Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Влияние бифосфоната ксидифон на денситометрические показатели минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом

РГ6 о»

1 3 ЯИВ 1937

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

На правах рукописи

ДЫДЫКИНА Ирина Степановна

ВЛИЯНИЕ БИФОСФОНАТА К СИ ДИФОН НА ДЕНСИТОМЕТРИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.39 — ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва —1996

Работа выполнена в Институте ревматологии РАМН (директор — академик РАМН В. А. Насонова).

Научный руководитель доктор медицинских наук Ю. В. Муравьев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Э. С. Мач доктор медицинских наук С. С. Родионова

Ведущая организация: Российский Государственный медицинский Университет им. Н. И. Пирогова.

Защита состоится «__________»______________ ______—1997 г. в

«_______» часов на заседании Специализированного Созета

Д.001.18.01. при Институте ревматологии РАМН (115522, г. Москва, Каширское шоссе, 34-А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института Ревматологии РАМН.

Автореферат разослан 17 декабря 1996 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета кандидат медицинских наук

Г. И. Яковлева

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Ревматоидный арірит /РЛ/ относится к заболеваниям, для которых характерно раї питие вторігшого остсопороза /ОН/, заболевания скелета, характеризующееся снижением костной массы и микрострутпурнмм повреждением костной ткаїпі, приводящим к повышению ломкости кости н вследствие чгого к повышению риска перелома /1994 Geneva/.

ОН является не только иричшюй страданий, инвалидности и смертности больных, но также и значительной социально-экономической нробпемой. Лечение и рсабтшпацш больных ОП требуют значительных материальных затрат /K.liarret-Conner 1995; С. Christiansen 1995/.

Терапия вторичного ОП при РА до настоящего времени разработана недостаточно в силу гстерогсі тости факторов риска способствующих возникновению и прогрессироваиию ОП /Raisz ]діЬеп R.A,Mundy G.R. 1975. M. Kleerekoper 1995; Mulder H, Strays A. 1992, 1993/, особенностей рсмоделіфовашія костной ткани при РА/Dequcker J. 1995, Delmas, P.D. 1996/, отсутствия, до недавнего времени, доступного и надежного не инвазивного метода контроля 'іффеїспіппоспі лечения.

Обследование больных 1’Л. направленное па пыявлешге в первую очередь гех из них, которые особенно склонны к снижению костной массы, усовершенствование терапии ОП при 1’Л относятся к наиболее актуальным проблемам рекматолої ни.

(вліпім н і исрсігскіивиьіх подходов к ее решению нам представляется внедрение в практику' современных ренненолоптческих методов диагностики минеральном пло шоетм скелета /простой и двойной фотонной абсорбцнометрип и др./, позволяющих оцепигь состояние костной ткани, нзмертгп. мгшеральиуто массу и плотность различных областей скелета в абсолютных значеннях и в виде отклонения от соответствующей возрастной нормы и ника костной массы, оцени і ь риск возникновения переломов, влияние на костную ткань базисной н противовоспалительной терапии, эффективность традтргонных и новых антипорозных препаратов, применяемых при РА.

В последнее время появились сообщения о положительном влиянии бифосфоиатов на вторичный ОП, об их способности ингибировать активность остеокластов, регулировать процессы костеобразования и резорбции, предупреждать грабеуклярную перфорацию, поддерживать и улучшать

і

качество кости, сшіжать риск перелома, при хорошей переносимости /С.С.Родионова и др. 1989; Рожинекая и др. 1995; Лііапіі У. І а1,1993;НеіііЬ II. 1993/.

Наше внимание привлек отечественный препарат этой группы -ксидифон, лечебный аффект которою при вторичном ОП у больных ревматическими заболеваниями специально не изучался.

Целью данной работы явилось:

Изучите влияния бифосфопата кендифона па денситомегрические показатели минеральной плотности костной ткани у больных РА.

Задачами исследования ставились|

1. Выяснить частоіу оетеоиении и остсопороза у больных РА.

2. Определить области скелета с наибольшими изменениями мі тира л шоп плотности костей / шейка бедра, большой вертел, межвертелышя область, область Варда, поясничный отдел позвоночника/ для выяснения вероятного риска развития перелома.

3. Уточнить зависимость снижения плотности костной ткани у больных 1’А от возраста больною, данности и активности заболевания, сіенени функциональной недостаточности суставов, противовоспалительной терапии.

4. Изучить влияние длительной (12-месячной) терапии отечественным бнфосфонатом кендифоном на денснтометрнческие показатели минеральной плотности костной ткани у больных РА.

5.Уточншь место кендифона в терапии вторичного остсопороза у больных РА.

Научная новизна.

Впервые в России проведено деист омегрпческое исследование минеральной плотности костной ткани у больных РА, позволившее установить выраженность ее снижения в разных отделах скелета / шейка бедра, большой вертел, межвергельная область, область Карда, поясничный отдел позвоио'шнка/ и выяснить влияшіе па исто отечественного бифосфопата кендифона в двойном слепом плацебо-контролируемом 12-месячном исследовании.

Практическая ценность.

Кспдифон при длительном применении (не менее 12 месяцев лечения) заметно уменьшает выраженность трабекулярного остсопороза у больных РА, что позволяет целеиоиравлеіию н дифференцированно расширить диапазон

г

антипорозной терапии. Препарат обладает хорошей переносимостью, отсутствием побочных эффектов и осложнении, удобен при применении, дос|умен, не требует больших материальных затрат_ ________

О с н а в и ы е п о л о ж с и и я, вынос и м ы е на за щ и т у: Дснстггометрнческая оцет пса мштралыюй плотности костной ткани у больных РА пока чала, что се выраженность зависит от облает скелета, возраста больных, давпосш заболевания, проводимом противовоспалительной |срапни. степени функцпональнон недостаточносш суставов и заметно напастао и результате терапии ксиднфопом, который превосходит плацебо в двенадцатимесячиом рандомизированном двойном слепом исследовании.

II у б л и к а ц и и.

Материалы диссертации отражены и 3 статьях и 5 тезисах.

Апробация работы.

Основные положения дпссергапни доложены на заседании московского общества ревматологов /апрель 1996г./; на заседании Ученого Совета Института ревматологии 1’АМИ /июль 1996г./; па научно-практической кс::*<*ренцнн “Актуальные вопросы диагностики и лечения системных заболевают соединительной ткани" /ноябрь 1996г./

/>’ п < ■ г) // е н н <’ « п р а к т и к у

Терапия отечественным пнфосфонатом ксцдифоном больных РД под контролем дспштмстрическою шмсрения минеральной плотности костнон ткани различных о1,чслов скелета с использованием двойной рентгеновской лбгорбциомсфнн /аинпр.'н 01Ж-1ОООЛУ, фирмы По1о(ус/, производившеюся в ГосудареI венном научном центре РФ - Ииеппуге меднко-Ьиолошческих проблем /ст.н.с. Ьакулиным А. 15./. показа часе эффсктмикть.

'1П1 позволило внедрить нренараг в комплекс лечения пациентов в клинических подразделениях Институ га ревмаюлопш РАМП.

Обь ем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендации н списка литературы.

11оследннй включает в себя 16 отечест венных н130 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 7 рисунками. Приведено 5 клинических примеров.

Содержание диссертации Материалы и методы исследования

Работа основана па изучении 73 больных РА (таблица ]). Обследование,

стационарное лечение и диспансерное наблюдение било проведено в 1994-1996гг.в Именную ревматологии РАМН.

Поем больным диагноз РА ностаилсн в соответствии с критериями Дмерпкаискон коллегии /предложенных Американской релматологлчсской ассоциацией/ (1987).

Таблица 1.

Клшшческая характеристика больных РА включенных в исследование № п'н ' ; Признаки Т ' "'"""^Гнсдо больных

1 Включено и исследование 73

ш них: женщин 6<

_ , мужчин

2 Возраст от 30 до 4!) лет 1.

„ ,, ^ 60 лс! и старую 1/

3 Длмголыючль оолс’шп I гол Ни

ДО 7 тгг 7?

. Ипне.с

4

I год

Д'>7 Лет ..

- оолес 7 .чет 3_,

ДКШВПОС!!. 1 15

(степень) 2^ 49у

5 Ренпеиолошчеекая 1 3

стадия 2 18

I _

(> Ф11 (степень) 0 9

\ зЗ

3 г,

7 Ревматоидный “ т " 43

шакУор - 30

8 Терант: базисные препараты I 1ДШШ. 43.

оазисные препараты I 11ГГИП ■* I КС 30

1! зависимости 01 возраста (до менопаузы и после наступления менопаузы), а также проводимой противовоспалительной терапии все больные были разделены на 4 1руиии: 1 группа - 20 больных в возрасте до 45 ле1, получавших НШШ, 2 1руииа - 10 больных также до 45 лет получавших 11111311 и ГКС, 3 |руппа - 23 больных старше 45 лет, получавших 1ШВП, 4 |рунпа - 20 больных старше 45 лет, получавших ШИШ и ГКС.

Доза ГКС составляла от 5 до 15мг/сугки иреднизолона. В исследование пс включались больные принимавшие ГКС менее 6 месяцев.

С целью определения места отечественно) о ацщлорозного препарата кендифона в терапии больных РА из 73 больных били отобраны 61, которых раидомишрованао разделили иа 2 трунны. Больные первой труппы ежедневно получали кендифон представляющий собой 2% раствор монокалиевой соли 1- оксилилиДендафосфоновон кислот, нейтрализованной едким натром до PH равной 6,5-6,8. Доза препарата 5-10 мгнакг веса больного. Длительность лечения 12 месяцев. Суточную дозу

препарата больные получали в 2 приема та 30 минут до еды.

їіо л mu с второй фуппы получали раствор плацебо не отличавшийся по органолептическим свойствам от истинною раствора в аналогичной упаковке Ни больной, ми лсчаїїиїй доктор не знали об исттшом характере растворов.

П течение всею периода наблюдения больные продолжали получать фоновую терапию /III0Ш, базисные препараты, часть больных стабильпуто доту і КС/. Рекомендовалось употрсбля і ь tumiy богатую солями калмрпг, либо, если )то но клким-чибо ітріпсішам было невозможно, принимать і люконаг кальция 1,5 г/сугки.

В раїщомизироваїшое исследование пс были включены иншородние больные (12 человек), динамическое наблюдение за которыми в течение 12 месяцев было невозможно.

Всем больным проводилось стандартное клшлпсо-лабораторное обследование, включавітіее оттредслешге таких параметров как вес, рост, палігпіе сопутствующих заболеваний способствующих развитию ОГІ, время наступления менопаузы, вредные привычки (употреблеїтс ажоголя, курение), количество молока и молочных продуктов в суточном рационе.

Контроль анализов крови и мочи, осмотр и оценка состояния каждого пациента проводились до иашачения лечения, через 3,6,9 и 12 месяцев.

Ьиохнмнчсекие и іешюлш нчсскис исследования проводились унифицированным методом и биохимическом лаборатории Института Репмліолоіии I'/VMII (зав. - к.м.н. Кашникова Л.П.). Количественно определялись: общий белок, фибриноген, ссромукоид, трапсаминазы, холестерин, билирубин, бсталниопротсиды, щелочная фосфатаза, общин и монтированный кальций, фосфор, гсмоілобнн, эритроциты, 0(Т). іромбоціпи, лейкоцитарная формула,

Иммунологическое исследование проводилось в лаборатории клитпггеской иммунологии (зав.- д.м.н. проф. Сперанский Л.И.) Определялись: уровень Г-реакшвною белка -лазерной нсфсдомсфисм; крпотфецнпнтннм (криопрсцтптгрутощие иммунные комплексы) - методом криогфсцппитзцни в стеклянных капиллярах при 4 С в течение 4 часов; РФ -модифицированным методом Ваалср-Роузе н реакцией латексатглютипации;

ЦИК - методом іірецшштацші З.ЗЧЬполиэтилснишколем; иммуноглобулины (і, М, Д.

Н качестве основных клинических критериев оценки состояния суставнного синдрома использованы следующие показатели:

1. Интенсивность боли в суставах но визуальной шкале (см) н в баллах (от О до 3)

2. Выраженность утренней скованности в баллах (отО доЗ)

3. Продолжигелыюеть утренней скованное™ в минутах

4. Количество воспаленных суставов

5. Количество болезненных суставов

6. Суставной индекс Ричи

7. Окружность проксимальных межфаланговых суставов (НМС) кистей в мм, и вычисляемая как сумма окружностей 5 суставов на каждой кист

о) дели ю.

8. Сила сжатия кисти, определяемая манометром в мм рт.ст. (среднее значение 3-х измерении на каждой кнеш).

Активность Ревматоидного артрита определялась в баллах с учетом выраженности боли (отсутствует, небольшая, умеренная, выраженная) / /,

утренней скованности (отсутствует, до 30 минуг, до 12 часов дни, более 12 часов), экссудативных явлений (отсутствуют, небольшие, умеренные, пыраженнис), С-реактниною белка (оіеуіетвует, 4, 4 +, і + и более). 1 стенеш, активности соответствовала сумме от 1 до 5 баллов, 2 сіенень активности - от 6 до 10 баллов, 3 степень активности - от 11 до 1 б баллов.

Индекс тяжести определялся всем больным по методике вычисления предложенной к.м.н. Каратееьым Д.Н. /Институт Ревматологии РЛМ11/ и представляет собой сумму параметров выраженных в баллах: рентгенологическая стадия, функционалыш недостаточность, число системных поражений, активность. В свою очередь активность определялась какотношение суммы баллов (число воспаленных суставов, суставной индекс, уровень ісмоілобнна н СОЭ) к коэффициенту 4.

Рентгенолошческое нсследоваїше кнетеіі, стон, костей таза н позвоночника проводилось в рентгенологическом отделении Института

Ревматологии РАМП ( зав.- к.м.и. А.Іі.Смирнов). Отадігн гтражешія суставов онрсдслялисьпо Шгсйнброкеру. - ---- ---------- ~

Дснспгометричсскос наследование проводилось и динамике: до включения в последование и через 12 месяцев наблюдения.

Использопался метод колпчєсііісжюй цифровой рештемоірлфнп (рІЖ); современная модификация метода двухфотоїтой абсорбциомсгрнм с использованием рентгеновского дихроматического костного денситометра д ія і-.сеїо тела (_>ІЖ-1000/\У ((’ПІД, фіфма Толоджкк"). Исследование проводилось в Государственном научном центре РФ - Шешіуге медикобиологических проблем г. Моект.м ст.н.с. Какулиным А.В.

Оценивалась минеральная плотность н масса поясничного отдела иозпоночника. проксимального отдела леиои бедренной коези (шейка бедра, большой вертел, межвертельная область, область Варда).

1 Іродолжительность одного исследования от 10 до 30 минут в зависимости от задачи. Лучевая нагрузка от 2 до 5 миллирентген локально в зоне сканировать.

Результаты измерения минеральной плошостп іфсдстлвлепьі и форме протоколом и дснстофлмм с указлинсм абсолютных величин (г. г/см2) и отклонений от соо і встствугощсн возрастной нормы и ника костной массы.

Статистическая обработка материалов проводилась меіодом вариационной сіаіиеіика с определением верояшосш случайности для полученных рлілнчнм, основанном на попарном сравнении исходных резу льтатов с полученными п динамике у каждого больного через 12 месяцев наблюдения.

Гсзу.і'іі.т.тги гоГк’тксинмх исслсдонаїїий и их обсуждение

Влияние возраста больных, длительности н активности болезни, степени фукциональной недостаточности суставов и характера проіипопосналпісльпоп іерапин на депсиюмсірнческис показатели минеральной шклпоети коспюй ткани поясничного отдела позвоночника н проксимального отдела бедренной кости было изучено у 73 больных РА,

/

разделенных на 4 группы. Клиническая характеристика больных каждой группы представлена в таблице 3.

вольные первон-второн, іретьей-чет періо/і і руппы сопоставимы по всем изучаемы»! показателям. Различна между группами в длительности болсиш оказались статистически недостоверными. Как вщую т таблицы, преобладали больные ой сторон степенью активности, с изменениями, характерными для 2-3 рентгенологической стадии РА, функциональной недостаточностью суставов 1-2сшіеіиі.

При оценке состояния суставною синдрома и лабораторных показателей у больных РА не выявлено достоверных различай между ірунпами. ГСолыиое количество больных отрицательных но ревматоидному фактору объясняется случайностью выборки.

Таблица 2

Клиническая характеристика больных РА по труннам (п ~ 73)

Признаки 1 группа 2 группа 10 3 ірушіа 23 22 ’ 1 56.3 ■ 6,7 8,4 + 6,5 4 труппа 20 19 1 58,9+5,6 11,5 і 8,1

Количество больных нз них: женщин мужчин Средний возраст Длигелы І0С1І. болезни 20

19 Г ~ 37,1 - 5.7 6.7 • 8,6 58.7 + 8,1 _8 2 39,6 і 5,8 12,8 ! 7,К 60,1 + 9,9 І?й,4 і 6,6 325.0 . 167,7 7,5 • 3,2

Бес Рост Молоко (мл) Доза 1ТСС " (мі /сутки) Длительность приема І КС (леї) 71,4 + 9,5 67,9 110,9

164,8 +7,5 .',(.6,7 : 131,2 161,5+ 5,2 345,6 +138,2 163.4 16,7 288,7)153,0

7,5 т 3,5

4,1 +3,9

3,8'2,5

Активность (стенеш.) 2 7 и 2 2 15 ~

1 8 1 5 Ї5 ^ .3. - -

3 Иі;-стадня 3

_

1 2 1

Лпалпчнруя результаты дснситомстрии. мм рукоподсттюлпдчст.

1 юеледнимн рекомендациями фунчм -жепертоп ПОЗ /1994г./, согласно которым снижение минеральной плотности кости равной и более -2,5 стандартных отклонений (ЯП) от пика костной массы молодого тп рослого человека (Т ) рассма фивается как остсолороч, при отклонении от ника костной массы >-1,0 ЙО, но <-2,5 81), говорят об остсопешш, норма соответствует 1 813.

В таблице 3 представлены сведения о степени выраженности тмспсиий минеральной плотности костной ткани (остеонороч, остсопения, норма) у каждою больного п исследуемых областях.

1 аблтм 3

Слепень выраженноеги ичмеиепии минеральной плотности костной ткани V больных включенных в исследование

(количество наблюдений). __ ______

| ! 1 группа ! 2 фуппа ! 3 фуппа ! 4 фунпа

1 Область нтмеренпя ! ос- ос- и ! ос- ос- н I ос- ос- н !ос- ос- н

! тео- тсо о ! 1ео- тео- о ! тсо- тсо- о !тсо- тсо- о

! тю- пе- р ! по- пс- р ! по- пс- р !по- пе- Р

! ро ’. ния ма ! рот пия ма ! роч ния ма ! тот ни ма

Шейка бедра 0 X 1? ?. 8 0 5 ■ 11 7 12 8 0

Ьолыной вертел 1 7 12 1 8 1 5 11 7 12 8 0

Межвертельная область 1 6 13 1 0 0 5 8 10 8 11 1

Собласть Варда 3 8 9 1 9 0 10 6 7 15 5 0

1. 1 0 7 П 1 5 4 6 9 К 10 6 4

| 1 4 15 1 6 4 10 9 11 6 3

1.3 2 4 14 1 6 3 4 11 Я 11 7 2

1.-1 1 5 14 2 5 3 3 11 9 11 8 1

1.1-1 1 5 14 1 6 3 4 11 8 12 6 1

ч

Плотность костной массы у больных ] группы вЮ случаях т 20 снижена ко сравнению с нормой, во 2 и 4 /руинах "нормальные" показатели минеральной плотности по отдельным исследуемым областям отсутствуют, 1)

3 группе - больше ПОЛОВИНЫ больных 11МИОТ снижение ПЛОТНОСТИ К ОСП 1011 массы в 5 различных областях. У больных до 45 лет снижение шюшоетн чаще определяется в области шенки бедра, большою вертела, межвертеньной области н области Нарда; у больных после 45 лет остеонороз и остеопеш1я "равномерно" представлены как в проксимальном от деле бедренной кости, так и в поясничном отделе позвоночника.

Компрессионные переломы позвонков диагностированы у 5 больных 4 /руины и составляют 25% от числа болы/ых лон 1 руины.

Сравнивая показатели денеитометрш двух анатомических областей -проксимального отдела бедренной кости (шейка бедра) и ноеннчною отдела позвоночника (1.1-Ь4) /Таблица 4/, ми отметили следующее: снижение плотности костной ткани в абсолютных значениях и отклонение от возрастной нормы н пика костной массы зависит от возраста пациентов (чем старше больные, тем платность меньше) и присутствия в тершиш 1 'КС. У больных, получающих ПСС, минеральная плотность ниже , но сравнению с больными без гормонов.

Таблица 4

Характер изменения плотности кортикальной и трабекулярной костной ________________________ткани у больных 1*А (п 73)____________________

Область измере- ния 1 1 рупии 2 1руппа 3 группа 4 группа

11 И и П П I! и п Л 11 и а

о <; О о е О о е О и с о

Р и р р И •Р Р » р Р н Р

0 н м о н А! О И м О И м

ч я а л я а л я а 3 я . а

<П, %) (п, %) (п, %)

Шейка 0 8(40) 12(60) 2(20) 8(80) 0 5(22) 11(48) 7(30) 12(60) 8(40) 0

бедра

I. 1-4 1(5)5(25)14(70) 1(10)6(60) 3(30) 4(17) 11(48) 8(35) 13(65)6(30) 1(5)

Частота снижения плотности костной ткани у больных РА, включенных в

исследование.

ГРУППА 1

ГРУППА 3

Остеопения

40%

ГРУППА 2

Норма

0%

Остеопения

80%

Остеопороз ! 60%

У 60% больных до 45 леї степень выраженности ичмсисиий минеральной плотности больше и области проксимальною отдела бедренной косш (кортикальные шменення;, чем в поясничном оїделе иоївопочппка (/рабскулярный остеонороч н оеіеоисния); у больных старше 45 лот нчменення сопоставимы її обеих анатомических областях и составлшої сооівсісніопно 84% н 194 !>.

Таблица 5

Частота снижения минеральной і їло шостії костной тканії у больных 1*А включенных » исследование (п-73).

Признаки / 1 ірунш /2іруніш /Зірулпа / 4 группа (чел. %) (чел. %) (чел. %) (чел. %)

2 (10) ~ 2 (20) .6 (26) 12 (60)

8 (40) К (80) 11 (48) 8 (40) ,

10 (50) 0 6 (26) 0

Обобщая полученные данные, мы попытались і.і.іисшш. часину еннження минеральной плотности костной ткани у больных 1’А, включенных в исследование (іаблица 5).

II 1 группе 10% больны* ні 20) имели истсопоро ч, 40% больных (8 ич 20) имели остеоиепию, у 50% больных показатели плотности костной іьанн соответствовали норме. Но 2 группе остеонороч и остеопения наблюдались и два рала чаще - 20% и 80% сооївеїствснпо (двое из 10 больных имели остеонороч, 8 - остеопешно). В 3 іруппо 26% больных (6 ю 23) имели ос теоиороз и нормальные пока їаіели костной ікапи, 48% (11 больных ш 23) -осгеонешно. 13 4 ірушіе остсонороч составил 60% (12 ич 20), а осі сопении 40% (8 ич 20) /рис. 1/.

Статистически достоверно снижение минеральной плотносш косшой ткани у больных 3 и 4 ірупп по сравнению с 1 н 2 (1‘<0,05). Присутствие в терапии ГКС у больных старше 45 лет определенно (1'<0,001) способствует

і іроі-ресеироваї тю остеоі юроча.

Таким образом (рнс. 2), у 30% обследованных нами больных наблюдался остеонороч, у 48% - остеопения, 22% больных имели нормальные показатели

/г

(Остсонороч Остсопения 1 Іорма

і цши і пка. минерально и нлиінисі'и косінои і каші

у больных РА.

4/

ВСЕ] О .

Норма

16

(2У 0

Остеоиороз

22 6аЧань;х

(ЗОМ

Л-; 45 лет

Ос І Ч ,Н ► ГЧЧ ]С .‘с.ііМьіЛ гЯ'О

ш

.5 Т-'і-.'?-*'-!

;їД ■ ,.й

'-і'■ -' Л,‘.Л'.^'-

V

ОгТЮіЮрОІ ■і вв.имш:

СЗ'.)

Г-" ■

>«•

• ' • *,С? ’• -VЇ5-к ‘і

•/ ?>. 'V '/Ік %■;* - -Г- ТАУ) -

Ск («•' ''«-ИНА -:г і'<-. и- -ьіг

пиріік_4_5 ЛчТ

Н*р *1

6 6с /- чьгх 0<‘-і

/?‘г -1 '

і-.' ■>- » V :

;М-3 :.'■•■

ь^-- ■

'‘МІ-

СЧ.«*о*»у*і 21 і-<т-*ліх

(«*о

? 5, г

- •'

и< 5 ' «І •*»' <■ :> £..-«-■« х <4\-,

И;:£

плотности костной исапн. •

( рсди больных ГА до 45 леї оглеопороз вефсчался у 13% остеопеипя у - 54%; у больных старше 15 леї - ос іеопоро: доашоешровлн п 42% наблюдении, осісоиеппя отмечена у 44% больных, нормальные і н петлі ели минеральной плотности отмечались у 14% больных.

Пі полу'шг. статистически достоверных различии в іпясмсіпін минеральной плоті юстн костіюіі тканії у больных РЛ в исследуемых группах в зависимости от да ги гост и активности заболевания, индекса іижеепі и .

функционально!'! псдосіаіочпосгн суставов, мы нроаналіпировали злішенмосіь ИІМСІІСІШЯ минеральной плотности от этих показателен у этих же больных без учета характера проводимой прогивовоспалнгсльион терапии м возраста.

Таблица 6.

Изменение минеральной плотности костной чкани (XI)) в зависимости от ,

_ „Р.

< 0,01 ІЩ

длительности заболевания . п 73.

ДлшслыЮси. оолезнн ■ п Шенка бедра_ Р 1,1-и

до 1 года • 16 -0,8210,39 ИД -0,50 <0,36

до 7 лет . .22 . -1.0910,31 -1,1610,29.

до 1 года 16 -0,82+0,39 ■'0,01 -0,50 Ю, 36

более 7 лет __ 3_5_ -?,0?'0,21 -1,6710,20

до 7 ле г ”П -1,0910,31 <0,02 -1,16(0,29

более 7 лет ... 35 . -2,0210,21 _ -1,67 | (),20

Гт.тгггстгргсски достоверны различия снижения мнпералі.ноіі плотности у больных с давностью заболевания до 1 юда и боисе 7 лег в обеих ' і анатомических областях; до 7 леї п более 7 лет в области шеїікп бедра.

Таблица 7

Изменение минеральной плотности костной чкани (ЯО) в зависимости ог активности РЛ . п 73.

Дк1 иі'.ііосі ь болезни п Шенка беда Р 1.1-1.4

1 степень 15 -0,88+0,28 <0,02 -0,29' 0,29

2 стенснь 49 -1,7510,22 . -1,5110,19

1 степень 15 -0.88 Ю.2Х ІІД -0,2910,2.9

3 степень 9 -1,1410,51 ^•1,1510,51

2 степень 49 •1,75Ю,22 нд -1,51 + 0,19

Зетеггенг. _-УМ51 -1,15+0,51

____Р__

<0.001

Щ

Щ

1) таблице 7 представлены тиснения минеральной млошосш кос 1 поп наши н чаииснмостн о| активности 1'А, нч ко юрой видно, чю но мерс унсличсшм активностиуменьшается минеральная'плопьчль."Досю верно шачпмыс ра 1лнчин мм пилу'шли у больных и I и ? .. I ей. I мао у к мни юс I и 1’А, как в области шейки бёдра, так и в облает поясничною отдела иочноночнпка. ()диако, по-вндпмому, ич-ча недос1ак>чиого количеств;', наблюдений (Унацисшов с 3 степенью акшвпости), мам не удалоа. дока ;ап. икопомернос! ь снижения минеральной плошосш по мере увеличения е|енени активное 1Н 1'А.

Таблица К

Ичменснис минеральной нлошост кисшип |к;ш11 (^>1.)) и чавпсимосш о< степени функциональной недос1а10чнос1п.сус1а1Ю11 м 73.

Функциональная Число Шейка . -... - - ‘ '

недос тач очное ть больных бедра 1' ! Л - 1.4 1-

0 с тепень 9 -0,6010,43 ид -0,1310,45 НД

1 степень 23 -1,0X10,32 . . . . _ .. -0,Х4 10,_2Х

0 степень 9 -0,60 К),43 0,02 -0,13 10.43 0,01

2 степень 35 -1.Х2 | 0,2* -',47 >0,20

0 С1С11СШ, 0 -0,0010,43 ■ 0.01 -0 13 10,4-1 • 0,001

.( синен». (. -.',=>1 :0,4К - И».' 1

1 степень 23 -!,()Х 10,32 - о,о5 -0 К-1 * О.-’Х - 0,0-1

2 С1СНСП1, 3*1 ■ - -! ,Х2 1 0,12 3

! степень 23 -1.0Х 1(1,32 0 02 -0.Х I ■ 0,?Х и,ы> 1

3 шинель о -2,51 ' ■ -/ <>.> ■ (\ 1л ' '■

1 степень -1,Х?! 0,23 НД -1,17 * 0,20 " 0,05

3 оспень -2,51 10,48 -2,62.10,48

Минеральная нлошость кис шоп ткани зависш от оеиенн функциональной недостаточное!!! сусчавов. По мере увеличении степени функциональной недосчаючпосчн иуитаиои ишжаегся минеральная плошоегь проксимальною оIдела бедренной косш п поясничною о1дела пояюночннка (таблица 8), нараетанн явлении осгсопешш и осчеоиороча.

1'акпм обрачом, паше | исследование пока сию наличие чавпишосш ешькепия минеральной нлонюеш косшой ткаии от данности чаиолеьаннн 1'А, степени

функциональной недостаточности суставов, характера противопоспалигельнон зерании и возраста (до менопаузы - после наступления менопаузы); и явилось оооснованием изучения влияния отечественною бифосфопата кепдифона на лспснтометрнчсскнс показатели минеральной плотности костной ткани у больных РЛ.

Таблица 9.

Клиническая характеристика больных РЛ зако1гшвших 12-мсся'Л1ыи курс приема ксцдпфона и плацебо.

Признаки / Ксклифон / Плацебо

Количество больных 25 22

из них: женщин ■ 22 21

мужчин 3 1

до 45 лет /пссго/ 9 12

старше 45 лет /всего/ 16 10

Средний возраст 48,342,4 46,7-114,1

Дчитсльность болезни 7,2115,1 8,9+13,7

до 1 года 10 5

до 7 лет 8 Я

более 7 лет 7 9

Терапия' НГШН

до 45 лет 5 11

старше 45 лет 10 5

Терапия: ШШНГКС

до 45 лет 4 1

старше 45 лет б 5

Доза ГКС (гм/сугки) 7,25-13.4 9,214,2

Длительность приема ГКС 3,3 +2.9 2,7-13,1

Количество в/г шгьекиип ПСС (и гол) 1,6 +3.4 2,713,2

Активность болезни /степень/ 1 4 4

2 17 16

3 4 2

Рентгенологическая стили я 1 2 1

, 2 ' 9 5

3 11 1)

4 3 5

Функциональная недостаточность суставов

■ /степень/ 0 5 5

1 10 8

2 9 7

3 1 ‘ 2

Ревматоидный фактор /положительный/ 14 13

/огрлнатсльный/ 11 9

В іруппу получавших ксидпфон воінзш 29 человек, п трупну, получавших . нлацебо 32 человек;). 'Закончили 12-месячное контролируемое. иены ratine ‘17 iio.TMU.iv: 2? - получавших кепднфон її 22. нациста, получавших плацеоо. Клиническая характеристика больных представлена її таблице 9.

Иітаолпцьі видно, чиї больные, пошедшие г, оое ipvnni.i сопоставимы по полу, віирасіу, длительности болстіш н приема ГК(’, активное пі 1’Л. ост іенолої нческон стадии, сіепеїні функциональном недосіа точное ні суставов, ревмаюидному фактору. Псе больнме и течение не])ітда наблюдении продолжали прием бзчнснілч нриіаранж. ІІІІНІІ п, при необходимое і и. І КС' (суточная до-.а не

превышала в среднем І Омі >. По ітка'.іашіям производились единичные в\с

штьекцни 1’КС.

Таблица 10.

Характеристика минеральной плотности костной iKaim(Sl))y больных РА до и

тюле лечении ІССІІДІ(фоном п плацебо (кол. 6-х)._____ ________

! ! Состояние кос тной ткани

Область шмеренпя ! Терапии !-----------------------------------------------

! ! Оетеоиорот ! Оеіеонешіи 1 Порча

] ] До ПО w.ii: ‘ ,i< ■ i it III ІСЛЄ

ИК якл йсдр;» КіЛІДІїф >Я л X ! і X X 9

плацсьо 8 <> 0 (> 11 10

(юлыиои і\срісл ксидифоп > 4 И II 7 Ut

млацеоо yf 9 '! 7 10 9

Мсжіісріслілш обласп» КсПД1Н})иИ 2 4 13 1.4 1(1 8

1ЫаЦСО>> 7 6 7 9 1 1 10

Обласи. Нарда КиИДИфоМ 9 X V « 7 9

!! laiSC'H) 8 10 X 6 9 9

1.1 - и КсИДИфоП 7 ь 7 7 11 12

і їлацсію 4 5 9 t 12 12

Ил рисунке 3 нредеіамтена характерне піка минеральной нлошоеїн :соеіноп і ісаїш у оольных І'Л до приема кендифона п плацебо, і 1о данным деисшомстрпи (Т ), у 9 больных в ірупне "ксидпфон" ну 11 - и труппе "плацебо" диагностирован осгеопороа. Остеопення выявлена у 10 больных к группе, принимавших ксидпфон и у У - в і рупне "и таї (coo". ’іпаченн» оіклокении оі ника косінон массы соотвеїпиуюіцне норме были у одинакового ютичестпл больных в обеих ірукиач (но (> человек в каждой).

і

Характеристика минеральной плотности костной ткани у больных, получавших Ксидифон и плацебо.

Остеопения 10 больных (40%)

Ксддифон

Норма б больных (24%)

[Плацебо

Норма 6 вольных (27%)

Остеопешш 5 больных (23%)

Остеопорої 11 бодьныг

(50%)

Остеопориг 9 больных (36%)

11|>іі сраннении Деиспю.чсфических пока чаїслсй плотности kocihoh 1ІСЯ1Ш ( S!^>) череч 12 месяцев наблюдения с исходными ( іаб.інца 10) оказалось,

'по среди больных, принимавших ксіідік|іоп увеличилось ісо інчес. і по нацисток с нормальными получателями минера п.ііоіі плопюслн: c, обласні шейки (nvqw (было К вольных, сі ало 9), в облаєш больїної о пері ела ( было 7 - сіа ло ! 0), в об'їлсі и Нарда (было 7 - стало 9), г, облас і и ноясничної о о і дела по шлючі інка (оило 1 ! -смло 12). Л і о время как в ірунпс принимавших плацебо, н выше перечисленных областях, количестио пациентов с нормальными показателями отклонении от пика постом массы лноо не іпмсішлосі., либо уменьшилось. И ірушіс принимавших ксіщифоп в обласні оолмноіо веріела п поясничном оїделе ночвоночппка, умспышиюсь количество больных с оетеонорочом и OCTCOUelilien; и ірунпс “плацебо” - уиелнчилось, что свидеіельепіусл о преимущественном влиянии кендифона на ірабекулярі іую кос п.. Дипампка денснтомсірических і юкаїа гелей ісііршкальноіі кости (шейка бедра) в ірушіе прішіїмашшіх ксидпфон, била аналогична плацебо: увеличилось количество больных с оетеонорочом.

Индивидуальна» оценка раї.пічнії между речулыаими моторных измерении І! "п 1C ИСХОДНОМУ Jp,.ВИЮ Mill Iі. JXl.IU ЮІ! ИЛО1П0СПІ КОЄІ1І1ІІІ ікаші у ООЛЫ1ЫХ |'А иоь'аыла, чю у 56"о(1! ) больных принимавших к<-ндіг.|шн »1 мечено увеличение минеральной тіоіносі и в оо'ыс ш ііиіісіііі'ииііо оїделе і;о і воно1 tilt іка, у 44'м, ({1 )-снім.енне, чю достіїсрно выше (І' б,'Лі), чем на плацебо - 22,7% (5 ) п 72,.ї% (17) соответственно. В облаєш большою веріела увеличении іілотоеіп па ксііднфонс било у -І 1"<і (І І), на нлацеоо - у 27,.t"u (о), чінлоше \ Хо% (I I) па ксиднфоне її у 72,7% (10) на плацебо. 13 области шейки бедра увеличение минеральной или шостії на кепдпфоие оімечеио у 52% больных (1 <) на |">ацебо у 45(1(1); снижение мло і нос ні у 48% (12) на кенднфоие и у 54,5% (1 2) на плацебо

Статистический анализ денситометрнчесісмх показателен покачал, что на фоне лечения кендифоном по сравнению с плацебо минеральная плотность трабекулярной косшоП ікаші увеличилась. 1’ 0.05 в поясничном оїделе ио і воночинка н оолас і и оо іьіної о ivpi е. ы . !ї о; '.і.іс їм і не! іклі оедра (кор і uua.iutaii псаіпЛми оімешли снії/Кеннс минеральной плоіиоеїн на іер.інпн, как ьсндпфоном, іак и плацебо (іаолица 11).

ІЗ

Таблица 11.

Влияние ксидифонп ия плотность кортикальной и трабекулярной кос і н больных 1’Л. (Исходные значення и динамика дснсшомсірическпх

Область

измерения

ІІІсііка

бедра

Ьолмшш

вертел

Терапия У Минеральная ! плотность | (г/си2)

| до после кспдпфоіі і 0,775 0,733 п-25 !

і

плацебо і 0,737 0.728

п? ! ксидпфои I 0,598 0,606 . п --25

плацебо

| п-22

! 0,581 0,559

I

I, 1-4

ксидцфоп і 0,919 0,924

и -25 1

|

плацебо | 0,909 0,891 п 22 і

Средняя разность ’-0,005 10,011 (1% . разности -0,8211,33 1>. разности нл

-0.007) 0,009 -1,27)1,73

~+0,ІК>й"0’б07~ -0,25 ГГ,зТ

-0,032+0,009 -4,42 И,84 <0,05

"+ІЦІ06^ 0,004 ” 4 0,3710,72

-0,023+0,006 -2,42+0,97 <0,05

„и .... .

Таблица 12.

Эффективность кендифона в зависимости от характера ______мроіт!ог.осиалнтельіюн_ гер.ии ш ((1%^______

■у

лнгсльная

ісраппя

ПСС

П11ВП

ГКС :ПШШ

1 Іренараг ІІІсііка бедра Большой вертел 1.1 -1.4

кепдпфоп • 1.99 • 2.93 ;0,55*3.27 •1.31+1,01

гг 10 ИД • ІЩ НД

плацебо -1,71+2,32 -3,9212,47 -0,25+0,99

п~6

ксидифон -1,38.1,11 -0,82+1,05 -0,25 Ю, 99

п-15 ИЛ Г-0,2 1*<0,1

плацебо -1,1012,25 -4.612,43 -2,41+0,85

п-16

ксиднфои • 1,99'2.9.3 0,55 <3,27 + 1,31+1,01

п 10 нд . »д ТЩ

ксидифоп -1,38+1,14 -0,82 П, 05 -0,25+0,99

пЧ5

И* таблицы видно, 'но р.плпчп» между |Н' '.\ ! 1>(,!имп н (мсрспми II ;пиммикс через 12 меСЯЦСВ ЛСЧСНПИ КСНЛПфОПОМ В среднем СЩ'ТЛПН.'Ч! - 0. Х2"|"Гв омллеп!

1НСШСН ОСДрЛ, -11,2У’о II ШШСШ ОО.Т1.ШОК) |1ер/ела И ’ (),37% I! облает ПОЯСНИЧНОЮ

(идола полвопочника. 11а фоне приема плацебо потеря плотности была шше -л ^оекшп 1л II среднем 1.001 некдвепно - 1,27°и, -н - 2,-12“.1.

\iuuti I сосюнппя минеральной и'ьнпос и! и дпнаиние. 1 !л фоне лиI мнорошон |срл1|пн мнинфоноч ... \4eiou харамера ирошконосиалшельимч ирен.трлюв покачал. чю снособноси, 1апдпфона предо) вр.ицлть снижение МИИсраДЫЮН Ш1ШИ1КШ КОСПЮМ I КЛ11Н ЫтСС Ы.фЛЛ.СИЛ , 'и.'.| \ ||;[.||||1>И II не

'.лг.неш о1 харлмерд противовоспалтельной Гранин (пюлнца 1-3).

При анализ лффекчивноегн ксиднфона по сравнению с плацебо в чавиенмоеш о! состоянии минеральной нлошостн костной псапп у больных 1'Д включенных в испытанно (остсопоро-., оосонснпя, норма), нам не удалось получить уоедшелышх данных о преимуществе антIIIюро чмок) препарата в топ или ином группе больных, вотможмо, -л о свячапо с пеОо'Н.ШНМ Количеством наблюдении.

Прснар.п оил лффскшвеи (I' 0,(15) по сравнению с нлацеоо при пачначеппи больным с давностыо чаболеваннм до 7 лсч. 1’л1.шчп» м-'.кду ре(удь 1.1 ими Iювтрнмх н шерснин в "о на кенднфоме в кокет 1'Люм и Iделе по лншочника составили 10,87 10,75, на нлацеоо -.(,21 I I,ЗК. Увеличение иинералыюн п.топшеш в МОП OOJlaCIII \ ООЛЫ1ЫХ с Д.ШНОС! 1.Ю члоолевлинн Д.1 1 ЮДЛ к оолсс 7 ле 1 ЦО сравнению е нлацеоо (.иш^илаки не до^ (ог.ерно.

)ффск [ пин'.." (1.1чсН;и1фчна но сравнению с нлацеоо достоверно выше (1'<0,05) при начначешшбольным с 1 етененыо функпнпг.пиюп чедпе км очное ш еуиавов Минеральна» 11.101 пои 1. !.! -1 .■! 11.1 иен,(пфо| 1е увс.пгш м. I. 11.1 ■ О,! и ■ 1,21 “о ; на нлацеоо - уменьшилась па -3,8911,13"о. Дптнпорочпмй чффект кенднфона (Р^-О^КН) был более выраженным у больных со средним течением но индексу 1ЯЖсстн; динамика составила +1,Х(Н 1,11% по сравнению с пчацеоо -3,Х? ■ О.'М'.'о.

11.1МН не выявлено чавиенмоын ^ффскишпоеш кенднфона 01 оенепи акшвиоеш 1'Л.

г{

Мы не получили дост оперных различий при сравнении знамений основных клинических критериев оценки суставного синдрома в динамике у больных принимавших ксиднфон и плацебо; биохимических и иммунологических показателен сыворотки кропи.

11репарат хорошо переносится, нетоксичен, не обладает побочными неблагоприятными зффеккши, в организме не мезаболизирустся, не был атаки ни у одною больною.

Таким образом, бпфосфонат кеидпфон при длительном применении (не менее года) предотвращает профессировапие трабекулярного ос1сопороча и оосопспии, характеризующихся изменениями в области большого вертела и поясничного отдела полвопочника при денситомстрни. 1.1 о эффекгнвностьне зависит от возраста больных, характера протнвовосиалтельной терапии, степени активности РЛ. Препарат более эффект псп по срависигпо с плацебо при назначении больным )’Л с первой степенью функциональной недостаточности, со средним течением ло индексу тяжести, в ранние сроки заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Проведенные нами исследования показали,что снижение минеральной плотности костной ткани в виде остеопетш и остеогюроза наблюдаются у 77% больных . Частота остеоиороза и остсопешш зависит от возраста больных и проводимой терапии: нарастая в период менопаузы и при назначении ГКО до 86%.

2. Минеральная плотность костной ткани снижена во всех отделах скелета; у 60% больных в возрасте до 45 лет ошсчается снижение нлошостн в области шейки бедра, у 43% больных в поясничном отделе позвоночника; в возрасте старше 45 лет - в области шейки бедра плотность снижена у 84% больных, в поясничном от деле позвоночника у - 79%.

3. Остеопороз и остсопсния у больных 1’А прогрессируют по мерс увеличения активности, давности заболевания, степени функциональной недостаточности суставов.

•1. Отечественный бифосфопаг кенднфоп в 12-ти месячном двойном слепом исследовании достоверно превосходит плацебо по влиянию на трабекулярный остеопороз и остсонешно.

5 Лпіиосіеонороіное дсмстішс ксндпфона пе -шкиспдо оі ьочрасіа Оольныч, \apaiuepa противовоспалительной терапии, степени пітіішос гн РЛ. Препарат досіонерно 'iqxpcKinwice плаиеоо мри ма імачемми f'•:» іьмі.т і'.Л с nepisnfi еіененьїо функциональном ііодоеіаіочіїоепі, со средним revenue,и по іиідсісс> пг.кссш, і! ранние сроки чпооленаппя.

6. Кевдіфим неюкенчен, не ооладае/ побочными неблагоприятными чффект.шп.

і іі'лкшчііскиіі і'і'.ісс )\і!-л ідлций

Ксидифон прп длительном применении (не uutcc- І / мееицеи лечения) чаметпо умеїіииаеі выраженность іраЬскуляріюіо осісоппро;а у оольпих РА,

■по поіволяєт іієленомраклепмо її дифференцированно расширить диапа шн аіпппорочиой іераіши.

'Герамміо кепдпфоном целесооорачмо проіюдміь іі доче 5-10 мі на кі ьеса больного її 2 приема :іа ЗО мппуі до еды и сочетании е і ліокопаїом кальция її доче 1-1,5! всупси.

[Ірепараї (іолее •іффекініїен мри начначеини «ольнмм І*А » раніше сроки іаоолеііаимя с начальным!! проявлениями функциональной нсдосціючноош еусіанои, со средним іечепнсч по индексу іл.кееш

(Hiociiouaiio ькліочсипе ксндпфона н комплексную іспанцю ім>.іьпьіч РА с

oeieoucnucn н ociconoptmiM.

Риоишы, онуй.'шкилиішие по теме диссертации.

1. Дснстометрнческаи оценка '.ровня костіюіі мппералн іацни у Спільних репмаюидным аріріпом » носі ыснонау і.ілі.ішм і к 111 и >, і.с ■. клшшчеекаи

репмаїплоі іія. 1995, № 2, с.42-44 (еоапг. ІО.В.Мураиьем).

2. Деншшмеїрическая оценка минеральной шіо тос т косі ції у больпич ренмаюичмым аріршом, Клиническая репмаюлоіпя. 19*15, .V' 5, с.Х’-І’З (еоа ні. 10.11.\(ура иье к)

гь

.4. Дспснтомстрнчсскля оценка уровня минера лтации различных отделок скелета у больных ревматоидным артритом в постменопаузальном периоде.' Тслнсы и ки. ■‘Первый 1’осснпскпн симпозиум по остcouopiny". Москва, 1995,с. 78-79 (соавт. Ю.В.Муравьсв).

4. Минеральная плотность костей у бол1.ш>1х ревматоидным артритом. Дспсптомстрпчсская оценка. Тезисы в кп. “Юбилейная плутая конференция посвященная ЮО-лспно со дня рождения академика Л.И. Нестерова’’. Москва, 1995, с.20 (соавг. Ю.П.Муравьсв).

5. Влияние отечественного бнфосфоната ксидпфона на минерализацию костей у больных ревматоидным артритом: двойное слепое 12-месячное исследование. Клиническая ревматолошя. 1996, № ], с.42-45 (соавт. Ю.В.Муравьев).

6. Влияние ксидпфона на плотность костной ткани у больных 1’Д. Тезисы в кн. тучно-нрак'ппсскоп конференции “Актуальные вопросы диагностики и лечения системных заболеваний соединительной ткани”. Москва, 1996, с. 80 (соавт. Ю.П.Муравьсв).

7. Дснситомстрнческая оценка плотности коечной ткани у больных ГА. (гам же) с. 89 (соавт. Ю.В.Муравьсв).

8. Densitometry of bone mineral content in patients with rheumatoid arthritis. 8tli Mediterranean congress ot rheumatology. 1996 Istandul-Turkey, ahstr.64 /Coauthor Y.V.Mtiraviev/.