Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние димефосфона и ксимедона на некоторые метаболические показатели при длительной гиподинамии

РГо ОД

На правах рукописи

Кудашкин Сергей Сергеевич

ВЛИЯНИЕ ДИМЕФОСФОНА И КСИМЕДОНА НА НЕКОТОРЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ГИПОДИНАМИИ

14.00.25 - фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук

Саранск -1997

Работа выполнена на кафедре фармакологии Мордовского Дружбы народов государственного университета им.Н.П.Огарева

орда

Научный руководитель: докюр медицинских наук В.И.Инчина

Научный консулыант: докюр медицинских наук, ирофсссс Р.С.Гараев

Официальные онпоненты: доктор медицинских наук, профессор В.С.Тишкин

кандидат медицинских наук, доцент В.А.Кузнецова

г

Ведущая организация - Российский медицинский университ им.Н.И.Пирогова

Защита состоится ^и^^ШЛЛ_ 1997 года в ^

часов на заседании диссертационного совета К 063.72.11 при Мордовско государственном университете им.Н.П.Огарева (430000, г.Саранск, ул. Улья» ва, 26А)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Мордовско университета (ул.Большевистская, 68)

Автореферат разослан 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета .

кандидат медицинских наук ЛАБалыкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

На протяжении многих лет первое место в структуре смертности населена трудоспособного возраста занимают сердечно-сосудистые заболевания Чазова Л.В., 1984; Кваша Е.А., 1987; Oranos Р.Г., 1990; Uemura R., Pisa Z., 988). Основные сердечно-сосудистые заболевания связаны с атеросклерозом. )редн различных факторов риска в его развитии важнейшее место занимают инодинамии, обусловленные малоподвижным образом жизни, особенностями рофесснн, длительным постельным режимом больных параличами, инсультом, нфарктом мнокарда и др. (Константинов В.В. с соавт., 1991; Жуковский Г.С. с оавт., 1996; Огапов Р.Г., 1996). Установлено, что гиподинамия играет суще-твенную роль в развитии атеросклероза, вызывая нарушение метаболизма, ормонального гомеостаза к др. (Тявокнн B.D., 1966-1990; Федоров И.В., 1984; лъков О.Ю., Бедненко B.C., 1989; Инчнна В.И., i 994). Фармакологическая оррекция таких нарушений, направленных на профилактику возникновения ердечно-сосуднстых заболеваний, должна быть основана на применении редств, нормализующих Метаболические процессы, обладающих стресс-ротееторньгми, антиоксидантьти, мембраностабилизирунмцими свойствами Соган А.Х. с соавт., 1992; Harris William S., 1992; Stapfer U.I. et a!., 1993; umersma R.A., 1994).

Поиск и изучение таких лекарственных средств - перспективная задача армакологин. Особую актуальность и практический интерес представляет изменив их действия на организм не только в период гиподинамии, но и при пе-гходе от нее к активному двигательному режиму. Широкий спектр фармаколо-песких свойств нового отечественного препарата днмефосфона, разработан-эго н внедренного в медицинскую практику казанскими фармакологами ГВ.Заиконникова, ИАСтуденцова, Р.С.Гараев я др.) и. химиками ».А.Арбузов, А.О.Визель, А.А.Муслннкин и др.), проявляющихся в нормали-щии кислотно-основного состояния при метаболическом ацидозе (Студенцова

-2. I

И.А., Заикошшкова H.B. с соавт., 1990), стабилизации клеточных мсмбр; (Святкина О.Б., 1987; Зиганншиа JI.E., Студенцова И.А. о соавт., 1988), стим ляции заживления ран и язв (Зиганшина Л.Е., Студенцова И.А. с соавт., 199 1991 и др.), подавлении перекисного окисления линидов (Русаков В.И. с еоав 1981; Зиганшина JI.E., Студенцова И.А. с соавт., 1988, 1992; Хафизьянова Р.> 1988 и др.). повышение устойчивости экспериментальных животных к возде ствию гипоксии и стрссс-факторов (Хафизьянова Р.Х. с соавт., 1993 и др нормализация органного, в том числе мозгового, кровообращения (Панко! В.П., 1978; Визель АА., 1991; Данилов В.И., Горожанин A.B., 1992; Студенц ва И.А. с соавт., 1992 и др.) послужил основанием для изучения влияния это! препарата на нарушения, вызванные длительной гиподинамией.

В идентичных условиях оценивали эффективность пиримидинового пр изводного ксимедона, предложенного казанскими исследователях (Абдрахманова Н.Г. с соавт., Резник B.C. с соавт.) в качестве стимулятора р паративных процессов при ожогах (Горбунов С.М., Измайлов С.Г., 1986; И майлов ГА. с соавт., 1986 и др.) и средства, проявляющего свойства иммуп модулятора (Цибулькик А.П., Слабнов Ю.Д., Валимухаметова ДА., 1986 и др. гиполипидсмического н антиокевдантного препарата при экспериментально атеросклерозе, в том числе на модели гиподинамии (Камбург P.A. с соавт 1994; Ибрагимов О.Б. с соавт., 1994).

Работа является разделом комплексной темы кафедры фармаколог» Мордовского государственного университета им.I I. П.Огарева в рамках научне проблемы "Влияние гиподинамии на развитие патологии внутренних органов Номер государственной регистрации 01.870009148.

Цель и задачи исследования.

Цель - сравнительная оценка влияния оригинальных отечественных пр паратов днмефосфопа и ксимедона на нарушения, вызванные длительной гип> динамией.

Для достижения цели решались следующие задачи:

-31. Изучить влияния димефосфона и ксимедона на содержание конечного продукта перекнспого окисления лип и доя (ПОЛ) мплоиопого диальдегнда (МДА) и па активность антиоксиданшых (ферментов.

2. Определить влияние димефосфона н ксимедона на линидный обмен, нарушенный при гиподинамии.

3. Изучить ангио- и кардиопротекторные эффекты димефосфона и ксимедона п условиях гиподинамии.

4. Оценить влияние днмефосфона и ксимедона на процессы срочной адаптации к физической нагрузке после гиподинамии.

Научная нопкзма.

В работе впервые изучено влитие димефосфона, в сопоставлении с кси-медоном, на процессы перекисного окисления, липидный обмен, ЭКГ показатели, микроструктуру миокарда и аорты в условиях длительной (30 суток) иммобилизации кроликов и на адаптацию животных к физической нагрузке после перенесенной гиподинамии. Впервые на этой модели выявлено различие в механизмах подавления активации перекисного окисления липидов димефосфо-ном, и ксимедоном (снижение уровня малонового диальдегнда без повышения активности ферментов антиоксиданпгой системы под влиянием димефосфона, достижение аналогичного эффекта ксимедона при активации глютатионпе-рохеидазы, каталазы и супероксиддисмуппы). Установлено, что димефосфон и ксимедон в условиях гиподинамии огазываюг нормализующее действие на липидный обмен, по разному влияя на снижение индекса атерогенности: диме-фосфон повышает содержание холестерина в лкпопротеидах высокой плотности, а ксимедон уменьшает уровень общего холестерина в крови.

Обнаружено предупреждающее влияние димефосфона и ксимедона на развитие мнкроструктрурных повреждений карциомноцитов и деструктивных изменений в аорте, вызванных длительной гиподинамией, и антиишемическое действие обоих препаратов. Впервые показано оптимизирующее действие димефосфона и ксимедона на адаптационные процессы при переходе от состояния

гиподинамии к активному двигательному режиму.

Научно-практическая ценность работы.

Результаты проведенных исследований являются экспериментальным обоснованием для применения димефосфона и ксимедона в качестве средств профилактики и лечения повреждений сердечно-сосудистой системы, а также для оптимизации адаптационных процессов при переходе от гиподинамии к расширенному двигательному режиму.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Димефосфон и ксимедон - корректоры нарушений, обусловленных длительной гиподинамией.

2. Механизм подавления активации перекисного окисления липидов при длительной гиподинамии неантихолинэстеразного фосфорорганического соединения - димефосфона (мембраностабшшзатор, стресс-протектор, средство метаболической терапии) и' пиримидинового производного - ксимедона (стимулятор репаративных процессов) различный: димефосфон снижает уровень конечного продукта ПОЛ .малонового ди альдегид а, не повышая активности ферментов антиоксидантной системы, а аналогичный эффект ксимедона достигается повышением активности глютатионпероксидазы, каталазы и супе-роксиддисмутазы.

3. Димефосфон и ксимедон в условиях гиподинамии оказывают нормализующее действие на липвдный обмен, по разному влияя на снижение индекса атерогенности: димефосфон повышает содержание холестерина в липопротеи-дах высокой плотности, а ксимедон уменьшает уровень общего холестерина в крови.

4. Димефосфон и ксимедон предупреждают развитие микрострукгурных повреждений миокардиоцитов и деструктивных изменений в аорте, вызванных длительной гиподинамией, и проявляют антиишемическое действие.

5. Димефосфон и ксимедон в равной степени оптимизируют адаптационные процессы при переходе от гиподинамии к активному двигательному режи-

У-

Практические рекомендации.

1. Целесообразно изучение эффективности димсфосфона при длительных шюдинамиях, обусловленных особенностями профессии, длительным но-гельным режимом больных параличами, инсультом, инфарктом миокарда, равмами и др.

2. Перспективно дальнейшее изучение взаимоотношения димефосфона и симедона, проявляющих различия в механизме действия, при комбинирован-ом их применении.

Апробации работы.

Результаты работы и основные положения диссертации доложены и об-уждены на II и III Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" Москва, 1995, 1996), на Всероссийском симпозиуме к рабочем совещании Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-осудистымн заболеваниями в России" (Москва, 1995), на научных конферек-иях Мордовского государственного университета им.Н.П.Огарева (XXIV, [XV Огаревские чтения, Саранск, 1995, 1996) и конференции молодых ученых 1ордовского государственного университета (Саранск, 1996), а также на I Съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995) и V !сероссийском съезде кардиологов (Челябинск, 1996).

Публикации.

По результатам диссертации опубликовано 9 работ.

Структура н объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы [ методы исследования", четырех глав собственных наблюдений, обсуждения езультатов исследования, выводов и указателя литературы. Текст изложен на 29 страницах машинописи, иллюстрирован 60 рисунками и 10 таблицами. Список использованной литературы включает 383 источника, из них 275 оте-(ественныхи 108 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на 92 кроликах-самцах породы "шиншилла" массой 2-3 кг. Ограничение подвижности воспроизводилось по методу, предложенному В.В.Тявокиным (1966).

Всего проведено 7 серий опытов. В 1-й серии наблюдались интактные кролики на вольерном содержании (15 кроликов). Во Н-й серии изучено влияние 30 суточной гиподинамии на состояние животных (20 кроликов). В lll-й серии изучено воздействие димефосфона (50 мг/кг внутривенно ежедневно) на организм животных при 30-суточной гиподинамии (14 кроликов). В IV-й серии изучено влияние ксимедона (30 мг/кг внутривенно ежедневно) на организм кроликов при 30-суточной гнполинамии (11 кроликов). В V-й серии изучено воздействие физической нагрузки (бет в тредбане в течение 1 минуты) на организм животных после 30 суток гиподинамии (15 кроликов). Скорость вращения колеса тредбана 12 обор./мин, длина беговой дорожки 4, 75 м. В VI серии изучено воздействие физической нагрузки (бег в тредбане в течение I мин) на организм животных после 30 суток гиподинамии на фоне введения димефосфона (50 мг/кг внутривенно ежедневно на протяжении 30 суток опыта) (б кроликов), а в VII серии изучено воздействие физической нагрузки (бег в тредбане в течение I мин) на организм животных после 30 суток гиподинамии на фоне введения ксимедона (30 мг/кг внутривенно ежедневно на протяжении 30 суток опы-, та) (11 кроликов).

До ограничения подвижности н после окончания эксперимента животных взвешивали, регистрировали ЭКГ при помощи игольчатых электродов. При анализе ЭКГ учитывали признаки ишемпческих изменений в миокарде (Тяво-кин В.В., 1966; Николаева Л.Ф., Аронов Д.М., 1988).

До ограничения подвижности и в динамике эксперимента проводили исследование общего холестерина в сыворотке ' крови по методу Илька, (5-липопротеидов по методу Бурщтейна, холестерина ЛПВП по методу Абель после гепарин-марганцевой преципитации и осаждения из сыворотки (3-

шпопротсидов, триглицерндов и общих липидов при помощи диагностических ¡аборов фирмы "Лахема" (Чехия), общего белка - биуретовой реакцией, белко-зых фракций - метолом электрофореза на агаре, активность ферментов алани-новой и аспарагиновой амипогрансфсраз - методом Райтмана-Френкеля, калия и натрия в плазме - методом пламенной фотометрии, глюкозы крови - глюко-экевдазным методом по окислению О-толуидина (Меньшиков В.В., 1987). Па 7, 14 и 30 сутки иммобилизации исследовали содержание в плазме и эритроцитах конечного продукта ПОЛ с тиобарбитуровой кислотой (Конюхова С.Г. с соавт., 1989), глутатионпероксидазу (ГТП) (Гаврилова А.Р., Хмара Н.Ф., 1986), ката-пазу (Королюк М.А. с соавт., 1985), супероксидднсмутазу (СОД) в эритроцитах [Чевари С. с соавт., 1986). Расчет индекса атсрогенности проводили по формуле: (о(5ншй холестерин - холестерин ЛПВП) I холестерин ЛПВП. Для бк к.лми-ческнх исследований использовали спектрофотометр "СФ46" и фотоэлектро-колоримегр "КФК-2МП".

Эвтаназию животных осуществляли гильотинным методом. Предварительно кроликам вводили внутривенно летальную дозу гексснала (100 мг/кг массы тела). При вскрытии учитывали макроскопические изменения в органах. Материал для гистологического исследования фиксировали в 10% нейтральном формалине. Гистологические препараты окрашивали гематоксилином и эозином. Статистическая обработка результатов исслгдований приведена с помощью t-кригерил Стьюдента (Закс Л., 1976) при 5% уровне значимости на персональном компьютере IBM PC/AT 386 SX.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ IIILX ОБСУЖДЕНИЕ

Длительная гиподинамия оказывает негативное влияние на все стороны жизнедеятельности организма, что обусловлено возникновением целого ряда патологических процессов. Как было показано в наших исследованиях, резкое ограничение двигательной .наивности стимулирует ПОЛ, на что указывает рост конечного продукта ПОЛ в плазме на 91, 133, 143% и в эритроцитах на 51, 93,

-g.

17% от исходных данных соответственно к 7, 14 и 30 суткам. Активация ПОЛ является важным фактором повреждения миокарда и сосудов при иммобилизации. Известно, что лкпопротеиды низкой плотности (ЛПНП), подвергшиеся окислению, играют значительную роль в атерогенезе (Diplock А.Т., 1993; Deigner HP., 1994; Minisini M.P., Richard M.J., 1994 и др.), a свободные радикалы вызывают непосредственное повреждающее действие на эндотелий сосудов (Karlmark В., 1993; Kharazmi А, 1994). Применение димефосфона предотвращает активацию ПОЛ, о чем свидетельствует снижение МДА в плазме на 9,0% (р>0,05), 34,2е/« (р<0,001), 62% (р<0,01) и в эритроцитах на 54,5 (р<0,001), 35,6 (р<0,001). 47 % (р<0,001) соответственно к 7, 14 и 30 суткам ограничения подвижности по сравнению с контролем (рис.1).

Антиокислительное действие ксимедона в условиях длительной гиподинамии менее выражено, чем у димефосфона. Так, уровень МДА в плазме на фоне введения ксимедона к 7 суткам не отличался от контроля, однако к 14 суткам достоверно снизился на 51% (р<0,001) и к 30 суткам составил 68,2% от контрольных данных. Интересно отметить, что в эритроцитах ингибирование ПОЛ при введении ксимедона более эффективно, чем в плазме. Гак, уровень МДА был ниже данных контрольной группы на 43,3% (р<0,001), 52,3% (р<0,001), 30,1% (р<0,001) с 7, 14 и 30 суткам соответственно, что, вероятно, свидетельствует о внутриклеточных механизмах иигибирования ксимедоном ПОЛ (рис.1).

Существенным фактором, ограничивающим повреждающее действие

!

продуктов ПОЛ, является состояние янтиоксидаигной системы.

Как показали наши исследования, реакция различных звеньев аитиокси-дантной защиты неоднозначна, особенно на ранних этапах эксперимента. Активность каталазы плазмы постепенно снижалась на 14 и 30 сутки гиподинамии. Достоверное снижение активности каталазы эритроцитов было отмечено только па 7 сутки (табл. 1 ).

СОД эритроцитов после выраженной активации к 7 суткам с 1,05±0,19

мкмоль/л А

исход. 7 суток 14 суток 30 суток

Б

—м—ГД 30 суток; —ГД+димефосфон; • -ГД+ксимедон

Рис.1.Динамика уровня МДА в плазме (А) и эритроцитах (Б) у кроликов при 30 суточной гиподинамии и на фоне введений димефосфона и ксимедона

зо 4,9910,15 усл.ед. (в 4,7 раза, р<0,001), снижается к 14 и 30 суткам опыта табл.1). Более стабильна реакция ГТП плазмы и эритроцитов. Так, актив-«ость ГТП плазмы возрастает с 4,1:Ю,47 до 22,9±1,42 (р<0,001) к 7 суткам, а с !4 и 30 суткам сохраняется на уровне 1б,7±1,43 (р<0,001) и 1б,67±1,6 р<0,001) соответственно. Ак^вация ГТП эритроцитов выявляется только с 14 суток эксперимента, она увеличивается с 3,48±0,3 до 13,9±0,78 (р<0,001) и •оставляет 11,3+0,94 (р<0,001) к 30 суткам опыта {табл.1). Разнонаправленный

характер реакции системы антиоксидантной защиты при гиподинамии свиде тельствует о различной роли отдельных ее компонентов в реализации протек торного действия и большей или меньшей степени их уязвимости.

Применение препаратов позволило сбалансировать реакцию антиокси-дантных ферментов при 30 суточной гиподинамии. Следует отметить, что уровень изучаемых ферментов антиоксидантной системы при введении димефос-фона достоверно ниже контроля, что обусловлено корреляцией с низким уровнем МДА.

Особенностью действия ксимедона явилась выраженная активация ГТП плазмы на 47% (р<0,001), 158,3% (р<0,001) и эритроцитов на 104,6% (р<0,001] и 168,6% (р<0,001) к 14 и 30 суткам соответственно по сравнению с контрольной группой в эти же сроки эксперимента (табл.1). Активность СОД к 30 суткам также существенно выше (на 84%, р<0,001), чем в контрольной серии (табл.1).

Таким образом, антиокендантное действие препаратов в условиях гиподинамии реализуется различными механизмами.

Так, уровень МДА существенно ниже при введении димефосфона, активация же антиоксидантных ферментов более выражена у ксимедона. По данным О.Б.Ибрагимова (1994), антиокендантное действие ксимедона реализуется через торможение усиленного освобождения активных форм кислорода, индуцирующих свободнорадикальные реакции и активацию антирадикальных систем. Действие димефосфона связано с его мембраностабилизирующим эффектом (И.Н.Зсрнов, 1985), восстановлением глутатионового буфера клетки (Зигашшша Л.Е., 1990), что обеспечивает его более выраженное антиоксидант-ное действие при длительной гиподинамии. В реализации повреждающего действия гиподинамии существенное значение имеет и нарушение метаболизма. Как установлено, гиподинамия вызывает {вменения во всех звеньях обмена веществ. Патология липидного обмена характеризуется увеличением к 30 суткам гиподинамии в крови общего холестерина на 166,6% (р<0,001) и общих

Табл.1

Динамика уровня антиоксидантных ферментов в плазме и эритроцитах у кроликов при 30 суточной гиподи-

намии и па фоне введения димефосфона и ксимедона

Показатели Исход, данные Гиподинамия Гиподинамия + ди,мсфос(]юп Гиподинамия ксимсдон

7 суток 14 суток 30 суток 7 суток 14 суток | 30 суток 7 суток 14 суток 30 суток

ГТП 4,1 ±0,47 22,9±1,4 16,7±1,5 1б,7±1,б 25,2+2,0 Ю,8±0,7* 11,8±0,8* 18.5±0,5* 24,б±1,0* 43±0,7*

плазмы,

ммоль/л

ГТП 3,5±0,60 3,7±0,3 14,0±0,8 11,3±0,9 9,2±0,71* 5,9±0,92* 4,0±0,5б* 21,0±2,3* 28,5±1,2* 30+1,8*

эритр.,

ммоль/л

Катал.пл., 0,б±0,09 0,7±0,06 0,4 ±0,1 0,3±0,10 0,5±0,14 0,5±0,14 0,4±0,09 0,4±0,04* 0,3±0,05 0,4±0,1 *

мккат/мл/ /

сек

Катал.эр., 3,5±0,30 1,2±0,16 3,410,5 4,2±0,50 1,5±0,29 2,3±0,29 2,4±0,26* 4,2±0,45* 5,4±0,33* 6,8+0,2*

мккат/мл/

сек

СОД 1,1±0,19 5,0±0,15 1,8±0,3 1,9±0,85 1,2±0,2* 2,4±0,1 2,8±0,31* 2,4б±0,3* 1,3±0,78* 3,5±0,4*

эритр.,

усл.ед.

Примечание: * - различия достоверны по отношению к данным контрольной группы (гиподинамия без

коррекции)

липидов на 117,1% (р<0,001), Р-липопротеидов на 90% (р<0,001), триглицери дов на 537% (р<0,001), резким нарастанием индекса атерогенности с 0,17+0.0; до3,57±0,3 (р<0,001) от исходного уровня (табл.2). Одновременно наблюдаете) снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) ( 1,02+0,1 до 0,7+0,07 ммоль/л к 30 суткам опыта (р<0,001) (табл.2).

Табл.2

Показатели динамики отдельных компонентов плазмы крови у к роли им при гиподинамии 30 суток и на фоне введения димефосфона и ксимедона

Показатели Исход. Через 30 сут. Через 30 сут. Через 30 сут.

данные гд ГД+дим. ГД+ксим.

Общие липиды,.г/л 1,8110,10 3,9310,20 4,510,53* 5,410,61*

0§щий ХС, ммоль/л 1,2±0,10 3,210,25 3,5310,31 1,110,19*

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,02±0,10 0,710,07 2,9Ю,31* 0,910,13*

р-липопр., усл. ед. . 10+1,19 1911,80 15,411,6* 22,8+1,9*

Триглицер., ммоль/л 0,2710,02 1,721015 1,010,15* . 0,ЗЮ,08*

Индекс атерогенности 0,1710,03 3,610,30 0,310,08* 0,110,02*

Общий белок, г/л 74,411,83 65,411,3 63,811,6 72,211,4*

Альбумины, % 59,311,2 51,211,0 49,911,0 59,711,3*

Глюкоза, ммоль/л 2,92+0,22 5,510,27 2,9Ю,3* 5,8Ю,24 <>

Примечание: *- различия достоверны по отношению к данным контрольной группы (гиподинамия 30 суток)

Факторами, приводящими к негативным тенденциям б липидном составе крови являются гипоксия, метаболический ацидоз, который в свою очередь снижает активность ацетилхолссгерал-адсталтрансферазы - фермента, катализирующего эстерификадню холестерина в цитоплазме клешк (Мусил Я., 1985). Кроме того, при гиподинамии в качестве о:новного энергетического субстрата

- п-

imccto углеводов высту пают жиры (Атьков О.Ю., Бедненко B.C., 1989).

Гиподинамия вызывает нарушение белкового обмена, о чем свидетель-пвует снижение общего белка сыворотки крови на 12,1% (рО,001) и альбуми-юв на 13,7% (р<0,001) от исходного уровня к 30 суткам гиподинамии, что, вероятно, обусловлено катаболической направленностью обменных процессов.

Изменения углеводного обмена проявляются в увеличении глюкозы кро-!и на 87,3% (р<0,001) к 30 суткам эксперимента. Развитие гипергликемии у жепериментальных животных обусловлено изменением чувствительности ре-(еп'торного аппарата к инсулину, нарушением синтеза последнего, а также лкжонеогенезом. Димефосфон предотвращает рост уровня глюкозы крови, а хлмедон не оказывает влияния на уровень, глюкозы. Димефосфон, как и ксн-¡едон, не препятствует росту общих липидов. Нами выявлены различия и в ли-[идиом спектре сыворотки крови при применении препаратов. Так, гипохоле-теринемическое действие более выражено у ксимедона (табл.2). Если к 30 сут-:ам гиподинамии у кроликов контрольной группы общий холестерин сыворот-и крови возрастал с 1,02+0,1 до 3,2±0,25 (р<0,001) ммоль/л, то при введении симедо.ча он не отличался от исходного уровня. Уровень же ХС ЛПВП был олее высок (на 311,4%, р<0,001) на фоне применения димефосфона. Рост р-нпопротеидов в большей степени сдерживает димефосфон. Интегральный по-азатель взаимоотношения анти- и проатерогенных липопреггеидов - индекс терогенностн - снижают оба препарата (табл.2) в равной степени. Таким обра-эм, полученные результаты свидетельствуют о том, что димефосфон и ксиме-он снижают проатерогенное влияние гиподинамии. Обнаружено различие и во лиянии препаратов на белковый состав сыворотки. Если димефосфон не пре-ятствуег снижению общего белка и альбуминов к 30 суткам гиподинамии, го снмедон предотвращает развитие данных изменений (табл.2). Можно пола-1гь, что анаболический эффект ксимедона связан с усилением им синтеза ури-нна и пиримндина - основных компонентов нуклеиновых кислог, чго прнво-нт к возрастанию ДНК и РНК в ядре и, следовательно, увеличению концент-

рацни структурных и ферментных белков в цитоплазме клетки (Вихриев Б.С Матвиенко A.B., 1986; Хамитов Х.С. с соавт., 1986).

На следующем этапе наших исследований предстояло выяснить влияш димсфосфона и ксимедона на морфо-функциональные изменения в миокарде структуру аорты при длительной гиподинамии. Наши исследования показал! что длительное ограничение мышечной деятельности вызывает выраженнь; нарушения биоэлектрической активности миокарда. Ишемические изменит на ЭКГ выявлены у всех экспериментальных животных, в 20% зарегистрирова инфаркт миокарда, в 80% - ишемические изменения. Применение димефосфон и ксимедона в значительной степени устраняло негативное влияние длительнс го ограничения двигательной активности, на что указывает характер нзменени на ЭКГ. В проведенных нами исследованиях было установлено, что у 86% жу потных при введении димсфосфона и у 81,9% на фоне введения ксимедона oi сутствовала отрицательная динамика на ЭКГ. Ишемические изменения был выявлены в 14% при применении димефосфона и в 18,1% при применены] кецмедона.

Позитивные эффекты препаратов были подтверждены и при морфологи ческом исследовании миокарда. Если в контрольной группе животных в сер дечной мышце развивается паренхиматозно-белковая дистрофия кардиомиоци тов с развитием в них кариорексиса и кариолизиса, очагов некроза, то приме нение димефосфона и ксимедона оказывает защитное действие. При гистологи ческом исследования в препаратах миокарда опытных кроликов сохранем упорядоченное строение сердечной мышцы, отсутствуют очаги дистрофии i некроза, лишь в отдельных случаях встречаются единичные, небольших разме ров очаги кардиосклероза. Кардиопротекгарное действие димефосфона при ги подинами» обусловлено его мемброностабилшнрующим действие?» (Студепцова И.Л.. Гараев P.C., 1990), а также способностью усиливать виут риорганный кровоток и -жаневой метаболизм (Визель А.О., 1974; Садсковг Я.Х., Садеков Ф.Ф., 1995). Действие ксимедона опосредовано его влиянием не

:лковый обмен, стимуляцию синтеза фосфатов урндина и пиримидина - и, в гоге, анаболическим действием препарата (Билич Г.Л., Колла В.Э., 1975).

Длительное снижение мышечной активности приводит к повреждению (судпсюй стснки. При гистологическом исследовании в аорте всех животных мгролыюй группы были обнаружены десквамация интимы, разволокнение ышечнмх и эластических струетур. очаги некроза и изъязвления. Эти деезрук-(вные изменения в аорте можно характеризовать как язвенный артериоскле-эз (Тявокин В.В., 1975).

Димефосфон и ксимедон проявляют ангиопротекторное действие при тигельной шподинамии. Макроскопические изменения в аорте у большинства ивотных отсутствовали или имели минимальный характер в виде шерохова-эсти интимы. ГТри гистологическом исследовании изменения на фоне действия сследуемых препаратов носили единичный характер и проявлялись неболь-гими участками десквамации интимы без развитая фиброзных изменений.

Эндотелкопротекторное действие ксимедона по данным R.Kamburg н cost. (1992), связано с его регенерирующим влиянием на эндотелий сосудов. По энным О.Б.Ибрагимова (1994) ксимедон предупреждает повреждение сосу-истой стенки, восстанавливает целостность поврежденного эндотелия на моде-л прерывистой (18 часов в сутки) иммобилизации.

Таким образом, результаты полученных данных свидетельствуют о кар-но- и анпгопротекторном действии димефосфоиа и ксимедона в условиях длн-1Льной гиподинамии.

Целью следующего этапа наглей работы явилось изучение влияния иссле-уемых препаратов на адаптацию к физической нагрузке после длительной ги-одинамии, так как данный аспект имеет важное значение при реабилитации ольных после длительного ограничения подвижности (постельный режим у эльных инфарктом миокарда, иммобилизация после травмы и т.д.)/

Метаболические сдвиги, развивающиеся при гиподинамии, детрениро-анность функциональных систем приводят к значительному снижению адап-

танионных возможностей организма (Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988 Нами было установлено, что после пребывания эксперимент а льных животных условиях 30 суточной гиподинамии 40% из них не смогли выполнить бег тредбане. У выполнивших же нагрузку в 46,6% развился инфарк г миокарда, 53,4% - ишемические изменения на ЭКГ.

Положительное влияние димсфосфона и ксимедона на процессы мегабс лизма в организме при 30 суточной гиподинамии повышают адаптационны возможности животных. Введение димефосфона способствовало тому, чп 83,4% животных выполнили нагрузку без отрицательной динамики на ЭКГ I лишь у 16,6% развились ишемические изменения. На фоне введения ксимсдо на отрицательная динамика на ЭКГ отсутствовала у 82% животных и только ; 18% имели место ишемические изменения. Ни в одном случае на фоне приме нения препаратов не был зарегистрирован инфаркт миокарда.

Повышение адаптационных возможностей организма животных к нагруз ке после 30 суток гиподинамии обусловлено фармакологическими эффектами, которые проявляют димефосфон и ксимедон.

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования убедительно свцдегельствуют о том, что применение димефосфона и ксимедона предотвращает обусловленные гиподинамией нарушения обмена веществ. Важным эффектом применения димефосфона явилась его способность ингиби-ровать интенсивность процессов ПОЛ в плазме крови, стабилизировать углеводный и липидпый обмен, предотвращать негативные изменения в миокарде и аорте и повышать адаптационные возможности организма к нагрузке после гиподинамии. Ксимедон также способствовал активации антиоксидантных ферментов, снижению ПОЛ и нормализации белкового и липидного обмена. Его применение предотвращало патологические изменения в миокарде и аорте и повышало адаптационные возможности организма.

Следовательно, использование препаратов группы антиоксидантов имеет перспективное значение в коррекции нарушений, вызванных длительной гипо-

динаммен и адаптации ссрдсчно-сосудистой системы к физической нагрузке после длительного ограничения подвижности.

ВЫВОДЫ

1. В условиях длительной гиподинамии у кроликов димефосфон снижает повышенный уровень конечного продукта ПОЛ малонового диапьдегида в плазме крови и эритроцитах, не повышая активность глютатионперокендазы, каталазы и супероксндднсмутазы.

Снижение уровня МДА под влиянием ксимедона сопровождается повышением активности антиокендзнтиых ферментов.

2. При 30 дневной гиподинамии димефосфон снижает в крови кроликов индекс агерогенности, не изменяя уровень общего холестерина и повышает его содержание в лнпопротеидах высокой плотности.

Ксимедон снижает индекс атерогенности, уменьшая содержание в крови общего холестерина и незначительно повышая его в ЛПВП.

3. Димефосфон и ксимедон предупреждают развитие микроструктурных изменений миокардиоцитов, проявляющихся в паренхиматозно-белковой ди-гтрофии, кариорексисе и кариолизисе, появлением очагов дистрофии и некроза, вызванных многодневной гиподинамией.

4. Димефосфои и ксимедон предупреждают развитие деструктивных изменений в аорте, уменьшая десквамацию эндотелия интимы, разволокнение пышечных и эластичных структур, появление очагов некроза и изъязвлений, в ."словнях длительной гиподинамии.

5. Димефосфон и ксимедон проявляют актиишемическое действие: менынают частоту ЭКГ-проявлений ишемических изменений и предупреждает возникновение инфаркта.

6. Димефосфон и ксимедон в равной степени повышают толерантность кроликов к физической нагрузке после продолжительной гиподинамии, предотвращая развитие ишемических повреждений миокарда.

СПИСОК РАБОТ, .ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Зорькина A.B., Инчина В.И., Кудашкин С.С., Костин Я.В Фармакол гическая коррекция атерогенных изменений, развивающихся при пролонгир ванном иммобилизационном стрессе //Человек и лекарство: Тез. II Росс, на конгр. 15-20 апреля 1995 г. Москва, 1995. -С.40.

2. Зорькина A.B., Инчина В.И., Кудашкин С.С., Костин Я.В. Профила тика полиорганной патологии при пролонгированном иммобилизационш стрессе //Современное состояние и перспективы реабилитации больных с се дечио-сосудистыми заболеваниями в России: Сб. тез. Всероссийского симп. рабочего совещания. 22-23 мая 1995 г. Москва, 1995. - С.64.

3'. Инчина В.И., Зорькина A.B., Кудашкин С.С, Волкова Н.Д. Фармакол гическая коррекция метаболических нарушений при пролонгированном имм билгадционком стрессе //Фундаментальные- исследования как основа создан! лекарственных средств: Сб. тез. 1 -го Съезда Российского науч. о-ва фармакол тов. 9-13 окт. 1995г. Волгоград, 1995.-С.178.

4. Кудашкин С.С., Зорькина A.B., Герасыаша M.Á. Влияние димефосф на на активность процессов перекисного окисления липвдов и динамику' атер генных сдвигов при длительной гиподинамии //xxiv Огарсвские чтения: Tí докл. науч. конф. - Саранск; 1995. - С.94-95.

5. Зорькина A.B., Кудашюш С.С., Герасыаша М.А., Дубовская TT Подсеватиш В.Г., Гост кипа И.С. Фармакологическое действие димефосфо! при пролонгированном иммобилизационном стрессе //Человек и лекарство: Те III Росс. нац. конгр. 16-20 апреля 1996 г. Москва, 1996. - С.265.

6. Зорькина A.B., Инчина В.И, Кудашкин С.С., Костин Я.В Фармакол гическая коррекция повреждений сердечно-сосудистой системы при пролонг рованном иммобилизационном стрессе //Тех докл. v Всероссийского съех кардиологов. 1б-13апреля 1996 г. Челябинск, 1996. -С.71

7. Зорькина A.B., Инчина В.И., Гсраськина М.А., Кудашкин С.С., Д бовская Т.Н., Костин Я.В., Подсеватиш 8.Г. Стресс-протекторное действ!

эмоксипина и мексидола при пролонгированном иммобилизационном стрессе //Тез. докл. I Росс, конгр. по патофизиологии. 17-19 октября 1996 г. Москва, 1996.-С.210.

8. Инчнна В.И., Зорькина A.B., Кудашкин С.С., Гераськина М.А., Миннс-баев М.М., ГГодсеваткин В.Г., Балашов В.П. Оптимизация адаптационных процессов при пролонгированном иммобилизационном стрессе //Тез. докл. I Росс, контр, по патофизиологии. 17-19 октября 1996 г. Москва, 1996. - С.328.

9. Зорькина A.B., Инчина В.И., Кудашкин С.С., Гараев P.C. Влияние дн-мефосфонй* на метаболические процессы при длительной гиподинамии / Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Сб.тез. Российской конференции. Казань. 1996. - С.71.