Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Витальный прогноз при увеальной меланоме в отдаленные сроки после лечени.

На правах рукописи

005533302 ...

Ширина

Татьяна Владимировна

Витальный прогноз при увеальной меланоме в отдаленные сроки после лечения

14.01.07- глазные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2013

19 СЕН 2013

005533302

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (директор института - Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Нероев В. В.)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Саакян Светлана Ваговна

Официальные оппоненты:

Шишкии Михаил Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, заведующий кафедрой офтальмологии.

Степанов Анатолий Викторович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, отдел травматологии, реконструктивной хирургии и глазного протезирования, главный научный сотрудник.

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт глазных болезней» РАМН

Защита диссертации состоится « 8 » октября 2013 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.042.01. при ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, д.14/19)

Автореферат разослан « 6 » сентября

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Киселева Т.Н.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Увеальная меланома (УМ) — первичная злокачественная внутриглазная опухоль, которая составляет 15% от меланом всех локализаций и почти 85% от всех внутриглазных новообразований (Гришина Е.Е, 1998; Зиангирова Г.Г. с соавт., 2003; Бровкина А.Ф., 2006; Панова И.Е. с соавт. 2007; COMS, 2003). Главная цель в лечении УМ - сохранение жизни пациента.

По мнению многих авторов традиционными факторами риска, указывающими на неблагоприятный прогноз УМ, являются: возраст больных, большие размеры опухоли, преэкваториальная и юкстапапиллярная локализация, степень пигментации и васкуляризации опухоли, наличие в паренхиме опухоли участков некроза, кровоизлияний, инфильтрация склеры, прорастание в эмис-сарии или зрительный нерв, клеточный состав (смешанноклеточная или эпите-лиоидноклеточная меланома), быстрая регрессия после органосохраняющего лечения (Бровкина А.Ф., 2002, 2006, 2010; Буйко A.C. с соавт., 2007; Терентье-ваЛ.С. с соавт., 2010; Стоюхина A.C., 2012; Kujala Е. at al., 2003; Robertson D., 2003; Kaiserman I. at al., 2004). Однако мнения о значимости этих факторов неоднозначны и не всегда подтверждены статистически.

По данным многих исследований, 5-летняя выживаемость больных УМ составляет от 65,0% до 95,0%, а 15-летняя от 53,0% до 58,0% (Безруков A.B., 1988; Бровкина А.Ф., 2010; Li W. et al., 2000; Kujala E. et al., 2003). В настоящее время наиболее распространенным методом органосохраняющего лечения УМ является брахитерапия, которая является альтернативой энуклеации у большинства больных УМ, позволяет пережить 5-летний период более 90 % пациентов, сохранить глаз косметически, а зачастую и функционально (Бровкина А.Ф. с соавт., 2003; Терентьева JI.C. с соавт., 2010; Яровой A.A., 2010; Bleeker J. et al., 1999). Одним из важных вопросов является допустимость проведения органосохраняющего лечения УМ высотой более 5 мм. Этой теме посвящено небольшое число работ в офтальмологии (Бровкина А.Ф., 2006; Вальский В.В. с соавт., 2007; Char D. et al., 1997, Linnik L.F., 2007). В отношении влияния мето-

з

да лечения на выживаемость пациентов с УМ также возникают разногласия (Kroll S. et al.,1998; Damato В., 1999; Singh A.D., 2004).

В доступных офтальмологических и онкологических литературных источниках недостаточно представлены статистические данные о структуре мета-стазирования и продолжительности жизни больных с метастазами УМ. Предупреждение угрозы метастазирования остается актуальнейшей проблемой (Панова И.Е. с соавт., 2010; Саакян C.B. с соавт., 2011, 2012; Damato В., 1999; Robertson D., 2003). Метастазирует меланома гематогенным путем, чаще всего в печень (до 93%), а также в легкие (24%), кости (16%), головной мозг, почки и другие органы (Бровкина А.Ф. 1998, 2002; Казимирова Е.Г. с соавт., 2003; Damato В., 1999; COMS, 2001). Большой процент (74,53%) выявления метастазов приходится на первые 3-4 года с момента постановления диагноза (Бровкина А.Ф., 1998, 2002, 2006; Damato В., 1999). По мнению одних авторов после клинической диагностики метастазов продолжительность жизни не превышает 7 месяцев (Манохина И.К. с соавт., 2007; Gunduz К. et al., 1998, Eskelin S. et al., 2000). Однако известны случаи, когда жизнь пациентов превышала 5-8 лет после установления метастатической болезни (COMS, 2005).

Таким образом, к настоящему времени нет единой точки зрения о факторах риска метастазирования, безопасности проведения органосохраняющего лечения при меланомах «больших» размеров, выживаемости больных после различных видов лечения и тактике офтальмолога при выявлении метастазов УМ в других органах. Вышеперечисленные вопросы остаются дискутабельны-ми, мнение исследователей по этим вопросам в течение времени менялось, что требует дополнительного изучения.

Цель исследования: изучить выживаемость больных УМ в отдаленные сроки после лечения в зависимости от клинико-морфологических параметров опухоли и вида проведенного лечения.

Задачи

1. Определить выживаемость больных УМ в отдаленные сроки после орга-носохраняющего и ликвидационного лечения.

2. Сравнить влияние органосохраняющих методов лечения и энуклеации на витальный прогноз при УМ больших размеров

3. Выявить зависимость между прогнозом заболевания и полом, возрастом больных, клинико-морфологическими характеристиками УМ.

4. Провести анализ метастазирования УМ: выявить частоту, сроки возникновения метастазов после различных методов лечения УМ.

5. Изучить продолжительность жизни больных с метастазами УМ и ее зависимость от получаемого лечения у онкологов.

Научная новизна исследования

1. На основании собственных наблюдений и архивных данных с использованием статистического метода множительных оценок Каплан-Мейера получены показатели пяти-, десяти- и тринадцатилетней выживаемости после органосохраняющего и ликвидационного лечения УМ .

2. При помощи двухвыборочного критерия Гехана-Вилкоксона доказано отсутствие значимых различий в выживаемости пациентов с меланомами хориоидеи стадии Т2 после органосохраняющего и ликвидационного лечения. Обоснована целесообразность органосохраняющего лечения УМ стадии Т2.

3. На основе проведенного анализа Каплан-Мейера и построения регрессионных моделей Кокса доказаны наиболее значимые факторы риска метастазирования УМ (возраст пациента, диаметр опухоли, цилиохориои-дальная локализация, эпителиоидноклеточное строение, экстрабульбар-ный рост).

4. Доказано, что проминенция УМ и юкстапапиллярная локализация не являются независимыми факторами риска.

5. Установлены частота и сроки появления метастазов УМ после органосохраняющих и ликвидационных методов лечения.

6. Доказано, что продолжительность жизни больных после обнаружения метастазов УМ может достигать пяти и более лет при условии лечения у онкологов.

Практическая значимость

Доказано, что пятилетняя выживаемость после органосохраняющих методов лечения превышает 90%.

Выживаемость пациентов УМ более 5 мм высотой не зависит от метода проведенного лечения.

Определены клинико-морфологические факторы риска метастазирования УМ. К наиболее значимым относятся: возраст пациента, диаметр опухоли, ци-лиохориоидальная локализация, эпителиоидноклеточное строение и наличие экстрабульбарного роста.

Использование методов доказательной медицины позволило определить, что метастазы УМ возникают в среднем через 3 года после лечения УМ.

Доказана необходимость лечения больных с метастатической болезнью у онкологов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. 1Анализ отдаленных результатов лечения больных УМ позволил определить пяти-, десяти- и тринадцатилетнюю выживаемость после органосо-храняющего и ликвидационного лечения опухоли.

2. Выживаемость пациентов с «большими меланомами» не зависит от метода лечения УМ. Органосохраняюшее лечение «больших» УМ не ухудшает витальный прогноз.

3. С помощью методов доказательной медицины определены тендерные, возрастные, клинико-морфологические факторы риска, влияющие на витальный прогноз.

4. Анализ метастазирования больных с УМ позволил выявить частоту, сроки возникновения метастазов УМ и доказал необходимость лечения метастатической болезни.

Апробация работы. Основные положения работы обсуждены на IX съезде офтальмологов России (Москва, 2010), научно-практической конференции с международным участием «V Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2012), межотделенческой конференции МГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России (Москва, 2012), 43rd Spring Meeting of the European Ophthalmic Oncology Group (Ivalo, 2013); Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи (Москва, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 3-в журналах, рецензируемых ВАК.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую практику врачебно-консультативного поликлинического отдела и отдела офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.

Структура и объем диссертации. Материал диссертации изложен на 142 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования, обсуждения и сравнительной характеристики результатов), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 27 таблиц, 19 рисунков. Список литературы включает 152 источника (62 отечественных и 90 зарубежных).

Содержание работы Материал и методы исследования За 1998г. и 2003г. (2 года взяты выборочно) в отделе офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России пролечено 286 пациентов с УМ. Перед проведением исследования больным, давно не посещавшим наш центр, разосланы запросы о состоянии здоровья по месту их жительства и в адресные бюро городов. В анализ включены 253 пациента (за 1998 г.- 100 пациентов, которые составили 1 группу; за 2003 г.-153 больных включены во 2 группу). Данные об оставшихся 33 пациентах были недостаточными, вследствие чего эти больные не включены в анализ. Первая группа по-

7

зволяет оценить 5-, 10- и 13- летнюю выживаемость пациентов с УМ, вторая -5- и 9- летнюю. Группы стандартизированы по основным показателям. Возраст больных в группах варьировал от 21 до 76 лет (в среднем 52,8±2,10 года). Про-миненция опухоли колебалась от 1,0 до 15,8 мм (в среднем 5,2±1,20 мм), диаметр от 6,0 мм до 23,0 мм (в среднем 12,4±1,60 мм) В настоящее время принята классификация УМ СОМБ 2004 года. Согласно этой классификации пациенты распределены по группам (таблица1).

Таблица 1.

Распределение пациентов по уровню промннеиции и диаметру УМ согласно классификации СОМЭ 2004 г. по данным ультразвуковой эхографии.

1 группа 2 группа

Промнненция п=100 п=153

н диаметр УМ Абсолютное % Абсолютное %

число (п=100) число (п=153)

Малые УМ

Проминенция<2,5мм, 18 18% 36 23,5%

диаметр < 16 мм

Средние УМ

Проминенция > 2,5 мм, 42 42% 57 37,3%

но < 5 мм; диаметр < 16 мм

32,7%

Проминенция > 5 мм, 32 32% 50

но <10 мм, диаметр < 16 мм

Большие УМ

Проминенция>10мм, 8 8% 10 6,5%

диаметр >16 мм

(п - количество пациентов) Преэкваториальная локализация меланомы диагностирована у 15 пациентов (5,9%), цилиохориоидальная - у 41 больного(16,2%), юкстапапиллярная - у 44 больных (17,4 %), постэкваториальная - у 153 пациентов (60,5%). Срок наблюдения после лечения составил от 30 до 168 мес. (в среднем 131 мес.± 38,2 мес.) в 1 группе и от 9 до 109 мес. (в среднем 84,3 мес.±25,5 мес). во 2 группе. Для оценки выживаемости пациентов с «большими» УМ из каждой из двух групп наблюдения выделены пациенты с УМ проминенцией более 5 мм, но

менее 10 мм, диаметром до 16 мм (размеров Т2 по классификации СОМБ 2004

8

г). Так как пациентам группы Т2 с проминенцией опухоли до 5 мм как правило проводилось органосохраняющее лечение, а пациентам с проминенцией опухоли более 10 мм и диаметром более 16 мм (стадия ТЗ) преимущественно ликвидационное лечение, то эти пациенты не были включены в исследование. В 1 группе имелось 32 (32%) таких пациентов, во 2-50 (32,7%) больных.

До госпитализации все пациенты обследованы по органам для исключения региональных и дистантных метастазов, проведено общепринятое офтальмологическое обследование, включающее визометрию, тонометрию, периметрию, биомикроскопию, прямую и обратную офтальмоскопию, биомикрооф-таль-москопию, диафаноскопию, ультразвуковую эхографию. По показаниям проводили дуплексное сканирование в режиме цветового допплеровского картирования и импульсную допплерографию сосудов опухоли (отдел ультразвуковых методов исследования - профессор, д.м.н. Киселева Т.Н.), флюоресцентную ангиографию, оптическую когерентную томографию (отдел офтальмоон-кологии и радиологии - профессор, д.м.н. Саакян C.B.) и компьютерную томографию орбит (по стандартной методике по месту жительства). Тактику лечения пациентов с УМ подбирали индивидуально для каждого пациента с учетом особенностей клинической картины, локализации, размеров опухоли и стадии онкологического процесса. Лечение представлено двумя основными видами: органосохраняющим (лазеркоагуляция, транспупиллярная термотерапия, брахитерапия и протонотерапия) и ликвидационным (энуклеация и экзентера-ция), а также комбинацией этих методов. Во всех случаях энуклеации наличие меланомы подтверждено результатами патогистологического исследования (отделение патологической анатомии и гистологии - профессор, д.м.н. Хороши-лова-Маслова И.П). В 1 группе органосохраняющее лечение проведено 73 пациентам, ликвидационное-27. Во 2 группе органосохраняющее лечение проведено 115 пациентам, ликвидационное- 38 пациентам.

Статистическая обработка данных проведена при помощи программ Excel. Производили расчет минимального, максимального, среднего арифметического значения, а также стандартного отклонения. Для исследования

9

выживаемости пациентов после лечения использован статистический метод множительных оценок Каплан-Мейера. После получения информации о состоянии здоровья пациентов все наблюдения разделены на 2 типа: цензуриро-ванные (незавершенные), в которых изучаемый исход не наступил на момент окончания исследования (больные живы), либо выбывшие из исследования по причинам, не связанным с изучаемым исходом (в том числе смерть от других причин) и завершенные, нецензурированные, в которых изучаемый исход наступил (больные умерли от метастазирования УМ). В дальнейшем анализ выживаемости проводили по двум исследуемым группам пациентов с учетом индикатора цензурирования. Для сопоставления групп и исследования факторов, влияющих на исследуемый исход, применяли двухвыборочный критерий Геха-на-Вилкоксона. Статистически значимыми считали результаты при р < 0,05. Для выявления наиболее значимых в плане риска метастазирования, независимых между собой клинико-патоморфологических факторов (предикторов) применена регрессионная модель Кокса. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета статистических программ Excel и Statistica for Windows 6.0 «Statsoft Inc».

Результаты собственных исследований Органосохраняющее лечение УМ в 1 группе проведено со следующими результатами: полная резорбция опухоли отмечалась у 54 (66,6%) пациентов через 9-70 мес. после лечения (в сред. 24,5± 12,40 мес.); частичная регрессия у 8 пациентов (9,9%); стабилизация размеров опухоли достигнута у 10 (9,9%) пациентов; продолженный рост отмечался у 9 (11,1%) пациентов. Не удалось сохранить глаз 8 (9,9%) пациентам. Ликвидационное лечение в 1 группе проведено 27 (27%) пациентам. Ни в одном случае не выявлено рецидива меланомы. У одного пациента при проведении энуклеации выявлен продолженный рост УМ с формированием экстрабульбарного узла, в связи с чем проведена энуклеация с противорецидивным курсом протонотерапии. Во 2 группе органосохраняющее лечение проведено 121 больному. Полная регрессия опухоли достигнута у 86(71 %) пациентов через 9-60 мес. после лечения (в сред. 26,8±

ю

12,80 мес.). Частичная регрессия после лечения сохранялась у 21 (17,3%) пациента. Стабилизация опухоли отмечалась у 8 (6,6%) пациентов, продолженный рост имел место у 6 (4,9%) пациентов. Энуклеация по поводу продолженного роста опухоли проведена 6 пациентам. Ликвидационное лечение проведено 38 (24,8%) пациентам. Во всех случаях рецидива меланомы в орбите после проведенной энуклеации не выявлено. Таким образом, брахитерапия позволила у 66,6% больных в 1 группе и у 71,0% пациентов во 2 группе добиться полной резорбции опухоли, а также в 90,0% случаев в 1 группе и 95,0% во 2 группе сохранить глазное яблоко.

Выживаемость больных УМ в 1 и 2 группах. Влияние метода лечения УМ на выживаемость. Для оценки выживаемости пациентов с УМ взяты обе группы. В 1 группе прослежены результаты лечения 100 больных. Из них цен-зурированных 82 (82 %) наблюдений, нецензурированных- 18 (18%) наблюдений. При проведении анализа по Каплан-Мейеру в 1 группе кумулятивная выживаемость составила 79,3%. Выживаемость пациентов с УМ 5-летняя-91,0%, 10-летняя-84,0% и 13-летняя 82,5%. В 73 наблюдениях 1 группы проведено ор-ганосохраняющее лечение, из них цензурированных - 64 (87,7%), нецензурированных - 9 (12,3%). Кумулятивная выживаемость после органосохраняющего лечения составила 87,6%. После ликвидационного лечения 27 наблюдений, из них цензурированных—18 (66,67%), нецензурированных—9 (33,33%). Кумулятивная выживаемость пациентов УМ после ликвидационного лечения - 45,9%. На рисунке 1 представлены 2 кривые дожития, группирующей переменной являлся метод лечения. Пятилетняя выживаемость после органосохраняющего лечения составила 93,0%, 10- летняя выживаемость-89,0 %, а 13-летняя- 87,0%. После ликвидационного лечения выживаемость 5-летняя составила 85,0%, 10-летняя- 68,0%, 13-летняя-68,0% (рис.1). При сравнении выживаемости после проведенных методов лечения двухвыборочным анализом с использованием критерия Гехана-Вилкоксона получена достоверно лучшая выживаемость после органосохраняющего лечения (р =0,019). Во 2 группе прослежены результа-

ты лечения 153 больных. Из них цензурированных 138 (90,2) наблюдений, не-цензурированных- 15(9,8%).

Кумулятивная доля выживших (Каплам-Мейер) о Заверш. +■ Ценэурир

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Время

Рис. 1. Выживаемость пациентов группы 1 в зависимости от метода лечения.

Получена кумулятивная выживаемость 89,5%. Выживаемость пациентов с УМ 5-летняя составила -91,8%, 9-летняя - 89,6%. В 115 наблюдениях проведено органосохраняющее лечение (цензурированных - 108 наблюдений (93,9% ) , нецензурированных — 7 (6,1%)). Кумулятивная выживаемость составила 93,5%. После ликвидационного лечения в 38 наблюдениях (цензурированных— 30 (78,95%), нецензурированных—8 (21,05%)). Кумулятивная выживаемость составила 77,7% (рис.2).

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) й Заверш. + Ценэурир.

Рис.2. Выживаемость пациентов группы 2 в зависимости от метода лечения.

Пятилетняя выживаемость после органосохраняющего лечения составила 95,5%, тогда как после ликвидационного- 81,5%. Девятилетняя выживаемость после органосохраняющего лечения составила также 93,5%, после ликвидационного- 77,5%. Для сравнения выживаемости после проведенных методов лечения проведен двухвыборочный анализ Гехана-Вилкоксона (р=0,0025), получена достоверно лучшая выживаемость после органосохраняющего лечения. В группах 1 и 2 имеются статистически достоверные различия в выживаемости пациентов после органосохраняющего и ликвидационного лечения.

Выживаемость пациентов с УМ промнненцней более 5 мм. Проведен сравнительный анализ выживаемости больных с УМ «больших» размеров после органосохраняющего лечения и ликвидационного. УМ с проминенцией от

5.1 мм до 10 мм, диаметром до 16 мм (размеров Т2 по классификации СОМ8 2004 г) наблюдались в 32% (32 пациента) в 1 группе и в 32,7%(50 пациентов) -во 2 группе. Группы «больших» меланом также стандартизированы по основным показателям. Проминенция опухоли составляла от 5,1 до 9,9 мм (в среднем

7.2 ± 1,6мм). Диаметр опухоли колебался от 8,4 до 16 мм (в среднем 13,5 ± 2,1мм). Срок наблюдения составил от 24 до 168 мес. (медиана 102 мес.).

Проведен анализ выживаемости больных УМ в первой группе. Кумулятивная выживаемость составила 67,4%. Кумулятивная выживаемость при орга-

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о За верш. •» Цензурир.

О 20 40

3. Выживаемость больных с «большими» УМ группы 1.

носохраняющем лечении составляет 71,6%, при ликвидационном лечении

- 48,8% (рис. 3).

Для сравнения выживаемости при органосохраняющем и ликвидационном лечении также проведен двухвыборочный анализ с использованием критерия Гехана-Вилкоксона (р=0,54). Анализ выживаемости больных УМ во 2 группе показал выживаемость общую 82,3%, при органосохраняющем лечении

- 85,1%, при ликвидационном лечении - 76,4% (рис.4). Также для сравнения групп использован двухвыборочный критерий (р=0,29). Также для сравнения групп использован двухвыборочный критерий (р=0,29).Двухвыборочный анализ показал отсутствие статистически достоверных различий в выживаемости пациентов после разных видов лечения с УМ «больших» размеров. Однако статистический критерий <1 и меньшая медиана выживаемости после ликвидационного лечения свидетельствуют о том, что больные после ликвидационного лечения прожили меньше. Следовательно, анализ выживаемости пациентов с «большими меланомами» высотой более 5,1 мм в обеих группах показал, что проведение органосохраняющего лечения не ухудшает прогноз заболевания по сравнению с энуклеацией.

Кумулятивная доля выживших (Каппан-Мейвр) Заверит - Цензуряр. 1,05 |-----------------------г—,

1,00 •...........<|

I 0,93 I 1 I

с 0,90 ,, . А.................

| ..... |

| 0.85 ............—

|

I; о,во

0,75 .....

""о ,0 ,0 30 .0 50 ^ 70 „0 00 ,00 , ,0 „0 ГГ Г.^.Г"

Рис. 4. Выживаемость больных с «большими» УМ группы 2.

Влияние наиболее значимых факторов риска на выживаемость. Для

выявления наиболее значимых в риске развития метастазирования, независи-

мых между собой клинико-патоморфологических факторов (предикторов) и оценки вероятности выживания применена регрессионная модель Кокса. В модель Кокса включены как количественные предикторы (возраст, проминенция, диаметр опухоли), так и категориальные (пол, локализация меланомы, степень ее пигментации, клеточный тип, наличие экстрабульбарного роста). Для определения важности предикторов: возраста, пола, размеров опухоли и локализации УМ для выживаемости построена модель Кокса (таблица 2.) с учетом результатов обследования всех 253 пациентов 1 и 2 групп.

Любая оценка параметра, которая по крайней мере в 2 раза превосходит свою стандартную ошибку (I >2), может рассматриваться как статистически значимая (на уровне р <0,05). Выявлено, что возраст пациента (р =0,01, I-знач.=2,5) и диаметр опухоли (р=0,0001, 1-знач.=3,7) - наиболее важные предикторы для функции риска. Пол, высота опухоли и локализация не оказывают существенного влияния на выживаемость. Так как возраст и диаметр являются

Таблица 2.

Регрессионная модель Кокса_

N=253 Зависимая перем.: продолжительность жизни Цензурир. пер.: цензурирование Хи2 = 39,8531 сс = 6 р = ,00000

Бета Станд. 1-знач. Ошибка Экспон. Бета Вальда р Статист.

возраст пол высота диаметр локализация 0,044768 0,224818 0,016408 0,238628 -0,054715 0,017643: 2,537475 0,385348 0,583416 0,0684511' 0,239708 0,063988: 3,729256 0,155347: -0,352212 1,045786 1,252095 1,016544 1,269506 0,946755 6,43878 0,011170 0,34037: 0,559617 0,05746; 0,810558 13,90735 0,000192 0,12405 0,724682

(И - количество пациентов, Бета - коэффициент регрессии, I -значение- критерий Стьюдента (значимости), Экспон. Бета - относительный риск, связанный с изменением фактора на п единиц, Вальда Статист,- значение критерия Вальда для оценки коэффициента, р-вероятность ошибки).

количественными предикторами, можно определить, как изменяется выживаемость при повышении этих показателей на единицу. Экспоненциальное значение коэффициента регрессии показывает, что при увеличении возраста пациента на 1 год статистически снижается вероятность выживания на 4,6%.

При увеличении диаметра опухоли на 1 мм снижается вероятность выживаемости на 26,9%. Диаметр опухоли является наиболее важным фактором риска.

Кроме того, в каждой из 2-х групп проведен анализ Каплан-Мейера со сравнением нескольких выборок. Так, в 1 группе выживаемость при постэкваториальной локализации УМ составила 86,4%, юкстапапиллярной-74,6%, пре-экваториапьной -71,4%, цилиохориоидальной-37,4% (рис.5).

Кумулятивная доля выживших (Каллан-Мейер) Заверю. ► Ценэурир.

цилиохориоидальная -- постэква ториагьна я

кжста папиллярна я - преэкваториальная

Рис. 5. Выживаемость в группе 1 в зависимости от локализации УМ.

Во 2 группе выживаемость при постэкваториальной локализации УМ составила 90,7%, юкстапапиллярной-96,6%, преэкваториальной-91,3%, цилиохо-риоидальной -77,0% (рис.6).

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) • За верш. ► Цензурир.

80 100 120 140.

• црлиохориоидальная •• постэкваториальная

кжста па пилляриая - преэкваториальная

Рис.б. Выживаемость в группе 2 в зависимости от локализации УМ.

Выявлено, что метастазировать УМ может при любой локализации, наиболее неблагоприятной для витального прогноза является цилиохориоидальная локализация УМ. Юкстапапиллярная локализация УМ, как самостоятельный фактор, не ухудшает прогноз заболевания. Для определения влияния гистологического типа меланом, пигментации и экстрабульбарного роста на выживаемость отобраны 65 пациентов после ликвидационного лечения. Составлена регрессионная модель Кокса (таблицаЗ).

Таблица 3.

Регрессионная модель Кокса для пациентов после ликвидационного лечения

N=65 Зависимая перем.: продолжительность жизни Цензурир. пер.: цензурирование Хи2 = 11,4101 сс = 3 р = ,00971

Бета Станд. Ошибка 1-знач. Экспон. ! Вальда Бета 1 Статист. Р

клеточный тап -0,151054 0,051365 -0,595404 0,090225 0,077497 0,199107 -1,67420:0,859801 2,802938 0,66279 1,052707 0,439292 2,99036 0,551340 8,942273 0,09410: 0,50746! 0,00278!

пигментация

экстрабульбарный рост

(Ы - количество пациентов)

Выявлено, что статистически значимым фактором риска является только экстрабульбарный рост (р=0,002, 1-знач.=2,9). Наименьшее влияние на выживаемость оказывает пигментация опухоли.

Для определения влияния различных видов пигментации меланом на выживаемость проведен анализ по Каплан-Мейеру. Степень пигментации УМ определялась по данным патогистологического исследования после ликвидационного лечения. В результате анализа получена доля выживших пациентов для каждого типа пигментации меланомы. Доля выживших по группам составила для меланом густопигментированных-90,3%, слабопигментированных-69,3%, умеренно пигментированных-50,0%, неравномерно пигментированных 60,0% и беспигментных40,0% (рис.7). Следовательно, чем менее выражена степень пигментации УМ, тем больший риск метастазирования она представляет. Следует отметить, что средние размеры беспигментных УМ (высота 8,3 мм, диаметр 14,6 мм) больше, чем густопигментированных (средняя проминенция 5,4

17

мм, диаметр 10,9 мм). Таким образом, худший прогноз при беспигментных и слабопигментированных УМ может быть связан с трудностями их диагностики и более поздним диагностированием.

Кумулятивная доля выживших (Каллан-Мейер) Заеерш : Цанзурир.

ВО 100 120 140 160 Время

- слабопигмвнт.

- густопигмент.

• неравномернопигмент. умеренна п беспигмекг.

Рис.7 Выживаемость в зависимости от степени пигментации УМ.

Для оценки влияния разных клеточных типов УМ на прогноз также проведен анализ Каплан-Мейера. Доля выживших по группам составила для ме-ланом эпителиоидного типа-33,8%, веретеноклеточного В-93,5%, веретенокле-точного АВ - 90,0%, смешанноклеточного - 65,2% (рис.8). Наихудший прогноз получен при эпителиоидном типе УМ.

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. * Ценэурир.

смешанно клеточная эп кг»лио идно кпвточна я ■еретеноклеточная АВ веретеноклеточная 6

Рис. 8. Выживаемость больных в зависимости от клеточного типа УМ.

При патогистологическом исследовании УМ обеих групп выявлено: клетки меланомы в эписклере в 5 случаях (7,7%), разрушение склеры в 2 случаях (3,1%), эпибульбарные узлы в 4 случаях (6,1%). Данные этих 11 пациентов были включены в анализ для определения фактора риска метастазирования.

. Использовался метод сравнения двух выборок Гехана-Вилкоксона. Группирующей переменной являлся экстраокулярный рост меланомы (рис.9).

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) Заверш. ♦ Ценэурир.

без ^бульварного роста экстре бульварный рост

Рис. 9. Выживаемость в зависимости от наличия экстраокулярного роста УМ.

В результате проведенного анализа получена кумулятивная доля выживших пациентов без экстраокулярного распространения УМ 61,8%, при наличии экстраокулярного роста 44,0% (статистический критерий=3,344, р=0,0008). Таким образом, экстраокулярный рост - фактор, достоверно снижающий выживаемость пациентов с УМ.

Анализ метастазирования УМ. У 36 (14,2%) пациентов из 253 больных-после лечения выявлены метастазы УМ. Исключением явились 6 пациентов из «группы риска» (с УМ высотой более 11 мм, с распространением на радужку, по каналу ЗН, наличием экстраокулярного роста). В зависимости от вида проведенного лечения (органосохраняющего, ликвидационного, ликвидационного после органосохраняющего) из 30 пациентов с метастазами сформированы 3 подгруппы (А, Б, В), стандартизированные по основным показателям. Среди наблюдаемых больных метастазы в печень выявлены 29(96,7%) пациентов,

множественные метастазы в печень и легкие - 7 (23,3%), в печень и головной мозг - 2(6,7%) больных, у 1(3,3%) больной в печень, брюшину и яичники, метастазы в легких - у 1(3,3%) больного. Сроки появления метастазов после проведенного лечения составили от 6 до 72 мес. (в среднем 35,5 ± 18,6 мес.). Мета-стазировали в основном меланомы размеров Т2 и ТЗ: 9 случаев (25,0% опухолей) относились к категории больших (по классификации СОМБ, 2004 г.), 24(66,6%) случая - к категории средних и только 3(8,3%) случая к категории малых. По локализации преобладали постэкваториальные меланомы, которые составили 10,6% от общего числа пациентов с постэкваториальной локализацией. Большее процентное содержание (26,8%) составили меланомы цилиохорио-идальной локализации (таблица 4).Таким образом, наиболее неблагоприятной в плане метастазирования получается цилиохориоидальная локализация УМ. Метастазы определялись при всех клеточных типах меланом. Исследования показали, что продолжительность жизни больных зависит от метода проведенного лечения УМ (табл.5)

Таблица 4.

Количество больных с метастазами в зависимости от локализации УМ.

Локализация новообразования Общее количество больных Количество больных с метастазами

Юкстапапиллярная 44 6(13,6%)

Цилиохориоидальная 41 11 (26,8%)

Преэкваториальная 15 2(13,3%)

Постэкваториальная 151 16(10,6%)

Срок появления метастазов после энуклеации в 1,2 раза короче, чем после проведения органосохраняющего лечения (р=0,009). Не отмечено статистически значимых различий между группами А и В (р=0,38), а также между Б и В (р=0,27). Продолжительность жизни больных с метастазами, получающих лечение у онкологов (ПХТ, иммунотерапию) дольше (в среднем на 23,4±5,4 мес.), чем у больных, не получающих лечения (таблица 5). Метод двухвыборочного

анализа позволил доказать статистически зна значимое увеличение продолжи-

20

тельности жизни пациентов с метастазами УМ в 3,36 раза при проведении ПХТ (р=0,004).

Таблица 5.

Срока появления метастазов УМ после лечення и продолжительность жизни

больных с метастазами.

Проведенное лечение Подгруппа Коли чество больных Сроки появления метастазов после лечения. Продолжительность жизни после выявления метастазов

Органосохраняющее лечение А 17 от 24 до 70 мес. (ср. 39,4± 15,40 мес.) от 9 до 62 мес. (ср. 24,5±18,70 мес.)

Энуклеация Б 6 от 6 мес. до 61 мес. (ср. 33,5±12,0 мес.) от 7 до 42 мес. (ср. 22,1±9,10 мес.)

Энуклеация после органосохраияюще-го лечения В 7 от 15 до 72мес. (ср. 35,6± 18,30 мес.) от 12 до 36 мес. (ср. 23,8 ±7,80 мес.)

Всего 30 От 6 до72 мес. (ср.35,5 ±18,70мес.) От 7 до 62 мес. (ср. 22,7±11,80 мес.).

Таблица 6.

Продолжительность жизни больных с метастазами УМ в зависимости от

лечення у онкологов.

Проведенное лечение. Количество больных Продолжительность жизни после выявления метастазов. Живы на момент исследования.

Без лечения. 11 от 5 до 18 мес. (ср. 9,9 ± 3,8 мес.) 0 больных

ПХТ 12 от 10 до 60 мес. (ср. 33,3 ± 14,6 мес.) 1 больной

ПХТ+ИТ 7 от 24 до 61 мес. (ср. 34,0 ± 9,7 мес.) 2 больных

Выводы

1. На основании проведенного анализа выживаемости с использованием статистического метода множительных оценок Каплан-Мейера получены результаты пятилетней выживаемости после органосохраняющих методов лечения УМ, которая не имеет достоверных различий в двух независимых стандартизированных группах, обследованных с пятилетним интервалом во времени (в 1 группе - 93,0%; во 2 группе - 95,0%). Десяти- и тринадцатилетняя выживаемость после органосохраняющего лечения УМ составляют 89 % и 82% (соответственно).

2. После ликвидационного лечения пятилетняя выживаемость составляет 81,5% в 1 группе и 85% во 2 группе (не имеет достоверно значимых различий), десяти- и тринадцатилетняя - 69%.

3. На основании результатов двухвыборочного анализа Гехана-Вилкоксона доказано, что выживаемость пациентов с УМ стадии Т2 («большими мела-номами») не зависит от метода лечения УМ (в 1 группе р=0,537; во 2-р=0,266). Таким образом, проведение органосохраняющего лечения при больших размерах опухоли не ухудшает витальный прогноз.

4. На основании регрессионной модели Кокса подтверждены факторы риска метастазирования УМ. Достоверными из них являются: возраст пациента (р=0,011), диаметр опухоли (р=0,0001), и экстрабульбарный рост опухоли (р=0,003). На основе анализа Каплан-Мейера при сравнении нескольких выборок доказано, что наихудший прогноз отмечается при цилиохориоидаль-ной локализации УМ (р=0,002) и эпителиоидном типе УМ (р=0,04).

5. Полученная в результате исследования общая частота метастазирования УМ ( после органосохраняющих и ликвидационных методов) составила 14,2%. Сроки появления метастазов после лечения составляют в среднем 35,5 мес.±18,7мес. и зависят от метода лечения опухоли. При ликвидационном лечении метастазы появляются в 1,2 раза раньше, чем при органосохра-няющем).

6. Продолжительность жизни больных с метастазами после их клинического подтверждения в среднем составляет 22,74±11,8 мес. и не зависит от метода проведенного лечения УМ.

7. Продолжительность жизни больных с метастазами, получающих лечение у онкологов, длительнее (в среднем на 23,4±5,4 мес.) по сравнению с больными, не получающими лечения.

Практические рекомендации

1. Поскольку УМ может метастазировать независимо от исходных размеров,, локализации, пигментации и клеточного строения, необходимо наблюдение и обследование пациентов у онкологов как до лечения УМ, так и на протяжении всего периода наблюдения не реже 1 раза в год.

2. Несмотря на то, что органосохраняющее лечение при «больших» УМ не ухудшает витальный прогноз, тактика лечения УМ должна быть строго индивидуальной и обоснованной.

3. Полученные данные доказали необходимость разработки единого междисциплинарного протокола лечения УМ с учетом всех технологических и хирургических возможностей применяемых методов лечения.

4. Своевременно назначенное и проведенное лечение у онкологов продлевает жизнь больных с метастазами УМ. Все пациенты с клинически диагностированными метастазами обязательно должны направляться на обследование и лечение к онкологам.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Ширина Т.В. Хориоидальные меланомы у молодых. Особенности диагностики. //Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции. «Достижения и перспективы офтальмоонкологии». М.,2001.-С.82-83.

2. Ширина Т.В. Оценка выживаемости при увеальной меланоме // Тезисы докладов IX съезда офтальмологов России.- М.,2010.-С.422.

3. Саакян C.B., Пантелеева О.Г., Ширина Т.В. Оценка выживаемости больных увеальной меланомой после органосохранного лечения и энуклеации // Российский офтальмологический журнал . -2011-Том 4, №1.-С.67-70.

23

4. Саакян С.В., Пантелеева О.Г., Ширина Т.В. Особенности метастатического поражения и выживаемости больных с увеальной меланомой в зависимости от метода проведенного лечения // Российский офтальмологический журнал. -2012- Том 5,№2.-С.55-57.

5. Саакян С.В., Ширина Т.В. Анализ метастазирования и выживаемости больных увеальной меланомой // Опухоли головы и шеи. -2012.-№2.-С.53-56.

6. Саакян С.В., Бородин Ю.И., Ширина Т.В. Оценка эффективности лечения и выживаемости больных увеальной меланомой после лечения узким медицинским протонным пучком // «Раднология-пракгика».-2012.- №6,- С. 49-53.

7 Саакян С.В., Бородин Ю.И., Ширина Т.В. Выживаемость больных увеальной меланомой после лечения узким медицинским протонным пучком // Сборник научных трудов V Российского общенационального офтальмологического форума.- М., 2012.- Т.2. -С.516-520.

8. Saakyan S.V., Shirina T.V. Analysis of metastases and survival rates in patients with uveal melanoma//Abstract book of 43rd Spring Meeting of the European Ophthalmic Oncology Group. Ivalo, 2013.-P.26.

9. Saakyan S.V., Shirina T.V. Dependence of survival rate on different treatments in patients with uveal melanoma// Abstract book of 43rd Spring Meeting of the European Ophthalmic Oncology Group. Ivalo, 2013.-P.34.

10. Ширина T.B., Саакян С.В. Наиболее значимые факторы в плане риска метастазирования увеальной меланомы // Материалы I Междисциплинарного конгресса по заболевариям органов головы и шеи. -Vol. 5,. № 1.-М.,2013.-С. 121-122.

Список сокращений

УМ- увеальная меланома

COMS - Collaborative Ocular Melanoma Study

ЗН - зрительный нерв