Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние дибунола на перекисное окисление липидов, реологические свойства крови, пуриновый и пиримидиновый обмен у больных ИБС

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

ВЛИЯНИЕ ДИБУНОЛА НА ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ, РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ, ПУРИНОВЫЙ И ПИРИМИДИНОВЫЙ ОБМЕН У БОЛЬНЫХ ИБС

14.00.05 — Внутренние болезни

УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК 616.127-005.8-06-084

АБДУРАЗАКОВ Нариман Магомедович

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

М О С К В А 1993

< ВГл-й \ РОССИЙСКАЯ

Работа Государственном ме-

дицинском Университете.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор В. В. Мурашко.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А. С. Мелентьев; доктор медицинских наук, профессор Л. П. Воробьев.

Ведущее учреждение: Московская медицинская Академия им. И. М. Сеченова.

Защита диссертации состоится «_»-1993 г.

в- часов на заседании Специализированного совета

К 084.14.08 при Российском Государственном медицинском Университете.

Адрес: 117869, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан «_»- 1993 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат медицинских наук,

доцент Р. М. Алехина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Атгтуадыгость проблемы. Работами последних лет продемонстрировано важное значение в патогенезе ИБС активации переки— сного окисления липидов <ПОЛ) (Меерсон Ф.З. и др., 1984, Натто/иЛа2£, 1985); нарушений гемореологии (ЯУчч'е/г-1968; Мурашко В.В. и др., 1979, 1980; Джанаппш П.2., 1989), а также энергетического обмена миокарда И-А. Ыавв, 1981), в частности, метаболизма пуриновых соединений (Уапт'пдл /1.В.Ы <звв, 1981}. В ряде работ установлено, что при ишемии миокарда в эритроцитах крови происходят существенные изменения ПОЯ и метаболического пула адениновых производных и их коферментов (МеЫг-Гоъи И. е4 а ее , 1981), а также продуктов деградации аденилатов: аденозина, инозина, гипоксантина и ксантина (Наг~пие.пИ, с4 авС, 1951). Установлено, что усиление ПОЛ приводит к ухудшению реологических свойств крови за счет увеличения "жесткости" мембран эритроцитов и их внутренней вязкости (Сербии В.И. и др., 1987; Мурашко В.В. и др., 1988; Бурлакова Е.В., 1980).

Имеющиеся данные, об интенсификации ПСЯ при ИБС (Бурлакова Е.В., 1980; Голиков А.П. и др., 1989; Полумиксов В.Ю. и др., 1990) послужили патогенетическим обоснованием применения антиоксидантов. Обнаружено выраженное защитное действие различных антиоксидантных препаратов, в частности - дибуно-ла - синтетического антирадикального антиоксиданта (Бурлакова Е.В., 1968, 1975). Тем не менее остается много неясных вопросов относительно тактики проведения антиоксидантной терапии дибунолом (контингент больных, доза и длительность применения и т.д.).

В связи с этим основной пелыо работа явилось: изучение взаимосвязи показателей-ПСИ, гемореологии и среднемолекуляр-ных пептидов (СМИ) у больных ИБС, выявление наиболее информативных показателей, отражающих'особенности гемостаза при данном .заболевании, а также определение эффективности применения дибунола у этой категории больных.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи: ■

1. Изучить состояние процессов ПСИ и активности АО си~-стемн у бальных ХИБС в зависимости от тяжести течения заболевания ж степени гипоксии.

2. Определение содержания в крови у больных ИБС СШ в • зависимости от клинического течения заболевания.

3. Изучить взаимосвязи между -показателям П01 и геыо-реологии у больных ИБС с целью обоснования новых информатив-

' ных биохимических тестов, отраяащих особенности течения данной патологии. - ■

4. Выявить влияние антиоксвданта дибунола на-содергание продуктов ПОЛ, активность'антиоксидантов, концентрацию (Ml. ■ в крови и показатели гемореологии у больных ИБС.

5. Уточнить схему применения дибунола', показания к применению препарата и выявить возможные побочные эффекты.

' Научная новизна.

1. Впервые проведено комплексное исследование процессов ПСИ, содержания СМП и показателей гемореологии у больных хронической ишемической болезнью сердца, что позволило выделить "перекисный" и "непервкЕсный" вариант течения ИБС.

2. Подтверждено благоприятное влияние дибунола на пере-кисное окисление липидов мембран эритроцитов крови у бальных

шемической болезнью сердца.

" 3. Впервые установлено благоприятное действие дибунола на показатели геиореолагш за счет улучшения деформируемости эритроцитов и уменьшения их "внутренней" вязкости,

4. Впервые в клинике описан синдром отмены при лечении больных ИБС дибунсшоы к объяснен механизм этого.явления.

5. Разработана схема применения дибунола у больных ИБС.

Практическая ненноеть работа.

Установлено, что наиболее. информативными показателями ПОД и геиореологии, коррелирующими с тяжестью течения ИБС, являются термостабильная фракция каталазы и внутренняя вяз- • кость эритроцитов. Полученные данные могут быть использованы в практике кардиологических стационаров для более точного суждения-о тяжести циркуляторных расстройств у больных ИБС. Предложенный аятпоксицант дибунол макет быть использован в комплексной терапии больных ИБС с. нарушением 'процессов ПСШ. Предложена схема применения дибунола у данной категории' ■ больных.

Агообапия -работы. Основные положения диссертации были доложены на объединенной конференции молодых ученых, специалистов и студентов "Медицинская наука - практическому' здравоохранению" (г.Махачкала, 1920), на X Пленуме правления Всероссийского научного общества терапевтов I Северо-Кавказской и 17 Дагестанской конференции терапевтов (г.Махачкала, 1991), на 17 Всесоюзной конференции "Биоантиоксидант" (г.Москва, 1992), на совместной научно-практической конференции кайедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГО.17 и сотрудников госпиталя им.А.В.Вишневского (г.Красногорск, 1992).

Птбликадик. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, перечень которых приводится в конце автореферата.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, содержит 21 таблицу и 2 рисунка. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (274 источника, из них 127 иностранных).

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Российского Государственного медицинского Университета на базе I ПСБ ш.Н.К.Пирогова, 5 ГКБ, ЩЕГ им.'А.В.Вишневского.

СОДЕРЖАНИЕ РАЕ01Ы

Материалы и методы исследования.

Нами обследовано 117 больных ИБС; из них 102 мужчины и ' 15 женщин (средний возраст - 52,3+4,6 лет). Диагноз ИБС установлен в соответствии с общепринятыми клиническими, электрокардиографическими и биохимическими критериями (Гасилин Е.С. и др., 1981). У 70* бальных проведена коронарограйкя. Обследованные больные не имели клинических признаков недостаточности 1фовообращения. Все больные разделены на три группы: 1-я - 36 пациентов со стабильной стенокардией напряжения 1-П ф.кл. (34 мужчины, 2 женщины); 2-я - 32 пациента со стабильной стенокардией напряжения К-1У ф.кл. (26 мужчин, 6 женщин) ; 3-я - 49 пациентов с нестабильной стенокардией (42 мужчины, 7 женщин): 9 пациентов с впервые возникшей стенокардией напряжения прогрессирующего течения, 33 - развившаяся на фоне ранее стабильного течения и 7 пациентов с подострой

коронарной недостаточностью с развитием повторных тяжелых-приступов стенокардии покоя и.резким снижением толерантности к физическим нагрузкам.

В контрольную грушу включены 34 здоровых человека (все мужчины). Средний- возраст 32+3,8 лет

65 из 117 больных ИБС получали синтетический антдради-кальный антиоксидант дибунол в дозе 200 мг 4 раза в день, курс лечения составлял в среднем 12 дней. Исследование проводилось слепым перекрестным методом; группа из 50 больных, сопоставимая по возрасту и полу, давности заболевания и функциональному классу стенокардии, получала вместо дибунола плацебо.

В Процессе лечения исследовали показатели гемореодогии на ротационном вискозиметре системы Захарченко В.К. (1965, 1973, 1982),- деформируемости.эритроцитов по модифицированной методике $, (1976), внутренней вязкости эритроцитов (В.В.Мурашко, А.В.Панченко, 1985), показатели пере-кисного окисления липвдов 50.2. ), антиоксдцант-ной системы й содержание СШ у больных ИБС (до- и на 5, 10, 15 и 20 дни применения дибунола). У 25 больных проводили велоэргометрию с нагрузкой до,.во время и после лечения дибунодом.

Параметры центральной гемодинамики исследованы методом тетраполярной грудной реографии на поликардиографе 6-А/ЕК-З в модификации Ю.Г.Пушкаря и соавт. (1977).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

В 1-й группе обследованных больных (рис.1) содержание первичных продуктов ПОЛ - гидроперекисей липидов (ПШ) было повышено и составляло в среднем 1,16+0,012 отн.ед/мл эр.,

что статистически достоверно отличалось от.нормы 0,05). Уровень вторичных продуктов ПОЯ - малонового диальдегида (МДА) - хотя и был повышен, но достоверно не отличался от нормы, Имело место снижение активности фермента АО защиты:, уровень супероксидисмутазы (СОД) составил 1008+114 ед/гр.нв (р -С 0,05), при этом общая хаталазная активность не была изменена. Б 1-й груше больных показатели гемореологии (предел текучести, кажущаяся вязкость, коэффициент агрегации эритроцитов) достоверно не были изменены. Внутренняя вязкость -эритроцитов составила в среднем 6,D£l,0 пуаз, что было достоверно выше нормы, а "деформируемость" эритроцитов имела . недостоверную тенденцию к повышению (р > 0,05).

Учитывая данные ¿biomß&i,^ P.A. (1967), (1982),

что повышение внутренней вязкости . эритроцитов мокет быть связано с изменениями информационных свойств гемоглобина, что является фактором, нарушающим кислородотранспортнуэ функцию эритроцитов, мы у больных с высокой внутренней вязкостью определяли активность термостабильной фракции каталазы. Известно, что термостабильная фракция каталазы является не только ферментом антиоксидант-ной защиты

, 1986), но и принимает участие в процессе оксигенации и де оксигенации гемоглобина (Крайнев С.М., 1970) и, кроме того, "защищает" гемоглобин от перекиси водорода, образующейся в процессе перехода оксигемоглобина в гемоглобин (Комов В.П., Рахманина Т.Ф., 1974). В 1-й группе больных с высокой внутренней вязкостью эритроцитов активность фермента была.выше нормы и составила 50,1+1,8$, хотя з целом по группе статистически не отличалась от нормы и составила 44,3+3,8%. Выявлена прямая корреляционная связь

манду показателем внутренней вязкости эритроцитов и активностью термостайильной фракции, каталазы ( £ = +0,5;

0,05). Хотя по клинике .в 1-й-группе больных существенной разницы мы не выявили, по биохимическим и реологическим параметрам было выявлено достоверное различие, что монет указывать на различные патогенетические причины,, приводящие к.синдрому стенокардии. У обследованных нами больных обнаружен "перекисный",-а у 2А% - "неперекисный" вариант течения ИБС.

Бо 2-й группе больных ИБС (рис.1) нарушение процессов ПОЛ сопровождалось накоплением в клетках как первичных, так и вторичных продуктов липидной пероксидации. Так, П1Л сб-ставила Г,2±0,17 отн.ед/мл.эр., а МДА был равен 1,4+0,2 н.м. 1СГ^ эр. (р -¿1 0,05).-Эти изменения-происходили на фоне снижения-активности ферментов АО защиты. Так, активность СОД составила. Ю09ьО, 7 ед./гр (р ^ 0,05), а общая каталазная активность клетки - 89+1,1$ (р <1 0,05). У больных 2-й группы отмечалась высокая активность термостабильной фракции каталазы (48,.7±1,2#), что было достоверно выше нормы (р С 0,05). На фоне активации ПОЛ отмечалось ухудшение темореологии -предела текучести, кажущейся вязкости, коэффициента агрегации эритроцитов, их деформируемости и внутренней вязкости.

В этой группе больных найдены достоверные корреляционные связи между значениями: предела текучести и СОД (^ = -0,43, р 0,05); предела текучести и активностью термостабильной фракции каталазы (2 =0,51, р 0,05). При сопоставлении показателей внутренней вязкости эритроцитов со значениями активности термостабильной фракции каталазы также выявлены обратные корреляционные связи (^ =-0,49, р ¿0,5).

Показатели реологическая свойств кробц у бо/ьмыл И£>С

/ДОм

.14ШГ

H i 9 Ш

M I U Ш

Показатели ЛОЛ g боммш МбС

и ш ' И I и ш

Ter-oc/nc mwecia*

Ш t и Ш

m■

S ЦТ ;

M ! и H!

Rio.I. Показатели гемореологии и ПСИ у больных ИБС

В 3-й груше больных с нестабильной - стенокардией • (рис.1) отмечены наиболее выраженные изменения показателей ПОЛ и гемореологии по сравнении с предыдущими группами больных ИБС.

У больных 3-й группы получены следующие данные по активности ПОД: МДА. = 1,47+0,17 н.м. 10Г6 эр; ГПЛ = 1,23+ +0,12 отн.ед./ьи.эр. ; СОД = 997+78 ед/гр.Нв; активность каталазы - 86+2,25?; термостабильная фракция каталазы сни- . жалась до 26,1+2,4$. Показате^ гемореологии в 3-й группе больных были достоверно повышены: кажущаяся вязкость составила 30+1,7 сантипуаз, предел текучести - 0,12+0,04 дин/см2, коэффициент агрегации эритроцитов - 1,23+0,07 дин/си^ . 1СГ6, деформируемость эритроцитов - 13,4+0,9 сек, а их внутренняя вязкость составила 7,1+0,23 пуаз (р^1 0,05).

В этой группе больных также найдены достоверные корреляционные связи между активностью СОД и деформируемостью эритроцитов = -0,39, р 4 0,05), а также между активностью термостабильной фракции каталазы и внутренней вязкостью эритроцитов (^ = -0,53, р ^ 0,05) (рис.2).

У" Активность термо- пУаз

90 стабильной фракции . 9.0

каталазы

Внутренняя вязкость эритроцитов

СО

N III 4(26%) /

6,0

3,0

III н(26%) Г4%) Г

Рис.2. Активность термостабильной фракции каталазы к внутренняя вязкость эритроцитов у больных ИБС

Анализируя полученные данные по ПОЛ и гемореолоигк у больных ИБС, мы пришли к выводу, что существует тесная взаимосвязь между этими показателя!.® и -тяжестью течения заболевания. Наиболее информативными показателями геморео-логии и ЛОЛ, отражающими характер клинической картины, являются показатель внутренней вязкости эритроцитов и динамика активности тероостабкльной фракции каталазы (рис.2).

Яо мере увеличения тяжести заболевания происходит сначала повышение активности термостабильной фракции ката-лазн эритроцитов, очевидно, в ответ на хроническую гипоксию (2-я группа). У бальных 3-й группы происходит снижение ее активности, что может свидетельствовать об истощении компенсаторных возможностей АО защиты клетки. Таким образом, на начальных стадиях гипоксии клеток происходит компенсаторное повышение активности термостабильной фракции каталазы, по мере нарастания гипоксии клеток происходит сшиание активности термостабильной фракции каталазы, причем чем более выражена гипоксия, тем ниже активность фермента (рис.2).

Эти выводы были подтверждены нами при изучении динамики показателей ПОП и гемореологии во время проведения велоэргометрической пробы у больных 1-й и 2-й групп (рис.3 и 4). При проведении у больных ИБС велоэргометрии мы определяли показатели ПСИ и гемореологии до-, во время и после нагрузочного теста.

В 1-й группе бальных (рис.3) отмечалось увеличение накопления в клетках.как первичных, так и вторичных продуктов пероксидации. Эти изменения происходили на фоне снижения активности ферментов АО защиты. Так, возрастали значения

Слияни! Фгаецми на показатели т*ореом*еии у К$С (I сруч<ь

По*амте»и трсяисмоее пчлнгниа во <)р*>— и вое»е /фсАхЬч». у ¿слыыг !гр КОС.

■ю-*

%50

г»

ПЙЮМАМ диаяьдчеид

Гидрс**р*яиси липиМ

■ччгсиЭисмуюа за

Рис.3. Динамика показателей гемореологии и ПОЛ у больных 1-й группы во время велоэрго-метрического теста

Оолсза/педи ееюреолоеии у больных ИбС (Н группа) до, во время и после провесе*

•демця (елоэреонетрии.

сайту-

пуаз Кажущаяся вязкость

Предел текучести ^^спИО* агрегации

N до во через

бремя 1-2 часа

N до во через

врет /"/часа

N до во через

бремя /-/«до

Скорость фильтрации

Внутренняя вязкости зритроцитЫ

N бО вО ЧСре}

врет ¡-2 часа

/Ъялатег* »ереятясл» я/шеяемия /нт*Ьо£ до. и «аие до»/«

три* ( групп* Л&н***" ' '

мелоюбна диаръдегид Гидроперекиси мпидсЗ С^пероясидисмутага

'¿О ' '

Н до во «яря*

врет Г~2часа

N до во через

врепя Ычаса

N до во через

врет /-¿часа

Рис.4.

Динамика показателей гемореатотЕя 60 и ПСй у больных 2-й группы во время х велоэпгомет-рэтеского теста

в

Терюстабимная ' фракции катала} ■

м во во

. врем» Мааса

до во

врет в-лмаса

ГШГ и "/ДА во время физической нагрузки, и имело место снижение активности СОД; при этом- возрастала и общая каталаз-ная активность клетки. У всех больных 1-й группы возрастала внутренняя вязкость эритроцитов и ухудшалась их деформируемость. Отмечалось увеличение активности термостабильной фракции каталазы до 48^0,3^ при проведении вело-эргометрии с последующим снижением ее через 1-2 часа после проведения нагрузочной пробы.

Показатели гемореологии также тлели тенденцию к ухудшению, но только изменения предела текучести и коэффициента агрегации были статистически достоверны (р 4. 0,05). При проведении велоэргометрии у больных ИБС 2-й группы отмечалось ухудшение показателей ПОЛ и гемореологии, хотя достоверные изменения по сравнению с исходными данными отмечались по двум показателям: внутренней вязкости эритроцитов и термостабильной фракции каталазы (рис.4). Причем отмечалось достоверное снижение активности термостабильной фракции каталазы по сравнению с исходными, данными.

Следовательно, динамика активности фермента АО-защиты.-термостабильной фракции каталазы - может служить критерием степени компенсаторных возможностей АС защиты клеток в ответ на гипоксию у больных ИБС.

Мы не нашли убедительной корреляции между уровнем СМП и клиническим состоянием пациентов ИБС. Это может быть объяснено, по-видимому, тем, что изменения-гомеостаза этих больных носили невыраженный и преходящий характер, что сопровождалось невысокой концентрацией G-.HI, и это не- приводило к существенной разнице между 3-мя группами больных ИБС.

При исследовании пула пурнновых и пиримидиновых

соединений в 1-й труппе больных ИБС мы не обнаружили достоверных изменений (рис.5),- Во 2-й и. 3-й группах больных мы Еаблюдали достоверное снижение содержания макроэргиче-ских фосфатов - АТФ и ГТФ.и, соответственно, повышение • уровня моно- и дифосфатов: аденозина и K.S. В 3-й груше больных было отмечено повышение концентрации инозина и. гипоксантина; во 2-й группе - возрастал уровень только ги-поксантина, а уровень инозина не отличался от группы контроля. Возрастало содержание мочевой кислоты в обеих, группах больных, но значительно больше в 3-й группе пациентов с нестабильной стенокардией. Концентрация ксантина достоверно, возрастала в обеих группах больных, но больше это.было выражено- в 3-й груше. Отмечено, что с увеличением тяжести заболевания снижалась концентрация УТФ, возрастал уровень УДФ, концентрация УШ достоверно снижалась- только у больных 3-й группы. В контрольной и 1-й группе больных'нами небыли найдены тимин и тимилин, которые появлялись во 2-й и 3-й группах больных (рис.5).-

По нашим данным, достоверное повышение в 1фови больных 3-й группы инозина и гипоксантина, который образуется . при нуклеозидфосфорилазной реакции, протекающей в эндотелии сосудов,-указывает преимущественно на дефосфорилирава-ние АМФ, а не на внутриклеточное дезаминирование АШг и ИМФ под действием фермента А1®-дезаминазн (R.&. е4 О ее, 1981). Можно предположить, что уровень ксантина, мочевой кислоты, гипоксантина и инозина коррелирует со степенью активации катаболизма макроэргов у больных ИБС. Но, учитывая, что зрелые эритроциты лишены ксантиноксилазы

С -е/ , 1983), повышение в крови концентра-

цкй ксанткна и мочевой кислоты указывает в большей степени на тяжесть ишвмическаго повреждения миокарда, чем уровня гипоксантина и инозина. ' "

Пиримидиновые•соединения крови составляют незначительную часть общего нукяеотидного пула, а цитидиновые куклео-тиды присутствуют лишь в следовых количествах (Апдве С. А. Ы о€6., 1982). Но, несмотря на это, во 2-й и 3-й группах мы получили достоверное снижение цитидина и достоверное повышение цитозина. Поскольку в эритроцитах крови человека присутствует б^-нуклеотилаза {/Ъ^'в-'й е1. авС, 1975), которая специфична к пиримвдиновнм нуклеотидам, то активацию катаболизма уридилатов (падение концентрации У!® и накопление'уридина) мы связываем с повышением активности данного .фермента.

Обнаруженные нами изменения в адениновом и гуаниновом пуле у больных ИБС позволяют определить степень катаболизма ма1фоэргов, характеризующегося высокими уровнями трифосфа-тов, Пуриновых и пиримидановых нуклеозидов, что.отражает глубокую метаболическую перестройку ферментных систем, их обмена и может служить прогностическим критерием тяжести ишемии у больных ИБС. .

65 из 117 больных ИБС получали дибунол по 200^ 4 раза внутрь в среднем в течение 12 дней.

Дибунол относится к классу пространственно затрудненных фенолов, поскольку имеет структуру 2,6-дитрегбутил-4-метилфенсл.

Прием дибунола у больных 1-й группы с "неперекисным" вариантом течения ИБС приводил к нормализации фермента АО -СОД; по остальным показателям ПОП и гемореологии достоверных

изменений получено не было. Характерно, что разницы в клиническом и субъективном состоянии больных 1-й группы, получавших и не получавших дибунол, также отмечено не было.

У больных 1-й группы с "перекисным" вариантом течения ИБС применение дибунола приводило к улучшению показателей ПОП и гемореологии. На 5-7-й дни применения дибунола отмечено достоверное снижение, содержания первичных и вторичных продуктов- ПСЫ (рис.6). На 10-й день лечения происходила нормализация активности ферментов АО защиты. Параллельно нормализации показателей ПОЛ улучшалось состояние гемореологии. На 10-й день применения дибунола значения кажущейся вязкости, коэффициента агрегации эритроцитов, их деформируемости и внутренней вязкости достоверно не отличались от аналогичных групп здоровых. Анализируя представленные данные по ПОЛ и гемореологии в 1-й группе больных, можно отметить, что в группе больных ИБС, получавших дибунол, нормализация этих показателей преимущественно происходит уже на 7-й день от начала лечения, и в группе контроля - лишь на 10-15-й дни.

Улучшалось и субъективное состояние пациентов - их реже беспокоили боли в. области сердца, снижалась суточная доза нитратов, часть больных вообще отказывалась от их постоянного применения и принимали лишь дибунол.

Добавление дибунола к проводимой терапии больных ИБС 2-й группы приводило к более быстрому по сравнению с контрольной группой снижению активности процессов пероксида-ции и улучшению гемореологии (рис.7).

Через неделю после назначения дибунола отмечалось

w f 4*ттч t $tff—m

«« i-fhm Oiem tett*m .

ЩЩ.

e

iiL:

Pec.6. Диншлика показателей ПОЛ и гемо-реологии у больных 1-й группы под влиянием дибукола

«ммму«»,,' пол и у е МВС Шрупгш

Гидроперекиси лагы&ч

ЗГЭкл »Лит ¿С-Я***

5П*т П *

Общо л МЛ»/ММ

Рис.7. Динамика показателей ПОП и гемореологии

у больных 2-й группы под влиянием дибунола

достоверное" снижение ЦЦА, ГШ1, возрастала активность ферментов АО. Б контрольной группе больных, получавших плацебо вместо дибунола, достоверное улучшение"вышеперечисленных показателей происходило медленнее - лишь на 15-20-й дни.

Параллельно улучшению показателей ПОЛ у больных ИБС . 2-й группы отмечалась четкая тенденция к улучшению геморео-логш. Так, на 10-й день применения антиоксвданта происходило достоверное снижение кажущейся вязкости, коэффициента агрегации эритроцитов, их внутренней вязкости, а также ' предела текучести и скорости фильтрации эритроцитов. '

На 20-21-й дни лечения показатели ПОЛ и гемореологии . достоверно не отличались от аналогичных показателей группы здоровых. •

Во 2-й группе бальных мы отметили более раннее по сравнению с контрольной группой улучшение субъективного состоя- . ния пациентов, быстрее происходило снижение суточной дозы нитратов.

Добавление к проводимой'терапии дибунола в 3-й группе больных с нестабильной стенокардией также по нашим данным приводит к более быстрой положительной динамике показателей гемореологии и ПОЛ по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе. Достоверные положительные сдвиги показателей ПОЛ в гемореологии мы отметили уже на 3-й день лечения, тогда как в контрольной группе подобные изменения отмечены только через неделю от начала лечения.

До- и на 15-20-й дни применения дибунола бальным 1-й и 2-й группы мы проводили ВЗЛ и определяли показатели центральной "гемодинамики методом интегральной реографии. В 1-й группе бальных с выраженными явлениями пероксидации

отмечалось достоверное (р.^ 0,05) увеличение продолжительности нагрузки с 7,3+0,7 мин до 8,8+0,6 ган и увеличение толерантности к физической нагрузке. Тале, пороговая мощность нагрузки увеличилась с 360+38,4 кгм/мин до 450*40,1 кгм/мин, что было статистически достоверно (р ¿. 0,05). После проведенного лечения у бальных 1-й группы ИБС с "пе-рекисным" варианте»! течения заболевания в ответ на физическую нагрузку максимальное число сердечных сокращений на высоте нагрузки увеличивалось в среднем на 60$, систолическое АД (АДс) - на 485?, "даойное произведение" (ДП) -на 140$ при мощности нагрузки '450 кгм/мин, что можно расценивать как более адекватный ответ организма на нагрузку.

В целом по 2-й группе больных ИБС мы не получили достоверного прироста толерантности к физической нагрузке, возможно, из-за малой группы обследованных (10 человек), хотя отмечена тенденция к ее увеличению.

Из представленного материала видно, что при сравнении контрольной группы и группы больных, пслучавших дибунол, отмечено более быстрое наступление положительных сдвигов показателей ПОЛ и геморесшогиз у пациентов, получавших антиоксицант. Подобные сдвиги мы связываем с антиоксидантныы действием дибунола, его положительным влиянием на мембрану эритроцитов (улучшение деформируемости, снижение заряда мембраны), что приводит к уменьшению агрегационных свойств эритроцитов и, соответственно, к улучшению реологии крови у больных ИБС. Не найдено достоверной разницы в динамике изменений показателей пуринового и пиримидзшового обмена между двумя подгруппами бальных ИБС 1-й и 2-й групп, получавших и не получавших дибунол.

— -

Б 3-й группе больных с нестабильно" стенокардией, получавших дибунал, ик.наблюдали достоверное по сравнению с. контрольной группой повышение содержания какроэргических фосфатов - А® и ГТФ и, соответственно, снижение уровня' к он о- и дифосфатов — аденозина и К,Э. Бал о отмечено .также достоверное по сравнения) с контрольной группой снижение содержания кочевой кислоты, концентрация кс ангина достоверно снижалась в обеих группах, но больше это било выражено у пациентов, получавших дибунол. По остальным пока-, заталяи пуринового и пиримидинозого обмена мы не получили достоверной разница в ^группе больных с. не стабильной. стеЕ>-_ кардией, получавших дибунол и без него.- . .

При резкой отмене дибунола у больных; ИБС, получавших 800 мг/сутки антиоксиданта, нами впервые" выявлен "синдром -отмены" препарата, который выражался в резком увеличении процессов пероксидации , угнетении активности ферментов ..' антиоксидантной защиты, что приводило к ухудшению'реологии крови. Наличие побочных эффектов (повышение концентрации свободных радикалов, ухудшение гемореологии и клинического . состояния пациентов) мы связываем с недостаточностью собственной системы антиоксидантов организма (в частности, снижением содержания естественного альфа-токоферола в мембране эритроцитов).

ВЫВОДЫ

I. Изменения перекксного окисления липидов в виде увеличения первичных и вторичных продуктов лишенной пероксидации и снижения активности-антиоксидантной системы тесно коррелируют с нарушениями реологических сеойств 1фОви, деформируемости эритроцитов и их внутренней вязкости у

больных ИБС со стабильной и нестабильной стенокардией.

2. Выраженность изменений показателей перекисного окисления липидов п гемореологни коррелирует с тяжестью течения ИБС,', причем наиболее надежным критерием степени гипоксии клеток является динамика активности фермента антиоксидантной защиты - термостабильной фракции, каталазы -и.внутренней вязкости эритроцитов.

3. Повышение в 1фови у больных ИБС концентраций ксан-тина и мочевой кислоты в большей степени указывает на тяжесть ишемического повреждения миокарда, чем уровни гипо-ксантина, йнозина и других предшественников нуклеотидов.

'4. Синтетический антиоксидант дибунол способствует' более быстрому и выраженному улучшению показателей перекисного окисления липидов,' а такие за счет нормализации липидного слоя мембран эритроцитов и улучшения их деформируемости и внутренней вязкости ведет, к улучшений реологических свойств крови у больных ИБС.

. 5. Применение больших доз дабунола'у больных ИБС может приводить-к снижении- концентрации алъфа-токоферсла в мембраце эритроцитов, что при резкой отмене антиоксиданта увеличивает- риск возникновения "синдрома отмены" в виде активации перекисного окисления липидов, ухудшения гемореологни и клинической картины заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Синтетический антиоксидант -дибунол наиболее эффективен у больных ИБС со стабильной стенокардией 1-П ф.кл., особенно у пациентов с "перекисным" вариантом течения заболевания. В этой группе больных антиоксидант может

применяться изолированно. У больных со стенокардией напряжения Ш-1У ф.кл. ж с нестабильной стенокардией дибунол должен применяться в комплексе с другими антиангинальными препаратами.

2. Курс лечения дибунолом составляет в среднем 10-12 дней (200 кг i 4 раза в сутки). Последние 2-3 дня необходимо постепенное снижение дозы препарата (800 мг, 400 мг и 200 от в сутки) длн предотвращения "синдрома отмены".

3. В качестве контроля за эффективностью лечения ; больных ИБС можно использовать динамику активности термо-стабкльной фракции каталазы и показатель внутренней вязкости эритроцитов.

4. Побочные эффекты дибунода в виде возникновения:, синдрома отмены обнаруживаются только у больных, длительно. получавших большие дозы препарата (выше 800 мг/сутки и-больше 20 дней) и при резкой отмене антиоксиданта.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО' ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ингибнция простагландинов. и агрегация тромбоцитов.-В кн.: Тезисы докладов объединенной научной конференции ■•. молодых ученых, специалистов и студентов "Медицинская -. наука - практическому здравоохранению". Махачкала,- 1990. -С.161 (соавт.Е.Г.Шуганов, С.Ш.Шшвва, Т.Х.Габибова).

2. Особенности дозировки свечей ибупрофена у больных ишемической болезнью сердца в пожилом возрасте. - В кн.: Тезисы докладов итоговой объединенной научно-практической конференции молодых ученых, специалистов и студентов Дагестана по медицине. Махачкала, 1989. - С.203-204 (соавт. А.В.Панчекко, С.С.Хмелевская, Р.М.Федин).

3. Геглореалогические показатели больных ишемической болезнью сердца после операции аортокоронарного шунтиро- • вания.- В кн.: Тезисы докладов X пленума правления Всероссийского научного медицинского общества терапевтов I СевероКавказской и 17 Дагестанской конференции терапевтов. Махачкала, 1991. - С.70 (соавт.А.В.Бершин, А.В.Струтынский, О.Ш.Ойноткинова, С.М.Комаров, Д.В.Сливинский).

4. Методы оценки степени гипоксии у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких и врожденными пороками сердца "синего" типа.- 3 кн.: Тезисы докладов X пленума правления Всероссийского научного''медицинского общества терапевтов I Северо-Кавказской и 17 Дагестанской, конференции терапевтов. Махачкала, 1991. - С. 41 (соавт. Е.Г.Шуганов, С.Ш.Шшева).

5. Значение изменений биофизических свойств эритроцитов в диагностике атеросклероза. - Респ.сб.научных трудов "йшемическая.болезнь сердца' (диагностика, лечение, прогнозирование)/ под ред.проф.А.С.Мелентьева, проф.А.В.Вино-градова. Москва, 1990. - С.75-78 (соавт. Е.Г.Шуганов, А.В.Панченко, Н.А.Орехов). ■

6.. Влияние лекарственной терапии на состояние перекис-ного окисления липидов у больных с тетрадой Фалло. - В кн.: . Тезисы докладов 17 конференции "Биоантиоксидант". Москва, 1992 (соавт.Е.Г.Шуганов, А.Ш.Хасаев).

тир, /ее_ът.ЛА.

Предпрнчие «ПАТЕНТ». Москва, Г-59, Бережковскжя наб., 24