Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Влияние антрациклиновых антибиотиков на сердечно-сосудистую систему и почечную гемодинамику у больных с лимфопролиферативными заболеваниями.

На правах рукописи

СВАНАДЗЕ Анна Мурадовна

ВЛИЯНИЕ АИТРАЦИКЛИНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ НА СЕРДЕЧНОСОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ И ПОЧЕЧНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

005532205

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 АВГ 2013

Москва-2013

005532205

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова Минздрава России»

Научный руководитель:

доктор медицинский наук, профессор Потешкина Наталия Георгиевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Морозова Татьяна Евгеньевна

заведующая кафедрой клинической фармакологии

и фармакотерапии факультета

послевузовского профессионального образования

ГБОУ ВПО Первого МГМУ им.

И.М.Сеченова Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор, Арутюнов Григорий Павлович

заведующий кафедрой внутренних болезней

и общей физиотерапии педиатрического факультета

ГБОУ ВПО РНИМУ

им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «19» сентября 2013 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 при Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научная библиотека) РУДН по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6

Автореферат разослан «7» августа 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.203.18, доктор медицинских наук, профессор

Киякбаев Г.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В большинстве развитых стран мира, в том числе и в России, отмечается тенденция к неуклонному росту заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них (В.И. Чиссов и др., 2000, 2002, 2011). В 2012 г. смертность от рака в РФ составила 125,2 человека на 100000 населения в год, а «примерный» показатель заболеваемости злокачественными новообразованиями составил 368,1 на 100000 населения, что на 1,1 % выше уровня 2010 г. и на 17,3% выше уровня 2001г. По данным 2010 г. смертность от онкологических заболеваний в России сократилась на 0,3%, при том, что заболеваемость растет (В.И.Чиссов, 2011).

Снижение смертности от онкологических заболеваний связано со значительными достижениями в области противоопухолевого лечения, благодаря разработке прогрессивных методов лучевой терапии, химиотерапии, хирургического лечения, внедрению комплексной и комбинированной терапии онкологических больных (Н.И. Переводчикова, 2011).

В то же время установлено, что прогресс в области противоопухолевой терапии, в частности химиотерапии, сопровождается ростом частоты и тяжести вызываемых ею осложнений со стороны различных органов и систем, включая, прежде всего, сердечно-сосудистую систему (М.Л. Гершанович, 2001; С.А. Капищук, 2003; 1.ШсЬагс1, 2013). Таковыми являются антрациклиновые антибиотики, использующиеся при лечении злокачественных опухолей различной локализации, в том числе и лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ). Антрациклиновые антибиотики вызывают развитие кардиомиопатии, исходом которой является сердечная недостаточность (СН). Этот эффект является дозозависимым и риск его появления резко возрастает после достижения кумулятивной дозы антрациклинов: доксорубицин - 550 мг/м2, эпирубицин 1000 мг/м2 (Н.И.Переводчикова, 2011). Однако токсические свойства могут проявляться и при меньших дозах (О.СагсПпа1е, 2004, 2006).

Медико-социальный аспект этой проблемы заключается в высокой частоте кардиотоксических осложнений, варьирующих от долей процента до 57% (Н.В. Калинкина, 2004, А(1агт й а1, 2003).

В преодолении кардиотоксичности антрациклинов в настоящее время существует несколько направленй: использование антрациклиновых антибиотиков в дозах, не превышающих кумулятивные (для доксорубицина 550мг/м2); разработка новых препаратов с меньшей кардиотоксичностью; использование кардиопротекторов.

Учитывая обилие и противоречивость данных по способам преодоления кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков, этот вопрос остается открытым. Создание комплекса диагностических мероприятий позволит выявлять наиболее ранние признаки поражения сердца на фоне полихимиотерапии (ПХТ) с доксорубицином и разработать своевременные профилактические меры с целью улучшения качества жизни и прогноза пациентов.

Цель исследования

Оценить влияние антрациклинового антибиотика доксорубицина на сердечнососудистую систему и почечную гемодинамику и эффективность триметазидина в профилактике СН у больных лимфопролиферативными заболеваниями.

з

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую картину поражения сердца у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии с доксорубицином.

2 Изучить структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, почечной гемодинамики и фильтрационной функции почек у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии с доксорубицином.

3 Оценить возможности триметазидина в профилактике кардиотоксического действия доксорубицина у больных лимфопролиферативными заболеваниями.

Научная новизна исследования Впервые на основании комплексного подхода с использованием ряда высокоинформативных неинвазивных методик (специфических опросников оценки клинического состояния больных СН (ШОКС, миПЧ», ЭхоКГ, триплексного сканирования артерий почек, объемной компрессионной осциллометрии) осуществлен мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы и почечной

гемодинамики у больных ЛПЗ до лечения и на фоне ПХТ с доксорубицином.

Выявлено пргорессирование СН по шкале ШОКС, снижение качества жизни по Миннесотскому опроснику, а также усугубления диастолической дисфункции ЛЖ на

фоне ПХТ доксорубицином. „

Определено у женщин достоверное ухудшение фильтрационнои функции почек на фоне прогрессирования диастолической дисфункции ЛЖ при возрастании кумулятивной дозы доксорубицина от75,09±49,1 мг/м2 до 326,4±159,2мг/м .

Впервые методом триплексного сканирования почечных артерии проведен мониторинг почечной гемодинамики на фоне ПХТ доксорубицином. Определен высокий уровень индексированных показателей почечных артерии до проведения ПХТ. Выявлена взаимосвязь между скоростными и индексированными показателями почечных артерий и диастолической дисфункцией ЛЖ до проведения ПХТ.

Впервые у больных ЛПЗ показана эффективность триметазидина в профилактике кардиотоксического действия антрациклинового антибиотика доксорубицина в виде отсутствия прогрессирования СН, усугубления диастолическои дисфункции ЛЖ и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Практическая значимость работы В клинической практике у больных ЛПЗ на фоне ПХТ доксорубицином своевременная оценка клинического статуса и кардиогемодинамики позволит выявить наиболее ранние признаки развития СН. Комплексное обследование больных

актуально для амбулаторного приема больных.

Ухудшение фильтрационной способности почек у больных ЛПЗ с увеличением кумулятивной дозы доксорубицина (>75,09±49,1мг/м2) демонстрирует необходимость контроля СКФ.

Применение триметазидина у больных ЛПЗ, на фоне ПХТ с доксорубицином замедляет прогрессирование СН, способствует улучшению качества жизни.

Основные положения, выносимые на защиту У пациентов с ЛПЗ, получающих ПХТ с антрациклиновым антибиотиком доксорубицином, наиболее чувствительным методом оценки клинического состояния является шкала ШОКС. Согласно данным ШОКС у 57% больных ЛПЗ на фоне терапии доксорубицином наблюдается прогрессирование клинических симптомов

СН. Согласно Миннесотскому опроснику ухудшение качества жизни отмечается у 50% больных ЛПЗ на фоне ПХТ доксорубицином.

У 50% больных ЛПЗ исходно наблюдается нарушение диастолической функции ЛЖ, которая ухудшается на фоне ПХТ антрациклиновым антибиотиком доксорубицином.

На фоне терапии антрациклиновым антибиотиком доксорубицином при кумулятивной дозе 75,09±49,1мг/м2 и с нарастанием диастолической дисфункции ЛЖ нарушается фильтрационная функция почек у женщин.

Применение триметазидина 35мг 2 раза в день у больных ЛПЗ на фоне лечения антрациклиновыми антибиотиками позволяет избежать ухудшения клинического статуса, усугубления диастолической дисфункции ЛЖ и нарушения фильтрационной функции почек.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику в гематологическом и кардиологических отделениях ГКБ № 81 г. Москвы. Материалы диссертационного исследования включены в программу обучения терапевтов на циклах усовершенствования врачей на кафедре общей терапии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на совместном заседании сотрудников кафедры общей терапии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и кафедры клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова в г. Москве 11 июня 2013 г. (протокол № 18).

Результаты исследования представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2009, 2010, 2011, 2013 гг.) и Российском национальном конгрессе терапевтов (Москва 2010 г.).

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи и 7 тезисов в изданиях, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Текст диссертации иллюстрирован 20 таблицами, 15 диаграммами и 5 рисунками. Приведено 2 клинических примера. Библиографический указатель включает 142 источника, в том числе 70 работ отечественных и 72 работ зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика обследованных больных На базе ГКБ № 81 с 2009 г. по 2012 г. наблюдались 60 пациентов с ЛПЗ: неходжкинской лимфомой и лимфогранулематозом. Диагноз ЛПЗ устанавливался на основании морфологического и иммуногистохимического исследований, проведенных в ГНЦ РАМН и ОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина. Всем больным проводились курсы полихимиотерапии (ПХТ) с антрациклиновым антибиотиком доксорубицином.

Среди больных 26 мужчин (42%) и 34 женщины (58%) в возрасте от 21 до 75 лет. Средний возраст составил 50,71+18,17 лет. Неходжкинская лимфома была диагностирована у 32 пациентов (53%), лимфогранулематоз - у 22 пациентов (37%), лимфосаркома у 6 пациентов (10%). Больные получали различные схемы полихимиотерапии (CHOP, ВЕАСОРР, ABVD, R-CHOP) по поводу ЛПЗ, от 1-го до 6

циклов.

Артериальной гипертензией (АГ) страдали 15 больных (11%). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) диагностирована у 3-х больных (6,9%).

Критерии исключения: пациенты принимающие или принимавшие кардиотоксические, мочегонные или антиаритмические препараты; лучевая терапия по поводу основного заболевания (облучение почек, грудной клетки); больные с патологией почек; наличие тяжелой сопутствующей патологии (1-й и 2-й тип сахарного диабета, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда); СН II - III стадии (классификация Стражеско и Василенко), III-IV ФК (по NYHA).

Работа проводилась с письменного добровольного согласия пациента, была одобрена Этическим комитетом ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава

Российской Федерации.

Путем прослой рандомизации (метод конвертов) пациенты были разделены на две группы. В I группу вошли 40 больных (средний возраст 50±17,5 лет), получавших только ПХТ (группа контроля). Среди них 17 мужчин (43%) и 23 (57%) женщины. Во И.группу вошли 20 больных (средний возраст 52,5±17,2 года), получавших помимо основного курса ПХТ триметазидин (Предукгал MB) в дозе 35 мг в два приема. Среди них 9 мужчин (45%) и 11 женщин (55%). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, схемам ПХТ и суммарной дозе доксорубицина, полученной в результате ПХТ, по тяжести основного заболевания, по наличию сопутствующей патологии (р>0,05). Характеристика больных по группам представлена в таблице 1.

Таблица 1

Общая характеристика I и II группы больных

Параметры I группа II группа Р

п=40 п=20

Средний возраст (годы) 50±17,5 52,5±17,2 0,61

Мужчины 17 (43%) 9 (45%) 0,88

Женщины 23 (57%) 11(55%) 0,85

Лимфогранулематоз 15 (38%) 7 (35%) 0,85

Неходжкинская лимфома 21 (52%) 11(55%) 0,36

Лимфосаркома 4 (10%) 2 (10%) 0,91

Поражение лимфоузлов средостения 8 (20%) 6 (30%) 0,32

продолжение таблицы 1

Параметры I группа п=40 II группа п=20 Р

Наличие симптомов интоксикации 18 (45%) 10(50%) 0,71

Артериальная гипертензия 11 (27,5%) 4 (20%) 0,36

ИБС 1 (2,5%) 2(10%) 0,21

Наличие симптомов интоксикации 18(45%) 10 (50%) 0,71

Артериальная гипертензия 11(27,5%) 4 (20%) 0,36

ИБС 1 (2,5%) 2(10%) 0,21

Наличие симптомов интоксикации 18 (45%) 10 (50%) 0,71

Триметазидин хорошо переносился всеми пациентами. Побочных эффектов, требующих отмены препарата, не отмечалось.

Дизайн представлен простым проспективным исследованием, разделенным на 3 этапа. На 1 этапе обследование пациентов проводилось до начала ПХТ. Больных рандомизировали по группам. На 2 этапе пациенты обследовались по окончанию 1-2 циклов ПХТ. На заключительном 3 этапе обследование проводилось после завершения 4-6 циклов ПХТ (схема 1).

Схема 1

Дизайн исследования до начала ПХТ

Методы исследования

Клиническое обследование включало себя осмотр пациента, сбор подробного анамнеза Клиническую картину исследовали методом субъективной и объективной оценки по опросникам: шкала EC0G-B03 (показатель общего состояния), шкала оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС) (модификация Мареева В. Ю., 2000), Миннесотский опросник качества жизни у больных с ХСН (Minnesota Living

with Heart Failure questionnaire).

Всем пациентам проведены стандартные клинико-лабораторные исследования, включающие общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи. С целью оценки эффективности почечного кровотока, проводился расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (Levey AS et al, 2009). Кроме того проводилась электрокардиография в 12 общепринятых отведениях.

Эхо-КГ проводили на аппарате Toshiba «Aplio MX» конвексным датчиком с частотой 2,5-5 МГц. В М- и В- модальных режимах определяли передне-задний конечно-диастолический размер левого предсердия, конечно-диастолический размер левого желудочка, конечно-систолический размер левого желудочка; конечно-диастолический объем левого желудочка, конечно-систолический объем левого желудочка, ударный объем левого желудочка, фракцию выброса левого желудочка оценивали по модифицированному алгоритму Симпсона, толщину задней стенки и межжелудочковой перегородки левого желудочка в диастолу, массу миокарда левого

желудочка, минутный объем сердца.

С целью оценки диастолической функции ЛЖ проводили допплер-JxoKl импульсном режиме. Определяли основные параметры трансмитрального потока (ранняя и поздняя пиковые скорости Е и А, их соотношение, время изоволюмегрического расслабления - IVRT, время замедления раннего

диастолического наполнения - DT).

При объемной компрессионной осциллометрии (ОКО) КАП ЦГосм «Глобус» оценивались: артериальное давление (АД), среднее артериальное давление (СрАД), сердечный выброс (СВ), сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ), общее (ОПСС) и удельное периферическое сопротивление сосудов (УПСС), скорость

пульсовой волны (СПВ).

Триплексное сканирование артерий почек выполняли на ультразвуковом аппарате Toshiba «Aplio MX» конвексным датчиком, работающим в диапазоне частот 3 5-5 МГц. На уровне основного ствола почечной артерии на расстоянии 1 см от устья определяли следующие показатели: максимальная систолическая скорость (Умакс м/с.), средняя скорость кровотока (Vcp, м/с), конечная диастолическая скорость (Укд, м/с), а также внутрипочечные индексы сопротивления: пульсационныи индекс (ПИ) и индекс резистентности (ИР) (Аляев, 2007, Митьков, 2006).

Для оценки побочных эффектов, противоопухолевых средств применяли гематологическую шкалу токсичности, которая является частью стандартной шкалы токсичности по критериям CTC-NCI (Clinical Trial Centre, National Cancer Institute,

Canada) версии 1991 года.

Статистическая обработка материала

Количественные переменные описывались следующими показателями: средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (8). Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки р<0,05. Если выборки из переменных не соответствовали нормальному закону распределения, использовали непараметрические тесты: U-тест

по методу Манна-Уитни, критерий Уилкоксона. При определении взаимного влияния показателей использовали корреляционный анализ Пирсона и Спирмена.

Расчет выполнен на персональном компьютере с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных Statistica 6.1 for Windows (StatSoft Inc., USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинический статус у больных I группы на фоне ПХТ с доксорубицином.

При оценке клинической картины: одышка при физической нагрузке до начала ПХТ отмечалась у 10 (25%) пациентов, на 2 этапе исследования у 12 (30%) пациентов, на 3 этапе исследования - у 21 (52,5%). Таким образом, с увеличением кумулятивной дозы доксорубицина отмечалось увеличение количества пациентов с жалобами на одышку при физической нагрузке (р1_2этал 0,15, р2.3 этап 0,003, рь3 этал 0,0008).

Оценка соматического статуса показала отсутствие достоверного изменения общего состояния больных I группы по шкале EC0G-B03 на фоне ПХТ с доксорубицином (р>0,05).

По данным оценки клинического статуса по шкале ШОКС до начала ПХТ больные были распределены по ФК СН: 0 ФК у 18 пациентов - 45%, I ФК у 22 пациентов - 55%. Средняя сумма баллов составила 1,03±1,44 балла. На 2 этапе при получении малой кумулятивной дозы доксорубицина: отмечалость увеличеные больных I ФК до 60% и доля больных со II ФК составила 7,5%. При этом количество больных без признаков ХСН сократилась до 32,5% (п=13). Средняя сумма баллов составила 1,37±0,96. У 57% больных ЛПЗ отмечено достоверное ухудшение клинического статуса по ШОКС (р=0,01). На 3 этапе исследования на средних кумулятивных дозах доксорубицина количество больных со II ФК увеличилась до 20% (п=8), за счет уменьшения доли больных без ХСН и с I ФК. Средняя сумма баллов составила 2,58±1,14 балла. У 60% отмечено достоверное увеличение (р=0,0005) показателя по шкале ШОКС.

Анализ данных Миннесотского опросника показал незначительное ухудшение качества жизни у больных ЛПЗ до начала ПХТ. Сумма баллов составила 21,26±18,03. На 2 этапе исследования (малые дозы доксорубицина) зафиксирован недостоверный прирост суммы баллов до 28,1±19,16. На 3 этапе исследования (средние дозы доксорубицина) у 50% больных отмечено достоверное ухудшение показателей по сравнению с исходными данными. Сумма баллов составила 33,4±20,3 (р=0,001) (таблица 2).

Таблица 2

Оценка клинического статуса у больных I группы

Показатели 1 этап (баллы) 2 этап (баллы) 3 этап (баллы) Р

ШОКС 1,03±1,44 1,37±0,96 2,58±1,14 Pl-2 этап 0,01* Р2-3 этап 0,0005" Pl-З этап 0,0003"

MLHFQ 21,3±18,1 28,1±19,16 33,4±20,3 Pl-2 этап 0,13 Р2-3 этап 0,14 Pl-З этап 0,001*

*- р<0,05 "-р<0,001

Таким образом, у пациентов I группы достоверное ухудшение клинической картины СН отмечалось по шкале ШОКС со 2 этапа исследования, а качества жизни

9

по Миннесотскому опроснику - с 3 этапа исследования.

Средний уровень гемоглобина крови до лечения составил 119,46+25,1 г/л. На фоне проведённых циклов ПХТ с доксорубицином достоверных изменений уровня гемоглобина крови и других показателей не получено (р>0,05). По данным шкалы гематологической токсичности на всех этапах исследования у пациентов I группы достоверных измнений не выявлено, гематологическая токсичность не превышала 2-ю степень (р>0,05).

Оценка структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, центральной и почечной гемодинамики и фильтрационной функции почек у

больных I группы

По данным Эхо-КГ при сравнении параметров систолической функции ЛЖ, размеров и объемов сердца больных I группы на каждом этапе исследования достоверных различий не получено (р>0,05). Полученные результаты согласуются другими авторами: по данным Емелиной Е.И. и соавт. (2007) после 1-го цикла ПХТ с доксорубицином у больных ЛПЗ показатели систолической и диастолическои функции, а также объемы ЛЖ практический не изменились. В этот период симптоматика ХСН (одышка, слабость) отрицательной динамики не имела

(Сторожаков Г.И., 2007). „

Исходно у 20 (50%) больных наблюдалось нарушение диастолическои функции по первому типу (нарушение релаксации). Наличие диастолическои дисфункции у пациентов без сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, вероятно связано с опухолевой интоксикацией, которая обусловлена образованием токсических продуктов вследствие метаболических процессов функционирования и роста опухоли и истощением питательных ресурсов организма, идущих преимущественно на интенсивный рост опухоли. Данные нашей работы согласуются с работой Шевченко ЮЛ и соавт. (2001 г.), в которой описаны корреляционные связи параметров диастолической функции ЛЖ и показателей, отражающих степень опухолевой интоксикации с высоким уровнем ЛДГ в биохимическом анализе крови у больных

ЛПЗ. х __ .

При сравнении показателей диастолическои функции ЛЖ на L этапе

исследования достоверных изменений не выявлено (р>0,05). На 3 этапе исследования отмечено достоверное увеличение времени замедления раннего диастолического наполнения DT (р=0,03) а, следовательно, увеличение жесткости миокарда. При этом остальные показатели дистолической функции ЛЖ пик Е, пик А, отношение E/A и IVRT) значимо не изменились (р>0,05) (диаграмма 1).

Динамика показателя ОТ у больных I группы

мс

260 240 220 200 180 160 140 120 100

1 этап

2 этап

3 этап

*р<0Л5

Полученные результаты согласуются с другими авторами: в работе Катамадзе Н.А. и соавт. (2005 г.) описано нарушение диастолической функции ЛЖ по типу недостаточной релаксации при введении средных кумулятивных доз докорубицина. Так, при кумулятивной дозе доксорубицина 388,3+15,3 мг/м2 отмечалось достоверное увеличение времени замедления раннего диастолического наполнения ЭТ (р<0,05).

С целью выявления факторов, оказывающих влияние на прогрессирование диастолической дисфункции ЛЖ, был проведен корреляционный анализ между АГ, возрастом (диаграмма 2) и уровнем гемоглобина (диаграмма 3).

Диаграмма 2

Корреляционный анализ между ОТ и возрастом у больных I группы

Корреляционный анализ между ЭТ и уровнем гемоглобина у больных I группы

Возраст пациентов (1=0,46, р=0,005), наличие АГ (г=0,38, р=0,02) и тяжесть анемии (г=-0 43 р =0,009) ассоциированы с увеличением ОТ и могут рассматриваться как дополнительные факторы, способствующие прогрессированию диастолической дисфункции ЛЖ.

При исследовании параметров центральной и периферической гемодинамики методом ОКО достоверных изменений гемодинамических показателей на разних

этапах исследования не выявлено (р>0,05).

При триплексном сканировании почечных артерии индексированные показатели кровотока почечных артерии у больных ЛПЗ до начала ПХТ были повышены по сравнению с нормальными значениямии и достоверно не изменялись на разных этапах исследования. Скоростные показатели почечных артерии исходно были снижены и достоверно не изменялись на разных этапах исследования (таблица

Таблица 3

Показатели триплексного сканирования почечных артерий у больных I группы на

Показатели 1 этап 2 этап 3 этап Р

Умакс, см/с 75,53±25,45 67,81±28,1 70,19±20,95 Р1-2этап0,77, р2-3 этап 0,42 о,.,™ 0,99

Уср, см/с 35±8,5 35,4±5,97 35,2±4,99 Р1-2этал0,81, Рг-Зэтап 0,76 Р1-3 этап 0,89

Укд, см/с 19,06±5,49 18±4,37 18,33±4,62 Р1-2этап0,91, р2-3 этап 0,22 Р1-3 этап 0,96

ИР, у.е 0,7±0,06 0,7±0,05 0,73±0,05 Р,-2ЭТап0,97,Р2.з этап 0,99 Р1 -3 этап 0,27

ПИ, у.е 1,5±0,26 1,54±0,24 1,68±0,35 Р1-2этап0,99, Рг-Зэтап 0,33 Р1-3 этап 0,59

Выявлена корреляционная связь между параметрами диастолической функции ЛЖ и почечной гемодинамики на 1 этапе исследования. Корреляционный анализ

показал средней силы связь 1УЫТ только с индексированными показателями почечных артерий. При этом наблюдалась средней силы положительная корреляционная связь БТ с индексированными параметрами (ПИ, ИР) и отрицательная корреляционная связь со скоростным показателем почечных артерий (Укд) (таблица 4).

Таблица 4

Корреляционный анализ между показателями почечной гемодинамики и

Показатель ЭТ, мс 1УЯТ, мс

г Р г Р

Укд, см/с -0,38 0,008 -0,2 0,07

ИР 0,55 0,001* 0,37 0,03*

ПИ 0,55 0,001* 0,46 0,008*

*- р<0,05 **-р<0,001 Несмотря на прогрессирование диастолической дисфункции ЛЖ на фоне ПХТ с доксорубицином взаимосвязи между параметрами диастолической функцией ЛЖ и почечной гемодинамикой не найдено.

Скорость клубочковой фильтрации в целом у больных I группы на разных этапах исследования достоверно не изменялась (р>0,05). С целью выявления половых различий данный показатель был проанализирован отдельно у женщин и мужчин. На 2 этапе исследования у женщин при малой кумулятивной дозе доксорубицина отмечено достоверное снижение СКФ по сравнению с исходными данными (р^ <0,01). НаЗ этапе исследования, по сравнению с 1 этапом, у женщин при достижении средных кумулятивных доз отмечалась достоверное снижение данного показателя (Р,.з<0,001). У мужчин СКФ на всех этапах исследования достоверно не менялась (р>0,05) (диаграмма 4).

Диаграмма 4

Показатели СКФ у мужчин и женщин I группы на разных этапах исследования

120 100

80

и/ 1,

7 3

60

40

20

О

кужчинм

1 зтш и 2 зтая - 3 та»

Для выявления факторов, оказывающих влияние на СКФ, проведен корреляционный анализ. Выявлена обратная достоверная связь средней силы между СКФ и следующими показателями: малой кумулятивной дозой доксорубицина, возрастом, женским полом, наличием АГ, показателями диастолической функцией ЛЖ и индексированными показателями почечных артерий. Найденная связь между СКФ и средней кумулятивной дозой доксорубицина была недостоверна (таблица 5).

Корреляционная связь между СКФ и различными показателями у больных I группы

Показатель СКФ

г Р

Малая кумулятивная доза доксорубицина (75,09± 49,1 мг/м2) -0,72 0,002*

Средняя кумулятивная доза исследования доксорубицина (326,4±159,2мг/м2) -0,51 0,13

Возраст -0,46 0,005*

Женский пол -0,61 0,0001**

АГ -0,42 0,009*

Е/А -исходно 0,24 0,33

1УКГ, мс -исходно -0,60 0,04*

БТ, мс -исходно -0,63 0,006*

Е/А -2 этап 0,78 0,42

1УЯТ, мс - 2 этап -0,70 0,17

ЭТ, мс -2 этап -0,38 0,52

Е/А - 3 этап 0,03 0,93

1УКГ, мс - 3 этап -0,59 0,06

ЭТ, мс -3 этап -0,11 0,76

Умакс, см/с 0,03 0,84

Укд, см/с 0,11 0,46

ИР исходно -0,36 0,01*

ПИ исходно -0,31 0,04*

*-р<0,05 **р<0,001

Таким образом, воздействие малой кумулятивной дозы доксорубицина 75,09± 49,1мг/м2, возраст пациентов, женский пол, наличие АГ, наличие диастолической дисфункции ЛЖ, высокие индексированные показатели почечных артерий являются факторами риска нарушения фильтрационной функции почек (снижения СКФ).

Оценка эффективности триметазидина в профилактике кардиотоксического действия доксорубицина у больных ЛПЗ

Учитывая сопоставимость больных I и II групп, для оценки эффективности триметазидина проведено сравнение показателей клинико-инструментальных методов исследования.

На фоне терапии доксорубицином количество пациентов с жалобами на одышку во I группе увеличилось (р2-з=0,003, р1-з= 0,0008), а во II - снизилось (р1-2=0,02). Данный показатель на 3 этапе исследования у больных I группы оказался существенно выше, чем во II (р=0,04) (диаграмма 5).

Оценка клинической картины у больных I и II группы % Одышка

00 50 40 30 20 10 О

1 этап 2 этап 3 этап 1 этап 2 этап 3 этап

,р,ов5 М группа « П группа

Оценка соматического статуса в динамике у обеих групп по шкале ЕСОв-ВОЗ не показала достоверных изменений (р>0,05). Анализ качества жизни больных по Миннесотскому опроснику показал отсутствие достоверной разницы между группами исходно (1 этап) и на всех остальных этапах исследования (р > 0,05).

В динамике, при оценке суммарного балла по ШОКС у больных II группы достоверных изменений не отмечено. Сумма баллов по ШОКС имела тенденцию к снижению у II группы (р>0,05), тогда как у больных I группы данный показатель достоверно возрос и на 3 этапе, при достижении средней кумулятивной дозы доксорубицина, был достоверно выше, чем у II группы (р<0,004) (диаграмма 6).

Диаграмма 6

Показатели по шкале ШОКС I и II группы на фоне ПХТ с доксорубицином

I группа П труппа j

* р<0 JOS

По данным ЭХО-КГ, при сравнении параметров систолической функции ЛЖ, размеров и объемов сердца на каждом этапе исследования достоверных различий между группами не получено. Исходно нарушение диастолической функции ЛЖ по типу нарушения релаксации выявлено у 20 (50%) больных I и 10 (50%) больных II группы (р>0,05). На 2 этапе исследования показатели диастолической функции ЛЖ достоверно не различались (р>0,05). На 3 этапе исследования у больных I группы показатель DT был достоверно выше, чем у пациентов II группы (pDT=0,03). При этом остальные показатели дистолической функций ЛЖ (пик Е, см/с, пик А, см/с, отношение E/A, IVRT) значимо не различались (р>0,05).

Таким образом, назначение триметазидина позволило предотвратить усугубление диастолической дисфункции ЛЖ у больных ЛПЗ на фоне ПХТ доксорубицином.

Параметры центральной и периферической гемодинамики оцениваемые методом ОКО исходно достоверно не отличались (р>0,05). На 2 этапе исследования при малой кумулятивной дозе доксорубицина у больных II группы показатели, отражающие сосудистую жесткость ДАД (р=0,01), СрАД (р=0,01), УПСС (р=0,007), были достоверно ниже, чем у больных I группы. На 3 этапе исследования показатели центральной и периферической гемодинамики достоверно не отличались (р>0,05). Параметры кровотока в почечных артериях у больных I и II групп на всех этапах исследования достоверно не отличались (р>0,05).

Показатели СКФ у женщин при сравнении обеих групп исходно и на 2 этапе исследования достоверно не отличались (р>0,05). В динамике к 3 этапу исследования у женщин II группы СКФ была достоверно выше чем, у I группы (р=0,02). У мужчин СКФ на всех этапах исследования достоверно не менялась (р>0,05) (диаграмма 7).

Диаграмма 7

Сравнение показателей СКФ у женщин I и II группы на разных этапах исследования

1 этап 2 этап 3 этап 1 этап 2 этап 3 этап I груияя И труизха

Таким образом, применение триметазидина в дозе 35 мг 2 раза в день у больных ЛПЗ на фоне лечения антрациклиновым антибиотиком доксорубицином позволяет избежать нарушения фильтрационной функции почек.

ВЫВОДЫ

1. Шкала ШОКС является наиболее чувствительным методом оценки прогрессирования СН у больных ЛПЗ при лечении антрациклиновым антибиотиком доксорубицином. На фоне ПХТ с малой кумулятивной дозы доксорубицина у 57% больных ЛПЗ наблюдается появление и прогрессирование клинических симптомов СН согласно данным шкалы ШОКС, а также у 50% больных при средних кумулятивных дозах доксорубицина отмечается снижение качества жизны по данным Миннесотского опросника.

2. Исходно у 50% больных ЛПЗ наблюдается нарушение диастолической функции ЛЖ по типу нарушения релаксации, усугубляющееся на фоне терапии антрациклиновым антибиотиком доксорубицином начиная с малой кумулятивной дозы 75,09±49,1мг/м2.

3. У женщин с ЛПЗ на фоне терапии антрациклиновым антибиотиком доксорубицином при малой (75,09±49,1мг/м2) и средней куммулятивной дозе (326,4±159,2мг/м2) с нарастанием диастолической дисфункции ЛЖ наблюдается нарушение фильтрационной функции почек в виде снижения скорости клубочковой фильтрации.

4. Изменения почечной гемодинамики на фоне терапии антрациклиновым антибиотиком доксорубицином при малой (75,09±49,1мг/м2) и средней

куммулятивной дозе (326,4±159,2мг/м2) не наблюдались.

5. Применение триметазидина в дозе 35мг 2 раза в день у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне лечения антрадиклиновым антибиотиком доксорубицином позволяет предотвратить проявление признаков СН, усугубления диастолической дисфункции ЛЖ и нарушения фильтрационной функции почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ЛПЗ получавшим ПХТ с доксорубицином целесообразно использовать шкалу ШОКС для оценки прогрессирования СН и Миннесотский опросник для оценки качества жизни..

2. Больным ЛПЗ, получающим ПХТ с доксорубицином рекомендуется контроль показателей диастолической функций сердца и СКФ до начала ПХТ и при достижении малых и средных кумулятивных доз доксорубицина с целью своевременного выявления кардио- и нефротоксического действия антрациклинового антибиотика.

3. С целью предупреждения прогрессирования СН и усугубления фильтрационной функции почек, пациентам с лимфопролиферативными заболеваниями дополнительно к основному курсу ПХТ рекомендуется назначение триметазидина в дозе 70 мг в сутки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сванадзе A.M. Состояние центральной и почечной гемодинамики у пациентов лимфопролиферативными заболеваниями на фоне лечения антрациклиновыми антибиотиками / Сванадзе A.M., Потешкина Н.Г., Могугова П.А., Правдивцева Е.В., Рылский Д.С.//журнал сердце.-2012.-Том 11.-№1(63).-С.56-61.

2. Сванадзе A.M. Профилактика кардиотоксического действия антрациклинового антибиотика доксорубицина: роль ингибитора ангиотензинпревращащего фермента периндоприла / Правдивцева Е.В., Потешкина Н.Г., Сванадзе A.M. и др. // Клиницист. - 2011.- №3 - С. 55-60.

3. Сванадзе A.M. Роль ингибиторов ангиотензинпревращащего фермента в профилактике хронической сердечной недостаточности / Потешкина Н.Г., Правдивцева Е.В., Сванадзе A.M. // Российский медицинский журнал. - 2011. -№5-С. 50-53.

4. Сванадзе A.M. Влияние периндоприла на показатели гемодинамики у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне терапии антрациклиновыми антибиотиками / Потешкина Н.Г., Правдивцева Е.В., Сванадзе A.M. // Сборник материалов Российского национального конгресса кардиологов. Москва. - 2010,-С. 272-273.

5. Сванадзе A.M. Клинический статус и состояние центральной гемодинамики у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне лечения антрациклиновыми антибиотиками / Потешкина Н.Г, Могугова П.А., Крылова Н.С.// Сборник материалов Московского международного форума кардиологов. Москва, - 2013.-С.155.

6. Сванадзе A.M. Функция левого желудочка у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне терапии антрациклиновыми антибиотиками / Джанашия П.Х., Трофимова Е.В., Потешкина Н.Г., Сванадзе A.M. и др. // Сборник материалов Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы». Москва. - 2009.- С. 114.

7. Сванадзе A.M. Влияние ингибитора АПФ периндоприла на системную гемодинамику у больных лимфопролиферативными заболеваниями / Правдивцева Е.В., Сванадзе A.M., Потешкина Н.Г. и др. // Сборник материалов Российского национального конгресса кардиологов. Москва. - 2011.- С. 260.

8. Сванадзе A.M. Влияние периндоприла на функцию левого желудочка у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне терапии антрациклиновыми антибиотиками / Потешкина Н.Г., Правдивцева Е.В., Сванадзе A.M. и др. // Сборник материалов V Национального конгресса терапевтов. Москва. - 2010,- С. 192-193.

9. Сванадзе A.M. Влияние антрациклинового антибиотика доксорубицина на функцию левого желудочка у больных лимфопролиферативными заболеваниями / Правдивцева Е.В., Сванадзе A.M., Потешкина Н.Г. // Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. - 2012.- С. 185.

Ю.Сванадзе A.M. Состояние почечной гемодинамики у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне лечения антрациклиновыми антибиотиками / Сванадзе A.M., Правдивцева Е.В, Потешкина Н.Г. и др. // Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва - 2012.- С. 200.

Сванадзе Анна Мурадовна (Российская Федерация) Влияние антрациклиновых антибиотиков на сердечно-сосудистую систему и почечную гемодинамику у больных с лимфопролиферативными заболеваниями.

В исследование включено 60 пациентов с лимфопролиферавиными заболеваниями (ЛПЗ). Изучено состояние сердечно-сосудистой системы и почечной гемодинамики на фоне ПХТ с доксорубицином. I группа-больные, получавшие только курс полихимитерапии (ПХТ) с доксорубицином. Больным II группы к основному курсу ПХТ добавлен триметазидин 35 мг 2 раза в день. Пациенты обследованы в 3 этапа: до начала ПХТ, через 4-6 недель по окончанию 1-2 циклов ПХТ, через Змесяца после завершения 4-6 циклов ПХТ. По шкале оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС) у 57% пациентов с ЛПЗ, получающих ПХТ с антрациклиновым антибиотиком (АА) доксорубицином определено прогрессирование клинических симптомов СН. Согласно Миннесотскому опроснику качества жизни у больных с ХСН продемонстрировано ухудшение качества жизни у 50% больных ЛПЗ на фоне ПХТ доксорубицином. Исходно у 50% больных ЛПЗ определено нарушение диастолической функции ЛЖ, которая ухудшалась на фоне ПХТ АА доксорубицином при средней кумулятивной дозе 326,4±159,2мг/м2. С нарастанием диастолической дисфункции ЛЖ у женщин наблюдалось нарушение фильтрационной функции почек при малой кумулятивной дозе 75,09±49,1мг/м2. Изменения почечной гемодинамики на фоне терапии АА доксорубицином при малой и средней кумулятивной дозе не выявлено. При применении триметазидина в дозе 35 мг 2 раза в день у больных ЛПЗ на фоне лечения АА доксорубицином наблюдалось отсутствие клинических признаков прогрессирования СН, усугубления диастолической дисфункции ЛЖ и нарушения фильтрационной функции почек.

Svanadze Anna Muradovna (Russian Federation)

The influence of anthracycline antibiotics on cardiovascular system and renal hemodynamics of patients with lymphoproliferative disease.

The study included 60 patients with lymphoproliferative disease (LPZ). The state of the cardiovascular and renal hemodynamic in the course of doxorubicin chemotherapy have been searched. Patients from Group I received only the course of doxorubicin polychemotherapeutic treatment (PHT). Patients in Group II have been added trimetazidine, 35 mg 2 times a day, to the basic course of PHT. Patients have been examined in three stages: prior to the polychemotherapeutic treatment (PHT), after 4-6 weeks upon completion of 1-2 cycles of PHT, after 3 months upon completion of 4-6 cycles of PHT. According to the rating scale of clinical state at CHF (SHOKS) 57% of LPZ patients, who are being received antracycline antibiotic (AA) doxorubicin chemotherapy, have shown the progression of heart failure's clinical symptoms. According to the Minnesota Life Quality Questionnaire the patients with chronic heart failure demonstrated deterioration of life quality, 50% of LPZ patients in the course of doxorubicin chemotherapy. Initially 50% of LPZ patients have been defined the violation of LV diastolic function, it deteriorated in the course of doxorubicin PHT AA at the average cumulative dose of 326,4 ± 159,2 mg/m 2. Acceleration of LV diastolic dysfunction caused the violation of the filtration function of the kidney at the low cumulative dose of 75,09 ± 49,1 mg/m2, as it was observed in women. No changes of renal hemodynamic in the course of doxorubicin therapy AA at low and average cumulative dose have been found. On application of trimetazidine in the dose of 35 mg 2 times a day during the treatment of LPZ patients in the course of AA doxorubicin, the clinical signs of progression of heart failure have not been observed, as well as worsening of LV diastolic dysfunction and violations of the filtration function of the kidneys.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДАД-диастолическое артериальное давление ИР- индекс резистентности ЛПЗ-лимфопролиферативные заболевания ОКО- объемная компрессионная осциллометрия ПИ- пульсационный индекс

пик А- максимальная скорость кровотока в систолу предсердия

пик Е- максимальная скорость кровотока в фазу быстрого наполнения

СрАД-среднее артериальное давление

УПСС-удельное периферическое сосудистое сопротивление

ОТ- время замедления кровотока раннего диасголического наполнения

1У11Т-время изоволюметрического расслабления

Укд-конечная диастолическая скорость

Умакс-максимальная систолическая скорость

Уср - средняя скорость кровотока

Подписано в печать: 06.08.2013 Тираж: 100 экз. Заказ №973 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 www.reglet.ru