Влияние антигипертензивной терапии и терапии постоянным положительным давлением на клиническое течение артериальной гипертензии у пациентов с тяжелым синдромом обструктивного апноэ во время сна

Сукмарова, Зульфия Наилевна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние антигипертензивной терапии и терапии постоянным положительным давлением на клиническое течение артериальной гипертензии у пациентов с тяжелым синдромом обструктивного апноэ во время сна

ДИССЕРТАЦИЯ

Влияние антигипертензивной терапии и терапии постоянным положительным давлением на клиническое течение артериальной гипертензии у пациентов с тяжелым синдромом обструктивного апноэ во время сна - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Сукмарова, Зульфия Наилевна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние антигипертензивной терапии и терапии постоянным положительным давлением на клиническое течение артериальной гипертензии у пациентов с тяжелым синдромом обструктивного апноэ во время сна

На правах рукописи

Сукмарова Зульфия Наилсвна

ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ И ТЕРАПИИ ПОСТОЯННЫМ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ ДАВЛЕНИЕМ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛЫМ СИНДРОМОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ ВО ВРЕМЯ СНА

14.01.05 -кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2011

3 1 [.¡АР 2011

4841753

Работа выполнена в отделе системных гииертензий НИИ клинической кардиологии им. ЛЛ. Мясмикова ФГУ «Российский Кардиологический научно- производственный комплекс» МЗ и С'Р РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Чазова Ирина Евгеньевна

Официальные оппопент ы:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Ошснкова Елена Владимировна Бузунов Роман Вячеславович

Ведущая организация: ГОУ В110 Московский государственный медико-стоматологическим университет МЗ и СР РФ.

Я/

Защита диссертации состоится « » ¿У*/? 2011 года в 13-30 на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 но присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГУ «Российский кардиологический научно-ироизводствснный комплекс» МЗ и СР РФ (121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РК11ЛК» МЗ и С'Р РФ

Автореферат разослан «» » марта 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат медицинских наук

Полевая Т.Ю.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

24САД - среднесуточное систолическое АД

24ДАД - среднесуточное диастолическое АД

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АДкл - клиническое артериальное давление

АЖ - жесткость сосудистой стенки

АТ - антигипертензивная терапия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАГ - индекс апноэ/пшопноз

ИВ - индекс времени

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование АД

СОАС - синдром обструктивного апноэ во время сна

СПВ - скорость пульсовой волны

СС - сердечно-сосудистый

ЦАД - центральное (аортальное) АД

ААБ! - амбулаторный индекс жесткости артерий

А1х - индекс аугментации

АР - аугментационное давление

СРАР-терапия - терапия постоянным положительным давлением еСРАР - эффективная СЛ4/'-терапия рСРАР - плацебо СРАР-терапия

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и лечении АГ, в последние десятилетия наблюдается неуклонный рост распространенности данной патологии (Рекомендации РМОАГ/ВНОК 2010г). До 38% пациентов с АГ, принимающих антигипертензивные препараты, не достигают целевых цифр АД, а среди пациентов с целевыми цифрами АД на визите у врача, до 45% имеют АГ вне стен медицинского учреждения - так называемый «маск-эффект». Следует отметить, что по данным Российского регистра неконтролируемой и резистентной АГ в 11% случаев рефрактерная АГ является вторичной (Чазова И.Е. Системные гипертензии, 2010).

Синдром обструктивного апноэ во время сна назван главной вторичной причиной развития АГ (Guidelines for the management of arterial hypertension 2010), одной из основных причин рефрактерности к антигипертензивной терапии (Résistant Hypertension. A Scientific Statement From the AHA 2008), a также одной из потенциально устранимых причин рефрактерной АГ в российской популяции (Чазова И.Е. 2010).

Утяжеление течения АГ и некоторых других сердечно-сосудистых заболеваний при СОАС приводит к росту общей и СС смертности. Однако механизмы влияния СОАС на прогноз к настоящему моменту не до конца изучены. Доказано, что следствиями преходящей ночной гипоксии являются гиперактивация симпатико-адренаповой и ренин- ангиотензин-альдостероновой систем, воспаление и оксидативный стресс, приводящие к эндотелиапыюй дисфункции, увеличению апоптоза клеток сосудов, изменению их структуры и организации. В качестве одного из универсальных показателей, отражающего состояние сосудов, а значит и прогноз в плане СС катастроф, широко изучается артериальная ригидность, определяющая способность сосудистой стенки противостоять ударной волне крови. Однако в настоящее время однозначного мнения о влиянии СОАС, а также СРАР- терапии на данный параметр нет. Принимая во внимание общность механизмов повышения артериальной жесткости и АД, представляется интересным одновременное изучение показателей при сочетании АГ и СОАС, а также оценка влияния на них комбинированной терапии.

Наиболее эффективным современным средством, доказанным для лечения СОАС, является СРАР - терапия (continuous positive airway pressure). Известно, что СРАР- терапия независимо улучшает прогноз пациентов с СОАС. Одним из основных вопросов эффективности СРАР- терапии является возможность обратного развития множества патологических процессов, запущенных при СОАС. К примеру, высокое АД, закрепившееся на фоне СОАС, по данным одних авторов отвечает различной степенью снижения на СРАР-терапию, а по другим данным - не изменяется. Мета- анализы показали зависимость величины снижения АД от тяжести АГ и СОАС, а также наличия AT. Наименее изученной в этом плане

остается группа пациентов с тяжелой АГ и тяжелым СОАС, несмотря на довольно частую встречаемость в клинической практике и высокий риск СС осложнений. К трудностям исследования таких больных и этической стороне вопроса добавляются проблемы выделения независимого влияния CPAP-терапии на клиническое течение АГ, так как большинство данных пациентов получает лекарственные средства.

Эффективность антигипертензивной терапии у пациентов с сочетанием тяжелого СОАС и АГ также вызывает особый интерес. Несмотря на меньшую эффективность AT в данной группе больных, и актуальность комбинированной медикаментозной терапии, существующие исследования данного аспекта в основном являются обсервационными или демонстрируют эффект однокомпонентных лекарственных средств. Также в литературных источниках мы не нашли научных работ, изучавших влияние CPAP- терапии на АД в группе пациентов, достигших целевых цифр АД на стандартизированной AT, и контролируемых исследований эффективности CPAP- терапии у пациентов с тяжелым СОАС и АГ, рефрактерной к терапии.

При обсуждении возможных ключевых клинико-физиологических изменений, лежащих в основе обнадеживающих в плане улучшения прогноза результатов CPAP-терапии, также принимаются во внимание факторы, способствующие формированию повышенной жесткости магистральных артерий. На необходимость учета этих факторов указывают данные исследований, в которых значимость влияния CPAP-терапии на прогноз не теряется даже после коррекции на наличие таких традиционных факторов риска, как индекс массы тела, возраст, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, сахарный диабет, а также прием липидснижающих, антидиабетических средств, AT и алкоголя. Влияние CPAP- терапии на центральное АД, СПВ, а также на непрямые характеристики АЖ, такие как аугментационное АД и индекс аугментации, остается дискутабельным. Отсутствует достаточное количество литературных данных об одновременной динамике всех основных параметров артериальной жесткости на фоне CPAP- терапии.

Особенно мало хорошо спланированных работ проведено на российской популяции. Важность изучения эффективности каждого из компонентов комбинированной (AT и CPAP) терапии в лечении пациентов с тяжелым СОАС и АГ послужила основанием для планирования нашего исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучить влияние антигипертензивной терапии и терапии постоянным положительным давлением на динамику артериального давления и параметры жесткости сосудистой стенки пациентов с артериальной гипертензией 2-3 ст. и тяжелым синдромом обструктивного апноэ во время сна.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить суточный профиль АД, параметры жесткости сосудистой стенки и фактор сердечно- сосудистого риска у больных артериальной гипертензией 2-3 ст. в сочетанш с тяжелым синдромом обструктивного апноэ во время сна.

2. Оценить антигипертензивную эффективность комбинированной терапии амлодипином валсартаном и гидрохлортиазидом у больных артериальной гипертензией 2-3 степени тяжелым синдромом обструктивного апноэ во время сна по данным клинического центрального АД и суточного мониторирования АД.

3. Определить возможности терапии постоянным положительным давлением в улучшени контроля артериальной гипертензии по динамике клинического, центрального АД показателей суточного мониторирования АД у больных, достигших и не достигши целевых уровней АД на фоне антигипертензивной терапии.

4. Изучить влияние медикаментозной терапии валсартаном, амлодипином гидрохлортиазидом, а также терапии постоянным положительным давлением н показатели жесткости сосудистой стенки по данным аппланационной тонометрии суточного мониторирования АД у больных с АГ 2-3 степени и тяжелым синдромо обструктивного апноэ во время сна.

5. Исследовать изменения показателей функции почек (скорость клубочково' фильтрации, микроальбуминурии), а также липидного, углеводного обмена и С реактивного белка у больных артериальной гипертензией и синдромом обструктивног апноэ во время сна на трехкомпонентной лекарственной терапии и терапии постоянны положительным давлением.

6. Оценить переносимость и безопасность медикаментозной терапии и терапи постоянным положительным давлением у больных с синдромом обструктивного апно во время сна и артериальной гипертензией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В процессе работы впервые больные с тяжелым СОАС обследованы с помощью трех методов измерения АД: по Короткову, суточному мониторированию АД и аппланационной тонометрии. Выявлена высокая частота рефрактерности АГ к современной комбинированной терапии с рациональным сочетанием антагониста рецепторов к ангиотензину, антагониста кальция и тиазидного диуретика с наименьшей эффективностью антигипертензивной терапии в ранние утренние часы и первую половину дня. Изучено количество случаев «маскированной» гипертонии среди больных с артериальной гипертензией и СОАС.

Впервые изучено состояние жесткости сосудистой стенки у пациентов с тяжелым СОАС и АГ 2-3 ст. и проанализирован одновременно целый ряд параметров жесткости сосудистой стенки на фоне комбинированной терапии антагонистом рецепторов к ангиотензину, антагонистом кальция и диуретиком, а также при сочетании антигипертензивной и терапии постоянным положительным давлением.

Установлено, что терапии постоянным положительным давлением дополнительно снижает АД у пациентов с СОАС и АГ, находящихся на многокомпонентной терапии, поданным АД, измеренного на плечевой артерии, центрального АД и как дневного, так и ночного АД по данным суточного мониторирования. Впервые показано, что только с помощью добавления терапии постоянным положительным давлением к комбинированной антигипертензивной терапии возможно воздействие на АД в ночные и ранние утренние часы у пациентов с СОАС и АГ- время, когда происходит наибольшее число сердечно- сосудистых событий.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании полученных результатов разработаны принципы обследования больных с АГ и СОАС, которые заключаются в необходимости измерения параметров жесткости сосудистой стенки при оценке сердечно- сосудистого риска, а также особой настороженности в плане «маек- эффекта» при антигипертензивной терапии таких больных.

Разработана схема подбора комбинированного антигипертензивного лечения больных с АГ и СОАС. Расширены и обобщены показания к терапии постоянным положительным давлением у больным с тяжелым СОАС и АГ, включающие не только устранение обструктивных дыхательных нарушений и снижение АД, но и повышение эффективности антигипертензивной терапии, устранение рефрактерности к терапии, нормализацию суточного ритма АД, влияние на жесткость сосудистой стенки и центральное АД.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу отдела системных гипертензий Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Апробация диссертации состоялась 28 февраля 2011 года на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций артериальной гипертензии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 12 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит введение, 4 главы, 32 рисунка, 11 таблиц, выводы и 4 практических рекомендаций. Список литературы включает 350 источников, в том числе - 11 отечественных и 339 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа проводилась на базе Отдела системных гипертензий (руководитель отдела -проф., д.м.н. И.Е.Чазова) Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова. Критерии включения пациентов в исследование:

возраст от 30 до 75 лет, артериальная гипертензия 2-3 степени, синдром обструктивного апноэ во время сна с ИАГ > 30, хорошая переносимость CPAP- терапии, подписание информированного согласия.

Критерии исключения пациентов из исследования:

стенокардия напряжения II-IV ФК, инфаркт миокарда за предшествующие 6 месяцев, перенесенный мозговой инсульт, сердечная недостаточность III-IV ФК (NYHA), постоянная форма мерцательной аритмии, сахарный диабет, клинически значимые нарушения функции почек, печени, прием больными снотворных, нестабильность веса, преобладание апноэ сна центрального происхождения. Также не включались больные, у которых в ходе обследования были обнаружены другие заболевания, которые могли бы стать причиной развития симптоматической гипертензии.

Дизайн исследования: открытое проспективное рандомизированное слепое плацебо-контролируемое.

В фазе скрининга было обследовано 151 больных, направленных в лабораторию сна Отдела системных гипертензий. В фазе предварительного отбора выбыло 85 больных из-за несоответствия критериям включения. В исследование было включено 66 пациентов. В ходе проведения работы выбыло 8 человек: 1 - в связи с выявленным при динамическом наблюдении сахарным диабетом, 3 - из-за значительно ухудшающих качество жизни периферических отеков на фоне AT. Два человека выбыло из-за непереносимости длительной CPAP- терапии, 2 нарушили протокол. Выбывшие пациенты не отличались по клиническим характеристикам от основной группы.

После проведения всех предусмотренных протоколом методов исследования (рис 1), выполнялся подбор AT по 3 недели на каждой ступени в следующей последовательности: I ступень: валсартан 160 мг + амлодипин 5 мг, II ступень: валсартан 160 мг + амлодипин 10 мг,

III ступень: валсартан 160 мг + амлодипин 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг. Пациент переходил на следующую ступень AT только при не достижении целевого АДкл<140/90 мм рт.ст. По прошествии 3 недель лечения подобранной таким образом 2-3-компонентной AT формировались подгруппы пациентов, достигших и не достигших целевого АДкл. Далее проводилась рандомизация методом конвертов и дополнительно назначалась CPAP- терапия в эффективном режиме (еСРАР) при подаваемом давлении 4-15 hPa или плацебо рСРАР (4 hPa) также в течение 3 недель с следующим перекрестом посредством замены программы работы аппарата на противоположный. Пациентов не информировали о режиме получаемой СРАР-терапии.

Дизайн и методы исследования одобрены этическим комитетом НИИ Кардиологии им. A.JI. Мясникова ФГУ РКНПК и зарегистрированы в clintrial.gov- NCT00801671.

Рисунок 1. Дизайн исследования. Методы исследования

Общеклиническое обследование включало в себя сбор анамнеза с учетом вредных

привычек, наследственного анамнеза, а также объективный осмотр с аускультацией сердца,

легких и магистральных сосудов, измерение АДкл по методу Короткова и

антропометрических показателей (в т.ч веса, индекса массы тела, окружности талии и бедер).

Кардиореспираторное мониторирование проводили на диагностическом комплексе

«Embla» («Flaga» Австралия) по принятым правилам (The Report of American Academy of Sleep

Medicine, 1999). Исследование включало в себя запись в течение ночи следующих параметров:

дыхательных экскурсий грудной клетки и брюшной стенки, объемную скорость рото-носового

воздушного потока, рото-носового потока воздуха, насыщение крови кислородом (Sa02), электрокардиограммы, наличия храпа, положения тела и движения нижних конечностей.

Определение жесткости магистральных артерий (каротидно- феморальная СПВ), центрального АД и показателей отраженной волны (индекс аугментации (А1х) и аугментационное давление (АР)) проводилось на оборудовании Sphygmocor, AtCorMedical (Австралия) по правилам, представленным в экспертном согласительном документе (S. Laurent, 2006).

Суточное мониторирование АД проводилось с помощью монитора с осциллометрическим методом измерения на оборудовании («BPLab», Петр Телегин, Россия) в соответствии с рекомендациями специалистов ФГУ РКНПК МЗ и CP РФ (А.Н. Рогоза, 2007). Измерения АД проводились каждые 30 минут днем и 40 минут ночью. Оценивали следующие показатели: усредненные значения САД и ДАД за 3 временных периода: 24 ч (24САД, 24ДАД), день (САДд, ДАДд) и ночь (САДн, ДАДн). Критериями достижения целевого АД по данным СМАД служили цифры <135/85 мм рт.ст. днем и <120/70 мм рт.ст. ночью. Также оценивали степень ночного снижения (суточный индекс - СИ) САД и ДАД, индексы времени (ИВ) САД и ДАД. С помощью специального модуля программы обработки (BPLab) оценивали показатель, характеризующий жесткость магистральных сосудов в течение всего дня -амбулаторный индекс артериальной ригидности (AASI), дополнительный индекс жесткости сосудов (ASI) и время распространения пульсовой волны (Pulse Transit Time, РТТ2).

Лабораторные методы исследования включали в себя определение уровня содержания в сыворотке крови глюкозы, липидов (общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, липопротеидов высокой плотности и триглицеридов), а также мочевины, креатинина, С-реактивного белка, скорости клубочковой фильтрации (Коккрофта - Гаулта), а также микроальбуминурии.

Статистическая обработка данных

При статистической обработке данных анализировали только пациентов, завершивших исследование. Полученные результаты были обработаны с помощью программы STATISTICA 6.0 (StatSoft). Предварительно проводился ANOVA- Fridman test данных всех 4-х ступеней исследования с последующим попарным сравнением групп плацебо и эффективной CPAP-терапии, используя критерий Вилконсона. Исходные данные описаны как М-среднее ± SD (стандартное отклонение) или Ме-медианы (5-95 процентилей) в зависимости от типа распределения. Результаты динамики показателей представлены в виде М и 95%ДИ (доверительного интервала). Зависимость снижения АД от известных прогностических

факторов, таких как возраст, уровень АД на чистом фоне, исходный ИАГ, комплаентность к СРАР- терапии выявлялась в корреляционном анализе Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование завершили 46 мужчин и 12 женщин со средним САДкл на «чистом фоне» 172,0 (от 170,7 до 175,9) мм рт.ст., ДАДкл- 100,0 (от 98,5 до 104,2) мм рт.ст. ИАГ составлял 63,8 (от 57,6 до 71) событий за час. Максимальный среднегрупповой ИАГ приходился на возрастную группу 40 - 50 лет (80 событий в час), однако достоверной корреляции возраста и ИАГ получено не было. Тяжесть СОАС зависела от индекса массы тела (г= 0,5, р=0,0001), веса (г= 0,5, р=0,0001) и количества лет, в течение которых у пациентов наблюдался ночной храп до включения в данный проект (г=0,3, р=0,06). У 54 пациентов диагностирован метаболический синдром, у 15 - гипергликемия натощак, у 20 - нарушение толерантности к углеводам. Общий холестерин > 5 ммоль/л был выявлен у 39, микроальбуминурия более 30 мг в сутки - у 15 больных. СИВ была повышена относительно возрастной нормы у 91% пациентов. После переклассификации степени риска с учетом СПВ, 5 пациентов перешли из группы умеренного в группу высокого СС риска. Соответственно, доля пациентов, имеющих высокий и очень высокий СС риск, увеличилась до 80% (табл. 1).

Таблица 1.

Клинике- демографическая характеристика включенных в исследование больных (п=58).

Показатель Ме (95% ДИ) или \liSD

Возраст, лет 55,5±9,6

Окружность талии/окружность бедер 1,14±0,07

Вес, кг 113±22

Индекс массы тела, кг/м2 37,7±7,8

ИАГ, событий в час 63,8 (от 57,6 до 71)

САДкл, мм рт.ст. 172,0 (от 170,7 до 175,9)

ДАДкл, мм рт.ст. 100,0 (от 98,5 до 104,2)

Центральное САД, мм рт.ст. 157,0±13,3

Центральное ДАД, мм рт.ст. 98,6±13,6

АР, мм рт.ст. 14,7±7,6

24САД, мм рт.ст. 159,5±16,7

24ДАД, мм рт.ст. 96,6±10,4

СПВ, м/с 13,7±2,8

Глюкоза, ммоль/л 5,6 (от 5,4 до 6,1)

С- реактивный белок, ммоль/л 0,0 (от 0,1 до 0,28)

Общий ХС, ммоль/л 5,7 (от 5,3 до 6,1)

Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин 1,37 (от 0,29 до 1,55)

Микроальбуминурия, ммоль/л 15,0 (от 17 до 57,3)

Величины измеренного различными способами АД коррелировали между собой. Наибольшую взаимосвязь показало АДкл и ЦАД: по САД коэффициенты корреляции исходно

и на каждой ступени терапии был приблизительно одинаковы и составляли 0,6 (р<0,0001), по ДАД г=0,8 (р<0,0001). АДкл с 24АД исходно показали слабую зависимость: по САД г=0,28 (р=0,03), по ДАД г=0,31 (р=0,02). Более сильную связь 24АД продемонстрировал с ЦАД по ДАД: г=0,45 (р=0,0003), но менее убедительно по САД- г=0,23 (р=0,08).

По результатам СМАД обращала на себя внимание высокая частота выявления нарушенного суточного ритма АД: к нон-дипперам относились 42%, к найт-пикерам - 24% больных.

Влияние антигипертензивной терапии на АД.

На первой, второй и третьей ступени АТ целевых цифр АДкл достигли соответственно 7 (12%), 9 (16%) и 8 (14%) пациентов (рис. 2). Назначение ГХТ потребовалось 42-м пациентам (72%). В целом, у 58% больных (п=34) АД не удалось привести к цифрам менее 140/90 мм рт.ст. даже на 3-компонентной АТ.

Рисунок 2. САДкл и ДАДклу пациентов исходно и на фоне антигипертензивной терапии.

Пациенты из рефрактерной группы исходно имели более высокий ИАГ (67,6±22,5 против 59,6±29,3 эпизодов в час (р=0,02)), САДкл (174,5 (от 172,4 до 179,7) против 168,5 (от 166,2 до 172,5) мм рт.ст. (р=0,006)), САД центральное (160,3±13,6 против 152,3±11,6 мм рт.ст. (р=0,02)), а также более длительный анамнез АГ (17,9±7,1 против 14,8±6,9 лет (р=0,03)).

Несмотря на то, что дельта ЦСАД, полученная на фоне АТ, в абсолютных цифрах была меньше на 4,7 мм рт.ст., чем по данным АДкл (-26,2 против -30,0 мм рт.ст. соответственно, р=0,007), в относительных величинах мы наблюдали тенденцию к тому, что снижение ЦСАД на 1,5% было более существенным, чем САДкл (-17,8±3,2% против -16,4±2,4% соответственно, р=0,07). Изменение аугментационного давления на многокомпонентной АТ с 14,5±7,5 до 10,0±6,5 мм рт.ст. также было высоко достоверным (р=0,003) (табл. 2).

Таблица 2.

Величины снижения АДкл, ЦАД, 24АД на антигипертензивной и еСРАР-терапии (п=58).

АД АТ исходно) Р еСРАР (У8 АТ) Р

САДкл, мм рт.ст. 30,0 (от 28,4 до 33,6) 0,0001 6,0 (от 5,0 до 9,2) 0.0001

ДАДкл, мм рт.ст. 14,0 (от 11,9 до 16,8) 0,0001 4,0 (от 3,4 до 6,9) 0,0001

ПАДкл, мм рт.ст. 16,0 (от 14,0 до 19,4) 0,0001 2,0 (от 0,1 до 3,9) 0,037

ЦСАД, мм рт.ст. 26,2 (от 22,8 до 29,7) 0,0001 7,1 (от 4,7 до 9,6,) 0,0001

ЦДАД, мм рт.ст. 11,7 (от 8,9 до 14,5) 0,0001 4,8 (от 3,0 до 6,5) 0,0001

АР, мм рт.ст. 4,5 (от 1,7 до 7,3) 0,003 0,6 (от -2,3 до 3,5) 0,6

24САД, мм рт.ст. 19,9 (от 16,6 до 23.1) 0,0001 4,2 (от 2,1 до 6,4) 0,0002

24ДАД, мм рт.ст. 11,4 (от 9,3 до 13.6) 0,001 4,2 (от 2,4 до 5,9) 0,0001

24ПАД, мм рт.ст. 8.0 (от 5,6 до 11,3) 0,001 0,13 (от -1,6до 1,8) 0,9

ИВСАД24,% 26,5 (от 20,6 до 31,4) 0,0001 17,7 (от 9,1 до 19,6) 0,0001

ИВДАД24,% 23,6 (от 18,9 до 29,4) 0,0001 13,6 (от 7,7до 19,6) 0,0001

СИ САД -3 (от -4,7 до -4,7) 0,03 -2,8 (от-0,1 до -5,7) 0,037

СИ ДАД -2 (от -4,9 до 1,2) 0,12 -3 (от -5,3 до -0,2) 0.02

24ЧСС, уд/мин 2,0 (от 0,4 до 4.8) 0,2 1,0 (от-0,3 до 2,4) 0,3

Наиболее ригидным к АТ оказался суточный профиль АД. Следует отметить, что по данным обобщенного графика суточного профиля АД, минимальный ответ на АТ был зафиксирован в ранние утренние часы и первую половину дня (рис. 3). Время гипертонии на АТ оставалось в среднем около 50%, уменьшаясь с 80 (от 74,7 до 84,5)% до 53,6±26,8% по 24САД и с 23,6 (от 18,9 до 29,4)% до 18 (от 12,0 до 21,1) (р=0,0001) по 24ДАД.

0 2 4 Б В 10 12 14 16 18 20 22

АТ- антигипертензивная терапия

Рисунок. 3. Усредненный суточный профиль АД исходно и на антигипертензивной терапии.

Степень ночного снижения САД (СИСАД) изменялась с 2,5 (от 1,9 до 6,4) до 6,0 (от 4,1 до 8,6) мм рт.ст. СИДАД достоверно не изменился. В целом индексы, характеризующие ритм АД, оставались выше или ниже нормы у 69% пациентов (п=40). Целевых цифр 24АД (среднесуточного АД<130/80 мм рт.ст.) достигли 13 (22,4%) пациентов что на 11 человек (19%) меньше, чем по данным АДкл (рис. 4).

100% ЭО% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% о%

п=35

П=24

п=45

п=13

Не

достигли целевого АД

Достигли целевого АД

АДкл

24АД

Рисунок 4. Пациенты, достигшие целевых цифр АДкл и 24АД на антигипертензивной терапии

Влияние CPAP- терапии на АД.

Трехнедельная CPAP- терапия в целом по группе приводила к дополнительному снижению САД со 142,3 (от 139,5 до 145,1) до 135,2 (от 132,5 до 137,9) мм рт.ст. (р=0,0001), ДАД - с 88,0 (от 84,8 до 89,3) до 81,5 (от 74,8 до 84,1) мм рт.ст. (р=0,0001) (рис. 5).

Антигипертензивная

терапия

-1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8

АДкл

I САД ДАД

Эффективная CPAP- терапия

Рисунок 5. Дополнительное снижение АД на CPAP- терапии

При этом группа достигших целевого АДкл увеличилась до 40 пациентов (69%). Максимальный ответ на CPAP- терапию получен по данным ЦАД: центральное САД снижалось со 130,8±11,5 до 123,6±10,4 мм рт.ст., ДАД - с 86,9±9,4 до 82,2±9,5 мм рт.ст.

Однако наиболее показательной явилась динамика суточного профиля АД: максимальный антигипертензивный эффект получен в ранние утренние часы и первую половину дня - т.е. в то время, когда многокомпонентная AT была неэффективна (рис. 6).

160

150

140

130

120

h1 110

V-CL 100

2 90

* САД на

дт

-»САД на AT*-еСРАР —ДАД на

*?-ДАДна AT+ еСРАР

О 2 4 6 в 10 12 14 16 18 20 22 '- антигипертенаивная терапия, еСРАР- эффективная СРАР-терапия

Рисунок. 6. Суточный профиль АД па антигипертензивной и СРАР-терапии.

На CPAP- терапии наблюдалось выраженное сокращение времени гипертонии за сутки: ИВСАД24 снизился до 39,2±29%, ИВДАД24- до 27,5 (от 25,2 до 37,3)%. Нормализация суточного ритма давления наблюдалась у 53% больных (п= 31): количество «недипперов» уменьшилось с 69% до 47%.

мм рт.ст.

-0-еСРАР~}рСРАР ЖрСРАР->еСРАР

*- р<0,025 против данных на AT

Рисунок. 7. Динамика среднего АДкл на CPAP- терапии.

Следует отметить, что рСРАР на показатели АД не влиял. У пациентов, получающий плацебо после рандомизации, АД оставалось почти на прежнем уровне, а позитивные сдвигр наблюдались только после перехода на эффективную CPAP- терапию. В тоже время, больных с успешным предотвращением эпизодов апноэ в начале, после замены на рCPAP терапию отмечался даже некоторый прирост АД по сравнению с цифрами на AT (рис.7).

Эффективность CPAP- терапии в подгруппах пациентов, достигших целевых циф[ АД на антигипертензивной терапии.

Из 24 человек, достигших целевого клинического АД, целевых цифр АД и в дневные, i в ночные часы достигли только 6 пациентов (25%). У 18 (75%) больных наблюдалас: «маскированная» гипертензия: сочетанная у 15 больных и у 3 - изолированная ночная (рис. 8; При этом нарушенный суточный ритм АД выявлен у 17 (71%) пациентов, повышенна: вариабельность САД/ДАД - у 38% пациентов в дневные и 50% - в ночные часы.

Антигипертензивная АТ+ CPAP-терапия терапия

= Маскированная АГ Достигли целевого АДкл и 24АД

Рисунок 8. CPAP- терапия в подгруппе пациентов, достигших целевых цифр АДкл.

На еСРАР- терапии наблюдалась значимое снижение дневного САД относительно AT со 138,8±11,7 до 133,5±11,6 мм рт.ст. и ДАД - с 85,9±9,1 до81,0±8,8 мм рт.ст. Ночное САД снизилось относительно AT со 129,5±13,1 до 122,6±13,8 мм рт.ст., ДАД-с 78,4±11,2 до 73,2±9,2 мм рт.ст. При этом количество пациентов с целевыми цифрами АДд увеличилось до 16 человек, АДн- до 14 человек. ИВСАД снижался в дневные часы на 13% (р=0,008), ДАД - ш 16%, в ночные часы - на 22% и 20%, соответственно. Динамика вариабельности АД статистически значимо снизилась только в ночные часы на 1,5 мм рт.ст. (р=0,05). К концу периода еСРАР число дипперов увеличилось с 8 (33%) до 14 человек (58%).

Средняя ЧСС, зафиксированная во время суточного мониторирования АД, исходно составила 80 уд/мин днем, 73 уд/мин ночью и не менялась значимо на медикаментозной терапии.

Эффективность CPAP-терапии в группе пациентов с рефрактерной АГ.

Тридцать четыре пациента, не достигшие АДкл<140/90 мм рт.ст. на 3-компонентной AT относились, в основном, к возрастной группе 40-50 лет. Из 16 человек данного возраста доля рефрактерных больных составила 69% (n=l 1), тогда как в подгруппе 51-60 лет эта цифра была меньше (61%), а в группе 61-70 лет - 50%. На фоне CPAP- терапии клиническое САД снизилось по отношению к данным на AT со 147,9 (от 144,6 до 151,2) до 138,0 (от 136,1 до 142,7) мм рт.ст. (р=0,0001), ДАД- с 92,0 (от 87,5 до 93,1) до 84,5 (от 81,9 до 87,5) мм рт.ст. (р=0,0004). Динамика ЦАД в подгруппе также превосходила дельту АДкл: ЦСАД снизилось со 133,3±9,9 до 125,8±9,8 мм рт.ст., ЦДАД- с 90,7±9,5 до 85,4±10,5 мм рт.ст. (р<0,0001).

У всех 34 пациентов, не ответивших на терапию, наличие АГ было подтверждено данными СМАД. На еСРАР наблюдалась значимая положительная динамика дневного САД относительно AT со 143,7 (от 139,4 до 148,0) до 138,0 (от 133,9 до 143,4) мм рт.ст. и ДАДд - с 88,0 (от 84,3 до 91,6) до 83,8 (от 80,6 до 87,0) мм рт.ст. (р=0,003). Ночное САД снизилось со 135,0 (от 139,5 до 140,3) до 131,0 (от 125,5 до134,9) мм рт.ст. (р=0,01), ДАД - с 84,0 (от 77,5 до 87,3) до 79,5 (от 75,4 до 82,2) мм рт.ст. (р=0,07).

При этом количество пациентов с целевыми цифрами АДд возросло с 6 до 11 человек, а в ночные часы - с 7 до 13 человек (р=0,02) (рис. 9). Величины снижения показателей нагрузки давлением (индекс времени САД и ДАД) были больше, чем полученные в группе «ответивших» на AT пациентов, в дневные часы составляя 21% по САДц (р=0,0003), 22% по ДАДд. В ночные часы ИВСАД снизился на 37% (р=0,005), ИВДАД - на 22% (р=0,011). Вариабельность АД достигла нормальных пределов у 25 человек.

п=34

■ Не достигли целевых цифр АДкл

Достигли целевых цифр АДкл

Рисунок 9. CPAP- терапия в подгруппе рефрактерных пациентов.

Изменение жесткости сосудистой стенки на AT и CPAP- терапии.

Обобщая знания о формировании сосудистой ригидности, полученные при проведенш нашего исследования, а также данных других работ, мы предложили следующую схем; влияния СОАС посредством быстродействующих и долговременных механизмов на жесткост: сосудистой стенки (рис. 11).

«Среднее»время до проявления эффекта(часы-дни)

Ао- аорта, ИЛ- ингерлейкин, Лейк- лейкоциты, Мэн- моноциты, НА- норадреналин, NO- оксид азота, САС- симпаго-агфеналовая система, I x- тромбоксая, ФИО- фактор иекрояа опухолей, I Ij'l» ("^реактивный белок

Рисунок 11. Механизмы влияния синдрома обструктивного апноэ во время сна на жесткост сосудистой стенки

В нашей работе СПВ определена у 88% больных в связи с трудностью тонометру исследуемых сосудов у лиц с избыточной массой тела и составила в среднем 13,9±2,8 м/с (Tatj 3). 67% пациентов (п=34) имели повышенную СПВ относительно «универсального порога СПВ> 12м/с. На AT СПВ уменьшалась с 13,7±2,8 до 12,1±2,7 м/с (р=0,007). еСРАР позволит дополнительно снизить СПВ до 11,5±2,6 м/с (р=0,06) (рис. 10). Дельта СПВ кoppeлиpoвaJ только с динамикой ЦСАД (г=0,2, р=0,1) при расчете от точки включения в протокол до точ| на AT в сочетании с еСРАР. В результате CPAP - терапии признаки повышенной А: сохранялись у 15 (29%) пациентов, тогда как на фоне AT они выявлялись у 25 (49%) человек.

PWV 1« 14

10 •

* : 0,S5 2

0 -------------------

Чистый фон

12,0

0,48

11,3

0,41

AASI

1.« 1.« 1.2 1.0 0.* 0.6 ал 0.2 о

-r^rwvd —AASI

p >0,05 против данных на чистом фоне

р >0.05 против данных на AT

Рисунок 10. Динамика показателей артериальной жесткости на антигипертензивной и еСРАР- терапии.

Данные по AASI удалось получить у 98% пациентов. Исходно индекс составлял 0,55±0,17 и был повышен более 0,5 у 35 (61%) больных. Динамика показателя достигала статистически значимого уровня только при присоединении к AT еСРАР: AASI снизился с 0,52±0,17 до 0,46±0,18 (р= 0,03). К окончанию исследования повышенные цифры сохранялись у 14 (27%) пациентов. Снижение AASI коррелировало только с динамикой СПВ на каждой ступени лечения: между точками AT и АТ+СРАР (г=0,3, от 0,03 до 0,5, р=0,08), для разницы между первой и последней точками, (г=0,3, от 0,004 до 0,485, р=0,05). Заключения о повышенной жесткости сосудов по данным обоих методов совпадали у 19 больных, о «нормальных» значениях - у 12 больных. Согласованность заключений AASI и СПВ относительно нормальных значений была «хорошей» (Карра=0,61).

Таблица 3.

Динамика параметров артериальной жесткости на фоне антигипертензивной и эффективной CPAP- терапии.

AT против «чистого фона» Р АТ+еСРЛР против AT Р AT+еСРАР против «чистого фона» Р

СПВ, м/с 1,6(от 0,4 до 2,7) 0,007 1,05 (от 0,1 до 2,2) 0,06 2,2(от 1,0 до 3,3) 0,004

А1х75 -4,2(от -0,4 до -8,8) 0,07 1,8(от -3,5 до 7,1) 0,5 5,9(от 0,8 до 11) 0,02

AASI 0,06(от 0,01 до 0,14) 0,1 0,06(от 0,13 до0,01) 0,09 0,12(от 0,06 до0,19) 0,003

ASI 22,0(от 0,5 до 46,5) 0,08 9,3(от 14,4 до 33) 0,4 31 Дот 58,2 до 4,3) 0,02

ASInp 24(от 12,3 до 60,4) 0,2 1,4(от -32,5 до 29,6) 0,9 20,6(от 15,1 до56,4) 0,25

РТТ 1,7(от-7,6до 11,0) 0,9 3,2(от 2,5 до 8,9) 0,15 1,0(от -8,4 до 10,3) 0,3

РТТпр 3,8(от 20,4 до 12,8) 0,6 4,1 (от -10,6 до 18,8) 0,6 7,9(от 5,4 до 21,2) 0,2

Индекс усиления систолической волны на чистом фоне коррелировал с величиной ИАГ (г=0,3, от 0,01 до 0,46, р=0,051). На фоне AT AIx продемонстрировал лишь тенденцию к уменьшению с 26,2±10,9% до 22,0±11,9% и снизился значимо только на AT+еСРАР до 20,3±14,1% (р= 0,05). Зависимости динамики AIx от АД, СПВ, AASI получено не было.

Присоединение CPAP- терапии к AT позволило значимо улучшить большинство изучаемых параметров АЖ (табл. 3). Динамика таких дополнительных показателей жесткости сосудов, определяемых по СМАД, как ASI и РТТ, была не столь показательна.

Изменение лабораторных показателей на фоне антигипертензивной и CPAP- терапии.

Динамика биохимических показателей на фоне терапии методом анализа трех и более связанных групп (ANOVA) не достигала статистической значимости. Для большей наглядности мы провели, однако, парные сравнения показателей, претерпевших наибольшие изменения за время лечения, и выявили ряд позитивных сдвигов при сопоставлении концентрации общего холестерина исходно и на фоне комбинированной (AT+СРАР) терапии, разница составила 0,5 ммоль/л при р=0,04. Также на фоне комбинированной AT и СРАР-терапии наблюдалась тенденция к уменьшению уровня микроальбуминурии по сравнению с данными при включении: с 15 (от 17 до 57,3) до 9 (от 12,4 до 46,9) ммоль/л при р=0,04.

ВЫВОДЫ

1. У больных артериальной гипертензией 2-3 ст. в сочетании с синдромом обструктивного апноэ во время сна отмечаются выраженные нарушения суточного профиля АД, параметров жесткости сосудистой стенки, показателей углеводного обмена, липидов крови, микроальбуминурии. Выявление данных изменений влияет на оценку степени риска пациентов с СОАС.

2. Антигипертензивная эффективность комбинированной терапии, включающе" амлодипин, валсартан и гидрохлортиазид у пациентов с тяжелым СОАС и АГ 2-3 степени эффективна в достижении целевых значений АД в 42% случаев.

3. У пациентов с АГ и тяжелым СОАС, достигших целевых цифр АДкл н антигипертензивной терапии, в 75% случаев выявляется гипертония по данны суточного мониторирования АД, в 66%- нарушения ритма АД и в 71%- патологическа вариабельность АД.

4. Терапия постоянным положительным давлением в течение 3-х недель у больных АГ сочетании с СОАС, достигших целевых цифр АДкл, дополнительно снижает АД п данным трех методов измерения АД: клинического, центрального и суточног мониторирования АД и в 2 раза снижает число пациентов с «маскированной» АГ.

5. Терапия постоянным положительным давлением у пациентов с тяжелым СОАС и рефрактерной АГ в течение 3-х недель позволяет преодолеть рефрактерность к терапии в 27% случаев.

6. Назначение терапии постоянным положительным давлением пациентам с сочетанием АГ и СОАС приводит к улучшению суточного ритма и вариабельности АД у большинства больных.

7. Терапия валсартаном, амлодипином и гидрохлортиазидом у пациентов с АГ в сочетании с СОАС значимо снижает скорость пульсовой волны, аортальное и аугментационное давление. Только сочетание антигипертензивной терапии и терапии постоянным положительным давлением позволяет статистически значимо улучшить все основные показатели жесткости сосудистой стенки в обследованной группе пациентов.

8. Применение антигипертензивной терапии в течение 8 недель и терапии постоянным положительным давлением в течение 3 недель не приводит к значимым изменениям биохимических показателей крови и мочи у пациентов с тяжелым СОАС и АГ 2-3 ст.

9. Терапия амлодипином, валсартаном и гидрохлортиазидом в сочетании с терапией постоянным положительным давлением хорошо переносима и безопасна у пациентов с СОАС и АГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1). У больных с артериальной гипертензией и синдромом обструктивного апноэ во время сна для адекватной оценки сердечно- сосудистого риска рекомендуется определение скорости пульсовой волны. У пациентов с артериальной гипертензией и синдромом обструктивного апноэ во время сна требуется дополнительное изучение косвенных показателей жесткости сосудистой стенки.

2). Для оценки эффективности терапии у пациентов с сочетанием АГ и СОАС обязательно проведении суточного мониторирования АД.

3). Для лечения АГ пациентов с СОАС рекомендуется применение комбинации блокаторов рецепторов к ангиотензину II и недигидроперидиновых антагонистов кальция в максимально возможных дозах.

4). Терапию постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях следует применять независимо от эффективности антигипертензивной терапии в связи с улучшением жесткости сосудистой стенки и суточного профиля АД.

Список публикаций

1. Влияние CP АР- терапии на «сосудистые» факторы риска сердечно- сосудистых осложнений у пациентов с тяжелым синдромом обструктивного апноэ сна и артериальной гипертензией. Сукмарова З.Н., Литвин А.Ю., Рогоза А.Н., Чазова И.Е. Системные гипертензии 2010, № 3: 54-61.

2. Эффективность комплексной медикаментозной и СРАР-терапии у пациентов с АГ 2-3 степени и тяжелой степенью синдрома обструктивного апноэ во время сна. З.Н. Сукмарова, А.Ю. Литвин, И.Е. Чазова, А.Н. Рогоза. Системные гипертензии 2011, №1:

3. Эффективность комбинированной терапии у пациентов с тяжелым синдромом обструктивного апноэ во время сна и артериальной гипертензией 2-3 степени. З.Н. Сукмарова, А.Ю. Литвин, И.Е. Чазова, А.Н. Рогоза. Терапевтический архивЮ 11, №5:40-43

4. BP- profile in patient with arterial hypertension and obstructive sleep apnea and possibility of correction on CPAP- therapy. Sukmarova Z.N., Litvin A.Ju., Rogoza A.N., Chazova I.E. Abstract book 19TH European Meeting on Hypertension 2009 p38.227 S407.

5. The estimation of additional decrease of BP on CPAP-therapy in pts with severe OSA and AH 23 gr., touched goal values BP on the course of medicament therapy». Sukmarova Z.N., Litvin A.Ju., Rogoza A.N., Chazova I.E. Abstract book of 19th ERS Annual Congress Vienna, Austria, 2009 № 3836

6. The estimation of effectiveness of CPAP- therapy based on the recorded central, peripheral pressure and ABPM in patients with arterial hypertension 2-3 grade and severe obstructive sleep apnea. Sukmarova Z.N., Litvin A.Ju., Rogoza A.N., Chazova I.E. Abstract book of 19th ERS Annual Congress Vienna, Austria, 2009 № 3683

7. Reduction of arterial stiffness and central BP in patients with arterial hypertension and obstructive sleep apnea on CPAP- therapy». Abstract book of «Artery9». Sukmarova Z.N., Litvin A.Ju., Rogoza A.N., Chazova I.E. Volume 3,Issue 4,2009 Page 173, № 84

8. CPAP- therapy decrease arterial stiffness in patients with arterial hypertension and obstructive sleep apnea. Sukmarova Z.N., Litvin A.Ju., Rogoza A.N., Chazova I.E. Abstract book of World Society of Hypertension 2009. P 38.227 S407.

9. Изучение эффективности CPAP- терапии по данным измерения клинического, среднесуточного и центрального давления у пациентов с АГ 2-3 ст. и тяжелым синдромом обструктивного апноэ сна. З.Н. Сукмарова, А.Ю. Литвин, И.Е. Чазова, А.Н. Рогоза. Сборник тезисов V Всероссийской научно- практической конференции "Артериальная гипертония и ее осложнения": 2009г. № 8.16.

10. Influence of CPAP- therapy on arterial stiffness in patients with arterial hypertension II-III gr. and severe obstructive sleep apnea" Z. Sukmarova, A.J. Litvin, A.N. Rogoza, I.E. Chazova. 2010 Journal of Hypertension: 2010 - Vol. 28 - Issue - p e536

11. Vascular effects of CPAP - therapy in patients with arterial hypertension and severe OSA. Sukmarova Z.N., Litvin A.Ju., Rogoza A.N., Chazova I.E. Abstract book of 20-th ERS Annual Congress. 2010. № 4825.

12. CPAP-therapy decrease arterial stiffness in patients with arterial hypertension and obstructive sleep apnea Z. Sukmarova, A Rogoza, A. Litvin, I Chazova. «Artery 10», Verona. International Journal of Cardiology. Vol. 137, Suppl. 1, October 2009, Page S133. SL000398

Оглавление диссертации Сукмарова, Зульфия Наилевна :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Артериальная гипертензия в сочетании с синдром обструктивного апноэ во время сна. Определение СОАС, эпидемиология, патогенез влияния СОАС на АД.

1.2. Влияние СРЛР-терапии на АД. Острый эффект. Долговременный эффект: значительный, средний, низкий и отсутствие эффекта.

1.3. Анализ причинно-следственной связи влияния СРАР-терапии на АД.

1.4. Обобщение результатов исследований.

1.5. Параметры жесткости сосудистой стенки у больных с СОАС и их изменение на СРЛР-терапии. Центральное АД. Индекс аугментации. Скорость пульсовой волны. Механизмы ремоделирования сосудов у пациентов с СОАС.

1.6. Гипертрофия левого желудочка как отражение процесса ремоделирования миокарда: влияние СОАС и СРЛР-терапии.

1.7. Рефрактерность к антигипертензивной терапии при сочетании артериальной гипертензии и СОАС.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Сукмарова, Зульфия Наилевна, автореферат

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных сердечнососудистых заболеваний (ССЗ): в последнее десятилетие она регистрировалась примерно у 27% населения планеты [1] и у 40% населения России [2]. Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и лечении АГ, по прогнозам ученых к 2025г число таких больных перерастет 1,6 млрд человек [3]. Появление новых лекарственных средств (JIC) в настоящее время не решает все проблемы, связанные с повышенным артериальным давлением (АД) в полной мере. С другой стороны, до 37,9% пациентов, регулярно принимающих антигипертензивную терапию (AT), не достигают целевых цифр АД [4]. Одной из главных составляющих неуклонного роста распространенности АГ и ее рефрактерности к терапии является высокая заболеваемость синдромом обструктивного апноэ во время сна (СОАС), который стоит на первом месте среди вторичных причин развития болезни [1, 2, 5]. Показано, что примерно у 13 - 40% пациентов с АГ, не ответивших на AT, в общей популяции можно диагностировать СОАС [5], и что при сочетании этих заболеваний количество рефрактерных к AT пациентов может достигать 83% [6]. Даже у эффективно леченных лекарственными средствами пациентов данной группы по оценке клинического АД (АДкл), благополучие чаще всего оказывается мнимым из-за сохраняющейся в большинстве случаев ночной гипертензии и АГ рабочего дня вследствие высокой концентрации катехоламинов крови у больных с СОАС [7]. Так называемая, «маскированная» АГ (МАГ), как известно, является не менее тревожной в плане прогноза сердечно- сосудистых осложнений (ССО), чем явная ее форма [1, 2]. Возможно, с этим связан факт, что, несмотря на все попытки медикаментозного воздействия, средний пациент с СОАС имеет 10-летний сердечно- сосудистый риск (ССР) равный 30% [8]. Все вышеперечисленное определяет огромный интерес именно кардиологов к лечению проблем нарушения дыхания во время сна.

Актуальность изучения СОАС в наши дни связана с тем, что примерно у 85% пациентов патология остается не диагностированной [9], а также с накоплением данных о неблагоприятном влиянии эпизодов ночной асфиксии на организм человека [10]. Первые наблюдения о повышенной инвалидизации и смертности у пациентов с СОАС, полученные еще в 1988 г [11], находят полное подтверждение в современных исследованиях [10]. В одной из самых длительных работ - «Sleep Heart Health Study» -было показано, что за 8,2 года относительный риск смертности от всех причин при тяжелом СОАС увеличивается в 1,5 раза по сравнению со смертностью пациентов без

СОАС [12]. Анализ результатов Pecker Y и соавт. показывает, что индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) является независимым от возраста и наличия АГ предиктором СС событий [13]. Наиболее эффективным современным средством, доказанным для лечения СОАС, является CPAP-терапия (continuous positive airway pressure) [10]. Сущность метода состоит в создании в верхних дыхательных путях пациента постоянного положительного давления воздуха, как на выдохе, так и на вдохе. Ученые сходятся во мнении, что при СОАС использование внутриротовых приспособлений, устраняя храп, только наполовину снижает количество эпизодов гипоксии [14], а даже современные хирургические методики на органах ротоглотки дают частичный и временный эффект [15]. Это обуславливает огромный интерес к изучению влияния С/МР-терапии как нетравматичного, относительно доступного и недорогого метода лечения СОАС.

К настоящему моменту выполнено достаточное количество масштабных работ с оценкой влияния СРЛР-терапии на жесткие конечные точки, большинство из которых доказывают положительный вклад специфического лечения СОАС в уменьшение СС событий [16]. По данным Doherty LS количество новых ССО на СРЛР-терапии достигает почти 2-кратного уменьшения [17], a JM Marin и соавторы отмечают снижение риска фатальных и нефатальных ССО у больных, получающих CPAP, до уровня риска пациентов основной популяции [18].

Положительное влияние CPAP-терапии в плане профилактики развития конечных точек многие авторы связывают с улучшением сосудистой ригидности, которая по данным исследований последних лет, вносит существенный вклад в прогноз осложнений у пациентов с АГ [18]. Факторы, способствующие формированию повышенной жесткости магистральных артерий (АЖ), в большинстве своем присутствуют у пациентов с СОАС (рис. 1) и принимаются во внимание при обсуждении возможных ключевых клинико-физиологических изменений, лежащих в основе обнадеживающих в плане улучшения прогноза результатов СРЛР-терапии [19]. На необходимость учета этих факторов указывают данные исследований, в которых значимость CPAP-терапии на прогноз не теряется даже после коррекции на наличие таких традиционных факторов риска (ФР) как индекс массы тела (ИМТ) [20], возраст, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, сахарный диабет (СД), а также прием липидснижающих, антидиабетических средств, AT и алкоголя [16]. В настоящее время повышенная аортальная скорость пульсовой волны (СПВ) утверждена в качестве независимого ФР в рекомендациях по диагностике и лечению АГ [1,2]. Принимая во внимание общность механизмов повышения АЖ и АД у больных с сочетанием АГ и СОАС, представляется интересным отследить причинноследственную связь показателей, а также оценить влияние на них комбинированной терапии. Влияния СРЛР-терапии на СПВ, а также на непрямые характеристики АЖ как центральное АД (ЦАД), аугментационное АД (АР) и индекс аугментации (А1х) остается дискутабельным. Данных об одновременной динамике всех основных параметров АЖ на фоне СРЛР-терапии в изучаемой литературе крайне малое количество. Исследования успешности СРЛР-терапии в улучшении контроля АГ, а также влияния на АД до сих пор остаются разноречивыми. Одни авторы отмечают снижение САД на CPAP на 10-12 мм рт.ст. [13], другие - улучшение только суточного ритма АД [21]. Следует отметить, что доказательная база выраженного эффекта CPAP-терапии на АД формировалась в основном из работ с включением большой доли гипертоников [13, 22, 23], причем максимальные цифры снижения систолического и диастолического АД (САД и ДАД) получены у пациентов с тяжелым СО АС [13, 24-29]. Также у больных СОАС доказана положительная зависимость величины снижения АД на СРЛР-терапии от тяжести АГ и длительности ее анамнеза, приема AT, длительности применения CPAP и средней продолжительности ее сеансов [10]. Причинами гетерогенности результатов проведенных работ могут служить не всегда достаточно большая выборка пациентов, а также различия используемых дизайнов (наличие и вид плацебо, ослепления, перекреста, рандомизации). В этой связи является перспективным изучение эффективности сочетанной AT и СРAP-терапии в однородной группе пациентов с тяжелой АГ и СОАС. С одной стороны, в клинической практике такие больные встречаются довольно часто и имеют наибольший ССР по сравнению с пациентами с изолированной АГ или СОАС, но в силу своей тяжести очень редко включаются в протоколы. С другой стороны, большинство из них находится на AT.

Принимая во внимание скромные цифры снижения АД при устранении эпизодов апноэ, по данным мета- анализов составляющие 1,5-2 мм рт.ст. [10], у больных с тяжелой АГ лекарственная терапия продолжает занимать главную позицию в лечении гипертонии, особенно если учесть малую доступность СРЛР-аппаратов для большинства российских пациентов. По примеру большинства развитых стран, широкое внедрение СРАР-терапии на государственном уровне, требует обоснования эффективности данного вида лечения на Российской популяции. Пациенты с тяжелой АГ и СОАС имеют высокий риск ССО [10] и относятся к тем двум третям пациентов, которые, согласно современным рекомендациям, нуждаются в назначении комбинированных схем лечения [2]. Несмотря на то, что проблема подбора адекватной комбинированной терапии в многочисленной группе больных с СОАС является весьма актуальной, предыдущие исследования в основном были обсервационными или исследовали эффективность однокомпонентных лекарственных средств.

В то время как по данным некоторых завершившихся клинических исследований, добавление новых JIC имеет незначительное, нейтральное или даже отрицательное влияние на остающуюся высокой смертность оптимально леченых пациентов с АГ, большинство работ, изучающих влияние СРЛР-терапии, доказывают улучшение прогноза пациентов с СОАС независимо от предшествующего лечения. Однако до сих пор нет ясности, снижается ли дополнительно АД (и ССР) у пациентов, достигших целевых цифр АД на AT. Важность изучения эффективности каждого из компонентов комбинированной (AT и CPAP) терапии в лечении пациентов с тяжелым СОАС и АГ послужило основанием для планирования нашего исследования.

Цель: Изучить влияние антигипертензивной терапии и терапии постоянным положительным давлением на динамику артериального давления и параметры жесткости сосудистой стенки пациентов с артериальной гипертензией 2-3 ст. и тяжелым синдромом обструктивного апноэ во время сна.

Задачи:

1. Изучить суточный профиль АД, параметры жесткости сосудистой стенки и факторы сердечно- сосудистого риска у больных артериальной гипертензией 2-3 ст. в сочетании с тяжелым синдромом обструктивного апноэ во время сна.

2. Оценить антигипертензивную эффективность комбинированной терапии амлодипином, валсартаном и гидрохлортиазидом у больных артериальной гипертензией 2-3 степени и тяжелым синдромом обструктивного апноэ во время сна по данным клинического, центрального АД и суточного мониторирования АД.

3. Определить возможности терапии постоянным положительным давлением в улучшении контроля артериальной гипертензии по динамике клинического, центрального АД и показателей суточного мониторирования АД у больных, достигших и не достигших целевых уровней АД на фоне антигипертензивной терапии.

4. Изучить влияние медикаментозной терапии валсартаном, амлодипином и гидрохлортиазидом, а также терапии постоянным положительным давлением на показатели жесткости сосудистой стенки по данным аппланационной тонометрии и суточного мониторирования АД у больных с АГ 2-3 степени и тяжелым синдромом обструктивного апноэ во время сна.

5. Исследовать изменения показателей функции почек (скорость клубочковой фильтрации, микроальбуминурии), а также липидного, углеводного обмена и С-реактивного белка у больных артериальной гипертензией и синдромом обструктивного апноэ во время сна на трехкомпонентной лекарственной терапии и терапии постоянным положительным давлением.

6. Оценить переносимость и безопасность медикаментозной терапии и терапии постоянным положительным давлением у больных с синдромом обструктивного апноэ во время сна и артериальной гипертензией.

Научная новизна

Установлено, что терапии постоянным положительным давлением дополнительно снижает АД у пациентов с СОАС и АГ, находящихся на многокомпонентной терапии, поданным АД, измеренного на плечевой артерии, центрального АД и как дневного, так и ночного АД по данным суточного мониторирования. Впервые показано, что только с помощью добавления терапии постоянным положительным давлением к комбинированной антигипертензивной терапии возможно воздействие на АД в ночные и ранние утренние часы у пациентов с СОАС и АГ - время, когда происходит наибольшее число сердечнососудистых событий.

Практическая значимость

На основании полученных результатов разработаны принципы обследования больных с АГ и СОАС, которые заключаются в необходимости измерения параметров жесткости сосудистой стенки при оценке сердечно-сосудистого риска, а также особой настороженности в плане «маск-эффекта» при антигипертензивной терапии таких больных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние антигипертензивной терапии и терапии постоянным положительным давлением на клиническое течение артериальной гипертензии у пациентов с тяжелым синдромом обструктивного апноэ во время сна"

ВЫВОДЫ.

2. Антигипертензивная эффективность комбинированной терапии, включающей амлодипин, валсартан и гидрохлортиазид у пациентов с тяжелым СОАС и АГ 2-3 степени эффективна в достижении целевых значений АД в 42% случаев.

3. У пациентов с АГ и тяжелым СО АС, достигших целевых цифр АДкл на антигипертензивной терапии, в 75% случаев выявляется гипертония по данным суточного мониторирования АД, в 66%- нарушения ритма АД и в 71%-патологическая вариабельность АД.

4. Терапия постоянным положительным давлением в течение 3-х недель у больных АГ в сочетании с СОАС, достигших целевых цифр АДкл, дополнительно снижает АД по данным трех методов измерения АД: клинического, центрального и суточного мониторирования АД и в 2 раза снижает число пациентов с «маскированной» АГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Сукмарова, Зульфия Наилевна

1. Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007; 28(12): 1462-536.

2. Kearney РМ, Whelton М, Reynolds К, Whelton PK, Не J. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review. J Hypertens. 2004;22:11-19.

3. Шальнова С., Кукушкин С., Маношкина Е., Тимофеева Т. Артериальная гипертензия и приверженность терапии. Врач. 2009; 12: 39-42.

4. Logan AG, Perlikowski SM, Mente A, et al. High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension. J Hypertens. 2001;19: 2271-2277.

5. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Cooley RL, et al. Sympathetic activity in obese subjects with and without obstructive sleep apnea. Circulation. 1998;98:772-776.

6. Kiely J, McNicholas W. Cardiovascular rise factors in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 2000; 16: 128-33.

7. Kapur V, Strohl KP, Redline S, Iber С, O'Connor G, Nieto J. Underdiagnosis of sleep apnea syndrome in U.S. communities. Sleep Breath. 2002;6:49 -54.

8. Somers VK., White DP., Abraham WT. et al. Sleep Apnea and Cardiovascular Disease. Expert consensus document. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 686-717.

9. He J, Kryger MH, Zorick FJ, et al. Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea. Experience in 385 male patients. Chestl988; 94: 9-14.

10. Naresh M. Punjabi, et al. Sleep-Disordered Breathing and Mortality: A Prospective Cohort Study. PLoS Medicine 2009; 6(8): el000132

11. Pecker Y, Hedner J, Norum J, et al. Increased incidence of cardiovascular disease in middle-aged men with obstructive sleep apnea: a 7 year follow-up. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:159-65.

12. Ferguson KA, Cartwright R, Rogers R, Schmidt-Nowara W. Oral appliances for snoring and obstructive sleep apnea: a review. Sleep. 2006;29:244 -262.

13. Laurentano AM, Khosla RK, Richardson G, et al. Efficacy of laser-assisted uvulopalatoplasty. Lasers Surg Med. 1997;21:109-116.

14. Wright J, Johns R, Watt I, et al. Health effects of obstructive sleep apnoea and the effectiveness of continuous positive airways pressure: a systematic review of the research evidence. BMJ 1997; 314: 851-860.

15. Doherty LS, Kiely JL, Swan V, McNicholas WT. Longterm effects of nasal continuous positive airway pressure therapy on cardiovascular outcomes in sleep apnea syndrome. Chest 2005; 127: 2076-2084.

16. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AGN. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005; 365: 1046-53.

17. Сукмарова 3.H., Литвин А.Ю., Рогоза A.H., Чазова И.Е. Влияние CPАР-терапии на «сосудистые» факторы риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с тяжелым синдромом обструктивного апноэ сна и артериальной гипертензией. Системные Гипертензии № 3, 201

18. Shiina К, Tomiyama Н, Takata Y, et al. Concurrent presence of metabolic syndrome in obstructive sleep apnea syndrome exacerbates the cardiovascular risk: a sleep clinic cohort study. Hypertens Res. 2006; 29(6):433-41.

19. Campos-Rodriguez F, Grilo-Reina A, Perez-Ronchel J, et al. Effect of continuous positive airway pressure onambulatoiy blood pressure in patients with sleep apnea and hypertension: a placebo-controlled trial. Chest. 2006;129:1459-1467.

20. Sanner BM, Tepel M, Markmann A et al. Effect of continuous positive airway pressure therapy on 24-hour blood pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am J Hypertens. 2002 Mar; 15(3): 251-7.

21. Borgel J, Sanner BM, Keskin F, et al. Obstructive sleep apnea and blood pressure. Interaction between the blood pressure-lowering effects of positive airway pressure therapy and antihypertensive drugs. Am J Hypertens. 2004 Dec;17(12 Pt l):1081-7.

22. Sullivan CE, Issa FG, Berthon-Jones M, et al. Reversal of obstructive sleep apnoea by continuous positive airway pressure applied through the nares. Lancet 1981; 1: 862-865.

23. Barnes M, McEvoy RD, Banks S, et al. Efficacy of positive airway pressure and oral appliance in mild to moderate obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170:656664.

24. Faccenda JF, Mackay TW, Boon NA, et al. Randomized placebo-controlled trial of continuous positive airway pressure on blood pressure in the sleep apnea-hypopnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:344-8.

25. Pepperell JC, Ramdassingh-Dow S, Crosthwaite N, et al. Ambulatory blood pressure after therapeutic and subtherapeutic nasal continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoea: a randomised parallel trial. Lancet. 2002; 359:204-210.

26. Norman D, Loredo JS, Nelesen RA, et al. Effects of continuous positive airway pressure versus supplemental oxygen on 24-hour ambulatory blood pressure. Hypertension 2006;47:840-5.

27. Yaggi HK, Concato J, Kernan WN, et al. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. N Engl J Med. 2005;353:2034 -2041.

28. Lopez-Jimenez F, Sert Kuniyoshi FHS, Gami A, Somers VK. Obstructive sleep apnea: implications for cardiac and vascular disease: part II: contemporary reviews in sleep medicine. Chest. 2008;133:793-804.

29. Mehra R, Benjamin EJ, Shahar E, et al. Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: The Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:910 -916.

30. Mooe T, Franklin KA, Holmstrom K, et al. Sleepdisordered breathing and coronary artery disease: long-term prognosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1910 -1913.

31. Reichmuth KJ, Austin D, Skatrud JB, Young T. Association of sleep apnea and type II diabetes: a population-based study. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1590-1595.

32. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med. 2000;342:1378 -1384.

33. Guilleminault C.,Dement W.C. Sleep apnea syndromes and related sleep disorders//Sleep Disorders: Diagnosis and Treatment. — New-York: Wiley. 1978.

34. Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea. A population health perspective. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1217-1239.

35. Fletcher EC, DeBehnke RD, Lovoi MS, Gorin AB. Undiagnosed sleep apnea in patients with essential hypertension. Ann Intern Med. 1985; 103:190 -195.

36. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993; 328: 1230-1235.

37. Tishler PV, Larkin EK, Schluchter MD, Redline S. Incidence of sleep-disordered breathing in an urban adult population: the relative importance of risk factors in the development of sleep-disordered breathing. Jama 2003;289(17):2230-7.

38. Young T, Peppard PE, Taheri S. Excess weight and sleepdisordered breathing. J Appl Physiol 2005; 99: 1592-1599.

39. Sradling JR, Davies RJO. Sleep. 1: Obstructive sleep apnoea/ hypopnoea syndrome: definitions, epidemiology, and natural history. Thorax 2004;59(l):73-8.

40. Berger G, Berger R, Oksenberg A. Progression of snoring and obstructive sleep apnoea: the role of increasing weight and time. Eur Respir J 2009; 33: 338-345.

41. Чазова И.Е., Литвин А.Ю. Синдром обструктивного апноэ сна и связанные с ним сердечно-сосудистые осложнения// Кардиология 2002 - № 11 - С. 86-91.

42. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest. 1995;96: 1897-1904.

43. Moller DS, Lind P, Strunge B, Pedersen EB: Abnormal vasoactive hormones and 24-hour blood pressure in obstructive sleep apnea. Am J Hypertens 2003; 16: 274-280.

44. Fletcher EC, Bao G, Li R. Renin activity and blood pressure in response to chronic episodic hypoxia. Hypertension 1999; 34: 309-314.

45. Phillips BG, Narkiewicz K, Pesek CA, Haynes WG, Dyken ME, Somers VK. Effects of obstructive sleep apnea on endothelin-1 and blood pressure. J Hypertens. 1999;17:61-66.

46. Saarelainen S, Seppala E, Laasonen K, and Hasan J. Circulating endothelin-1 in obstructive sleep apnea. Endothelium 5:115-118,1997.

47. Pratt-Ubunama MN, Nishizaka MK, Boedefeld RL, et al. Plasma aldosterone is related to severity of obstructive sleep apnea in subjects with resistant hypertension. Chest. 2007; 131:453459.

48. Carlson JT, Rängemark C, Hedner JA. Attenuated endotheliumdependent vascular relaxation in patients with sleep apnoea. J Hypertens. 1996;14:577-584.

49. Kraiczi H, Hedner J, Peker Y, Carlson J. Increased vasoconstrictor sensitivity in obstructive sleep apnea. Appl Physiol. 2000;89:493^198.

50. Punjabi NM, Polotsky VY. Disorders of glucose metabolism in sleep apnea. J Appl Physiol. 2005;99:1998-2007.

51. Wölk R, Somers VK. Sleep and the metabolic syndrome. Exp Physiol. 2007;92:67-78.

52. Suzuki M, Otsuka K, Guilleminault C. Long-term nasal continuous positive airway pressure administration can normalize hypertension in obstructive sleep apnea patients. Sleep 1993; 16: 545-49.

53. Narkiewicz K, Montano N, Cogliati C, et al. Altered cardiovascular variability in obstructive sleep apnea. Circulation. 1998;98:1071-1077.

54. Davies RJO, Vardi-Visy K, Clarke M, Stradling JR. Identification of sleep disruption and sleep disordered breathing from the systolic blood pressure profile. Thorax 1993; 48: 1242-47.

55. Singh JP, Frattola A, Larson MG, et al. Reduced heart rate variability and new-onset hypertension: insights into pathogenesis of hypertension: the Framingham Heart Study. Hypertension. 1998;32:293-297.

56. Frattola A, Parati G, Cuspidi C, Albini F, Mancia G. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability. J Hypertens. 1993;11:1133-1137.

57. Nieto FJ, Young TB, Lind BK et al. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep Heart Health Study. JAMA 2000; 283: 1829-1836.

58. Davies CWH, Crosby JH, Mullins RL et al. Case-control study of 24 hour ambulatory blood pressure in patients with obstructive sleep apnea and normal matched control subjects. Thorax 2000; 55: 736-740.

59. Robinson GV, Stradling JR, Davies RJO. Obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome and hypertension. Thorax. 2004;59:1089-1094.

60. Wilcox I, Grunstein RR, Hedner JA, et al. Effect of nasal continuous positive airway pressure during sleep on 24-hour blood pressure in obstructive sleep apnea. Sleep 1993; 16: 53944.

61. Redline S, Schluchter MD, Larkin EK, Tishler PV. Predictors of longitudinal change in sleep disordered breathing in a nonclinic population. Sleep 2003; 26: 703-309.

62. Jennum P, Wildschiodtz G, Christensen NJ, et al. Blood pressure, catecholamines, and pancreatic polypeptide in obstructive sleep apnea with and without nasal continuous positive airway pressure (nCPAP) treatment. Am J Hypertens 1989;2:847-52.

63. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest. 1995;96: 1897-1904.

64. Kellner С, Kirchheiner T, Rühle КН. Continuous recording of systemic arterial pressure in patients with sleep apnea syndrome without and under nCPAP. Pneumologie. 1993;47:178-180.

65. Ali NJ, Davies RJ, Fleetham JA, Stradling JR. The acute effects of continuous positive airway pressure and oxygen administration on blood pressure during obstructive sleep apnea. Chest. 1992;101:1526-1532

66. Worsno CJ, Pierce RJ, Naughton M. Systemic hypertension and obstructive sleep apnea. Sleep. 1993;6:S148-S149.

67. Kohler, Craig, Nicoll, et al.: Endothelial Dysfunction in OS A Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 984-988.

68. Becker HF, Jerrentrup A, Ploch T et al. Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation. 2003; 107:68 -73.

69. Logan AG, Tkacova R, Perlikowski SM et al. Refractory hypertension and sleep apnoea: effect of CPAP on blood pressure and baroreflex. Eur Respir J. 2003 Feb; 21 (2): 241-7.

70. Robinson GV, Langford В A, Smith DM, Stradling JR. Predictors of blood pressure fall with continuous positive airway pressure treatment of obstructive sleep apnoea. Thorax 2008;63:855-859.

71. Ha KM, Skatrud JB, Finn L, Palta M, Young T. The effect of correction of sleep-disordered breathing on BP in untreated hypertension. Chest. 2002; 122:1125-1132.

72. Staessen JA, Li Y, Thijs L, Wang JG. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: an update including the 2003-2004 secondary prevention trials. Hypertens Res. 2005;28:385-407.

73. Mayer J, Backer H, Brandenburg U, et al. Blood pressure and sleep apnea: results of long-term nasal continuous positive airway pressure therapy. Cardiology. 1991;79:84-92.

74. Ip MS, Tse HF, Lam B, Tsang KW, Lam WK. Endothelial function in obstructive sleep apnea and response to treatment. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169:348 —353.

75. Barbe'F, Dura'n-Cantolla2J, Capote F et al. Long-term Effect of Continuous Positive Airway Pressure in Hypertensive Patients with Sleep Apnea. Am J Respir Crit Care Med 2010. Vol 181. pp 718-726,

76. Pepin JL, Tamisier R, Barone-Rochette G, et al. Comparison of continuous positive airway pressure and valsartan in hypertensive sleep apnea patients. Am J Respir Crit Care Med. 2010:3.

77. Bing Lam, Kim Sam, Wendy YW Mok, et al. Randomised study of three non-surgical treatments in mild to moderate obstructive sleep apnoea. Thorax 2007 62: 354-359.

78. Faccenda J F., T.W. Mackay, N.A. Boon et al. Randomized Placebo-controlled Trial of Continuous Positive Airway Pressure on Blood Pressure in the Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 344-348.

79. Robinson GV, Smith DM, Langford BA, et al. Continuous positive airway pressure does not reduce blood pressure in nonsleepy hypertensive OS A patients. Eur Respir J. 2006;27:1229-1235.

80. Barbe F, Mayoralas LR, Duran J et al. Treatment with continuous positive airway pressure is not effective in patients with sleep apnea but no daytime sleepiness: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2001; 134:1015-1023.

81. Naughton MT, Rahman AM, Hara K, et al. Effect of continuous positive airway pressure on intrathoracic and left ventricular transmural pressures in patients with congestive heart failure. Circulation. 1995;91:1725-1731.

82. Hedner J, Darpo B, Ejnell H, et al. Reduction in sympathetic activity after long-term CPAP treatment in sleep apnoea: cardiovascular implications. Eur Respir J 1995;8:222-9.

83. Dimsdale JE, Loredo JS, Profant J. Effect of continuous positive airway pressure on blood pressure: a placebo trial. Hypertension 2000;35:144-7.

84. Kaneko Y, Floras JS, Usui K, etal. Cardiovascular effects of continuous positive airway pressure in patients with heart failure and obstructive sleep apnea. N Engl J Med. (2003) 348: 1233-1241.

85. Sullivan CE, Issa FG, Berthon-Jones M, Eves L. "Reversal of obstructive sleep apnoea by continuous positive airway pressure applied through the nares". Lancet 18;1 (8225): 862-5.

86. Bazzano LA, Khan Z, Reynolds K, He J. Effect of treatment with nocturnal nasal continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Hypertension. 007;50:417-423.

87. Monasterio C, Vidal S, Duran J, Ferrer M et al. Effectiveness of continuous positive airway pressure in mild sleep apnea-hypopnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164:939 -943.

88. Barnes M, Houston D, Worsnop CJ, et al. A randomized controlled trial of continuous positive airway pressure in mild obstructive apnea. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:773-780.

89. Aloia MS, Arnedt JT, Riggs RL, Hecht J, Borrelli B. Clinical management of poor adherence to CPAP: motivational enhancement. Behav Sleep Med. 2004;2:205-222.

90. Aloia MS, Smith K, Arnedt JT, et al. Brief behavioral therapies reduce early positive airway pressure discontinuation rates in sleep apnea syndrome: preliminary findings. Behav Sleep Med. 2007;5:89-104.

91. Akashiba T, Kurashina K, Minemura H, et al. Daytime hypertension and the effects of short-term nasal continuous positive airway pressure treatment in obstructive sleep apnea syndrome. Intern Med 1995; 34: 528-32.

92. Engleman HM, Gough K, Martin SE et al. Ambulatory blood pressure on and off continuous positive airway pressure therapy for the sleep apnea/hypopnea syndrome: effects in "non-dippers." Sleep. 1996; 19:378-381.

93. Giles TL, Lasserson TJ, Smith BJ, et al. Continuous positive airways pressure for obstructive sleep apnoea in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD001106.

94. Mansfield DR, Gollogly NC, Kaye DM, et al. Controlled trial of continuous positive airway pressure in obstructive sleep apnea and heart failure. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine 2004; 169(3):361-6.

95. Alajmi M, Mulgrew AT, Fox J, et al. Impact of continuous positive airway pressure therapy on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea hypopnea: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lung. 2007;185:67-72.

96. Sanders MH, Montserrat JM, Farre' R, Givelber RJ. Positive Pressure Therapy A Perspective on Evidence-based Outcomes and Methods of Application Proc Am Thorac Soc Vol 5. pp 161-172,2008

97. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765-74.

98. Doonan RJ, Scheffler P, Lalli M, et al. Increased arterial stiffness in obstructive sleep apnea: a systematic review. Hypertension Research (2011) 34,23-32

99. Kroeker EJ, Wood EH. Comparison of simultaneously recorded central and peripheral arterial pressure pulses during rest, exercise and tilted position in man. Circ Res 1955; 3: 623-632.

100. Remington JW, Wood EH. Formation of peripheral pulse contour in man. J Appl Physiol 1956; 9: 433^142.

101. Rowell LB, Brengelmann GL, Blackmon JR, Bruce RA, Murray JA. Disparities between aortic and peripheral pulse pressures induced by upright exercise and vasomotor changes in man. Circulation 1968; 37: 954-964.

102. O'Rourke MF. Arterial pressure waveforms in hypertension. Minerva Med 2003; 94: 229250.

103. Kelly RP, Gibbs HH, O'Rourke MF, Daley JE, Mang K, Morgan JJ, Avolio AP. Nitroglycerin has more favourable effects on left ventricular afterload than apparent from measurement of pressure in a peripheral artery. Eur Heart J 1990; 11: 138-144.

104. Morgan T, Lauri J, Bertram D, Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens 2004; 17:118-123.

105. Roman J, Devereux B, Kizer R at al. Central pressure more strongly relates to vascular disease and outcome than does brachial pressure: the Strong Heart Study Hypertension 2007; 50: 197-203.

106. Safar ME, Blacher J, Pannier B, et al. Central pulse pressure and mortality in end-stage renal disease. Hypertension 2002;39:735- 8.

107. Phillips C; Hedner J; Berend N et al. Diurnal and obstructive sleep apnea influences on arterial stiffness and central blood pressure in men. SLEEP 2005; 28(5):604-9.

108. Phillips CL, Yee B, Yang Q, et al. Effects of continuous positive airway pressure treatment and withdrawal in patients with obstructive sleep apnea on arterial stiffness and central BP. Chest 2008; 134:94-100.

109. S. Jelic, M.N. Bartels, J.H. Mateika, et al. Arterial Stiffness Increases During Obstructive Sleep Apneas. SLEEP 2002; 25(8):15-20.

110. Nürnberger J, Keflioglu-Scheiber A, Opazo Saez AM, et al. Augmentation index is associated with cardiovascular risk. Journal of Hypertension 2002;20(12):2407-14.

111. Weber T, Auer J, O'Rourke MF, et al. Arterial stiffness, wave reflections and risk of coronary artery disease. Circulation 2003;109:184-9.

112. Tanriverdi H, Evrengul H, Kaftan A, Kara CO, Kuru O, Tanriverdi S, Ozkurt S, Semiz E. Effect of obstructive sleep apnea on aortic elastic parameters: relationship to left ventricular mass and function. Circ J 2006; 70: 737-743.

113. Kasikcioglu HA, Karasulu L, Durgun E, Oflaz H, Kasikcioglu E, Cuhadaroglu C. Aortic elastic properties and left ventricular diastolic dysfunction in patients with obstructive sleep apnea. Heart Vessels 2005; 20: 239-244.

114. Keles T, Durmaz T, Bayram NA, et al. Effect of continuous positive airway pressure therapy on aortic stiffness in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Echocardiography 2009; 26:1217-1224.

115. Kumagai T, Kasai T, Kato M, et al. Establishment of the cardio-ankle vascular index in patients with obstructive sleep apnea. Chest 2009; 136: 779-786.

116. London GM, Blacher J, Pannier B et al. Arterial wave reflections and survival in end-stage renal failure. Hypertension 2001;38:434-8.

117. Viberti G, Wheeldon NM, MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106:672-678.

118. Cohn JN. Arterial Stiffness, vascular disease and risk of cardiovascular events. Circulation. 2006;113:601-603.

119. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R. et al. Aortic stiffness as an independent predictor of all-cause mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001; 37:1236-41.

120. Hayward CS, Kraidly M, Webb CM, Collins P. Assessment of endothelial function using peripheral waveform analysis: a clinical application. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 521-528.

121. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1318-1327.

122. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R, Gautier I, Benetos A, Lacolley P, Laurent S. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002; 39: 10-15.

123. Willum-Hansen T, Staessen JA, Torp-Pedersen C, Rasmussen S, Thijs L, Ibsen H, Jeppesen J. Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population. Circulation 2006; 113: 664-670.

124. Claridge MW, Bate GR, Hoskins PR, et al. Measurement of arterial stiffness in subjects with vascular disease: are vessel wall changes more sensitive than increase in intima-media thickness? Atherosclerosis 2009; 205:477-480.

125. Tzortzis S, Ikonomidis I, Lekakis J, et al. Incremental predictive value of carotid intima-media thickness to arterial stiffness for impaired coronary flow reserve in untreated hypertensives. Hypertens Res 2010; 33:367-373.

126. Vaitkevicius PV, Fleg JL, Engel JH, O'Connor FC, Wright JG, Lakatta LE, Yin FC, Lakatta EG. Effects of age and aerobic capacity on arterial stiffness in healthy adults. Circulation 1993; 88: 1456-1462.

127. Mitchell GF, Parise H, Benjamin EJ, et al. Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women: the Framingham Heart Study. Hypertension 2004;43: 1239-1245.

128. Hasegawa M, Nagao K, Kinoshita Y, et al. Increased pulse wave velocity and shortened pulse wave transmission time in hypertension and aging. Cardiology 1997; 88: 147-151.

129. Tsioufis C, Thomopoulos K, Dimitriadis K, et al. The incremental effect of obstructive sleep apnoea syndrome on arterial stiffness in newly diagnosed essential hypertensive subjects. J Hypertens 2007; 25: 141-146.

130. Nagahama H, Soejima M, Uenomachi H et al. Pulse Wave Velocity as an Indicator of Atherosclerosis in Obstructive Sleep Apnea Syndrome Patients . Intern. Med. 43: 184-188, 2004.

131. Drager LF, Bortolotto LA, Figueiredo AC,et al. Obstructive Sleep Apnea, Hypertension and Their Interaction on Arterial Stiffness and Heart Remodeling. Chest 2007;131;1379-1386

132. Laurent S, Briet M, Boutouyrie P. Large/small artery cross talk and recent morbidity-mortality trials in hypertension. Hypertension 2009; 54:388- 392.

133. Chung S, Yoon rY, Lee CH, Kim JW. The association of nocturnal hypoxemia with arterial stiffness and endothelial dysfunction in male patients with obstructive sleep apnea syndrome. Respiration 2010; 79: 363-369.

134. Tomiyama H, Takata Y, Shiina K, et al. Concomitant existence and interaction of cardiovascular abnormalities in obstructive sleep apnea subjects with normal clinic blood pressure. Hypertens Res 2009; 32: 201-206.

135. Pack AI, Gislason T. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease: a perspective CIIB and future directions. Prog Cardiovasc Dis 2009; 51: 434-451.

136. Drager LP, egues-Silva L, Diniz PM, et al. Obstructive sleep apnea, masked hypertension, and arterial stiffness in men. Am J Hypertens 2010; 23: 249-254.

137. Papaioannou TG, Karatzis EN, Papamichael CM, et al. Circadian variation of arterial pressure wave reflections. Am J Hypertens 2006; 19: 259-263.

138. Muller JE, Stone PH, Turi ZG, et al. Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985; 313: 1315-1322.

139. Muller JE, Ludmer PL, Willich SN, et al. Circadian variation in the frequency of sudden cardiac death. Circulation 1987; 75: 131-138.

140. K Yoshihiro, H Noboru, Y Akihito et al. Effect of CPAP on brachial-ankle pulse wave velocity in patients with OSAHS : An open-labelled study. Respiratory medicine 2006; 100 (12): 2160-2169

141. Drager LF, Bortolotto LA, Lorenzi MC, et al. Early Signs of Atherosclerosis in Obstructive Sleep Apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172(5):613-8.

142. Shiina K, Tomiyama H, Takata Y et al. Effects of CPAP therapy on the sympathovagal balance and arterial stiffness in obstructive sleep apnea. Respir Med.2010Jun;104(6):911-6.

143. Drager LF, Bortolotto LA, Figueiredo AC, et al. Effects of continuous positive airway pressure on early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 706-712.

144. Saito T, Saito T, Sugiyama S, et al. Effects of long-term treatment for obstructive sleep apnea on pulse wave velocity. Hypertens Res 2010; 33: 844-849.

145. Horner RL, Brooks D, Kozar LF et al. Immediate effects of arousal from sleep on cardiac autonomic outflow in the absence of breathing in dogs// J Appl Physiol. 1995 Vol. 79 -P. 151-162.

146. Kourembanas S, Marsden PA, McQuillan LP, Faller DV. Hypoxia induces endothelin gene expression and secretion in cultured human endothelium. J Clin Invest. 1991;88:1054 -1057.

147. Budhiraja R, Parthasarathy S, Quan SF. Endothelial dysfunction in obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med 2007;3(4):409-15. PubMed: 17694731.

148. Kraiczi H, Caidahl K, Samuelsson A, et al. Impairment of vascular endothelial function and left ventricular filling: association with the severity of apnea-induced hypoxemia during sleep. Chest. 2001; 119: 1085-1091.

149. Carlson JT, Rangemark C, Hedner JA. Attenuated endotheliumdependent vascular relaxation in patients with sleep apnoea. J Hypertens. 1996;14:577-584.

150. El Solh AA, Kohler M, Oflaz H et al. Endothelial function in patients with obstructive sleep apnea syndrome but without hypertension. Respiration 2006; 73: 751-756.

151. Kato M, Roberts-Thomson P, Phillips BG, et al. Impairment of endothelium-dependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2000; 102:2607-2610.

152. Biesold D, Kurisawa M, Sato A et al. Hypoxia and hypercapnia increase sympathoadrenal medullary functions in anesthetized, artificially ventilated rats// Jpn J Physiol. — 1989 Vol. 39 -P. 511-522.

153. Garcia-Rio F, Racionero MA, Pino JM et al. Sleep apnea and hypertension// Chest. 20001. Vol. 117 P. 1417-1425.

154. Mahmud A, Feely J. Acute effect of caffeine on arterial stiffness and aortic pressure waveform. Hypertension. 2001;38:227-231.

155. O'Rourke MF., Hashimoto J. Mechanical Factors in Arterial Aging A Clinical Perspective. J Am Coll Cardiol 2007;50:1-13

156. Duchna HW, Guilleminault C, Stoohs R, et al. Vascular reactivity in obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:187-91.

157. E. А. Белявский, А. Ю. Литвин, В. Ю. Мареев, И. Е. Чазова. Расстройства дыхания восне у больных с сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность, 2004, том 5, № 628., 295 303

158. Mitchell G.F., Parise Н., Benjamin E.J., et al. Changes in Arterial Stiffness and Wave

159. Reflection With Advancing Age in Healthy Men and Women The Framingham Heart Study.

160. Hypertension. 2004;43:1239-1245.

161. Lavie L, Lavie P. Molecular mechanisms of cardiovascular disease in OSAHS: the oxidative stress link. Eur Respir J 2009; 33: 1467-1484.

162. Cofta S, Wysocka E, Piorunek T, Rzymkowska M, Batura-Gabryel H, Torlinski L. Oxidative stress markers in the blood of persons with different stages of obstructive sleep apnea syndrome. J Physiol Pharmacol 2008; 59(Suppl 6): 183-190.

163. Horner RL, Brooks D, Kozar LF et al. Immediate effects of arousal from sleep on cardiac autonomic outflow in the absence of breathing in dogs// J Appl Physiol. 1995 Vol. 79 P. 151162.

164. Ip MS, Lam B, Ng MM, Lam WK, et al. Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:670-676.

165. Punjabi NM, Shahar E, Redline S, et al. Sleep Heart Health Study Investigators. Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance: the Sleep Heart Health Study. Am J Epidemiol. 2004;160:521-530.

166. Vgontzas AN, Bixler EO, Chrousos GP. Sleep apnea is a manifestation of the metabolic syndrome. Sleep Med Rev. 2005 Jun;9(3):211-24.

167. Meslier N, Gagnadou F, Giraud P et al. Impared glucose-insulin metabolism in males with sleep apnea syndrome. Eur. Respir. J. 2003 Jul; 22(1): 156-60

168. McNicholas W.T., Bonsignore M.R. Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and research priorities. Eur Respir J 2007;29: 156-178

169. Чазова И.Е., Литвин А.Ю. Артериальная гипертония и синдром обструктивного апноэ во время сна. В кн.: Е.И.Чазов, И.Е.Чазова. Руководство по артериальной гипертонии. М.: Media Medica, 2005.

170. Laurent S, Boutouyrie P, Lacolley P. Structural and Genetic Bases of Arterial Stiffness. Hypertension 2005;45(6): 1050-5.

171. Willum- Hansen T, Staessen JA, Torp-Pedersen C, et al. Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population. Circulation. 2006; 113:664670.

172. Witteman JCM. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation. 2006;113:657-663.

173. Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al. The progression from hypertension to congestive heart failure// JAMA. 1996 - Vol. 275 - P. 1557-1562.

174. Verdecchia P, Schillacci G, Guerrieri M, et al. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension// Circulation. 1990 - Vol. 81 - P. 528-536.

175. Brooks D, Horner RL, Kozar LF, et al. Obstructive sleep apnea as a cause of systemic hypertension: evidence from a canine model// J Clin Invest. 1997 - Vol. 99 - P. 106-109.

176. Fletcher EC, Proctor M, Yu J, et al. Pulmonary edema develops after recurrent obstructive apneas// Am J Respir Crit Care Med. 1999 - Vol. 160 - P. 1688-1696.

177. Cooper B.G., White J.E.S., Ashworth A., et al. Hormonal and metabolic profiles in subjects with obstructive sleep apnea syndrome and the acute effects of nasal continuous positive airway pressure (CPAP) treatment// Sleep. 1995 - Vol. 18 - P. 172-179.

178. Usui K, Parker JD, Newton GE, et al. Left ventricular structural adaptations to obstructive sleep apnea in dilated cardiomyopathy. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1170-1175

179. Belz GG. Elastic properties and Windkessel function of the human aorta. Cardiovasc Drugs Ther 1995; 9:73-83

180. Hashimoto J, Imai Y, O'Rourke MF. Indices of Pulse Wave Analysis Are Better Predictors of Left Ventricular Mass Reduction Than Cuff Pressure. American Journal of Hypertension 2007;20(4):378-84.

181. Noda A, Okada T, Yasuma F, Nakashima N, Yokota M. Cardiac hypertrophy in obstructive sleep apnea syndrome. Chest. 1995;107:1538-1544.

182. Cloward TV, Walker JM, Farney RJ, Anderson JL. Left ventricular hypertrophy is a common echocardiographic abnormality in severe obstructive sleep apnea and reverses with nasal continuous positive airway pressure. Chest 2003;124(2):594—601.

183. Gonzalves SG, Martinez D, Gus M, et al. Obstructive Sleep Apnea and Resistant Hypertension. A Case-Control Study. CHEST 2008;30(8):1558-1563.

184. Hirschkowitz M, Karacan E, Gurakar C, Williams RL. Hypertension, erectile dysfunction, and occult sleep apnea. Sleep 1989; 12:223-232.

185. Isaksson H, Svanborg E. Obstructive sleep apnea syndrome in male hypertensives refractory to drug therapy. Nocturnal automatic blood pressure measurements- an aid to diagnosis? Clin Exp Hypertens 1991; A13:1195-1212. 684.

186. Grote L, Hedner J, Peter JH. Sleep-related breathing disorder is an independent risk factor for uncontrolled hypertension. J Hypertens 2000; 18: 679-685.

187. Lindberg E, Janson C, Gislason T, Svaerdsudd K, Hetta J, Boman G. Snoring andhypertension: a 10 year follow up. EurRespir J 1998; 11:884-889.

188. Kales A, Bixler EO, Cadieux RJ, Schneck DW, Shaw LC, Locke TW, et al. Sleep apnoea in a hypertensive population. Lancet 1984; II: 1005-1008.

189. Kales A, Cadieux RJ, Bixler EO, et al. Severe obstructive sleep apnea I: Onset, clinical course, and characteristics. J Chronic Dis 1985; 38: 419-25.

190. Lavie P, HofTstein V. Sleep apnea syndrome: a possible contributing factor to resistant.1. Sleep. 2001;24:721-725.

191. Lavie P, Lavie L, Herer P. All-cause mortality in males with sleep apnoea syndrome:declining mortality rates with age. Eur Respir J 2005; 25: 514-20.

192. Lavie P, Lavie L. Unexpected survival advantage in elderly people with moderate sleepapnoea. Journal of Sleep Research Volume 18, Issue 4, pages 397-403.

193. Franklin SS, Gustin W, Wong ND, et al. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure. The Framingham Heart Study. Circulation 1998; 96:308-315.

194. Mitchell GF, Parise H, Benjamin EJ, et al. Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women: the Framingham Heart Study. Hypertension. 2004;43:1239-1245.

195. McEniery CM, Yasmin, Hall IR, et al. Normal vascular aging: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity-the Anglo-Cardiff Collaborative Trial. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1753-1760.

196. Safar ME, Lange C, Tichet J, et al, for the DESIR study group. The Data from an Epidemiologic Study on the Insulin Resistance Syndrome Study (DESIR): the change and rate of change of the age-blood pressure relationship. J Hypertens. 2008;26:1903-1911.

197. Punjabi NM, Sorkin JD, Katzel LI, et al. Sleep-disordered breathing and insulin resistance in middle-aged and overweight men. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 677-82.

198. Punjabi NM, Shahar E, Redline S, et al. Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance: the Sleep Heart Health Study. Am J Epidemiol 2004; 160: 521-30.

199. Svatikova A, Wolk R, Gami AS, Pohanka M, Somers VK. Interactions between obstructive sleep apnea and the metabolic syndrome. Curr Diab Rep 2005; 5: 53-8.

200. Prinz PN, Halter J, Benedetti C, Raskind M. Circadian variation of plasma catecholamines in young and old men: relation to rapid eye movement and slow wave sleep. J Clin Endocrinol Metab 1979; 49:300-304.

201. Krieger D, Usui K, Bradley TD, et al. Inhibition of awake sympathetic nerve activity of heart failure patients with obstructive sleep apnea by nocturnal continuous positive airway pressure. J Am Coll Cardiol 45:2008- 2011.

202. Marshall NS, Wong KK, Liu PY, Cullen SR, Knuiman MW, Grunstein RR. Sleep apnea as an independent risk factor for all-cause mortality: the Busselton Health Study. Sleep 2008; 31(8): 1079-85.

203. Joffres MR, Ghadirian P, Fodor JG, Petrasovits A, Chockalingam A, Hamet P. Awareness, treatment, and control of hypertension in Canada. Am J Hypertens 1997; 10:1097-1102.

204. Aylett M, Creighton P, Jachuck S, Newrick D, Evans A. Blood pressure control of drug treated hypertension in 18 general practices. J Hum Hypertens 1996; 10:547-550.

205. Свиряев Ю.В., Звартау Н.Э., Ротарь О.П. и соавт. Использования CP AP-терапии на фоне медикаментозного лечения артериальной гипертензии у больных с синдромом апноэ во сне. Артериальная гипертензия Том 14 № 3 2008: 264-269.

206. Kraiczi Н, Hedner J, Peker Y, Grote L. Comparison of atenolol, amlodipine, enalapril, hydrochlorothiazide and losartan for antihypertensive treatement in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1423- 1428.

207. Poulter NR, Wedel H, Dahlijf B,et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366: 907-13.

208. Kloner R., Sowers L., DiBona G. et al. Sex- and age-related Antihypertensive effects of amlodipine. The Amlodipine Cardiovascular Community Trial study group. Amer. J. Cardiol., 1996; 77 (9): 713—722.

209. Otake K, Delaive K, Walld R, et al. Cardiovascular medication use in patients with undiagnosed obstructive sleep apnoea. Thorax. 2002;57(5):417-22.

210. Kapur V, Blough DK, Sandblom RE, et al. The medical cost of undiagnosed sleep apnea. Sleep 1999; 22 (Suppl 6): 749

211. Isaksson H, Ostergren J. Prognosis in therapyresistant hypertension. J Int Med 1994; 236: 643-649.

212. Чазова И.Е., Фомин B.B. Резистентная артериальная гипертензия. Тер.арх. 2008;6:72-9.

213. Pierdomenico SD, Lapenna D, Di Tommaso R et al. Cardiovascular risk in patients receiving double therapy with false and true nonresponder hypertension. Blood Press Monit 2006; 11 (6): 303-7.

214. Kulkarni SP, Alexander KP, Lytle В et al. Long term adherence with cardiovascular drug regiments. Am heart J. 2006; 151: 185-191.

215. McAlister FA, Lewanczuk RZ, Teo KK. Resistant hypertension: an overview. Can J Cardiol 1996; 12: 822-828.

216. Vidt DG. Contributing factors in resistant hypertension. Truly refractory disease is rarely found in a properly conducted workup. Postgrad Med 2000; 105 (7): 57-60.

217. Шальнова C.A., Баланова Ю.А., Константинов B.B. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Рос. кардиол. журн. 2006; 4:45-50.

218. Elmasry А, Lindberg Е, Hedner J, Janson С, Boman G. Obstructive sleep apnoea and urine catecholamines in hypertensive males: a populationbased study. Eur Respir J 2002;19(3):511-7.

219. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Montano N, Dyken ME, Phillips BG, Somers VK. Contribution of tonic chemoreflex activation to sympathetic activity and blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation. 1998;97:943-945.

220. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Pesek CA, Dyken ME, Montano N, Somers VK. Selective potentiation of peripheral chemoreflex sensitivity in obstructive sleep apnea. Circulation 1999; 99: 1183-1189.

221. Imadojemu VA, Mawji Z, Kunselman A, et al. Sympathetic chemoreflex responses in obstructive sleep apnea and effects of continuous positive airway pressure therapy. Chest 2007; 131: 1406-13.

222. Hoffmann M, Bybee K, Accurso V, Somers VK. Sleep apnea and hypertension. Minerva Med. 2004;95:281-290.

223. Kohler M, Pepperell JC, Casadei B, et al. CPAP and measures of cardiovascular risk in males with OSAS. Eur Respir J 2008; 32: 1488-96.

224. Baguet JP, Levy P, Barone-Rochette G et al. Masked hypertension in obstructive sleep apnea syndrome. J Hypertens. 2008;26(5):885-92.

225. Zamarrön C, Fdel C. Matias, Egea CJ. Obstructive Sleep Apnea Syndrome: Implications in Cardiovascular Disease. Current Respiratory Medicine Reviews, 2009,5,242-262.

226. El Solh AA, Akinnusi ME, Baddoura FH, Mankowski CR. Endothelial cell apoptosis in obstructive sleep apnea: a link to endothelial dysfunction. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 1186-91.

227. Deedwania PC. Mechanisms of endothelial dysfunction in the metabolic syndrome. Curr Diab Rep 2003; 3:289-92.

228. Nieto FJ, Herrington DM, Redline S, et al. Sleep apnea and markers of vascular endothelial function in a large community sample of older adults. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 35460.

229. De la Репа M, Barcelo A, Barbe F, et al. Endothelial function and circulating endothelial progenitor cells in patients with sleep apnea syndrome. Respiration 2008; 76: 28-32.

230. Follenius M, Krieger J, Krauth MO, Sforza F, Brandenberger G. Obstructive sleep apnea treatment: peripheral and central effects on plasma renin activity and aldosterone. Sleep 1991; 14: 211-7.

231. Goodfriend TL, Calhoun DA. Resistant hypertension, obesity, sleep apnea, and aldosterone: theory and therapy. Hypertension. 2004;43: 518-524.

232. Calhoun DA, Nishizaka MK, Zaman MA, Harding SM. Aldosterone excretion among subjects with resistant hypertension and symptoms of sleep apnea. Chest. 2004; 125:112-117.

233. Lavie P, Yoffe N, Berger I, Peled R. The relationship between the severity of sleep apnea syndrome and 24-h blood pressure values in patients with obstructive sleep apnea. Chest1993; 103 ;717-721

234. Suzuki M, Guilleminault C, Otsuka K, Shiomi T. Blood pressure "dipping" and "non-dipping" in obstructive sleep apnea syndrome patients. Sleep 1996; 19: 382-87.

235. Engleman HM, Gough K, Martin SE et al. Ambulatory blood pressure on and off continuous positive airway pressure therapy for the sleep apnea/hypopnea syndrome: effects in "non-dippers." Sleep. 1996; 19:378-381.

236. Bobrie G, Chatellier G, Genes N, et al. Cardiovascular prognosis of "masked hypertension" detected by blood pressure self-measurement in elderly treated hypertensive patients. JAMA 2004;291,1342-1349

237. Сукмарова 3.H., Литвин А.Ю., Чазова И.Е., Рогоза А.Н. Эффективность комплексной медикаментозной и CPАР-терапии у пациентов с АГ 2-3 степени и тяжелой степенью синдрома обструктивного апноэ во время сна. Системные гипертензии. 2011; №1: 34-37

238. Ben-Dov IZ, Kark JD, Ben-Ishay D, et al. Predictors of all-cause mortality in clinical ambulatory monitoring: unique aspects of blood pressure during sleep. Hypertension. 2007;49: 1235-1241.

239. Portaluppi F, Provini F, Cortelli P, et al. Undiagnosed sleep-disordered breathing among male nondippers with essential hypertension. JHypertens. 1997; 15: 1227-1233.

240. Schwartz GL, Bailey KR, Mosley T, et al. Association of ambulatory blood pressure with ischemic brain injury. Hypertension. 2007;49:1228 -1234.

241. Wilcox I, McNamara SG, Collins FL, Grunstein RR, Sullivan CE. "Syndrome Z": the interaction of sleep apnoea, vascular risk factors and heart disease. Thorax. 1998; 53 (suppl 3): S25-S28.

242. Okhubo T, Hozawa A, Yamaguchi J et al. Prognostic significance of the nocturnal decline in blood pressure in individuals with and without high 24-hour blood pressure: the Ohasama study. J Hypertens 2002;20: 2183-9.

243. Muxfeldt ES, Bloch KV, Nogueira AR et al. Twenty-four hour ambulatory blood pressure monitoring pattern of resistant hypertension Blood Press Monit 2003; 8 (5): 181-5.

244. Staessen JA, Thijs L, Fagard R, et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension: Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. JAMA. 1999;282:539-546.

245. Mancia G, O'Brien E, Imai Y, Redon J. Task Force II: Ambulatory blood pressure monitoring in population studies. Blood Press Monit. 1999;4: 295-301.

246. Mancia G, Parati G. Ambulatory blood pressure monitoring and organ damage. Hypertension. 2000;36:894-900.

247. Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, et al. Long-term risk of mortality associated with selective and combined elevation in office, home, and ambulatory blood pressure. Hypertension. 2006;47:846-853.

248. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R et al. Long-Term Risk of Sustained Hypertension in White-Coat or Masked Hypertension. Hypertension 2009;54;226-232

249. Perloff D, Sokolow M, Cowan R. The prognostic value of ambulatory BPS. JAMA 1983; 249:2792-98.

250. Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA, et al. Prognostic value of ambulatory blood pressure in patients with treated hypertension. N Engl J Med. 2003;348:2407-2415.

251. Kikuya M, Hozawa A, Ohokubo T, et al. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variabilities: the Ohasama Study. Hypertension. 2000;36:901-906.

252. Kikuya M, W-Hansen T, Thijs L, et al. Diagnostic Thresholds for Ambulatory Blood Pressure Monitoring Based on 10-Year Cardiovascular Risk. Circulation 2007;115;2145-2152;

253. Hoffmann MS, Singh P, Wolk R, et al. Microarray studies of genomic oxidative stress and cell cycle responses in obstructive sleep apnea. Antioxid Redox Signal. 2007;9:661- 669.

254. Larkin EK, Rosen CL, Kirchner HL, et al. Variation of C-reactive protein levels in adolescents: association with sleepdisordered breathing and sleep duration. Circulation. 2005;111: 1978-1984.

255. Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L. Lymphocyte activation as a possible measure of atherosclerotic risk in patients with sleep apnea. Ann N Y Acad Sci. 2005;1051:340 —350.

256. Ryan S, Taylor CT, McNicholas WT. Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome. Circulation. 2005; 112:2660 -2667.

257. Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition andmeasurement techniques in clinical research. The Report of American Academy of Sleep Medicine Task Force// Sleep 1999; 22: 667-689.

258. Laurent S, Cockrofït J, van Bortel L et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006; 27: 2588-2605.

259. Otake K, Shiomi T, Sasanabe R et al. The incidence of glucose intolerance in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea was 62,4%. Sleep, volume 27, abstract supplement, 2004, A 192.

260. Mizuno Y, Jacob RF, Mason RP. Effects of calcium channel and renin-angiotensin system blockade on intravascular and neurohormonal mechanisms of hypertensive vascular disease. Am J Hypertens 2008;21:1076-85.

261. Young T, Finn L, Peppard PE et al. Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort. SLEEP 2008;31(8):1071-1078.

262. Yerdecchia P, Reboldi G, Porcellati C, et al. Risk of cardiovascular disease in relation to achieved office and ambulatory blood pressure control in treated hypertensive subjects. J Am Coll Cardiol. 2002;39:878-885.

263. Verdecchia P. Prognostic value of ambulatory blood pressure: current evidence and clinical implications. Hypertension. 2000;35:844-851.

264. Pierdomenico SD, Lapenna D, Di Tommaso R et al. Cardiovascular risk in patients receiving double therapy with false and true nonresponder hypertension. Blood Press Monit 2006; 11 (6): 303-7.

265. Garg JP, Elliott WJ, Folker A et al. Resistant hypertension revisited: a comparison of two university-based cohorts. Am J Hypertens 2005; 18 (5 Pt. 1): 619-26.

266. Brown MA, Buddie ML, Martin A. Is resistant hypertension really resistant? Am J Hypertens 2001; 14 (12): 1263-9.

267. Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S. Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study. Hypertension 2010;55(6): 1314-22.

268. Kool MJ, Lustermans FA, Breed JG, et al. The influence of perindopril and the diuretic combination amiloride-hydrochlorothiazide on the vessel wall properties of large arteries in hypertensive patients. J Hypertens. 1995; 13:839-848.

269. Sung-Ji Park, Jeong Bae Park, Dong-Ju Choi, et al. Detection of Masked Hypertension and the 'Mask Effect' in Patients With Well-Controlled Office Blood Pressure. Circ J 2011; 75:357 -365.

270. Kohler M., Craig S., Nicoll D., et al. Endothelial Function and Arterial Stiffness in Minimally Symptomatic Obstructive Sleep Apnea. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 984988.

271. Pickering TG, Davidson K, Gerin W, Schwartz JE. Masked hypertension. Hypertension. 2002;40:795- 796.

272. Liu JE, RomanMJ, Pini R, et al. Cardiac and arterial target organ damage in adults with elevated ambulatory and normal office blood pressure. Ann Intern Med. 1999;131:564-572.

273. Mancia G. Reversed white-coat hypertension: definition, mechanisms and prognostic implications. J Hypertens. 2002;20:579-581.

274. Bjorklund К, Lind L, Zethelius B, et al. Isolated ambulatory hypertension predicts cardiovascular morbidity in elderly men. Circulation. 2003; 107:1297-1302.

275. Wing LM, Brown MA, Beilin LJ, et al. "Reverse white-coat hypertension" in older hypertensives. J Hypertens. 2002;20:639-644.

276. Selenta C, Hogan BE, Linden W. How often do office blood pressure measurements fail to identify true hypertension? an exploration of white-coat normotension. Arch Fam Med. 2000;9:533-540.

277. Larkin TK, Schauss SL, EInicki DM. Isolated clinic hypertension and normotension: false positives and false negatives in the assessment of hypertension. Blood Press Monit. 1998;3:247-254.

278. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. 2003 28;326(7404): 1427-8.

279. Heude E, Bourgin P, Feigel P, et al. Ambulatory monitoring of blood pressure disturbs sleep and raises systolic pressure at night in patients suspected of suffering from sleepdisordered breathing. Clin Sci (Lond) 1996; 91:45-50

280. Schulz R, Schmidt D, Blum A, et al. Decreased plasma levels of nitric oxide derivates in obstructive sleep apnoea; response to CPAP therapy. Thorax 2000; 55: 1046-1051.

281. Mason RP. Atheroprotective effects of long-acting dihydropyridine-type calcium channel blockers: evidence from clinical trials and basic scientific research. Cerebrovasc Dis 2003;16:11-7.

282. Manabe S, Okura T, Watanabe S, et al. Effects of angiotensin II receptor blockade with valsartan on pro-inflammatory cytokines in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2005;46:735-9.

283. Nichols WW and O'Rourke MF. McDonald's. Blood Flow in Arteries: Theoretical, Experimental and Clinical Principles. 5th edition. London: Hodder Arnold, 2005.

284. Chirinos JA, Zambrano JP., Chakko S, et al. Aortic Pressure Augmentation Predicts Adverse Cardiovascular Events in Patients With Established Coronary Artery Disease. Hypertension 2005;45;980-985

285. Pini R, Cavallini MC, Palmieri V, t al. Central but not brachial pressure predicts cardiovascular events in an unselected geriatric population. J Am Coll Cardiol. 2008;51:2432-2439.

286. Tropeano AL, Boutouryie P, Pannier B, at al. Brachial pressure- independed reduction in carotid stiffness after long- term angiotensin- converting inhibition in diabetic hypertensives . Hypertension 2006; 48: 80-6.

287. Mochizuki S, Dahlóf B, Shimizu M, et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet 2007;369:1431-9.

288. Hirshkowitz M, Sharafkhaneh A. Positive airway pressure therapy of OSA. Semin Respir Crit Care Med 2005;26:68-79.

289. Buchner NJ, Sanner BM, Borgel J, Rump LC. Continuous Positive Airway Pressure Treatment of Mild to Moderate Obstructive Sleep Apnea Reduces Cardiovascular Risk. Am J Respir Crit Care Med Vol 176. 1274-1280,2007

290. Buyse B, Hedner J and the participants of working group 2. Sleep apnoea, hypertension and vascular disease: where are we now? Eur Respir Rev 2007; 16: 106,169-182

291. Milleron O, Pilliere R, Foucher A. et al. Benefits of obstructive sleep apnoea treatment in coronary artery disease: a long-term follow-up study. European Heart Journal 2004; 25: 728-734

292. Mäki-Petäjä KM, Booth AD, Hall FC, et al. Ezetimibe and simvastatin reduce inflammation, disease activity, and aortic stiffness and improve endothelial function in rheumatoid arthritis. J Am Coll Cardiol. 2007; 50(9):852-8.

293. Laurent, J. Cokroft Central aortic blood pressure: 2008; 50.

294. Parker JD, Brooks D, Kozar LF, et al. Acute and chronic effects of airway obstruction on canine left ventricular performance// Am J Respir Crit Care Med. 1999 - Vol. 160 - P. 18881896.

295. Drager LF, Bortolotto LA, Maki-Nunes C, et al. The incremental role of obstructive sleep apnoea on markers of atherosclerosis in patients with metabolic syndrome. Atherosclerosis 2010; 45.

296. Drager LF, Bortolotto LA, Lorenzi MC, et al. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. Am JRespir Crit Care Med 2005; 172: 613-618.

297. Drager LF, egues-Silva L, Diniz PM, Bortolotto LA, Pedrosa RP, Couto RB, Marcondes B, Giorgi DM, Lorenzi-Filho G, Krieger EM. Obstructive sleep apnea, masked hypertension, and arterial stiffness in men. Am J Hypertens 2010; 23: 249-254.

298. Bliwise D.,Feldman D.,Bliwise N. et al. Risk factors for sleep-disordered breathing in heterogenous heriatric populations// J.Am.Geriatr.Soc. 1987. - Vol.35. - P. 132-141.

299. Bradley TD, Hall MJ, Ando S et al. Hemodynamic effects of simulated obstructive apneas in humans with and without heart failure// Chest 2001 - Vol. 119 - P. 1827-1835.

300. Chirinos JA, Zambrano JP, Chakko S, et al. Aortic Pressure Augmentation Predicts Adverse Cardiovascular Events in Patients With Established Coronary Artery Disease. Hypertension. 2005;45:980-985.

301. Nöda A, Nakata S, Fukatsu H, et al. Aortic pressure augmentation as a marker of cardiovascular risk in obstructive sleep apnea syndrome. Hypertens Res 2008; 31:1109-1114.

302. Saito T, Saito T, Sugiyama S, Asai K, Yasutake M, Mizuno K. Effects of long-term treatment for obstructive sleep apnea on pulse wave velocity. Hypertens Res 2010; 33: 844-849.

303. Cifkova R, Erdine S, Fagard R, et al. Practice guidelines for primary care physicians: 2003 ESH/ESC hypertension guidelines. J Hypertens. 2003;21:1779-1786.

304. Weber MA. Creating a combination antihypertensive regimen: what does the research show? J Clin Hypertens (Greenwich). 2003;5(suppl 3): 12-20.

Оглавление диссертации Сукмарова, Зульфия Наилевна :: 2011 :: Москва

Введение диссертации по теме "Кардиология", Сукмарова, Зульфия Наилевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Сукмарова, Зульфия Наилевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций