Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние сердечно-сосудистой системы у больных раком молочной железы на этапах противоопухолевой терапии

На правах рукописи

□03056213

Лобанова Людмила Николаевна

Состояние сердечно-сосудистой системы у больных раком молочной железы на этапах противоопухолевой терапии

14.00.06 Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оренбург - 2007

003056213

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

кандидат медицинских наук, доцент Батапин Вадим Александрович Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор Штиль Альберт Александрович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Калев Олег Федорович доктор медицинских наук, профессор Сайфутдинов Рустам Ильхамович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «25» апреля 2007 г. в 9.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, д.6. Зал заседаний диссертационного совета

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии

Автореферат разослан «рЬ/» марта 2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Тиньков А.Н.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление

АММК - антагонисты «медленных» кальциевых каналов ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения Гр. - грэй

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

МКД - миокардиодистрофия

ООКОД - Оренбургский областной клинический онкологический диспансер

ПХТ - полихимиотерапия

РМЖ — рак молочной железы

РМЭ - радикальная мастэктомия

ФВ - фракция выброса

ЭКГ — электрокардиография

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Лечение рака молочной железы (РМЖ) привлекает внимание исследователей с древних времен и до настоящего времени. Высокий уровень заболеваемости злокачественными опухолями молочных желез и не снижающаяся в последние десятилетия смертность от них заставляет искать пути эффективного лечения РМЖ.

В настоящее время достигнуты определенные успехи в лечении ранних стадий этого заболевания. Вместе с тем, до сих пор у большинства больных диагноз устанавливается на стадии IIB - HIB, т.е. при первичном обращении имеется местнораспространенный РМЖ.

При лечении таких больных используется комплексная терапия, включающая в себя все известные методы специального лечения злокачественных заболеваний: лучевая терапия, хирургическое вмешательство, медикаментозное лечение цитостатическими и гормональными препаратами. При оказании медицинской помощи пациентам с метастатическим РМЖ также применяется комплекс специальных методов лечения.

Эффективность комплексной терапии РМЖ во многом зависит от точности выполнения стандартов лечебных мероприятий, соблюдения временных интервалов между этапами специального лечения (Э.К. Возный и соавт., 2000).

Важным условием четкого выполнения стандарта специального лечения злокачественного заболевания является хорошая переносимость всех методов терапии. Этот вопрос имеет особую значимость еще и потому, что все методы комплексного лечения, кроме влияния на опухоль, оказывают неблагоприятные побочные эффекты на различные органы и системы организма больного, нередко заставляющие изменять план лечения или прекращать его.

Наиболее изучены побочные влияния специальных методов лечения злокачественных заболеваний на кроветворение, желудочно-кишечный тракт, кожу и ее придатки, нервную систему, органы дыхания, аллергические реакции (В.К. Качалов и соавт., 1986; И.В. Поддубная и соавт., 2000). Менее подробно отражены в литературе сведения о неблагоприятном воздействии специальных методов лечения онкологических заболеваний на сердечнососудистую систему пациентов.

Специфические особенности нежелательных воздействий методов лечения онкологических заболеваний, в частности, РМЖ, на сердечнососудистую систему, трудности диагностики ранних проявлений этих воздействий являются причинами недостаточной изученности данного вида осложнений (МЛ. Гершанович, 2001).

Расплывчатость и неконкретность рекомендаций, касающихся состояний организма, при которых противопоказано проведение лучевой терапии и химиотерапии, затрудняет решение вопросов назначения, продолжения или прекращения специального лечения РМЖ во многих случаях.

Так, Л.Ю.Дымарский (1980) в качестве общих противопоказаний к химиотерапии при первичном раке молочной железы отмечает сердечную недостаточность II - III степени.

Н.И. Переводчикова (1986) как обстоятельство, при котором все или отдельные противоопухолевые препараты не должны применяться совсем или могут применяться в сниженных дозах, называет нарушение функции сердца (особенно аритмии).

В соответствии с Рекомендациями ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности побочными проявлениями химиотерапии III - IV степени со стороны сердца являются многофокусная экстрасис-толия, желудочковая тахикардия; симптоматическая дисфункция сердца, корригируемая и некорригируемая лечением; тампонада сердца при выпотном перикардите, требующая пункции перикарда или хирургического лечения.

В литературе отсутствуют сведения о влиянии всего комплекса специальных лечебных мероприятий при РМЖ на сердечно-сосудистую систему пациентов как не имеющих сопутствующих заболеваний сердца и сосудов, так и страдающих болезнями системы кровообращения.

Поэтому своевременное выявление неблагоприятных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы на каждом из этапов специального лечения РМЖ является актуальной задачей, так как позволяет провести раннюю их коррекцию, тем самым улучшая переносимость комплексной терапии злокачественных новообразований и, следовательно, повышая ее эффективность.

Цель и задачи исследования.

Цель работы. Уточнить характер изменений сердечно-сосудистой системы под влиянием современного лечения рака молочной железы и разработать доступные способы их коррекции.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Провести клинико-инструментальную оценку состояния сердечнососудистой системы у больных РМЖ.

2. Изучить особенности изменений сердечно-сосудистой системы в зависимости от характера противоопухолевой терапии и наличия у больных артериальной гипертензии.

3. Выявить наиболее информативные клинико-инструментальные показатели неблагоприятного воздействия противоопухолевой терапии РМЖ на сердечно-сосудистую систему.

4. Оценить возможности коррекции сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевой терапии ингибиторами ангиотензинпревращаю-щего фермента.

Научная новизна исследования. Впервые наиболее полно изучены особенности изменений сердечно-сосудистой системы на всех этапах (предоперационная дистанционная лучевая терапия, оперативное лечение, химиотерапия) комплексного лечения РМЖ.

На основании полученных данных уточнены наиболее эффективные способы диагностики, позволяющие распознать неблагоприятное действие противоопухолевой терапии РМЖ на сердечно-сосудистую систему: определение показателей систолической и диастолической функции левого желудочка с помощью допплерэхокардиоскопии; показана низкая диагностическая ценность электрокардиографии (ЭКГ) покоя.

Впервые исследована динамика состояния сердечно-сосудистой системы на всех этапах противоопухолевой терапии у пациенток с артериальной гипертензией. Обоснована возможность проведения и завершения стандартной комплексной терапии РМЖ на фоне общепринятой атигипертензивной терапии ИАПФ, диуретиками, Ь-адреноблокаторами, антагонистами кальциевых каналов.

Показана возможность коррекции клинических проявлений токсической (лекарственной) миокардиодистрофии, развившейся на фоне полихимиотерапии РМЖ, подключением к лечению ИАПФ и Ь-адреноблокаторов. Научно-практическая ценность работы.

Доказано, что ЭКГ, включая суточное мониторирование и анализ вариабельности сердечного ритма, не информативны для оценки динамики состояния сердечно-сосудистой системы на всех этапах комплексного лечения РМЖ.

Наиболее ценными параметрами такой оценки являются динамическое наблюдение за систолической и диастолической функцией левого желудочка, определяемых путем допплерэхокардиографии.

Наличие АГ при условии адекватной медикаментозной коррекции значимо не влияет на эффективность комбинированного и комплексного лечения РМЖ.

Доказанная возможность медикаментозной коррекции сердечнососудистых осложнений специальных методов лечения РМЖ является важной для учреждений здравоохранения, ввиду доступности вышеназванных медикаментов, в отличие от дексразоксана, высокая стоимость которого и узкая направленность действия в отношении только антрацик-линовой кардиомиопатии, препятствуют его широкому использованию в практической деятельности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В зависимости от этапа комплексного лечения РМЖ выявляются различные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: поражения перикарда при дистанционной лучевой терапии и миокардиодистрофия при полихимиотерапии.

2. Терапия ингибиторами АПФ и Ь-адреноблокаторами больным с токсической миокардиодистрофией в большинстве случаев улучшает или стабилизирует клинические проявления и систолическую функцию левого желудочка, позволяя продолжить комплексное лечение РМЖ.

3. Переносимость методов противоопухолевой терапии РМЖ у больных с медикаментозно контролируемой АГ не отличается от больных с нормальным АД.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V межобластной конференции хирургов «Актуальные проблемы хирургии» (Бугуруслан, 17 декабря 2004); VI Межрегиональной научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 24-25 ноября 2005); научно-практической конференции онкологов и врачей общей лечебной сети «Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии» (Оренбург, 5-6 октября 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Внедрение. На основании результатов исследования разработана технология выявления ранних проявлений неблагоприятного

воздействия специального лечения РМЖ на сердечно-сосудистую систему пациенток на разных этапах, которая используется в практике работы Оренбургского областного клинического онкологического диспансера, ММУЗ «Городская клиническая больница им. Н.И. Пирогова» г. Оренбурга, ММУЗ «Городская больница №6» г. Оренбурга. В учебную программу для слушателей на кафедре терапии факультета последипломной подготовки специалистов Оренбургской государственной медицинской академии включено занятие «Миокардиодистрофия».

Объем и структура диссертации. Диссертация представляет собой 153 страницы машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 129 отечественных и 130 иностранных источников. Работа иллюстрирована 4 рисунками и содержит 25 таблиц. Диссертация выполнена на базе кафедры терапии факультета последипломной подготовки специалистов (заведующий - доцент В.А. Баталин) и кафедры онкологии с курсом лучевой диагностики (заведующий - профессор A.A. Штиль) Оренбургской государственной медицинской академии (ректор -профессор С.А. Павловичев).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Контингент обследованных и методы исследования.

Под наблюдением находились 102 больные в возрасте от 34 до 63 лет. Исследование проводилось на протяжении 2001-2005 гг. в Оренбургском областном клиническом онкологическом диспансере (главный врач -Кирсанов В.Н.) Все больные, включенные в исследование, страдали разными стадиями рака молочной железы. Диагноз РМЖ устанавливался на основании клинических, маммографических данных и результатов ультразвукового исследования молочных желез. У всех больных диагноз был подтвержден

цитологически. В процессе специального лечения, после хирургического вмешательства, диагноз верифицировался гистологическим исследованием. Критерии исключения: пациенты старше 70 лет в связи С наличием у них выраженных возрастных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы и, как правило, получающих не все виды специального лечения РМЖ. С целью уточнения характера признаков неблагоприятного воздействия на сердечно-сосудистую систему специальных методов лечения РМЖ, были исключены из исследования пациентки с такими сопутствующими заболеваниями, как сахарный диабет, ревматизм, врожденные пороки сердца, диффузно-токсический зоб, ишемическая болезнь сердца. Большинство больных, включенных в исследование, было в возрасте 40-59 лет - 75,5%. Средний и к возраст составил 48,8 ± 5.77 лет. Приблизительно равным было количество городских и сельских жителей — 50 (49%) и 52 (5 ] %) соответственно.

Распределение больных по стадии заболевания представлено на рис. I

35-3(1-252015-1(1 5-(I

I ПА ПВ П1А МШ IV

Рис. 1. Стадии РМЖ у обследуемых больных

Отчетливо видно, что подавляющее большинство больных имело стадии заболевания II В - ША (61,7%). Количество пациенток без метастазов в регионарные лимфатические узлы составило 12,7% (13 женщин), с единичными метастазами - 38,2% (39), с днссеминацией РМЖ - 13,7% (14),

Преобладающей гистологической формой злокачественного новообразования у обследованных больных был инфильтрирующий протоковый рак молочной железы (48 пациенток-47,0%), на втором месте -солидно-железистый рак (17-16,7%), на третьем - инфильтрирующий дольковый рак 15 (14,7%).

У 63 (61,8%) больных до начала специального лечения выявлены сопутствующие хронические заболевания внутренних органов.

Нозологическая структура распространенности этой патологии представлена на рис. 2.

О ГМПСрТОННЧССЩЙ иш ии.

□ М [ 1.1 пи гипертоническому гшт>

ажкь

□ МетяболнческнЛ пои [ЮМ

□ Доброкачествен нкя

| ш|срйнлир>й|1|н.'мия ■ III V11 .1

Г": 11 рп,1 »П1. и и тр я л I н о го клапни

□ (.'„плрич \Л'К\У

□ сон. 1!атлогип

Рис. 2, Сопутствующая патология среди обследованных больных

Таким образом, основное число лиц с сопутствующей патологией составили пациентки, имеющие повышенное артериальное давление, (47 -46,1%). Средний возраст" больных, имеющих сопутствующую патологию сердечно-сосудистой системы, (50,7+0,ОД лет) достоверно превышал (р<0,05) возраст остальных пациенток (47,4x0,41),

Только хирургическое лечение РМЖ выполнено 9 больным (8,8%), комбинированное (предоперационная дистанционная лучевая терапия -^операция) - 14 (13,7%), комплексное лечение (предоперационная ДЛТ + операция- 6 курсов полихимиотерапии) 79 (77,5%) - (рис. 3.)

Рис. 3. Методы лечения РМЖ, использованные у обследованных больных

Предоперационная лучевая терапия осуществлялась в отделении дистанционной лучевой терапии ООКОД методом классического фракционирования дозы. Облучение проводилось на аппарате АГАТ с 5 нолей (1-2 поле на первичную опухоль, 3-4-5 - на регионарные лимфатические узлы:

подмышечные, подключичные, надключичные, парастернальные). Разовая доза облучения - 2 Гр., суммарная доза на опухоль молочной железы составила 42-46 Гр., на регионарные лимфатические узлы - 36-42 Гр. в течение 30-35 дней.

На втором этапе комплексной терапии, через 20-25 дней после окончания облучения, в отделении торакальной хирургии ООКОД проводилась операция под общим эндотрахеапьным обезболиванием. Основное количество оперативных вмешательств выполнено в виде мастэктомии по Моддену (J.Madden) - 84 (82,4%) больных. У 15 пациенток (14,7%), 8 из которых имели стадию заболевания IV, - РМЭ по Пейти (D. Patey); у 3 женщин (2,9%)-широкая секторальная резекция молочной железы с подмышечной лимфоаденэктомией. После хирургического лечения в отделении химиотерапии ООКОД 79 больных получили 6 курсов адъювантной или лечебной полихимиотерапии, в основном, по схемам С MF (циклофосфамид +метотрексат +фторурацил) - 40 женщин (39,2% от всех обследованных) и CAF (циклофосфамид+адриамицин+фторурацил) - 39 женщин (38,3%). В 23 (22,5%) случаях ПХТ не назначалась в силу разных причин.

У каждой пациентки выясняли жалобы, тщательно собирали анамнез жизни, обращая особое внимание на выявление симптомов заболевания сердечно-сосудистой системы. Методом Н.С. Короткова (1905) всем больным проводилось трехкратное измерение артериального давления по стандартной (офисной) методике (Приложение №2 к приказу МЗ РФ №4 от 24 января 2003г).

Для выявления и оценки степени выраженности функциональных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы использовали электрокардиографию покоя, холтеровское мониторирование ЭКГ, кардиоинтервапо-графию, УЗИ сердца и сосудов с использованием допплерэхокардиографии.

Запись ЭКГ покоя осуществлялась по общепринятой методике на аппарате «Schiller» в 12 классических отведениях.

При анализе ЭКГ обращали внимание на основной источник сердечного ритма, частоту сердечных сокращений, ширину, полярность и сравнительную амплитуду зубца Р в различных отведениях, продолжительность интервала PQ, комплекса QRS, характеристику зубца Q, амплитуду и соотношение зубцов R и S в различных отведениях, определяли переходную зону, положение сегмента ST по отношению к изолинии, полярность и амплитуду зубца Т в различных отведениях, продолжительность интервала QT, характеристику зубца U.

С целью повышения вероятности выявления нарушений сердечного ритма больным проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ. Исследование выполнялось на аппарате «Икар ИН - 22» по стандартной унифицированной методике в течение 24 часов при завершении каждого этапа специального лечения основного заболевания. При анализе результатов этого исследования определяли основной источник сердечного ритма, минимальную и максимальную ЧСС в дневные и ночные часы, средняя ЧСС за весь период регистрации, а также средняя ЧСС в течение дня и среднюю ЧСС в

течение ночи, количество суправентрикулярных и вентрикулярных экстрасистол, отношение сегмента ST к изолинии.

Мониторирование вариабельности сердечного ритма выполнялось на аппарате «Кардиотехника - 4000». Продолжительность регистрации составляла от 21 до 24 часов. Проводился временной и частотный анализ записей R- R-интервалов с расчетом ЧСС ср. (среднестатистической частоты сокращений сердца), стандартных параметров: SDNN (мсек) - квадратного корня из разбросов NN; RMSSD (мсек) - квадратный корень средних квадратов разницы между смежными NN интервалам; pNN50 (%) - процент NN50 от общего количества последовательных пар интервалов, различающихся менее чем на 50 миллисекунд.

Ультразвуковое исследование сердца (допплерэхокардиография) выполнялось на аппарате «Diasonics» трансторакальным доступом из стандартных позиций (парастернальная, апикальная, субкостальная, супрас-тернапьная) в В-режиме (М-модальное и двумерное исследование) с использованием ультразвукового датчика с частотой 3,5 МГц. Выполнялось ультразвуковое исследование внутрисердечного кровотока в постоянно-волновом и импульсном допплеровском режиме. С целью уточнения функционального состояния сердца перед началом лечения, а также для исключения сопутствующей патологии сердца и крупных сосудов при первом эхо-кардиографическом исследовании изучалась анатомия сердца, аорты и легочной артерии, состояние клапанного аппарата сердца, перикарда, опреде-ляялись размеры полостей сердца, толщина стенок, проводилось цветное допплеровское исследование кровотока через митральный, аортальный, три-куспидальный клапаны и через клапан легочной артерии. Определялась систолическая функция левого желудочка, самый представительный параметр которой - фракция выброса (отношение ударного объема левого желудочка к его конечно-диастолическому объему) по методу площадь-длина. По одной из кубических формул - корригированной формуле ASE (Американское Общество Эхокардиографии) высчитывали массу миокарда левого желудочка: ММЛЖ=0,8х 1,04х[(КДР+ТМЖП+ТЗСЛЖ)3-КДР3] +0,6, где: ММЛЖ-масса миокарда левого желудочка; КДР - конечный диастолический размер; ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки; ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка. Для определения индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) высчитывалось отношение массы миокарда левого желудочка к площади тела. Площадь тела определялась по номограмме, исходя из роста и веса пациента.

Учитывая важность выявления нарушений диастолического наполнения сердца (Ф.Т. Агеев и соавт., 2005) исследовали динамику этих показателей.

Изучали трансмитральный кровоток в импульсном режиме доп-плеровским методом. Контрольный объем располагали в полости ЛЖ на уровне окончания митральных створок так, чтобы амплитуда раннего диастолического пика была максимальной. По 3-5 комплексам с наибольшим ранним пиком проводилось вычисление следующих параметров: максимальных скоростей раннего диастолического наполнения (Е) и наполнения в систолу

предсердий (А), времени изоволюметрического расслабления левого желудочка (1УЯТ), времени замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка (ОТ). В норме максимальная скорость раннего диастолического наполнения (Е) составляет 70-100 см/с, кровотока в систолу предсердий (А) - 40-100 см/с, соотношение Е/А - 1,0-1,5, 1УЯТ - 70-90 мс, ОТ - 160-220 мс. Для определения 1УЯТ одновременно записывали кровоток в выносящем тракте левого желудочка и трансмитральный кровоток в постоянно-волновом режиме. Время между окончанием кровотока в выносящем тракте и началом трансмитрального кровотока - это 1УЯТ. В соответствии с критериями, предложенными Арр1еК>п С.Р. е1 а!., 1988, выделяли три типа нарушенного трансмитрального кровотока:

1) замедленное расслабление левого желудочка - характеризующийся преобладанием кровотока во время систолы предсердий (удлинение 1УЯТ, увеличение кровотока во время систолы предсердий);

2) псевдонормальный - развивается при повышении давления в левом предсердии вследствие прогрессирования диастолической дисфункции, вновь увеличивается скорость раннего диастолического наполнения, поэтому от нормального трансмитрального кровотока мало чем отличается;

3) рестриктивный - развивается при прогрессировании диастолической дисфункции, характеризуется укорочением 1УЯТ, быстрым падением скорости раннего диастолического наполнения, почти полным прекращением кровотока во время систолы предсердий.

С помощью УЗИ сердца изучалось состояние перикарда. Расположение эхо-негативного пространства относительно левого желудочка и нисходящей аорты по парастернальной длинной оси левого желудочка - главный дифференциально-диагностический признак перикардиального и плеврального выпота. Если эхо-негативное пространство между листками перикарда имеет толщину 5 мм, то объем выпота небольшой, если 5-20 мм — средний, если более 20 мм - большой (Н. Шиллер, М. А. Осипов, 2005).

Углубленное обследование больных по описанным выше параметрам проводили перед началом и на каждом этапе специального лечения.

Таким образом, исследуемая группа представлена больными РМЖ, в которой преобладали пациентки в возрасте от 40 до 59 лет, со стадией основного заболевания ПВ - ША, получивших комплексное лечение. Значительное количество обследованных больных, разнообразие возрастного диапазона характеризует репрезентативность выборки. С другой стороны, отсутствие больных с тяжелой сопутствующей патологией, однотипность проведенного лечения позволяют считать состав больных однородным.

Статистическая обработка результатов исследования заключалась в вычислении средних величин показателей и их ошибок, оценке различных средних с помощью критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони (А.А. Ашмарин, И.П. Воробьев, 1962; С. Гланц, 1999) и критерия X2 (Е.В. Гублер, 1973).

Основные показатели состояния сердечно-сосудистой системы больных до лечения приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Показатели ЭКГ, вариабельности сердечного ритма, систолической и диастолической функции левого желудочка до начала лечения (М±ш)

~-~--Методы исследования Показатель ^ ЭКГ покоя Мониторирование ЭКГ и кардиаштервалография ДЭхоКГ

PQ 155,8 ±4,18

QT 363+5,30

QRS 94,9+3,13

Среднесуточная ЧСС 78,2+1,49

SDNN 160,2+17,68

Фракция выброса (%) 60,7+1,19

Е\А 1,05+0,053

IVRT, мс 107,4+4,96

Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии клинических и ЭКГ признаков ишемической болезни сердца, нарушений сердечного ритма и проводимости, патологии перикарда, клапанного аппарата сердца (за исключением 1 случая пролапса передней створки митрального клапана II степени), клинических признаков сердечной недостаточности, но вместе с тем, значительной распространенности (у 75% обследованных) диастолической дисфункции левого желудочка по типу замедленного расслабления (медленной релаксации) у пациенток до начала специального лечения.

После окончания курса ДЛТ 53 (57,0%) пациентки из 93, получивших это лечение, предъявляли жалобы на общую слабость и повышенную утомляемость после обычных физических нагрузок. Периодическое ощущение нехватки воздуха, сопровождающееся сердцебиением, без четкой связи с физической нагрузкой отмечали 36 больных (38,7%), только сердцебиение 27 (29%); всего жалобы на сердцебиение предъявляли 63 пациентки (67,7%); сухой кашель без других признаков поражения органов дыхания беспокоил 9 больных (9,6%), периодически возникающую боль неопределенного характера в левой половине грудной клетки отмечали 8 пациенток (8,6%). Неконкретность и возможная многопричиность предъявляемых жалоб требовала проведения инструментальной оценки состояния сердечнососудистой системы с целью исключения или подтверждения роли ее повреждения в происхождении вышеуказанных симптомов.

ЭКГ покоя у 18 пациенток (19,4%) после завершения курса ДЛТ демонстрировала изменения фазы реполяризации (уменьшение амплитуды положительного зубца Т в грудных отведениях). Не отмечено изменения формы комплекса (ЗЯБ, смещения сегмента 5Т относительно изолинии, не выявлено случаев развития предсердно-желудочковых блокад. Удлинение времени атриовентрикулярного проведения, превышающего нормальные пределы, зарегистрировано у 11 (11,8%) пациенток. До лечения интервал РО превышал верхнюю границу нормы у 3-х (3,2%) больных. Длительность интервала ОТ оставалась в пределах нормальных значений как до, так и после курса ДЛТ.

По результатам исследования можно констатировать отсутствие значимых влияний предоперационной ДЛТ на величину суточной среднестатистической ЧСС и показатель вариабельности сердечного ритма. Вместе с тем, после завершения ДЛТ по поводу РМЖ справа, стадии IIIA, у одной больной, 54 лет, при мониторировании ЭКГ выявлена желудочковая экстрасистолия, III градации по Лауну. Нарушение ритма не сопровождалось субъективными ощущениями, нарушениями гемодинамики.

Данные литературы, отражающие особенности поражений сердечнососудистой системы при действии ионизирующей радиации, свидетельствуют, что чаще всего облучение поражает перикард, причем острый перикардит с выраженной клинической симптоматикой наблюдается у 10-15 % пациентов, получивших более 40 Гр. на область средостения (R.C. Niemtzow, R.D. Reynolds, 1986). В разные сроки после облучения средостения A. Akaike et al. (1988) обнаруживали выпот в полость перикарда у всех больных.

С учетом получения суммарной общей дозы облучения на область грудной клетки (42 -46 Гр.) нами предполагалось выявить значительное число случаев поражения перикарда у обследованных больных, а диагностировано только 3 случая (3,2%) у пациенток в возрасте 48, 51 и 52 лет со стадией основного заболевания IIB - III А - HIB. Злокачественное новообразование локализовалось в левой молочной железе у 2-х женщин, в правой - у одной. При эхокардиоскопии у всех трех больных определялось дополнительное эхонегативное пространство за задней стенкой левого желудочка от 3,5 мм до 9 мм в систолу; утолщение наружного листка перикарда до 6 мм и ограничение его подвижности - у 1 пациентки. Клинические симптомы поражения перикарда у этих пациенток не выявлялись. На последующих этапах комплексной терапии РМЖ (во время проведения полихимиотерапии) было выявлено еще 6 случаев поражения перикарда у пациенток через 4—7 месяцев после завершения облучения, общее количество случаев составило 9,7% (9 случаев). У 7 женщин опухоль локализовалась в левой молочной железе, у 1 - в правой, еще у одной больной имелась двусторонняя локализация злокачественного процесса. Частота выявления поражения перикарда в нашем исследовании соответствует данным литературы (R.C. Niemtzow, R.D. Reynolds, 1986), однако, у пациенток не было выраженной клинической симптоматики, что расходится с данными этих авторов. Вместе с тем, Е. Braunwald (2002) отмечает частое отсутствие болевого синдрома в груди при медленном развитии перикардита на фоне туберкулеза, новообразований, хронической почечной недостаточности, лучевой терапии.

Сравнительный анализ систолической и диастолической функции левого желудочка до лечения и после предоперационной ДЛТ приведен в таблице 2.

Таблица 2.

Систолическая и диастолическая функции левого желудочка до лечения и после предоперационной ДЛТ (М±т)__

Показатель До лечения После ДЛТ Достоверность различий (р)

Фракция выброса (%) 60,7± 1,19 59,3+2,6 >0,05

E/A 1.05±0,053 1,05+0,070 >0,05

IVRT(mc) 107,4±4,96 106,6±3,53 >0,05

Из таблицы видно, что значимых различий показателей перед началом лечения и после завершения предоперационной ДЛТ у обследованных не выявлено, что позволило исключить кардиальную природу предъявляемых больными жалоб на сердцебиение и ощущение нехватки воздуха.

После хирургического этапа лечения углубленное обследование проводили на 7-16 день после операции. В этом периоде все пациентки предъявляли жалобы на боли в послеоперационной ране. Новых жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы не выявлено. Не отмечено также случаев резкого повышения артериального давления, развития гипертонического криза, в отличие от данных, приводимых М.Н. Васюковым (2006).

У 1 пациентки, 62 лет, с диагнозом: рак правой молочной железы, T3N2M0, гипертоническая болезнь II ст., на 24 день после операции -мастэктомии по J.Madden - развилась тромбоэмболия средних ветвей легочной артерии.

Статистически значимых различий между средними значениями показателей ЭКГ покоя, суточного мониторирования ЭКГ, кардиоинтервалогра-фии, систолической и диастолической функции левого желудочка, определенных у пациенток до начала специального лечения РМЖ, после курса предоперационной ДЛТ и после хирургического лечения не выявлено, что позволило сделать вывод об отсутствии значимых неблагоприятных воздействий хирургического этапа лечения рака молочной железы.

После хирургического лечения 65 пациенткам со стадией основного заболевания I - IIIB проведена адъювантная терапия РМЖ цитостатиками в режиме системной полихимиотерапии по схемам CMF и CAF, 14 пациенткам с IV стадией РМЖ проводилась полихимиотерапия с лечебной целью. Схема CMF представляет собой следующий режим введения цитостатиков: Циклофосфан 100 мг/м2 внутрь ежедневно с 1-го по 14-й дни Метотрексат 40 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни Фторурацил 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни. Повторение курса каждые 4 недели (интервал 2 недели). Схема CAF - следующий режим введения:

Циклофосфан 100 мг/м2 внутрь или внутримышечно с 1-го по 14-й дни Адриамицин 30 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни Фторурацил 500 мг/м2 внутривенно. Повторение курса каждые 4 недели.

Схемы отличаются одним из препаратов (вместо метотрексата, используемого в схеме СМБ, в схему САР включен адриамицин) и дозой фторурацила, которая ниже в схеме САР. Еще одно отличие - в способе введения циклофосфана, который в схеме САР, кроме перорального приема, может вводиться внутримышечно.

Состояние сердечно-сосудистой системы больных исследовалось в течение 2-х последних дней или после окончания каждого курса полихимиотерапии. Проводился осмотр, во время которого выяснялась динамика субъективного статуса, активно выявлялись новые жалобы, касающиеся состояния сердечно-сосудистой системы, выполнялось физикальное исследование. Количество больных, предъявляющих жалобы на одышку при физической нагрузке, нарастало до V курса полихимиотерапии (29,1%), незначительно снижаясь после VI курса (26,6%). Жалобы на ощущение сердцебиения пациентки предъявляли значительно реже, но количество таких больных возрастало от курса к курсу, достигая максимума к VI курсу (10,1%).

При регистрации ЭКГ покоя выявлялось изменение фазы реполяриза-ции в виде снижения амплитуды положительного зубца Т (отмечалось после проведения каждого из шести курсов ПХТ с частотой 2,5-8,9%). При сравнении средних значений ЧСС, определенной в результате суточного монито-рирования ЭКГ, БОКЫ - при кардиоинтервалографии после каждого этапа комплексной терапии РМЖ, статистически достоверных различий показателей при сравнении с предыдущими этапами лечения не выявлено. Динамика систолической и диастолической функций левого желудочка на всех этапах комплексной терапии РМЖ представлена в таблице 3.

Таблица 3.

Показатели систолической и диастолической функций левого желудочка на этапах комплексной терапии РМЖ (М±т).

Этапы лечения Фракция Отношение пиковых Время

выброса скоростей изоволюметрического

трансмитрального расслабления левого

кровотока желудочка

До лечения 60,7±1,19 1,05±0,053 107,4±4,96

После ДЛТ 59,3±2,60 1,05±0,070 107,1±3,53

После оперативн. лечения 59,0±1,23 1,07±0,090 116,5±8,25

I курс ПХТ 55,1±2,60 0,95±0,043 105,0±8,76

II курс ПХТ 57,8±2,34 0,97±0,073 107,8±4,48

III курс ПХТ 55,9±1,12** 0,91±0,058 119,5±2,97**

IV курс ПХТ 57,1±1,66 1,10±0,071 104,9±7,86

V курс ПХТ 60,8±2,31 1,06±0,073 106,4±4,57

VI курс ПХТ 60,3±2,12 1,01±0,046 111,3±5,95

(**-р<0,01)

Из таблицы видно, что после третьего курса ПХТ выявлено достоверное ухудшение систолической и диастолической функций: систолической - по сравнению с исходной (р<0,01), диастолической - по сравнению с показателем после ДЛТ (р<0,01).

Как уже было упомянуто, у б пациенток из 79 (7,6%), получивших предоперационную ДЛТ, во время лечения цитостатиками впервые выявлены признаки поражения перикарда.

До сих пор остается дискутабельным вопрос о преимуществе режима CAF перед CMF. Проведенный В.М. Моисеенко, и Р.В. Орловой (2002) метаанализ показал, что при использовании режимов с включением антрациклинов по сравнению с CMF достоверно чаще достигается противоопухолевый эффект (51 % и 45% соответственно), однако это не оказывает влияния на продолжительность жизни, которая одинакова в обеих группах, а частота побочных эффектов выше у больных, получавших доксорубицин. С целью сравнения частоты побочных эффектов со стороны органов кровообращения была отдельно изучена динамика состояния сердечно-сосудистой системы у больных, получавших полихимиотерапию в режиме CMF и но схеме CAF. Средний возраст 40 больных, леченных по схеме CMF, составил 49,7±0,94 лет, 39 пациенток, получивших ПХТ по схеме CAF, были достоверно моложе - 45,4±1,1 лет (р<0,01). Разница в возрасте обусловлена общепринятыми подходами к выбору режима адъювантной ПХТ. Комбинация CMF чаще используется у пожилых больных, при наличии противопоказаний к использованию антрациклинов (Е.И. Загрекова, А.А. Мещеряков, 2002). При сравнении основных показателей ЭКГ, среднестатистической ЧСС и SDNN после завершения ПХТ по схеме CMF и CAF) (М±т) выявлено, что продолжительность интервала QT, отражающего время электрической систолы желудочков сердца, достоверно возросло по сравнению с исходным значением у пациентов, получивших ПХТ по схеме CMF - 387,8±3,89 и 37б,5±3,21 соответственно - (р<0,05), что может свидетельствовать о влиянии используемых в схеме цитостатиков на продолжительность электрической систолы желудочков в сторону ее увеличения (рис. 4,).

■ До C\1F

□ После CMF

□ До CAF

■ После CAF

Рис. 4, Основные показатели ЭКГ после завершения Г1ХТ по схеме CMF и

CAF) (М±т)

Поскольку данные комбинации препаратов отличаются друг от друга только одной позицией: в схеме CMF используется метотрексат, а в схеме CAF - доксорубицин, указанные выше результаты позволяют предположить, что именно метотрексат может оказывать этот эффект. Не обнаружено значимых различий показателей ИММЛЖ, систолической и диастолической функции левого желудочка у больных, получивших ПХТ в режимах CMF и CAF, по сравнению с их исходными значениями.

В процессе динамического наблюдения и обследования состояния сердечно-сосудистой системы пациенток во время проведения полихимиотерапии 16 женщинам (20,3%) в качестве побочного эффекта специального лечения РМЖ имелись основания диагностировать токсическую (лекарственную) миокардиодистрофию I-II стадии в соответствии с «Классификацией клинических стадий миокардиодистрофий», предлагаемой В.Х. Василенко и соавт. (1989). Все эти больные как основную жалобу отмечали появление во время проведения химиотерапии одышки при физической нагрузке; 4 пациентки, кроме одышки, отмечали сердцебиение, 2 - ощущение перебоев в деятельности сердца; 1 - боли в прекардиальной области. На ЭКГ покоя изменения фазы реполяризации зарегистрированы у 2-х женщин - преходящая инверсия зубца Т в отведениях VI - V3.

Средний возраст больных, у которых были признаки токсической мио-кардиодистрофии, (46,1 ±0,9 лет) достоверно не отличался от среднего возраста обследованных больных, не имеющих данного осложнения (48,9±5,69). Подавляющее большинство пациенток получало полихимиотерапию в режиме CAF - 14 из 16-и больных, 2 пациентки - в режиме CMF. При сравнении частоты возникновения токсической миокардиодистрофии во время проведения ПХТ по схеме CAF (14 случаев из 39) и по схеме CMF (2 случая из 40) выявлено различие с высокой степенью достоверности (Х2= 11,76; р<0,001).

У 8 пациенток опухоль локализовалась в правой молочной железе, у 7 -в левой молочной железе, у 1 - в обеих молочных железах. По стадиям основного заболевания женщины данной подгруппы распределились следующим образом: IIA - 1; IIB - 3; IIIA - 2; HIB - 5; IV- 5. Как видно из приведенных данных основное количество больных (10 из 16-и) имело IIIB - IV стадии основного заболевания. В качестве сопутствующей патологии 4 пациентки имели артериальную гипертензию I-II стадии, 1 - нейроцирку-ляторную дистонию по гипертоническому типу, 1 - метаболический синдром. Впервые симптомы токсической миокардиодистрофии появились при проведении II курса ПХТ по схеме CAF у 4-х больных, при проведении III курса по схеме CMF - у 2-х пациенток, III курса по схеме CAF - у 4-х, IV курса по схеме CAF - у 2-х, V курса по схеме CAF - у одной и VI курса в режиме CAF - у 3-х больных.

Средние цифровые значения времени атриовентрикулярного проведения, продолжительности желудочкового комплекса и электрической систолы желудочков, определенные на ЭКГ покоя, были в пределах физиологической

нормы, равно как и их минимальные и максимальные значения; только у 2-х больных из 16 на ЭКГ покоя констатировано нарушение фазы реполяри-зации, что позволяет сделать вывод о низкой информативности данного метода диагностики для выявления осложнений со стороны с е р де ч н о-сосуд и с -той системы во время проведения химиотерапии.

Среднее значение основного показателя систолической функции левого желудочка (фракции выброса) в группе больных с токсической миокардиодистрофией достоверно ниже его значения у женщин, не имевших симптомов повреждения миокарда (55,5±1,69 и 59,8=1,14 - р<0,05). У 12 из 16 пациенток с МКД ФВ ниже общепринятой нормы.

Показатели диастол и чес кой функции левого желудочка также достоверно отличались от их значений у женщин без МКД в сторону ухудшения: Е/А достоверно уменьшен (0,89±0,044 и 1,01 ±0,032 - р<0,05), ¡УИТ достоверно повышен ( 113,6± 1,03 и 105,9±3,52 - р<0,05).

Всем 16 больным, имеющим клинические признаки токсической миокардиодистрофии, были назначены препараты, используемые при лечении патологии миокарда, развившейся на фоне других заболеваний сердечно-сосудистой системы. В качестве основного препарата 10 больным был назначен эналаприл, а 6-и женщинам с артериальной гипертензией, получавшим данный препарат изначально, проведена коррекция его дозы. 5 женщин принимали эналаприл в виде монотерапии. 11 - в комбинации с Ь -адреноблокатором (атенолол)- рис.5.

Ш ИАПФ

□ ИАПФ- Ь-блокатор

Рис. 5. Медикаментозная коррекция миокардиодистрофии

На фоне проводимой терапии у всех пациенток улучшилось самочувствие: уменьшилась одышка, ощущение сердцебиения, слабость. У четырех больных на фоне проводимой терапии фракция выброса повысилась на 6,7 - 28,2%, что соответствует данным B.V. Jensen и соавт. (1996), Cardinale D. et al.(2006), отмечавших положительный эффект применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) при кардиомио-патии, вызванной антрациклинами, а также результатам исследования С. Loqucvicl и соавт. (1997), указывавших на восстановление сократимости миокарда при лечении энапаприлом у пациентов, получавших циклофос-фамид. У 6 пациенток изменения значимой динамики фракции выброса на этапах специального лечения не произошло. Снижение фракции выброса левого желудочка, несмотря на проводимую терапию миокардиодистрофии,

констатировано у 6 из 16 пациенток, причем 2 из них получали ПХТ по схеме CMF, соответственно на 5,6% - 20,5%. Показатели диастолической функции левого желудочка имели тенденцию к улучшению у 6 пациенток, к ухудшению - у 5, не отмечалось динамики - так же у 5 больных. Достоверных различий средних показателей систолической (ФВ 55,1±1,69 и 54,2±1,62) и диастолической функций левого желудочка (E/A 0,89±0,044 и 0,86±0,056; IVRT 113,6±1,03 и 119,4±6,96) после окончания специального лечения РМЖ у больных с миокардиодистрофией не выявлено (р>0,05). Всем 16 больным удалось полностью завершить комплексное лечение РМЖ.

Таким образом, назначение препаратов, используемых обычно при лечении миокардиодистрофии различной этиологии, оказывает положительный эффект и при токсической МКД, обусловленной химиотерапией, позволяя в 37,5% случаев предупредить дальнейшее ухудшение систолической функции миокарда левого желудочка и в 25% - восстановить ее.

Учитывая высокую распространенность артериальной гипертензии среди больных РМЖ, отдельно проанализирована переносимость методов специального лечения основной патологии пациентками, имеющими в качестве сопутствующего заболевания данный синдром (51 пациентка из 102 обследованных). При этом повышенное артериальное давление у 38 больных (74,6%) являлось проявлением гипертонической болезни; 13 из 51 (25,5%) пациенток имели вторичную артериальную гипертензию: на фоне метаболического синдрома - 4, нейроциркуляторной дистонии - 9.

Средний возраст больных с артериальной гипертензией был достоверно выше (р<0,05), чем у пациенток с нормальными цифрами АД: 50,4±1,1 лет (от 34 до 63) и 46,8±0,82 (35-62) соответственно.

По стадиям основного заболевания пациентки с синдромом артериальной гипертензии разделились следующим образом: II А- 5 (9,8%), II В - 17 (33,3%), III А - 19 (37,3%), III В - 5 (9,8%), IV - 5 (9,8%). Основное количество больных с артериальной гипертензией (41-80,3%) имели местнораспространенный РМЖ. Все пациентки с синдромом АГ получили комбинированное (предоперационная ДЛТ, оперативное вмешательство) и 41 больная (80,3%) - комплексное лечение РМЖ (предоперационная ДЛТ, оперативное вмешательство и полихимиотерапия), при этом ПХТ по схеме CAF - 18, по схеме CMF - 23. По стадиям гипертонической болезни пациентки распределились следующим образом: I стадия - 19 (50%), II - 19 (50%).

Все больные до поступления в онкологический диспансер получали антигипертензивную терапию. До начала специального лечения РМЖ была проведена коррекция этого лечения. Использованы группы лекарственных средств из так называемых основных (Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии экспертов ВНОК - 2004): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - у 37 больных (72,5%), b-адреноблокаторы - у 9 (17,6%), антагонисты «медленных» кальциевых каналов (АМКК) - у 10 (19,6%), диуретики - у 8 больных (15,7%).

Каждый медикамент в зависимости от ситуации назначался как в виде монотерапии, так и в различных комбинациях. Комбинированная

медикаментозная терапия проводилась 15 (29,4%) женщинам: 6-и - ИАПФ + гипотиазид; 5-и - ИАПФ+Ь-Адреноблокатор; 1 - ИАПФ + антагонист медленных кальциевых каналов; 1 - АК + гипотиазид; двум пациенткам назначали тройную комбинацию: ИАПФ+АК+гипотиазид и ИАПФ+Ь-адреноблокатор+гипотиазид. Таким образом, наиболее часто в комбинированной терапии использовались эналаприл и гипотиазид. Медикаментозная терапия артериальной гипертензии проводилась на протяжении всего периода комплексного лечения РМЖ (8-9 месяцев).

В плановом порядке контроль уровня артериального давления по стандартной (офисной) методике осуществлялся перед началом и после окончания каждого этапа комплексной терапии РМЖ. Результаты приведены на рис. 6.

164,8

, 152'г 151 / 142,9 X. , 150,5 148,2142 з 153,

иг***'

93,7 93 94,5 93,2 95'7 98,1

т.

/ S

^ <5?

/ £ £ & £ $

-ös*** АД систолическое (мм. рт. ст.) АД диастолическое (мм. рт. ст.)

Рис. 6. Показатели систолического и диастолического артериального давления на этапах специального лечения РМЖ (М±гп)

Видно, что самый низкий уровень систолического АД отмечен после хирургического вмешательства и после V курса ПХТ, данные показатели статистически достоверно отличаются от показателей до лечения (р<0,01 и р<0,05 соответственно). Наиболее низкий уровень диастолического АД -после II курса ПХТ и после IV курса ПХТ, разница показателей при сравнении со средним диастолическим АД до лечения статистически достоверна (в обоих случаях р<0,05). Также достоверно ниже по сравнению с исходным средний уровень систолического АД после проведения IV курса

ПХТ (р<0,05). После завершения комплексной терапии РМЖ средние цифры АД вновь несколько возросли и значимо не отличались от исходных.

Динамика систолической и диастолической функций левого желудочка больных с АГ на этапах комплексной терапии РМЖ показана в таблице 4.

Таблица 4.

Показатели систолической и диастолической функций левого желудочка на этапах комплексной терапии РМЖ у пациенток с АГ (М+ш)

Этапы комплексного лечения РМЖ Фракция выброса (%) Отношение пиковых скоростей трансмитрального кровотока Время изоволюметрического расслабления левого желудочка (мс)

До лечения 60,0±1,43 0,89±0,057 120,4±5,58

После ДЛТ 59,7±2,10 1,01 ±0,093 115,7±7,01

После операции 59,8±1,33 - -

III курс ПХТ 56,2±0,92* 0,99±0,053 114,6±2,98

VI курс ПХТ 57,7±1,37 0,94±0,049 113,2±5,22

(* - р<0,05)

Из таблицы видно, что у пациенток до начала лечения была нарушена диастолическая функция левого желудочка по типу замедленного расслабления, что является патогомоничным при синдроме артериальной гипертен-зии (Ю.А. Васюк и соавт, 2005; В.Р. Вебер и соавт., 2005). В связи с техническими трудностями выполнения допплерэхокардиографии после оперативного вмешательства показатели функции диастолы удалось определить у незначительного количества больных, поэтому приводить средние значения данных показателей мы посчитали некорректным.

Выявлено также статистически достоверное снижение фракции выброса левого желудочка после проведения III курса ПХТ по сравнению с его исходным значением (р<0,05); показатели диастолической функции ЛЖ на этапах комплексной терапии РМЖ достоверной динамикой не отличались, хотя имелась тенденция уменьшения среднего значения времени изоволюметрического расслабления левого желудочка.

Проведен анализ динамики систолической и диастолической функции левого желудочка у пациенток с артериальной гипертонией в сравнении с показателями, определенными на тех же этапах комплексной терапии РМЖ у остальных обследованных больных (таблица 5).

Таблица 5.

Систолическая и диастолическая функции левого желудочка в зависимости от наличия или отсутствия АГ на этапах комплексной терапии РМЖ. (М±т)

\Цоказател ь Этап ФВ,% Е\А IVRT, мс

АГесть АГ нет АГ есть АГ нет АГ есть АГ нет

До лечения 60,0± 1,43 61,0±1,63 0,89±0,057** 1,12±0,054 120,4±5,58' 98,3±7,86

После ДЛТ 59,7±2,10 57,4±4,55 1,013±0,093 1,03±0,131 115,7±7,01 102,8±5,58

После операции 59,8±1,33 57,2±2,13 - -

III курс ПХТ 56,2±0,92 57,0±1,84 0,99±0,053 0,86±0,069 114,6±2,98 114,0±4,98

VI курс ПХТ 57,7± 1,37 60,4±1,54 0,94±0,049*** 1,16±0,039 113,2±5,22* 100,2±3,37

(* - р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001)

Как видно из таблицы, показатели диастолической функции левого желудочка у пациенток с АГ достоверно отличаются от остальных обследованных до начала лечения и после VI курса ПХТ.

Приведенные данные свидетельствуют о большей выраженности диастолической дисфункции левого желудочка у больных с АГ до лечения при сравнении с остальными обследованными, имеющими нормальные цифры артериального давления. На этапах комплексной терапии РМЖ достоверность различий показателей диастолической функции исчезает за счет развития диастолической дисфункции левого желудочка у пациенток без АГ. После окончания комплексной терапии РМЖ различие вновь становится статистически достоверным.

Вместе с тем, необходимо отметить выявленную тенденцию улучшения параметров диастолической функции левого желудочка у больных с АГ после завершения комплексной терапии РМЖ при сравнении с их значениями, определенными до начала лечения: недостоверное увеличение среднего показателя отношения пиковых скоростей трансмитрального кровотока и уменьшение времени изоволюметрического расслабления левого желудочка.

Полученные результаты позволяют сделать вывод об отсутствии значимого отрицательного влияния методов специального лечения РМЖ на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка больных, страдающих АГ, при условии проведения эффективной антигипертензивной терапии.

Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) сердца у больных гипертонической болезнью является клиническим проявлением поражения одного из наиболее уязвимых органов-мишеней - сердца. Одним из показателей, характеризующих степень гипертрофии миокарда левого желудочка, является индекс его массы (Л.И. Ольбинская, 2005).

Сравнительный анализ ИММЛЖ у пациенток с артериальной гипертензией и у больных без АГ на этапах специального лечения РМЖ приводятся в таблице 6.

Таблица 6.

Индекс массы миокарда левого желудочка на этапах специального лечения РМЖ у пациенток с артериальной гипертензией и без АГ

(М+т)

Этапы специального лечения РМЖ Индекс массы миокарда левого желудочка (г\ м2) у больных с АГ (ИММЛЖ) ИММЛЖ (г\м2) у больных без АГ

До начала лечения 142,9±9,14 107,2±9,40*

После ДЛТ 137,5±6,12 107,6±10,82*

После III курса ПХТ 122,9±6,90 105,6±3,87*

После VI курса ПХТ 130,3±12,91 101,8±5,36*

(* - Р<0,05)

Как видно из таблицы, среднее значение ИММЛЖ у больных АГ значительно превышало его нормальное значение как до начала специального лечения РМЖ, так и на всех его этапах. У больных без АГ ИММЛЖ достоверно ниже, чем у лиц с повышенным АД (р<0,05). Отсутствие роста данного показателя после VI курса ПХТ не совпадает с данными H.A. Катамадзе и соавт. (2005), отмечавших статистически достоверное увеличение ИММЛЖ у больных, получавших доксорубицин для лечения онко-гематологических заболеваний.

Наметившаяся тенденция снижения ИММЛЖ на этапах комплексной терапии РМЖ у всех больных оказалась статистически недостоверной (р>0,05).

У 12 пациенток с АГ (23,5%) были выявлены следующие побочные эффекты специальных методов лечения РМЖ: перикардит - 6 случаев из 44 пациенток с АГ, получивших предоперационную лучевую терапию (13,6%), что недостоверно (Х2=1,49; р>0,2) превышает данный показатель у больных без АГ (3 случая из 49 - 6,1%); токсическая миокардиодистрофия - 6 случаев из 41 больных с АГ, получивших противоопухолевую терапию цитостатиками (14,6%), что недостоверно (Х2=1,67; р>0,1) ниже, чем у подгруппы обследованных без АГ (10 из 38 - 26,3%).

Таким образом, артериальная гипертензия встречается у половины больных РМЖ. У этих пациенток, как и следовало ожидать, имеет место выраженная гипертрофия левого желудочка и нарушение его диастолической функции по типу замедленной релаксации. Комплексное лечение РМЖ на фоне адекватной антигипертензивной медикаментозной терапии не только не приводит к росту систолического и/или диастолического АД, но, напротив, способствует их снижению, достигая статистической достоверности для САД после хирургического лечения по сравнению с данным показателем до начала лечения РМЖ. По-видимому, это можно объяснить более регулярным приемом медикаментов в условиях стационара. Соответственно констатирована тенденция к улучшению показателей диастолической функции ЛЖ у пациенток с АГ после завершения комплексной терапии РМЖ при сравнении с их значениями до начала лечения. При этом на этапах

комплексной терапии РМЖ достоверность различий в степени диастолической дисфункции между больными с АГ и нормальным АД исчезает за счет усугубления диастолической дисфункции у последней группы пациенток. Не удивительно, что и ИММЛЖ у лиц с АГ имел тенденцию к уменьшению. Меньшее выявление токсической миокардиодистрофии и большая частота поражений перикарда у больных с АГ по сравнению с пациентками без гипертензии должно явиться предметом специального углубленного исследования.

Выводы

1. Основными проявлениями неблагоприятного воздействия методов комплексного лечения рака молочной железы на сердечнососудистую систему больных являются поражения перикарда вследствие действия дистанционной лучевой терапии и токсическая (лекарственная) миокардиодистрофия в результате применения цитостатиков. Частота встречаемости вышеуказанных проявлений -9,7% и 20,3% соответственно.

2. При проведении полихимиотерапии по схеме, включающей доксорубицин (САР), токсическая миокардиодистрофия встречается достоверно чаще, чем при использовании схемы СМР, в которую вместо доксорубицина включен метотрексат.

3. Дистанционная лучевая терапия и хирургическое лечение не оказывают повреждающего действия на миокард больных раком молочной железы.

4. Наиболее информативными клинико-инструментальными показателями неблагоприятного воздействия методов комплексной терапии РМЖ на сердечно-сосудистую систему являются одышка при физической нагрузке и признаки поражения перикарда, появления или усугубления миокардиальной дисфункции, выявляемые при допплерэхокардиографии.

5. Для коррекции медикаментозной миокардиодистрофии эффективен ингибитор АПФ - эналаприл в виде монотерапии и в комбинации с блокатором бета-адренергических рецепторов атенололом при тахикардии.

6. Рационально корригируемая артериальная гипертензия не препятствует проведению полного комплекса противоопухолевой терапии при РМЖ.

Практические рекомендации

1. При проведении комплексного лечения РМЖ необходимо осуществлять кардиологический мониторинг с использованием допплерэхокардиографии.

2. Данные ЭКГ покоя не могут служить диагностическим маркером исключения побочных эффектов на состояние сердечно-сосудистой системы специального лечения РМЖ.

3. Проявления токсической миокардиодистрофии могут быть купированы ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в виде монотерапии или в комбинации с Ь - адреноблокатором без прекращения специального лечения.

4. На фоне эффективного контроля АД переносимость комплексного лечения РМЖ больными с артериальной гипертензией не отличается от пациенток без АГ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Распространенность артериальной гипертонии у пациенток со злокачественными новообразованиями молочной железы // Сборник трудов научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний», М., 3-4 июня 2003.-c.61.

2. Влияние оперативного вмешательства по поводу патологии молочной железы на состояние сердечно-сосудистой системы // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам», Томск, 2004. - С. 288. (соавт.

В.А. Баталии).

3. Влияние дистанционной лучевой терапии и хирургического лечения рака молочной железы на состояние сердечно-сосудистой системы пациенток // Материалы V межобластной научно-практической конференции хирургов «Актуальные проблемы хирургии», Бугуруслан, 17 декабря 2004.-С. 105-109.

4. Дистанционная лучевая терапия рака молочной железы и ее влияние на состояние сердечно-сосудистой системы // Вестник Оренбургского государственного университета. - №12. - 2005. - С.123-127.

5. Опыт медикаментозной коррекции неблагоприятного влияния специальных методов лечения рака молочной железы на сердечнососудистую систему // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Перспективы Российской кардиологии», М., 2005. - С.190-191. (соавт. В.А. Баталин).

6. Неблагоприятные эффекты дистанционной лучевой терапии со стороны сердечно-сосудистой системы при лечении рака молочной железы // Сборник трудов VI Межрегиональной научно-практической конференции врачей Приволжско-Урапьского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины, Оренбург, 24-25 ноября 2005 года. - С. 636-638.

7. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных раком молочной железы // Материалы научно-практической конференции онкологов и врачей общей лечебной сети «Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии», Оренбург, 2006. - С. 217-222. (соавт. Ф.Н. Мамбетова).

Отпечатано в ООО «Офисная полиграфия», г. Оренбург, ул. Советская, 48 Подписано в печать 16.03.2007. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Заказ 430. Тираж 150 экз.

Актуальность проблемы. Лечение рака молочной железы (РМЖ) привлекает внимание исследователей с древних времен и до настоящего времени.

Высокий уровень заболеваемости злокачественными опухолями молочных желез и не снижающийся в последние десятилетия уровень смертности от них заставляет искать пути эффективного лечения РМЖ.

В последние десятилетия достигнуты определенные успехи в лечении ранних стадий этого заболевания. Вместе с тем, до сих пор у большинства больных диагноз устанавливается на стадии IIB - IIIB, т.е. при первичном обращении имеется местнораспространенный РМЖ.

При лечении больных с местнораспространенным РМЖ используется комплексная терапия, включающая в себя все известные методы специального лечения злокачественных заболеваний: лучевая терапия, хирургическое вмешательство, медикаментозное лечение цитостатическими и гормональными препаратами. При оказании медицинской помощи пациентам с метастатическим РМЖ также применяется комплекс специальных методов лечения.

Эффективность комплексной терапии РМЖ во многом зависит от точности выполнения стандартов лечебных мероприятий, соблюдения временных интервалов между этапами специального лечения (Э.К. Возный и соавт., 2000).

Важным условием четкого выполнения стандарта специального лечения злокачественного заболевания является хорошая переносимость всех методов терапии. Вопросы переносимости специальных методов лечения онкологических заболеваний имеют особую значимость еще и потому, что все методы комплексного лечения, кроме влияния на опухоль, оказывают неблагоприятные побочные эффекты на различные органы и системы организма больного, нередко заставляющие изменять план лечения или прекращать его.

Наиболее изучены неблагоприятные влияния специальных методов лечения злокачественных заболеваний на кроветворение, желудочно-кишечный тракт, кожу и ее придатки, нервную систему, органы дыхания, аллергические реакции (В.К. Качалов и соавт., 1986; И.В. Подцубная и соавт., 2000). Менее подробно отражены в литературе сведения о неблагоприятном воздействии специальных методов лечения онкологических заболеваний на сердечнососудистую систему пациентов.

Специфические особенности неблагоприятных воздействий специальных методов лечения онкологических заболеваний, в частности, РМЖ, на сердечнососудистую систему, трудности диагностики ранних проявлений этих воздействий являются причинами недостаточной изученности данного вида осложнений M.JI. Гершанович, 2001).

Расплывчатость и неконкретность рекомендаций, касающихся состояний организма, при которых противопоказано проведение лучевой терапии и химиотерапии, затрудняет решение вопросов назначения, продолжения или прекращения специального лечения РМЖ во многих случаях.

Так Л.Ю.Дымарский (1980) в качестве общих противопоказаний к химиотерапии при первичном раке молочной железы отмечает сердечную недостаточность II - III степени.

Н.И. Переводчикова (1986) как обстоятельство, при котором все или отдельные противоопухолевые препараты не должны применяться совсем или могут применяться в сниженных дозах, называет нарушение функции сердца (особенно аритмии).

В соответствии с Рекомендациями ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности побочными проявлениями химиотерапии III - IV степени со стороны сердца являются многофокусная экстрасистолия, желудочковая тахикардия; симптоматическая дисфункция сердца, корригируемая и некорригируемая лечением; тампонада сердца при выпотном перикардите, требующая пункции перикарда или хирургического лечения.

В литературе отсутствуют сведения о влиянии всего комплекса специальных лечебных мероприятий при РМЖ на сердечно-сосудистую систему пациентов как не имеющих сопутствующих заболеваний сердца и сосудов, так и страдающих болезнями системы кровообращения.

Поэтому изучение, особенностей действия на сердечно-сосудистую систему больных РМЖ методов5 специального лечения на каждом этапе, возможностей их диагностики и коррекции на ранних стадиях развития является; актуальной задачей, так как позволяет прогнозировать появление/ неблагоприятных реакций со стороны сердца, осуществлять их раннюю диагностику и коррекцию, тем самым улучшая переносимость комплексной терапии злокачественного заболевания, , и,. следовательно, повышая: ее эффективность.

Цель»: работы. Уточнить характер изменений; сердечно-сосудистой системы, под влиянием современного лечения рака молочной железы, и разработать доступные способы их коррекции.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Провести, клинико-инструментальную оценку состояния . сёрдечно-сосудистой системы у больных РМЖ.

2. Изучить особенности изменений сердечно-сосудистой; системы; в зависимости от характера противоопухолевой терапии и наличия у больных артериальной гипертензии.

3. Выявить- наиболее информативные клинико-инструментальные показатели неблагоприятного воздействия противоопухолевой терапии РМЖ на сердечно-сосудистую систему .

4. Оценить возможности коррекции сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевой терапии ингибиторами, ангиотензинпревращающего фермента.

Научная новизна исследования. Впервые: наиболее полно изучены особенности изменений сердечно-сосудистой системы на всех, этапах • 6 (предоперационная дистанционная лучевая терапия, оперативное лечение, химиотерапия) комплексного лечения РМЖ. На основании полученных данных уточнены наиболее эффективные способы диагностики, позволяющие распознать неблагоприятное действие противоопухолевой терапии РМЖ на сердечно-сосудистую систему: определение показателей систолической и диастолической функции левого желудочка с помощью допплерэхокардиоскопии; показана низкая диагностическая ценность электрокардиографии (ЭКГ) покоя:

Впервые исследована динамика состояния сердечно-сосудистой системы на всех этапах противоопухолевой терапии у пациенток с артериальной гипертензией; Обоснована возможность проведения и завершения стандартной комплексной терапии РМЖ на фоне общепринятой атигипертензивной терапии ИАПФ, диуретиками, b-адреноблокаторами, антагонистами кальциевых каналов.

Показана возможность коррекции клинических проявлений токсической (лекарственной) миокардиодистрофии, развившейся на фоне полихимиотерапии РМЖ, подключением к лечению ИАПФ и Ь-адреноблокаторов.

Научно-практическая ценность работы.

Доказано, что ЭКГ, включая суточное мониторирование и анализ вариабельности сердечного ритма, не информативны для оценки динамики состояния сердечно-сосудистой системы на всех этапах комплексного лечения РМЖ.

Наиболее ценными параметрами такой оценки являются динамическое наблюдение за систолической и диастолической функцией левого желудочка, определяемых путем допплерэхокардиографии.

Наличие АГ при условии адекватной медикаментозной коррекции значимо не влияет на эффективность комбинированного и комплексного лечения РМЖ.

Доказанная возможность медикаментозной коррекции сердечнососудистых осложнений специальных методов лечения РМЖ является важной для учреждений здравоохранения, ввиду доступности вышеназванных медикаментов, в отличие от дексразоксана, высокая стоимость которого и узкая направленность действия в отношении только антрациклиновой кардиомиопатии, препятствуют его широкому использованию в практической деятельности.

ВЫВОДЫ

1. Основными проявлениями неблагоприятного воздействия методов комплексного лечения рака молочной железы на сердечно-сосудистую систему больных являются поражения перикарда вследствие действия дистанционной лучевой терапии и токсическая (лекарственная) миокардиодистрофия в результате применения цитостатиков. Частота встречаемости вышеуказанных проявлений - 9,7% и 20,3% соответственно.

2. При проведении полихимиотерапии по схеме, включающей доксорубицин (CAF), токсическая миокардиодистрофия встречается достоверно чаще, чем при использовании схемы CMF, в которую вместо доксорубицина включен метотрексат.

3. Дистанционная лучевая терапия и хирургическое лечение не оказывают повреждающего действия на миокард больных раком молочной железы.

4. Наиболее информативными клинико-инструментальными показателями-• неблагоприятного воздействия методов комплексной терапии РМЖ на сердечно-сосудистую систему являются одышка при физической, нагрузке и признаки поражения перикарда, появления или усугубления миокардиальной дисфункции, выявляемые при допплерэхокардиографии.

5. Для коррекции медикаментозной миокардиодистрофии эффективен ингибитор АПФ - эналаприл в виде монотерапии и в комбинации с блокатором бета-адренергических рецепторов атенололом при тахикардии.

6. Рационально корригируемая артериальная гипертензия не препятствует проведению полного комплекса противоопухолевой терапии при РМЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении комплексного лечения РМЖ необходимо осуществлять кардиологический мониторинг с использованием допплерэхокардиографии.

2. Данные ЭКГ покоя не могут служить диагностическим маркером исключения побочных эффектов на состояние сердечно-сосудистой системы специального лечения РМЖ.

3. Проявления токсической миокардиодистрофии могут быть купированы ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в виде монотерапии или в комбинации с b - адреноблокатором без прекращения специального лечения.

4. На фоне эффективного контроля АД переносимость комплексного лечения РМЖ больными с артериальной гипертензией не отличается от пациенток без АГ.