Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Вазомоторная форма эндотелиальной дисфункции при системных васкулитах и систеных заболеваниях соединительной ткани

На правах рукописи

Виноградов Алексей Алексеевич

ВАЗОМОТОРНАЯ ФОРМА ЭНДОТЕЛИАЛЫЮИ ДИСФУНКЦИИ ПРИСИСТЕМНЫЗГВАСКУЛИТАХ И СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ -ТКАНИ

14.00.39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль - 2007

003054899

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Шилкина Наталия Петровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Мач Эвелина Семеновна

Доктор медицинских наук,

профессор Мясоедова Светлана Евгеньевна

Ведущая организация

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится апреля 2007 года в 13.00 на .

заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава»

Автореферат разослан «14 » марта 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Зотов А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессе атерогенеза, тромбообразования, защиты целости сосудистой стенки (Е.Л.Насонов и соавт., 1999, 2004; А.С.Аметов и соавт., 2004). Эндотелий играет ключевую роль в поддержании нормального тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и процессов пролиферации клеток сосудистой стенки (У.Бгаи е1 а!., 2001).

Эндотелиальные клетки участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления, таких как начальная вазодилатация, увеличение сосудистой проницаемости, адгезия.

Дисфункция эндотелия характеризуется дисбалансом вазодилатирующих (N0, простациклин) и вазоконстрикторных (эндотелии-1, ангиотензин II) субстанций (З.М.Сафиуллина и соавт., 2004).

Состояние эндотелия определяет течение сосудистых поражений при различных заболеваниях как ревматического (Н.А.Кароли и соавт., 2006; К.Иага ег а1., 2000; ав-Пта е1 а1., 2002; А.П.Ребров и соавт., 2004), так и неревматического профиля (ТЛЧешйеий е1 а1., 1997; В.О^аБ е1 а1., 1998; Р.РисЫи е1 а1., 2000).

Длительно текущие ревматические заболевания отрицательно влияют на функциональное состояние эндотелия, что подтверждается исследованиями кожного кровотока методом лазерной допплерфлоуметрии и ультразвуковым исследованием изменения диаметра плечевой артерии в ответ на механическую стимуляцию (М.Е.Запрягаева, Э.С.Мач, 2003; 2004; Я.А.Уо£е1 е1 а1., 2000,2001).

Системная вазомоторная эндотелиальная дисфункция является показателем степени риска развития сердечно-сосудистых катастроф при различных заболеваниях, включая системные ревматические процессы. При этом отмечается устойчивая взаимосвязь показателей повреждения эндотелия с нарушением свертывания крови, процессами атерогенеза и уровнем провоспалительных цитокинов (Р.Т.Алекперов и соавт., 2003; Р.А.Васоп е1 а!., 2002, 2005; А.Б.ВооЛ е1 а!., 2004; Б.РкМзсЬегег а1., 2004; КЖЬее й а1., 2006).

Имеются данные, что эндотелиальная дисфункция служит ранним предвестником тромботических кардиоваскулярных нарушений (Т.А.Лисицина и соавт., 2003; А1 Suwaidi й а1., 2000). Вазомоторную форму эндотелиалыюй дисфункции, также как увеличение комплекса интима-медиа, считают предиктором развития сердечно-сосудистой патологии (Н.Н.Петрищев и соавт., 2005).

Сосудистая патология во многом определяет прогноз ревматических заболеваний, что подтверждает значимость выявления нарушений микроциркуляции у больных ревматического профиля (Е.Л.Насонов и соавт., 1999; Никонова Л.В.,с соавт., 2001; Н.Г.Гусева и соавт., 2003; Т.А. Невская, Н.Г. Гусева, 2003).

V

Система микроциркуляции (МЦ) характеризуется высокой реактивностью и быстро отвечает неспецифической реакцией на различные функциональные и патологические процессы (Г.Е.Ройтберг, А.В.Струтынский, 1999; A.B. Покровский , 2004).

В то же время остаются невыясненными вопросы диагностики эндотелиальной дисфункции, ее роли в патогенезе системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) и системных васкулитов (СВ) и ее взаимоотношения с состоянием системы микроциркуляции, что и послужило предпосылкой для проведения настоящей работы.

Цель настоящего исследования:

Изучить состояние вазорегулирующей функции эндотелия периферических сосудов, его резервные возможности и характерные типы реактивности периферического сосудистого русла у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани.

Задачи исследования

1. Установить эндотелий-зависимую реакцию сосудистого русла на реактивную гиперемию и особенности периода восстановления кровотока у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани.

2. Изучить уровень и характер ответа периферических артерий на эндотелий-независимые влияния у больных системными ревматическими заболеваниями.

3. Выявить взаимосвязь нарушений реактивности периферического сосудистого русла с характером и топикой поражения сосудов у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани.

4. Определить взаимосвязь факторов ремоделирования и функционального состояния различных отделов сердечно-сосудистой системы (сердце, сонные артерии, микроциркуляторное звено) и изменений реактивности периферического сосудистого русла у изучаемого контингента больных.

5. Оценить характер изменений спектра допплерографической кривой и их взаимосвязь с нарушениями реактивности периферического сосудистого русла и клиническими особенностями системных васкулитов.

6. Дать характеристику типам реактивности периферического русла и степени ее нарушения у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани.

Научная новизна

В настоящей работе впервые проведено комплексное исследование особенностей эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой реактивности периферического сосудистого русла с оценкой показателей центрального звена сердечно-сосудистой системы (ССС) и показателей микроциркуляторной гемодинамики у больных системными ревматическими заболеваниями. Были

выявлены характерные спектрбдопплерографические особенности кровотока в покое и при проведении функциональных проб, характеризующиеся в изменении диастолической части потока. Были определены типичные варианты нарушений вазорегуляции и их нозологическая принадлежность, изучены взаимосвязи между основными гемодинамическими и функциональными особенностями периферического сосудистого русла, клинико-лабораторными показателями и структурно-функциональным состоянием разных отделов сердечно-сосудистой системы.

Полученные результаты позволили установить эндотелий-зависимый характер нарушения реактивности периферических сосудов, что непосредственно связано с нарушениями на проксимальном и дистальном уровнях кровообращения. Комплексный подход к оценке сосудистой реактивности на разных уровнях кровеносного русла позволил оценить степень сохранности компенсаторных механизмов вазорегуляции и косвенно оценить выраженность процессов ремоделирования сердечно-сосудистой системы.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Функциональное состояние периферического сосудистого русла при системных ревматических заболеваниях характеризуется помимо нарушения общей вазорегулирующей реактивности, снижением сосудодвигательных влияний сосудистого эндотелия, приводящим к нарушению гемодинамики по периферическим сосудам, что сопровождается включением и последующим истощением компенсаторных механизмов.

2.Характерные типы нарушения реактивности периферического сосудистого русла у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани зависят от нозологической принадлежности васкулита, специфических особенностей патологического процесса, активности воспалительного процесса и длительности заболевания.

3.Изменения реактивности периферического сосудистого русла являются отражением процессов ремоделирования сердечно-сосудистой системы на всех ее уровнях и первоначально носят компенсаторный характер.

Практическая значимость

Проведенное исследование продемонстрировало значимость и ценность комплексного подхода к оценке структурно-функционального состояния различных отделов сердечно-сосудистой системы у больных системными ревматическими заболеваниями, который позволяет оценить и динамически наблюдать за развитием процессов ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Методика определения реактивности плечевой артерии с использованием ультразвукового исследования как отдельно, так и в сочетании с исследованием микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии, позволила оценить состояние вазомоторной функции эндотелия и его резервных возможностей на всем протяжении периферического сосудистого русла.

Проведение комплекса функциональных проб позволило объективно оценить резервные возможности сосудистой вазорегуляции и степень компенсации имеющихся нарушений, выявить наименее адекватные сосудистые реакции и контролировать динамику сосудистых нарушений на фоне течения болезни.

Вклад автора в проведенное исследование

Автором непосредственно проведены отбор и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании, выполнены эхокардиографическое исследование, ультразвуковое ангиосканирование общих сонных артерий с определением толщины комплекса интима-медиа, плечевой артерии с определением эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации. Автором проведена обработка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка, анализ полученных данных.

Введение результатов исследования в практику

Метод исследования эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации плечевой артерии внедрен в работу терапевтического отделения, отделения функциональной диагностики, сосудистой хирургии и профпатологии МКУЗ МСЧ НЯ НПЗ г. Ярославля. Результаты исследования используются при чтении лекций для интернов, ординаторов, слушателей факультета повышения квалификации преподавателей медицинских училищ ЯГМА.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 7 в центральной печати. Основные положения диссертации представлены на ежегодной научно-практической конференции «Проблема тромбозов в ревматологии» (Москва, 2004), на 5 научно-практической конференции «Методы исследования регионального кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2005), на 2 Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2005), на международной конференции «Гемореология в макро- и микроциркуляции» (Ярославль, 2005), на II Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2006), на I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, главы с результатами собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 214 источников: 80 отечественных и 134 иностранных. Текст иллюстрирован 23 таблицами и 16 рисунками и содержит 4 клинических примера.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованы 130 пациентов, среди которых 20 больных геморрагическим вакулитом (ГВ), 20 - облитерирующим тромбангиитом (ОТ), 10 - узелковым полиартериитом (УП), 15 - неспецифическим аортоартериитом (НАА), 25 больных системной красной волчанкой (СКВ), 20 больных системной склеродермией (ССД); группу сравнения составили 20 больных атеросклерозом (АС) периферических артерий нижних конечностей. Контрольная группа включала 30 условно здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с основными группами больных.

Клиническая часть работы выполнялась на базе терапевтического отделения, отделения сосудистой хирургии и профпатологии Муниципального учреждения здравоохранения медико-санитарной части Ново-Ярославского нефтеперерабатывающего завода (МКУЗ МСЧ НЯ НПЗ) г. Ярославля. Инструментальные методики проводились на базе отделения функциональной диагностики МСЧ НЯ НПЗ. Иммунологическое обследование больных проводилось на базе городской иммунологической лаборатории МСЧ НЯ НПЗ. Диагностика системных васкулитов и системных заболеваний соединительной ткани проводилась на основании критериев, принятых в ревматологии.

Критерии включения в исследуемые группы:

1. Больные различными формами системных васкулитов; системной красной волчанкой 1-3 степени активности с подострым и хроническим течением; системной склеродермией 1 и 2 степени активности с подострым и хроническим течением заболевания.

2. Больные, получающие поддерживающую дозу глюкокортикостероидов не более 5-10 мг/сутки или не получающие ГКС (обследование до начала лечения).

3. Проведение курсов пульс-терапии не менее 1 года до обследования.

4. Больные, имеющие стабильную контролируемую артериальную гипертензию (монотерапия короткодействующими иАПФ или АК в средних терапевтических дозах).

Все больные были обследованы при поступлении в стационар, до проведения медикаментозной терапии. Для исключения влияния лекарственных препаратов на состояние сосудистого русла за трое суток до обследования отменялись антигипертензивные средства, нестероидные противовоспалительные препараты, дезагреганты и вазодилататоры.

В таблице 1 представлено распределение пациентов по нозологическим формам, полу, возрасту и длительности заболевания.

Таблица 1

Распределение больных по нозологическим формам, полу, возрасгу и давности заболевания

Нозологическая форма Число больных Возраст (годы) (Ме±ш) Длительность заболевания (годы) (Ме±ш) Пол

Мужчины абс.(%) Женщины абс.(%)

Геморрагический васкулит 20 36,Ш,4 2,7±1,2 17 (85) 3(15)

Неспецифический аортоартериит 15 35,5±1,2 9,1±1,3 5 (33,3) 10(66,7)

Узелковый полиартериит 10 34,7±1,8 9,9± 1,7 8(80) 2(20)

Облитерирующий тромбангиит 20 36,8±1,7 8,3±1,4 20(100) 0(0)

Системная красная волчанка 25 37,9±1,7 6,2±1,4 2(8) 23 (92)

Системная склеродермия 20 43,1±1,4 6,9±1,7 0(0) 20 (100)

Атеросклероз 20 42,6±2,3 7,1±1,6 15(75) 5(25)

Итого: 130

Контроль 30 36,8±1,6 15(50) 15 (50)

В таблице 2 представлено распределение больных системными васкулитами по клинико-лабораторным характеристикам.

Таблица 2

Характеристика больных системными васкулитами

Клинические проявления: ГВ (п=20) НАА (п=15) УП (п=10) ОТ (11=20)

Прием ГКС 3 6 8 -

Лихорадка 9 3 5 -

Арталгии 10 2 2 5

Артрит 3 1 4 -

Миалгии - 6 6 3

Поражение легких 1 1 1 1

Поражение сердца - 1 - 2

Поражение почек 8 1 1 1

Поражение ЖКТ 2 - - 2

Поражения ЦНС - 7 3 -

Артериальная гапертензия - 6 3 -

СОЭ>15 мм/ч 8 6 3 2

Повышение концентрации ЦИК 6 4 2 4

ИКАВ 8,7±7,1 5,4±5,0 10,0±7,4 7,6±4,1

Диагноз системной красной волчанки устанавливали согласно диагностическим критериям, предложенным Американской ревматологической ассоциацией (1982). Степень активности заболевания определяли, используя индекс 8ЬЕЭА1 и ЕСЬАМ.

Подострое течение заболевания имелось у 10 (40%) и хроническое - у 15 (60%) больных, преобладали минимальная (у 10 (40%) больных) и умеренная (у 10 (40%) больных) степени активности воспалительного процесса, высокая -отмечалась в 5 (20%) случаях.

Кожный синдром наблюдался у 17 (70,8%) пациентов. Синдром Рейно был выявлен у 10 (41,7%). У 15 (62,5%) больных имел место суставной синдром. Вовлечение в воспалительный процесс серозных оболочек (плеврит, перикардит) отмечалось у 8 (33,3%) больных. Поражение почек имелось у 10 (41,7%). У 9 (37,5%) человек в патологический процесс вовлекались сосуды головного мозга. 1 (11,1%) больная перенесла инсульт. Поражение клапанного аппарата сердца диагностировано у 6 (33,3%). АФС был выявлен у 8 (33,3%) больных. Изменения в иммунологических показателях характеризовались обнаружением антинейтрофильного фактора - у 16 (66,7%) и антител к нативной ДНК (аДНК)- у 18 (81,8%). Увеличение концентрации ЦИК имело место у 13 (54,2%) пациентов и у 8 (42,1%) в сыворотке крови присутствовали криоглобулины. 22 (91,7%) пациента на момент обследования получали поддерживающую дозировку ГКС (5-10 мг/сутки).

Обследована группа из 20 пациентов с системной склеродермией, в . клинической картине которых на момент обследования преобладали сосудистые нарушения (синдром Рейно - у 20 (100%), телеангиоэктазии - у 16 (80%), капилляриты - у 10 (50%), сетчатое ливедо - у 19 (95%) больных). У большинства больных - 15 (75%) отмечено хроническое течение заболевания. Диагностированы умеренная - 5 (25%) и минимальная - 15 (75%) степени активности воспалительного процесса. Кожный синдром наблюдался у всех больных. В 4 случаях (20%) выявлены признаки дигитального артериита.

Суставно-мышечный синдром отмечался у 5 (25%) больных. В 13 случаях (65%) был диагностирован эзофагит. Синдром Шегрена наблюдался у 6 больных (30%). Определенный АФС не был выявлен ни у одной больной. Поражение легких было обнаружено у 15 (75%), сердца - у 2 (10%), почек - у 4 (20%), ЦНС - у 6 (30%), ЖКТ - у 13 (65%), артериальная гипертензия - у 4 (20%) пациенток. Изменения со стороны анализа крови включали железодефицитную анемию у 6 (30%), лейкопению у 3 (15%) и повышение СОЭ у 10 (50%) пациенток. При иммунологическом исследовании у 8 больных (40%) определялось наличие ревматоидного фактора, антинуклеарный фактор обнаруживался у 4 (20%) больных.

Для оценки состояния центрального звена сердечно-сосудистой системы было проведено эхокардиографическое исследование по стандартной методике с определением эхоструктуры стенок и клапанов сердца, размеров полостей сердца, показателей систолической и диастолической функции сердца, трансклапанной гемодинамики.

При триплексном ангиосканировании общих сонных артерий (ОСА) оценивали толщину комплекса интима-медиа (КИМ) в средней трети артерии, скоростные характеристики кровотока, индексы пульсационности (Р1_ОСА) и резистентности (RI OCA) с обеих сторон. Качественно оценивали деформацию артерий, наличие атероматозных изменений, степень симметрии показателей.

Определение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии (ПА) проводилось с применением модифицированной методики D.Celermajer (1991). Модификация методики предполагала увеличение времени наблюдения за периодом восстановления кровотока с проведением измерений на 1-й, 2-й, 4-й и 6-й минутах, а также запись и последующий анализ допплерографической кривой кровотока.

После 15-минутного перерыва проводилось определение эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНВЗ) плечевой артерии (сублингвальный прием 0,5 мг нитроглицерина).

Ультразвуковые -методики проводились на аппарате HP Sonos 1500 (США) с применением датчиков частотой 5,5-7,5 МГц.

Оценивались скоростные показатели кровотока: максимальная (Vmax), минимальная (Vmin) и средняя (Vmean) линейные скорости кровотока, индексы пульсационности (PI) и резистентности (RI).

Показатели V1/V3 и V1/V5 (VI - линейная скорость кровотока на высоте систолической волны, V3 и V5 - линейная скорость кровотока в диастолических волнах) отражают систоло-диастолические, а показатель V3/V5 - диастоло-диастолические взаимоотношения в структуре допплерограммы (рис.1).

Для описания динамики скоростей кровотока в период систолической волны введены следующие показатели: коэффициент ускорения (КУ), коэффициент замедления (КЗ), коэффициент симметрии систолического пика, выраженный как отношение КЗ/КУ (рис.1).

VI

Рис. 1. Анализ допплерографической кривой

Вазомоторная реактивность ПА оценивалась по величине эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД), выраженной в процентах: ЭЗВД=(Б_] -D_0)/D_0* 100, максимальной ЭЗВД за весь период восстановления кровотока до 6 минуты, включительно, ЭЗВД (макс)=(0_макс-0_0)/0_0*100, эндотелий-независимой вазодилатации 3HBfl=(D_H-D_0)/D_0*100, коэффициенту чувствительности плечевой артерии к реактивной гиперемии K4-(D_l-D_0)/(Vmax_l-Vmax_0)* 100.

Проводилось определение показателей гемодинамики в микроциркуляторном звене сосудистого русла с применением ЛДФ-методики на пальмарной поверхности 3-го пальца руки с проведение функциональных проб (окклюзионная, постуральная, дыхательная, нитроглицериновая). По результатам функциональных тестов определялся гемодинамический тип микроциркуляции (В .И. Козлов и соавт., 2000), являющийся итоговой оценкой состояния микроциркуляции у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани. Исследование проведено совместно с кандидатом медицинских наук О.А.Молодкиной на аппарате ЛАКК-01 (Россия).

Иммунологическое обследование включало определение уровня циркулирующих иммунных комплексов турбидиметрическим и твердофазным иммуноферментным методами, антител к нативной ДНК и антител к кардиолипину методом твердофазного иммуноферментного анализа.

При статистической обработке результатов использовались общепринятые методы непараметрического анализа, включающие критерий Kruskal-Wallis, Mann-Whitney (U), корреляционный анализ (критерий Spearman г) в электронных таблицах MS Excel 7.0 и программе Statistica 6.0 (StatSoft). Различия считали статистически значимыми при значении р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Исходное структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы

При исследовании общих сонных артерий толщина КИМ была достоверно выше в группах больных НАА (0,96±0,3 мм), УП (0,84±0,32 мм), СКВ (0,86±0,29 мм) и АС (0,91±0,22 мм) по сравнению с группой контроля (0,59±0,29 мм) (рис.2). В данных группах встречались пациенты с начальными проявлениями атероматоза сонных артерий без выраженных гемодинамических сдвигов.

Скоростные характеристики кровотока по ОСА изменялись, что сопровождалось увеличением выше контроля показателей индекса PI (ОСА) в группах больных НАА (1,39±0,08), СКВ (1,21±0,06) и АС и индекса RI (ОСА) в группах больных НАА, УП (0,67±0,04), СКВ (0,70±0,08) и ССД (рис.3). Изменение КИМ и гемодинамических характеристик кровотока по ОСА свидетельствуют о структурных изменениях сосудистой стенки и увеличении

ее жесткости, что указывает па процессы ¡^моделирования сосудистого русла, предшествующие атер о склеротическом у поражению сонных артерий.

п Контр,

□ гв

ОНАА ШУП ROT Я СКВ

■ сед

ВАС

*- р<0,05

Рис. 2, Толщина КИМ общих сонных артерий

О Контр. S3 ГВ

С НАД ОУП КОТ а СКВ «сед К АС

Рис, 3. Изменения тем один ам и чес ки х показателей у больных СВ и СЗСТ,

Процессы рсмоделирования также затрагивают центральный отдел ССС -сердце. По данным Эхо-КС были зафиксированы достоверные отличия структурных показателей в группах больных НАА, УП и ОТ (таблица 3). У больных НАЛ и УП отмечалось утолщение МЖП (1,13±0,20 см и 1,0б±0,12 см),

И (ОСА)

* - р<0,05

Р1 (ОСА)

0.0 0.7

о.б

0,5

а А

0.3 0,2 0.1

о

сочетающееся с уменьшением КДО и снижением УО при сохранной фракции выброса. Сердечный индекс у больных УП был достоверно выше контрольных значений. Такие изменения связаны с концентрической гипертрофией левого желудочка, не сопровождающейся дилатацией его полости. У пациентов ОТ также наблюдались гипертрофические изменения левого желудочка (МЖП=1,13±0,19 см, ММЛЖ=221,00±103,84 г) с тенденцией к расширению его полости (КДРЛЖ=5,43±0,79 см). У всех пациентов гипертрофия ЛЖ сопровождалась диастолической дисфункцией I типа. Систолическая функция ЛЖ была сохранена у всех пациентов.

В группах больных с системной красной волчанкой и атеросклерозом периферических артерий встречались пациенты со структурно-функциональными изменениями центрального отдела сердечно-сосудистой системы, но в целом по группам различий с контролем выявлено не было. Наименьшие изменения имели место в группе больных геморрагическим васкулитом, хотя ни по одному из показателей различий с группой контроля не было зафиксировано.

Таблица 3.

Основные эхокардиографические показатели у больных системными

васкулитами

Показатель кт НАА УП ОТ

АО 3,23±0,40 3,40±0,26 3,18±0,20 3,22±0,31

ЛП 3,42±0,29 3,30±0,23 3,67±0,18** 3,43±0,31

КДРЛЖ 5,40±0,48 4,60±0,31* 4,81±0,39** 5,43±0,79

КСРЛЖ 3,11 ±0,44 2,95±0,30 3,00±0,45 3,22±0,55

мжп 0,99±0,15 1,13±0,20 * 1,06±0,12** 1,13±0,19**

ЗСЛЖ 0,85±0,13 0,95±0,22 * 0,99±0,17* 0,89±0,14

КДРПЖ 2,54±0,39 2,40±0,28 2,60±0,30 2,43±0,20

кдолж 143,00±28,9 118,0±12,3* 108,00±22,91* 140,00±60,53

КСОЛЖ 38,20±13,56 32,47±9,40 40,10±11,91 48,00±26,88**

ммлж 176,00±37,3 142,00±71,2 160,00±66,06 221,00±63,84**

УО 89,30±20,21 73,00±6,62* 68,00±14,99** 94,32±43,64

ФВ 73,00±4,93 74,00±1,05 67,00±7,11 71,00±3,88

СИ 86,00±17,89 88±31,02 103,05±30,05* 97,19± 17,25

*- р<0,05 **-р<0,01

Исходное состояние плечевой артерии характеризовалось увеличением диаметра просвета сосуда в группе больных УП (Ц_0=0,41±0,04 см, р=0,041) и

уменьшением в группах больных СКВ и ССД (0,35±0,04 см и 0,35±0,03 см; р<0,05) относительно контроля (0,38±0,04 см).

Во всех группах больных наблюдалось изменение формы допплерографической кривой с выраженными изменениями диастолической части спектра.

+

Контр.

▼= га

!

\

з '.%ж

0.39=« 62

<№«

НАА

I' ■'»= га

I

Рис. 4. Гетерогенность форм допплерографического спектра исходного кровотока по ПА

Наиболее выраженно менялись исходные показатели КЗ/КУ и УЗ/У5 в группах больных НАА, УП, ОТ, СКВ и ССД.

В ходе проведения пробы с реактивной гиперемией была установлена различная динамика диаметра просвета ПА в период восстановления кровотока (рис. 5). В группе здоровых лиц максимальная вазодилатация наступала на 2-й минуте реперфузии, а к 6-й минуте просвет артерии приходил к исходному состоянию.

В группах ГВ, УП, ОТ максимум вазодилатации, как правило, наблюдался на 2-й минуте пробы, у больных СКВ, ССД, АС - на 1-й минуте. У больных НАА отмечалось уменьшение просвета ПА с отсроченной вазодилатацией к 6-й минуте реперфузии.

Увеличение длительности периода восстановления кровотока к исходному уровню более 6-и минут наблюдалось в группах больных НАА, УП и ССД, а уменьшение до 4-х минут - при АС. У части больных СКВ и ОТ отмечался двухфазный характер восстановления кровотока к исходному уровню с начальной и отсроченной вазодилатацией.

Рис. 5. Динамика диаметра просвета плечевой артерии у больных системными васкулитами в ходе пробы с реактивной гиперемией (1) 0 ... 1) 6 - диаметр просвета ПА от исходного состояния до 6-й минуты реперфузии)

Показатель ЭЗВД был достоверно снижен во всех группах больных (рис.6). Наименьший ответ ПА на реактивную гиперемию зафиксирован у больных НАА (1,10±1,95%), АС (4,72±3,15%), ОТ (6,46±4,7%), ССД (7,5±3,8%).

□ ЭЗВД(тах) (%) ■ ЭНВД (%)

*-р<0,05 **- р<0,01

Рис. 6. Показатели реактивности плечевой артерии

Эндотелий-независимая вазодилатация была сохранена у больных ГВ (15,96±5,5%), ОТ (15,59±4,4%), АС (16,1±3,7%) (рис.6). У больных СКВ и ССД

отмечалось умеренное снижение ЭНВД (13,33±7,2% и 13,89±5,6%), а в группах больных НАА и УП - значительное снижение (4,30±4,0% и 2,50*1,46%).

Во всех группах больных встречались пациенты с адекватным уровнем эндотелий-зависимой вазодилатации более 10%. В группе больных ГВ адекватная ЭЗВД наблюдалась у 60% человек, в группе ОТ у 30%, в группе УЛ - у 20%. В группе больных НАА адекватной реакции ПА зафиксировано не было (рис.7).

20

30 «о

<1

УП 50 Яот! :

гу Лаг

, : Адекватная

1—1 ЭЗВД

Рис. 7. Частота встречаем ос ги адсктатной реакции ПА на реактивную

гиперемию

Учитывая изменения скоростных характеристик кровотока по ПА во время реперфузйи, удалось оценить коэффициент чувствительности (КЧ) эндотелия к реактивной гиперемии. В целом но группам больных КЧ был ниже контрольных значений (рис.8) за исключением группы больных АО, гле уровень КЧ от контроля не отличался (9,55±6,6 и 13,9±4,3; р=0,58).

-ю ]----

-15

*- р<0,05

Рис, 8. Коэффициент чувствительности эндотелия к реактивной гиперемии

Было выявлено, что у пациентов с адекватным уровнем вазодилатации КЧ был достоверно ниже контрольных значений, что указывает на снижение реактивности сосудистого эндотелия. У больных НАА показатель КЧ имел отрицательные значения в связи с вазоспастическими реакциями Г1А.

Во всех группах больных в период реактивной гиперемии у части больных было зафиксировано уменьшение просвета ПА (вазоспастическая реакция). Наиболее часто такая парадоксальная реакция встречалась у пациентов НАА (до 80%), больных УП (33%) и до 25% у пациентов ОТ (рис.9). Вазоспазм, как правило, развивался на 4-й минуте, и в некоторых случаях ему предшествовала умеренная вазодилатация. Парадоксальная реакция на реактивную гиперемию расценивалась как признак вазомоторной эндотелиальной дисфункции.

ю

© Ч^У □

эо 80 Парадоксальная

эзвд

25

Рис. 9. Частота встречаемости парадоксальной реакции ПА на реактивную гиперемию

Состояние микроциркуляции у больных ревматического профиля характеризовалось изменениями уровня базального кровотока, снижением резерва капиллярного кровотока до данным окклюзионной (в 1руппе больных ОТ показатель РКК=141,57±34,6; в группе больных УП - РКК=129,31±31,1; в контроле - РКК= 164,1 ±28,7; р<0,05) и нитроглицериновых проб (в группе больных ОТ показатель РКК=101,3±23,2; в группе больных УП -РКК=94,76±30,9; в контроле - РКК=119,02±26,9; р<0,05). При анализе ЛДФ-грамм были выявлены изменения напряжения активных (миогенный и нейрогенный) и пассивных (респираторный и кардиальный) механизмов модуляции микроциркуляторного кровотока. Изменения характеризовались усилением модуляций и дисбалансом между пассивными и активным механизмами. Анализ показателей функциональных проб и механизмов модуляции микроциркуляции позволил определить . характерные типы микроциркуляторной гемодинамики (нормоциркуляторный, гиперемический, застойно-стазический и спастический) (таблица 4).

Таблица 4.

Состояние микроциркуляции у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани

ГВ (20) НАД (15) УП (8) ОТ (17) СКВ (24) сед (20)

Тип микроциркуляции:

Нормоциркуляторный 19 7 - 4 - -

Гиперемический 1 6 7 7 12 20

Спастический - 2 1 2 2 -

Застойно-стазический - - - 4 10 -

Степень расстройств микроцнркуляции:

1 степень 1 8 7 9 14 20

2 степень - - 1 4 10 -

3 степень - - - - - -

При проведении корреляционного анализа были выявлены взаимосвязи реактивности ПА с характеристиками микроциркуляции (рис. 10).

Ваюконстрикция

Сниженная ЭЗВД

У1/У5 КЗ/КУ У3/У5 . У1/У5 КЗ/КУ_Н

У3/У5 Н

нормоциркуляторныи гиперемический

спастический частойно-стазический

* миогенный механи ш

• нейрогенный механизм

' миогенный механизм

Рис. 10. Взаимосвязи показателей реактивности ПА с показателями микроциркуляции

Обнаружена связь вазоконстрикторной реакции ПА с нормоциркуляторным и гиперемическими типами микроциркуляции, а сниженная ЭЗВД — с застойно-стазическим и спастическим. Обнаруженные взаимосвязи указывают на компенсаторный характер вазоспастической реакции у пациентов с системными ревматическими заболеваниями, что обеспечивает наиболее адекватный уровень микроциркуляции.

Спектральные допплерографические характеристики кровотока по ПА взаимосвязаны с уровнем активации активных механизмов модуляции МЦ.

Выявлены корреляционные взаимосвязи показателей реактивности ПА с клинико-лабораторными особенностями и показателями ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Так в целом для системных васкулитов наблюдается связь показателей ЭЗВД с длительностью заболевания (г=0,46), ИКАВ (г=0,67), толщиной КИМ ОСА (г=0,59), некоторыми лабораторными показателями активности (СОЭ(г=0,75), ЦИК(г=0,57)). Показатель толщины КИМ общих сонных артерий коррелировал с уровнем среднего артериального давления, длительностью заболевания и его клинической активностью (ИКАВ).

В группе больных узелковым полиартериитом выявленные корреляционные взаимосвязи представлены на рисунке 11. Необходимо отметить наличие взаимосвязей между показателями ремоделирования сердечно-сосудистой системы (КИМ, МЖП) и показателями реактивности ПА, а также связь показателей эндотелиальной дисфункции (вазоспазм, КЧ, У1/У3_0) с длительностью и активностью (ИКАВ, ЦИК, СОЭ, 1§А) заболевания.

Рис. 11. Корреляционные взаимосвязи в группе больных УП

Взаимосвязи показателей ремоделирования ССС и нарушения реактивности сосудистого русла с характером течения и активности (клинической и лабораторной) заболевания прослеживается и в группе больных СКВ (рис.12). Наиболее значимыми можно считать корреляционные связи толщины КИМ с уровнем ЭЗВД и уровнем аДНК, а также связь ЭЗВД с уровнем клинической (81Ж)А1) и лабораторной (аДНК) активности. Исходя из полученных данных, можно предполагать патогенетическую роль аутоиммунных процессов в формировании и поддержании ремоделирования ССС и эндотелиальной дисфункции.

Рис. 12. Корреляционные взаимосвязи в группе больных СКВ

Таким образом, результаты проведенного исследования позволили охарактеризовать вазомоторную реактивность периферического сосудистого русла и связанные с ней структурно-функциональные особенности ССС у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани следующим образом;

- больные геморрагическим васкулитом характеризуются отсутствием признаков ремоделирования ССС (неизмененное состояние сонных артерий и сердца), умеренно выраженной вазомоторной эндотелиальной дисфункцией с относительно малым количеством вазоспастических реакций, сохраненной эндотелий-независимой вазореактивностью и сохраненной микроциркуляторной гемодинамикой и реактивностью.

- больные НАА отличаются выраженными структурными изменениями центрального звена ССС (ремоделирование сосудов и сердца), значительными изменениями реактивности периферического сосудистого русла с преобладанием вазоспастических реакций и минимальной отсроченной вазодилатацией, взаимосвязанными с поражением аорты на фоне активности заболевания. Такое изменение реактивности периферических артерий носит, по-видимому, компенсаторный характер, так как сопровождается умеренными микроциркуляторными нарушениями.

- для пациентов УП характерно взаимосвязанное с воспалительной активностью заболевание развитие процессов ремоделирования ССС (утолщение КИМ, гипертрофические изменения сердца) с выраженным нарушением эндотелий-зависимой (преимущественно за счет снижения КЧ) и снижением эндотелий-независимой вазодилатации на фоне умеренных изменений микроциркуляции.

- пациенты с ОТ характеризуются умеренно выраженными признаками ' ремоделирования центрального звена ССС, сохраненной ЭНВД, а также выраженными изменениями эндотелиальной функцией и микроциркуляции, степень выраженности которых взаимосвязана с длительностью и активностью заболевания.

- для больных СКВ характерно развитие процессов ремоделирования ССС (утолщение КИМ, изменения сердца), сопровождающееся выраженной вазомоторной эндотелиальной дисфункцией с умеренно сниженной ЭНВД, на фоне значительных микроциркуляторных нарушений, что связано с клинической и иммунологической активностью патологического процесса.

- больные ССД характеризуются минимальными признаками ремоделирования ССС, умеренно выраженной вазомоторной эндотелиальной дисфункцией с относительно малым количеством вазоспастических реакций, сохраненной эндотелий-независимой вазореактивностью и умеренными изменениями микроциркуляторной гемодинамикой по гиперемическому типу, взаимосвязанные с длительностью и активностью заболевания (таблица 5).

В группе сравнения (АС) больные характеризуются развитием процессов ремоделирования центрального сосудистого звена, значительно выраженной вазомоторной эндотелиальной дисфункцией, с сохранением ЭНВД. Данные изменения преимущественно связаны с уровнем артериального давления и показателями липидного спектра крови.

Выявленные структурно-функциональные изменения периферического сосудистого русла у больных ревматического профиля носят неспецифический характер, что указывает на общность патофизиологических механизмов, лежащих в их основе.

Таблица 5

Структурно-функциональпое состояние периферического сосудистого русла у больных системными васкулитами и системными заболеваниями

соединительной ткани

ГВ НАА УП от СКВ ССД

(20) (15) (10) (20) (25) (20)

Изменения +

ОСА

Изменения ЭхоКС - + + -

ЭЗВД 4 14 4 4 4 4

КЧ 4 444 44 44 44 4

Реакция ПА:

Адекватная 4 - 5 6 2 1

Сниженная 14 3 1 9 15 14

Па радоксальная 2 12 3 5 8 5

ЭНВД N 44 44 N 4 N

Выводы

1. Функциональное состояние вазомоторной функции эндотелия периферических сосудов при системных васкулитах и системных заболеваниях соединительной ткани характеризуется снижением реактивности и резервных возможностей сосудистого русла и сопровождается снижением эндотелий-зависимой, эндотелий-независимой вазодилатации, уменьшением коэффициента чувствительности эндотелия к реактивной гиперемии, а также изменениями скоростных характеристик кровотока.

2. Изменения эндотелий-зависимой реактивности наиболее выражены у больных облитерирующим тромбангиитом, узелковым полиартериитом, что сопровождалось низким уровнем постишемической вазодилатации (ЭЗВД<Э%), большой частотой вазоконстрикторного ответа плечевой артерии (более 30% случаев), выраженным снижением коэффициента чувствительности эндотелия к реактивной гиперемии.

3. Уровень ЭЗВД у больных неспецифическим аортоартериитом взаимосвязан с длительностью заболевания (г=0,58), ИКАВ (г=0,81), уровнем ЦИК (г=0,77), у больных облитерирующим тромбангиитом с длительностью заболевания (г=-0,47). Вазоспастическая реакция плечевой артерии у больных неспецифическим аортоартериитом коррелирует с общевоспалительными проявлениями в клинике заболевания, увеличением СОЭ (г=0,72), а также с поражением дуги аорты (I и П1 анатомические типы заболевания) (г=0,89), у больных узелковым полиартериитом - с уровнем ЦИК (г=0,76) и поражением ЦНС (г=0,42), у больных облитерирующим тромбангиитом - с наличием в клинике заболевания поражения сосудов верхних конечностей (г=0,8).

4. У больных системной красной волчанкой ЭЗВД коррелирует с уровнем антител к нативной ДНК (г=-0,42), а вазоспастическая реакция ПА связана с антифосфолипидным синдромом (г=0,74) и уровнем антител к кардиолипинам, что указывает на влияние аутоиммунных процессов на реактивность эндотелия ПА. Изменения реактивности ПА у больных СКВ может рассматриваться как дополнительный признак активности патологического процесса.

5. Снижение уровня эндотелий-независимой вазодилатации наиболее характерно для больных неспецифическим аортоартериитом (4,31 ±4,0%), узелковым полиартериитом (2,50±1,46%), системной красной волчанкой (13,33±7,22%) и системной склеродермией (6,82±3,6%). Показатель ЭНВД взаимосвязан с уровнем эндотелий-зависимой вазодилатации, вазоспастическими реакциями сосудистого русла (характерно для больных системной красной волчанкой (г=-0,69) и системной склеродермией), длительностью заболевания (для больных неспецифическим аортоартериитом (г=-0,58), узелковым полиартериитом (г=-0,63) и системной красной волчанкой (г=-0,42).

6. Нарушение реактивности плечевой артерии необходимо оценивать комплексно: по уровню эндотелий-зависимой вазодилатации и характеру ответа ПА на реактивную гиперемию (адекватный, сниженный, парадоксальный), по уровню ЭНВД (адекватный, сниженный, ареактивный), по

изменению формы допплерограммы (сохраненная, измененная) и периоду восстановления кровотока (постепенный, быстрый, двухфазный) и по чувствительности артерии к реактивной гиперемии (понижена, нормальная, повышенная).

7. Снижение коэффициента чувствительности плечевой артерии к реактивной гиперемии менее 10 может служить самостоятельным критерием нарушения вазорегулирующей функции эндотелия даже при нормальном уровне ЭЗВД. Снижение КЧ выявляется у пациентов вне зависимости от клинической картины и нозологической принадлежности системных васкулитов и системных заболеваний соединительной ткани.

8. Изменения реактивности плечевой артерии взаимосвязаны с процессами ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Наиболее выраженные признаки ремоделирования выявлены у больных неспецифическим аортоартериитом, узелковым полиарте-риитом, системной красной волчанкой, которые характеризуются утолщением КИМ общих сонных артерий (0,92±0,21 мм, 0,84±0,32 мм, 0,86±0,29 мм, соответственно; р<0,05), гипертрофическими изменениями сердца по данным Эхо-КС. У больных неспецифическим аортоартериитом толщина КИМ связана с уровнем ЭЗВД (г=-0,46), величиной МЖП сердца (г=0,67), у больных узелковым полиартериитом - с уровнем среднего артериального давления (г=0,38), толщиной МЖП сердца (г=0,46) и уровнем ЭЗВД (г=-0,55). У больных СКВ величина КИМ связана с показателем ЭЗВД (г=-0,77).

9. Изменения реактивности плечевой артерии взаимосвязаны с изменениями микроциркуляции в более дистальных отделах сосудистого русла. Гемодинамически неблагоприятные микроциркуляторные нарушения отражаются на характере спектродопплерограммы кровотока по плечевой артерии (изменение показателей У1/У3, У3/У5). Реакция плечевой артерии и микроциркуляторного русла на постишемическую гиперемию носит согласованный характер, что позволяет поддерживать адекватный уровень перфузии и компенсировать нарушения микроциркуляции у больных неспецифическим аортоартериитом, облитерирующим тромбангиитом, узелковым полиартериитом, системной красной волчанкой.

Практические рекомендации

1. Исследование реактивности плечевой артерии с использованием ультразвуковых методик рекомендуется использовать для обследования больных с различными формами системных васкулитов и системных заболеваний соединительной ткани как отдельно, так и в сочетании с исследованием микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии, для оценки состояния вазомоторной функции эндотелия и его резервных возможностей на разных уровнях сосудистого русла.

2. Проведение комплекса функциональных проб позволяет объективно оценить резервные возможности сосудистой вазорегуляции и степень компенсации имеющихся нарушений, выявить наименее адекватные

сосудистые реакции и контролировать динамику сосудистых нарушений на фоне течения болезни.

3. Комплексная диагностика центральных и периферических звеньев кровообращения в сочетании с исследованием реактивности периферических сосудов должна использоваться для оценки и динамического наблюдения за развитием процессов ремоделирования сердечно-сосудистой системы.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы при неспецифическом аортоартериите: сборник научных работ «Актуальные вопросы ревматологии». Волгоград; 2002.100. (Соавторы: Прокопенко A.B., Молодкина O.A.).

2. Оценка эндотелиальной дисфункции при системных васкулитах: сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии». Волгоград; 2002.102. (Соавторы: Прокопенко A.B., Молодкина O.A.).

3. Нарушение функции эндотелия и реактивности сосудистого русла при системных васкулитах. Научно-практическая ревматология 2003; 2: 87, № 334. (Соавторы: Прокопенко A.B., Шилкина Н.П., Молодкина O.A.).

4. Особенности функционирования сердечно-сосудистой системы при неспецифическом аортоартериите. Научно-практическая ревматология 2003; 2: 87, № 335. (Соавторы: Прокопенко A.B., Молодкина O.A.).

5. Функциональная и структурная модификация сердечно-сосудистой системы при неспецифическом аортоартериите. Материалы III северо-западной конференции по ревматологии. Псков, 2003. 57-58. (Соавторы: Прокопенко A.B., Молодкина O.A.).

6. Особенности эндотелиальной дисфункции при системных васкулитах. Материалы III северо-западной конференции по ревматологии. Псков, 2003. 5960. (Соавторы: Прокопенко A.B., Молодкина O.A.)

7. Возрастные особенности сердечно-сосудистой системы при неспецифическом аортоартериите. Материалы Межрегиональной научно-практической конференции. Ярославль, 2003. 62-63. (Соавторы: Прокопенко A.B., Лужинский А.Н., Молодкина O.A.).

8. Эндотелиальная дисфункция у лиц пожилого возраста. Материалы Межрегиональной научно-практической конференции. Ярославль, 2003. 63-65. (Соавторы: Прокопенко A.B., Лужинский А.Н., Молодкина O.A.).

9. Оценка капиллярной дисфункции при системных васкулитах. Ангиология и сосудистая хирургия 2004; 10 (3): 18-19. (Соавторы: Прокопенко A.B., Молодкина O.A.).

Ю.Допплерографические особенности проявления эндотелиальной дисфункции при системных васкулитах. Ангиология и сосудистая хирургия 2004; 10 (3): 59. (Соавторы: Прокопенко A.B., Молодкина O.A.).

11. Особенности капиллярной дисфункции при системных васкулитах. Научно-практическая ревматология 2004; 4: 18. (Соавторы: Прокопенко A.B., Молодкина O.A.).

12. Реологические свойства крови у больных облитерирующим тромбангиитом. II Всероссийская научная конференция «Клиническая

гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии»: тез. докл. Москва; 2005. 106. (Соавторы Замышляев A.B., Шилкина Н.П., Молодкина O.A., Чадаева М.В.).

13.Механизм модуляции кровотока в системе микроциркуляции и его расстройства при системных васкулитах. II Всероссийская научная конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии»: тез. докл. Москва; 2005. 234. (Соавторы: Прокопенко A.B., Молодкина О.А , Замышляев A.B.).

14. Особенности регионарного кровообращения и микроциркуляции при некоторых формах системных васкулитов. Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2005; 1 (13): 108-109. (Соавторы: Замышляев A.B., Молодкина O.A.).

15.Вазомоторная форма эндогелиальной дисфункции при системных заболеваниях соединительной ткани. Научно-практическая ревматология 2005; 4: 27. (Соавторы. Замышляев A.B., Молодкина O.A.).

16.Эндотелиальная дисфункция и изменение реактивности сосудистого русла при системных заболеваниях соединительной ткани. II Всероссийская научная конференция «Микроциркуляция в клинической практике»: тез. докл. Москва; 2006. 35.

17. Нарушение вазомоторной функции эндотелия при некоторых формах системных васкулитов. Материалы I национального конгресса терапевтов. Москва, 2006.249. (Соавторы: Шилкина Н.П.)

Список сокращений

аДНК - антитела к нативной ДНК

АК - антагонисты кальция

АС - атеросклероз периферических сосудов

АФС - антифосфолипидный синдром

ГВ - геморрагический васкулит

ГКС - глкжокортикостероиды

иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента КДРЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка КИМ - комплекс интима-медиа KJI - кардиолипины

КЧ - коэффициент чувствительности плечевой артерии к реактивной гиперемии

ЛДФ - лазерная доплеровская флоуметрия

ЛЖ - левый желудочек

ЛЖ - левый желудочек

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МЦ - микроциркуляция

НАА - неспецифический аортоартериит

ОСА — общая сонная артерий

ОТ - облитерирующий тромбангиит ПА - плечевая аретерия СВ - системные васкулиты

СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани

СИ - сердечный индекс

СКВ - системная красная волчанка

ССД - системная склеродермия

ССС - сердечно-сосудистая система

V О - ударный объем

УП - узелковый полиартериит ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЭЗВД - эндотелий-зависмая вазодилатация ЭНВД - эндотелий-независмая вазодилатация Ц_0 - исходный диаметр плечевой артерии

1)1 - диаметр плечевой артерии на 15-30 сек реактивной гиперемии Р1 - индекс пульсационности И - индекс резистентности

VI - линейная скорость кровотока на высоте систолической волны УЗ и У5 - линейная скорость кровотока в диастолических волнах Ушах - максимальная линейная скорость кровотока

Ушеап - средняя линейная скорость кровотока Утт - минимальная линейная скорость кровотока

Формат А5. Печ. л. -1,5. Тираж 100 экз. Подписано к печати 12.03.2007. Заказ № 466.

Лицензия ЛР № 071542 от 24.11.97 Редакционно-издательский центр МУБиНТ 150003 г. Ярославль, ул. Советская, 80

Актуальность проблемы

Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессе атерогенеза, тромбообразования, защиты целости сосудистой стенки [5, 44, 45]. Эндотелий играет ключевую роль в поддержании нормального тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и процессов пролиферации клеток сосудистой стенки [119].

Фундаментальные открытия последней четверти XX века доказали активную роль периферической регуляции кровообращения эндотелием, когда в опытах с удалением эндотелия было установлено, что тонусом сосуда управляет не рефлекторный механизм, а эндотелиальные клетки [122].

Эндотелиальные клетки участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления, таких как начальная вазоднлатация, увеличение сосудистой проницаемости, адгезия.

Эндотелий играет важную роль в системе гемостаза за счет своих антитромбогенных свойств, а также является важным модулятором многих биологических и физиологических свойств сосудистой стенки [30,58,109].

Маркерами состояния эндотелия можно считать антиэндотелиальные антитела [205], фактор фон Виллебранда [44, 45, 50, 94, 112], циркулирующие эндотелиоциты [101], тромбомодулин, и ангиотензинпревращающий фермент [46], величину комплекса интима-медиа [ 136] и растворимые клеточные молекулы адгезии [50].

Дисфункция эндотелия характеризуется дисбалансом вазодилатирующих (N0, простациклин) и вазоконстрикторных (эндотелии-1, ангиотензин II) субстанций [64].

Состояние эндотелия определяет течение сосудистых поражений при различных заболеваниях как ревматического [25, 149, 186, 58], так и неревматического профиля [118,171,182].

Длительно текущие ревматические заболевания отрицательно влияют на функциональное состояние эндотелия, что подтверждается исследованиями кожного кровотока методом лазерной допплерфлоуметрии и УЗ исследованием изменения диаметра брахиальной артерии в ответ на механическую стимуляцию [16,17,18,19,209,210].

Системная вазомоторная эндотелиальная дисфункция является показателем степени риска развития сердечно-сосудистых катастроф при различных заболеваниях, включая системные ревматические процессы. При этом отмечается устойчивая взаимосвязь показателей повреждения эндотелия с нарушением свертывания крови, процессами атерогенеза и уровнем провоспалительных цитокинов [4,88,89,96,98,120,142].

Имеются данные, что эндотелиальная дисфункция служит ранним предвестником тромботическнх кардиоваскулярных нарушений [33, 82]. Вазомоторную форму эндотелиальной дисфункции, также как увеличение комплекса интима-медиа, считают предиктором развития сердечнососудистой патологии [54].

Сосудистая патология во многом определяет прогноз ревматических заболеваний, что подтверждает значимость выявления нарушений микроциркуляции у больных ревматического профиля [13,45,48,49].

Система микроциркуляции характеризуется высокой реактивностью и быстро отвечает неспецифической реакцией на различные функциональные и патологические процессы [56,61].

В то же время остаются невыясненными вопросы диагностики эндотелиальной дисфункции, ее роли в патогенезе диффузных болезней соединительной ткани и системных васкулитов и ее взаимоотношения с состоянием системы микроциркуляции, что и послужило предпосылкой для проведения настоящей работы.

Цель настоящего исследования:

Изучить состояние вазорегулирующей функции эндотелия периферических сосудов, его резервные возможности и характерные типы реактивности периферического сосудистого русла у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани.

Задачи исследования

1. Установить эндотелий-зависимую реакцию сосудистого русла на реактивную гиперемию и особенности периода восстановления кровотока у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани.

2. Изучить уровень и характер ответа периферических артерий на эндотелий-независимые влияния у больных системными ревматическими заболеваниями.

3. Выявить взаимосвязь нарушений реактивности периферического сосудистого русла с характером и топикой поражения сосудов у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани.

4. Определить взаимосвязь факторов ремоделирования и функционального состояния различных отделов сердечно-сосудистой системы (сердце, сонные артерии, микроциркуляторное звено) и изменений реактивности периферического сосудистого русла у изучаемого контингента больных.

5. Оценить характер изменений спектра допплерографической кривой и их взаимосвязь с нарушениями реактивности периферического сосудистого русла и клиническими особенностями системных васкулитов.

6. Дать характеристику типам реактивности периферического русла и степени ее нарушения у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительны! ткани.

Научная новизна

В настоящей работе впервые проведено комплексное исследование особенностей эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой реактивности периферического сосудистого русла с оценкой показателей центрального звена сердечно-сосудистой системы (ССС) и показателей микроциркуляторной гемодинамики у больных системными ревматическими заболеваниями. Были выявлены характерные спектродопплерографические особенности кровотока в покое и при проведении функциональных проб, характеризующиеся в изменении диастолической часта потока. Были определены типичные варианты нарушений вазорегуляции и их нозологическая принадлежность, изучены взаимосвязи между основными гемодинамическими и функциональными особенностями периферического сосудистого русла, клинико-лабораторными показателями и структурно-функциональным состоянием разных отделов сердечно-сосудистой системы.

Полученные результаты позволили установить эндотелий-зависимый характер нарушения реактивности периферических сосудов, что непосредственно связано с нарушениями на проксимальном и дистальном уровнях кровообращения. Комплексный подход к оценке сосудистой реактивности на разных уровнях кровеносного русла позволил оценить степень сохранности компенсаторных механизмов вазорегуляции и косвенно оценить выраженность процессов ремоделирования сердечно-сосудистой системы.

Основные положения, выносимые на защипу

1. Функциональное состояние периферического сосудистого русла при системных ревматических заболеваниях характеризуется помимо нарушения общей вазорегулирующей реактивности, снижением сосудодвигательных влияний сосудистого эндотелия, приводящим к нарушению гемодинамики по периферическим сосудам, что сопровождается включением и последующим истощением компенсаторных механизмов.

2. Характерные типы нарушения реактивности периферического сосудистого русла у больных системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани зависят от нозологической принадлежности васкулита, специфических особенностей патологического процесса, активности воспалительного процесса и длительности заболевания.

3. Изменения реактивности периферического сосудистого русла являются отражением процессов ремоделирования сердечнососудистой системы на всех ее уровнях и первоначально носят компенсаторный характер.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 5 в центральной печати. Основные положения диссертации представлены на ежегодной научно-практической конференции «проблема тромбозов в ревматологии» (Москва, 2004), на 5 научно-практической конференции «Методы исследования регионального кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2005), на 2 Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии» (Москва, 2005), на международной конференции «Гемореология в макро- и микроциркуляции» (Ярославль, 2005), на II Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2006).

Практическая значимость

Проведенное исследование продемонстрировало значимость и ценность комплексного подхода к оценке структурно-функционального состояния различных отделов сердечно-сосудистой системы у больных системными ревматическими заболеваниями» который позволяет оценить и динамически наблюдать за развитием процессов ремоделирования сердечнососудистой системы. Методика определения реактивности плечевой артерии с использованием ультразвукового исследования как отдельно, так и в сочетании с исследованием микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии, позволила оценить состояние вазомоторной функции эндотелия и его резервных возможностей на всем протяжении периферического сосудистого русла.

Проведение комплекса функциональных проб позволило объективно оценить резервные возможности сосудистой вазорегуляции и степень компенсации имеющихся нарушений, выявить наименее адекватные сосудистые реакции и контролировать динамику сосудистых нарушений на фоне течения болезни.

Введение результатов исследования в практику

Метод исследования эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации плечевой артерии внедрен в работу терапевтического отделения, отделения функциональны! диагностики, сосудистой хирургии и профпатологии МКУЗ МСЧ НЯ НПЗ г. Ярославля. Результаты исследования используются при чтении лекций для интернов, ординаторов, слушателей факультета повышения квалификации преподавателей медицинских училищ ЯГМА.

Выводы

1. Функциональное состояние вазомоторной функции эндотелия периферических сосудов при системных васкулитах и системных заболеваниях соединительной ткани характеризуется снижением реактивности и резервных возможностей сосудистого русла и сопровождается снижением эндотелий-зависимой, эндотелий-независимой вазодилатации, уменьшением коэффициента чувствительности эндотелия к реактивной гиперемии, а также изменениями скоростных характеристик кровотока.

2. Изменения эндотелий-зависимой реактивности наиболее выражены у больных облитерирующим тромбангиитом, узелковым полиартериитом, что сопровождалось низким уровнем постишемической вазодилатации (ЭЭВД<3%), большой частотой вазоконстрикторного ответа плечевой артерии (более 30% случаев), выраженным снижением коэффициента чувствительности эндотелия к реактивной гиперемии.

3. Уровень ЭЗВД у больных неспецифическим аортоартериитом взаимосвязан с длительностью заболевания (г=0,58), ИКАВ (г=0,81), уровнем ЦИК (г=0,77), у больных облитерирующим тромбангиитом с длительностью заболевания г=-0,47). Вазоспастическая реакция плечевой артерии у больных неспецифическим аортоартериитом коррелирует с общевоспалительными проявлениями в клинике заболевания, увеличением СОЭ (г=0,72), а также с поражением дуги аорты (I и III анатомические типы заболевания) (г=0,89), у больных узелковым полиартериитом - с уровнем ЦИК (г=0,76) и поражением ЦНС (г=0,42), у больных облитерирующим тромбангиитом - с наличием в клинике заболевания поражения сосудов верхних конечностей (г=0,8).

4. У больных системной красной волчанкой ЭЗВД коррелирует с уровнем антител к нативной ДНК (г=-0,42), а вазоспастическая реакция ПА связана с антифосфолипидным синдромом (г=0,74) и уровнем антител к кардиолипинам, что указывает на влияние аутоиммунных процессов на реактивность эндотелия ПА. Изменения реактивности ПА у больных СКВ может рассматриваться как дополнительный признак активности патологического процесса.

5. Снижение уровня эндотелий-независимой вазодилатации наиболее характерно для больных неспецифическим аортоартериитом (4,31±4,0%), узелковым полиартериитом (2,50±1,46%), системной красной волчанкой (13,33±7,22%) и системной склеродермией (6,82±3,6%). Показатель ЭНВД взаимосвязан с уровнем эндотелий-зависимой вазодилатации, вазоспастическими реакциями сосудистого русла (характерно для больных системной красной волчанкой (г=-0,69) и системной склеродермией), длительностью заболевания (для больных неспецифическим аортоартериитом (г=-0,58), узелковым полиартериитом (г=-0,63) и системной красной волчанкой (г=-0,42).

6. Нарушение реактивности плечевой артерии необходимо оценивать комплексно: по уровню эндотелий-зависимой вазодилатации и характеру ответа ПА на реактивную гиперемию (адекватный, сниженный, парадоксальный), по уровню ЭНВД (адекватный, сниженный, ареактивный), по изменению формы допплерограммы (сохраненная, измененная) и периоду восстановления кровотока (постепенный, быстрый, двухфазный) и по чувствительности артерии к реактивной гиперемии (понижена, нормальная, повышенная).

7. Снижение коэффициента чувствительности плечевой артерии к реактивной гиперемии менее 10 может служить самостоятельным критерием нарушения вазорегулирующей функции эндотелия даже при нормальном уровне ЭЗВД. Снижение КЧ выявляется у пациентов вне зависимости от клинической картины и нозологической принадлежности системных васкулитов и системных заболеваний соединительной ткани.

8. Изменения реактивности плечевой артерии взаимосвязаны с процессами ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Наиболее выраженные признаки ремоделирования выявлены у больных неспецифическим аортоартериитом, узелковым полиартериитом, системной красной волчанкой, которые характеризуются утолщением КИМ общих сонных артерий (0,92±0,21 мм, 0,84±0,32 мм, 0,86±0,29 мм, соответственно; р<0,05), гипертрофическими изменениями сердца по данным Эхо-КС. У больных неспецифическим аортоартериитом толщина КИМ связана с уровнем ЭЗВД (г=-0,46), величиной МЖП сердца (г=0,67), у больных узелковым полиартериитом - с уровнем среднего артериального давления (г=0,38), толщиной МЖП сердца (г=0,46) и уровнем ЭЗВД (г=-0,55). У больных СКВ величина КИМ связана с показателем ЭЗВД (г=-0,77).

9. Изменения реактивности плечевой артерии взаимосвязаны с изменениями микроциркуляции в более дистальных отделах сосудистого русла. Гемодинамически неблагоприятные микроциркуляторные нарушения отражаются на характере спектродопплерограммы кровотока по плечевой артерии (изменение показателей VI/УЗ, У3/У5). Реакция плечевой артерии и микроциркуляторного русла на постишемическую гиперемию носит согласованный характер, что позволяет поддерживать адекватный уровень перфузии и компенсировать нарушения микроциркуляции у больных неспецифическим аортоартериитом, облитерирующим тромбангиитом, узелковым полиартериитом, системной красной волчанкой.

Практические рекомендации

1. Исследование реактивности плечевой артерии с использованием ультразвуковых методик рекомендуется использовать для обследования больных с различными формами системных васкулитов и системных заболеваний соединительной ткани как отдельно, так и в сочетании с исследованием микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии, для оценки состояния вазомоторной функции эндотелия и его резервных возможностей на разных уровнях сосудистого русла.

2. Проведение комплекса функциональных проб позволяет объективно оценить резервные возможности сосудистой вазорегуляции и степень компенсации имеющихся нарушений, выявить наименее адекватные сосудистые реакции и контролировать динамику сосудистых нарушений на фоне течения болезни.

3. Комплексная диагностика центральных и периферических звеньев кровообращения в сочетании с исследованием реактивности периферических сосудов должна использоваться для оценки и динамического наблюдения за развитием процессов ремоделирования сердечно-сосудистой системы.

166