Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Влияние агониста бензодиазепиновых рецепторов феназепама на нарушения ритма сердца у больных нейроциркуляторной дистонией и ишемической болезнью сердца



МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени И. М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи УДК 616.12.008311-009.7:616.12.008.318-4:615.214.22

Новикова Нина Александровна

ВЛИЯНИЕ АГОНИСТА БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ФЕНАЗЕПАМА НА НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНОЙ ДИСТОНИЕЙ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1992

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.!Д.Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор А.Л.Сыркин

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Ф.З.Меерсон

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Е.И.Еаров доктор медицинских наук, профессор В.С.Моисеев

Ведущая организмация:

Всесоюзный научно-исследовательский центр профилактической медицины

•Защита диссертации состоится У"

час. на заседании специализированного совета

,Д 074.05.01 при московской медицинской академии им.И.М.Сеченова Д1осква, Б.Пироговская ул., 2-6/

С диссертацией монно ознакомится з библиотеке академии Москва, Зубовская пл., дом I/

Автореферат разослан "_

& " Ю92 г.

в

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук

И.Б.Неверов

Актуальность исследовашя. Болезни сердечно-сосудистой системы во многом связаны с неправильным образом жизни: нерациональным питанием, снижением физической активности и неадекватным психическим напряжением /Аронов Д.М., 1974; Косицкий Г.И., 1987; С&'|йпд 'В.М. е* «£.( 1970; М • J

оС, 1983/. При этом около 50% случаев внезапной смерти, по данным различных авторов, связано с нарушениями ритма сердца /Сумароков А.Б. с соавт., 1978; Мазур Н.А/, 1985; 1оwnB.-e.iat, 1980, 1982; Мапс1е£ , 1980/. Понятно, что изучение этиологии, патофизиологии аритмий и поиск новых антиаритмических препаратов является предметом множества экспериментальных и клинических исследований.

В последние годы все большее значение в возникновении нарушений ритма придаётся эмиоциональному стрессу /Федоров Б.М., 1991; К...Г, 1977; И., 1979; ^к'чппег

1985/. По мере развития учения о стрессе сложились представления и о так называемых "стресс-лиштирущих системах организма", к которым отнесены ТАМК-ергическая система, система бензодиазепиновых рецепторов, опиоидергическая и серотонинер-гическая системы. Врождённая или приобретённая эффективность стресс-лиштирующих систем является важным условием, определяющим резистентность организма к широкому спектру повреждающих факторов и, в том числе, к аритмогенным воздействиям /ЬЛеерсон Ф.З., Пщенникова М.Г., Г989; М1ссо А. 1979;

Kuro-íhirno A.-tiat, 1984; Gordon F. J., 1985; WißfeJ.ll" -tí at., 1988/. Б связи с этим поиск новых антиаритмических средств ведется, в частности, среди медиаторов стресс-лишти-рутацих систем и их химических аналогов.

Известно, что агошгсты бензодиазепиновых рецепторов активируют ГАМК"-ергическув систему головного мозга и опосредованно, через нервную регуляцию влияют на сердечный ритм. В эксперименте показано, что синтезированный в СССР агонист бензодиазепи-новых рецепторов феназепам уменьшает частоту желудочковых аритмий и повышает порог фибрилляции желудочков при острой ишемии и реперфузии миокарда AíeepcoH Ф.З., Абдтсалиев H.A., 1988/. Многими авторами продемонстрирована антиаритмическая активность бензодиазепинов при функциональных нарушениях ритма /Березин Ф.Б., Богословский В.А., 1976; Маколкин В.И., Аббакумов С.А., 1985; Сыулевич А.Б. с соавт., 1989; G¡E£¡í kÄ. at.,

1975; ßu'i2 Г., 1989/. Однако вопрос о том, оказывает ли

#

феназепам терапевтический эффект при нарушениях ритма у больных нейроциркуляторной дастонией и, особенно, хронической ише-мическои болезнью сердца остаётся открытым. Между тем, при обоих этих заболеваниях принятые антиаритмические препараты эффективны далеко не всегда, и применение их часто ограничено как противопоказаниями, так и побочными эффектами.

Для объяснения антиаритмического эффекта бензодиазепинов предлагались различные механизмы: уменьшение симпатических влияний на миокард Zettls ß.A.-ei q£, 1974, 1975/, местно-анестезирущее действие / Ando J. ti а£.; 1979/; прямое кардио-тропное действие / Boer Т. et o.t.t 1982/; влияние на периферические бензодиазепиновые рецепторы, связанные с кальциевыми

каналами /Мег^е М. ¿1а£„ 1984; 1989/;

с соавт., 1988/. Таким образом, несмотря на многочисленные исследования, остаётся неясным механизм антиаритмического действия бензодиазепинов и их место в лечении различных нарушений ритма, что и определило направление нашего исследования.

Цель исследования: оценить терапевтический антиаритмический эффект феназепама у трех групп больных с нарушениями ритма сердца:

I/ у больных нейроциркуляторной дистонией; 2/ у больных с шешческой болезнью сердца: стенокардией 1-2 функционального класса /по классификации Канадского общества (1972г.)/ без отчетливой связи аритмий с нейрогенными факторами;

3/ у больных ишемической болезнью сердца с достаточно высокой толерантностью к физическим нагрузкам, с различными вегетативными расстройствами у которых аритмии, судя по клинической картине, связаны преимущественно с психоэмоциональным напряжением.

Задачи исследования:

1. Оценить антиаритмический эффект феназепама у трех указанных групп больных с помощью холтеровского мониторирования ЭКГ и чреспшцеводного электрофизиологического исследования сердца, включающего учащающую, сверхчастую и программированную стимуляцию предсердий.

2.' Оценить динамику показателей чреспищеводного электрофизиологического исследования сердца на фоне лечения феназе-

центральное действие /

1982; Меерсон Ф.З.

памом для выяснения его влияния на проводимость.

3. Провести сравнительную оценку антиаритмического эффекта феназепама и традиционных ангиаритдаческих препаратов.

Научная новизна. С помощью методов холтеровского мони-торирования ЭКГ и чреспшцеводного электрофизиологического исследования сердца доказана высокая антиаритмическая активность агониста бензодиазепиновых рецепторов феназепама как при ней-роциркуляторной дистонш, так и при ишемической болезни сердца. Впервые изучено влияние феназепама на проводимость сердца, что для любого препарата, используемого для лечения аритмий, является часто определяющим. Изучены особенности отличающие больных, у которых феназепам был эффективным антиаритмическим . препаратом, и определены критерии для его назначения.

Практическая значимость. Изучены возможности применения агониста бензодиазехшновых рецепторов феназепама в качестве антиаритмического средства» при идаопатических / нейрогенных / аритмиях и аритмиях, осложняющих течение ишемической болезни сердца. Доказано, что феназепам не замедляет атриовентрикуляр-'нуга проводимость, что позволяет применять его в тех случаях, когда использование традиционных антиаритмических препаратов ограничено побочными эффектами и противопоказаниями. Продемонстрировано, что при нейрогенных аритмиях феназепам по эффективности не уступает таким препаратам, как этацизин, обзидан, кордарон. Разработаны критерии для назначения феназепама в качестве антиаритмического препарата.

Внедрение. Метод лечения нарушений ритма сердца при нейроциркуляторной дистонии и ишемической болезни сердца аго-нистом бензодиазепиновых рецепторов феназепамом внедрён в практику в факультетской терапевтической клинике Г лечебного факультета ШЛА им.И.М.Сеченова

Апробация работа. Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции кафедры внутренних болезней й I I лечебного факультета ГдМА игл.И.М.Сеченова и кафедры внутренних болезней 1= 3 I лечебного факультета ША им.Ю.Сеченова, состоявшейся 12 ноября 1991 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано £,. печатные работы и сделан доклад на 1У Всероссийском съезде кардиологов /1991 г./.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на /Ь/> страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего /О/ работ отечественных и //4 иностранных авторов. Работа иллюстрирована таблицами и /и рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Под нашим наблюдением находилось 78 больных /47 мужчин и 31 женщина/ в возрасте от-15 до 66 лет /средний возраст 42,8 ± 1,6 лег/ с различными нарушениями ритма.

Всем больным для уточнения диагноза проводилось клиническое обследование, включающее наряду с рутинными методами ультразвуковое исследование сердца, велоэргометрию, тест чреспище-водной электростимуляции сердца, холтеровское мониторирование ЭКГ, чреспищеводное электрофизиологическое исследование' сердца, а также исследование вегетативных функций и психологического статуса. В исследование не включались больные с недавно перенесённым инфарктом шокарда /до полугода/, с нарушениями ' атриовентрикулярной проводимости П-Ш ст., синдромом Вольф-Пар-кинсон-Уайта, постоянной формой мерцательной аритмии, недостаточностью кровообращения П-Ш ст.

В период обследования* больным отменялись все антиангина-льные препараты, за исключением сублингвального приема нитроглицерина для купирования приступов стенокардии, антиаритми-'ческие и психотропные препараты.

Всем больным проводились нагрузочные электрокардиографические пробы. 59 пациентам проведена велоэргометрия по обще- . принятой методике с использованием рекомендаций Совета по реабилитации Международного общества кардиологов /1976 г./. Положительные результаты получены у 25 больных, отрицательные у 20, у 14 - результаты не могли быть оценены, так как из-за общей усталости этими больными не были.достигнуты необходимые параметры. 76 больным был проведен тест чреспищеводной стиму-

ляции предсердий дня диагностики ишемической болезни сердца. Тест проводился по непрерывно возрастающей и ускоренной методике /Петрий В.В., 1988/. Положительные результаты получены нами у 26 больных. 3 больным исследование не удалось провести из-за низкой точки Венкебаха, что не позволяло достичь при стимуляции диагностической частоты, у 3 пациентов частая желудочковая экстрасистолия не позволяла навязать устойчивый искусственный ритм. У 44 больных тест был отрицательным.

Всем больным было проведено ультразвуковое исследование сердца и допплеркардегография. Из них у 29 было выявлено уплотнение стенок аорты и расширение её просвета, у 3 отмечено незначительное расширение полости левого предсердия, у 10 - полости левого желудочка, у 3 выявлена незначительная гипертрофия стенок левого желудочка. У 2 больных диагностирован пролапс створки митрального клапана. У остальных больных не выявлено какой-либо патологии со стороны сердца.

Для выявления вегетативных нарушений по схеме, разработанной в лаборатории вегетологии /Вейн A.M., 1988/ было обследовано 78 больных. Признаки вегето-сосудистой дистонии выявлены у 53 больных,у25 пациентов они отсутствовали.

Пробы для оценки сердечно-сосудистых эффектов вегетативной нервной системы были проведены 33 больным. Каждому больному проводились следующие вегетативные пробы: проба с'гипервентиляцией /исследование R-R-вариации по Ewi пд P.JJ. ( 1981/, проба Вальсальвы, сргостатятеская проба и проба с изометрическим напряжением. Нарушения симпатической регуляции выявлены' у 12 больных, парасимпатической - у 14. У 9 пациентов пробы не выявили нарушений функций вегетативной нервной системы.

С целью исследования психологического статуса 41 больной был опрошен с помощью 16-факторного личностного опросника 1$. Ссге-ИгК /1955/. При этом по шкалам давалась количественная характеристика полярных тенденций личности. У 10 больных отмечался высокий уровень тревожности и эмоциональной напряженности /шкалы 0 и 04/. Оценка по другим шкалам не позволяла выявить существенных изменений. У остальных больных не выявлено выраженных отклонений в психологическом профиле личности.

В результате проведенного обследования больные были разделены на 3 группы /табл. I/.

Таблица I

Характеристика обследованных больных

Характеристика больных

Больные НЦЦ

I труппа

:Больные ИБС с Больные ИБС :вегетативными расстройствами

2 группа

3 группа

Количество

больных, чел.

Средний возраст, лет

Пол, музщины/кенщины

Стенокардия 1-П <Ж чел.

Наличие в анамнезе инфаркта миокарда

Положительные нагрузочные ЭКГ-пробы:

- велоэргометрия

- ТЧПЭСС

27

30,6 ± 2,6 17/10

О

/ из 19/ О

/из 26/

25

47,6 ± 1,9 17/8

. 21

14 /из 20/

II /из 24/

26

50,1 ± 1,9 13/13 25

II /из 20/

16 /из 26/

Продолжение таблицы I

Наличие вегетативных нарушений

О

26

Повышенный уровень тревожности

4

/из II/

О

/из 19/

6

/из II/

Первую группу составили 27 больных: 17 мужчин и 10 женщин, средний возраст которых был 30,6 ± 2,6 лет. 22 больным был установлен диагноз нейроциркуляторной дпстонип на основании критериев, разработанных В.И.Маколктшм п С.А.Абакумовым /1985/. При клиническом обследовании у них не было выявлено какого-либо органического поражения сердца и других органов, но имелись различные вегетативные нарушения. В эту группу были включены также 5 пациентов с нейроциркуляторной дистопией, у которых выявлена пароксизмальная форма мерцания-трепетания предсердий без признаков органической патологии /идиопатичес-кая форма/.

Во вторую и третью группы вошли больные ИБС. Ишемическая болезнь сердца даагносцирована у 51 пациента в соответствии с критериями ВОЗ / 1959/ на основании наличия типичных приступов стенокардии, указаний на перенесённый инфаркт миокарда в анамнезе и положительных результатов нагрузочных тестов.

Вторую группу составили 25 больных /17 мужчин и 8 женщин/, средний возраст которых составил 47,6 ¿1,9 лет. У 21 из них имелась стенокардия 1-П функционального класса, у 4 в анамнезе - инфаркт миокарда.

У больных этой группы не было отчетливо!! связи аритмий с нейрогенними факторами. У них не отмечалось также выражен-

шх вегетативных нарушений, не было изменений в психологическом профиле личности.

Б третью группу были включены остальные 26 больных с ишемической болезнью сердца /13 мужчин и 13 женщин/, средний возраст которых был 50,1 - 1,9 лет. У 25 из них имелась стенокардия 1-П функционального класса, у I в анамнезе - инфаркт миокарда. У этих больных, судя по клинической картине, нарушения ритма сердца были связаны преимущественно с нейрогенннми факторами, что позволило выделить их в отдельную группу. У всех больных отмечались различные вегетативные расстройства, у 6 /из II опрошенных/ - повышенный уровень тревожности и эмоциональной напряженности. У каждого получены положительные результаты при проведении одного из нагрузочных тестов.

Всем больным для уточнения имеющихся у них нарушений рит-. ма сердца проводилось суточное мониторирование ЭКГ .с помощью портативного регистратора ЭКГ "FukudaDerurh'i JM _2б" /Япония/ с использованием 2 отведений ЭКГ по Небу. Качественная и количественная оценка аритмий, зарегистрированных в'течение суток на магнитной ленте проводилась с помощью компьютера-де- . шифратора "Fukucta Denshi Cardiodaiapac SMC -270" /Япония/. Чреспщеводное электрофизиологическое исследование сердца с помощью кардиостимулятора СТЖАР 20 П /\ШШ/ и приставки фир--мы " Medt^mc » /(Ш/, позволяющей проводить программированную стимуляцию предсердий одиночным и парными экстрагиму-лами, было проведено 56 больным. Каждому больному проводилась учащающая, сверхчастая и программированная стимуляция предсердий по обычным методикам /Бредикис Ю.Ю. с соавт., 1981, 1987; Сметнев A.C. с соавт., 1983; Шданов A.M., 1985; Сулимов В.А., 1990/. Исследовани проводилось с целью диагностики пароксизма-

льшх нарушений ритма и определения рефрактерности атриовент-рикулярного соединения.

После установления диагноза и уточнения характера нарушений ритма каздому больному проводился подбор антиаритмической терапии. С помощью холтеровского мониторирования ЭКГ и чреспвдеводнсго ЭФИ сердца последовательно оценивался антиаритмический эффект фёназепама и традиционных антиаритмических препаратов /см.ниже/. При экстрасистолии эффективность каждого препарата оценивалась при сопоставлении результатов 24-часового мониторирования ЭКГ до и на фоне лечения с использованием критериев, предложенных Б.Н.Орловым с соавт. /1988/.

Препарат считался эффективным, если при сопоставлении-результатов 24-часового мониторирования ЭКГ до и на фоне лечения отмечалось уменьшение частоты одиночных экстрасистол более чем на 755?, парных - более чем на 90$ и полное исчезновение пароксизмов желудочковой тахикардии.

При пароксизмалышх нарушениях ритма антиаритмический эффект препарата считался достаточным, если при повторном проведении чреспицеводного ЭФИ сердца не удавалось спровоцировать устойчивые пароксизмы, и они не возникали самостоятельно.

Все полученные цифровые данные обработаны на программируемом микрокалькуляторе "Электроника БЗ-21" в соответствии с правилами вариационной статистики, применяемыми в медицинских исследованиях.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Диагностика нарушений ритма и оценка антиаритмического эфйекта феназепама

При холтеровском мониторировании ЭКГ у 27 больных I группы были выявлены следующие нарушения ритма: у II - суправент-рикулярная экстрасистолия, у»18 - желудочковая экстрасистолия, в том числе у I - политопная, у 2 - желудочковая аллоритмия. У 3 пациентов были зарегистрированы пароксизмы мерцания-трепетания предсердий, у 3- пароксизмы суправентрикулярной тахикардии. У 17 больных этой группы отмечалась отчетливая циркадная изменчивость нарушений ритма: все аритмии были зафиксированы в период бодрствования, наиболее частая экстрасистолия /до периодов бигеминии/ была выявлена вечером и период пробуздения ото сна. Ночью экстрасистолия была крайне редкой /0-1 экстрасистола в час/, либо не регистрировалась вовсе. Это касалось и пароксизмов мерцания-трепетания предсердий: у всех 3 больных они возникали только днем.

У 25 больных П грушш /больные ИБС без четкой связи аритмий с нейрогенными факторами/ при суточном мониторировании ЭКГ выявлены следующие аритмии: сутгравентрикулярная экстрасистолия - 9 пациентов, желудочковая - у 15, при этом у 5 больных зарегистрированы желудочковые нарушения ритма высоких градаций по В.1_о*/п , у 4 - парная желудочковая экстрасистолия, у 4 - желудочковая аллоритмия, у 2 - короткие пароксизмы желудочковой тахикардии. Пароксизмы мерцания-трепетания предсердий отмечены у 5 больных. Циркадная изменчивость нарушений ритма была выявлена у 7 больных.

У 26 пациентов 3 группы /больные ИБС с вегетативными расстройствами и "нейрогешщми" аритмиями/ при холтеровском монигорировании ЭКГ зарегистрированы следующие аритмии: у II - суправентрикулярная экстрасистолия, у 18 - желудочковая экстрасистолия / в том числе у 4 - парная желудочковая экстрасистолия, у I - .пароксизмы желудочковой тахикардии, у 6 - желудочковая аллоритмия/. 7 2 больных внявлены пароксизмы марца-ния-трепетания предсердий. Суточная изменчивость нарушений ритма в этой группе наблюдалась у 12 пациентов.

Всем больным, которые предъявляли жалобы па приступы сердцебиений, был проведён тест чреспшцеводной стимуляции предсердий включающий учащающую- и сверхчастую стимуляцию предсердий. При этом у 5 больных из 19 в I группе удалось индуцировать пароксизмы мерцания-трепетания предсердий, а у I - пароксизм суправентрикулярной тахикардии,, длившиеся более 15 сек.

При проведении чреспшцеводного электрофизиологического исследования у 20 больных 2 группы у 2 из них удалось индуцировать пароксизмы-мерцания предсердий, у 4 - пароксизмы-трепетания предсердий, у I - пароксизм суправентрикулярной тахикардии. Из 17 обследованных больных 3 группы пароксизмальн&я форма мерцательной аритмии диагностирована с помощью ГШЭСС у 3 пациентов, трепетания предсердий у I, пароксизмальная надке-лудочковая тахикардия - у 2 /у I больного - узловая, у.I -предсердная/. Следует отметить, что тест чреспищеводной стимуляции предсердий для диагностики пароксизмальных нарушений

I

ритма был более эффективным, чем холтеровское мониторирование ЭКГ, что подтверждает данные Н. ^Р&в)

После завершения обследования каждому больнбму проводился подбор'антиаритмической терапии. Среди других препаратов в качестве антиаригшческого средства использовался феназепам в средней терапевтической дозе 1,5 мг в сутки. На 7-10 день от начала лечения феназепагдом /по данным И.С.Чехмана (1987) максимум терапевтического эффекта препарата наблюдается на 7 сутки/ больным повторно проводились холтеровское мониторирова-ние ЭКГ и тест чреспищеводной электростимуляции предсердий. Проведенное обследование продемонстрировало высокую антиаритмическую активность феразепама. У 15 больных I труппы при повторном суточном мониторировании ЭКГ на фоне нриема феназепама отмечалось уменьшение количества экстр^систол на 85$ и более /до полного их исчезновения/. Суправентрикулярную.экстрасис-толию имели 7 из этих больных, желудочковую - 8. У 3'больных из 5, имевших до начала лечения пароксизмы мерцания-трепетания предсердий, не удалось их индуцировать и они не возникали самостоятельно. Таким образом, у 17 пациентов I группы отмечался Отличный антиаритмический эффект при лечении феназепамом.

• У больных 2 группы при повторном суточном мониторировании ЭКГ на фоне приема феназепама уменьшение количества экстрасистол на 80$ и более наблюдалось у 3 больных с суправентрикуляр-ной и у 2 больных с желудочковой экстрасистолией. У 2 больных, страдающих пароксизмальной мерцательной аритмией, не зарегистрировано пароксизмов мерцания предсердий , а при повторном чреспищеводном Э5>И не удалось их индуцировать. У 20 пациентов этой группы феназрпам не оказывал удовлетворительного анти-аритмйчес'кого эффекта.

При оценке антиаритмического эффекта феназепама у больных 3 группы мы получили следующие результаты: он устранял все нарушения ритма у 5 больных с суправентрикулярной экстрасисто-лией, у 6 - с желудочковой, ж у I - с пароксизмальной формой мерцательной аритмии.

Следует отметить, что ни у одного больного всех 3 групп с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией феназепам не был эффективен. У I больной 3 группы на фоне приема феназепама отмечалось полное исчезновение пароксизмов желудочковой тахикардии и парной желудочковой экстрасистолии.

Таким образом, агошгст бензодиазепиновых рецепторов феназепам был эффективным аитиаритшческим препаратом в 62,9$ случаев у больных нейроциркуляторной дистонией и идаопатической формой мерцательной аритмии, в 20$ случаев у болышх ишемичес-. кой болезнью сердца без отчетливой связи аритмии с нейроген-ными факторах® и в 42,3$ случаев у пациентов с ишемичесной болезнью сердца с вегетативными расстройствам и "нейрогенными" аритмиями. Имелись-достоверные-различия /р ^ 0,01/ в эффективности феназепама у болышх Г и 2 групп, в то время как достоверных различий мезду I и 3 и 2 и 3 группами не было.

Эффективность феназепама была выше у больных, имевших ряд особенностей. Положительный эффект феназепама был получен у 69,2$ пациентов с различными вегетативными расстройствами, выявленными с помощью вегетативных проб. У больных без вегетативных нарушений феназепам был эффективен в 31,45? случаев -/р <0,01/. Феназепам оказывал хороший антиаритмический эффект у 62,9$ болышх, у которых при холтеровском мониторировании ЭКГ выявлена циркадная изменчивость нарушений ритма, то есть

наибольшая частота аритмий приходилась на вечерние часн и период пробуждения ото сна. У больных, не имевших суточной изменчивости нарушений ритма, феназепам был эффективен в 42,9% случаев /р ¿0,05/.

Положительный эффект при лечении феназепамом был достигнут у 35/5 пациентов с повышенным уровнем тревожности и эмоциональной напряженности и у 24$ больных без изменений психологического профиля личности /р ^ 0,05/. Таким образом, эти признаки могут служить критериями'для пробного назначения феназепа-ма в качестве антиаритмического препарата.

При лечении феназепамом в средней суточной дозе 1,5 мг у 24 пациентов из 78 наблюдались побочное эффекты в виде легкого головокружения и сонливости, обычные для бензодиазепинов. Они быстро исчезали при снижении дозы препарата, при-сохранении его антиаритмического эффекта. Остальные больные отмечали хорошую переносимость феназепама.

Динамика показателей чреспищеводного .электрофизиологического исследования сердца на фоне лечения феназепамом

Вопрос о влиянии феназепама на различные отделы проводящей системы сердца остается открытым. Впервые нами предпринята попытка изучить влияние феназепама на атриовентрикулярнуга проводимость. Для этого было проведено электрофизиологическое чреспищеводное исследование сердца до и после лечения 'феназепамом 56 больным с определением эффективного рефрактерного периода атрповентрикулярного соединения /ЭРП ^-соединения/, функционального рефрактерного периода атриовентрикулярного

соединения /ЗРП ЛЗ-соедякеши/ и точки 2еиксбаха /табл.2/.

Как видно из таблицы, до начала лечения у 13 больных I группы ЭРП АЗ-соединешя составлял Зт6,0 ± "2,0 мс, ~>РП ЛЛ-со-единения 325,7 ± 13,4 тле. Точка Венкебаха в среднем была 155,7 ¿7,5 иип/шш.

У 20 пациентов 2 группы ЗРП АВ-соедшепия составлял 332,9 ± 17,1 ш, <ЗРП АВ-соединения - 344,7 ± 17,4 мс, точка Венкебаха - 170,0 ±7,6 имп/шн.

У 17 пациентов 3 группы эти показатели составили соответственно 322,9 ± 20,7 мс, 335,5 - 19,1 мс :г 156,0 ± 6,7 кмп/шн. Таким образом, ко било достоверных различпл з этих показателях среди больных 3 исследуемых групп.

Время сино-атриальпого прозедешга намг не определялось, поскольку многочисленна! работает доказано, что непрлкие т:е-тодп определения ЗСЛП т:еют ряд недостатков, и, как прапшю, цифры превыааат истинное значение /Еокерня JI.A., It)89; Сулп::ов В.А.,-1990; j^emêecfc S. état, 1978/.

Повторное чрееппцеводное Э5К сердца проводилось па 7-7С день после качала лечения феназепамом.

У больных I группы после лечения ЗРП АВ-сосдиненпя составил 272,7 ±16,3 мс, ОРП АВ-соедгптепия 292,3 ± 15,т мс, точка Венкебаха - 169,3 ± 4,7 имп/мин. 7 пациентов 2 группы ЭРП АВ-соединения был 319,4 ± 11,9 мс, ОРП АВ-соединония - 329,-' ± 11,7 мс, а точка Венкебаха - 157,5 ± 7,9 пмп/мпп. У больных'3 группы эти показатели составили соответствспло 302,7<î ± 74,3 мс, 312,0 ± 16,8 мс н т57,5 ± 7,8 ткА/мнн.

Таблица 2

Динамика показателей чреспвдеводного ЭФИ сердца на фоне лечения феназепамом

'Показатели : I группа : 2 группа : 3 группа

До лечения

Точка Венкебаха, имп/мин 155,7±7,5 170,0^7,6 156,0±6,7

ЭРП АВ-соединения, мс 316,0±12,5 332,9^17,1 322,9^20,7

ФРП АВ-соединения, мс 325,7^13,4 344,7±17,4 335,5^19,1

После лечения

Точка Венкебаха, имп/мин 169,3±4,?* * 157,5±7,9 157,5±7,8

ЭРП АВ-соединения, мс 272,7^16,3* 319,4-11,7 302,1-14,3

ФРП АВ-соединения, мс 292,9-15,1* 329,4^11,7 312,0^16,8

Примечание: - показателиг достоверно изменившиеся

на фоне лечения феназепамом /р < 0,05/

Таким образом, феназепам достоверно /р ¿0,05/ снижал ЭИ1 и ФРП АВ-соединения у больных I группы и повышал у них точку Венкебаха." Снижение ЭРП и ФРП АВ-соединения у больных 2 и 3 группы и повышение точки Венкебаха у них было недостоверным /для оценки достоверности использовался непараметрический критерий ^ Вилкоксона/. Вреш восстановления функции синусового узла и коррешрованное время восстановления функции синусового узла у всех обследованных больных на фоне

лечения феназепамом изменялось недостоверно.

Эти показатели были также определены на фоне вегетативной блокады сержа /после внутривенного струйного введения раствора атропина сульфата в дозе 0,02 мг/кг и раствора обзи-дана в дозе 0,1 мг/кг/ с целью выяснения возможных механизмов влияния феназепама на проводимость сердца /табл. 3/.

Таблица 3

Динамика показателей чресшпцеводного ЭФИ сердца на фоне вегетативной блокады сердца

Показатели : I группа : 2 группа : 3 группа

До лечения

Точка Венкебаха, имп/мин 165,0*5,0 163,3*7,6 163,3*8,8

ЭРП АВ-соединения, мс 273,3±22,5 3*13,3*20,0 <301,4±26,1

ФРП АВ-соединения, мс 276,0*17,5 325,6-20,2 318,8*23,8

После лечения

Точка Венкебаха, ш/шн • 160,0*5,7 • I¿0,0-7,1 166,7*8,8

ЭРП АВ-соединения, мс 251,7*10,1 301,1-14,5 284,2*20,5

ФРП АВ-соединения, мс . ' .. \ . . 256,0-10,3 313,3*13,8 292,5*17,8

До лечения от составили у больных I группы ЭРП АВ-соединения 273,3 - 22,5 мс, ФРП АВ-соединения 276,0 * 17,5 мс, точка Венкебаха - 165,0 * 5,0 тш/ищ.

У болышх 2 группы ОРП АЗ-соединения составлял 313,3 i 20,0 lio, "РП ЛВ-соедшюпия 325,6 - 20,2 мс, точка Венкебаха -163,3 ± 7,6 изш/мш.

У болышх 3 группы ЭРП ЛВ-соединешш равнялся 301,4 - 26,1 г.гс, ОГП ЛЗ-соединения - 318,8 ¿23,8 мс, точка Венкебаха - 163,3 ± 8,8 имп/шн.

После лечения фоназепапом коррегированные показатели были следующими: у болышх I группы ЭРП ЛВ-соединешш - 251,7 -ТС.Т мс, ОРП ЛВ-соедгаешгя - 256,0 ± 10,3 мс, точка Венкебаха - 160,0 ¿ 5,7 имп/мш.' У больных ¿ группы ЭРП ЛВ-соединешш 30.1,Т i 14,5 мс, <Ж! ЛВ-соединения 313,3 ±13,8 мс, точка Венкебаха 160,0 ±7,1 зттг/гшн. У больных 3 группы эти показатели составили соответственно 284,2 - 20,5 г.тс, 292,5 - 17,8 мс, 166,7 ± 8,8 тли Алии.

Снижение эффективного и рефрактерного периодов атриовен-трлкулярного соединения и повышение точки Венкебаха у. всех групп больных на фоне вегетативной блоками сердца было недостоверным. Все это позволило сделать вывод, что феназепам обладает положительным хроно- и дромотропным эффектом, .наиболее выраженным у болышх нейроциркуляторной дистопией. Эти эффек-" тг достигаются, по-видимому, за счет подавления вегетативных /парасимпатических/ влияний на. проводящую систему, так как на фоне вегетативной блокады сердце все показатели изменялись-недостоверно. Таким образом, антиаритмическип эффект феназепама реализуется, скорее всего, на центральном уровне. Это соответствует данным O.G.i.íeepcona с соавт. /1989/, которые показали, что феназепам не оказывает профилактическое анти-арлтлгческоо действие в экспериментах на изолированном серд-

де, и противоречит работай Boer Т e.i aZ.t /1982/ о наличии у бензодиазепинов прямого кардиотропного действия.

Наш данные противоречат также предположениям GiCCii

/1974/ о преимущественном подавлснш: симпатических влияний на миокард при лечении бензодиазепинами, так как снижение рефракторности атргавентрикулярного соединения характерно для парасимпатической блокады.

Сравнительная оценка антиаритмического эффекта йеназепама и других препаратов

У всех больных была проведена сравнительная оценка аптп-аритмпческой активности феназепама и других традиционных антиаритмических препаратов. 41 пациенту с помощью холтеровского мониторирования ЭКГ и чреспшцеводного электрофизиологического исследования сердца последовательно исследовался антиарнтмп-ческий эффект феназепама в дозе 1,5 мг/сут, обзидйна 120 it/ сут, -этацизина 150 мг/сут, финоптина 4С0 мг/сут, ритшлена 800 мг/сут, кинилентина 600 мг/сут и кордарона 600 мг/сут. Исследование эффективности 3-4 из указанных препаратов проведено 37 больным. Для исключения комбинированного действия лекарств каждое повторное исследование проводилось через срок, в 4 раза превышающий период полувиведеппя предыдущего препарата.

Обзидан оказался эффективным у 58,8% больных I группы, этадазин - у 60$, финоптин - у 22,2%, ритшлен - у 25$, кшп-:-лентин - у 50$, кордарок - у 33,3$.'Как уже было показано, эффективность феназепама в этой группе била полно": у 62,9$ пациентов. У 3 больных пи один -из применявшихся препаратов, кро-

ме феназепама, не давал удовлетворительного антиаритмического эффекта.

У больных 2 группы обзидан был эффективен у 53,8% пациентов, ^этацизин - у 42,8%, финоптш - у 33,3%, ритмилен - у 41,6%, кинилентин - у 16,6%, кордарон - у 50%, а феназепам у 20%. У 2 больных монотерапия "всеми перечисленными препаратами была неэффективна.

У больных 3 группы мы получили следующие результаты: обзидан был эффективен у 40%'"больных, этацизин - у 50%, финоп-тин - у 33,3%, ритмилен - у 33,6%, кордарон - у 50%, феназе-пам - у 42,3%. У 2 больных этой группы эффективным антиаритмическим препаратом был только феназепам, а у 2 ни один из перечисленных препаратов не был достаточно эффективным. Таким больным проводился подбор комбинированной антиаритмической терапии.

Таким образом, по нашим данным, феназепам обладает хорошей антиаритмической активностью у больных нейроциркуляторной дистонией и ишемической болезнью сердца с вегетативными расстройствами. При этом он лишен таких побочных эффектов традиционных антиаритмических препаратов как угнетение сократимости и проводимости сердца, что позволяет широко рекомендовать его в качестве возможного антиаритмического препарата при подборе индивидуальной антиаритмической терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЖШЕНДЛЩИ

I. Феназепам может быть рекомендован в качестве антиарит-шгческого препарата больным нейроциркуляторной дистонией и ишемической болезнью сердца в средней дозе 1,5 мг в сутки.

2. Прилепеше феназепама целесообразно у больных, которым нежелательно назначать обычные антиариткические препараты из-за таких побочных эффектов, как угнетение сократимости и проводимости миокарда, так как он обладает положительным хроно- и дромогропннм действием, наиболее выраженным у больных пе^-гроциркуляторпой дистопией.

3. Назначение феназепама наиболее показано больнш нейро-цнркуляторной дистонпей и шиемической болезнью сердца с различными вегетативными расстройствами, циркадной изменчивостью нарушений ритма сердца по данным холтеровского мониторнрова-ния ЭКГ, повышенньм уровнем тревожности и эмоционально!! напряженности по данным психологических тестов.

4. Для оценки эффективности феназепама желательно проведение холтеровского мошторирования ЭКГ и чреепшцеводного электрофизиологического исследования сердца.

ВЫВОДЫ

1. Агонист бензодиазепиновых рецепторов феназепама'является эффективным антиаритмическим препаратом у больных нейчэо-циркуляторной дистонией и шпемической болезнью сердца с вегетативными расстройствами, у которых нарушения ритма провоцируются психоэмоциональным напряжением. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ и чреепшцеводного электрофизиологического исследования сердца феназепам был эффективен у 62,9$ больных

с нейроциркуляторпой дистонией, у 20^ больных с ишемическом болезнью сердца и у 42,3$ больных ишемической болезнью сердца с вегетативных® расстройствами.

2. При лечении беназепаком по результатам чреепшцеводного электрофизиологического исследования сердца происходит дос-

товарное /р ¿0,05/ уменьшение эффективного и рефрактерного периодов атриовентрикулярного соединения и повышение точки Венкебаха у больных нейроциркуляторной дистонией. У больных ишемической болезнью сердца эти изменения- недостоверны.

3. Уменьшение эффективного и рефрактерного периодов атриовентрикулярного соединения и повышение точки Венкебаха на фоне вегетативной блокада сердца были недостоверны у всех групп больных. Это может свидетельствовать о том, что антиаритмический эффект феназепама реализуется на центральном уровне.

4. Наиболее эффективным, антиаритмический препаратом феназепам является у больных с вегетативными расстройствами, выявленными с помощью вегетативных проб /пробы с гипервентиляцией, ортостатической пробы, пробы Вальсальвы и пробы с изометрическим напряжением/,циркадной изменчивостью нарушений ритма при холтеровском мониторировании ЭКГ, повышенным уровнем тревожности и эмоциональной напряжённости по данным психологических тестов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТИЛЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Использование феназепама для лечения нарушений ритма у больных ишемической болезнью сердца и нейроциркуляторной' дистонией. Материалы 1У Всероссийского съезда кардиологов, Пенза, 1991, с. 104-105 /соавт. А.Л.Сыркин, Д.В.Кузьменков/.

2. Динамика показателей чреспищеводного электрофизиологического исследования сердца при лечении феназепамом. Материалы ТУ Всероссийского съезда кардиологов, Пенза, 1991, с. 105-106.