Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Вклад структурных полиморфизмов генов глютатион-S-трансфераз, матриксной металлопротеиназы 9 и фенотипов сывороточного белка гаптоглобина в формирование наследственной предрасположенности к хроническо
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.43
Автореферат диссертации по медицине на тему Вклад структурных полиморфизмов генов глютатион-S-трансфераз, матриксной металлопротеиназы 9 и фенотипов сывороточного белка гаптоглобина в формирование наследственной предрасположенности к хроническо
На правах рукописи
ЯНЧИНА
Елена Дмитриевна
ВКЛАД СТРУКТУРНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ГЛЮТАТИОН^-ТРАНСФЕРАЗ, МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ 9 И ФЕНОТИПОВ СЫВОРОТОЧНОГО БЕЛКА ГАПТОГЛОБИНА В ФОРМИРОВАНИЕ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ.
Пульмонология - 14.00.43. Генетика-03.00.15.
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2004
Работа выполнена в отделе молекулярно-генетических технологий научно-исследовательского центра и НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова. Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор ¡Евгений Иосифович Шварц кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Татьяна Васильевна Ивчик Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Валерий Андреевич Яковлев доктор биологических наук, профессор Виктория Николаевна Горбунова
Ведущее учреждение: ГОУДО Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства Здравоохранения РФ
Защита состоится _
"/г 2004 г. в /3 часов на заседании диссертационного совета
Д.208.090.02 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П.Павлова, в НИИ пульмонологии (197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена 12).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова (197089, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 6/8)
Автореферат разослан "/5~ " ЛН-ё^Л- 2004 года. Ученый секретарь Диссертационного совета
д.м.н., профессор А.Л.Александров
2004-4 24347
АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ
Быстрый рост заболеваемости, смертности и отсутствие эффективных мер профилактики хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (GOLD, 1998; Murray С. et al., 1996) объясняют возрастающий во всем мире интерес к изучению молекулярно-генетических основ этой патологии.
По современным представлениям, формирование ХОБЛ определяется взаимодействием генетических факторов и повреждающих факторов окружающей среды (Чучалин А.Г., 1998; Ивчик Т.В. и соавт. 1994, 1998, 2003; Sandford А. и Silverman E., 2002). Курение относится к традиционным факторам риска ХОБЛ, но даже у много и длительно курящих табак заболевание может отсутствовать (Чучалин А.Г., 1998; Buist S., 1996).
Исследования последних лет указывают на связь между риском развития ХОБЛ и полиморфизмом генов, продукты которых участвуют в процессах детоксикации ксенобиотиков, обладают антиоксидантной и протеолитической активностью, контролируя устойчивость организма к действию неблагоприятных факторов внешней среды. (Joos L., Pare P. et al., 2002; Lomas D. et al ,2001; Sandford A., Weir T. et al, 1997).
В настоящее время с развитием ХОБЛ ассоциировано предположительно 20 генов. В данном исследовании рассматривался полиморфизм глютатион-S-трансфераз Ml и T1 (GSTM1 и GSTT1), матриксной металлопротеиназы 9 (ММР9) и сывороточного белка гаптоглобина (Hp).
Данных о совместном влиянии на предрасположенность к ХОБЛ генов, контролирующих защитные функции организма (система детоксикации ксенобиотиков) и ферменты с протеолитической активностью (матриксные металлопротеиназы) в доступной нам литературе не встретилось.
Вышеизложенное послужило основанием для проведения данного исследования.
Л
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценить- влияние полиморфизмов генов. GSTM1, GSTT1, ММР9 и фенотипов гаптоглобина на формирование наследственной предрасположенности к XOБЛ.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1.Изучить частоту полиморфных вариантов генов GSTM1, GSTT1 и ММР9 у больных ХОБЛ и в контрольных группах больных хроническим необструктивным бронхитом (ХНБ) и курильщиков табака, не имеющих хронических болезней органов дыхания (БОД).
2.Оценить независимое и совместное влияние вышеуказанных генов на относительный риск развития ХОБЛ.
3 Оценить связь полиморфизмов вышеуказанных генов с показателями функции внешнего дыхания (ФВД) в обследованных группах.
4.Изучить частоту фенотипов гаптоглобина у обследованных и оценить сочетанное влияние фенотипов гаптоглобина (Нр) и полиморфизмов генов GSTM1, GSTT1 и ММР9 на формирование предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ .
1. Носительство генотипа GSTM1 0/0 является значимым для риска развития ХОБЛ и вносит вклад в формирование болезни.
2. Сочетание генотипа GSTM1 0/0 с полиморфным аллелем (-1562Т) гена ММР9 является неблагоприятным в отношении риска развития ХОБЛ.
3. Больные ХОБЛ по частоте фенотипа Нр1-1 отличаются от больных ХНБ и курильщиков без БОД. Данный фенотип вносит вклад в риск развития ХОБЛ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ
Впервые охарактеризована частота промоторного полиморфизма (-1562С/Т) гена ММР9 в славянской популяции жителей Санкт-Петербурга у больных ХОБЛ, ХНБ и курильщиков табака без БОД. Впервые у жителей
Санкт-Петербурга дана оценка распределения генотипов GSTM1 и GSTT1 среди курильщиков табака без хронических БОД Показано потенцирующее влияние аллсля ММР9 (-1562Т) на относительный риск развития ХОБЛ у носителей генотипа GSTM1 0/0
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Показана целесообразность определения генотипа GSTM1 0/0, сочетанного генотипа GSTM10/0 и ММР9 СТ и фенотипа гаптоглобина 1-1 (Нр 1-1) для выявления лиц, предрасположенных к развитию ХОБЛ
АПРОБАЦИЯ II ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Результаты работы были доложены на заседаниях пульмонологической секции СПб научно-практического общества терапевтов им. СП Боткина (Санкт-Петербург, Россия, 2002 и 2003), на 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, Россия, 2003), на 11, 12 и 13 конгрессах Европейского Респираторного Общества (Берлин, Германия, 2001; Стокгольм, Швеция, 2002; Вена, Австрия, 2003), на научно-практической конференции "Актуальные вопросы пульмонологии и аллергологии - врачу общей практики VIII Булатовские чтения" (Санкт-Петербург, Россия, 2003), на Всероссийской научно-практической конференции "Современные достижения клинической генетики" (Москва, Россия, 2003) По теме диссертации опубликовано 14 работ.
Определение генотипов GSTM1, GSTT1, ММР9 и фенотипов гаптоглобина проводится в лаборатории ХОПЛ НИИ пульмонологии СПбГМУ им акад И.П.Павлова у злостных курильщиков и больных хроническим бронхитом для формирования групп риска ХОБЛ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов,
выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 таблицами и 19 рисунками
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика обследуемых групп.
Для выполнения поставленных задач было обследовано 149 мужчин, курильщиков табака, жителей СПб славянского происхождения. Обследованные имели сопоставимые условия трудовой деятельности, социально-экономический статус и не имели кровного родства. Группы не отличались по возрасту и анамнезу курения.
Группа ХОБЛ - 72 больных с заболеванием средней (35%) и тяжелой (65%) степени тяжести. Средний возраст 56,35+1,33 лет. Средний возраст манифестации болезни 42,21+1,69 лет. Курение в анамнезе было у 100% обследованных, средний стаж курения до болезни - пачка/лет.
Группа ХНБ -38 больных в возрасте 51,471.2,11 лет со средним возрастом манифестации болезни в лет. Стаж курения - пачка/лет.
В группу курильщиков табака без БОД и других тяжелых сопутствующих заболеваний отбирались лица старше 40 лет (средний возраст лет),
со стажем курения не менее 10 пачек/лет (средний стаж курения 25,97+2,48 пачек/лет).
Клинико-лабораторное обследование, лечение и/или диспансерное наблюдение основной и контрольных групп осуществлялись на базе НИИ пульмонологии СПбГМУ им..акад. И.П.Павлова. Для постановки (исключения) диагноза применялись обще-клинические и лабораторные методы обследования, включая исследование функции внешнего дыхания (ФВД), рентгенографию легких (по показаниям проводились компьютерная томография).
Диагноз ставился согласно МКБ-10 с учетом рекомендаций GOLD и Федеральной программы по ХОБЛ (Москва, 1999; GOLD, 1998).
Методы исследования.
Генотипирование проводилось в отделе молекулярно-генетических технологий НИЦ СПб ГМУ им.акад. И.П.Павлова.
ДНК выделялась из лейкоцитов крови стандартным фенольным методом (Маниатис Т. и соавт., 1984).
Генотипы определялись с использованием ПЦР и анализа длинны рестрикционных фрагментов (Таблица 1) (Zhong S. et al., 1993; Abdel-Rahman et al., 1996; Zhang В et al., 1999).
Таблица 1.
Праймеры, продукты амплификации и рестрикции при определении генотипов
GSTM1, GSTT1 и ММР9
Ген (А)Структура праймеров, (Б) продукты амплификации и (В) рестрикции(п.о.) Генотип (ПО)
GSTM1 А) РГ 5 'CGCCATCTTGTGCTAC ATTGGCCG3 ' Р2 5 ' ATC1TCTCCTCTTCTGTCTC3 ' РЗ 5 'TTCTGGATTGTAGCAGATCA3 * Б) пара Р1/РЗ - 231 п.о. (ген GSTM1) пара Р1/Р2 - 158 п.о. (ген GSTM4) 231 и 158 - GSTMI+ 158 - GSTM1 0/0
GSTT1 А) A 5'TCTCCTTACTGGTCCTCACATCTC3' В 5'TCACCGGATCATGGCCAGCA3' рА 5 ' GAAG AGCC AAGGACAGGT АСЗ ' РВ 5 ' СААСТТСАТССACGTTCАССЗ ' Б) пара А/В - 480 п о. (ген GSTT1) пара рА/рВ - 268 п о. (генв-глобина) 480 и268 - GSTM1+ 268 - GSTM1 0/0
ММР9 A) 5'-GCCTGGCACATAGTAGGCCC 3' 5 '-CTTCCTAGCCAGCCGGCATC-3 ' Б) 435 но. B) рестриктаза Tru 91 ("Сибэнзим"), фрагменты 244 и191 п.о. 435 - ММР9 СС 435, 244 и 191 -ММР9СТ 244 и 191 -ММР9ТТ
Фенотипы гаптоглобина определялись по методу Enger H. и соавт. (1973).
Статистический анализ проводился с использованием программ Statistica 5 0 и MathCad 8.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Нулевой генотип глютатион^-трансферазы Ml (GSTM1 0/0).
Частота генотипа GSTM1 0/0 составила 38,9%, что почти в два раза выше, чем в контрольной группе курильщиков (20,5%), (Х2=3,90; р=0,045). Частота генотипа GSTM1 0/0 в группе ХНБ (31,6%) от больных ХОБЛ и контрольной группы достоверно не отличалась .
Следует отметить, что частота генотипа GSTM1 0/0, полученная для больных ХОБЛ, не превышает значения, описанные для русской популяции (3547%, Попова С.Н. и др., 2002; Сиделева О.Г., 2002), тогда как у курильщиков контрольной группы частота GSTM1 0/0 ниже популяционной. Нулевой генотип глютатион^-трансферазы T1 (GSTT1 0/0).
Для генотипа GSTT1 0/0 достоверных отличий между обследованными не получено, хотя как и в случае с GSTM1 частота генотипа GSTT1 0/0, была самой высокой у больных ХОБЛ (18,1%), несколько ниже при ХНБ (15,7%) и в два раза ниже у курильщиков табака без БОД (7,9%). Полученные частоты мало отличаются от среднеевропейских - 12-20% (Garte S., 2001). (-1562С/Т) полиморфизм гена матриксной металлопротеиназы 9.
Ни одного носителя полиморфного аллеля ММР9 (-1562Т) в гомозиготном состоянии (генотип ТТ) в обследованных группах найдено не было. Частота генотипа ММР9 СТ составила 31,9% в группе ХОБЛ, 23,7% при ХНБ и 20,1% в контрольной группе курильщиков. Различия недостоверны.
По данным Joos L. и соавторов (2002) частота аллеля (-1562Т) в европейской популяции составляет - 0,13, в японской популяции - 0,33 (Minematsu N. et al. В литературе нет данных о частоте промоторного полиморфизма ММР9(-1562С/Т) в русской популяции. В данной работе частота
аллеля (-1562Т) составила 0,16 у больных ХОБЛ, 0,12 при ХНБ и 0,10 у курильщиков табака.
Таким образом, каждый из трех исследованных полиморфизмов чаще встречался у больных ХОБЛ (Рис.1), причем наиболее четкая ассоциация установлена между ХОБЛ и генотипом GSTM1 0/0 ^ 2,5 «95% 1,10-5,54).
р=0,045» • OR 2,5 CI95% 1,1-5,5
GSTM1 0/0 CSTT1 0/0 ММР9 СТ ■ ХОБЛ а ХИН ■"Здоровы* курильщики"
Рис.1. Частоты неблагоприятных генотипов С5ТМ1, ОБТИ и М]МР9.
Сочетания генотипов С8ТМ1, С8ТТ1 и ММР9.
Оценка распределения сочетаний генотипов включала анализ частот носителей трех диких и одного, двух или трех неблагоприятных генотипов вышеперечисленных генов и анализ частот отдельных их сочетаний, всего 24 комбинации. Наиболее достоверные отличия суммированы на рисунке 2.
Сочетание трех неблагоприятных генотипов было найдено только у больных ХОБЛ (4,1%). Сочетание двух неблагоприятных генотипов при ХОБЛ встречалось достоверно чаще (19,0%), чем у здоровых курильщиков (5%) (Х2=4,4; р=0,040). Сочетания генотипов более характерные для ХОБЛ, чем для курильщиков контрольной группы: GSTM1 0/0 ММР9 СТ (13,9% и 2,6% соответственно, р=0,051) и ОБТМ1 0/0 СБТП 0/0 (12,5% и 2,6%, р=0,075).
Больные ХНБ в 45% были носителями только одного из исследованных неблагоприятных генотипов, тогда как носительство двух любых неблагоприятных генотипов уже являлось фактором риска ХОБЛ (OR=4,5, СТ 95% 1,1-18,1). Сочетания GSTM1 0/0 ММР9 СТ и GSTM1 0/0 GSTT1 0/0 при ХНБ встречались не чаще, чем у курильщиков контрольной группы. (3% и 3% соответственно).
р-0,07
в ХОБЛ ПХНБ в "Здоровые курильщики"
Рис. 2. Распределение сочетаний генотипов 08ТМ1, СБТИ иММР9.
Для риска развития ХОБЛ значимой была комбинация GSTM1 0/0 ММР9 СТ. У носителей данного сочетания генотипов относительный риск ХОБЛ был в 7,7 раза выше, чем у носителей двух диких генотипов (OR=7,7, СТ95% 1,153,3).
Комбинации диких генотипов вышеперечисленных генов с различной степенью достоверности встречались чаще в контрольной группе курильщиков, чем при ХОБЛ (Рис.2).
Данное исследование позволило продемонстрировать, что сочетание полиморфизма, который приводит к полной потере активности фермента II фазы детоксикации ксенобиотиков (GSTM1 0/0), с полиморфизмом, который
приводит к гиперэкспрессии металлопротеиназы, специфически участвующей в деструкции и ремоделировании легочной паренхмы (ММР9), существенно увеличивает относительный риск развития ХОБЛ по сравнению с носителями двух диких генотипов. Влияние двух любых неблагоприятных генотипов, из исследованных, на риск ХОБЛ сильнее фактора. GSTM1 0/0, так как относительный риск увеличивается 4,5 раза, но уступает по силе влияния сочетанному генотипу GSTM1 0/0 ММР9 СТ. Фенотипы сывороточного белка гаптоглобина.
Распределение частот фенотипов Нр у больных ХОБЛ и ХНБ не отличалось от описанных ранее (Ивчик, Т.В. и соавт, 1996,1998; Карлова Л.Н. и соавт, 2000). Фенотип Нр1-1 при ХОБЛ встречался чаще, чем у больных ХНБ (23,6% и 5,9%, соответственно) (х2=4,9; р=0,020) и в контрольной группе курильщиков Фенотип Нр 2-2 встречался чаще у
больных ХНБ, чем при ХОБЛ (55,9% и 33,3%) (х*=4,9; р=0,027). По частоте фенотипа Нр2-1 обследованные группы не отличались.
Следовательно, обследование контрольной группы курильщиков еще раз подтвердило значимость фенотипа Нр 1-1 для риска развития ХОБЛ, но не ХНБ. Носительство фенотипа Нр1-1 повышало относительный риск развития ХОБЛ в 5 раз ^=5,3; И95% 1,6-19,1).
Распределение генотипов GSTM1, GSTT1 и ММР9 с учетом фенотипов гаптоглобина.
Среди носителей фенотипов Нр1-1 и 2-1 генотип GSTM1 0/0 встречался чаще в группе ХОБЛ, чем в контрольной группе курильщиков (47,9% и 21,5%, соответственно) (х2=4,1; р=0,038). Данное сочетание повышало относительный риск развития ХОБЛ в 3,5 раза ^=3,4; 095% 1,1-11,1).
Среди носителей фенотипа Нр2-2 генотип ММР9 СТ встречался чаще у больных ХОБЛ, чем при ХНБ (50,0% и 15,8%) (х2=5,46; р=0,020) и наблюдалась
тенденция к накоплению генотипа ММР9 СТ у больных ХОБЛ, по сравнению с контрольной группой курильщиков (23,5%),(х2=2,93; р=0,082).
Различные сочетания диких генотипов у носителей фенотипов ЩЫ и 2-1 у больных ХОБЛ встречались реже, чем у курильщиков контрольной группы. GSTM1 + GSTT1+ 43,8% и 78,9% соответственно, 0с2=-6,9, р=0,009), GSTM1 + ММР9 СТ 41,7% и 68,4%, (х2=3,9; р-0,048) GSTM1+ GSTT1+ ММР9 СТ 35,4% и 68,4%, (х2=6,0, р=0,014) Таким образом, результаты анализа частот генотипов GSTM1, GSTT1, ММР9 и фенотипов Нр еще раз подтверждают, что предрасположенность к ХОБЛ - результат взаимодействия многих генов, которые не жестко детерминируют развитие болезни, но определяют степень ее риска (Рис 3)
вЗТМ1 о/о Нр 1-1
ввтм« О/О * ММР9 СТ*
* Сравнивали только носителей двух неблагоприятных и двух диких генотипов Рис. 3. Влияние генотипов С8ТМ1, ММР9 и фенотипов Нр на относительны риск развития ХОБЛ
Ассоциация неблагоприятных генотипов GSTM1, GSTT1, ММР9 и с анамнезом ХОБЛ и ХНБ.
В группах больных анализ данных анамнеза курения, сроков манифестации болезни и наступления нетрудоспособности среди носителей диких и неблагоприятных генотипов существенных отличий не выявил.
Имелась тенденция к увеличению частоты генотипа GSTM1 0/0 у больных ХОБЛ с манифестацией болезни после 45 лет, по сравнению с контрольной группой курильщиков (Таблица 2).
Таблица 2.
Ассоциации генотипа СБТМ! 0/0 с анамнезом ХОБЛ и ХНБ.
вБТМ! 0/0 %(п)
ХОБЛ ХНБ Контроль РхОБЛ/контроль
Первые жалобы (начало болезни) до 45 лет 30,3+8,0 (10) 34,8+9,9 (8) 20,5+6,5 (8) нд
после 45 лет 42,86+10,8 (9) 42,9+18,7 (3) 0,067
Появление жалоб на одышку до 45 лет 22,73+8,9 , (5) - нд
после 45 лет 46,7+9,1 (14) - 0,021
Выход на 2 гр инвалидности до 55 лет 45,5+15,0 (5) - нд
и после 55 лет 28,8+10,7 (5) - нд
Таким образом, влияние генотипа GSTM1 0/0, который у курильщиков повышает относительный риск развития ХОБЛ в 2,5 раза, проявлялось у лиц старше 45 лет.
Ассоциации неблагоприятных генотипов GSTM1, GSTT1, ММР9 и фенотипов Нр с показателями функции дыхания (ФВД).
Исследование ФВД является одним из основных диагностических критериев при постановке диагноза и оценке тяжести ХОБЛ Для оценки влияния вышеуказанных генов на динамику показателей ФВД у больных ХОБЛ были сопоставлены средние значения жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и
объема форсированного выдоха за первую секунду маневра (ОФВ1) при обследовании с интервалом в 5 лет (Рис.4) Средний возраст первого обследования ФВД составил 56,30+1,29 лет, те в среднем через 10 лет после появления первых симптомов болезни (ср. возраст начала болезни 42,21+1,69), средний возраст повторного обследования -
ЖЕЛ, %Д Генотип ОФВ1, %Д
Сдикии
0 неблагоприятный
Исходные Через Исходные Через
5 лет 5 лет
Рис 4 Динамика изменения показателей ФВД у больных ХОБЛ в зависимости от генотипов 08ТМ1, ОБТИ и ММР9
У носителей неблагоприятных генотипов показатели ЖЕЛ и ОФВ1 были несколько ниже, чем у лиц с дикими генотипами, однако достоверными отличия становились только при динамическом наблюдении у носителей генотипа GSTM1 0/0 (ЖЕЛ 69,2+4,2 %Д - генотип GSTM1+, 55,4+4,1 %Д генотип GSTM1 0/0, р=0,057), (ОФВ1 38,4+3,3 %Д - генотип GSTM1+, 28,9+4,0 %Д генотип GSTM1 0/0, р=0,052) Подтверждением ассоциации ОФВ1 с GSTM1 может служить тенденция и к более низким значениям ОФВ1 у больных ХНБ (ОФВ1 103,2+2,8 %Д - генотип GSTM1+, 95,1+2,6 %Д - генотип GSTM1 0/0, р=0,058) У курильщиков табака без БОД показатели ФВД от генотипов GSTM1 не зависели
В литературе имеются данные о зависимости значений ЖЕЛ и ОФВ1 от генотипов GSTM1 (Gilliand F. et al., 2002). По данным Не J. и соавторов (2002) у курильщиков табака риск снижения показателей ОФВ1 существенно возрастает при наличии полиморфизма в трех генах семейства GST
По результатам данной работы, при динамическом наблюдении за показателями ФВД в группе ХОБЛ имелась тенденция к более низким значениям ОФВ1 к концу периода наблюдения у носителей генотипа GSTM1 0/0 ММР9 СТ по сравнению с носителями диких генотипов (23,6;+4,7 %Д и 41,0+4,4 %Д, р=0,066).
Ассоциация фенотипов Нр с показателями ФВД была найдена только для ОФВ1 в группе ХОБЛ в начале динамического наблюдения за больными. Следует отметить, что ОФВ1 был достоверно ниже как у гомозигот по аллелю (фенотип Нр 1-1) так и у гетерозигот (фенотип но по мере
прогрессирования болезни выявленные различия исчезли. (Таблица 3)
Таблица 3.
Динамика показателей ФВД у больных ХОБЛ с учетом фенотипов гаптоглобина
Фенотип ЖЕЛ % Д ОФВ1 %Д
Начало обследования Через 5 лет Начало обследования Через 5 лет
Hp 1-1 65,39+5,39 49,00+3,09 27,18+3,04 26,85+2,41
Р 0,082 0,113 0,003 0,227
Hp 2-1 79,90+3,42 65,59+5,82 50,53±3,81 35,79+4,21
Р 0,095 0,724 0,045 0,937
Hp 2-2 74,36+4,56- 66,45+6,18 45,64+4,40 36,12+4,27
Р 0,665 0,451 0,904 0,362
РНр1-1/Нр2-2 0,257 0,090 0,017 0,163
В группах ХНБ и курильщиков табака без БОД показатели ЖЕЛ и ОФВ1 у обследованных с фенотипами Нр 1-1 + Нр 2-1 и Нр 2-2 достоверно не отличались
Заключение.
Обобщая полученные результаты, можно заключить, что наиболее четкая ассоциация с риском ХОБЛ была получена для генотипа GSTM1 0/0 и фенотипа Нр 1-1 сывороточного белка гаптоглобина. Для ХОБЛ как заболевания мультифакториальной природы, определенные сочетания множества полиморфных генов играют большую роль, чем отдельно взятые генотипы. По результатам данного исследования наибольшее влияние на риск ХОБЛ оказывает сочетание GSTM1 0/0 ММР9 СТ,. увеличивая риск ХОБЛ почти в 8 раз по сравнению с носителями нормальных генотипов. Для генотипов GSTM1 0/0 и ММР9 СТ отмечена ассоциация со снижением показателей ЖЕЛ и ОФВ1.
ВЫВОДЫ
1. При ХОБЛ частота генотипа GSTM1 0/0 достоверно выше, чем у курильщиков контрольной группы. Частоты генотипов GSTT1 0/0 и ММР9 СТ в обследованных группах достоверно не отличались 2 Генотип GSTM1 0/0 повышает относительный риск развития ХОБЛ у курильщиков табака в 2,5 раза. Носительство Т аллеля гена матриксной металлопротеиназы 9 (ММР9 -1562Т) в сочетании с генотипом GSTM1 0/0 повышает относительный риск ХОБЛ в 7,7 раза.
3 У больных ХОБЛ с генотипом GSTM1 0/0 по сравнению с носителями генотипа GSTM1+ выявлено достоверное снижение показателей ЖЕЛ и ОФВ1 в возрасте 56 - 65 лет.
4. Носительство фенотипа гаптоглобина 1-1 повышает относительный риск развития ХОБЛ у курильщиков табака в 5,3 раза. У больных ХОБЛ достоверно
выше частота сочетания аллеля гаптоглобина Нр1 с генотипом GSTM1 0/0 по сравнению с курильщиками контрольной группы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При формировании групп риска развития ХОБЛ следует учитывать не только традиционные факторы риска, но и наследственное предрасположение к ХОБЛ.
2. Больным хроническим бронхитом и курильщикам табака рекомендуется проводить молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов генов GSTM1, ММР9 и фенотипов гаптоглобина с целью выявления предрасположенности к ХОБЛ.
3. Определение выявленных неблагоприятных генетических маркеров, может применяться для обоснования проведения мероприятий первичной профилактики ХОБЛ (исключение экзогенных факторов риска, профессиональная ориентация) у лиц с высоким риском развития болезни.
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:
1. Ивчик Т.В., Кокосов А.Н., Разоренов Г.И., Разоренова Т.С., Киселева Е.А., Карлова Л.Н., Янчина Е.Д., .Ходжаянц Н.Е. Роль наследственного отягощения при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). //Сб. резюме 9 национального конгресса по болезням органов дыхания. - М, 1999. -С.380.
2. Ивчик Т.В., Кокосов А.Н., Разоренов Г.И., Киселева Е.А., Разоренова Т.С., Карлова Л.Н., Янчина Е.Д., Ходжаянц Н.Е. Основные эндогенные факторы риска наследственного предрасположения к обструктивной патологии легких. /В кн.: "Хроническая обструктивная патология легких у взрослых и детей". /Под общей редакцией з д н. Кокосова А Н - СПб.: "Спецлитература". - 2002. - С.26-34.
3. Янчина Е.Д., Ивчик Т.В., Ходжаянц Н.Е., Карлова Л.Н., Киселева Е.А., Кузьменкова Н.В., Лим В.В. Особенности распределения фенотипов гаптоглобина при хроническом бронхите. //Сб. мат. конференции "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины". - СПб, 2002. - С .27-28.
4. Ивчик Т.В., Янчина Е.Д., Ходжаянц Н.Е., Карлова Л.Н., Киселева Е.А., Митупова М.М. Фактор курения, возраст начала болезни и фенотипы гаптоглобина (Нр) при ХОБЛ (I). //Сб. резюме 12 национального конгресса по болезням органов дыхания. - М, 2002. - С.348.
5. Ивчик Т.В., Разоренов Г.И., Кокосов А.Н., Разоренова Т.С., Киселева Е.А., Карлова Л.Н., Янчина Е.Д., Ходжаянц Н.Е. Возможности прогнозирования риска развития ХОБЛ (I) с учетом наследственных факторов. //Сб. резюме 12 национального конгресса по болезням органов дыхания. - М, 2002. - С.348.
6. Ивчик Т.В., Кокосов А.Н., Янчина Е.Д., Ходжаянц Н.Е., Разоренов Г.И., Киселева Е А., Карлова Л Н. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких. //Пульмонология. - М, 2003. - №.3. - С.6-15.
7. Ивчик Т.В., Ходжаянц Н.Е., Карлова Л.Н., Киселева Е.А., Янчина Е.Д., Митупова М.М. Фактор курения, возраст начала болезни и фенотипы гаптоглобина (Нр) при ХОБЛ //Сб. резюме 13 национального конгресса по болезням органов дыхания. - СПб, 2003. - С.348.
8. Янчина Е.Д., Ивчик Т.В., Ходжаянц Н.Е., Кокосов А.Н., Шварц Е.И. Генетические факторы риска хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у курильщиков табака. //Сб. мат. научно-практической конференции "Современные достижения клинической генетики". - М, 2003. - С.448.
9. Ивчик Т.В., Киселева ЕА, Кокосов А.Н., Разоренов Г.И., Разоренова Т.С., Карлова Л.Н., Яковлева Н.Г., Янчина Е.Д., Ходжаянц Н.Е., Александрова Н.И. Роль наследственных факторов в прогнозировании риска развития
бронхообструктивного синдрома в семьях больных хроническим бронхитом. Методические рекомендации. - НИИП СПбГМУ. - СПб, 2003/4 - 10с.
10. Ivtchik Т., Razorenov G., Kokosov A., Kiseleva Е., Razorenova Т., Alexandrova N., Iantchina E., Hodgaynce N., Yakovleva N., Yakovleva N.V. The role of hereditary factors in forecasting an obstructive syndrome risk (a quantitative evaluation) in families infected with COPD (I) and chronic nonodstractive bronchitis CNOB (II). //10th Annual Congress of European Respiratory Society: Book ofabstr. - Florence, 2000. - P. 1039.
11. Iantchina E., Ivtchik Т., Hodgaynce N., Kokosov A., Kuzmenkova N., Karlova L., Kiseleva E., Lim V. Specific features of phenotypes of polymorphic haptoglobin system in patients with chronic bronchitis and 'healthy smokers'. //11th Annual Congress of European Respiratory Society: Book of abstr. - Berlin, 2001. - P.276.
12. Karlova L.N., Ivtchik T.V., Kokosov A.N., Kiseleva E.A., Rasorenov G.I., Rasorenova T.S., Iantchina E.D. Definition of the risk of development the obstructive syndrome with patients chronic bronchitis (CB) //1 lth Annual Congress of European Respiratory Society: Book ofabstr. - Berlin, 2001. - P. 1485.
13. Iantchina E., Ivtchik Т., Kokosov A., Hodgaynce N., Karlova L., Kiseleva. E. Haptoglobin (Hp) phenotypes and smoking history at chronic obstructive pulmonary disease (COPD). //12th Annual Congress of European Respiratory Society: Book of abstr. - Stockholm, 2002. - P1674.
14. Iantchina E., Ivtchik Т., Khodzhayants N., Schwartz E., Karlova L., Kokosov A. The role of genetic polymorphisms of glutation-S-transferase M1 (GSTM1) and gelatinase В (ММР9) in the risk of COPD development. //13th Annual Congress of European Respiratory Society: Book of abstr. - Vienna, 2003. - P.2476.
Формат 60х841/8 объем усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Зак. 02-01. Бесплатно. Подписано к печати 14.01.04. Отпечатано с готового О.М. Издательство "Система".
Оглавление диссертации Янчина, Елена Дмитриевна :: 2004 :: Санкт-Петербург
Список сокращений.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
Клинико-эпидемиологическая характеристика хронической обструктивной болезни легких и хронического необструктивного бронхита.
Ремоделирование легочной паренхимы при хронической обструктивной болезни легких.
Семейство глютатион-8-трансфераз.
Семейство матриксных металлопротеиназ.
Система гаптоглобина.
Введение диссертации по теме "Пульмонология", Янчина, Елена Дмитриевна, автореферат
Актуальность проблемы.
Молекулярная генетика мультифакториальных заболеваний (МФЗ)-одно из наиболее активно развивающихся направлений молекулярной медицины и медицинской науки, в целом. К числу МФЗ относится хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). По современным представлениям, формирование ХОБЛ определяется взаимодействием генетических факторов и повреждающих факторов окружающей среды (Чучалин А.Г., 1998; Мхеидзе М.О. и соавт., 1994; Ивчик Т.В. и соавт. 1998, 2003; Sandford A. and Silverman Е., 2002). Следовательно, в условиях благоприятного состояния окружающей среды риск развития. ХОБЛ, обусловленный наследственными факторами, может быть минимальным, но возрастает при суммации действия внешних и генетических факторов риска.
ХОБЛ сравнительно быстро приводит к инвалидизации лиц трудоспособного возраста, в отличие от необструктивной формы хронического бронхита (Кокосов А.Н., 2002, Лешукович Ю.В., 1996). Клинически, ХОБЛ - характеризуется хроническим диффузным воспалением . бронхов, прогрессирующими вентиляционными нарушениями обструктивного типа и возникновением неравномерной центриацинарной эмфиземы легких. Быстрый рост заболеваемости, смертности и отсутствие реальной возможности профилактики ХОБЛ (GOLD, 1998; Murray С. et al., 1996) объясняют возрастающий во всем мире интерес к изучению причин этой патологии.
Курение - традиционный фактор риска. ХОБЛ. У курильщиков табака максимальные показатели заболеваемости и смертности от ХОБЛ (Lundback В: et al., 2003; Oga Т. et al., 2003). Но даже у много и длительно курящих табак заболевание может отсутствовать, а клинически значимая эмфизема, формируется у двух из 10 курильщиков (Чучалин А.Г., 1998;
Buist S., 1996). С другой стороны, многократно подтвержден факт повышенного риска ХОБЛ среди родственников первой степени родства (Киселева Е.А., 2000; Silverman Е., et al., 2002), что еще раз свидетельствует о мультифакториальной природе ХОБЛ.
Нарушение равновесия между протеазами и антипротеазами -наиболее широко принятая, теория патогенеза ремоделирования легочной паренхимы при ХОБЛ. Компоненты табачного дыма оказывают большое влияние на нарушение данного равновесия. Оно связано с увеличением нагрузки на системы детоксикации, повышением содержания свободных радикалов в табачном дыме, а так же высвобождением внутриклеточных оксидантов и протеолитических ферментов. Кроме того, продукты, сигаретного дыма могут непосредственно повреждать компоненты соединительной ткани легких, такие как эластин и коллаген, или изменять их, делая более восприимчивыми к повреждающему действию1 протеиназ (Koyama Н. and Geddes D., 1998).
С этих позиций, перспективным представляется, изучение ассоциации ХОБЛ с полиморфизмом генов систем детоксикации, защиты от оксидативного стресса и ферментов с протеолитической активностью. По данным литературы продукты большинства из возможных генов-кандидатов. риска развития ХОБЛ относятся именно к этим ферментативным системам (Joos L. et al., 2002; Lomas D., Silverman E., 2001; Sandford A., Weir T. et al., 1997).
Глютатион-8-трансферазы (GSTs) отвечают за метаболизм ряда ксенобиотиков (в том числе, компонентов табачного дыма) и защиту клеток от действия свободных радикалов. Показано, что GSTs класса Ml (GSTM1) и класса Т1 (GSTT1) выступают в качестве модификаторов и факторов риска при самых различных заболеваниях ассоциированных с курением (Вавилин В.А. и соавт., 2002; Беспалова О: и соавт., 2001; Baranova Н. et al., 1997; Perera F., 1997; Seidegard J. et al., 1990). Можно предположить, что полиморфизм- GSTM1 и GSTT1 может влиять и на предрасположенность к ХОБЛ у курильщиков табака.
Влияние ферментов семейства матриксных металлопротеиназ (ММР) на процессы деградации соединительно-тканного остова легких -изучено мало. Известно, что ММР — играют ключевую роль в процессах ремоделирования основного вещества соединительной ткани, дисбаланс между синтезом, активацией и ингибированием ММР сопровождается деструкцией легочной паренхимы (Campbell Е. et al., 1987). Интерес к матриксной металлопротеиназе 9 (ММР9), как к вероятному фактору риска, обусловлен ее широким спектром субстратов для протеолиза (желатин, эластин, коллагены 4, 5, 7, 10, 11, 13 типов и фибронектин) и конститутивным типом экспрессии (Romanic A. and Madri J., 1994; Reynolds J., 1996). Показано, что замена (-1562С/Т) в промоторной области гена ММР9 приводит к повышению его экспрессии (Zhang В. et al., 1999).
Полиморфизм системы гаптоглобина контролируется действием двух аутосомных ко доминантных аллелей Hp1 и Hp2. Многочисленные исследования показывают ассоциацию фенотипа Hp с разнообразной патологией (Хоменко А.Г., 1990; Кузьмина Л.П., 1999; Карлова Л.Н., 2000; Ивчик Т.В. и соавт., 2001; Maes М. et al., 1994; Delanghle J. et al., 1995). Основная функция Hp - связывание свободного гемоглобина (Hb). Комплекс Hp-Hb стимулирует биосинтез коллагена. Hp способен влиять на активность некоторых протеиназ и простагландин-синтетазного комплекса.
Все вышеизложенное послужило основанием для анализа распространения полиморфных вариантов генов GSTM1, ММР9 и фенотипов Hp у больных ХОБЛ, что могло бы помочь в формировании групп риска развития болезни.
Заключение диссертационного исследования на тему "Вклад структурных полиморфизмов генов глютатион-S-трансфераз, матриксной металлопротеиназы 9 и фенотипов сывороточного белка гаптоглобина в формирование наследственной предрасположенности к хроническо"
выводы
1. При хронической обструктивной болезни легких частота нулевого генотипа глютатион-8-трансферазы Ml (GSTM1 0/0) достоверно выше, чем у курильщиков контрольной группы. Частоты нулевого генотипа глютатион-8-трансферазы Т1 (GSTT1 0/0) и генотипа СТ гена матриксной металлопротеиназы 9 (ММР9) в обследованных группах достоверно не отличались.
2. Нулевой генотип глютатион-8-трансферазы Ml (GSTM1 0/0) повышает относительный риск развития хронической обструктивной болезни легких у курильщиков табака в 2,5 раза (OR 2,5). Носительство аллеля Т гена матриксной металлопротеиназы 9 (ММР9 -1562Т) в сочетании с нулевым генотипом глютатион-8-трансферазы Ml (GSTM1 0/0) повышает относительный риск развития хронической обструктивной болезни легких в 8 раза (OR 7,7).
3. У больных хронической обструктивной болезнью легких с нулевым генотипом глютатион-8-трансферазы Ml (GSTM1 0/0) по сравнению с носителями дикого генотипа (GSTM1+) выявлено достоверное снижение показателей ЖЕЛ и ОФВ1 в возрасте 56-65 лет.
4. Носительство фенотипа гаптоглобина 1-1 (Hp 1-1) повышает относительный риск развития хронической обструктивной болезни легких у курильщиков табака в 5 раза (OR 5,3). У больных хронической обструктивной болезнью легких достоверно выше частота сочетания аллеля Hp'гаптоглобина с нулевым генотипом глютатион-8-трансферазы Ml (GSTM1 0/0) по сравнению с курильщиками контрольной группы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При формировании групп риска развития хронической обструктивной болезни легких следует учитывать не только общепринятые факторы риска, но и наследственное предрасположение к хронической обструктивной болезни легких.
2. Больным хроническим бронхитом и курильщикам табака рекомендуется проводить молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов генов глютатион-Б-трансферазы Ml, матриксной металлопротеиназы 9 и фенотипов гаптоглобина с целью выявления наследственного предрасположения к хронической обструктивной болезни легких.
3. Определение выявленных неблагоприятных генетических маркеров, может применяться для обоснования проведения мероприятий первичной профилактики хронической обструктивной болезни легких (исключение экзогенных факторов риска, профессиональная ориентация) у лиц с высоким риском развития болезни.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Янчина, Елена Дмитриевна
1. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И. и др. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа // Русский мед. журн. 2001. - № 9. - С.9-32.
2. Баранов В.М., Баранова В.Е., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности". (Введение в предиктивную медицину). Спб: Интермедика, 2000. - 272с.
3. Беспалова О.Н., Аржанова О.Н., Иващенко Т.Э. и др. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков // Журнал акушерства и женских болезней. -2001.-№2.- С.22-24.
4. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. СПб: Питер, 2001. - 656с.
5. Васильева Л.В., Никитин А.В. Роль генетических факторов в формировании различных вариантов течения бронхиальной астмы // Сб. резюме 10 национального конгресса по болезням органов дыхания. — СПб., 2000. С.28.
6. Гольденберг Ю.М. Перекисное окисление липидов и гемостаз на этапах формирования основных форм хронических неспецифическихзаболеваний легких и коррекция нарушений. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1993. - 39с.
7. Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики. СПб.: "Интермедика", 1999. - 212с.
8. Журавлев А.И. Развитие идей Б.Н.Тарусова о роли цепных процессов в биологии // Биоокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии: Сб. тр. / МОИП. М.: Наука, 1982. - Т.57. - С.3-36.
9. Иващенко Т.Е., Сиделева О.Г., Петрова М.А. и др. Генетические факторы предрасположения к бронхиальной астме // Генетика. 2001. -Т.37.-№ 1.-С. 107-111.
10. Ивчик Т.В., Кокосов А. Н., Разоренов Г.И. и др. Прогнозирование развития обструктивного синдрома у больных хроническим бронхитом с учетом наследственных факторов // Терапевтический архив. — 2001. -№ 3. С.33-37.
11. Ивчик Т.В., Кокосов А.Н., Янчина Е.Д. и др. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. 2003. -№ 3.-С.6-15.
12. Карлова JI.H. Оценка наследственных факторов при хроническом необструктивном бронхите и хронической обструктивной болезни легких: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2000. - 20с.
13. Киселева Е.А. Анализ наследственных факторов в семьях больных хроническим необструктивным бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -СПб., 2000. 20с.
14. Кокосов А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких // Международный медицинский журнал. 2000. - Т.6. - № 4. - С.24-26.
15. Кокосов А.Н. Хронический (простой) необструктивный бронхит // Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / под ред. А.Н.Кокосова. СПб.: Издательство "Лань", 2002 - С.21-70.
16. Кокосов А.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких // Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / под ред. А.Н.Кокосова. СПб.: Издательство "Лань", 2002 - С.79-97.
17. Кузьмина Л.П. Полиморфизм белковых систем и индивидуальнаяпредрасположенность к бронхолегочным заболеваниямпрофессиональной этиологии (обзор литературы) // Медицина труда ипромышленная экология. 1999. - № 5. - С.27-33.
18. Лешукович Ю.М. Эпидемиология неспецифических заболеваний легких: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. СПб., 1996. - 38с.
19. Мхеидзе М.О., Ивчик Т.В., Кокосов А.Н., Фридлянд А.К. Генетические маркеры и хронические болезни органов дыхания // Пульмонология. 1994. - Т.4. - № 3. - С.42-46.
20. Попова С.Н., Сломинский П.А., Галушкин С.Н., Спицин В.А., Гусева И.А., Бебякова Н.А., Лимборская С.А. Полиморфизм глутатион-S-транфераз Ml и Т1 в ряде популяций России // Генетика. 2002. - Т.38. -№2. -С.281-284.
21. Прокоп О., Гелер В. Группы крови человека: Пер. с нем. Москва.: Медицина, 1991. - 512с.
22. Сиделева О.Г. Полиморфные аллели генов, ассоциированные с патогенезом атопической формы бронхиальной астмы у жителей северо-запада России: Автоеф. дис. . канд. биол. н. СПб., 2002. - 20с.
23. Соодаева С.К. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обструктивных заболеваниях // Хронические обструктивные болезни легких / под ред. А.Г.Чучалина. М.: ЗАО БИНОМ; Спб.: Невский диалект, 1998. - С.92-111.
24. Тыщецкий В.И., Кардаш К. Социально-гигиеническое значение хронического бронхита // Клиника и лечение хронического бронхита / под. ред. А.Н.Кокосова. Л.: ВНИИП, 1980. - С.6-7.
25. Федосеева С.В., Юсупова М.М., Чуканова В.П., Поспелов Л.Е. Лечение инфильтративного туберкулеза легких в зависимости от генотипа больного // Проблемы туберкулеза. — 1993. № 12. — С.8-10.
26. Хоменко А.Г. Проблемы наследственности при болезнях легких. -М.: Медицина, 1990. 125с.
27. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Патологическая анатомия хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы: сходства и различия // Consilium medicum. 2001. - Т.З. - № 3. - С. 108114.
28. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких // Хронические обструктивные болезни легких / под ред. А.Г.Чучалина. -М.: ЗАО "Издательство БИНОМ"; СПб.: "Невский диалект", 1998. -С.11-26.
29. Яковлева Н.В. О роли респираторной вирусной инфекции в развитии хронического бронхита // Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / под ред. Кокосова А.Н. СПб.: Издательство "Лань", 2002 - С.98-107.
30. Abdel-Rahman S.Z., el-Zein R.A., Anwar W.A., Au W.W. A multiplex PCR procedure for polymorphic analysis of GSTM1 and GSTT1 genes in population studies // Cancer Lett. 1996. - V.107. - P.229-233.
31. Allan J.M., Wild C.P., Rollinson S. et al. Polymorphism in glutathione S-transferase PI is associated with susceptibility to chemotherapy-induced leukaemia //Proc. Nat. Acad. Sci. 2001. - V.98. - P.l 1592-11597.
32. Auld D.S. Removal and replacement of metal ions in metallopeptidases // Methods Enzymol. 1995. - V.248. - P.228-242.
33. Baranov V.S., Ivaschenko Т., Bakay B. et al. Proportion of the GSTM1 0/0 genotype in some Slavic populations and its correlation with cystic fibrosis and some multifactorial diseases // Hum. Genet. 1996. - V.97. - № 4. - P.516-520.
34. Baranova H., Perriot J., Albuisson E. et al. Peculiarities of the GSTM1 0/0 genotype in French heavy smokers with various types of chronic bronchitis // Hum. Genet. 1997. - V.99. - № 6. - P.822-826.
35. Belaaouaj A., Shipley J.M., Kobayashi D.K. et al. Human macrophage metalloelastase. Genomic organization, chromosomal location, gene linkage, and tissue-specific expression // J. Biol. Chem. 1995. - V.270. - № 24. -P.14568-1475.
36. Birkedal-Hansen H., Moore W.G., Bodden M.K. et al. Matrix metalloproteinases: a review // Crit. Rev. Oral. Biol. Med. 1993. - V.4. - № 2. - P.197-250.
37. Birkedal-Hansen H. Proteolytic remodeling of extracellular matrix // Rewiew Curr. Opin. Cell. Biol. 1995. - № 7. P.728-735.
38. Blackburn A.C., Coggan M., Tzeng H.-F. et al. GSTZld: a new allele ofglutathione transferase zeta and maleylacetoacetate isomerase //
39. Pharmacogenetics. 2001. - V.l 1. - P.671-678.
40. Board PG. Biochemical genetics of glutathione-S-transferase in man // Am. J. Hum. Genet. 1981. - V.33. - P.36-43.
41. Board P.G., Webb G.C. Isolation of a cDNA clone and localization of human glutathione S-transferase 2 genes to chromosome band 6pl2 // Proc. Nat. Acad. Sci. 1987. - V.84. - P.2377-2381.
42. Board P.G., Coggan M., Chelvanayagam G. et al. Identification, characterization, and crystal structure of the omega class glutathione transferases // J. Biol. Chem. 2000. - V.275. - P.24798-24806.
43. Bowman B.H., Kurosky A. Haptoglobin: the evolutionary product of gene duplication, unequal crossigover, and point mutation // Adv. Human Genet. -1982. V.12. - P.189-261.
44. Brenneisen P., Briviba K., Wlaschek M. et al. Hydrogen peroxide H202) increases the steady-state mRNA levels of MMP-1 in human dermal fibroblasts //Free Radic. Biol. Med. 1997. - V.22. - № 3. - P.515-524.
45. Buist S.A. Risk factors for COPD // Eur. Respir. Rev. 1996. - V.6. - № 39. - P.253-258.
46. Burnett D. Afford S.C., Campbell E.J. et al. Evidence for lipid-associated serine proteinases and metalloproteinases in human bronchoalveolar lavage fluid // Clin. Sci. 1988. - V.75. - P.601-607.
47. Campbell E.J., Senior R.M., Welgus H.G. Extra cellular matrix injury during lung inflammation // Chest. 1987. - V.92. - P.161-167.
48. Chandler S., Miller K.M., Clements J.M. et al. Matrix metalloproteinases, tumor necrosis factor and multiple sclerosis: an overview // J. Neuroimmunol. 1997. - V.72. - № 2. -P.l55-161.
49. Chen H., Sandler D.P., Taylor J.A., Shore D.L., Liu E., Bloomfield C. D., Bell D.A. Increased risk for myelodysplastic syndromes in individuals with glutathione transferase theta 1 (GSTT1) gene defect // Lancet. 1996. -V.347. - P.295-297.
50. Comstock K.E., Johnson K.J., Rifenbery D., Henner W.D. Isolation and analysis of the gene and cDNA for a human mu class glutathione S-transferase, GSTM4 // J. Biol. Chem. 1993. - V.268. - P.16958-16965.
51. Connel G.E., Dixon G.H., Smithies O. Subdivision of the three common haptoglobin types based on 'hidden' differences // Nauchni. Tr. Vissh. Med. Inst. Sofiia. 1962. -V. 193. - P.505-506.
52. D'Armenito J., Dadal S.S., Okada Y. et al. Collagenase expression in the lungs of transgenic mice causes pulmonary emphysema // Cell. 1992. -V.71. - P.955-961.
53. D'Errico A., Scaranni P., Colosimo E. et al. Changes in the alveolar connective tissue of the ageing lung. An immunohistochemical study // Virchows Arch. Abt. A. Patol. Anat. 1989. - V.415. - № 2. - P.137-144.
54. Delanghle J.R., Duprez D.A., De Buyzere M.L. et al. Refractory hypertension is associated with the haptoglobin 2-2 phenotype // J. Cardiovasc. Risk. 1995. - V.2. - P. 131-136.
55. Dubin A., Potema J., Travis J. Structural and functional characterisation of elastases from horse neutrophils // Biochem. J. 1994. - V.300. - P.410-406.
56. Ferry G., Lonchampt M., Pennel L., de Nanteuil G., Canet E., Tucker G.C. Activation of MMP-9 by neutrophil elastase in an in vivo model of acute lung injury//FEBS Lett. 1997. - V.402. - № 2. - P. 111-115.
57. Finlay G.A., O'Driscoll L.R., Russel K.J. et al. Matrix metalloproteinase expression and production by alveolar macrophages in emphysema // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997. - V.156. - P.240-247.
58. Finlay G.A., Russell K.J., McMahon K.J. et al. Elevated levels of matrix metalloproteinases in bronchoalveolar lavage fluid of emphysematous patients // Thorax. 1997. - V.52. - № 6. - P.502-506.
59. Ford J.G., Li Y., O'Sullivan M.M. et al. Glutation-S-transferase Ml polymorphism and lung cancer risk in African-Americans // Cancerogenesis. -2000.-V.21.-P.1971-1975.
60. Freije J.M., Diez-Itza I., Balbin M. et al. Molecular cloning and expression of collagenase-3, a novel human matrix metalloproteinase produced by breast carcinomas // J. Biol. Chem. 1994. - V.269. - № 24. -P.16766-16773.
61. Fryer A.A., Bianco A., Hepple M. et al. Polymorphism at the glutathione S-transferase GSTP1 locus. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - V.161. - № 5. -P.1437-1442.
62. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A-K. et al. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. -2001. V.10. - № 12. - P.1239-1248.
63. Gibbs D.F., Shanley T.P., Warner R.L et al. Role of matrix metalloproteinases in models of macrophage-dependent acute lung injury // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1999. - V.20. -P.1145-1154.
64. Gilliand F.D., Gauderman W.J., Vora H. et al. Effects of glutatione-S-transferase Ml, Tl, and PI on childhood lung function grows // Am. J. Reaspir. Crit. Care Med. -2002. -V. 166. № 5. - P.710-716.
65. GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease /Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/WHO Workshop, based on an april 1998 Meeting.
66. Gough A.C., Zhong S., Wolf C.R., Spurr N.K. Chromosome assignment of the human glutathione S-transferase mu-3 gene (GSTM3) to chromosome 1 by gene specific polymerase chain reaction // Cytogenet. Cell Genet. — 1994.-V.65.-P.111-114.
67. Hallier E., Jager R., Deutschmann S., Bolt H.M., Peter H. Glutathione conjugation and cytochrome P-450 metabolism of methyl chloride in vitro // Toxicol, in Vitro. 1990. - V.4. - P.513-517.
68. Halliwell B. Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause, or consequence? // The Lancet. 1994. - V.344. - P.721-724.
69. Hanasaki K., Powell L.D., Varki A. Binding of human sialoglycoproteins by the B/cell specific lectin CD22. Selective recognition of immunoglobulin M and haptoglobin // J. Biol. Chem. 1995. - V.270. - P.7543-7550.
70. Hautamaki R., Kobayashi D., Senior R. et al. Requirement for macrophage elastase for cigarette smoke-induced emphysema in mice // Science. 1997. - V.277. - P.2002-2004.
71. He J.Q., Ruan J., Connet J.E. et al. Antioxidant gene polymorphisms and susceptibility to a rapid decline in lung function in smokers // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - V.166. - № 3. -P.323-238.
72. Ivaschencko E., Sideleva G., Baranov S. Glutatione-S-trancferase mu and theta gene polymorphisms as new risk factors of atopic bronchial asthma // J. Mol. Med. 2002. - V.80. - № 1. - P.39-43.
73. Janoff A., Carp H., Laurent P. et al. The role of oxidative processes in emphisema//Am. Rev. Respir. Dis. 1983. - V. 127. -№ 2. - P.315-385.
74. Janoff A., Raju R., Dearing L.R. Levels of elastase activity in bronchoalveolar lavage fluids of healthy smokers and nonsmokers // Am. Rev. Respir. Dis. 1983. - V.127. - P.540-544.
75. Janoff A. Elastase and emphysema: current assessment of the protease-antiprotease hypothesis // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. - V.132. - P.417-433.
76. Jansson S.-A., Ericsson A., Jonsson E. et al. Costs of chronic obstructive pulmonary disease in Sweden // Eur. Resp. J. 2002. - V.20. (suppl 38) / Abstr. of 12th ERS annual congress. - P830. - 125s.
77. Johansson N., Airola K., Grenman R. et al. Expression of collagenase-3 (matrix metalloproteinase-13) in squamous cell carcinomas of the head and neck // Am. J. Pathol. 1997. - V. 151. - № 2. - P.499-508.
78. Johansson N., Ahonen M., Kahari V.M. Matrix metalloproteinases in tumor invasion // Cell. Mol. Life Sci. 2000. - V.57. - № 1. - P.5-15.
79. Joos L., Pare P.D., Sandford AJ. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease // Swiss. Med. Wkly. 2002. - V.132. - P.27-37.
80. Kjeldsen L., Johnsen A.H., Sengelov H. et al. Isolation and primary structure of NGAL, a novel protein associated with human neutrophil gelatinase // J. Biol. Chem. 1993. - V.268. - № 14. - P.10425-10432.
81. Knauper V., Lopez-Otin C.,Smith В., Knight G., Murphy G. Biochemical characterization of human collagenase-3 // J. Biol. Chem. 1996. - V.271. -№3.- P. 1544-1550.
82. Konohana A., Konohana I., Schroeder W.T. et al. Placental glutathione-S-transferase-pi mRNA is abundantly expressed in human skin // J. Invest. Derm. 1990.-V.95.-P. 119-126.
83. Koyama H., Geddes D.M. Genes, oxidative stress, and the risk of chronic pulmonary disease // Thorax. 1998. - V.53. - P. 10-14.
84. Kunkel L.M., Smith K.D., Boyer S.H. et al. Analysis of human Y-chromosome-specific related DNA in chromosome variants // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1977. - V.74. - P. 1245-1249.
85. Lacraz S., Nicod L.P., Chicheportiche R. et al. IL-10 inhibits metalloproteinase and stimulates TIMP-1 production in human mononuclear phagocytes // J. Clin. Invest. 1995. - V.96. - № 5. - P.2304-2310.
86. Lahiri D.K., Bye S., Nurnberger J.I. et al. A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples then do nine other methods tested // J. Biohem. Biophys. Methods. 1992. - V.25. - P.193-205.
87. Lange V. Der Haptoglobin Polymorpfisms nicht nur eine genetische Markienrungshilfe (riview) // Anthropol. Anz. - 1992. - V.50. - P.281-302.
88. Langlois M.R., de Delanghe J.R., Buyzere M.L., Bernard D.R., Ouyang J. Effect of haptoglobin on the metabolism of vitamin С // С. Am. L. Clin. Nutr. 1997. - V.66. - P.606-610.
89. Lee A.Y., Akers K.T., Collier M. et al. Intracellular activation of gelatinase A (72-kDa type IV collagenase) by normal fibroblasts // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - V.94. - № 9. - P.4424-4429.
90. Lemjabbar H., Gosset P., Lambin C. et al. Contribution of 92-kDa gelatinase/ type IV collagenase in bronchial inflamation during status asthmaticus // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - V.159. - P.1298-1307.
91. Leppert D., Waubant E., Galardy R., Bunnett N.W., Hauser S.L. T cell gelatinases mediate basement membrane transmigration in vitro // J. Immunol. 1995. -V. 154. - № 9. - P.4379-4389.
92. Lomas D.A., Silverman E.K. The genetics of COPD // Respir. Res. -2001.-V.2.-№ 1. P.20-26.
93. Louagie H.K., Brouver J.T., Desombere I. et al. Haptoglobin polymorphism and immuneresponse after hepatitis В vaccination // Vaccine. 1993.-V.ll. - P.1188-1190.
94. Lundback В., Lindberg A., Lindstrom M. et al. Not 15 but 50% of smokers develop COPD? Report from the Obstructive Lung Disease in Nothern Sweden Studies // Respir. Med. - 2003. - V.97. - № 2. - P. 115-122.
95. Lunec J. Free radicals: their involvement in disease processes // Annals Clin. Biochem. 1999. - V.27. - P. 173-182.
96. Maes M., Delanghle J., Scharpe S. et al. Haptoglobin phenotypes and gene frequencies in unipolar major depression // Am. J. Psychiatry. 1994. — V.151. - P.112-126.
97. Mantovani L.G., Mannino S., Donner C.F. et al. The cost of COPD: results from the SIRIBO study // Eur. Resp. J. 2002. - V.20. (suppl 38) / Abstr. of 12th ERS annual congress. - P. 125.
98. Minematsu N., Nakamura H., Tateno H. et al. Genetic polymorphism in matrix metaIIoproteinase-9 and pulmonary emphysema // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - V.289. - № 1. - P. 116-119.
99. Miravitlles M., Murio C., Guerrero Т., Gisbert R. Costs of chronic bronchitis and COPD. A 1-year follow-up stidy a review // Chest. - 2003. -V.123. - P.784-791.
100. Mitchell P.G., Magna H.A., Reeves L.M. Cloning, expression, and type IIcollagenolytic activity • of matrix metalloproteinase-13 from humanosteoarthritic cartilage //J. Clin. Invest. 1996.- V.97. - P.761-768.
101. Murray C.J.L., Lopez A.D., eds The Global Burden of Disease; a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1996.
102. Nagase H., Itoh Y., Binner S. Interaction of alpha 2-macroglobulin with matrix metalloproteinases and its use for identification of their active forms // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994. - V.732. - P.294-302.
103. Nyman M. Serum hatoglobin; methodological and clinical studies // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1959. -V. 11. (Supp 39). - P. 1-169.
104. O'Connor C.M., FitzGerald M.X. Matrix metalloproteases and lung disease // Thorax. 1994. - V.49. - № 6. - P.602-609.
105. Oga Т., Noshimura K., Tsukino M. et al. Analysis of the factors associated with mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Role of exercise capacity and health status a review // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - V.167. - P.544-549.
106. Ohno I.H., Ohtani Y., Nitta J. et al. Eosinophils as a source of matrix metalloproteinase-9 in asthmatic airway inflammation // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997. - V.16. -P.212-219.
107. Ollerenshaw S.L., Woolcock A.J. Characteristics inflammation in biopsies from large airways of subjects with asthma and subjects with chronic airflow limitation // Ibid. 1992. - V.145. - P.922-927.
108. Palmgren M.S., deShazo R.D., Carter R.M. Mechanisms of neutrophil damage to human alveolar extracellular matrix: The role of serine and metalloproteinases // J. Allergy. Clin. Immunol.- 1992. V.4. - P.905-915.
109. Pardo A., Ridge K., Uhal В., Sznajder J.I., Selman M. Lung alveolar epithelial cells synthesize interstitial collagenase and gelatinases A and В in vitro // Int. J. Biochem. Cell Biol. 1997. - V.29. - № 6. - P.901-910.
110. Pearce N. What does the odds ratio estimate in case control study? // Int. J. Epidemiol. 1993. - V.22. - № 6. - P. 1189-1192.
111. Pemble S., Schroeder K.R., Spencer S.R. et al. Human glutathione S-transferase theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism // Biochem. J. 1994. - V.300. - P.271-276.
112. Pemble S.E., Wardle A.F., Taylor J.B. Glutathione S-transferase class K: characterization by the cloning of rat mitochondrial GST and identification of a human homologue // Biochem. J. 1996. - V.319. - P.749-754.
113. Perera F. Environment and cancer. Who is susceptible? // Science. -1997. V.278. - № 5340. - P.1068-1073.
114. Pollanen P.J., Karhunen P.J., Mikkelsson J. et al. Coronary artery complicated lesion area is related to functional polymorphism of matrix metalloproteinase 9 gene: an autopsy study // Arheroscler. Thromb. Vase. Biol. -2001. -V.21. № 9. - P.1446-1450.
115. Rahman I., MacNee W. Oxidative stress and regulation of glutatione in lung inflamation // Eur. Respir. J. 2000. - V.16. - P.534-544.
116. Ramamurthy N.S., Vernillo A.T., Greenwald R.A. et al. Reactive oxygen species activate and tetracyclines inhibit rat osteoblast collagenase // J. Bone Miner. Res. 1993.- V.8. - № 10.-P.1247-1253.
117. Reynolds J.J. Collagenases and tissue inhibitors of metalloelastases: a functional balance in tissue degradation // Oral Dis. 1996. - V.2. - P.70-76.
118. Romanic A.M., Madri J.A. The induction of 72-kDA gelatinase in T cells upon adhesion to endothelial cells is VCAM-1 dependent // J. Cell Biol. 1994. - V.125. - P.l 165-1178.
119. Sanak M., Dziedzina S., Szczeklik A. Interaction of GSTM1 null variant and cytochrome P-450 type 1A1 Ile462Val polymorphism and susceptibilityto COPD // Eur. Respir. J. 2002. - V.20 (Suppl. 38) / Abstracts 12th ERS Annual Congress. - P.667. - 94s.
120. Sandford A.J., Weir T.D. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonari disease //Eur. Respir. J. 1997. - V.10. - P.1380-1391.
121. Sandford A.J., Silverman E.K. Chronic obstructive pulmonary disease. 1: Susceptibility factors for COPD the genotype-environment interaction // Thorax. 2002. - V.57. - № 8. - P.736-741.
122. Sato H., Takino Т., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., Seiki M. A matrix metalloproteinase expressed on the surface of invasive tumour cells//Nature. 1994. - V.370. - № 6484. - P.61-65.
123. Segura-Valdez L., Pardo A., Gaxiola M. et al. Upregulation of gelatinases A and B, collagenases 1 and 2, and increased parenchymal cell death in COPD // Chest. 2000. - V.l 17. - № 3. - P.684-694.
124. Seidegard, Pero R.W., Pearson W.R. Hereditary differences in the expression of the human glutation transferases active on trans-stiben oxide are due to a gene deletion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - V.85. -P.7293-7297.
125. Seidegard J., Pero R.W., Markowitz M.M. et all. Isoenzyme(s) of glutation transferase (class mu) as a marker for the susceptibility to lung cancer: a follow up study // Carcinogenesis. 1990. - V.l 1. - P.33-36.
126. Senior R.M., Griffin G.L., Fliszar C.J. et al. Human 92- and 72-kilodalton type IV collagenases are elastases // J. Biol. Chem. 1991. -V.266. - № 12. - P.7870-7875.
127. Sepper R., Konttinen Y.T., Sorsa Т., Koski H. Gelatinolytic and type IV collagenolytic activity in bronchiectasis // Chest. 1994. - V.106. - P.1129-1133.
128. Shapiro S.D., Campbell E.J., Senior R.M., Welgus H.G Proteases secreted by human mononuclear phagocites // J. Reumatol. 1991. - Suppl 27. - P.95-98.
129. Shapiro S.D., Campbell E.J., Welgus H.G., Senior R.M. Elastin degradation by mononuclear phagocytes // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1991. -V.624. - P.69-80.
130. Shapiro S.D. Matrix metalloproteinase degradation of extracellular matrix: biological consequences // Curr. Opin. Cell Biol. 1998. - V.10. - № 5. — P.602-608.
131. Shapiro S.D., Senior R.M. Matrix metalloproteinases: matrix degradation and more // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. - V.20. - P. 1100-1102.
132. Shimajiri S., Arima N., Tanimoto A. et al. Shortened microsatellite d(CA)21 sequence down-regulates promoter activity of matrix metalloproteinase 9 gene // FEBS Lett. 1999. - V.455. - № 1-2. - P.70-74.
133. Sibile Y., Reynolds H.Y. Macrophages and polymorphonuclear neutrophils in lung defence and injury // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. -V.141. - P.471-501.
134. Silverman E.K., Palmer L.J., Mosley J.D. et all. Genomewide linkage analysis of quantitative spirometric phenotypes in severe early-onset chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Hum. Genet. 2002. — V.70. - № 5 — P. 1229-1239.
135. Smithies O., Connell G.E., Dixon G.H. Chromosomal rearrangements and the evolution of haptoglobin genes // Nature. 1962. —V.20. - № 196. -P.232-236.
136. Sorsa Т., Ding Y., Salo T. et al. Effects of tetracyclines on neutrophil, gingival, and salivary collagenases // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994. - V.732. - P.112-131.
137. Sorsa Т., Ramamutrthy N.S., Vernillo A.T. et al. Activation of type IV procollagenases by human tumour associated trypsin-2 // J. Biol. Chem. — 1997. V.272. - P.21067-21074.
138. Sottrup-Jensen L., Birkedal-Hansen H. Human fibroblast collagenase-alpha-macroglobulin interactions // J. Biol. Chem. — 1989. — V.264. № 1,-P.393-401.
139. Strange R.C., Faulder C.G., Davis B.A. et al. The human glutathione S-transferases: studies on the tissue distribution and genetic variation of the GST1, GST2 and GST3 isozymes // Ann. Hum. Genet. 1984. - V.48. -P. 11-20.
140. Suzuki Т., Johnston P.N., Board P.G. Structure and organization of the human alpha class glutathione S-transferase genes and related pseudogenes // Genomics. 1993. - V.18. - P.680-686.
141. Takahashi Y., Campbell E.A., Hirata Y. et al. A basis for differentiating among the multiple human mu-glutathione S-transferases and molecular cloning of brain GSTM5 // J. Biol. Chem. 1993. - V.268. - P.8893-8898.
142. Tan K.L., Webb G.C., Baker R.T., Board P.G. Molecular cloning of a cDNA and chromosomal localization of a human theta-class glutathione S-transferase gene (GSTT2) to chromosome 22 // Genomics. — 1995. V.25. -P.381-387.
143. Tanaka S, Hamanishi C, Kikuchi H, Fukuda K. Factors related to degradation of articular cartilage in osteoarthritis: a review // Semin. Arthritis Rheum. 1998. - V.27. - № 6. - P.392-399.
144. Vorachek W.R., Pearson W.R., Rule G.S. Cloning, expression, and characterization of a class-mu glutathione transferase from human muscle, the product of the GST4 locus // Proc. Nat. Acad. Sci. 1991. - V.88. - P. 4443.4447.
145. Wallon U.M., Overall C.M. The hemopexin-like domain (C domain) of human gelatinase A (matrix metalloproteinase-2) requires Ca2+ for fibronectin and heparin binding // J. Biol. Chem. 1997. - V.272. - № 11. -P.7473-7481.
146. Wang W., Ballatory N. Endogenous glutatione cojugates: occurence andbiological functions // Farmacol. Review. 1998. - V.50. - №3. - P.335-355.
147. Warner L., Gessl A., Baumgartner-Parzer S. et al. Haptoglobin phenotyping by newly developed monoclonal antibodies // J. Immunol. — 1996.-V.156. -P.1989-1996.
148. Wassel J. Haptoglobin: function and polymorphism // Clin. Lab. — 2000. V.46. - P.547-552.
149. Webb G., Vaska V., Coggan,M., Board P. Chromosomal localization of the gene for the human theta class glutathione transferase (GSTT1) // Genomics. 1996. - V.33. - P.121-123.
150. Weiss S.J. Tissue destruction by neutphils // N. Engl. J. Med. 1989. -V.320. - P.365-367.
151. Westerlund U., Ingman Т., Lukinmaa P.L. et al. Human neutrophil gelatinase and associated lipocalin in adult and localized juvenile periodontitis // J. Dent. Res. 1996. - V.75. - № 8. - P. 1553-1563.
152. Wiebel F.A., Dommermuth A., Thier R. The hereditary transmission of the glutathione transferase hGSTTl-1 conjugator phenotype in a large family //Pharmacogenetics. 1999. - V.9. - P.251-256.
153. Wilson C.L., Ouellette A.J., Satchell D.P. et al. Regulation of intestinal alpha-defensin activation by the metalloproteinase matrilysin in innate host defense // Science. 1999. - V.286. - P.l 13-117.
154. Wilson M.H., Grant P.J., Hardie L.J., Wild C.P. Glutatione S-transferase Ml null genotype is associated with a decreased risk of myocardial infarction // The FASEB J. 2000. - V.14. - P.791-796.
155. Winkler M.K., Fowlkes J.L. Metalloproteinase and growth factor interactions. // Am. J. Phisiol. Lung Cell Mol. 2002. - V.283. - P.L1-L11.
156. Woessner J.J. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling // FASEB J. 1991. - V.5. - P.2145-2154.
157. Woessner J.J. The family of matrix metalloproteinases // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994.- V.732. - P. 11-21.
158. Woessner J.J. Matrilysin // Methods. Enzymol. 1995. - V.248. - P.485-495.
159. Xu S., Wang Y., Roe В., Pearson W.R. Characterization of the human class mu glutathione S-transferase gene cluster and the GSTMl deletion // J. Biol. Chem. 1998. - V.273. - P.3517-3527.
160. Zhang В., Ye S., Herrmann S.-M. et al. Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase В gene in relation to severity of coronary atherosclerosis // Circulation. 1999. - V.99. - P. 1788-1794.
161. Zhong S., Wyllie A. H., Barnes D., Wolf C. R., Spurr N. K. Relationship between the GSTMl genetic polymorphism and susceptibility to bladder, breast and colon cancer // Carcinogenesis. 1993. — V.14. - P. 1821-1824.
162. Zhu Y., Spitz M.R., Lei L., Mills G.B., Wu X. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 promoter enhances lung cancer susceptibility // Cancer Res. 2001. - V.61. - № 21. - P.7825-7829.