Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Влияние антенатального применениякортикостероидов на выживаемость и заболеваемость недоношенных новорожденных

о:;

На правах рукописи

Каледина Елена Яковлевна

Влияние антенатального применения кортикостероидов на выживаемость и заболеваемость недоношенных новорожденных

14.00.09-Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж 2002

Работа выполнена в Воронежской государственном медицинской академии им. Н.Н.Бурденко

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Логвинова И.И.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Ситникова В.П. Кандидат медицинских наук Сидорова В.З.

Ведущее учреждение: Научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии МЗ РФ

/Л.

Защита диссертации состоится « »..........2002 г.

ъ'г:.... часов на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко по адресу: /

394622, Воронеж, ул.Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВГМА им. Н.Н.Бурденко.

Автореферат разослан « »..........2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Ульянова Л.В.

Актуальность проблемы

Состояние здоровья новорожденных во многом зависит от течения антенатального периода. У недоношенных детей, особенно у детей с низкой и экстремально низкой массой тела, основными причинами смерти являются внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК), которые могут происходить как в неонатальный, так и в анте- и интранатальный периоды, синдром дыхательных расстройств (СДР), внутриутробные инфекции. В последнем десятилетии выживаемость недоношенных детей значительно повысилась, однако также высокими остаются заболеваемость и инвалидность. Это обусловливает необходимость выработки превентивной стратегии для снижения частоты этих осложнений.

В последние годы для снижения перинатальных потерь среди недоношенных детей и улучшения исходов предлагается введение антенатально кортикостероидов. Однако отношение к ним неоднозначно. Многие авторы (В.М.Сидельникова,1995; W.I. Anyaegbunam et al.,1997; E.Baker-Wills et al.,1997; M.Jarden et al.,1997; A.Elimian et al.,1999; M.S.Paranka et al.,1999; L.M.Smith et al.,2000; А.Б.Пальчик, Н.П.Шабалов,2000) указывают, что антенатально вводимые кортикостероиды снижают риск тяжелых внутрижелудочковых кровоизлияний, ретинопатий, СДР, бронхолегочной дисплазии, некротического энтероколита у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Другие (J.D.Iams et al.,1984; P.D.Dunlop et al.,1986; Oszukowski,1997) не наблюдали снижения частоты СДР, ВЖК и перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей после назначения кортикостероидов, а некоторые (G.F.Simpson et al.,1985; S.T.Vermillion et al.,2000) отмечали повышение инфекционных осложнений у матери и плода. L.Gluk (1984), B.A.Banks et al. (1999), A.Whitelaw, M.Thoresen (2000), H.H.Kay et al. (2000), G.Klinger, G.Koren (2000) считают, что назначение антенатально кортикостероидов может быть связано со снижением массы тела, замедлением роста мозга и других органов плода, нарушением нервного развития и угнетением функции

надпочечников, особенно при назначении нескольких курсов. До настоящего времени остается неясным, сколько курсов кортикостероидов надо проводить антенатально для выживаемости плодов без развития фетального угнетения надпочечников и бактериальных осложнений у матери и плода, а также, какие дозы кортикостероидов дают метаболический эффект у недоношенных детей (АЛчщ1етап а1.,1997; .Ш.МегтП, К.А.Ва11агс1,1998; В.А.ВапкБ е1 а1.,1999; .Ш.МегтП, 11.А.Ва11агс1,2000). Не выяснено также их влияние на дальнейшее развитие детей.

Таким образом, в литературе имеются противоречивые сведения о воздействии антенатальных курсов кортикостероидов на выживаемость и заболеваемость недоношенных детей. Малоизученными остаются вопросы их влияния на дальнейшее развитие детей. Это определило цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: изучить влияние антенатально вводимых кортикостероидов на выживаемость, заболеваемость и дальнейшее развитие недоношенных детей.

Задачи исследования:

1. Оценить в динамике уровень кортизола в крови и моче у доношенных и недоношенных детей с проведением и без проведения антенатальных курсов кортикостероидов.

2. Сравнить выживаемость, структуру смертности и заболеваемости недоношенных детей с проведением и без проведения антенатальных курсов кортикостероидов.

3. Выявить влияние продолжительности и суммарных доз антенатально вводимых кортикостероидов на показатели выживаемости, заболеваемость и физическое развитие недоношенных детей.

4. Изучить катамнез детей, получавших и не получавших антенатально курсы кортикостероидной терапии, в течение первых трех лет жизни.

Научная новизна

При изучении в динамике уровня кортизола в крови и моче у новорожденных, получавших и не получавших антенатально курсы кортикостероидной терапии, установлено, что она не вызывает фетальной супрессии надпочечников и не влияет на метаболическую адаптацию ребенка в первые дни постнаталыюй жизни.

Установлено, что достоверного различия по заболеваемости детей в группах, леченных и не леченных кортикостероидами антенатально, в ранний неонатальный период нет и, следовательно, антенатальные курсы кортикостероидной терапии не являются факторами риска нарушения адаптации и заболеваемости новорожденных в первую неделю постнатальной жизни.

Установлено, что выживаемость недоношенных детей, получавших антенатально кортикостероиды, выше, чем детей, не лечившихся дексаметазоном. Факторами, влияющими на выживаемость, являются длительность курса лечения и доза дексаметазона, масса ребенка при рождении, оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, кесарево сечение.

Доказано, что антенатальные курсы кортикостероидной терапии не влияют на заболеваемость и инвалидность детей до 3 летнего возраста, однако они вызывают задержку физического развития у детей до первого года жизни, коррелирующую с длительностью лечения и дозой дексаметазона.

Практическая значимость

Изучение в сравнении выживаемости, структуры заболеваемости и смертности недоношенных детей в зависимости от лечения антенатально кортикостероидами подтвердило необходимость их применения для снижения перинатальных потерь и заболеваемости этих детей в ранний неонатальный период. Анализ связи выживаемости с продолжительностью курса и суммарными дозами антенатально вводимых кортикостероидов позволил рекомендовать наиболее оптимальную схему антенатального

лечения кортикостероидами. Результаты катамнестического изучения физического развития и заболеваемости детей, получавших курсы кортикостероидной терапии антенатально, показали отсутствие их отрицательного влияния на рост, интеллектуальное развитие и заболеваемость детей в течение первых 3 лет жизни.

Внедрение в практику Результаты исследования и вытекающие из них практические рекомендации используются в работе Воронежского областного клинического родильного дома, городского родильного дома № 3 , при обучении студентов на кафедре неонатологии Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

Апробация диссертациониого материала

Результаты работы были представлены на II Международном симпозиуме «Структура и функции вегетативной нервной системы» (Воронеж,1998), на V Конгрессе педиатров России «Здоровый ребенок» (Москва, 1999), на конференции «Ученые медики - здравоохранению XXI века» (Воронеж,2000). Диссертация апробирована на межкафедральном заседании кафедр неонатологии, акушерства и гинекологии педфака, факультетской и госпитальной педиатрии 14 декабря 2001 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на -/страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами \\-2.i?. рисунками. Указатель литературы включает источников, из них-&>. отечественных и зарубежных авторов.

Клиническая характеристика обследуемых больных и методы исследования

Изучено состояние здоровья 261 ребенка, рожденного в городе Воронеже с 1.01.1996 по 30.11.2000. Исследования проводились на базе Воронежского областного родильного дома, городского родильного дома №3, отделения недоношенных Воронежской областной детской клинической больницы. Критерием отбора новорожденных детей было назначение матери, с угрозой преждевременных родов, антенатально дексаметазона в сроке от 28 до 34 недель гестации. Из всех новорожденных 197 детей родились недоношенными в сроке гестации от 28 до 36 недель, 55 из них получали антенатально дексаметазон, 142 были без терапии, 19 новорожденных получали антенатально дексаметазон и родились доношенными, 45 доношенных детей без терапии составили группу сравнения.

Согласно методическим рекомендациям № 95/274 Екатеринбург, 1996 год, дексаметазон назначали по схеме: курсовая доза 18-24 мг (по 4 мг 2 раза в день, 3 дня, внутримышечно или по 2 мг 4 раза в день, 3 дня, перорально). При сохранении клиники угрозы прерывания и пролонгировании беременности профилактику проводили еженедельно в дозе 12 мг.

Из 55 недоношенных детей полный курс (20-24 мг) получили 7 детей, неполный курс (2-16 мг) получили 48 детей. В группе доношенных детей полный курс (20-24 мг) получили 8 новорожденных, неполный курс получили 11 детей, он составил от 4,5 до 16 мг.

Изучено состояние здоровья матерей, обследованных новорожденных, течение настоящей беременности и родов. У матерей недоношенных новорожденных, получавших антенатально дексаметазон, достоверно чаще встречались дородовое излитие околоплодных вод (р<0,001), хориоамнионит (р<0,001). У матерей недоношенных новорожденных, не получавших дексаметазон, достоверно больше было первобеременных (р=0,032), чаще наблюдались пиелонефрит (р=0,05), гестоз (р-0,02), отслойка плаценты (р=0,04), была выше частота родоразрешения путем кесарева сечения

(р=0,005). У матерей доношенных новорожденных, получавших антенатально дексаметазон и без терапии, достоверных различий по соматической заболеваемости, гинекологическому анамнезу, патологии беременности и родов не наблюдалось.

В катамнезе изучена заболеваемость и физическое развитие 42 недоношенных детей (22 из них получали антенатально дексаметазон, 20 были без терапии) в течение первых трех лет жизни по данным обращаемости в лечебно-профилактические учреждения.

Для оценки функции надпочечников определяли уровень кортизола в пуповинной крови, в крови на 3-й сутки, в суточной моче на 1-е и 3-й сутки методом радиоиммунного анализа наборами РИА-КОРТИЗОЛ - ПР производства СП «Белорис» Республики Белорусь. Для выявления метаболических эффектов антенатальных кортикостероидов был определен уровень глюкозы в сыворотке крови ферментативным методом с помощью набора реактивов БИО-LACHEMA-TECT, калия и натрия в суточной моче на аппарате КОНЕ-микролит, который представляет собой ион-селективный анализатор, работающий на базе микропроцессорной системы, у доношенных и недоношенных новорожденных на 1-е и 3-й сутки.

Статистический анализ данных проводился в системе STAT1ST1CA foi Windows Release 5.5А (Statsoft Inc., OK, USA, © 1999). Для всех видов анализа проводилась оценка репрезентативности полученных результатов. Статистически значимыми считались значения р<0,05. В таблицах и рисунках значения по группам представлены как среднее ± стандартное отклонение.

При нормальном и логнормальном распределении для сравненш данных между выборками использовался рднофакторный дисперсионньп анализ (ANOVA) с применением методов множественного сравнения i случае выявления достоверных различий или t-критерия Стьюдента. Если н< подтверждалась нормальность распределения, то применялись порядковьк критерии Манн - Уитни и Крускала - Уоллиса. При оценке качественны:

признаков использовался критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера. Доли сравнивались z-критерием с поправкой Йейтса или точным критерием Фишера. У всех статистически значимых эффектов определялись достоверные интервалы, необходимые для суждения об их клинической значимости.

Связи между показателями выявлялись корреляционным анализом по Пирсону и Спирмэну, а также различными регрессионными моделями (линейная, логлинейная и логическая). Динамика уровней кортизола, натрия, калия оценивалась обобщенным методом наименьших квадратов (ОМНК), рассчитанным по оригинальной статистической программе Multi Regression Version 1.08, написанной на языке С++ для IBM-совместимых компьютеров в среде DOS/Windows.

Оценка выживаемости проводилась с помощью процедуры Каплана -Мейера, реализованной в модуле STAT1STICA Survival Analysis. Различия выживаемости между выборками оценивались F-критерием Кокса. Для моделирования выживаемости и определения прогностически значимых показателей использовалась регрессионная модель пропорционального риска (Кокса). Была использована макропроцедура, позволяющая тестировать на значимость множество непрерывных, категориальных или категорнзованных показателей при учете влияния заведомо значимых показателей, включаемых в модель насильственно. Значимость тестируемых переменных определялась с помощью критерия хи-квадрат. Процедура многофакторного анализа описана кандидатом медицинских наук И.В.Першуковым (2000).

Результаты и их обсуждение

Оценка функции надпочечников у обследованных детей показала, что уровень экскреции кортизола в 1-е сутки у доношенных и недоношенных новорожденных составил 363,2 нмоль/л, на 3-й сутки - 377,0 нмоль/л. Сравнение динамики уровня кортизола в суточной моче в 1-е и 3-й сутки у доношенных и недоношенных новорожденных, получавших антенатально кортикостероиды и без терапии, достоверных различии уровня экскреции

кортизола не выявило (р=0,173). Определение корреляции между уровнем экскреции кортизола в 1-е сутки и сроком гестации новорожденных детей выявило слабую положительную связь (р<0,05).

Динамика уровня кортизола в суточной моче в 1-е и 3-й сутки была оценена у 19 доношенных детей, 6 из которых получали дексаметазон, а 13 были без терапии. Достоверных различий в долях снижения уровня экскреции кортизола у доношенных новорожденных, получавших и не получавших кортикостероиды антенатально, не было выявлено (р=1,0).

Оценка динамики уровня кортизола в суточной моче в 1-е и 3-й сутки была проведена у 22 недоношенных новорожденных, 6 из которых получали дексаметазон антенатально, а 16 были без терапии. Достоверных различий в долях снижения уровня экскреции кортизола у недоношенных новорожденных, получавших и не получавших антенатально кортикостероиды, также не было выявлено (р=0,334).

Уровень кортизола в пуповинной крови у доношенных и недоношенных новорожденных, получавших и не получавших антенатально дексаметазон, составил 293,5 нмоль/л, в крови на 3-й сутки достигал 440,0 нмоль/л. Была оценена динамика уровня кортизола в крови к 3-м суткам. Проверка на различие долей снижения уровня кортизола у доношенных и недоношеных новорожденных, получавших и не получавших антенатально кортикостероиды, достоверных различий не выявила (р=0,354). Определение корреляции между уровнем кортизола в крови на 3-й сутки и сроком гестации выявило слабую отрицательную связь (р<0,05).

Для выявления метаболических эффектов антенатальных кортикостероидов был определен уровень глюкозы в крови, калия и натрия в суточной моче у доношенных и недоношенных новорожденных на 1-е и 3-й сутки и оценена достоверность различий их концентраций в 1-е и 3-й сутки. В результате сравнения, достоверных различий в концентрациях глюкозы в крови в 1-е и 3-й сутки у доношенных и недоношенных новорожденных, получавших и не получавших антенатально дексаметазон, не выявлено

(р=0,9153). Также не было выявлено достоверных различий в концентрациях натрия в суточной моче в 1-е и 3-й сутки (р=0,455).

Распределение уровня калия в суточной моче представлено на гистограмме 1.

Histogram

Распределение уровня калия в моче в 1-е и 3-й сутки

СПИ сутки_1

<=15 (15;201 (20;25] <25;30] (30;35] (35;40] (40.45] <45;50] »50 СУТКИ_3

Гистограмма 1

В результате сравнения были выявлены достоверные различия в концентрациях калия в суточной моче в 1-е и 3-й сутки (р=0,0386), что подтверждается и на графике 1.

- без терапии

_____ после дексаметазона

График 1

От 1-х к 3-м суткам отмечалось снижение калия в моче, но достоверных различий в степени снижения между группами без терапии и после дексаметазона не выявлено. Снижение калия на 3-й сутки в моче у новорожденных детей, особенно у недоношенных, по-видимому, связано со снижением его уровня в сыворотке и эритроцитах вследствие повышенной проницаемости мембран эритроцитов, сниженной активности Ыа+, К+-АТФазы, незрелости почек и ацидоза, наблюдаемых после рождения (И.В.Маркова, Н.П.Шабалов,1993).

Исследования показали, что антенатально проведенные курсы лечения дексаметазоном не влияли на содержание кортизола в крови и моче при рождении и к 3-м суткам постнатальной жизни, а также на метаболическую адаптацию в ранний неонатальный период (по содержанию глюкозы в крови, калия и натрия в моче). Таким образом, установлено, что антенатальные курсы кортикостероидной терапии не способствуют фетальной супрессии надпочечников.

Было изучено влияния антенатальной терапии кортикостероидами на массу и рост при рождении, Распределение массы у 197 недоношенных новорожденных при рождении представлено на гистограмме 2.

НЫодгат (распределение веса у 197 недоношенных)

42 -------------

39........................ ■ • ...... , . ч .,............

«=.8 (1:1,2] (1Д1.6] (1.82,] (2,2,2,4) (2,6,2,8] >3

(.8,1,1 (1,2:1,4] (1,6:1,81 (2:2,2] (2,4;2.6] (2.8:3,1

ВЕС

Гистограмма 2

Достоверных различий в массе при рождении у детей, получавших и не получавших антенатально дексаметазон, выявлено не было.

Распределение роста при рождении у 197 недоношенных новорожденных представлено на гистограмме 3.

НиКх^вт (лотормальное распределение роста у 197 недоношенных)

52 ---------------

48..... ..................• ■ -—

44 ............................ . ';•' •.'• .....................

<=28 (30:32] (34;36] (38;40] (42:44] (46;48] »50

(28;30] (32,34] (36;38] (40,42] (44;46] (48,50]

РОСТ

Гистограмма 3

Сравнение двух уравнений регрессии не выявило достоверных различий между ними в наклоне и сдвиге. Следовательно, связи антенатального курса кортикостероидов с изменением роста при рождении не выявлено.

Проведен сравнительный анализ заболеваемости недоношенных детей, получавших и не получавших антенатально дексаметазон, в ранний неонатальный период. Оценка клинического состояния новорожденных при рождении проводилась по шкале Апгар. Распределение оценки по шкале Апгар от 1-й к 5-й минуте представлено на гистограмме 4.

Распределение изменений по шкале АПГАР от 1 к 5 минуте ДЕКСАМЕТАЗОН у = 51 * 1 ' normal (х; 1,490196; 1,046375) БЕЗ ТЕРАПИИ у = 129 • 1 • normal (х; 1,64341; 0,950316)

ESE9 Дексаметазон ВЭ без терапии

Гистограмма 4

Достоверных различий по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах между группами не выявлено.

Частота синдрома дыхательных расстройств в обеих группах была приблизительно одинаковой и составила 60% в группе с дексаметазоном и 59,5%- в группе без дексаметазона. Нуждались в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) 32,7% недоношенных детей, получавших антенатально дексаметазон, а средняя продолжительность проведения ИВЛ составила 5,4±3,7 суток. Соответственно в группе детей, не получавших антенатально дексаметазон, нуждались в проведении ИВЛ 23,9%, а средняя

продолжительность ее была 3,3±5,9 суток. Достоверных различий в нуждаемости и продолжительности ИВЛ между группами не получено.

Распределение продолжительности ИВ Л у недоношенных детей по суткам представлено на гистограмме 5.

Н1<;!ог;гагп Время ИВЛ у - 52 • 1 • погттта! (X; 3,903846; 3,285497)

0123456789 10 11 12

сутки

Гистограмма 5

В группе детей, получавших антенатально дексаметазон, достоверно чаще встречались внутрижелудочковые кровоизлияния (р=0,022). При этом в данной группе частота кесаревых сечений была достоверно ниже (р=0,005). Анализ связи ВЖК с типом родов (кесарево сечение, вагинальные роды) выявил умеренную корреляцию между ВЖК и вагинальными родами (р=0,000143). Это позволяет высказать суждение о том, что увеличение частоты ВЖК в данной группе связано с уменьшением числа кесаревых сечений, а не с антенатальными курсами кортикостероидов, что совпадает с данными литературы (Ь.К.Мей е1 а1.,1995; Г.ГШантюхина с соавт.,1997; Л.В.Зайнулина с соавт.,1997; МЛЛеар е1 а1.,2000).

Проведено сравнение встречаемости ВЖК-3 и ВЖК-1-2 степени тяжести в обеих группах. Достоверных различий между ними не получено (р=0,616). Распределение степеней ВЖК представлено на гистограмме 6.

Распределение степеней ВЖК ВЖК после дексаметазома у =» 27 * 1 * normal (х; 2; 0,480384) ВЖК без печения у = 43 * 1 • notmaj (х; 2,11628; 0,496068)

Гистограмма 6

В группе недоношенных детей, леченных антенатально кортикостероидами, достоверно чаще встречались интранатальные повреждения позвоночника (р=0,017), что также связано с низкой частотой оперативного родоразрешения и подтверждается достоверной слабой корреляцией с вагинальными родами (р=0,02).

Несмотря на высокую частоту материнской инфекции Р=0,3 в виде хориоамнионита (р<0,001) во время беременности, в группе детей, получавших антенатально дексаметазон, не выявлено достоверного увеличения частоты сепсиса и пневмоний в этой группе в сравнении с детьми, не получавшими кортикостероиды.

В каждой группе недоношенных детей выявлено по одному случаю некротического энтероколита и геморрагической болезни новорожденных. На основании анализа установлено, что антенатальные курсы кортикостероидной терапии не являлись факторами риска нарушения адаптации и заболеваемости недоношенных новорожденных в первую неделю постнатальной жизни.

Неонатальная смертность недоношенных новорожденных намного превышает таковую у детей, родившихся в срок. По данным многих авторов (R.K.Silver et al.,1993; E.Baker-Wills et al.,1997; J.A.Quinlivan et al.,1998;

М.Б.Рагапка е1 а1.,1999), антенатальная профилактика кортикостероидами повышает выживаемость недоношенных детей. Сравнение выживаемости недоношенных новорожденных с помощью Р-критерия Кокса показало, что в группе детей, получавших антенатально профилактику кортикостероидами, выживаемость достоверно выше (р=0,0411). Кривые выживаемости представлены на графике 2.

Кривые выживаемости недоношенных (Kaplan-Meier) О Умер + Выжил

График 2

Основными причинами смерти новорожденных детей были внутрижелудочковые кровоизлияния 4-й степени, внутриутробный сепсис.

Модель пропорциональных интенсивностей Кокса была применена для анализа предикторов выживаемости недоношенных детей. Включение временных переменных (срок получения дексаметазона, время ИВЛ) было обусловлено необходимостью выделения роли временного фактора е антенатальной терапии у недоношенных детей и времени коррекции патологических состояний после рождения. Поскольку время получения препарата было от нескольких часов до нескольких недель, то фармакодинамические и фармакокинетические эффекты дексаметазона

могли быть косвенно оценены включением в анализ времени получения препарата.

Предположение о независимости эффекта дексаметазона от времени его получения было проверено на частоте и степени СДР и ВЖК.

При сравнении групп доношенных и недоношенных детей (получавших дексаметазон) моделью Кокса достоверных различий по частоте СДР не получено (сЫ=2,58, р>0,10). Однако включение продолжительности курса дексаметазона в модель Кокса выявило достоверное различие в частоте и степени СДР. Сравнение было выполнено между моделями без учета продолжительности курса дексаметазона и с учетом продолжительности его получения (включены все новорожденные без разделения по сроку гестации). Различие между моделями оценивалось по критерию хи-квадрат (сЫ=6,871, р<0,01). Аналогичное сравнение было выполнено для частоты и степени ВЖК. Включение продолжительности курса дексаметазона в модель дало достоверные различия (сЫ=4,56, р<0,03) с моделью без учета продолжительности курса. Таким образом, доза дексаметазона, время его получения были отнесены к насильственно включенным в модель переменным.

Предикторы выживаемости недоношенных детей (модель пропорциональных интенсивностей Кокса с интервальными переменными) представлены в таблице 1.

Группа детей Интервальные (временные) предикторы выживаемости

Недоношенные новорожденные Время получения дексаметазона (р<0,001)

Продолжительность ИВЛ (р<0,04)

Срок родов (р<0,05)

Таблица 1

Увеличение времени получения антенатально дексаметазона повышает выживаемость недоношенных новорожденных, также как и увеличение срока гестации, что может быть связано с увеличением зрелости плода к моменту

наступления родов. При увеличении времени дачи дексаметазона и соответственно дозы уменьшается продолжительность ИВЛ в неонатальном периоде, что также способствует повышению выживаемости детей.

Модели предикторов выживаемости у недоношенных детей, получавших антенатально дексаметазон, представлены в таблице 2.

Переменная Логарифм правдоподобия СЫ2 Р-1еуе1

Масса новорожденного 776,176 18,234 1 <0,0001

Срок родов 761,358 3,415 1 0,045

Время дачи дексаметазона 770,233 12,291 1 0,0002

Доза дексаметазона 761,006 2,984 1 0,046

Время ИВЛ 762,930 4,105 1 0,032

ВЖК 791,975 34,033 1 <0,0001

СДР 764,530 6,587 1 0,010

Пневмония 759,311 1,368 1 0,242

Оценка на 1-й мин по шкале Апгар 759,908 1,965 1 0,161

Оценка на 5-й мин по шкале Апгар 763,571 5,424 1 0,023

Кесарево сечение 761,580 3,716 1 0,041

Гестоз 758,175 0,233 1 0,630

Таблица 2

Факторами, влияющими на выживаемость (предикторы), являлись длительность лечения дексаметазоном и его доза, масса ребенка при рождении, оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, метод родоразрешения. Чем больше длительность лечения дексаметазоном и доза, масса ребенка при рождении и выше оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, тем выше

выживаемость этих детей. Выживаемость выше при кесаревом сечении в сравнении с вагинальными родами.

Поскольку срок дачи дексаметазона оказался переменной, независимо достоверно связанной с выживаемостью, то нашей задачей было выявить оптимальный срок «дачи» дексаметазона у недоношенных детей. По средним значениям срока родов (~ 32 недели) и среднего времени дачи дексаметазона до родов методом линейной алгебры была определена их разность (срок родов - время получения дексаметазона) как «максимально» оптимальный срок начала гормональной терапии. В группе недоношенных детей он составил приблизительно 31,7 недели, то есть получение дексаметазона до 31 недели внутриутробного развития является наиболее оптимальным.

Минимальная доза дексаметазона, используемая для антенатальной профилактики плода, составляет 2 мг, максимальная доза на курс лечения 24 мг, то есть оптимальной дозой в нашей группе детей являлось получение полного курса за неделю до наступления родов. Повышение выживаемости недоношенных детей, получавших антенатально кортикостероидную терапию, вероятно, связано с повышением зрелости плода, что делает его устойчивым к действию повреждающих факторов в перинатальном периоде (W.I.Anyaegbunam е1 а1., 1997).

В катамнезе до 3 лет наблюдались 42 недоношенных ребенка со сроком гестации 31,5±2,05 недель, 22 из них получали антенатально терапию дексаметазоном, 20 были без терапии. Анализ ранней неонатальной заболеваемости не выявил достоверных различий по частоте СДР, ВЖК, пневмонии, сепсису, нуждаемости в ИВЛ и ее продолжительности. Время пребывания в стационаре составило 35,5±5,7 суток в группе детей, получавших антенатально дексаметазон, и 39,8±16,4 суток в группе детей, не получавших дексаметазон. Достоверных различий не выявлено.

Оценка физического развития недоношенных детей на первом году жизни показала, что в группе детей, не получавших антенатально дексаметазон, у двух отмечалась задержка физического развития в течение

первого года жизни, но к двум годам физическое развитие соответствовало возрасту. У остальных детей физическое развитие было среднее гармоничное и соответствовало возрасту.

В группе детей, получавших антенатально дексаметазон, у двух отмечалось среднее дисгармоничное со снижением массы тела физическое развитие, сохраняющееся к трем годам, и у одного ребенка была конституциональная задержка физического развития на фоне болезни Шпрунгеля. У остальных детей физическое развитие соответствовало возрастным нормам. Корреляционные связи срока гестации дозы -л продолжительности курса дексаметазона, степени тяжести СДР и ВЖК с показателями развития детей до 3 лет представлены в таблице 3.

Показатели Количество (п) И. 1(п-2) р-1суе1 Тип связи

Доза дексаметазона и масса в 3 мес. 18 -0,5907 -2,9282 0,0098 Больше доза - меньше масса в 3 мес.

Доза дексаметазона и масса в 6 мес. 18 -0,6255 -3,2067 0,0055 Больше доза - меньше масса в 6 мес.

Доза дексаметазона и масса в 9 мес. 15 -0,5676 -2,4856 0,0273 Больше доза — меньше масса в 9 мес.

Доза дексаметазона и окружность груди в 3 мес. 14 -0,5822 -2,4808 0,0289 1 1 Больше доза - меньше окружность груди в 3 мес.

Продолжительность курса дексаметазона и 18 -0,4929 -2,2662 0,0377 Продолжительнее курс дексаметазона - меньше вес в 3 мес.

масса в 3 мес.

Продолжительность курса дексаметазонаи масса в 9 мес. 15 -0,5712 -2,5090 0,0261 Продолжительнее курс дексаметазона - меньше вес е 9 мес.

Продолжительность курса дексаметазона и окружность головы в 9 мес. 11 -0,6084 -2,2999 0,0470 Продолжительнее курс дексаметазона - меньше окружность головы в 9 мес.

Степень тяжести СДР и окружность груди при рождении 42 -0,5140 -3,7901 0,0005 Чем больше степень тяжестс СДР, тем меньше окружност! груди при рождении

Степень тяжести СДР и рост при рождении 42 -0,3173 -2,1164 0,0406 Чем больше степень тяжесп СДР, тем меньше рост пр1 рождении

Степень тяжести СДР и вес при рождении 42 -0,3846 -2,6353 0,0119 Чем больше степень тяжест! СДР, тем меньше вес пр| рождении

Степень тяжести СДР и окружность головы при рождении 42 -0,4082 -2,8279 0,0073 Чем больше степень тяжесп СДР, тем меньше окружност головы при рождении

Степень тяжести СДР и продолжительность лечения в стационаре 38 0,5048 3,5090 0,0012 Чем больше степень тяжести СДР, тем дольше время лечения в стационаре

Степень тяжести СДР и степень тяжести ВЖК 29 0,4574 2,6728 0,0126 Чем больше степень тяжести СДР, тем больше степень тяжести ВЖК

Степень тяжести ВЖК и время лечения в стационаре 28 0,4572 2,6216 0,0144 Чем больше степень тяжести ВЖК, тем дольше время лечения в стационаре

Степень тяжести ВЖК и окружность груди в 6 мес. 18 -0,4794 -2,1848 0,0441 Чем больше степень тяжести ВЖК, тем меньше окружность груди в 6 мес.

Доза дексаметазона и продолжительность курса 22 0,6603 3,9317 0,0008 Больше доза дексаметазона -дольше курс

Продолжительность лечения в стационаре и рост при рождении 38 -0,6238 -4,7892 0,0000 Чем меньше рост при эождении, тем длительнее лечение в стационаре

Продолжительность лечения в стационаре и 22 -0,5881 -3,2516 0,0040 Дольше леченные, медленнее застут

рост в 3 мес.

Время лечения в стационаре и масса при рождении 38 0,5848 4,3251 0,0001 Чем меньше масса П[ рождении, те продолжительнее лечение стационаре

Время лечения в стационаре и масса в 3 мес 32 -0,4552 -2,8003 0,0088 Дольше леченные, медленш набирают массу

Время стац. печения и вес при рождении 38 -0,5848 -4,3251 0,0001 Чем меньше вес п{ рождении, тем дольше врек стац. лечения

Таблица 3

Комментарий: все связи в этой таблице умеренные (нет слабых и сильных связей).

Проведен сравнительный анализ соматической заболеваемости 42 недоношенных детей, получавших и не получавших антенатально кортикостероиды, по частоте обращаемости в медицинские учреждения в течение первых 3 лет жизни. Составлена структура заболеваемости с учетом международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, X пересмотра. Достоверных различий между группами ни по одному показателю не было выявлено.

Ведущими в структуре заболеваемости были болезни органов дыхания и состояния, возникающие в перинатальном периоде. Из болезней органов дыхания у всех детей отмечались острые респираторные вирусные инфекции, часто наблюдались бронхиты, пневмонии.

В группе состояний, возникающих в перинатальном периоде, преобладали поражения центральной нервной системы гипоксического, геморрагического и травматического генеза, синдром дыхательных расстройств, гипербилирубинемии. Не было выявлено достоверных различий по числу пороков развития, психических расстройств и расстройств

поведения между группами. Инвалидность имел один ребенок, получавший антенатально кортикоСтероиды, • причиной которой была врожденная гидроцефалия. В группе детей, не получавших кортикостероиды, инвалидность имели 4 ребенка. Заболеваниями, приведшими к инвалидизации, были детский церебральный паралич, тугоухость Ш-1У степени, муковисцидоз, легочная форма.

Таким образом, проведенные исследования показали, что антенатально назначаемые кортикостероиды влияют только на физическое развитие недоношенных детей до первого года жизни, вызывая его задержку. К трем годам у большинства детей физическое развитие соответствует возрастным нормам. Однако задержка физического развития, наблюдаемая нами в течение первого года жизни, возможно, имеет многофакторную природу. С одной стороны, играет роль патология внутриутробного периода, осложнения в родах. С другой стороны, развитие недоношенных детей имеет свои особенности и зависит от массы тела при рождении, перенесенных заболеваний и конституциональных особенностей ребенка (А.И.Хазанов, 1981).

Выполненная работа позволяет признать, что применение антенатальных кортикостероидов у беременных с угрозой преждевременных родов в сроке гестации от 28 до 34 недель оправданно, так как они повышают выживаемость и не влияют на заболеваемость и дальнейшее неврологическое и психическое развитие недоношенных детей. Выводы

1. Уровень кортизола в крови и экскреция его с мочой в первые и третьи сутки у недоношенных и доношенных детей, получавших антенатально кортикостероиднуга терапию и без терапии, показали отсутствие фетальной супрессии надпочечников.

2. Антенатальные курсы кортикостероидной терапии не вызывают нарушений ранней метаболической адаптации новорожденных детей

(по содержанию глюкозы в сыворотке крови, К+ и Ыа+ в моче), не влияют на массу и рост детей при рождении.

3. Выживаемость недоношенных детей, получавших дексаметазон антенатально, достоверно выше, чем детей без терапии. Предикторами выживаемости являются доза и длительность лечения дексаметазоном, масса ребенка при рождении, оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, метод родоразрешения.

4. Наиболее оптимальным является получение полной курсовой дозы антенатальных кортикостероидов за неделю до родов.

5. Антенатальные курсы кортикостероидной терапии могут вызывать задержку физического развития у детей до года, которое зависит от дозы и длительности курса антенатальной терапии.

6. Антенатальные курсы кортикостероидной терапии не влияют на заболеваемость и дальнейшее неврологическое и психическое развитие недоношенных новорожденных.

Практические рекомендации

1. Для повышения выживаемости и улучшения отдаленных исходов недоношенных новорожденных необходимо шире использовать антенатальные кортикостероиды у женщин с угрозой преждевременных родов.

2. Выживаемость недоношенных детей зависит от длительности курса лечения и дозы дексаметазона. Неполные курсы кортикостероидной терапии не дают максимального эффекта. При среднем сроке родов (~32 недели), оптимальной дозой является 24 мг дексаметазона, полученной до 31-й недели беременности.

3. У новорожденных, родившихся у матерей, получавших антенатально кортикостероиды в эффективных дозах, нецелесообразно проводить исследование функции надпочечников, так как они не вызывают фетальной супрессии.

4. При выявлении задержки физического развития у недоношенных детей на первом году жизни необходимо исключить влияние антенатальных кортикостероидов.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Динамика уровня кортизола в ранний неонатальный период // Структура и функции вегетативной нервной системы,- Воронеж, 1998.-С.ЗЗ

2. Уровень кортизола у детей, родившихся путем кесарева сечения и в результате самостоятельных родов // Новые подходы к диагностике и лечению.- Воронеж, 1998. (Соавт. Баринштейн Д.Б., Заяц Н.В., Сулина М.В.,Мазуренко JI.H.).

3. Адаптация недоношенных детей в условиях введения кортикостероидной терапии // 5 конгресс педиатров.- М., - 1999. -С.238. (Соавт. Логвинова И.И., Лободина Л.П., Садова Л.И., Заяц М.П.).

4. Медико-социальные аспекты рождения детей с экстремально низкой массой тела //Прикладные информационные аспекты медицины.-Воронеж, 1999,- Том.2, №3. (Соавт. Емельянова A.C., Логвинова И.И., Луканкина Л.Н., Сулина М.В.).

5. Особенности отдаленного развития детей с экстремально низкой массой тела при рождении // Перинатальная анестезиология и интенсивная терапия матери, плода и новорожденного.- Екатеринбург, 1999. (Соавт. Емельянова A.C., Логвинова И.И., Чембарцева Н.Я.).

6. Выживаемость и заболеваемость недоношенных детей при лечении антенатальными курсами кортикостероидной терапии в ранний неонатальный период //Ученые медики здравоохранению 21 века,-Воронеж, 2000.- С.69. (Соавт. Логвинова И.И.,Ипполитова Л.И., Садова Л.И., Заяц Н.В.).

7. Состояние здоровья и физическое развитие детей в дошкольном возрасте, родившихся с оченх, низкой (ОНМТ) и экстремально низкой

массой тела (ЭНМТ) // Материалы 9 съезда педиатров России,- М., 2001. - С.355. (Соавт. Логвинова И.И., Емельянова A.C., Зубова J1.A.).

Заказ№^3 от^У 2002г.Тираж JÜ0 экз.Лаботатория оперативной полиграфии ВГУ