Влияние антибактериальной терапии на состояние иммунного статуса и реакцию острого воспаления у больных внебольничной пневмонией

Чибикова, Анна Анатольевна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние антибактериальной терапии на состояние иммунного статуса и реакцию острого воспаления у больных внебольничной пневмонией

ДИССЕРТАЦИЯ

Влияние антибактериальной терапии на состояние иммунного статуса и реакцию острого воспаления у больных внебольничной пневмонией - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Влияние антибактериальной терапии на состояние иммунного статуса и реакцию острого воспаления у больных внебольничной пневмонией - тема автореферата по медицине

Чибикова, Анна Анатольевна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние антибактериальной терапии на состояние иммунного статуса и реакцию острого воспаления у больных внебольничной пневмонией

На правах рукописи

ЧИБИКОВА АННА АНАТОЛЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НА СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА И РЕАКЦИЮ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Московском государственном медико-стоматологическом университете Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Прохорович Елена Адамовна Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Гришина Татьяна Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Прокопенко Владимир Дмитриевич доктор медицинских наук, профессор Латышева Татьяна Васильевна

Ведущая организация: Российский государственный медицинский

университет

Защита состоится « » 2004 г. в «// 'уГ часов на заседании

диссертационного совета К 218.006.01 при Центральной клинической больнице Министерства путей сообщения Российской Федерации (125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, дом 84)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центральной клинической больницы Министерства путей сообщения Российской Федерации (125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, дом 84)

/Гк^

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета к.м.н.

Лебедева Е.Г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВБП - внебольничные пневмонии ГКС - глюкокортикостероиды ГКР-П - глюкокортикоидные рецепторы П типа ГКР-Ш - глюкокортикоидные рецепторы III типа ИЛ-1 -интерлейкин-1 ИЛ-2 - интерлейкин-2

ИЛ-1ра - антагонист к рецептору интерлейкина-1 К - кортизол

КСГ - кортизолсвязывающий глобулин (транскортин)

ССВО - синдром системного воспалительного ответа

CD3 + - зрелые Т-лимфоциты

CD4+- Т-хелперы/индукторы

CD8 + - Т-супрессоры/киллеры

ФИ - фагоцитарный индекс

ФЧ - фагоцитарное число

Ig A - иммуноглобулин А

Ig M - иммуноглобулин М

Ig G - иммуноглобулин G

S. pneumoniae - Streptococcus pneumoniae

S. aureus—Streptococcus aureus

H. influenzae - Haemophilus influenzae

K. pneumoniae - Klebsiella pneumoniae

P. aeruginosa - Pseudomonas aeruginosa

S. viridans—Streptococcus viridans

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ { БИБЛИОТЕКА |

STSfSfH

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Внебольничная пневмония (ВБП) остается одним из самых распространенных инфекционных заболеваний человека, представляя собой важную медико-социальную и экономическую проблему. По данным А.Г. Чучалина (2000) заболеваемость пневмонией среди взрослого населения составляет 5-8 случаев на 1000 человек в год. Несмотря на применение современных антибактериальных препаратов, летальность при тяжелых формах заболевания превышает 30%, отмечается рост числа пациентов с затяжным и осложненным течением (Чучалин А.Г., 1998, 1999; Черняев А.Л., 1995; Бартлетт Д.Д., 2000). Известно, что 2/3 осложнений ВБП приходятся на деструкцию легочной ткани с развитием абсцедирования (Finegold S.M., 1995; Boon E.S., 1996), увеличивается частота исходов в очаговый пневмосклероз и фиброз легких (Бартлетт Д.Д., 2000). Наряду с легочными осложнениями у части пациентов наблюдаются внелегочные (поражение почек, сердца), развитие сепсиса, полиорганной недостаточности (Бартлетт Д.Д., 2000; Руднев В.А., 2001).

Диссеминация микроорганизмов далеко не всегда является основной причиной развития внелегочных осложнений, генерализации инфекции. Большое значение имеют нарушения иммунного гомеостаза и формирование системного воспалительного ответа (Игонин А.А., 2001; Руднев В.А., 2000; Barron R.L., 1993). Снижение реактивности организма, превалирование глюкокортикоидного влияния над антиглюкокортикоидной защитой, формирование иммунодефицита влияют на течение пневмонии, увеличивая частоту и тяжесть ее осложнений, ухудшая прогноз заболевания (Бутенко Г.М., 1993; Saltzman R.L., Peterson P.K., 1987). От исходного состояния иммунной и эндокринной систем зависит и степень выраженности системного воспалительного ответа (Потапов М.П., 1996; Bauer T.T., Monton С. et al, 2000; Lowry S.F., 1993). Под «системным воспалительным ответом» понимают универсальную системную воспалительную реакцию, развивающуюся в ответ на различные варианты стресса, в том числе инфекционного (Руднев В.А., 2000; Bone B.C., Balk R.A., Cerra F.B., 1992). Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) лучше всего изучен при сепсисе, где выделяют три этапа его развития: увеличение локальной продукции цитокинов в ответ на инфекционный стресс, поступление их в системный кровоток и генерализацию воспалительной реакции (Bone B.C., Balk RA, Cerra F.B., 1992).

Концепция ССВО с успехом используется в различных областях медицины для оценки прогноза тяжелых заболеваний. Развиваясь вследствие избыточной активности стресс-реализующей системы, в иммунологическом аспекте ССВО является причиной несостоятельности защитных механизмов организма человека/ Однако очень небольшое количество исследований

посвящено частоте и прогностическому значению ССВО при внебольничной пневмонии.

Различные антибактериальные препараты по-разному влияют на показатели иммунного и глюкокортикоидного статуса, выраженность ССВО и могут даже усугубить состояние больного, за счет высвобождения при гибели микробной клетки разнообразных стрессовых факторов, влияющих на воспаление (Карли Фр., 1997).

Оценка степени выраженности ССВО, выявление особенностей иммунологических нарушений, взаимоотношений глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной систем, их взаимосвязи с маркерами воспаления, изменения данных показателей под влиянием антибактериальной терапии даст возможность более точно оценить прогноз заболевания и будет способствовать повышению эффективности лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить влияние антибактериальной терапии на развитие синдрома системного воспалительного ответа, показатели иммунного и глюкокортикоидного статуса у больных внебольничной пневмонией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить частоту и факторы, влияющие на развитие синдрома системного воспалительного ответа и его прогностическое значение при внебольничной пневмонии.

2. Исследовать динамику показателей иммунного и глюкокортикоидного статуса у больных внебольничной пневмонией и их взаимосвязь с синдромом системного воспалительного ответа.

3. Изучить влияние антибактериальной терапии на синдром системного воспалительного ответа, показатели иммунного и глюкокортикоидного статуса у больных внебольничной пневмонией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Показано, что развитие ССВО утяжеляет течение пневмонии, повышает риск развития осложнений и смерти, увеличивает частоту исхода в очаговый пневмосклероз и цирроз доли, удлиняет период стационарного лечения.

2. Продемонстрировано, что у больных с ССВО среди возбудителей преобладают грамотрицательные микроорганизмы, 8.рпвитотав со сниженной чувствительностью к пенициллину и 5.аиггж.

росту ИЛ-2, повышение ИЛ-^, отмечено снижение ИЛ-1 ниже нормы, особенно у пациентов с неэффективной антибактериальной терапией, что может свидетельствовать об истощении иммунного ответа.

4. Выявлено преобладание глюкокортикоидной активности при внебольничной пневмонии, как ответной реакции на инфекционный стресс. У пациентов без ССВО это влияние нивелируется антиглюкокортикоидной защитой. При ССВО наблюдается длительное и стойкое повышение кортизола, а антиглюкокортикоидная активность снижена. Исходные и динамические показатели уровня кортизола, транскортина, активности глюкокортикоидных рецепторов II и III типов выполняют роль дополнительных маркеров генерализации воспалительного процесса, эффективности антибиотиков.

5. При синдроме системного воспалительного ответа выявлена тенденция к лимфопении, дисбаланс иммунорегуляторных клеток с преобладанием цитотоксических лимфоцитов, снижение фагоцитарной активности. Показана необходимость оценки иммунного статуса в каждом конкретном случае с определением функциональных показателей клеток.

6. Установлено, что эффективная антибиотикотерапия сочетается со снижением активности стресс-реализующей системы, повышением количества иммунорегуляторных клеток и активности антиглюкокортикоидной системы на органном и клеточном уровнях. Цефтриаксон и ципрофлоксацин стимулируют антиглюкокортикоидную защиту организма, уменьшают активность стресс-реализующей системы, не оказывают иммуносупрессивного действия. При этом комплексное влияние цефтриаксона на воспалительный процесс более выражено и развивается раньше.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Выявление критериев ССВО у пациентов с внебольничной пневмонией позволит выделить группу пациентов, прогностически неблагоприятных в отношении развития летального исхода, других осложнений и нуждающихся в интенсивной терапии и тщательном наблюдении.

2. Исследование показателей иммунного, в том числе уровня цитокинов крови, и глюкокортикоидного статуса позволит более точно оценить клиническое состояние, прогноз заболевания, эффективность проводимой терапии, решить вопрос о целесообразности применении иммунокорректоров.

3. Адекватная антибиотикотерапия сочетается с положительной динамикой показателей иммунного и глюкокортикоидного статуса.

4. Отсутствие иммуносупрессивного эффекта и более выраженное и раннее позитивное влияние цефтриаксона на ИЛ-1, ИЛ-2, кортизол, транскортин, глюкокортикоидные рецепторы II и III типов дают возможность рекомендовать его как препарат I ряда при внебольничной пневмонии с ССВО.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Развитие синдрома системного воспалительного ответа при внебольничной пневмонии является прогностически неблагоприятным фактором, сочетающимся с более высоким риском развития летального исхода и осложнений, в том числе и внелегочных. Сохранение синдрома системного воспалительного ответа на фоне антибиотикотерапии свидетельствует об ее неэффективности.

2. При синдроме системного воспалительного ответа наблюдается преобладание стресс-реализующей системы над стресс-лимитирующей, иммунный статус характеризуется дисбалансом иммунорегуляторных клеток в сторону преобладания цитотоксических Т-лимфоцитов, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, в 32,4% случаев выявляется лимфопения.

3. Интерлейкин-1, интерлейкин-2, антагонист к рецептору интерлейкина-1, кортизол, транскортин, глюкокортикоидные рецепторы П и Ш типов являются дополнительными маркерами развития ССВО, тяжести состояния, эффективности антибактериальной терапии.

3. Цефтриаксон и ципрофлоксацин не оказывают иммуносупрессивного действия, позитивное влияние цефтриаксона на маркеры реакции острого воспаления более выражено и развивается раньше.

ВНЕДРЕНИЕ Результаты исследования внедрены в практику работы отделения реанимации, приемного и терапевтических отделений городской клинической больницы № 50, используются в учебном процессе на кафедре клинической фармакологии Московского государственного медико-стоматологического университета.

практической конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ (Москва, 2004), на VI Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2004) и на совместной межкафедральной клинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии, клинической иммунологии, научно-исследовательской лаборатории пульмонологии Московского государственного медико-стоматологического университета и врачей городской клинической больницы №50 г. Москвы (Москва, февраль, 2004).

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, содержащего 83 отечественных и 144 зарубежных источников. Работа изложена на 144 страницах машинописи, иллюстрирована 26 таблицами, 1 рисунком, 4 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование проведено у 214 стационарных больных с установленным диагнозом ВБП в возрасте от 15 до 91 года, за период с 1999 по 2001 гг. ССВО диагностировали при наличие 2 и более из следующих признаков: температура тела > 38°С или < 36°С; ЧСС > 90 ударов в минуту, ЧДД > 20 в минуту, лейкоциты периферической крови > 12х109/л или < 4х109/л, или незрелых форм > 10% (Североамериканская согласительная конференция по сепсису, 1992).

ССВО был выявлен у 102 (47,7%) пациентов, группу без ССВО составили 112 (72,3%) больных (табл.1). Группы не различались по возрасту и полу. При ССВО пневмония чаще протекала на фоне сопутствующих заболеваний (р<0,02). ССВО достоверно чаще развивался у больных с застойной сердечной недостаточностью (р<0,001); сахарным диабетом (р=0,001); циррозом печени (р<0,02); наркоманией (р<0,001); повторными пневмониями (р=0,001); у больных, находившихся на стационарном лечении в течение последнего года (р<0,02); получавших терапию системными ГКС (р<0,001), при отсутствии антибиотикотерапии на амбулаторном этапе (р=0,001).

Всем больным помимо ежедневного клинического наблюдения до, на 10 день и после курса антибактериальной терапии проводили рентгенологическое исследование грудной клетки в двух проекциях; общий анализ периферической крови; биохимический анализ крови с определением уровня билирубина, мочевины, креатинина, трансаминаз (АЛАТ, АСАТ), глюкозы; бактериологическое исследование образцов мокроты, содержащих менее 10 эпителиальных клеток и более 25 лейкоцитов в поле зрения, с определением чувствительности возбудителя к антибактериальному препарату дискодиффузионным методом с помощью стандартных бумажных дисков,

содержащих определенное количество (в мкг) соответствующего антибиотика. Критерием оценки степени чувствительности являлись параметры, принятые Национальным комитетом США по лабораторным стандартам (NCCLS Document M2-A4,1991).

Таблица 1

Характеристика больных ВБП_

Показатели ССВО (+) N=102 ССВО (-) N=112

абс % абс %

Пол Мужской 72 70,6 78 69,6

Женский 30 29,4 34 30,4

Возраст 49,9 ±7,0 50,9 ±8,6

Старше 60 лет 34 33,3 33 29,5

Неблагоприятный социальный статус 17 16,7 15 13,4

День госпитализации от начала заболевания 1-3 день 37 36,3 29 25,9

4-14 дни 51 50,0 71 63,4

Позже 14 дней 14 13,7 12 10,7

Повторные госпитализации в течение года 4 4,0 2 1,8*

Антибактериальная терапия на догоспитальном этапе 20 19,6 32 28,6**

Пневмонии в анамнезе 62 60,8 31 27,7**

Сопутствующие заболевания 91 89,2 82 73,2*

ХОБЛ 58 56,9 76 62,5

ИБС + ЗСН 25 24,5 9 8,0***

Сахарный диабет 18 17,6 6 5,4**

Цирроз печени 2 2,0 1 0,86*

Хронический алкоголизм 47 46,1 41 36,6

Наркомания 8 8,0 1 0,86***

Терапия системными ГКС 11 10,7 6 5,4***

Курение 71 69,6 79 70,5

Примечание: * р<0,02, ** р-0,001, *** р<0,001

Исследование иммунного статуса проводили до начала лечения и на 10 -12 день терапии, определяли популяции и субпопуляции лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+) с использованием моноклональных антител, В-лимфоциты, уровни IgA, IgM, IgG (методом иммунодиффузии), фагоцитарную активность нейтрофилов (фагоцитарный индекс - ФИ, фагоцитарное число - ФЧ). Определяли уровень ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-^, содержание кортизола до начала лечения, на 3 и 10 сутки терапии в периферической крови иммуноферментным методом с помощью иммуноферментного планшетного анализатора «Эфос»

(Россия) с использованием тест-систем «Biotechnology» (США), «Иммунотех» (Россия). Активность глюкокортикоидных рецепторов определяли методом розеткообразования с кортизолом в те же сроки. Содержание транскортина оценивали до начала лечения, на 3 и 10 сутки терапии путем пересчета al-глобулина, который определялся в крови методом электрофореза, и полученный результат умножался на 180. Оценку клинической эффективности антибактериальных препаратов проводили в соответствии с Европейским руководством по клинической оценке противомикробных лекарственных средств (1996).

Статистическая обработка результатов включала вычисление средних величин, их средней ошибки, критерия достоверности Стьюдента на ПК, использование корреляционного метода (программа STATSOFT (STATISTICA 6.0) and Microsoft Excel - 98).

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Сравнительная характеристика больных с ССВО и без ССВО

В группе с ССВО преобладали больные с тяжелым клиническим состоянием (р<0,001), с дыхательной недостаточностью (р<0,001), с выраженной лихорадочной реакцией или гипотермией (р<0,001); гипотонией (р<0,001), тахикардией (р<0,001), нарушениями сознания (р<0,001). У них достоверно чаще были гнойная мокрота и кровохарканье (р<0,02). Воспалительные изменения в анализе периферической крови при поступлении при ССВО были более значимыми, что выражалось в более высоком лейкоцитозе (15,7±1,2х109/л и 11,13±1,3х109/л, соответственно, по группам, р=0,02) и более выраженном палочкоядерном сдвиге (16,9+1,3% в группе с ССВО и 10,5+1,2% в группе без ССВО (р<0,01). Достоверно чаще при ССВО выявлялась лимфопения у 33 (32,4%) (р<0,02), без ССВО - у 8 (7,1%). При анализе данных биохимического исследования крови при ССВО было выявлено умеренное повышение уровня мочевины (10,0+1,3) (р=0,02), глюкозы крови (6,9+1,7) (р=0,02), тогда как у пациентов без ССВО эти показатели были в пределах нормы.

По данным рентгенологического исследования поражение двух и более долей легких чаще имело место при ССВО - 45 (44,1%), чем в группе без ССВО - 37 (33,0%) (р<0,02). Процент выявления парапневмонического плеврита и абсцедирования также достоверно выше при ССВО - 38 (37,3%) (р<0,02) и 67 (65,7%) (р<0,01), чем у пациентов без ССВО - 30 (26,8%) и 35 (31,3%) соответственно.

При бактериологическом исследовании мокроты отмечено, что при ССВО монокультура возбудителей встречалась реже - 40,2%, чем у пациентов без ССВО - 62,0% (р<0,01), а ассоциации грамотрицательных микроорганизмов выявлены чаще - 12 (13,8%) и 6 (6,0%) соответственно (р<0,01). При ССВО доминировали грамотрицальные возбудители: Kpneumoniae выделена у 21 (24,1%) в группе с ССВО и только у 12 (11,5%) без ССВО (р<0,01),

пневмококки доминировали в группе без ССВО - 36 (36,0%) и 18 (20,7%) соответственно (р=0,02). В группе ССВО синегнойная палочка высевалась в 3,4% случаев, а в группе без ССВО - в 1,0% (р<0,01).

При определении чувствительности выделенных микроорганизмов к используемым антибактериальным препаратам оказалось, что при ССВО достоверно чаще выделялись штаммы 8.рпеытатае со сниженной чувствительностью к пенициллину, ампициллину (р=0,02), штаммы 8.аыгет, устойчивые к ампициллину и цефазолину (р<0,02) и К.рпеытатае, устойчивая к гентамицину (р<0,02).

У больных с ССВО течение заболевания было более затяжным, рентгенологическая динамика замедленной по сравнению с больными без ССВО. При этом длительность ССВО более 3 дней сочеталась с более тяжелым течением пневмонии, увеличивалась вероятность летального исхода в течение ближайших двух недель и развития осложнений (рис.1). Умерли 52 (51,0%) больных с ССВО и 22 (19,6%) пациента без ССВО (р=0,0014). Течение пневмонии осложнилось развитием эмпиемы плевры у 12 (11,8%) пациентов с ССВО и 5 (4,5%) в группе без ССВО (р<0,01). По рентгенологическим данным пневмония полностью разрешилась у 21 (20,6%) в группе ССВО и 44 (39,3%) без ССВО (р<0,005). Исход пневмонии в очаговый пневмосклероз имел место у 14 (13,7%) с ССВО и 35 (31,3%) в группе без ССВО, цирроз доли - у 9 (8,8%) с ССВО и 7 (6,3%) без него (р<0,01).

до 14 суток М- 20 более 20 суток

Рисунок 1 Частота летальных исходов и длительности стационарного лечения при ВБП

При повторном исследовании крови отмечено, что воспалительные изменения сохранялись достоверно дольше и были более выраженные при ССВО (р<0,01). Нормализация уровня лейкоцитов и лейкоцитарной формулы при ССВО наблюдалась на 15 - 20 день болезни, тогда как в группе без ССВО -на 7 -10 день (р<0,01). СОЭ оставалась повышенной у пациентов обеих групп в течение всего времени наблюдения. Лимфопения выявлена у 12 (24,0%)

пациентов с ССВО и у 5 (5,5%) без ССВО (р<0,02). При ССВО уровень мочевины (9,1 ±1,7), креатинина (102,2±7,7) сохранялся повышенным на протяжении всего времени наблюдения. Повторное бактериологическое исследование мокроты было выполнено у 50 больных с ССВО и 70 - без ССВО. Эрадикация возбудителя достигнута у 43 (42,2%) больного с ССВО и 66 (58,9%) без него (р<0,01).

Средняя длительность стационарного лечения при ССВО составила 25,2±2,3 дня, а в группе без ССВО - 18,2±2,4 (р<0,01).

Для более точной оценки прогностической значимости ССВО было проведено сравнение больных в зависимости от тяжести состояния при госпитализации. Было установлено, что у больных с тяжелым состоянием при госпитализации (табл.2) развитие ССВО достоверно увеличивает риск развития летального исхода, гнойных осложнений, исхода пневмонической инфильтрации в очаговый пневмосклероз. Средний койко-день составил 21,3±3,1.

Таблица 2

Сравнительная характеристика пациентов с тяжелым течением ВБП

Показатели

ССВО(+) N=70

абс

ССВО(-

абс

N=25

Поражение 2-х и более долей_

47,1

64**

Разрешение

16*

Фиброз ткани легкого

30,1

40*

Эмпиема плевры

10***

Летальный исход

44**

Примечание: * р=0,01, ** р<0,01, *** р<0,001

В группе больных, состояние которых при госпитализации было оценено как среднетяжелое (табл.3), выявление ССВО так же сочетается со значительно более высоким риском развития смерти и осложнений - абсцедирования и эмпиемы плевры. У этих пациентов цирроз доли легкого развивается в 3 раза чаще, чем у больных без ССВО (р<0,01). Средний койко-день равен 16,4±2,2.

Таблица 3

Сравнительная характеристика пациентов со среднетяжелым течением ВБП

Показатели

ССВО(+Ж=32

абс

ССВО(-) N=87

абс

Поражение 2-х и более долей_

37,5

24,1"

Разрешение

43,8

Цирроз ткани легкого

9,4

3,4**

Эмпиема

15,6

5,7*"

Летальный исход

31,3

12,6**

Примечание: * р=0,01, ** р<0,01, *** р<0,001

Сравнительная характеристика умерптих и выживших больных

В зависимости от исхода ВБП 214 пациентов были разделены на две группы: первую группу составили 74 пациента, умерших от ВБП, что подтверждено данными аутопсии, во вторую - были включены 140 выживших больных. Группы существенно не различались по половому составу. Умершие больные были достоверно старше (средний возраст составил 64,1 ±5,4 и 43,5±6,0 года, соответственно, (р<0,0001) и среди них было больше социально неблагополучных лиц (р<0,0001). Среди умерших выше число пациентов с ХОБЛ, однако достоверная связь с летальным исходом выявлена только у женщин (р=0,01). На летальность оказывали достоверное влияние застойная сердечная недостаточность (р<0,0001), сахарный диабет (р<0,01), церебро-васкулярные заболевания (р=0,01), прием ГКС системного действия (р<0,0001). Достоверно увеличивают риск летального исхода перенесенные ранее пневмонии (р<0,0001), предшествующие госпитализации в течение года (р<0,01), отсутствие антибактериальной терапии на амбулаторном этапе (р<0,01).

Развитие ССВО имело место у 52 (70,3%) умерших и 50 (35,7%) выживших больных (р=0,01). У больных с летальным исходом в клинике достоверно чаще наблюдались нарушения сознания (р<0,001), одышка 30 и более в минуту (р=0,002), лихорадка выше 38°С и гипотермия ниже 36°С (р<0,01), тахикардия (р=0,01). В группе умерших объем поражения легочной ткани был более значительным (р=0,01), чаще наблюдалось осложненное течение: экссудативный плеврит (р=0,01), эмпиема плевры (р<0,02), абсцедирование (р=0,004). Воспалительные изменения в периферическом анализе крови также более выражены у пациентов с летальным исходом (р=0,01). У умерших больных достоверно чаще была анемия: 28,4% и 11,4% и лимфопения: 29,7% и 13,6% соответственно, (р<0,02). В группе с летальным исходом зарегистрировано достоверное повышение уровня креатинина, мочевины и глюкозы по сравнению с выжившими больными (р<0,01). При бактериологическом исследовании мокроты в группе с летальным исходом достоверно чаще высеивались ассоциации микроорганизмов, монокультура встречалась реже (р<0,01). В обеих группах доминировали пневмококки. Среди грамотрицательных патогенов преобладала K.pneumoniae, при чем достоверно чаще у пациентов с летальным исходом (р<0,01).

При повторных исследованиях периферической крови в группе с летальным исходом отмечено сохранение воспалительных изменений с тенденцией к снижению содержания лейкоцитов (10,3+1,3х109/л) (р<0,02), палочко-ядерных нейтрофилов (13,7±2,3%) (р<0,02), лимфоцитов (0,75±0,002хЮ9/л) (р<0,01), свидетельствующие об истощении кроветворной, иммунной систем организма. При оценке данных биохимического анализа крови зафиксировано уменьшение содержания а 1-глобулина (до 2,4±0,01),

определяющего работу стресс-лимитирующей системы. Данные изменения свидетельствуют об активизации катаболического пути основного обмена, иммунодепрессии. Развивается органно-системная дисфункция с формированием почечной (нарастание гиперазотемии - креатинин - 156,7+11,4 ммолъ/л, мочевина - 18,2+4,7 ммоль/л, (р=0,01) и печеночной дисфункции АСАТ - 63,7+4,1 МЕ/л (р<0,02).

При аутопсии в 12 случаях спектр возбудителей был представлен S.pneumoniae - 3, К.рпеитопгае - 2, Enterobacteraerogenes - 1, HAnfluenzae - 1, S. viridans- 1.

Выявлено, что длительность ССВО более трех суток увеличивает вероятность летального исхода в течение ближайших 2 недель, а стартовая терапия комбинацией ампициллина или цефазолина с аминогликозидами увеличивает риск летального исхода (р<0,01).

Основной причиной смерти явилась интоксикация, но достоверного различия в зависимости от сроков летального исхода не получено. На фоне интоксикации наблюдалось развитие декомпенсации хронических заболеваний (застойной сердечной недостаточности, хронической дыхательной недостаточности, сахарного диабета), формирование синдрома полиорганной недостаточности с развитием гиперазотемии, гиперферментемии, сердечной недостаточности, что явилось основной причиной смерти пациентов на 3 - 10 сутки пребывания в стационаре. Наибольшая летальность зарегистрирована в течение первых суток пребывания больных в стационаре - 29 (39,2%). У больных умерших в первые сутки достоверно чаще развивался токсический отек легких - 17,2% (р<0,02); в 2 случаях пневмония осложнилась развитием сепсиса и в 1 - вторичного менингита, приведших к летальному исходу (р<0,001).

Проведенный анализ показал, что, несмотря на то, что каждый из вышеуказанных факторов в отдельности имеет неблагоприятное прогностическое значение, у абсолютного большинства пациентов (92,6%) с летальным исходом было выявлено сочетание 4-5 факторов. ССВО, как предиктор летального исхода, по результатам проведенного анализа имеет чувствительность 70,3% и специфичность- 51,0%.

Показатели иммунного и глюкокортикоидного статуса больных ВБП

Исследования иммунного и глюкокортикоидного статуса были проведены у 66 выживших больных, из них с ССВО было 24, а 42 без ССВО (табл.4). Исходно при ВБП с ССВО содержание лимфоцитов в среднем было -1,2±0,01х109/л, при этом лимфопения отмечена у 32,4%, выявлено снижение CD3+ - 0,7±0,04х109/л, CD4+ - 0,23±0,01х109/л, преобладание CD8+ -0,6±0,003х109/л, уменьшение В-лимфоцитов до 0,4±0,03х109/л, снижение IgA-1,42±0,03 г/л, рост IgG - 17,8±1,1 г/л и IgM - 3,8±0,04 г/л. Фагоцитарная активность нейтрофилов была снижена, что выражалось в снижении ФЧ -

4,5±0,2. Следовательно, при ССВО, имеет место разобщение иммунокомпетентных клеток, снижение их пролиферативной активности и нарушение кооперативного взаимодействия.

В группе без ССВО лимфопения отмечена только в 7,1% (р<0,02), наблюдалось снижение СБ3+ - 0,9+0,01х109/л (р<0,01), СБ4+ - 0,31±0,01х109/л (р=0,02), преобладание СБ8+ - 0,43+0,001х109/л (р<0,01), но достоверно менее значимо, чем в группе ССВО. Содержание В-лимфоцитов и их функциональная активность, а так же фагоцитарная активность нейтрофилов были сохранены (р=0,02).

Таким образом, иммунный статус больных ВБП характеризовался уменьшением общего количества Т-лимфоцитов, дисбалансом иммунорегуляторных клеток с преобладанием цитотоксических лимфоцитов, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов. При этом достоверно более глубокие изменения иммунитета выявлены при ССВО.

Таблица 4

Показатели иммунного статуса больных с ССВО и без ССВО

Показатели ССВО (+) № 24 ССВО (-) N=42

Лимфоциты (10у/л) 1,2 ±0,01 1,4 ±0,01*

СОЗ+(Ю7л) 0,7±0,04 0,9±0,01**

СБ4+ (107л) 0,23±0,01 0,31±0,01 *

С08+(107л) 0,6+0,003 0,43±0,001 **

В-лимфоциты (107л) 0,4±0,03 0,8 ±0,01

^ А (г/л) 1,42±0,03 1,8 + 0,03*

М (г/л) 3,8+0,04 2,4 ±0,01

1&ОШ 17,8±1,1 23,0 ±2,4

ФИ(%) 58,5±3,3 62,6 ±2,8*

ФЧ 4,5±0,2 5,7 ±0,2*

Примечание: * р=0,02, ** р<0,01

При оценке уровня ИЛ-1 (нг/мл) до начала лечения отмечено повышение содержания данного медиатора в обеих группах, более выраженное при ССВО (394,0+10,4 и 358,3+11,2 соответственно). Снижение содержания ИЛ-2 (нг/мл) наблюдалось у пациентов обеих групп (134,5+9,2 - при ССВО и 158,4+10,5 -без ССВО), но достоверно более значимое в группе ССВО (р<0,01). Уровень ИЛ-1ра (нг/мл) повышен у всех пациентов, достоверных различий по группам не получено (табл.5).

Анализ исходного состояния глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной систем выявил их различную функциональную активность в зависимости от наличия ССВО. В группе с ССВО наблюдалось повышение уровня кортизола (нмоль/л) до 482,2+13,6 и низкое содержание транскортина (нмоль/л) (504,2+10,3) при коэффициенте КЛССГ равном

0,96±0,001; снижение активности ПСР-Ш (0,8±0,002). Уровень ГКР-П так же был снижен (1,4±0,04), что является компенсаторной реакцией для защиты от повреждающего действия кортизола. Таким образом у больных с ССВО повышение функциональной активности системы гипофиз-надпочечники сочеталось с низкой антиглюкокортикоидной защиты (табл.6).

У пациентов без ССВО повышение уровня кортизола достоверно менее выражено, чем у больных с ССВО (р<0,01). При этом содержание транскортина, коэффициент К/КСГ, содержание ГКР-Ш достоверно выше (р<0,02). Таким образом, у больных без ССВО повышение функциональной активности системы гипофиз-надпочечники достоверно менее выражено и сопровождается адекватной антиглюкокортикоидной защитой (табл.6).

Таблица 5

Показатели уровня^ ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-1ра в группе с ССВО и без ССВО

Показатели Сроки обследования

1 сутки 3 сутки 10 сутки

ИЛ-1 (норма 292,5±27,0 нг/мл) ССВО (+) З94,0±10,4р3* 360,0±10,4 240,0+8,3 р1*** Р2** Р3*

ССВО(-) 358,3±11,2 298,0±13,4р'*** 292,4±11,1

ИЛ-2 (норма 204,5±19,8 нг/мл) ССВО (+) 134,5 ± 9,2 р3* 170,0 ±11,3 178,0 ±10,4

ССВО (-) 158,4±10,5 Р2*" 204,0±13,2 208,4±11,2р'** р2**

ИЛ-1ра (норма 685,2±6,0 нг/мл) ССВО(+) 705,1±15,4 730,2±10,8 738,0+11,1

ССВО(-) 694,5+12,3 716,6 ±13,4 724,0±11,3р2*

Примечание: р1 различия внутри группы, р"1 различия между группами, р3 по сравнению с

нормой; * р<0,05, ** р<0,02, *•* р<0,01

При повторных исследованиях у пациентов с ССВО отмечено прогрессирующее снижение уровня ИЛ-1 и сохранение низкого уровня ИЛ-2 (табл.5). У пациентов без ССВО на 10 сутки содержание ИЛ-1 и ИЛ-2 нормализовалось (различие по группам достоверно, р<0,02). В обеих группах наблюдалось повышение содержания ИЛ-1ра, имеющее компенсаторный характер и достоверно более выраженное в группе с ССВО (р<0,05) (табл.5).

У пациентов с ССВО выявлена длительная и стойкая гиперфункция надпочечников, приводящая к избыточному выбросу кортизола: на 3 сутки отмечено дальнейшее повышение уровня кортизола (нмоль/л) - 574,0±12,4, лишь к 10 суткам зарегистрировано его снижение (418,0±11,4, р<0,01). Снижена активность ГКР-П (1,3±0,01 на 3 сутки, 1,64±0,02 на 10 сутки (р=0,02), что свидетельствует о преобладании стресс-реализующей системы. Полноценное функционирование антиглюкокортикоидной системы отмечено лишь к 10 суткам, что выражалось в достоверном повышении транскортина (нмоль/л)

(744,0±13,4 на 3 сутки, 1062,2±10,3 на 10 сутки (р<0,02); восстановлением коэффициента К/КСГ (0,77±0,001 на 3 сутки, 0,4±0,001 на 10 сутки (р<0,02); и повышением активности ГКР-Ш (0,71 ±0,003 на 3 сутки, 0,9±0,004 на 10 сутки) (табл.6).

У пациентов без ССВО при положительной клинической динамике наблюдается снижение содержания кортизола с нормализацией показателей к 3 суткам. Действие гиперфункции надпочечников нивелируется достаточным антиглюкокортиоидным эффектом транскортина и восстановлением полноценной активности ГКР-П и КГР-Ш (табл.6).

Таблица 6

Показатели глюкокортикоидного статуса в группе с ССВО и без ССВО

Показатели Сроки обследования

1 сутки 3 сутки 10 сутки

Кортизол (норма 352,0±41,0 нмоль/л) ССВО (+) 482,2±13,6 р2***« 574,0±12,4 р2*»** 418,0±11,4 р1**** р2*.*

ССВО(-) 443,2±13,3 364,0+11,2 342,3±13,2 р1***

Транскортин (норма 525±60,0 нмоль/л) ССВО(+) 504,2±10,3 р2«»« 744,0±13,4р2*** 1062,2±10,3 р1***

ССВО (-) 802,2 ±11,4 1080,3 ±23,3 1290 ± 14,2 р1*«

К/КСГ (норма 0,67±0,06) ССВО (+) 0,96±0,001 р2**» 0,77 ±0,002 р2*.**,р3* 0,4 ± 0,001 р1***

ССВО (-) 0,55 ±0,001 0,3 ±0,002 0,27 ±0,002

ГКР-П типа (норма2,0±0,15) ССВО (+) 1,4 ±0,04 1,3 ±0,01 1,64 ± 0,02 р1** Р2**,Р3*

ССВО(-) 1,5 ±0,01 1,67 ±0,02 1,88 ±0,02 р1**

ГКР-Ш типа (норма 1,4±0,11) ССВО (+) 0,8 ± 0,002 р2»** 0,71 ±0,003 Р2*" 0,9 ± 0,004р2*** р3*

ССВО(-) 1,0 ±0,001 1,2 ±0,001 1,43 ± 0,002 р1***

ГКР-Ш/ГКР-П (норма 0,7±0,Об) ССВО(+) 0,57 ±0,004 0,5 ±0,001 0,55 ± 0,002 р2***

ССВО (-) 0,7 ±0,001 0,7 ±0,003 0,76 ±0,004

Примечание: р' различия внутри группы, р^ различия между группами, р3 по сравнению I нормой; * р<0,05, ** р=0,02,*** р<0,02, *»»* р<0,01

Таким образом, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-1ра, кортизол, транскортин, ГКР-11 и III типа служат дополнительными маркерами тяжести состояния, развития и течения ССВО.

При оценке иммунного статуса в динамике в группе ССВО отменено увеличение СБЗ+ - 1,0±0,02x10% (р<0,05), СЭ4+ - 0,34±0,01х109/л (р<0,01), снижение цитотоксической активности (СБ8+ - 0,3±0,002х109/л) (р=0,01), рост содержания ^ А (1,9±0,03 г/л) (р~0,01). При этом фагоцитарная активности нейтрофилов оставалась низкой ФИ - 52,5+2,4 (р=0,02), ФЧ- 5,2±0,3.

В группе без ССВО по сравнению с группой с ССВО наблюдалось достоверное более значимое повышение СБ3+ - 1,8±0,02х109/л (р<0,01) с ростом СБ4+ - 0,44±0,01х109/л (р=0,02), снижение цитотоксической активности СБ8+ - 0,2±0,01х109/л (р=0,01), наросла фагоцитарная активность нейтрофилов: ФИ - 69,5+1,4% (р<0,01), ФЧ- 6,5±0,1 (р<0,01), нормализовался уровень ^ М и Ig в, повысилось содержание ^ А - 2,8±0,03 (р=0,01).

Таким образом, при ССВО исходно лимфопения отмечена в 32,4%, выявлено снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, преобладание цитотоксических лимфоцитов, достоверно более значимое снижение IgA и повышение ^М. На фоне адекватного лечения лимфопения отмечена только у 24,0% пациентов, наблюдалось снижение цитоксической активности лимфоцитов и рост СБ4+, повышение IgA, однако увеличения фагоцитарной активности нейтрофилов не выявлено.

Влияние стартовой антибактериальной терапии на показатели иммунного и глюкокортикоидного статуса

В зависимости от результатов лечения больные были разделены на две группы: I группа - 40 пациентов с эффективной стартовой терапией и II группа -26 с неэффективной терапией, что потребовало смены антибиотика. Группы были сопоставимы по половому составу. Во II группе преобладали пациенты, страдающие сахарным диабетом, наркоманией (р<0,01), с тяжелым состоянием при госпитализации (р=0,02), с развитием ССВО (р=0,02). Исходно в обеих группах наблюдалось снижение СБ3+, дисбаланс иммунорегуляторных клеток с преобладанием СБ8+ (р=0,02), уменьшение содержания IgA, уменьшение ФЧ (р=0,02), изменения во II группе более выражены. Во II группе достоверно имело место более значимое снижение ИЛ-2 (р=0,02), увеличение кортизола (р<0,02), длительное повышение ИЛ-1, рост ИЛ-1ра, уменьшение активности ГКР (р<0,02). В I группе повышение активности глюкокортикоидной системы сочеталось с активацией антиглюкокортикоидной защиты в виде повышения уровня транскортина и менее выраженным угнетением активности ГКР-П, а во П группе уровень транскортина был снижен, и имелось выраженное угнетение активности ГКР (р<0,02). На фоне антибактериальной терапии отмечено повышение уровня СДЗ+, СБ4+, снижение СБ8+, повышение IgA, достоверно более значимые в I группе (р<0,02). В I группе на 10 день нормализовался уровень ИЛ-1 и ИЛ-2, тогда как во II группе нормализации этих показателей не отмечено (р=0,02), уровень ИЛ-1ра был высокий в обеих группах. На 3 день лечение в I группе уровень кортизола снизился до нормы, и в течение всего времени сохранялась активность антиглюкокортикоидной системы, что выражалось в повышении содержания транскортина и активацией ГКР-Ш. Во П группе на 3 день отмечен дальнейший рост содержания кортизола и сохранение его повышенным к 10 дню, тогда как уровень транскортина и активность ГКР оставались сниженными (р<0,02).

ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-lpa, кортазол, транскортин, ГКР-II и III типов служат дополнительными маркерами эффективности проводимой антибактериальной терапии.

У пациентов с эффективной стартовой терапией ССВО разрешается в течение 2-3 дней, средний срок госпитализации составил 17,3±2,3 дней. При неэффективной терапии сохранение ССВО наблюдается длительно, в некоторых случаях более 14 дней, средний срок госпитализации 28,2±4,4 (р<0,01)дней.

Влияние цефтриаксона и ципрофлоксацина на показатели иммунного и глюкокортикоидного статуса

30 больных получали внутривенно ципрофлоксацин (ципролет, Dr. Reddys Laboratories, Индия) в дозе 200 - 400 мг 2 раза в сутки с последующим переходом на прием внутрь в дозе 0,5 г 2 раза в сутки; и 30 - внутривенно цефтриаксон (роцефин, фирма HofHnann-La Roche, Швейцария) в дозе 1,0-2,0 г 1 раз в сутки. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, частоте сопутствующих заболеваний. В группе цефтриаксона преобладали лица с сердечной недостаточностью, циррозом печени (р<0,001), а в группе ципрофлоксацина - пациенты с хроническим алкоголизмом (р<0,01). Не было статистически значимого различия по группам по тяжести клинического состояния, частоте развития ССВО, объему поражения легочной ткани и частоте развития осложнений. При бактериологическом исследовании мокроты в группе ципрофлоксацина достоверно чаще встречались грамотрицательные возбудители (р<0,01).

Средняя продолжительность лечения в группе ципрофлоксацина составила 16,4±1,6 дней, а в группе цефтриаксона - 13,5±1,5 дней (р=0,01).

По рентгенологическим данным пневмония полностью разрешилась у 10 (33,3%) пациентов группы ципрофлоксацина и 16 (53,3%) - группы цефтриаксона (р=0,02). Исход пневмонии в очаговый пневмосклероз и цирроз доли достоверно чаще имел место в группе ципрофлоксацина - 16 (53,3%), чем в группе цефтриаксона - 13 (43,3%) (р=0,02). В анализах крови воспалительные изменения к 7 - 10 дню исследования купированы в обеих группах, однако положительная динамика была достоверно более выражена в группе цефтриаксона (р=0,03).

Эффективность терапии ципрофлоксацином - 25 из 30 (83,3%). Полная или предполагаемая эрадикация возбудителя достигнута в 22/30 (73,3%). Эффективность терапии цефтриаксоном - 27 из 30 (90%). Полная или предполагаемая эрадикация достигнуты в 26 из 30 случаев (86,7%).

При исследовании иммунного статуса у всех пациентов выявлен дисбаланс иммунорегуляторных клеток с преобладанием цитотоксических лимфоцитов, снижением поглотительной способности нейтрофилов, достоверных различий по группам не получено. При оценке цитокинов (нг/мл) наблюдается повышение уровня ИЛ-1, ИЛ-lpa, низкие показатели ИЛ-2,

достоверных различий по группам нет (табл.7).При анализе состояния глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной систем в обеих группах выявлено преобладание стресс-реализующей системы и снижение антиглюкокортикоидной активности (табл.8).

Таким образом, не выявлено существенных различий в исходном состоянии иммунной и глюкокортикоидной систем у больных, получавших цефтриаксон и ципрофлоксацин.

Таблица 7

Показатели уровней ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-1ра на фоне терапии _ципрофлоксацином и цефтриаксоном_

Показатели Антибиотик Сроки обследования

1 сутки 3 сутки 10 сутки

ИЛ-1 (нг/мл) Ципрофлоксацин 370,3+13,3 328,0±11,2 293,0±12,4р'*»

Цефтриаксон 382,2±11,4 332,4±11,2 292,3+14,3 р1«

ИЛ-2 (нг/мл) Ципрофлоксацин 144,8 ±9,4 192,4+13,3 202,4112,2 р1***

Цефтриаксон 150,0±13,4 198,0±11,2 204,3±12,3 р1«**

ИЛ-1ра (нг/мл) Ципрофлоксацин 702,3±14,3 726,0±11,2 736,2±12,4

Цефтриаксон 698,0±12,4 722,3±14,4 740,3±13,2

Примечание: р1 различия внутри группы; ** р=0,02, »*« р<0,02, **** р<0,01

Показатели глюкокортикоидного статуса на фоне терапии

Таблица 8

Показатели Антибиотик Сроки обследования

1 сутки 3 сутки 10 сутки

Кортизол нмоль/л Ципрофлоксацин 438,0±14,2 500,0 ±13,3 374,0±13,4 р1***»

Цефтриаксон 452,2 ±13,2 488,0 ±14,3 352,0+14,2 р1«***

Транскортин нмоль/л Ципрофлоксацин 646,4±14,3 866,4 ±15,4 1098+15,3 р1»**

Цефтриаксон 668,2±12,1 1000,0 ±20,0 1209,3±18,2 р1»**» р3»*«*

К/КСГ Ципрофлоксацин 0,7±0,001 0,6±0,002 0,3±0,003 р1*»*

Цефтриаксон 0,7±0,001 0,5±0,001 0,3+0,002 р1«"»*

ГКР-П типа Ципрофлоксацин 1,4±0,003 1,5+0,002 1,7±0,001 р1**

Цефтриаксон 1,4±0,003 1,6±0,002 2,0±0,001 р1**«

ГКР-Ш типа Ципрофлоксацин 0,8±0,003 0,8±0,001 1,1±0,004

Цефтриаксон 0,8±0,002 1,0±0,001 1.4±о,оо2р'***»

ГКР-Ш/ ГКР-П Ципрофлоксацин 0,57±0,004 0,5±0,003 0,6±0,002

Цефтриаксон 0,57±0,002 0,6±0,003 0,7±0,001 р1«

Примечание: р1 различия внутри группы, р2 различия между группами ** р=0,02, *** р<0,02, **** р< 0,01

На фоне терапии в обеих группах наблюдается постепенная нормализация показателей исходно повышенного содержания ИЛ-1, достоверный рост содержания ИЛ-2 с нормализацией показателей к 10 суткам (табл.7). Данные изменения коррелируют с положительной клинической динамикой.

В группе ципрофлоксацина зарегистрировано более длительное угнетающее влияние глюкокортикоидной системы, в полной мере преобладание антиглюкокортикоидной активности выявлено только к 10 суткам, так уровень кортизола (нмоль/л) на 3 сутки составил 500,0+13,3, на 10 сутки - 374,0+13,4 (р<0,01); транскортина (нмоль/л) - 866,4+15,4 и 1098,0+15,3, соответственно (р<0,02); коэффициент К/КСГ равен 0,6+0,002 и 0,3+0,003 (р<0,02). В группе цефтриаксона снижение глюкокортикоидного влияния и повышение антиглюкокортикоидной активности наблюдается уже к 3 суткам: кортизол (нмоль/л) - 488,0+14,3 на 3 сутки, 352,0+14,2 на 10 сутки (р<0,01); транскортин (нмоль/л) - 1000,0+20,0, 1209,3+18,2 соответственно (р<0,01); К/КСГ - 0,5+0,001,0,3+0,002 (р<0,02). Активность ГКР-П типа нормализуется в группе цефтриаксона к 10 суткам (р<0,01), а в группе ципрофлоксацина остается низкой. Восстановление активности ГКР-Ш типа начинается с первых дней в группе цефтриаксона и нормализация наблюдается к 10 суткам (р<0,01), а в группе ципрофлоксацина нормализации этого показателя не отмечено. Соотношение ГКР-Ш/ГКР-И показывает преобладание стресс-реализующей системы на 3 сутки в группе ципрофлоксацина и снижение этого влияния к 10 суткам: 0,5+0,003 и 0,6+0,002, соответственно. На фоне терапии цефтриаксоном наблюдается рост и восстановление антиглюкокортикоидной защиты и снижение глюкокортикоидной активности: ГКР-Ш/ГКР-П равно 0,6+0,003 и 0,7+0,001 соответственно (р=0,02) (табл. 8).

При сравнительной оценке динамики состояния иммунного статуса в группе цефтриаксона наблюдается достоверно более выраженное снижение цитотоксической активности лимфоцитов СБ8+ 0,22+0,01х109/л и

0.3+0,01х109/л соответственно, (р=0,02), повышение СБ3+ 1,6+0,01х109/л и 1,3+0,02х109/л соответственно, (р=0,04), рост уровня 1&А: 3,0+0,04 г/л и 2,0+0,01 г/л, (р=0,02), усиление фагоцитарной активности: ФИ - 73,8+1,3% и 58,1+3,3%, ФЧ - 6,9+0,8 и 5,0+0,2 соответственно, (р=0,02).

Таким образом, ципрофлоксацин и цефтриаксон не оказывают иммуносупрессивного действия, положительная клиническая динамика сочетается с позитивными изменениями маркеров воспаления, которые более выражены и развиваются раньше в группе цефтриаксона.

ВЫВОДЫ

вероятность исхода в очаговый пневмосклероз. Персистирование ССВО на фоне антибактериальной терапии повышает риск смерти в течение ближайших двух недель.

2. ССВО достоверно чаще развивается при пневмониях, вызванных грамотрицательными возбудителями, S.pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину, S.aureus.

3. Интерлейкин-1, интерлейкин-2, антагонист к рецептору интерлейкина-1, кортизол, транскортин, глюкокортикоидные рецепторы II и III типов являются дополнительными маркерами тяжести состояния, развития и течения ССВО, эффективности антибактериальной терапии.

4. Эффективная стартовая терапия способствует быстрому купированию ССВО, положительной динамике показателей иммунной системы, снижает активность глюкокортикоидной системы и повышает антиглюкокортикоидную защиту.

5. Клиническая эффективность ципрофлоксацина составила 83,3%, цефтриаксона - 90,0%. Цефтриаксон и ципрофлоксацин не оказывают иммуносупрессивного действия, стимулируют антиглюкокортикоидную защиту на органном и клеточном уровнях, снижают глюкокортикоидное влияние. При этом позитивный эффект более выражен у цефтриаксона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление ССВО у больных ВБП требует наблюдения и проведения адекватной терапии в условиях блока интенсивной терапии. Сохранение симптомов ССВО на фоне антибактериальной терапии сочетается с повышенным риском летального исхода, развитием осложнений, свидетельствует о неэффективности проводимой терапии и необходимости смены антибиотика.

2. Для более точной оценки прогноза, тяжести клинического состояния больных ВБП рекомендуется определение показателей глюкокортикоидного и иммунного статуса.

3. Назначение ампициллина или цефазолина в комбинации с гентамицином госпитализированным больным с ВБП ассоциируется с повышенным риском летального исхода.

4. Цефтриаксон и ципрофлоксацин не обладают иммуносупрессивным действием, оказывают позитивное влияние на маркеры реакции острого воспаления. Применение цефтриаксона показано у пациентов факторами риска развития иммунодефицитного состояния.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение амоксиклава и абактала при внебольничных пневмониях тяжелого течения. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию профессора П.Л. Сельцовского. М. - 1998. - С. 96 - 98.

(соавт: Верткин А.Л., Алексанян Л.А., Прохорович Е.А., Кривцова Е.В., Макарян А.С.)

2. Выбор антибиотика при деструктивных пневмониях // Сборник тезисов V Международной специализированной выставки «Аптека-98». М. - 1998. -С. 18 - 19. (соавт: Прохорович Е.А., Макарян А.С, Шамуилова М.М.)

3. Динамика показателей иммунного статуса у больных пневмонией среднего и тяжелого течения на фоне лечения ципрофлоксацином // Достижения клинической фармакологии. М. - 1999. - С. 155.

4. Применение цефтриаксона и ципрофлоксацина при лечении внебольничных пневмоний тяжелого течения // Лекарства - человеку. Харьков. - 1999. -С. 325 - 329. (соавт: Прохорович Е.А., Алексанян Л.А., Шамуилова М.М., Шепеленко Л.П.)

5. Тактика выбора антибиотика первого ряда у больных внебольничной пневмонией //VI Международный конгресс «Человек и лекарство». М. -

1999. - С. 139. (соавт: Прохорович Е.А., Алексанян Л.А., Кривцова Е.В., Шамуилова М.М.)

6. Особенности антибактериальной терапии пневмоний на фоне хронической алкогольной интоксикации // Медицинская картотека МИР'А.М. - 1999. -№3. - С.ЗО - 35. (соавт: Верткин А.Л., Алексанян Л.А., Прохорович ЕА, Городецкий В.В., Кривцова Е.В, Шамуилова М.М.)

7. Ступенчатая терапия ципрофлоксацином при лечении пневмоний тяжелого течения // Тезисы Международной конференции «Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге XXI века». М. - 2000. - Том 2. -Приложение 1. - С. 46. (соавт: Алексанян Л.А., Шамуилова М.М.)

8. Эффективность применения цифрана (Ц.) и роцефина (Р.), и их влияние на иммунный статус у больных пневмонией. // Сборник тезисов XXII Итоговой межвузовской конференции молодых ученых и межфакультетской конференции по проблеме: «Воспаление и реактивность организма». - М. -

2000.-С. 85.

9. Состояние иммуноцитокинового статуса у больных пневмонией различной степени тяжести. // Сборник тезисов XXII Итоговой межвузовской конференции молодых ученых и межфакультетской конференции по проблеме: «Воспаление и реактивность организма». - М. - 2000. - С. 85.

10.Синдром системного воспалительного ответа при внебольничных пневмониях. // 12-ый Национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания. Москва, ноябрь 2001. - С. 203. (соавт: Прохорович Е.А, Савченко З.И., Некрасова Н.И.)

И.Терапия цефтриаксоном и ципрофлоксацином при внебольничных пневмониях тяжелого течения. // 12-ый Национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания. Москва ноябрь. 2001. - С. 208. (соавт: Прохорович Е.А., Алексанян Л.А, Шамуилова М.М.)

12.Особенности состояния иммуноцитокинового статуса пациентов при пневмонии тяжелого течения. // Материалы II Российской конференции молодых ученых. М. - 2001. - С. 147 -148. (соавт: Силина Е.Г.)

13.Патогенез иммунодефицитов при внебольничной пневмонии. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ. - М. - 2004. - С. 189 - 190. (соавт: Прохорович Е.А., Евстифеева О.В.)

14.Динамика показателей иммунного статуса на фоне антибактериальной терапии при внебольничных пневмонии. //VI Российская конференция «Современные проблемы антимикробной химиотерапии». М. - 2004. - С. 22.

Заказ №163. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ra

»238 14

Оглавление диссертации Чибикова, Анна Анатольевна :: 2004 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Внебольничная пневмония. Распространенность заболевания.

1.2 Факторы, ассоциированные с повышенным риском летального исхода и осложненным течением.

1.3 Синдром системного воспалительного ответа при инфекционно-воспалительных заболеваниях, его влияние на течение и прогноз.

1.4 Пневмония и цитокины.

1.5 Глюкокортикоидная регуляция иммунитета в норме и патологии.

1.6 Изменения иммунного статуса при пневмониях, влияние на течение и исход заболевания.

1.7 Влияние антибактериальной терапии на иммунную систему.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материал исследования.

2.2 Методы исследования.

ГЛАВА 3. ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Влияние ССВО на течение и исход внебольничной пневмонии.

3.2. Факторы риска летального исхода.

3.3. Показатели иммунного и глюкокортикоидного статуса больных внебольничной пневмонией.

3.4. Влияние стартовой антибактериальной терапии на показатели иммунного и глюкококортикоидного статуса.

3.5. Влияние цефтриаксона и ципрофлоксацина на показатели иммунного и глюкокортикоидного статуса.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Чибикова, Анна Анатольевна, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Диссеминация микроорганизмов далеко не всегда является основной причиной развития внелегочных осложнений, генерализации инфекции. Большое значение имеют нарушения иммунного гомеостаза и формирование системного воспалительного ответа (Игонин A.A., 2001; Руднев В.А., 2000; Barron R.L., 1993). Снижение реактивности организма, превалирование глюкокортикоидного влияния над антиглюкокортикоидной защитой, формирование иммуннодефицита влияют на течение пневмонии, увеличивая частоту и тяжесть ее осложнений, ухудшая прогноз заболевания (Бутенко Г.М., 1993; Saltzman R.L., Peterson Р.К., 1987). От исходного состояния иммунной и эндокринной систем зависит и степень выраженности системного воспалительного ответа (Потапов М.П., 1996; Bauer Т.Т., Monton С. et al, 2000; Lowry S.F., 1993). Под «системным воспалительным ответом» понимают универсальную системную воспалительную реакцию, развивающуюся в ответ на различные варианты стресса, в том числе инфекционного (Руднев В.А., 2000; Bone B.C., Balk R.A., Cerra F.B., 1992). Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) лучше всего изучен при сепсисе, где выделяют три этапа его развития: увеличение локальной продукции цитокинов в ответ на инфекционный стресс, поступление их в системный кровоток и генерализацию воспалительной реакции (Bone B.C., Balk R.A., Cerra F.B., 1992).

Концепция ССВО с успехом используется в различных областях медицины для оценки прогноза тяжелых заболеваний. Развиваясь вследствие избыточной активности стресс-реализующей системы, в иммунологическом аспекте ССВО является причиной несостоятельности защитных механизмов организма человека. Однако очень небольшое количество исследований посвящено частоте и прогностическому значению ССВО при внебольничной пневмонии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

2. Продемонстрировано, что у больных с ССВО среди возбудителей преобладают грамотрицательные микроорганизмы, S.pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину и S.aureus.

3. Показана диагностическая и прогностическая значимость показателей уровня интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-2 (ИЛ-2), антагониста к рецептору ИЛ-1 (ИЛ-1ра), которые служат дополнительными маркерами развития ССВО, тяжести течения заболевания и эффективности терапии. При ССВО наблюдается длительное повышение ИЛ-1, значимое снижение ИЛ-2, увеличение ИЛ-1ра. На 10 сутки лечения при ССВО выявлена тенденция к росту ИЛ-2, повышение ИЛ-1ра, отмечено снижение ИЛ-1 ниже нормы, особенно у пациентов с неэффективной антибактериальной терапией, что может свидетельствовать об истощении иммунного ответа.

5. При синдроме системного воспалительного ответа выявлена тенденция к лимфопении, дисбаланс иммунорегуляторных клеток с преобладанием цитотоксических лимфоцитов, снижение фагоцитарной активности. Показано необходимость оценки иммунного статуса в каждом конкретном случае с определением функциональных показателей клеток.

6. Установлено, что эффективная антибиотикотерапия сочетается со снижением активности стресс-реализующей системы, повышением количества иммуннорегуляторных клеток и активности антиглюкокортикоидной системы на органном и клеточном уровнях. Цефтриаксон и ципрофлоксацин стимулируют антиглюкокортикоидную защиту организма, уменьшают активность стресс-реализующей системы, не оказывают иммуносупрессивного действия. При этом комплексное влияние цефтриаксона на воспалительный процесс более выражено и развивается раньше.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

2. При синдроме системного воспалительного ответа наблюдается преобладание стресс-реализующей системы над стресс-лимитирующей, иммунный статус характеризовался дисбалансом иммунорегуляторных клеток в сторону преобладания цитотоксических Т-лимфоцитов, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, лимфопения выявлена в 32,4% случаев.

3. Интерлейкин-1, интерлейкин-2, антагонист к рецептору интерлейкина-1, кортизол, транскортин, глюкокортикоидные рецепторы II и III типов являются дополнительными маркерами развития ССВО, тяжести состояния, эффективности антибактериальной терапии.

АПРОБАЦИЯ Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции, посвященной 60-летию кафедры внутренних болезней ММСИ и 90-летию Дмитрия Федоровича Преснякова (Москва, 1998), на V Международной специализированной выставке «Аптека-98» (Москва, 1998), на научно-практической конференции, посвященной 100-летию профессора П.Л. Сельцовского (Москва, 1998), V и VI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998, 1999), на научном форуме «Фарминдустрия-99» (Москва, 1999), на научном форуме «Лекарства-человеку» (Харьков, 1999), на Международной конференции «Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге XXI века» (Москва, 2000); на XXII Итоговой научной конференции молодых ученых и межфакультетской тематической конференции по проблеме «Воспаление и реактивность организма», (Москва, 2000), II Российской конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001), на 12-ом Национальном конгрессе по заболеваниям органов дыхания (Москва, 2001), на научно-практической конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ (Москва, 2004), на VI Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2004) и на совместной межкафедральной клинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии, клинической иммунологии, научно-исследовательной лаборатории пульмонологии Московского государственного медико-стоматологического университета и врачей городской клинической больницы №50 г. Москвы (Москва, февраль, 2004).

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние антибактериальной терапии на состояние иммунного статуса и реакцию острого воспаления у больных внебольничной пневмонией"

ВЫВОДЫ

1. ССВО развивается у 47,7% госпитализированных больных с внебольничной пневмонией и в 51,0% ассоциируется с развитием летального исхода. ССВО увеличивает частоту осложнений, длительность стационарного лечения и вероятность исхода в очаговый пневмосклероз. Персистирование ССВО на фоне антибактериальной терапии повышает риск смерти в течение ближайших двух недель.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление ССВО у больных ВВП требует наблюдения и проведения адекватной терапии в условиях блока интенсивной терапии. Сохранение симптомов ССВО на фоне антибактериальной терапии сочетается с повышенным риском летального исхода, развитием осложнений, свидетельствует о неэффективности проводимой терапии и необходимости смены антибиотика.

2. Для более точной оценки прогноза, тяжести клинического состояния больных ВВП рекомендуется определение показателей глюкокортикоидного и иммунного статуса.

3. Назначение ампициллина или цефазолина в комбинации с гентамицином госпитализированным больным с ВВП ассоциируется с повышенным риском летального исхода.

4. Цефтриаксон и ципрофлоксацин не обладают иммуносупрессивным действием, оказывают позитивное влияние на маркеры реакции острого воспаления. Применение цефтриаксона показано у пациентов с факторами риска развития иммунодефицитного состояния.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Чибикова, Анна Анатольевна

1. Адо А.Д. О взаимодействиях нервной и иммунокомпетентной систем. //Вестник Росс. АМН. 1993. - № 7. - С. 48-51.

2. Алексанян JI.A. Антибактериальная терапия различных клинических вариантов внебольничной пневмонии. //Дисс. . д-ра мед.наук. -М. 2001.-223 с.

3. Альес В.Ф., Салтанов А.И. Патофизиологическое обоснование применения пентаглобина при синдроме системного воспалительного ответа и сепсисе. //Вестник интенсивной терапии. -2001,- № 1.-С. 29-33.

4. Априкян B.C., Михайлова A.A., Петров Р.В. Влияние различных доз антибиотиков на иммунный ответ. //Иммунология. 1992. — № 2. — С. 16-18.

5. Артемова О.П. Сравнительная оценка гуморального звена местного иммунитета у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких и некоторые способы ее коррекции. //Дисс. .кад.мед.наук. М. - 1995. - 109 с.

6. Бартлетт Д.Д. Инфекции дыхательных путей. — М. — 2000. — С. 21-57.

7. Белобородов В.Б. Сепсис: что делать? //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 1998. - № 5 (11). - С. 21-34.

8. Беловолова P.A. Посттравматические нарушения механизмов неспецифической резистентности, клеточных и гуморальных факторов иммунитета и их коррекция. //Автореф. дис. докт. мед. наук. Ростов-на-Дону. 1992. - 34 с.

9. Белоусов Ю.Б. и соавтр. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. Москва. — 1996. С. 147-163.

10. Брауде Н.И., Гольдман И.Л. Иммунологические аспекты изучения трансформации лимфоцитов человека in vitro. //Вестн. АМН СССР1967.- №6.- С. 851-860.

11. Буковская С.Н., Медуницин Н.В., Невская Л.В. и др. Динамика синтеза ИЛ-1 у больных и вакцинированных против вирусного гепатита В. // Иммунология. 1995. - №.6. - С. 11-17.

12. Великая О .В., Провоторов В.М. Эндогенная интоксикация и иммунологические нарушения при затяжном течении пневмонии. // 12 национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва с 11 по 15 ноября. 2002.-С. 216.

13. Воробьев О.В., Ларина И.М. Рецепция глюкокортикоидных гормонов в физиологических условиях и при экстремальных состояниях. // Журнал Космическая биология и авиакосмическая медицина. -1990.- №6. с.4 - 11

14. Гельфанд Е.Б., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Клиническая характеристика абдоминального сепсиса у хирургических больных. // Инфекция и антимикробная терапия. 2000. - Том 2. - № 1. — С. 6-13.

15. Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта // М., Медицина. 1988. - 288 с.

16. Городецкий В.В. и др. Особенности антибактериальной терапии пневмоний на фоне хронической алкогольной интоксикации.// Медицинская картотека. 1999.- 3.- С. 30-36.

17. Гринев М.В., Кулибаба Д.М. Принципы лечения токсико-септического шока при перитоните. // Тез. докл. I Москов.

18. Междунар. Конгр. хирургов. М. 1995. - С.57.

19. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии. 1998. - 204 с.

20. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств // Под редакцией T.R.Beam Jr., D.N. Gilbert, C.M. Kunin / пер. с англ. Смоленск. -1996.-С. 82-109.

21. Евстифеева О.В. Глюкокортикоидная регуляция иммунитета и ее роль в лечении перитонита. // Дисс. . канд.мед.наук. М. - 1996. -192 с.

22. Елисеева JI.C. Пути реализации иммуномодулирующих эффектов медиаторов. // Бюл.экспер.биол. и медицины. 1993. - 115. - № 4. -С.401-404.

23. Земсков A.M., Земсков В.М., Никитин A.B. Нуклеинат натрия как модулятор вторичной иммунологической недостаточности и диснуклеотидоза при неспецифических воспалительных заболеваниях легких. // Тер.архив. 1993. - том 65. - № 5. - С. 87 -91.

24. Игнатьева М.И. Глюкокортикоидная регуляция эффекторных клеток разных компартментов. // Тез. докл. 1 съезда иммунологов России, Новосибирск. 1992. - С. 184 .

25. Караулов A.B., Сокуренко С.И. Антибактериальные препараты фирмы «Хехст» в лечении бронхолегочных инфекций. // Практический врач. -1998.- №12.-1.- выпуск 4. С. 34.

26. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета. // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

27. Кладиев A.A. Регуляция глюкокортикоидрецепторных механизмов стресса производными пиразолона и фенотиазина. // Дисс.канд.мед.наук. М. - 1993. - 206 с.

28. Кноринг Б.Е. Особенности иммунного статуса как основа для прогноза заболевания легких. // Проблема туберкулеза. 1996. - 1. -С. 15-17.

29. Ковальчук JI.B., Соболев Б.Н., Ганковская JI.B., Юдин A.A. Анализ молекулярного взаимодействия в системе: IL-Iß-IL-1RA-IL-1R. // Иммунология. 2001. - № 1 - С. 6-10

30. Комар С.И. Прогнозирование иммунологических нарушений у больных острой пневмонией. // Тер.архив. 1990. - том 62. -№3.- С. 34-37.

31. Кузнецов В.А., Борисова JI.P. Анализ кинетики интернализацрш и сбрасывания ИЛ-2 с поверхности клеток, имеющих рецепторы различной афинности. // Биол. Мембраны 1994. - 11. - № 5. -С.562-574.

32. Ландышев С.Ю, Ландышев И.В., Кондратьев С.А. Затяжные пневмонии // Благовещенск. 1997. - 240 с.

33. Лейдерман И.Н., Руднов В.А., Клейн A.B., Николаев Э.К. Синдром гиперметаболизма универсальное звено патогенеза критических состояний. // Вестник интенсивной терапии. — 1997. - № 3. — С. 1723.

34. Лутошкин С.Ф., Резников Ю.П. Изменения системы комплемента при острой и затяжной пневмонии. В кн.: Современные методы диагностики и лечения заболеваний органов дыхания. - М. -1983. - № 3 . - С. 24-27.

35. Лященко В. А. Макрофаги в инфекционном процессе. // Иммунология. 1995. - №.4. - С.48-52.

36. Макарова Н.П., Коничева И.Н. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе. // Анестизиология и реанимация. 1995. - №.6. - С.4.

37. Манзур A.M. Течение острой пневмонии у больных циррозом печени алкогольного генеза. // Автореф.дисс. .канд.мед.наук. М. - 2000. -17 с.

38. Мхейсен М. Интерлейкины и системы фибринолиза при затяжном и осложненном течении острых пневмоний. // Дисс. .канд.мед.наук. -Киев.-1991.-202 с.

39. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Тилз Г.П. и др. Активизация клеточного иммунитета при гранулематозе Вегенера: изучение неоптерина, рецепторов для ИЛ-2 и ФНО. // Тер. Архив. -1996. -№.11. С.67-70.

40. Некрасова Н.И. Интерлейкинзависимый иммунодефицит при перитоните и его коррекция. // Дис. канд.мед.наук. Москва. -1998.-194 с.

41. Никитин A.B., Смолкина Т.В., Йорданова А.И. Противомикробные препараты как иммуномодуляторы биологической реактивности организма. // Антибиотики и химиотерапия. 2' 2001. - том 46. -С. 33-36.

42. Новиков Ю.К. Клинико-патогенетические варианты воспаления при пневмонии, бронхиальной астме, хроническом бронхите: особенности и возможности коррекции. //Дисс.док.мед.наук. -Москва. 1995,- 401с.

43. Новикова И.А. Сравнительное изучение влияния иммунодуляторов различной природы на рецепторы лимфоцитов. // Автореф. дисс.канд.мед.наук Витебск. 1985. - 20 с.

44. Новоженов В.Г., Горлин Н.К., Коломоец Н.М., Козлов И.Г., Оринска З.П. Иммуиорегулирующее действие лимфоцитов больных пневмонией на функции фибробластов. // Пульмонология. — 1995. -№ 3. С. 84-88.

45. Новоженов В.Г., Крюков Е.В., Попов И.В. Влияние белковой недостаточности на клиническое течение пневмонии и иммунологические показатели у лиц молодого возраста. // Военно-медицинский журнал. 1996. - № 6. - С. 65-68.

46. Ноников В.Е. Внебольничные пневмонии. // CONSILIUM medicum. -2000. том 2. - №10. - С. 396-400.

47. Одинцова С.В. Иммунокорригирующая терапия в комплексном лечении гнойного перитонита. // Автореф. дисс. канд.мед.наук -1996.-20 с.

48. Пальцев М.А. Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. // М. «Медицина». 1995. - 224 с.

49. Першин Б.Б. Стресс, вторичные иммунодефициты и заболеваемость ИМ. 1994. - С.93-104.

50. Петров Р.В., Павлюк А.С., Ковальчук Л.В. с соавт. Интерлейкинзависимые иммунодефициты человека. // Иммунология 1987.- №.4. С.20-24.

51. Потапов М.П. Значение иммунорегуляторных цитокинов в формировании реакции воспаления. //Здравоохранение. — 1996. -№11.-С. 50-54.

52. Руднов В.А. Сепсис: современный взгляд на проблему. // Клиническая антимикробная химиотерапия. 2000. - том 2. - № 1. -С. 4-11.

53. Самсыгина Г.А., Бородина Т.М.,Левшин И.Б. Иммуномодулирующеедействие рулида на функции фагоцитов периферической крови. Информационное письмо для врачей-педиаторов. М. - 1998. -17 с.

54. Серебрийский И.Я., Антонова М.А. Фагоцитарный индекс в клинике и профилактике дизентирии.//ЖМЭИ. 1950.- №4. -С.43-44.

55. Сидоренко C.B. Роль микробного фактора в этиологии и патогенезе сепсиса. // Инфекция и антимикробная терапия. 2001. - Том 3. -№ 3. - С. 70-71.

56. Сильвестров В.П., Федотов П.И. Пневмония. Москва. Медицина. -1987.-247 с.

57. Симбирцев A.C. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета. // Иммунология. 1998. -6. - С. 3-8

58. Симбирцев A.C., Конусова В.Г., Варюшина Е.А., Кетлинский С.А. Взаимосвязанные этапы транскрипции гена, трансляции МРНК и секреции биологически активного интерлейкина-1 бета моноцитами крови человека. // Иммунология. 1995. - № 3. - С.48-51.

59. Симбирцев A.C., Котов А.Ю., Пигарева Н.В. и др. Взаимосвязь ИЛ-1 и ГКР в регуляции иммунного ответа. // Бюлл. Экспер. Биол. и медицины. 1993.- №. 2. - 115. - С.183-185.

60. Синопальников А.И. Внебольничная пневмония у лиц старших возрастных групп. // Лечащий врач. М. - 2003. - № 8 - С. 16-22.

61. Смаль Т.И. ИЛ-1 у детей. // Пульмонология. 1988. - № 4. - С. 65-67.

62. Соколова O.B. Клинико-иммунологическая характеристика деструктивных пневмоний и профилактика их возникновения при острых пневмониях тяжелого течения. // Дисс. . канд.мед.наук. -Омск.-1992. 195 с.

63. Строганов В.П. Микробиологическое исследование мокроты при постановке диагноза внебольничной пневмонии. // Инфекция и антимикробная терапия. 2000. - том 2. - № 2. - С. 66.

64. Ткачишин B.C., Звершховская И.Г. Особенности возникновения и течения острой пневмонии у лиц, злоупотребляющих алкоголем. // Клиническая медицина. 1997. - том 75. - № 6. - С. 36-38.

65. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети. // Иммунология. 1995. - № 3. - С.44-48.

66. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой регуляции. // Иммунология. 2001. - 5. - С. 4-7.

67. Хачатрян H.H. Антибактериальная терапия перитонита. // CONSILIUM medicum. 2002. - том 4. - № 4. - С. 4-10.

68. Ципин А.Б., Шермаков В.И., Макаров A.A. Лечение септических заболеваний подключением ксеноселезенки: Метод, рекомендации. -М.- 1988.- 17 с.

69. Червонский A.B. Изучение дифференцировочных антигенов Т-супрессоров с помощью моноклональных антител. // Автореф. дисс. . канд.мед.наук. М. - 1987. - с.24.

70. Черкашина Л.В. Иммуно- и гемопоэзмодулирующая роль костномозгового фактора, ингибирующего пролиферативную активность стволовой кроветворной клетки. //Автореф. дисс. . канд.мед.наук. -Новосибирск. 1996. - 22 с.

71. Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С. Иммунология и иммунопатология заболеваний легких. // Киев. Здоров'я. - 1981. - 207 с.

72. Черняев A.JI., Никонова Е.В. Заболеваемость, смертность и ошибки диагностики пневмоний.// Materia Medica. 1995. - №4 (8). -С. 11-17.

73. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств. //CONSILIUM medicum. 2002. - том 2. - № 12. -1, II, III части. - С. 620-644.

74. Шаго В.П., Гюльмамедов Ф.И., Нестеренко А.Н. и соавт. Варианты лечения критических состояний с учетом патогенеза ССВО. // Анестезиология и реанимация. 1997. - № 6. - С. 48-53.

75. Шаталов Нарушения иммунной реактивности при хроническом бронхите. // Тер.архив. 1989. - № 3. - С.54-57.

76. Шехтман М.М., Елохина Т.Б. Некоторые методы прогнозирования позднего токсикоза у беременных. // Акушерство и гинекология. -1996.- № 3. С. 3-6.

77. Шляпников С.А. Проблемы классификации, диагностики и лечения сепсиса. // Инфекция и антимикробная терапия. 2002. - Том 4. — № 1.-С. 7-10.

78. Шхинек Э.К., Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. Интерлейкин-1 в реализации иммунонейроэндокринных взаимосвязей. // Успехи совр. Биологии.- 1993.-113.- №.1.- С.95-106.

79. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия осложненной пневмонии // Consilium medicum. 2001. - том 3. - № 3. - С. 142 - 148.

80. Яковлева И.И., Тимохов B.C. Патогенез и лечение респираторного дистресс-синдрома взрослых у больных с полиорганной недостаточностью. // Анест. и реаним. 1996. - №.1. - С.75 -78.

81. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология. 1997. - 5. - С.7-14.

82. Abreu P., Liorente E., Hrnandez M.M., Contzalez M.C. Interleukin-1 beta stimulates tyrosine hydroxylase activity in the median eminence. // Neuroreport. 1994. - 5. - №.11. - P. 1356-1358.

83. Ackerman M., Evans N., Ecklund M. Systemic inflammatory Response Syndrome, Sepsis and Nutritional support. // Crit. Care Nurs Clin. Of North Am. 1994. - Vol. 6. - P. 321-340.

84. Agen C., Danesi R., et al Macrolide antibiotics anti-inflammatory agents: roxithromycin in an unexpected role. // Agents Action. 1993. - P. 38, 85-90.

85. Aickawa N. Sepsis and septic shock. // Inter J of Antimicrobial Agents. -Suppl. Abst. Of the 22nd International Congress of Chemotherapy, Amsterdam, The Netherlands, June 30th-Jyly 3rd 2001. Vol. 17. -Suppl. 1.

86. Alberti C., Brun-Buisson C., Goodman S.V. et al Influence of systemic inflammatory response syndrome and sepsis on outcome of critically III infected patients. // Amer. J. of Respiratory and Crit. Care Med. 2003. -Vol. 168.-P. 77-84.

87. Almirall J., Mesalles E., Klamburg J. et al. Prognostic factors of pneumonia requiring admission to the intensive care unit.// Chest. -1995.-No 107.-P. 511-516.

88. American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. // Am J Respir Crit Care Med -2001.-163.-P. 1730-54.

89. Andersen P., Pedersen O.F., Bah B. et al Serum antibodies andimmunoglobulines in smokers and non-smokers. // Clin.Exp .Immunol. -1982.-№47.-P. 467-473.

90. Annesi M.L., Oryszcyn M.P., Neukirich E., Kauffmann F. Relationship of upper airway disease to tobacco smoking and allegric markers: A cohort study of the men followed up for 5 ears. // Int. Arch. Allergy immunol. -1997.-Vol. 144.- №2.- P. 193-201.

91. Baker K.S., Roncarolo M.G. High spontaneous IL-10 production in unrelated bone marrow transplant recipients is associated with fewer transplant-related complications and early deaths. // Bone Marrow Transplant 1999 Jun. 23 (11). - P. 1123-9.

92. Balaji R., Wright K.J., Turner J.L. et al Circulating Cortisol, tumor necrosis factor-alfa, interleukin-lbeta, and interferon-gamma in pigs infected with Actinobacillus pleuropneumoniae. // J.Anim.Sci. 2002. Jan. - 80 (1). - P. 202-7.

93. Balkwill Fran. Cytokines in health and disease. // Immunol. Today. -1993.-14.-№.4.- P. 149-150.

94. Ball A. Azithromycin in the treatment of lower respiratory tract infections. //Rev. Contemp. Pharmacother. 1994. - 4. - P. 351-357.

95. Barron R.L. Pathophysiology of sepsis shock and implications for therapy. // Clinical Pharmacy. 1993. - Vol. 12. - P. 829-845.

96. Bartlett J.C. et al Practice guidelines for management of community-acquired pneumonia in adults. Guidelines from the infections diseases of America. Clin. Infect. Diseases. 2000.- 31.- P. 347-82.

97. Bartlett J.C., Finegold S.M. Anaerobic pleuropulmonary infections // Medicine. 1978. - Vol. 51. - P. 413-450.

98. Bauer T.T., Monton C., Torres A. et al Comparison of systemic cytokine levels in patients with acute respiratory distress syndrome, severe pneumonia, and controls. // Thorax. 2000. - Jan. - № 55 (1).1. P. 46-52.

99. Baxevanis Constantin N., Dedousis George V.Z., Gritzapis Angelos D. et al. On the role of monokines in the generatoin of nonspecific supressor T cell activity in vivo. // Immunopharmacol. and Immunotoxicol. 1994. -16.-№.2.- P.225-245.

100. Beishuizen A., Thijs L.G. et al Macrophage migration inhibitory factor and hypothalamo-pituitary-adrenal function during critical illness. // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2001. - Jun. - 86 (6). - P. 2811-6.

101. Bellingan G. Leukocytes: friend or foe. // Intensive Care Med 2000. -26 Supp 11. P.lll-8.

102. Blalock J.Edwin. The syntax of immuneneuroendocrine communication. // Immunol. Today. 1994. - 15. - №.11. - P.504-511.

103. Bomalsky I.S., Phair I.P. Alcohol, immunosuppression and the lung. // Arch. Intern.Med. 1982. - Vol. 142. - № 12. - P. 2073-2074.

104. Bone B.C., Balk R.A., Cerra F.B. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. // Crit. Care Med. 1992.- 20,- P. 864-874.

105. Bone R.C. Pulmonary and Crirical Care Medcine. Mosby-Year Book, 1998.

106. Bonnefoy J.Y., Denoroy M.C., Guillot O. et al. // J. immunol. 1989. -Vol. 143.- №3,- P. 864-869.

107. Boon E.S. et al. Concealed lung abscess in critically ill. mechanically ventilated patients // NethJ.Med. 1996. - Vol. 48. - № 3. -P. 100-104.

108. Boon R.J., Pierce C.V. Distribution of amoxicillin/clavulanic acid and tirarcillin/clavulanic acid into infected pleural fluid exudate of mice and effect of therapy //Neth J.Med. 1996. - Vol. 48. - № 3. - P. 100 -104.

109. Brancati F.L., Chow J.W., Wagener M.W. et al Is the pneumonia really the old mans friend? Two-year prognosis after community-acquired pneumonia. // Lancet. 1993. - № 342. - P. 30-33.

110. Brennan S., Rye P. J., Ryan G. et al. Anti-inflammatory actions of macrolides and other agents: potential for preventing lung damage in cystic fibrosis. // Abstr Annu Sci Meet Thoracic Soc Austral and N.Z., Perth.- 1996, 24-28 March. P. 345.

111. Briegel J., Kellermann W., Forst H. et al Low-dose hydrocortisone infusion attenuates the systemic inflammatory response syndrome. // Clin. Investig. 1994. Oct. - № 72 (10). - P. 782-7.

112. Calandra T., Baumgarter G.E., Grau G.E. et al. Prognostic values of tumor necrosis factor/cachectin, interleukin-1, interferon-a and interferon-r in the serum of patients with septic shock. // J. Infect. Dis. 1990. - 161. -P.982-7.

113. Carding S.R., Allan W. et al Activation of cytokine genes in T-cells during primary and secondary murine influenza pneumonia. // J Exp Med. 1993 Feb 1 . - № 177 (2). - P 475-82.

114. Coelho M.M., Soura G.E.P., Hopkins S.J. et al. Role of glucocorticoids in the modulation of level induced by endotoxin, cytokines and prostaglandins. // Medicina (Bras.) 1993. - 26. - №.3. - P.450-451.

115. Coons A.H., Creech H.J., Jones R.N. //Proc. Soc. Exp. Biol. 1941. -Vol.41.-P.200.

116. Cotran R.S., Pober J.S. // J.Am.Soc.Nephr. 1990. - Vol. 1. - P. 225-235.

117. Dayer J.M. Cytokines et anti-cytokines dans les rheumatismes inflammatoires: Pap. 7th symp. Cassenne Rheumatol. Rheumatol: From

118. Theory to Pract. Paris, Jan. 29.1994 // Rev. Rheum. Ed. Fr 1994 - 61. -№.10.- P. 173-180.

119. Dean N.C. Prognostic analysis and predictive rule for outcome community- acquired pneumonia. // Am.J.Respir.Crit. Care Med. 1997. -№ 155.-P. 231-240.

120. Deby-Dupont G., Mathy-Hartert M., Deby C. et al Ceftazidim protects plasmatic antiproteases from oxidative inactivation. // Can J infect dis 1995.- 6. Suppl. — P. 425.

121. Deehan D., Heys S., Simpson W. et al. // Brit. J. Surg. 1995. - Vol. 82. -P. 215-246.

122. DiGiovine, Duff G.W. Interleukin-1: the fist interleukin. // Immunol. Today.- 1990.- 11.-P. 13-20.

123. Disler D., Deluca S.A. Necrotizing aspiration pneumonia // AFP 1991. - Vol.44. - №5.- P. 1719-1720.

124. Dodet B. // Eur. Cytokine Netw. 1994. - Vol. 5. - № 4. - P. 369-376.

125. Doerschuk C.M., Kumasara T., Qin L. et al Neutrophil emigration in the lungs.// Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1996 Dec. - 34. -P.141-5.

126. Dower S., Fanslow W., Jacobs C. et al. // Ther. Immunol. 1994. -Vol. 1, № 2. - P. 113-122.

127. Ertel Wolfgang, Krombach Fritz, Kremer Jean-Pierre et al. Mechanism of cytokine cascade activation in patients with sepsis: Normal cytokine transcription despite reduced CD 14 receptor expression. // Sugery. -1993.-114.-P.243-251."

128. Estap N. Jospeh, Rogy Michael A., Copeland Edward M., Moldawer Lyle L. Interleukin-1, interleukin-1 receptor and interleukin-1 receptor antagonist. // Proc. Nutr. Soc 1994. - 53. - №.52. - P.393-400.

129. Fantuzzi G., Chezzi P. // Médiat. Inflammat. 1993. - Vol.2. - № 4.1. P. 263-270.

130. Femander-Botran R. Soluble cytokine receptors: their role in immunoregulation. // FASEB. 1991. - 5. - P.2567-74.

131. Fine M.J., Auble T.E., Yealy D.M. et al A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. // N. Engl.J.Med. -1997. № 336. - P. 243-250.

132. Finegold S.M. Anaerobic infections of the Lungs and pleura // New York: Raven Press.-1995.-P. 1152-1154.

133. Fisher C. J., Opal S. M., Dhainant J. F. Et al. Influence of an anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody on cytokine level in patients with sepsis: The CB0006 sepsis syndrome study group // Crit. Care Med. -1993. Vol.21.-P.318-327.

134. Fisher C.J., Opal S.M., Lowry S.F. et al. Role of interleukin-1 and the therapeutic potential of interleukin-1 receptor antagonist in sepsis. // Circ Shock 1994. Vol. 44. - P. 1-8.

135. Forsgren A., Bredberg A., Pardee A.B. et al. Effects of ciprofloxacin on eucariotic pyrimimidine nucleotide biosynthesis and all grouth. // Antimicrob. Agent Chemother 1987. Vol. 37. - P. 774-779.

136. Foulds G., Johnson R. Selection of dose regimen of Azithromycin. // J. Antimicrob. Chemother. 1993.-31 (suppl. E) - C. 17-28.

137. Grimdle R.F., Tappia P.S. Modulation of pro-inflammatory cytokine biology by unsaturated fatty acids. // Z Ernahrungswiss. 1998. -37 Suppl 1.- P. 57-65.

138. Guy P.A. et al //Nature. 1997. - Vol. 386. - № 2. - P. 190- 194.

139. Hall J.B., Schmidt G.A., Wood L.D. (Eds) // Principles of critical care. -New York.- 1993.- P. 110-119.

140. Harlan J.M., Liu D.Y. Adhesion, its role in inflammatory disease. // New York: WH Freeman and Company. 1992. - P.62-81.

141. Hart P., Bonder C., Balogh J. et al. // UJ. Leukoc. Biol. 1999. - Vol. 66. -P. 575-578.

142. Heideman M., Bengtsson A. Immunological interference of high dose corticosteroids.// Acta Chir. Scand. Suppl. 1985. - Vol. 526. - P.48-55.

143. Herzenberg L.A., Kantor A.B., Hersenber L.A. // Ann. N. Y. Acad. Sei. -1992.-Vol. 651.- P. 1-9.

144. Hsi E.D., Remick D.G. Monocytes are the mayor producers of interleukin-1 in an ex vivo model of local cytokine production.// J. Interferon Cytokine Res. 1995. - 15. - P.89-94.

145. Huchon G., Woodhead M., Gialdroni-Grassi G. et al. Guidelines for management of adult community- acquired lower respiratory tract infections. // Eur. Respir. J., 1998. Vol. 11. - P. 986 - 991.

146. Iakovlev V.A., Udalitsov B.B. Chumak G.E. et al The metabolism of eicosanoids, glucocorticoids and cyclic nucleotides in young people with acute pneumonia. // Ter.Arkh. 1992. - № 64 (3). - P. 22-6.

147. Ilfeld D.N., Krakauer R.S. Blaese R.M. Suppression of the human autologous mixed lymphocyte reaction by physioligic concentrations of hydrocortisone //J. Immunol. 1977.- Vol. 119.-№2.- P.428-434.

148. Jakson J.J., Kropp H. ß-Lactam antibiotic-induced release of free endotoxin: in vitro comparison of penicillin-binding protein (PBP) 2-specific inipenem and PBP 3-specific ceftazidim.// J.Infect Dis. 1992. -Vol. 165.- P.1033-41.

149. Jeffries R., Kumaratne D.S. Selective IgG subclass deficiency:quantification and clinical revalence // Clin. Exp. Immunol. 1990. -Vol. 81.-P. 357-367.

150. Jolicoeur P., Lamontagne L. Impaired T and B cell subpopulations involved in a chronic disease induced by mouse hepatitis vims type 3 // J. Immunol. 1994. - Vol.153. -P.1318-1327.

151. Jondal M., Holf G., Wigzell H. Surface markers in human T- and B-lymphocytes // J.Exp.Med. 1970.- Vol.136. - №2.- P.207-215.

152. Joyce A. P., Miller T.E., Beausang I. A. IL-2 levels in human serum, plasma and urine.// J. Immunol. 1994. - 152. - №.6. - P.3220.

153. Junichi H., Keisuke A., Yasumit G. et al. Effects of macrolides on cytokine in RNA expression. // Ibid: 1999. - P. 423.

154. Karken A.M., Tam E.W.K., Prondfoot A.F.I, et al // Kidney int. 1993. -Vol. 44.- №5.- P. 967-973.

155. Karnitz Larry M., Abraham Robert T. Cytokine receptor signaling mechanisms. // Curr. Opinion Immunol. 1995. - 7. - №.3. - P.320-326.

156. Katsikis P., Cohen S., Londei M., Feldman M. // Int. Immunol. 1995. -Vol. 7.-P. 1287-1294.

157. Kazai W., Reinhart K. Immune modulation and sepsis.// Int. J. Clin. Pract. 1997. - Jun. - № 51 (4). - P. 232-7

158. Kellum J.A., Decker J.M. The immune system: relation to sepsis and multiple organ failure. // AACH Clin Inssuse. 1996 Aug. - № 7 (3). -P. 339-50.

159. Keuter M., Dharmana E., Gasern M.H. et al. Patterns of proinflammatory cytokines and inhibitors during typhoid fever. // J.Infect. Dis. 1994. -169. -P.1306-1311.

160. Kos F.J., Mullbacher A.// Immunobiology. 1992. - Vol. 186. - № 5. -P. 410-420.

161. Kurahashi K, Kajikawa O., Sawa T. et al Pathogenesis of septic shock in

162. Pseudomonas aeruginosa pneumonia. // J Clin Invest. 1999. Sep. -104 (6).-P. 743-50.

163. Labro M.T. pharmacology of spiramycin: a comparison with other macrolides.//Drug. Invest. 1993- 6.- Suppl. 1.- P. 15-28.

164. Larsen C.S., BjeragerM. Determination of interleukin-2 (IL-2) and soluble IL-2 receptors (S-IL-2R) in serum and cerebrospinal fluid does not discriminate purulent and aseptic meningitis. // Scand J Infect Dis. 1990. - 22 (3).- P. 327-31.

165. Laskin D., Pendino J. Macrophages and inflammatory mediators in tissue injury. // Rev. Pharm. Toxicol. 1995. - 35. - P.655-677.

166. Lentsch A.B., Crouch L.D. et al Regulatory effects of interleukin-11 during acute lung inflammatory injury.// J Leukoc Biol. 1999 Jul. -66(1).-P. 151-7.

167. Lorens Stanley A., Nata Norio, Handa Rodert T. Neurochemical, Endocrine and immunological responses to stress in young old fischer 344 male rats // Neurobiology of aging. 1990 - Vol. 11 - P. 139-149.

168. Lowry S.F. Cytokine mediators of immunity and inflamation. // Arch. Surg. 1993.- 128.-P.1235-1241.

169. Lowy M.T. Reserpine-induced in type I and II corticosteroid receptors in neuronal and lymphoid tissues of adrenalectomized rats // Neuroendocrinology. 1990. - Vol. 51.- №2.- P. 190-196.

170. MalyakM. et al // J. Immunol. 1998. - Vol. 161. - P. 2004-2010.

171. Manchini G., Garbonare A.O., Heremans J.E. Immunochemical quantitation of antigens by single radial diffusion. // Immunochemistry. -1965. №2. -P.235-251.

172. McCarthy T.L., Centrella M., Cenalis E. Cortisol inhibits the synthesis of insulin-like growth factor-1 in sceletal cells. // Endocrinology. 1990. -Vol. 129.-P. 1569-1575.

173. McKinney W.J., Jaskot R.H., Richards J.H. et al Cytokine mediation of ozone-induced pulmomary adaptation. // Ami. Respir Cell Mol Biol. -1998 May.- 18 (5).-P. 696-705.

174. Medelec B., Shen Y.J., Chahary A. et al. // J. Lab Clin. Med. 1995. -126.-P. 474-484.

175. Meehan T.P., Fine M.J., Krumholz H.M. et al Quality of care, process, and outcomes in elderly patients with pneumonia. // JAMA. 1997. -№ 278. - P. 2080-2084.

176. Merida Isabel, Williamson Peter, gaulton Glen N. The role of diacylglycerol kinase activation in Interleukin-2-dependent lymphocyte proliferation. // J. Cell. Biochem 1994. - Suppl 18d. - P.40.

177. Mo X.Y., Sarawar S.R., Doherty P.C. Induction of cytokines in mice with parainfluenza pneumonia. // J Virol. 1995 Feb. - № 69 (2). -P. 1288-91.

178. Moldaver L., Gelin J., Schersten T., Lundholm K.G. // Amer. J. Physiol. -1987. Vol. 253. - P. 922-928.

179. Moricawa K., Watabe H., Araaka A., Moricawa S. Modulatory effect of antibiotics ob cytokine production by human monocytes in vitro. // Antimicrob. Agents and chemother. 1996. - Vol. 40. - № 6. -P.1366-1370.

180. Nakano A., Kina A., Mikasa K. et al. Roxithromycin suppresses the cytokine-dependent induction of histidine decarboxylase (HDC) activity in the lung. // Ibid: 1999. - P. 424.

181. NakanoT., Ghashi Y., Tanaka A. et al. Roxithromycin reinforces epithelial defence function in rabbit trachea. // Ibid; 1999. - 538. - P. 233-238.

182. Nonaka M., Pawankar R., et al Effect of roxithromycin on IL-8 synthesis and proliferation of nasal polyp fibroblasts. // Acta Otolaryngology/ Stockholm 1998. Suppl. 539. - P. 71-75.

183. Nowell P.C. Differentiation of human leucemic leucocytes in tissue culture. // Exp. Cell. Res. 1960. - Vol.l9. - № 2. - P.267.

184. Okret S., Dong Y., Carlstedt-Duke J. Structure, function and regulation ofLthe glucocorticoid receptor// Highlights Mod. Biochem: Proc. 14 Int. Congr. Biochem. Tokyo. 1989.- Vol. 1.- P. 389-400.

185. Opal S.M., Cohen J. Clinical gram-positive sepsis: does it fundamentally from gram-negative bacterial sepsis? // Crit. Care Med. 1999 Aug. -№27 (8).-P. 1682-3.

186. Oppenheim J.J., Rossia J.L., Gearing A.J.H. Clinical applications of cytokines: role in pathogenesis, diagnosis and therapy. // New York: Oxford University Press. 1993. - P. 1-27.

187. Paliogonny F., Aliuja S.S., Balow S.P. et al Novel mechanism for inhibition of human T-cells by glucocorticoids. Glucocorticoids inhibitsignaltransduction though IL-2 receptor. // J. Immunol. 1993. - Vol. 151.- P. 4081-4089.

188. Pallister C.J., Lewis K.J. Effect of antimicrobial drugs on human neutrophil-microbe interactions. // Br J Biomed Sci. 2000. - Vol. 57. -№ 1.-P. 19-27.

189. Payne Linda C., Obal Ferenc, Krueger James M. Hypothalamic releasing hormones mediating the effects of interleukin-1 on sleep. // J. Cell. Biochem. 1993. - 53. - №.4. - P.309-313.

190. Pimentel-Muinos Felipe X., Munor- Fernander M. Angeles., Fresno Manuel. Control of T- lymphocyte activation and IL-2 receptor expression by endogenously secreted lymphokines. // J. Immunol. 1994. - 152. -№ 12.-P.5714-5722.

191. Pouta A., Vuolteenado O., Laatikainen T. The association of plasma endothelin with clinical parameter in preeclampsia // Fin. Hypertens. Pregnancy.- 1998.-Vol. 17.-№2.-P. 135-145.

192. Prietro J.P., Minguez F., Ortega P. et al. Comparative study of the effects of roxithromycin and other macrolides on polymorphonuclear white cells in vitro. // Brit. J. Clin. Pract. 1988. - Vol. 42. - № 1. - Suppl. 55. -P. 38-39.

193. Pruitt Jeffrey H., Welforn M. Burness, Edwards Paul D. et al. Increased soluble interleukin-1 type II receptor concentrations in postoperative patients and in patients with sepsis syndrome. // Blood 1996. - Vol.87. - №.8. - P.3282-3288.

194. Rangel-Frausto M.S., Pittet D., Costigan M. et al. // J. Amer.med.assoc. -1995.-Vol. 273.-P. 117-123.

195. Rangel-Frausto M.S., Wenzel R.P. The epidemiology and natural history of bacterial Sepsis // В книге: Sepsis and multiorgan failure. Ed. 1997. -P. 27-34.

196. Rebollo A., Silva A. Estructura y funcion del receptor de IL-2. // Immunologia. 1994. - Vol.13. - №.2. - P.39-47.

197. Requejo H.I.Z., Guerra M.L.L.S., Dos Santos M., Cocozza A.M. Immunodiagnoses of community- acquired pneumonia in childhood // J. Trop.Pediatr. 1997. - Vol.43. - №4. - P.208-212.

198. Roche Y., Fay M., Gougerot-Pocidalo M.A. Enhancement of interleukin-2 production by quinolone treated human mononuclear leucocytes. // Int J immunopharmacol. 1988. - Vol. 10. - № 2. - P.161-67.

199. Rogy M.A., Coyle S.M., Oldenburg H.S.A et al Persistently elevated soluble tumor necrosis factor receptor and interleukin-1 receptor antagonist levels in critically ill patients. // J.Am.Coil.Surg. 1994. - 178. -P.132-138.

200. Roux-Lombard P., Modoux C., Vischer T. et al. // J. Rheum. 1992. -Vol. 19.-P. 517-523.

201. Schreuder A. et al // Nature. 1997. - Vol. 387. - № 13. - P. 194-200.

202. Shenep I.L., Mogan K.A. Kinetics of endotoxin release during of antibiotics therapy for experimental gram-negative bacterial sepsis.// J. Infect Dis. 1984. - Vol. 150. - P. 380-8.

203. Sims J., Giri J.G., Dower S.K. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1994. -72 -№.1. - P.9-14.

204. Sinoncsits A. et al // Cytokine. 1994. - Vol 6. - № 2. - P. 206-214.

205. Torres A., Woodhead M. eds Pneumoniae. European Respiratory Monograph. 1997. - P. 34-56.

206. Ulich T.R., S. Yin, K. Guo et al The intratracheal administration of endotoxin and cytokines. III. The interleukin-I (IL-1) receptor antagonist inhibits endotoxin and IL-1-induced acute inflammation. // Am.J.Pathol. -1991.-P.138.-521.

207. Vamvakopoulos N.C., Chrousos G.P. Hormonal regulation of human corticotropin releasing hormone gene expression implication for the stress response and immune/ inflammatory reaction // Endocrine review 1994. - № 4. - Vol. 15. - P. 409-420.

208. Van Deuren M., Dofferhoff A.S.M., Van der Meer J.W.M. Cytokines and the response to infection. // J. Pathol. 1992. - 168. - P.349-56.

209. Van Deuren M., van der Ven-Jongekrijg J., Demacker P.N.M. et al. Differential expression of proinflammatory cytokines and their inhibitors during the course ofmeningococcal infections. //J. Infect. Dis. 1994. -169.- P.157-61.

210. Van Zee, KJ, Coyle S.M., Calvano S.E. et al. Influence of IL-1 receptor blockade on the human response to endotoxemia.// J. Immunol. 1995. -154. - P.1499-507.

211. Wang F., Sengupta Т., Zhong Z., Ivashriv L. // J. exp. Med. 1995. -Vol. 182.-P. 1825-1831.

212. Ward P.A. Role of complement, chemokines, and regulatory cytokines in acute lung injury. // Ann N Y Acad Sei. 1996 Oct 31. - Vol.796. -P. 104-12.

213. Winn W. C., Chandler J., Chandler F. Bacterial infections // Pulmonary Pathology / Ed. D.H.Dail, S.P. Hammar. 2-nd Ed. New York: Springer

214. Verlag, 1993. P. 255 - 330.

215. Woodhead M. Communiti-Acquired Pneumonia guidelines An international Comparison. // Chest 1998. - 113. - P. 183-7.

216. Yoshizama K.I., Naruto M., Nobutake I. // J. interferon cytokine Res. -1996. Vol. 16. - № 12. - P. 995-1000.

217. Zhang H., Porro G., Orzech N. et al Neutrophil defensins mediate acute inflammatory response dysfunction in dose-related fashion. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001 May. - 280 (5). - P. 1947-54.

218. Zhu Z., Homer R.J., Wang Z. et al Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalities, and eotaxin production. // J. Clin. Invest. -1999Mar.- 103 (6).-P. 779-88.

219. Zucali J.R. et al // Exp. Hematol. 1990. - Vol. 18. - № 10. -P. 1078-1082.

Оглавление диссертации Чибикова, Анна Анатольевна :: 2004 :: Москва

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Чибикова, Анна Анатольевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Чибикова, Анна Анатольевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций