон, триамтерен), обоснование целесообразности и выработка методов применения ДУ для устранения гиперацидизма в желудке.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние ДУ на секрецию желудком сока, HCl, натрия (Na), калия (К) и пепсина у больных ÜB и ХГ.

2. Изучить в эксперименте на собаках динамику выделения желудочного сока, HCl, пепсина и электролитов, а также электролитного баланса крови и мочи на фоне действия ДУ. На основе этих данных раскрыть основные механизмы воздействия ДУ на желудочную секрецию.

3. Изучить состояние гомеостаза безотечного организма при воздействии разных доз ДУ.

4. С учетом полученных данных о механизмах действия ДУ на желудочную секрецию выработать практические рекомендации по дифференцированному применению ДУ в комплексном лечении больных ЯБ и ХГ.

Научная новизна. Впервые обоснована возможность частичного решения проблемы желудочной гиперсекрецин путем медикаментозной коррекции показателей водно-солевого равновесия и, на основе раскрытия

механизмов влияния ДУ па секрецию желудка, выработана методика применения ДУ для угнетения кислотно-пептического фактора.

Практическая значимость. Настоящее исследование позволяет расширить арсенал фармакологических средств для борьбы с кислотно-псп-тической агрессией в желудке. Оно показало, что при стойких клинических проявлениях гиперацидизма применение ДУ может сыграть решающую роль в ликвидации обострения болезни. ДУ является надежным и доступным средством устранения непрерывной секреции желудка, а также может быть средством выбора при сочетании Я Б и ХГ с рядом заболеваний, требующих применения ДУ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Имеются особенности влияния диуретиков на желудочную секрецию НС1, С1, пепсина, № и К у больных ЯБ и ХГ.

2. Показано применение диуретиков, в частности, №-С1-уретиков, для угнетения синтеза НС1 в желудке.

3. Диуретики в средних терапевтических дозах подавляют, наряду с продукцией НС1, также и пепсиновыделение в желудке.

4. Показано курсовое назначение диуретиков для угнетения ночной и непрерывной гиперсекреции в желудке. Возможно использование диуретиков в качестве средства сезонной профилактики обострения язвенной болезни и предъязвенных состояний.

5. Характер и степень изменений желудочной секреции под влиянием диуретиков обусловлены возникающими при этом сдвигами водно-электролитного баланса. Это, в свою очередь, определяется дозой и длительностью применения диуретика: разовый прием небольших доз возбуждает секрецию, курсовой же прием средних терапевтических доз подавляет кислотно-пептический фактор в желудке.

6. Нарушений водно-солевого гомеостаза у больных без отеков при воздействии различных доз ДУ не возникает.

7. Выработаны практические рекомендации по дифференцированому применению гипотиазида, верошпирона и триамтерена в лечении больных ЯБиХГ.

Объем и структура. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 542 наименования и изложена на 191 страницах машинописного текста; содержит 61 таблицу и 20 рисунков.

Апробация и реализация. Результаты исследования доложены на: симпозиуме "Клиническая фармакология в гастроэнтерологии" (Днепропетровск, 1972), научно-практической конференции, посвященной 175-летию Военно-медицинской академии (1973), 1-м Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (Москва, 1973), гастроэнтерологической секции научного общества терапевтов (Санкт-Петербург, 1995). Практические рекомендации внедрены в работу кафедры терапии для усовершенствования врачей №2 Военно-медицинской академии, 1 Военно-морского госпиталя, 442 Окружного военного госпиталя г.Санкт-Петербурга.

Обследовано 250 больных с гиперсекрецией в желудке: 199 - Я БД К, 30 - ХГ. Возраст больных был: 20 - 49 лет (78,0%), из них 96.1% составили мужчины. Длительность заболевания у большинства больных (71.0%) была от года до 15 лет.

Одна группа больных (230 чел.) принимали ДУ, другая группа из 20 чел., не принимавших ДУ, была контрольной. С первого дня пребывания в стационаре 230 больных получали противоязвенную диету по Певзнеру, 20 чел. находились на зондовом тонкокишечпом питании (В.В.Шедрунов, 1970). IIa 3-4-ый день исследовали желудочное содержимое, концентрацию в крови Cl, Na и К, учитывали диурез и концентрацию в моче С1, Na и К. Желудочный сок исследовался фракционным мегодом в течение 2-х часов с определением объема и кислотности натощак и после стимуляции гпстамином из расчета 0.1 мг на 1 кг веса; концентрацию свободной HCl -методом титрования, дебит-часа свободной HCl - по номограмме (С.Б. Коростовцев, 1963), содержание пепсина методом В.Н.Туголукова (1962),

содержание хлора - методом Мора п моче и методом Левинсона - в крови, концентрацию № и К в биологических средах - методом пламенной фотометрии. Желудочный сок и кровь исследовались до назначения ДУ и после их отмены, диурез и содержание в моче С1, № и К - ежесуточно.

У отдельной группы больных, принимавших гипотиазид - 6 чел. и триамтерен (50мг) в сочетании с гипотиазидом (75мг) - 12 чел. проводили рН-метршо желудка. Желудочная секреция у этих больных стимулировалась гистамином из расчета 0.01 мг на 10 кг веса. По получении исходных данных больным назначалось лечение, не включающее средств, оказывающих выраженное влияние на желудочную секрецию. 230 больных получали, кроме того, ДУ, по окончании приема которых исследования повторялись.

Всего произведено 3024 исследования показателей желудочной секреции, 348 - электролитов крови, 186 - электролитов мочи, 126 -рентгеноскопии и рентгенографии желудка, 163 гастрофибродуоденоскопий, записано 337 электрокардиограмм.

Экспериментальные исследования выполнены на 4-х собаках с фистулами шшсрвироваш)ого малого желудочка по И.П.Павлову и фистулами большого желудка по В.Л.Басову; 3 собаки имели фистулы мочевого пузыря. Исследовалось действие гипотиазида и триамтерена на желудочную секрецию, стимулированную мнимым кормлением, мясом и гистамином. В каждом опыте определялись объем сока и кислотность за час и в среднем за опыт, содержание в нем пепсина, С1, № и К - всего произведено 1002 исследования. В 492 опытах определяли концентрацию С1, № и К в крови, в 664 опытах - диурез и концентрацию электролитов в моче. В каждой серии опытов проводилось 6-8 фоновых исследований сока, мочи и крови. Затем собаке давали через рот гипотиазид или триамтерен в табл. Через 1.5-2 часа, т.е. на высоте диуретического эффекта, стимулировали секрецию и проводили повторные исследования.

Результаты клинических и экспериментальных исследований обработаны статистически методом вариационной статистики. Различия 2*

принимались достоверными при вероятности случайности различия (Р) менее 0.05.

Установлено, что характер и степень изменений желудочной секреции под воздействием ДУ определяются несколькими факторами (табл.1). Прежде всего, выявлены значительные различия в зависимости от вида ДУ. Гипотиазид при курсовом приеме 75 мг в день оказывал наиболее выраженное гипосекретное действие. Несколько менее выражено оно у верошпирона и триамтерена. Курсовой прием диакарба по 0.5 г в день достоверно снизил только объем желудочного сока и кислотность натощак.

Далее видно, что изменения секреции могут быть различными и даже прямо противоположными при действии разных доз одного ДУ. Так, однократный прием 50 мг гипотиазида вызвал увеличение показателей секреции; увеличение же дозы до 100 мг привело к гипосекретному эффекту, в обоих случаях наибольшие изменения претерпели объем сока и кислотность натощак. Видно также, что гипосекреторное действие дозы в 100 мг не столь выражено, как гипосекреторное действие дозы в 50 мг. Поскольку не должно быть принципиального отличия в начальных механизмах действия различных доз одного препарата, то очевидно, что при поступлении в организм дозы гипотиазида 100 мг, как и при дозе 50 мг, какое-то время имела место гиперсекреция в желудке, приведшая к истощению секреторной функции желез и угнетению секреции. Это предположение было проверено в экспериментальных исследованиях.

Следующее наблюдение - выявление зависимости изменений желудочной секреции от длительности приема ДУ. Диакарб при разовом приеме 1.0 г и трехдневном приеме по 0.5 г оказал гиперсекреторное действие. Продление приема той же дозы до 6 - 7 дней привело к гипосекреторному эффекту. Гипотиазид в дозе 50 мг при однократном приеме вызвал гиперсекрецию в желудке. Прием же этой дозы в течение 6 -7 дней оказал гипосекреторное действие. Эта зависимость выявлена и при ■ приеме 100 мг верошпирона; па 6 - й день наметилась тенденция к

Таблица 1.

-и

Характер и степень изменений показателей желудочной секреции у больных, принимавших диуретики в процентах к исходному уровню, (х) - различия статистически достоверны (р< 0.05)

Диакарб Гипотиазид Верошпирон Триэм-терен Контр. Группа

Показатели желудочной секреции 1.0 г 1 день 9 чел. 0.5 Г 3 дня 14 чел. 0.5 Г 6-7 дн 16 чел. 50 мг 1 день 10 чел 100 мг 1 день 9 чел. 50 мг 6-7 дн 40 чел 75 мг 6-7 дн 40 чел 100 мг 6й день 10 чел. 100 мг 10-12дн 35 чел. 150 мг 9-10 дн 15 чел

Натощак Объем НС1,мл +18.7 +13.9 -12.8 +33.41 -28.9х -29.61 -46.51 -22.0 -33.6" -22.31 -4.1

НС1 общая, ммоль/л +18.2 +14.4 -17.7 +33.1 -10.3 -36.3 -68.71 -19.1 -25.11 -23.21 -8.3

Продолжение таблицы 1.

Диахарб Гипотиазид Верошпирон Триам-терен Контр. Группа

Показатели желудочной секреции 1.0 г 1 день 9 чел. 0.5 Г 3 дня 14 чел. 0.5 Г 6-7 да 16 чел. 50 мг 1 день 10 чел 100 мг 1 день 9 чел. 50 мг 6-7 дн 40 чел 75 мг 6-7 дн 40 чел 100 мг 6й день 10 чел. | 100 мг 10-12дн 35 чел. 150 мг 9-10 дн 15 чел

После суб макс. Гиста Час.напряж. желуд. Сока, мл +25.2 +18.7 -5.6 +12.3 -38.5 -21.7" -38.6х -7.3 -27.3х -21.1х -0.6

НС1 макс., ММОЛь/7 +5.6 +6.9 -12.5 +6.0 -11.1 -23.0 -32.7х -7.6 -14.6х -16.3 -3.8

мин. Теста Дебкт-час св.НС1, моль +11.9 +18.6 -4.8 +7.6 -4.5 -19.5 -39.7х -4.0 -35.21 -20.9" -3.7

После субмакс. гиста Пепсин- час. Напряж., г/л +5.7 +10.0 -8.0 +7.3 -9.3 -12.5 -25.0* -1.2 -12.51 -12.0х -0.4

мин. Теста С1, мм оль/л +3.5 +8.9 -9.1 +5.3 -7.3 -31.6 -28.1х -13.4 -20.4х -16.5х -2.3

ммоль/л - - +9.8 +5.1 +6.0 +9.7 +10.61 - +7.41 +7.0* +1.7

К, ммоль/л - - +6.5 +2.2 +1.6 +4.4 +4.0 - +3.1х +4.9Х -1.1

угнетению желудочной секреции, а через 10 - 12 дней приема гипосекреторный эффект был явным.

Триамтерен по 150 мг в сутки принимали 2 группы больных. В одной группе из 15 чел. 9 - 10 - дневный курс приема триамтерена привел к снижению объема сока, кислотности натощак и дебит-часа HCl. В другой группе из 20 больных, находившихся на трансдуоденальном питании, триамтерен вводили через назоеюнальный зонд втечение 6 дней, что также дало хороший гипосекреторный эффект. Обращает внимание, что наиболее выраженное снижение дебит-часа HCl в эгих случаях отмечено в часы его наибольшего исходного уровня. То есть триамтерен воздействовал именно на повышенную секрецию желудочных желез, устраняя ее избыточность в отдельные часы и нормализируя активность секреторной функции желудка.

Из табл.1 видно, что однократный прием 1.0 г и трехдневный прием 0.5 г диакарба, а также однократный - 50 мг гипотиазида повышали желудочную секрецию. По данным М.Г.Соловья (1969) ДУ вызывали у собак гиперсекрецию в желудке еще до появления диуретического эффекта. О гиперсекреторном действии ДУ в условиях клиники мы сведениями не располагали. Между тем, исследования влияния на секрецию возрастающих доз ДУ с увеличением длительности их приема позволило выявить факт, имеющий, на наш взгляд, принципиальное значение, а именно - зависимость характера изменений от дозы и длительности приема ДУ. Это, с другой стороны, имеет большое практическое значение, с другой - помогает понять механизмы ответной реакции желудка на действие ДУ.

Диакарб практически не влиял на состояние хлоуреза, гнпотиазид усиливал его на 112.1%, верошпирон - на 25.4%, триамтерен - на 24,7%. То есгь наиболее выражено хлоруретическое действие у гипотиазида, у верошпирона и триамтерена оно значительно слабее. В то же время верошпирон превосходит триамтерен и почти не уступает пшотиазиду по пнюсекреторпому эффекту. Это означает, что активное выведение CI из

организма не всегда имеет следствием адекватное угнетение кислотности. Более того, при однократном приесме 50 мг гипотиазида имело место существенное повышение секреции на фоне выраженного хлоруретического действия.

При введении в организм ДУ происходит как бы наложение механизмов его действия на механизмы желудочной секреции. Характер ее изменений при этом зависит от напряженности функционирования секреторного аппарата желудка и силы воздействия ДУ, определяемой его дозой. Анализ результатов изменения секреции и кислотности под воздействием разных доз ДУ позволяет понять механизмы этого воздействия. Как результат сопряженности участия желудка и почек в гомеостатических процессах, усиление хлоруреза на каком-то этапе влечет за собой усиление и желудочной секреции С1 с повышением объема желудочного сока и его кислотности. Но действие гомеостатических механизмов может быть преодолено увеличением дозы ДУ или повторными его приемами. В результате секреторная функция желудочных желез истощается, что и проявляется угнетением показателей секреции.

Итак, гиперсекреторное действие небольших доз ДУ следует расценивать, как первую, начальную фазу их влияния на секрецию. При усилении воздействия на секреторную функцию большой дозой ДУ или повторными приемами тех же доз процесс переходит во вторую фазу -угнетения секреции. На этом основании целесообразно рекомендовать для достижения гипосекреторного эффекта многодневный непрерывный прием ДУ в адекватных дозах.

Независимо от вида ДУ и направленности действия (гииерсекреция или ппюсекреция), увеличивалось содержание в желудочном соке Ыа и К. Правда, достоверными было увеличение их концентрации только при курсовом приеме 75 мг гипотиазида и увеличение содержания К при приеме всрошпнроиа и трнамтерена. Такой характер изменений электролитного состава желудочного сока обусловлен, как выше

показано, гомеостатической реакцией желудка на салуретическое действие

ДУ.

По современным представлениям эволюционной физиологии, осморегулирующие процессы, в частности, контроль реабсорбции Ыа альдостероном, а также энергообеспечивающая роль Ыа+- К+-АТФазы при выведении Иа из организма идентичны у всех млекопитающих, а также у птиц и насекомых (Ю.В.Наточин, 1976; А.М.Уголев, 1985, 1987). Применительно к практической медицине, универсальность осморегулирующих механизмов предполагает и универсальность подхода к лечению их нарушений. Показательна история с использованием ДУ при гипертонической болезни. По мере накопления опыта и расширения арсенала ДУ, клиницисты пришли к обязательному их применению для лечения гипертонии, иногда даже в качестве монотерапии.

Нам представляется, что в случае обострения ЯБ применение ДУ показано не только при высокой кислотности желудочного сока, но и при нормальной, если имеет место непрерывная желудочная секреция. Гиперсекреторный эффект малых доз ДУ также может найти применение, например, в практике лечения гипоацидных состояний желудка.

Изменения концентрации электролитов крови, по сравнению с таковыми в моче и желудочном соке, оказались наименее выраженными. Из табл.2 видно, что после однократного приема 100 мг гипотиазида снижение концентрации в крови С1, Ыа и К было достоверным, тогда как после курсового приема гипотиазида и других ДУ электролитные сдвиги оказались незначительными. Видимо, однократный прием 100 мг гипотиазида вызвал электролитный дисбаланс крови, отразившийся и на самочувствии больных - многие из них жаловались на появление слабости, разбитости, тошноты, что явилось проявлением адаптационной реакции организма. Курсовой же прием ДУ вызывал мобилизацию постоянно действующих гомеостатическнх механизмов, ограждавших организм от резких колебаний электролитного баланса.

Таблица 2.

Характер и степень изменений концентрации электролитов крови и мочи у больных при приеме диуретиков в процентах к исходному уровню.

(х) - различия статистически достоверны (р<0.05).

Дн)рСП!К, доза, ДЛИТЕЛЬНОСТЬ 1фпсма Среда исследования Кол-во 00.1Ы1Ы \ Хлор, мм оль/л Натрш"|, мчо.п./л Калий, ммоль/л

Диакарб, кровь 12 +2.2 -5.9 -4.1

3 дня моча - - - -

Диакарб, 0.5 г, 6-7 дней кровь 16 +6.4 -5.1 -4.0

моча - - - -

Гнпотназнд, 50 мг, однокрашо кровь 5 -5.1 -3.8 -2.7

моча - - - -

Гнпошазпд, 100 мг, однократно кровь 5 -7.3" -5.6" -3.41

моча - - - -

Гнпотназнд, 50 мг, 6-7 дней кровь 30 -8.0 -5.8 -4.2

моча 7 +24.0* +33.9" +16.7"

Гнпотназнд, 75 мг, 6-7 дней кровь 16 -8.8 -4.3 -3.7

моча 7 +29.3" +29.8" +15.0*

Всрошпнрон, 100 мг, 10-12 длеп кровь 17 -2.0 -4.8 +4.7"

моча 8 +25.4" +33.5" -8.9*

Триамкгрсн, 150 мг, 10-12 дней кровь 15 -2.0 -4.8 +3.2х

моча 9 +24.7" +.13.6" -«.3*

Эти соображения являются еще одиим доводом для рекомендации курсового, а не дробного назначения ДУ для получения гипосекреторного эффекта.

Конечной целью применения диуретиков было получение гипосекреторного эффекта и обусловленная этим ликвидация клинических признаков обострения заболевания, что и наблюдалось при курсовом приеме гипотиазида, верошпирона и птерофена. Субъективное улучшение в виде исчезновения или уменьшения тощаковых и ночных болей, изжоги и т.п. отмечали 61.5% больных, принимавших гипотиазид по 50 мг в день и 87% - принимавших по 75 мг. Прием верошпирона по 100 мг втечение 10-12 дней привел к улучшению самочувствия с 4-5 дня у 76% больных. Наконец, более 91% больных, принимавших триамтерен по 150 мг втечение 9-10 дней, отметили положительный эффект с 3-4 дня от начала приема. Следует подчеркнуть быстрое и стойкое исчезновение "голодных" болей, что объясняется, видимо, особенно выраженным снижением тощаковой секреции.

Анализ экспериментальных исследований, прежде всего,- почасовой динамики желудочной секреции, диуреза и салуреза, позволяет полнее оценить результаты, полученные в клинике, и понять некоторые механизмы действия ДУ на секрецию.

Несколько серий опытов на собаках с дозами гипотназида 2 и 4 мг/кг и триамтерена - 3 и 6 мг/кг показали, что в тех случаях, когда стимулятором секреции было мясо и мнимое кормление, секреция желудочного сока, HCl и С1 носили различный характер в зависимости от дозы ДУ: меньшая доза повышала секрецию, большая - снижала (табл.3). Почасовая динамика желудочной секреции С1 и хлоруреза показала, что при дозе гипотиазида 2 мг/кг содержание HCl и С1 в соке, полученном на мнимое кормление, были практически неизменны в первый час опыта и резко возрастали во второй. Хлорурез при этом постепенно увеличивается втечение опыта. Следовательно, эта доза усиливала выделение С1 и желудком и почками, причем желудок усиленно секретировал HCl. При

дозе гипотиазида 4 мг/кг выделение С1 с мочой происходило более интенсивно, а желудочная секреция С1 и НС1 оказались резко угнетены с первого часа опыта, т.е. С1 выделялся из организма, в основном, почками. Отсюда следует, что уровень кислотности желудочного сока при приеме

Таблица 3.

Характер и степень изменений показателей желудочной секреции при даче диуретиков в процентах к исходному уровню, (х) - цифры статистически достоверны (р < 0.05)

Со- Сти- Диуре- Кол- Объ- Нат Калий

ба- муля- тик, во ем НС1 Пеп- Хлор -

ка, тор опы- сек- син рий

вес сек- доза тов рета

реции

фон с мл ммоль/ усл. ммоль/л

ДУ л сд

Гипо-

Мни- тиазид 8 б +65* +33.3 +3.5 +26.4 +9.0 +3.3

№4 мое 2 мг/кг

23 корм- Гипо-

кг ление тиазид 4 мг/кг 8 6 -48.5х -52.5" -16.3 -35.0" +8.0 +2.5

Триам-терен 6 6 +28.4" + 18.9 +0.3 + 15.9 +8.3 +2.5

3 мг/кг

Триам-терен 6 6 -38.3" -39.5" -2.8 -43.2" +7.3 +4.8"

6 мг/кг

№1 Мя- Гнпо-

29 со тиазид 7 7 +30 0х +28.5" +3.3 +10.7 +9.9 +2.5

кг 2 мг/кг

Гипо-

тиазид 4 мг/кг 7 7 -34.0' -42.5" -9.7 -42.4 +7.1 +3.4

_ Продолжение таблицы 3.

Со- Сти- Диуре- Кол- Объ- Пат Калий

ба- муля- тик, во ем НС1 Пеп- Хлор -

ка, тор опы- сек- син рий

вес сек- доза тов рета

реции

фон с Ш1 мчоп-' усл. м.чо:п>/л

ду л ел

Триам-

№1 Мя- терен 6 6 +30.5 +32.2 +6.0 +142 +7.3 +5.5

29 со 3 мг/кг

кг Триам-

терен 6 6 -32.5" -28.6" -3.8 -18 0" +9.0 +3.7

6 мг/кг

Гипо-

№2 Мя- тиазид 6 7 +27,1' +22.9 +6.0 +26.4 +11.3 +3.8

21 со 2 мг/кг

кг Гипо-

тиазид 6 6 -24.3" -42.4" -10.0 -23.0" + 13.0 +4.5

4 мг/кг

№1 Гипо-

29 Гис- тиазид 7 7 -16.3 +17.4 —11.3 +38.0" +8.0 +3.9

кг 2 мг/кг

№4 та- Гипо-

23 тиаэид 6 6 -14.0 +18.0 -1.4 +35.9" +7.6 +1.6

кг мин 2 мг/кг

№3 Триам-

16 кг тсрен 6 мг/кг 6 6 -13.0 +27.6 -1.0 +29.0" +9.2 +5.7"

ДУ зависит от пути преимущественного выведения С1 желудком или почками, что, в свою очередь, опредеяется дозой ДУ.

Аналогичные результаты получены в опытах, где стимулятором секреции было мясо, с той разницей, что изменение показателей секреции на фоне действия ДУ оказалось не столь выражено, как в опытах с мнимым кормлением. Это объясняется большей напряженностью секреторной функции желудка в исходном состоянии.

Результаты опытов с гисгамином отличны от описанных - в них мало изменялись объем сока и кислотность, но существенно увеличивалась желудочная секреция С1. Можно предположить, что при совместном действии на секрецию гистамина и ДУ механизмы мембранного транспорта С1 перестраивались таким образом, что в СОЖ образовывалось "депо" нейтрального С1. Такую возможность допускал в своей теории Р.Роземан (1907, 1920). В контексте же анализа наших исследований отсутствие ожидаемой реакции желудка на действие ДУ в этих опытах объясняется тем, что не было объекта действия для ДУ, т.е. фазы гиперсекреции. Значит, не могло быть и фазы гипосекреции. Но это заключение требует дополнительных исследований.

Эксперименты показали физиологическую основу двухфазности изменений желудочной секреции: они начинаются, независимо от исходного уровня секреции и дозы ДУ, с усиления секреции, обусловленного гомеостатической реакцией желудка на увеличение почечной экскреции электролитов и воды, и переходят в фазу угнетения вследствие истощения секреторной функции желудочных желез.

Содержание пепсина в желудочном соке собак изменялось незначительно, но, как и в клинических исследованиях, имело аналогичную с кислотообразованием направленность. Эта однонаправленность не была выраженной в опытах с гистамнном, где изменения пепсиновыделення оказались незначительными, прежде всего потому, что гистамин подавляет секрецию главных клеток в желудке собак (Б.П.Бабкин, 1960; Я.П.Скляров, 1961; В.Ш^сЫпуИ?., 1984).

"Пассивной" же секреции пепсина за счет вымывания его желудочным соком не происходило из-за малого количества сока. Вообще же изменения пепсиновыделения под влиянием ДУ закономерны, т.к. главные клетки желудка выделяют, наряду с пепсиногеном, С1 и воду (В.ИПгвЫкпуПг, 1967; Г.Ф.Коротько, 1980) и, следовательно, могут быть местом приложения действия для ДУ. Кроме того, содержание пепсина в желудочном соке прямо зависит от вымывания последним пепсиногена (Б.И.Бабкин, 1960; В.ШгесЫжйг, 1957,1967; Г.Ф.Коротько, 1980, 1987). То есть характер изменений пепсиновыделения, как и кислотообразования, зависит от дозы ДУ.

Кроме того, параллелизм этих изменений обусловлен общностью регулирующих механизмов секреторных клеток различных типов (К.М.Быков, Т.И.Курцин, 1952; Б.П. Бабкин, 1960; ВЛ.ИгссЫтПг, 1957; Л.Л.Гречишкин, 1970; Е.М. Матросова, А.В.Соловьев, 1974; Ф.И.Комаров, И.С. Заводская, 1984; П.К.Климов, Г.М.Барашкова, 1991). Правда, кислотообразующая функция, будучи процессом более реактивным, изменяется под влиянием многих эндогенных и экзогенных факторов при отсутствии морфологических изменений обкладочных клегок. Изменение же содержания пепсина в желудочном соке выявляется лишь при грубой морфологической патологии главных клеток (Н.Ш.Амиров, 1974; ВЛИгесЫшйг, г.гшсЫпБоп, 1977; Г.Ф.Коротько, 1971, 1980; В.Т.Ивашкин, 1981). Это позволяет объяснить и различия в степени изменений кислотности и пептической активности желудочного сока под воздействием ДУ. Вмешиваясь непосредственно в процесс кислотообразования в СОЖ, ДУ изменяют его в ту или другую сторону. Влиять же на синтез пепсина - продукта белковой природы они, понятно, не могут; их воздействие ограничивается изменением интенсивности пепсиновыделения, т.е. "пассивной" секреции пепсина.

Механизмы действия ДУ на желудочную секрецию сложны, выполненое исследование коснулось лишь некоторых из них, в соответствии с целью исследования и полученными в процессе решения

задач фактов. Каждый из ДУ, помимо общих механизмов действия (усиления натрийуреза) имеет свои фармакологические особенности. Не меньшее (а, скорее, и большее) значение имеет реакция организма на вмешательство в его водно-солевое равновесие. Эта реакция носит универсальный характер, о чем свидетельствует, в частности, то, что после отмены всех ДУ показатели секреции приходят к исходному уровню примерно в одинаковые сроки. Однотипна и динамика диуреза. Следовательно, особенности влияния ДУ на секрецию проявляются в период их действия, в характере вмешательства в водно-солевое равновесия (что определяется дозой ДУ), а ликвидация названных функциональных изменений обеспечивается гомеостатическими механизмами. С позиций теории функциональных блоков академика А.М.Уголева (1985, 1987), в процессе филогенеза у человека закрепилось участие идентичных функциональных блоков в гомеосгатических механизмах. В данном случае мы имеем дело с их реализацией через секреторную и экскреторную функции желудка и почек. Взаимосвязанность функционирования желудка и почек позволяет воздействовать на желудочную секрецию фармакологическими средствами, предназначенными для коррекции водно-солевого обмена.

Выводы.

1. Диуретики - гипотиазид, верошпирон, триамтерен и диакарб изменяют секреторную, кислотообразующую и пепсиновыделительную функции желудка.

2. Характер и степень изменений желудочной секреции зависит от дозы и длительности приема диуретика: прием небольших доз в течение 1-3 дней вызывает повышение секреции, увеличение дозы и длительности приема ведет к проявлению и усилению гипосекреторного эффекта. Наиболее выраженный гипосекреторный эффект при курсовом приеме средних терапевтических доз оказали гипотиазид, верошпирон и триамтерен.

3. Угнетение пептической активности желудочного сока под влиянием диуретиков выражено слабее угнетения кислотности, но имеет одинаковую с ним направленность, т.е. диуретики влияют на кисяотно-пептический фактор в целом.

4. Прием гипотиазида, верошпирона и триамтерена в дозах, угнетающих кислотпо-пептическую активность, благоприятно влияет на клиническое течение язвенной болезни и гастродуоденита.

5. Механизм влияния диуретиков на желудочную секрецию сложен и подлежит дальнейшему изучению. Есть основания полагать, что он связан, с одной стороны, с мобилизацией организмом гомеостатической реакции в ответ на сдвиги в электролитном балансе (гиперсекреторная фаза); с другой стороны - с дальнейшим развитием гомеостатической реакции, в первую очередь - в виде активного выведения из организма хлора, натрия и воды (гипосекреторная фаза).

Практические рекомендации.

1. Гипотиазид, верошпирон и триамтерен могут быть использованы в комплексном лечении больных ЯБ и ХГ, протекающих с гиперсекрецией в желудке. Наиболее целесообразно применение гипотиазида и триамтерена и их сочетания.

2. Надежный гипосекретоный эффект можно получить при назначении гипотиазида по 25 мг 3 раза в день, а триамтерена по 50 мг 3 раза в день втечение не менее недели. Оправданным будет применение ДУ втечение двух недель, т.е. в период обострения.

3. Необходимо помнить, что разовые приемы или короткие (до 3-х дней) курсы приема ДУ вызывают гиперсекреторный эффект.

4. При подборе эффективной дозы ДУ желательно на 4 - 5 день от начала приема провести контрольную рН-метрию желудка.

5. Прямым показанием к назначению ДУ является сочетание ЯБ и ХГ с заболеваниями, требующими применения ДУ.

6. Возможно проведение профилактических сезонных курсов ДУ-терапии больными с гиперацидизмом и,- особенно - с непрерывной секрецией в желудке.

Список работ, опубликованных по диссертации.

1. Комаров Ф.И., Кушщина З.Н., Никифоров Л.Л., "Влияние мочегонных средств на секреторную функцию желудка". "Дониш", Душанбе, 1971, 130- 131.

2. Комаров Ф.И., Куницина З.Н., Никифоров Л.Л., " О влиянии некоторых салуретиков на желудочную секрецию". Материалы симпозиума "Клиническая фармакология в гастроэнтерологии" Днепропетровск, 1972.

3. Комаров Ф.И., Никифоров Л.Л., "Использование диуретиков в комплексном лечении больных язвенной болезнью". 1-й Всесоюзный съезд гастроэнтерологов (тезисы докладов к съезду 30.01 - 2.02.73.,258 - 259).

4. Никифоров Л.Л., "Применение мочегонных препаратов при лечении гиперацидных состояний желудка". Доклад на научно-практической конференции, посвященной 175-летию ВМОЛКА им. С.М.Кирова, 23.10.1973 г.

5. Щедрунов В.В. , Никифоров Л.Л., "Влияние птерофена на

секреторную функцию желудка больных язвенной болезнью и хроническим гастритом". ВМЖ, 1974,79. 6. Никифоров Л.Л., "Влияние некоторых салуретиков на желудочную секрецию". ВМЖ, 1976,88.

7. Никифоров Л. Л. «Влияние диуретиков на желудочную секрецию в клинике и эксперименте». — Доклад на гастроэнтерологической секции городского терапевтического общества г. Санкт-Петербурга, 11 апреля 1995 г.

Пода, к печ. 17.06.96 г. Печ. л. 1'Д. Заказ 761

Бесплатно.

Тип. ВМедА