Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:ВАРИАНТЫ НЕОАДЬЮВАНТНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

На правах рукописи

ГОРДЕЕВ СЕРГЕЙ СЕРГЕЕВИЧ

ВАРИАНТЫ НЕОАДЬЮВАНТНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЁННЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

14.01.12 — онкология 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 * ФЕВ 2013

Москва-2013

005049671

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ректор: Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор П.В. Глыбочко

Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук

Директор: академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор Барсуков Юрий Андреевич

доктор медицинских наук, профессор Ткачёв Сергей Иванович

Официальные оппоненты

Панышн Георгий Александрович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, руководитель отдела лучевой терапии

Папотко Юрий Иванович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, заведующий хирургическим отделением опухолей печени и поджелудочной железы

Ведущая организация

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Защита диссертации состоится «

25 » СрлЬрО^ 2013 года в ! ^Г часов на заседании диссертационного совета (Д001.017.01) при ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 23)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

Автореферат разослан «2 Г» Лл£С/р?-1 2013 года

Ученый секретарь диссертационнс д.м.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Рак прямой кишки - одно из наиболее распространённых злокачественных новообразований как у мужчин, так и у женщин во всём мире. Ежегодно в России заболевает более 50 тысяч человек и более 35 тысяч погибают от этого заболевания.

Сравнительно редко (до 10-15% случаев) встречаются формы рака прямой кишки с экстенсивным локальным ростом, но без наличия метастазов в других органах и тканях. При этом местное распространение опухоли может быть столь значительным, что её хирургическое удаление не всегда представляется возможным, а радикализм таких вмешательств - сомнителен.

Такие группы пациентов крайне редко рассматриваются отдельно в исследованиях, и в отношении их лечения отсутствуют какие-либо принятые стандарты или рекомендации. Малое количество достоверных данных об эффективности лечения данной когорты больных отчасти объясняется недостатками принятой терминологии и классификации. Так, в последней редакции классификации TNM рак прямой кишки протяжённостью 12 см с врастанием в заднюю стенку мочевого пузыря при отсутствии отдалённых метастазов и поражения регионарных лимфатических узлов будет классифицирован как T4N0M0 и отнесён ко II стадии заболевания, как и рак прямой кишки T3N0M0 с врастанием только в жировую клетчатку. Прогноз у таких двух пациентов будет кардинально отличаться, но в исследовании, использующем классификацию TNM, их отнесут в одну и ту же группу.

Термин «местнораспространённый рак прямой кишки» не имеет единого определения в медицинской литературе. Некоторые авторы относят к нему любые формы заболевания с наличием поражения параректальных лимфатических узлов, другие - только опухоли, прорастающие серозную оболочку и распространяющиеся на соседние органы [Caprici С. Et al. 2009, Horisberger К. Et al., 2009]. Причём в некоторых исследованиях группа нерезектабельных опухолей с врастанием в соседние структуры, крестец и стенки таза в принципе исключались из изучаемой группы местнораспространённых опухолей [Bosset et al., 2006, Bujko К. Et al., 2006, Sauer R. et al., 2012]. Отсутствие единого определения ведёт к затруднению анализа доступных данных по эффективности различных лечебных методик.

Под местнораспространенным раком прямой кишки мы подразумеваем неподвижные («вколоченные») опухоли, прорастающие всю толщу стенки прямой кишки и распространяющиеся на соседние -органы. Однако распространение на окружающие прямую кишку органы может быть различным. В одних случаях, когда опухоль распространяется на такие структуры как задняя стенка влагалища, шейка матки, семенные пузырьки, возможно выполнение хирургических вмешательств в

объёме комбинированных, хотя в чисто хирургическом варианте достижение ЯО резекции не всегда возможно. В другой ситуации, при опухолевом поражении костных структур таза, магистральных сосудов оперативное вмешательство даже в объёме комбинированных операций с позиций онкологической целесообразности представляется малоперспективным, поскольку возможность выполнения ЫО резекции крайне сомнительна. Несмотря на различную степень опухолевой инвазии все эти клинические группы отнесены к местнораспространенным опухолям прямой кишки, хотя прогноз заболевания у всех у них различен.

Отсутствие единого определения, малое количество данных литературы и качественно проведённых исследований по этой теме, а также сравнительная редкость местнораспространенного рака прямой кишки приводят к большому разнообразию практикуемых в различных клиниках лечебных подходов и отсутствию единых стандартов лечения. Используемые варианты лечения больных местнораспространённым раком прямой кишки включают симптоматическое хирургическое лечение с целью ликвидации риска развития кишечной непроходимости, паллиативную химиотерапию, химиолучевую терапию, проведение расширенных хирургических вмешательств вплоть до эвисцераций малого таза и различные комбинации этих методов. В большинстве случаев результаты лечения остаются неудовлетворительными, и актуальным является проведение качественных проспективных исследований с целью выбора оптимального лечебного подхода для пациентов с различным статусом местного распространения опухолей прямой кишки.

Цель исследования

На основании приведенных данных, целью данного исследования является улучшение результатов лечения больных местнораспространённым раком пркмой кишки за счёт создания нового варианта комплексного лечения, позволяющего повысить резектабельность опухоли и расширить показания к проведению сфинктеросохраняющих хирургических вмешательств.

Задачи:

1. Провести ретроспективный анализ отдалённых результатов различных вариантов комбинированного и комплексного лечения больных местнораспространенным раком прямой кишки с целью установления нулевой гипотезы для дальнейшего планирования проспективного исследования

2. Разработать новый вариант комплексного лечения больных местнораспространенным раком прямой кишки на основе использования программы полирадиомодификации и системной цитотоксической терапии

3. Провести анализ непосредственных результатов предложенной схемы лечения

о оценить токсичность неоадъювантной термохимиолучевой терапии с использованием программы полирадиомодификации по международной шкале NCI-СТС v.3.0;

о оценить частоту достижения III-IV степени лечебного патоморфоза по шкале Dworak/Лавниковой;

о оценить частоту выполнения операций в объёме R0; о оценить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций; о изучить особенности оперативных вмешательств и частоту развития ранних (до 30 дней) послеоперационных осложнений 4. Изучить отдаленные результаты лечения о по частоте возникновения рецидивов и метастазов рака; о по времени, прошедшем до развития рецидивов и метастазов рака;

о по показателям общей и безрецидивной выживаемости

Научная новизна исследования

Создан новый вариант (патент РФ №2414936 № «Способ лечения рака прямой кишки» от 2011г.) комплексного лечения больных

местнораспространенным раком прямой кишки с применением терморадиохимиотерапии на основе использования концепции полирадиомодификации. Установлено, что созданный вариант комплексного лечения больных местнораспространенным неоперабельным раком прямой кишки обладает умеренной токсичностью и более чем у половины пациентов (57.8%) приводит к развитию III-IV степени лечебного патоморфоза, что позволило повысить показатели двухлетней безрецидивной выживаемости до 89,4% и 85,8% у пациентов с III и IV степенью лечебного патоморфоза по сравнению с 66,9% и 68,9% у пациентов с I и II степенью. Получаемая при этом более чем у половины пациентов выраженная регрессия опухоли позволила у 61% больных выполнить сфишсгеросохраняющие операции, а у 92.2% пациентов удалось выполнить резекцию в объёме R0, что позволило достичь высоких двухлетних показателей общей и безрецидивной выживаемости - 91% и 83% соответственно.

Практическая значимость

Реализация созданного варианта комплексного метода лечения местнораспространенного рака прямой кишки с применением терморадиохимиотерапии позволяет улучшить отдалённые результаты лечения и увеличить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций.

Внедрение результатов исследования

Изученный режим внедрён в практику хирургического отделения № 3 (проктологии) ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена на совместной научной конференции кафедры онкологии лечебного факультета I МГМУ им. И.М.Сеченова, хирургического отделения № 3 проктологии, отделения радиационной онкологии и радиологического отделения, хирургического отделения № 2 (диагностики опухолей), отделения патологической анатомии опухолей человека, отделения абдоминальной онкологии, отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отделения химиотерапии, отделения лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 01 июня 2012 года (протокол № 10).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 6 работ в журналах, рекомендованных ВАК, 1. патент.

Личный вклад автора

Автор начал заниматься проблемой в 2008 г. Самостоятельно разработал анкету для пациентов для оценки токсичности, проводил лечение больных местнораспространённым раком прямой кишки, принимал участие в обследовании больных, включенных в работу. Вся обработка и анализ материала проведены автором самостоятельно. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах работы: от постановки задач, их реализации до обсуждения полученных данных в научных публикациях и докладах.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 19 рисунками. Перечень литературы включает 180 источников, среди которых 32 отечественных и 148 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Работа основана на проспективном анализе результатов комплексного лечения 64 пациентов с неподвижными местнораспространёнными формами рака прямой кишки, которые были определены как неоперабельные при дооперационном обследовании. Всем больным лечение проводилось в отделении проктологии ФГБУ «РОНЦ имени Н.Н.Блохина» РАМН в период с сентября 2007 года по январь 2011 года.

В качестве контрольной группы и для формирования нулевой (НО) и основной гипотезы (HI) исследования были взяты данные ретроспективного анализа 17 пациентов с аналогичными формами рака прямой кишки, которым в отделении проктологии РОНЦ имени Н.Н.Блохина проводилась другая схема комплексного лечения в период с декабря 2000 года по декабрь 2006 года.

Критериями включения были наличие морфологически верифицированного рака прямой кишки стадии T4NxM0 (по системе TNM, 2002, шестое издание), исходно неоперабельного и неподвижного при пальцевом исследовании, общий статус по шкале Карновского 80 и выше, отсутствие отдалённых метастазов и метахронных злокачественных новообразований, уровень гемоглобина 90 г/л и выше, количество лейкоцитов 3,0х109/л и выше, количество тромбоцитов 100х109/л и выше, креатинин менее 150 ммоль/л, общий билирубин менее 30 ммоль/л. Предоперационное стадирование параметра «Т» проводилось по данным МРТ органов малого таза, ТРУЗИ или КТ органов малого таза. Отсутствие отдалённых метастазов подтверждалось при проведении КТ органов грудной и брюшной полости с внутривенным контрастированием. Диагноз рака прямой кишки выставлялся при локализации опухоли в пределах 15 см от переходной анальной складки.

Из исследования исключались пациенты, ранее получавшие специфическое лечение по поводу рака прямой кишки. Другими критериями исключения были беременность и лактация, индивидуальная гиперчувствительность к препаратам платины, установленная недостаточность дигидропиримидиндегидрогеназы.

В обязательную программу обследования входило проведение пальцевого ректального исследования, колоноскопии, ирригографии, ТРУЗИ, КТ органов грудной и брюшной полости с внутривенным контрастированием, КТ или МРТ органов малого таза, рентгенографии лёгких, определения уровней маркёров РЭА и СА 19.9.

Дистанционная лучевая терапия проводилась с использованием 2D планирования на линейных ускорителях «Philips SL-20», «Philips SL75-5», «Clinac-2001» фотонами энергией 6 MB или 18 MB. При облучении использовалась методика «бокс» с четырёх противолежащих передне-задних и боковых полей. В основной исследуемой группе у 16 из 64 пациентов использовалась 3D CRT на линейном

ускорителе «СНпас 1321» с многолепестковым коллиматором диафрагмы с энергией фотонов 6 МВ. В объём облучения включалась первичная опухоль и регионарные лимфатические узлы таза. Верхний уровень полей облучения включал общие подвздошные лимфатические узлы, нижний уровнем - обтураторные лимфатические узлы и диафрагму таза. Паховые лимфатические узлы включались в облучаемый объём только после морфологического подтверждения их метастатического поражения.

Локальная гипертермия выполнялась непосредственно перед или после сеанса лучевой терапии в течение 60 минут при температуре 41-45°С на аппарате «Яхта-4» в микроволновом режиме с частотой электромагнитных колебаний 460 МГц. При невозможности проведения трансректально локальной гипертермии (выраженный опухолевый стеноз, высокое расположение верхнего полюса опухоли) гипертермия проводилась в течение 60 минут при температуре 41-45°С на аппарате «Ягель» в УВЧ режиме радиоволн с частотой электромагнитных колебаний 40 МГц. Температура в опухоли во время сеанса локальной гипертермии оценивалась при помощи термодатчика, находящегося на верхушке гибкого зонда диаметром 1 мм.

Характеристика исследуемой группы.

В основную исследуемую группу было включено 64 пациента в возрасте от 24 до 79 лет (медиана - 55,5 лет), среди них 40 (62,5%) мужчин и 24 (37,5%) женщины. Общие данные об исследуемой группе представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Общие данные об основной исследуемой группе.

Характеристика Число %

Кол-во пациентов 64

Пол

Муж 40 62,5

Жен 24 37,5

Медиана возраста, лет 55,5 (от 24 до 79)

Морфологическое строение

Высокодифференцированная а/к 9 14

Умереннодифференцированная а/к 34 53,1

Низкодифференцированная а/к 5 7,8

Недифференцированная а/к 1 1,6

Слизеобразующая а/к 14 21,9

Перстневидноклеточный рак 1 1,6

Расстояние от переходной складки

3-6 сш 36 56,3

6.1-9 ст 23 35,9

9.1-12 cm 5 7,8

Размер опухоли

Средний размер опухоли, см 9,5 (от 4,0 до 20,0)

У всех пациентов исследуемой группы были неподвижные вколоченные опухоли, инфильтрирующие стенки таза. У 13 (20,3%) пациентов дополнительно отмечалось врастание опухоли в заднюю стенку влагалища, у 4 (6,3%) - в крестец, у 3 (4,7%) - в матку, у 3 (4,7%) - в заднюю стенку мочевого пузыря и у 2 (3,1%) - в заднюю стенку мочевого пузыря и подвздошные сосуды.

Создана оригинальная схема лечения (патент РФ № 2414936), включающая лучевую терапию РОД 4 Гр, СОД 40 Гр, 3 раза в неделю, химиотерапию капецитабином 650 мг/м2 per os 2 р/сут дни 1-22, оксалиплатином 50 мг/м2 в/в дни 3, 10, 17, 4 сеанса локальной гипертермии в течение 60 минут при температуре 41-45°С в дни 8, 12, 15, 17, 2 введения метронидазола 10 г/м2 per rectum в составе полимерной композиции в дни 12, 17 (рисунок 1). Попытка хирургического лечения проводилась через 6-8 недель после окончания курса лучевой терапии.

4Г>) I I 4Гр I I 4П> I I 4Гр I I 4Гр I I 4Гр [ [ 4Гр | } 4Гр | | 4Гр | 4Гр |

_! !_! !_! !_! !_! !_! ' * г

К А П Е Ц И Т А Б'и Н ' _

Ш

Капецитабин 650 мг/м2 2 раза в сутки peros Оксалиплатин 50 мг/м2 в/в

Операция

через 6-8 недель

22

Дни лечения

Гр - Грей

Ох - оксалиплатин

ГТ - локальная гипертермия

МЗ - метронидазол

Рисунок 1. Схема лечения местнораспространённого рака прямой кишки (патент

РФ №2414936).

В качестве премедикации перед введением оксалиплатина использовался ондансентрон 8 мг внутривенно и дексаметазон 8 мг внутривенно.

Метронидазол в составе композитной смеси в концентрации 10 г/м2 вводился внутриректально_ во время первого и третьего сеансов локальной гипертермии с экспозицией 5 часов перед сеансом лучевой терапии. В состав полимерной композиции входили: метронидазол 12-22%, альгинат натрия 4-6%, диметилсульфоксид - 2%, вода дистиллированная - до 100% (патент РФ № 2352359 от 20.04.2009 г. «Способ создания композиции для доставки лекарственного

препарата в полости организма при заболеваниях»). Данная лекарственная форма метронидазола обеспечивает длительную экспозицию и высокую концетрацию препарата в тканях для обеспечения максимального радио- и хемосенсибилизирующего эффекта. Перед введением метронидазола проводилась премедикация дексаметазоном 8 мг в/м, после введения проводилась водная нагрузка Sol.NaCl 0,9%-1600 в/в, лазикс 10 мг в/в.

Адьювантная химиотерапия проводилась при выявлении у пациентов поражения регионарных лимфатических узлов. Стандартной схемой адьювантной химиотерапии, с учётом получаемых пациентами препаратов в предоперационном периоде, была СарОХ: оксалиплатин 130 мг/м2 в/в капельно день 1, капецитабин 2000 мг/м2 per os дни 1-14, интервал 3 недели с 1 дня курса лечения.

Характеристика группы ретроспективного исследования (контрольной).

В группу было включено 17 пациентов в возрасте от 30 до 70 лет (средний возраст - 52,9 года). Среди них 13 (76,5%) мужчин и 4 (23,5%) женщины. Общие данные о контрольной группе представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Общие данные о контрольной группе.

Характеристика Число %

Кол-во пациентов 17

Пол

Муж 13 76,5

Жен 4 23,5

Средний возраст, лет 52.9 (от 30 до 70)

Морфологическое строение

Высокодифференцированная а/к 1 5.9

Умереннодифференцированная а/к 13 76,5

Низкодифференцированная а/к 0 0

Недифференцированная а/к 0 0

Слизеобразующая а/к 3 17,6

Перстневидноклеточный рак 0 0

Расстояние от переходной складки

3-6 сш 5 29,3

6.1-9 cm 10 58,9

9.1-12 cm 2 11,8

Размер опухоли

Средний размер опухоли, см 9,4 (от 6,0 до 14,0)

У всех пациентов группы ретроспективного исследования, как и в основной исследуемой группе, были неподвижные вколоченные опухоли, которые дополнительно у 9 (52,9%) пациентов врастали в заднюю стенку мочевого пузыря, у 1 (5,9%) - в заднюю стенку мочевого пузыря и подвздошные сосуды, у 4 (23,5%) - в боковые стенки таза, у 1 (5,9%) пациентки - в заднюю стенку влагалища, у 1 (5,9%) пациента - в крестец, у 1 (5,9%) пациента опухоль инфильтрировала подвздошные сосуды слева.

Всем пациентам проводилась неоадьювантная терморадиохимиотерапия РОД 4 Гр, СОД 36 Гр на фоне химиотерапии 5-фторурацилом 750 мг/м2 дни 1,3 недели 1-3, цисплатином 15 мг/м2 дни 2,4 недели 1-3,3 сеансов локальной гипертермии в течение курса лечения. Попытка хирургического лечения проводилась через 4-6 недель после окончания курса неоадьювантного лечения (рисунок 2).

Рисунок 2. Схема лечения в контрольной группе. Гр=Грей, 5ФУ=5-фторурацил, Цис=Цисплатин, ГТ=локальная гипертермия.

В качестве премедикации перед введением цисплатина использовался ондансентрон 8 мг внутривенно и дексаметазон 8 мг внутривенно, а также после введения давалась водная нагрузка Sol.NaCl 0,9%-1600 в/в.

Статистический анализ.

Статистическая обработка информации проводилась при помощи программы Statistica Software (Statsoft, Tulsa, OK), версии 7.1.

Основным критерием оценки эффективности было число R0 резекций, дополнительными - общая и безрецидивная 2-летняя выживаемость, токсичность по шкале NCI-CTC v.3.0, частота достижения лечебного патоморфоза III-IV степени (по Dworak/Лавниковой), частота выполнения сфинкгеросохраняющих операций.

Безрецидивная выживаемость считалась от момента включения пациента в исследование до диагностики рецидива заболевания или смерти больного. Общая выживаемость считалась от момента включения пациента в исследование до его

11

смерти. Общая и безрецидивная выживаемость анализировались по методу KaplanMeier и сравнивались по log-rank test.

Для сравнения качественных признаков использовался х2-тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2x2 или точный критерий Фишера при малых выборках. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний Р.

Токсичность лечения определялась от момента начала лечения до дня хирургического лечения.

Необходимый объбм исследуемой группы рассчитывался при помощи z-, chi-квадрат теста.

Собственные результаты исследования.

Непосредственные результаты комплексного лечения больных в группе ретроспективного исследования.

Частота развития токсических реакций III-IV степени составила 11,8% (п=2) (диарея 4 степени и тошнота 3 степени у 1 пациента, диарея 3 степени у другого). Один пациент погиб от осложнений комплексного лечения. У остальных пациентов контрольной группы выраженных побочных эффектов лечения не отмечалось. У 3 (21,5%) были кожные реакции 1 степени, у 2 (14,2%) были диарея 2 степени и рекгит 2 степени, у 1 (7,1%) была тошнота 2 степени и рвота 2 степени.

Из 16 прооперированных пациентов только у 11 (64,7%) удалось выполнить удаление опухоли. Среди 5 пациентов, которым не было выполнено удаление опухоли, у 2 отмечалась инфильтрация подвздошных сосудов, у 3 пациентов опухоль была вколоченной, врастала в стенки таза и на значительном протяжении врастала в мочевой пузырь.

Семи (63,6%) больным была выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки, у 1 в сочетании с операцией Брикера, у 1 пациента с резекцией задней стенки мочевого пузыря и у 1 пациентки с резекцией задней стенки влагалища. 4 (36,4%) пациентам была выполнена сфинктеросохраняющая операция - брюшно-анальная резекция прямой кишки, причём у 1 - в сочетании с резекцией задней стенки мочевого пузыря.

У 2 пациентов после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки отмечено формирование пузырно-промежностного свища. Других послеоперационных осложнений не было.

У всех 11 (64,7%) пациентов с удалённой опухолью операция была произведена в объёме R0. У 2 из 11 прооперированных пациентов было, обнаружено поражение регионарных лимфатических узлов; У 2 из 17 (11,8%) прошедших лечение пациентов отмечена полная регрессия опухоли (IV степень лечебного патоморфоза), у 2 (11,8%) - III степень лечебного патоморфоза, у 5(29,4%) - II степень лечебного патоморфоза и

у 2(11,8%) - отсутствие признаков лечебного патоморфоза. У 6 пациентов лечебный патоморфоз не был оценён, так как опухоль не была удалена.

Отдалённые результаты комплексного лечения в группе ретроспективного

исследования.

Медиана наблюдения в контрольной группе составила 29,6 месяцев. У 1 из прооперированных пациентов чрез 12 месяцев выявлены метастазы в печени и у 1 пациента через 23 месяца выявлен рецидив рака прямой кишки в малом тазу. Шесть пациентов, которым не удалось выполнить удаление опухоли, погибли в сроки от 4 до 25 месяцев.

Общая 2-летняя выживаемость составила 68.4% (рисунок 3), безрецидивная -62% (рисунок 4).

Время, мее

Рисунок 3. Общая выживаемость в группе рекгроспекгивного исследования

О Завершённые + Цензурирование

Время, мес

Рисунок 4. Безрецидивная выживаемость в группе ретроспективного исследования.

Обоснование выбора нулевой гипотезы.

Учитывая отсутствие единых критериев резекгабельности рака прямой кишки и разнородность данных литературы, при выборе нулевой (НО) гипотезы мы в первую очередь ориентировались на результаты лечения в клиниках, использующих схожее определение местнораспространённого рака прямой кишки - резектабельность в данной группе составляет 64,8% по данным Донецкого Национального Медицинского Университета имени М. Горького [Семикоз Н.Г. и соавт. 2008] и 64,7% по данным ретроспективного анализа результатов лечения в ФГБУ «РОНЦ и мени Н.Н.Блохина» РАМН. В мировой литературе по данным проведённого литературного обзора после проведения стандартных курсов химиолучевой терапии с использованием фторпиримидинов число Ж) резекций варьирует от 57,7% [УевЮтагк Ь.\У. й а1. 2008] до 84% [Вгаепс1егщеп М. е1 а1. 2008], однако тождественность критериев включения в исследование установить невозможно.

С учётом этих результатов, в качестве нулевой (НО) гипотезы мы взяли усреднённый показатель 70% Я0 резекций по данным анализа литературы и ретроспективного анализа аналогичной по критериям включения группы пациентов, прошедших комплексное лечение в нашем отделении. Для демонстрации 20% повышения числа Ш) резекций (70% против 90%) с достоверностью 5% и мощностью 80% в исследование необходимо было включить не менее 62 пациентов.

Непосредственные результаты лечения в группе проспективного исследования.

Все, кроме 2 пациентов, прошли лечение в запланированном объёме: 1 пациентке лечение было прекращено на дозе 16 Гр из-за развития диареи III ст, другому пациенту лечение было прекращено при достижении СОД 32 Гр также из-за развития диареи III степени. Несмотря на это, в последующем обоим пациентам удалось выполнить оперативное вмешательство в радикальном объёме. Средний интервал до хирургического лечения в исследуемой группе составил 51,4 дня.

Пятидесяти девяти пациентам (92,2%) удалось провести хирургическое удаление опухоли в объёме R0. При сравнении с группой ретроспективного исследования (11(64,7%)) разница статистически, достоверна (р=0,009). У 5 пациентов (7,8%) операция закончилась эксплоративной лапаротомией из-за врастания опухоли в крестец (у 3 пациентов), в подвздошные сосуды (у 1 пациента), в крестец и мочевой пузырь (у 1 пациента). 36 пациентам выполнены сфинкгеросохраняющие операции, что составило 61% от всех пациентов, которым хирургическое лечение было проведено с удалением опухоли. Разница в частоте проведения сфинктеросохраняющий операций с контрольной группой (4(23,5%)) также была статистически достоверна (р=0,027).

15 (23,4%) пациентам были проведены комбинированные операции с резекцией соседних органов, инфильтрированных опухолью. Наиболее часто производилась резекция задней стенки влагалища (6 пациентов) и надвлагалищная ампутация матки с придатками (5 пациентов). 3 пациентам проведена резекция мочевого пузыря, 1 пациенту выполнена резекция предстательной железы. Виды проведённых операций представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Виды проведённых в радикальном объёме хирургических вмешательств.

Тип операции БАР БПЭ ОГ 4P Всего

С выполнением стандартной тотальной мезоректумэктомии 26 15 1 1 43

С резекцией задней стенки влагалища 5 1 6

С надвлагалищной ампутацией матки с придатками 1 2 1 1 5

С резекцией задней стенки мочевого пузыря 1 2 3

С резекцией предстательной железы 1 1

Всего 33 21 2 2 58

Интраоперационные осложнения отмечены у 2 пациентов: у 1 пациента была травма уретры и у 1 пациента выявлен и вскрыт абсцесс в полости малого таза. У 2 пациентов во время мобилизации был вскрыт просвет кишки.

15

Различного рода послеоперационные осложнения наблюдались у 19 (29,7%) пациентов. У 9 (14.7%) пациентов осложнения развились после БПЭ, у 10 (15,6%) -после БАР. Таким образом, осложнения одинаково часто развивались после различных видов хирургических вмешательств, структура осложнений представлена в таблице 4.

Таблица 4.

Структура послеоперационных осложнений.

Операция/Осложнение БПЭ БАР

Нагноение раны промежности 3 -

Пузырно-промежностный свищ 3 -

Несостоятельность колоанального анастомоза - 2

Пресакральная гематома - 2

Атония мочевого пузыря 1 2

Цистит 2

Тромбоз глубокой вены бедра - 1

Стриктура колоанального анастомоза - 1

Желудочно-кишечное кровотечение - 1

Инфаркт миокарда - 1

Всего 9 10

У всех пациентов, прошедших хирургическое лечение в радикальном объёме, края резекции были без признаков опухолевой инвазии (Я0) - 92,2%. Таким образом, была опровергнута нулевая гипотеза (НО) и подтверждено повышение числе выполняемых в объёме Ш) резекций при использовании предложенной схемы неоадьювантного лечения на 20%.

У 7 пациентов (10,9%) отмечена полная регрессия опухоли, у 30 (46,9%) - III степень лечебного патоморфоза, у 18 (28,1%) пациентов была зарегистрирована 2 степень лечебного патоморфоза, у 4 (6,3%) пациентов отмечена только 1 степень лечебного патоморфоза. У 5 (7,8%) пациентов лечебный патоморфоз не был оценен, так как опухоль не была удалена во время операции. Частота лечебного патоморфоза Ш-1У степени была достоверно выше в исследуемой группе по сравнению с контрольной: 57,8% (п=37)и 23,6% (п=4) соответственно (р=0,015). Более подробные данные о лечебном патоморфозе в исследуемых группах приведены в таблице 5.

Таблица 5.

Контрольная группа Исследуемая группа

Степень лечебного патоморфоза (Бтеогак) N % N %

I 2 11,8 4 6,2

II 5 29,4 18 28,1

III 2 11,8 30 46,9

IV 2 11,8 7 10,9

У 14 (21,9%) пациентов было обнаружено поражение регионарных лимфатических узлов, из них у 5 (7,8%) было поражено 3 и более лимфатических узла.

Токсичность лечения.

Различного вида побочные эффекты лечения отмечались у 35 из 64 пациентов (54,7%). Распределение по степеням токсичности было следующее: у 21 (32,8%) пациентов - 1 степени, у 18 (28,1%) - 2 степени, у 12(18,7%) - III степени, у 1 пациентки (1,6%) - IV степени (диаграмма 1).

/о

28,1%

18,7%

45,3%

1 ст 2 ст 3 ст 4 ст 0 ст

Диаграмма 1. Токсичность лечения в исследуемой группе (ЖЛ-СТС у.З.О).

Осложнения Ш-1У степени были представлены диареей у 11 пациентов, рвотой у 2 пациентов, ректитом III степени у 2 пациентов, кожными реакциями III степени у 1 пациента.

Общая структура осложнений представлена на диаграмме 2.

17

%

15,6%

I степень

II степень El III степень ШIV степень

лейкопения цистит рвота диарея ректит кожные

реакции

Диаграмма 2. Побочные эффекты лечения (ЫС1-СТС у.3.0).

У всех пациентов осложнения были успешно купированы консервативным лечением. При сравнении с контрольной группой разница в частоте развития клинически значимых токсических реакций (ИЫУ степени) не была достоверной (р=0,726) (13 (20,3%) против 2 (И,8%)).

Отдалённые результаты лечения в группе проспективного исследования.

Медиана наблюдения составила 24,9 месяцев. Минимальный срок наблюдения в исследуемой группе - 7 месяцев, максимальный - 74 месяца. За это время у 13 из 59 (22%) оперированных в радикальном объёме пациентов отмечено прогрессирование заболевания: у 5 (8,5%) развился рецидив и метастазы рака прямой кишки, у 3 (5,1%) пациентов - только рецидив и у 5 (8,5%) пациентов - только метастазы в другие органы.

Среди 10 пациентов с метастазами у 6 пациентов развились метастазы в печень, у 1 -в печень и лёгкие, у 1- только в лёгкие, у 1 - в забрюшинные лимфатические узлы и у 1 - в кости. Среднее время до развития метастазов варьировало от 7,4 месяцев до 63,9 месяцев (в среднем - 25,8 месяцев). Среди 10 пациентов с метастазами 3 погибли через 5, 7 и 11 месяцев соответственно. Остальные 7 пациентов наблюдаются в течение 4-14 месяцев.

Среди 8 пациентов с рецидивом рака прямой кишки у 7 пациентов он располагался внекишечно и у 1 пациента - в области внутренних подвздошных лимфатических узлов. Время до развития рецидива составило от 6,5 месяцев до 37,6 месяцев (в среднем - 16,1 месяцев). У 5 пациентов одновременно отмечено развитие рецидива и метастазов рака прямой кишки. Среди 7 пациентов с рецидивом рака

прямой кишки 4 погибли в сроки от 7 до 11 месяцев после его выявления. Трое пациентов наблюдаются в течение 1, 5 и 13 месяцев соответственно. Общая 2-летняя выживаемость составила 91% (рисунок 5), безрецидивная - 83,0% (рисунок 6).

1,0 0,9 0.8 0.7 0.6 0,5 0,4 0,3 0.2 0.1 0,0

О Завершённые + Цензурованные

12

24 36 48 !

Время, мае

Рисунок 5. Общая 2-х летняя выживаемость О Завершённые + Цензурирование

24 36

Время, мее

Рисунок 6. Безрецидивная 2-х летняя выживаемость.

При анализе в зависимости от метода хирургического лечения ни общая (рисунок 7), ни безрецидивная (рисунок 8) выживаемость достоверно не различались между группами пациентов, которым было выполнено сфинктеросохраняющее лечение и БПЭ. Двухлетняя общая и безрецидивная выживаемость составила 93,2% и

88% в группе сфинктеросохраняющегшо лечения и 85,6% и 71,9% в группе БПЭ соответственно.

О завершенные + Цензурировании«

-БПЭ(п=23)

ю- -ССО(п=36)

24 36 48

Время, мее

Рисунок 7. Общая выживаемость в зависимости от метода хирургического лечения. Log rank test р=0,157

О Завершенные + Цгнаурироаанные

О.

1 1 1 А*---.

Время, мес

Рисунок 8. Безрецидивная выживаемость в зависимости от вида хирургического лечения. Log-Rank test р=0,064

При анализе безрецидивной выживаемости в зависимости от степени лечебного патоморфоза (рисунок 9) отмечена выраженная тенденция к увеличению выживаемости в группе пациентов с лечебным патоморфозом III-IV степени (2-х

летняя безрецидивная выживаемость 89% у пациентов с III-IV степенью и 68,5% у пациентов с I-II степенью).

о Завершенные + Цензурированием

1,0 0.9

0.8 0.7

l

| 0,5 S

* 0.4 0.3 0,2 0.1 0,0

" ^ ' * бЬН" 1 EJT '41 t 8f"| ........ а-j.......; • - о-м',....... = .....1........

:т|........ ■ . •н-

,-И|(п=22)

• - IIHW (в=37)

Рисунок 9. Безрецидивная выживаемость в зависимости от степени лечебного патоморфоза. Log-Rank test р=0,396

Также был проведён сравнительный анализ отдалённых результатов лечения в исследуемой и контрольной группе. Как общая, так и безрецидивная выживаемость была достоверно выше в исследуемой группе (рис. 10, рис. 11).

О Завершённые + Цензурировании« I

— исследуемая группа (п=64) j

- - ретроспективная ! 24 36 48 60 группа (п=17) j

Время, мес j

Рис.10. Общая выживаемость в исследуемой и контрольной группе. Log-Rank

test р=0,002.

— исследуемая группа fi=€4) • ретроспективная 60 группа (пя17)

Рис.11. Безрецидивная выживаемость в исследуемой и контрольной группе. LogRank test р=0,016.

Таким образом, в исследовании было успешно продемонстрировано более чем 20% увеличение числа выполняемых в объёме R0 операций (92,2% по сравнению с 70%) а также улучшение как непосредственных, так и отдалённых результатов лечения по сравнению с контрольной группой. У 29,7% отмечено развитие послеоперационных осложнений, одншсо только у 3,1% они потребовали выполнения повторного хирургического вмешательства. У 57,8% пациентов в результате неоадьювантного лечения была достигнута полная (IV степень лечебного патоморфоза) или почти полная (III степень лечебного патоморфоза) регрессия опухоли. Предложенная схема лечения обладает умеренной токсичностью: более чем у половины пациентов (54,7%) отмечались побочные эффекты, однако только у 20,3 /о они были клинически значимыми и требовали назначения сопроводительной терапии. Согласно данным проведённого анализа, выполнение сфинктеросохраняющих вмешательств безопасно у группы больных местнораспространённым раком прямой кишки и не приводит к ухудшению отдалённых результатов лечения.

выводы

1. Создан новый вариант (патент РФ №2414936 «Способ лечения рака прямой кишки» от 2011г.) комплексного лечения больных местнораспространенным первично-неоперабельным раком прямой кишки с применением терморадиохимиотерапии на основе использования концепции полирадиомодификации, позволивший увеличить на 20 % числа R0 резекций. В проведённом исследовании было продемонстрировано увеличение числа R0 резекций после проведения комплексного лечения неоперабельного рака прямой кишки с 70%

до 92,2% пациентов.

2. Токсичность созданной схемы лечения умеренна: несмотря на то, что у 54,7% возникли побочные эффекты, только у 20,3% ( по NCI-CTC; v 3.0, 2010) отмечена токсичность III-IV степени, требующая назначения сопроводительной терапии.

3. Созданный вариант лечения имеет хорошие непосредственные результаты: более чем у половины пациентов (у 57,8% пациентов) отмечен лечебный патоморфоз III-IV степени (но шкале Dworak/Лавниковой). Именно у данной категории пациентов установлено увеличение' 2-х летней безрецидивной выживаемости - 89,4% и 85,8% по сравнению с 66,9% и 68,9% у пациентов с I и И

степенью лечебного патоморфоза.

4. Частота возниконовения рецидивов при местнораспространенном раке прямой кишки после проведения комплексного лечения составила 12,5%, метастазов - 15,6%., что отражается на показателях выживаемости: 2-х летняя общая выживаемость составила 91%, безрецидивная - 83%.

5. Созданный вариант лечения позволяет выполнить сфинктеросохраняющие операции у 61% пациентов без достоверного увеличения послеоперационных осложнений и летальности по сравнению с брюшно-промежностной экстирпацией прямой кишки (частота развития послеоперационных осложнений 15,6% после ССО и 14,7% после БПЭ прямой кишки)

6. Проведение сфинктеросохраняющих хирургических вмешательств после комплексного лечения неоперабельного рака прямой кишки не ухудшает отдалённых результатов лечения; 2-х летняя общая выживаемость в группе сфинктеросохраняющего лечения составила 93,2%, в группе БПЭ - 85,6% (Log rank test p=0.157), 2-х летняя безрецидивная выживаемость - 88% и 71,9% соответственно (Log-Rank test р=0,064).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список работ, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК:

1. Гордеев С.С. Рак прямой кишки: история и эволюция лечения. / Гордеев С.С., Барсуков Ю.А., Тамразов Р.И. // Онкологическая колопроктология. - 2011. - №1. - С. 19-26.

2. Тамразов Р.И. Возможности и перспективы локальной гипертермии в лечении больных раком прямой кишки. / Тамразов Р.И., Барсуков Ю.А., Ткачёв С.И., Николаев A.B., Гордеев С.С. // Онкологическая колопроктология. - 2011. - №2. - С. 12-21.

3. Барсуков Ю.А. Создание новой формы метронидазола и её клиническое применение в схемах комплексного лечения больных раком прямой кишки. / Барсуков Ю.А., Ткачёв С.И., Олтаржевская Н.Д., Кузьмичёв Д.В., Гордеев С.С. // Онкологическая колопроктология. - 2012. - №2. - С. 11-19.

4. Барсуков Ю.А. Эффективность неоадьювантной химиолучевой терапии местнораспространённого рака прямой кишки в сочетании с использованием локальной гипертермии и метронидазола../ Барсуков Ю.А., Ткачёв С.И., Царюк В.Ф., Гордеев С.С., Перевощиков А.Г., Малихов А.Г., Олтаржевская Н.Д., Алиев В.А., Кузьмичёв Д.В., Глебовская В.В., Осомбаев М.Ш. // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57.-№.3. -С. 373-377.

5. Барсуков Ю.А. Стратегия развития программ комплексного лечения больных местнораспространённым первично-неоперабельным раком прямой кишки. / Барсуков Ю.А., Гордеев С.С., Федянин М.Ю. // Фарматека. - 2012. - № 18. - С. 37-41.

6. Барсуков Ю.А. Возможности сфинктеросохраняющего лечения больных местнораспространённым первично-неоперабельным раком прямой кишки. / Барсуков Ю.А., Гордеев С.С., Ткачёв С.И. // Онкологическая колопроктология. -2012-№4(7). -С. 21-26.

Патенты

1. Патент № 2414936, РФ, 06 августа 2009. «Способ лечения рака прямой кишки». / Барсуков Ю.А., Ткачёв С.И., Олтаржевская H.A., Николаев A.B., Коровина М.А., Царюк В.Ф., Малихов А.Г., Гордеев С.С., Градюшко А.Т., Перевощиков А.Г., Алиев В.А.; опубл. 27.05.2011. Бюл. № 9.

Список других работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Гордеев С.С. Новый метод химиолучевой терапии местнораспространённого рака прямой кишки с использованием локальной СВЧ-гипертермии и метронидазола. / Гордеев С.С., Глебовская В.В., Халявка Е.А. // Колопроктология (Материалы III Всероссийского съезда колопроктологов). - 2011. -№ 3 (37). - С.67.

2. Gordeyev S.S. Neoadjuvant hypofractionated chemoradiotherapy with local hyperthermia and metronidazole for fixed or tethered T3/T4 rectal cancers. / Gordeyev S.S., Nosov D.A., Glebovskaya V.V., Halavka E.A. // Eur Surg. - 2011. - V.43. - Supp.240. -P.8.

3. Barsukov Yu.A. New combined treatment regimen for primary unresectable locally advanced rectal cancer. / Barsukov Yu.A., Tkachev S.I., Gordeev S.S. // European Journal of Surgical Oncology. 15th congress of European society of surgical oncology abstract book. - 2010. - V. 36. - № 9. - P.878.

4. Barsukov Yu.A. Polyradiomodification in combined treatment of locally advanced rectal cancer. / Barsukov Yu.A., Tkachev S.I., Gordeev S.S., Tsaruk V.F., Malikhov A.G., Glebovskaya V.V. // Congress of Eurasian colorectal technologies assosciation, collection of papers. - 2009. - P.262.

5. Gordeyev S.S. Safety and efficacy of neoadjuvant chemoradiotherapy using Polyradiomodification in locally advanced rectal cancer. / Gordeyev S.S., Barsukov Y.A., Tkachev S.I., Malikhov A.G., Tamrazov R.I., Aliev V.A., Kuzmichev D.V. // Annals of oncology Abstracts of European multidisciplinary Colorectal Cancer Congress. - 2010. -V.21. - Supp.l. - P.168.

Перечень сокращений, условных обозначений, единиц, символов и

а/к - аденокарцинома

БАР - брюшно-анальная резекция

БПЭ - брюшно-промежностная экстирпация

Гр - грей

КТ - компьютерная томография

МГц - мегагерц

МРТ - магнитно-резонансная томография

РОД - разовая очаговая доза

РЭА - Раково-эмбриональный антиген

СОД - суммарная очаговая доза

ССО - сфинктеросохраняющие операции

УВЧ - ультравысокая частота

ЧР - чрезбрюшная резекция

Подписано в печать 21.01.13 Формат 60x84/16. Бумага офисная «8уе1оСору». Тираж 100 экз. Заказ № 49 Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24

терминов

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Рак прямой кишки - одно из наиболее распространённых злокачественных новообразований как у мужчин, так и у женщин во всём мире. Ежегодно в России заболевает более 50 тысяч человек и более 35 тысяч погибают от этого заболевания.

Сравнительно редко (до 10-15% случаев) встречаются формы рака прямой кишки с экстенсивным локальным ростом, но без наличия метастазов в других органах и тканях. При этом местное распространение опухоли может быть столь значительным, что её хирургическое удаление не всегда представляется возможным, а радикализм таких вмешательств - сомнителен.

Такие группы пациентов крайне редко рассматриваются отдельно в исследованиях, и в отношении их лечения отсутствуют какие-либо принятые стандарты или рекомендации. Малое количество достоверных данных об эффективности лечения данной когорты больных отчасти объясняется недостатками принятой терминологии и классификации. Так, в последней редакции классификации ТММ рак прямой кишки протяжённостью 12 см с врастанием в заднюю стенку мочевого пузыря при отсутствии отдалённых метастазов и поражения регионарных лимфатических узлов будет классифицирован как Т4М)М0 и отнесён ко II стадии заболевания, как и рак прямой кишки ТЗЫОМО с врастанием только в жировую клетчатку. Прогноз у таких 2 пациентов будет кардинально отличаться, но в исследовании, использующем классификацию ТГчГМ, их отнесут в одну и ту же группу.

Термин «местнораспространённый рак прямой кишки» не имеет единого определения в медицинской литературе. Некоторые авторы относят к нему любые формы заболевания с наличием поражения параректальных лимфатических узлов, другие - только опухоли, прорастающие серозную оболочку и распространяющиеся на соседние органы [53; 95]. Причём в некоторых исследованиях группа нерезектабельных опухолей с врастанием в соседние структуры, крестец и стенки таза в принципе исключались из изучаемой группы местнораспространённых опухолей [47; 49; 149]. Отсутствие единого определения ведёт к затруднению анализа доступных данных по эффективности различных лечебных методик.

Под местнораспространенным раком прямой кишки мы подразумеваем неподвижные («вколоченные ») опухоли, прорастающие всю толщу стенки прямой кишки и распространяющиеся на соседние органы. Однако распространение на окружающие прямую кишку органы может быть различным. В одних случаях, когда опухоль распространяется на такие структуры как задняя стенка влагалища, шейка матки, семенные пузырьки, возможно выполнение хирургических вмешательств в объёме комбинированных, хотя в чисто хирургическом варианте достижение 110 резекции не всегда возможно. В другой ситуации, при опухолевом поражении костных структур таза, магистральных сосудов оперативное вмешательство даже в объёме комбинированных операций с позиций онкологической целесообразности представляется малоперспективным, поскольку возможность выполнения ЯО резекции крайне сомнительна. Несмотря на различную степень опухолевой инвазии все эти клинические группы отнесены к местнораспространенным опухолям прямой кишки, хотя прогноз заболевания у всех у них различен.

Отсутствие единого определения, малое количество данных литературы и качественно проведённых исследований по этой теме, а также сравнительная редкость местнораспространенного рака прямой кишки приводят к большому разнообразию практикуемых в различных клиниках лечебных подходов и отсутствию единых стандартов лечения. Используемые варианты лечения больных местнораспространённым раком прямой кишки включают симптоматическое хирургическое лечение с целью ликвидации риска развития кишечной непроходимости, паллиативную химиотерапию, химиолучевую терапию, проведение расширенных хирургических вмешательств вплоть до эвисцераций малого таза и различные комбинации этих методов. В большинстве случаев результаты лечения остаются неудовлетворительными, и актуальным является проведение качественных проспективных исследований с целью выбора оптимального лечебного подхода для пациентов с различным статусом местного распространения опухолей прямой кишки.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании приведенных данных, целью данного исследования является улучшение результатов лечения больных местнораспространённым раком прямой кишки за счёт создания нового варианта комплексного лечения, позволяющего повысить резектабельность опухоли и расширить показания к проведению сфинктеросохраняющих хирургических вмешательств.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести ретроспективный анализ отдалённых результатов различных вариантов комбинированного и комплексного лечения больных местнораспространенным раком прямой кишки с целью установления нулевой гипотезы для дальнейшего планирования проспективного исследования

2. Разработать новый вариант комплексного лечения больных местнораспространенным раком прямой кишки на основе использования программы полирадиомодификации и системной цитотоксической терапии

3. Провести анализ непосредственных результатов предложенной схемы лечения о оценить токсичность неоадъювантной термохимиолучевой терапии с использованием программы полирадиомодификации по международной шкале ЫС1-СТС у.3.0 [36]; о оценить частоту достижения Ш-1У степени лечебного патоморфоза по шкале О\уогак/Лавниковой [65; 18]; о оценить частоту выполнения операций в объёме Ш); о оценить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций; о изучить особенности оперативных вмешательств и частоту развития ранних (до 30 дней) послеоперационных осложнений 4. Изучить отдаленные результаты лечения о по частоте возникновения рецидивов и метастазов рака; о по времени, прошедшем до развития рецидивов и метастазов рака; о по показателям общей и безрецидивной выживаемости

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Создан новый вариант (патент РФ №2414936 № «Способ лечения рака прямой кишки» от 2011г.) комплексного лечения больных местнораспространенным раком прямой кишки с применением терморадиохимиотерапии на основе использования концепции полирадиомодификации. Установлено, что созданный вариант комплексного лечения больных местнораспространенным неоперабельным раком прямой кишки обладает умеренной токсичностью и более чем у половины пациентов (57.8%) приводит к развитию III-IV степени лечебного патоморфоза, что позволило повысить показатели двухлетней безрецидивной выживаемости до 89,4% и 85,8% у пациентов с III и IV степенью лечебного патоморфоза по сравнению с 66,9% и 68,9% у пациентов с I и II степенью. Получаемая при этом более чем у половины пациентов выраженная регрессия опухоли позволила у 61 % больных выполнить сфинктеросохраняющие операции, а у 92.2% пациентов удалось выполнить резекцию в объёме R0, что позволило достичь высоких двухлетних показателей общей и безрецидивной выживаемости - 91% и 83% соответственно.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Реализация созданного варианта комплексного метода лечения местнораспространенного рака прямой кишки с применением терморадиохимиотерапии позволяет улучшить отдалённые результаты лечения и увеличить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертационная работа изложена на 113 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 таблицами, 6 диаграммами и 23 рисунками. Состоит из введения, пяти разделов, выводов. Список использованных источников содержит 178 наименований, из них 148 иностранных авторов.

выводы

1. Создан новый вариант (патент РФ №2414936 «Способ лечения рака прямой кишки» от 2011г.) комплексного лечения больных местнораспространенным первично-неоперабельным раком прямой кишки с применением терморадиохимиотерапии на основе использования концепции полирадиомодификации, позволивший увеличить на 20 % числа 110 резекций. В проведённом исследовании было продемонстрировано увеличение числа Ш) резекций после проведения комплексного лечения неоперабельного рака прямой кишки с 70% до 92,2% пациентов.

2. Токсичность созданной схемы лечения умеренна: несмотря на то, что у 54.7% возникли побочные эффекты, только у 20.3% ( по 1ЧС1-СТС; V 3.0, 2010) отмечена токсичность Ш-1У степени, требующая назначения сопроводительной терапии.

3. Созданный вариант лечения имеет хорошие непосредственные результаты: более чем у половины пациентов (у 57,8% пациентов) отмечен лечебный патоморфоз Ш-1У степени (по шкале Бшогак/Лавниковой). Именно у данной категории пациентов установлено увеличение 2-х летней безрецидивной выживаемости -89,4% и 85,8% по сравнению с 66,9% и 68,9% у пациентов с I и II степенью лечебного патоморфоза.

4. Частота возниконовения рецидивов при местнораспространенном раке прямой кишки после проведения комплексного лечения составила 12,5%, метастазов - 15,6%., что отражается на показателях выживаемости: 2-х летняя общая выживаемость составила 91%, безрецидивная - 83%.

5. Созданный вариант лечения позволяет выполнить сфинктеросохраняющие операции у 61% пациентов без достоверного увеличения послеоперационных осложнений и летальности по сравнению с брюшно-промежностной экстирпацией прямой кишки частота развития послеоперационных осложнений 15.6% после ССО и 14.7% после БПЭ прямой кишки) 6. Проведение сфинктеросохраняющих хирургических вмешательств после комплексного лечения неоперабельного рака прямой кишки не ухудшает отдалённых результатов лечения; 2-х летняя общая выживаемость в группе сфинктеросохраняющего лечения составила 93,2%, в группе БПЭ - 85,6% (Log rank test р=0.157), 2-х летняя безрецидивная выживаемость - 88% и 71,9% соответственно (Log-Rank test р=0.064).

ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Удаление опухоли в пределах здоровых тканей является ключевым компонентом каждой схемы комбинированного и комплексного лечения рака прямой кишки. Исходное отсутствие возможности проведения операции в объёме Ш) при местнораспространённых опухолях данной локализации предопределяет основную цель неоадыовантной терапии — максимальную редукцию опухоли. Достижение этой цели требует более агрессивных подходов к комбинированному лечению по сравнению с локализованным раком прямой кишки. Только успешное проведение хирургического этапа лечения даёт пациентам надежду на полное излечение заболевания. Поэтому в качестве основного оцениваемого параметра в нашем исследовании была взята частота выполнения операций в объёме 110.

Повышение эффективности схем комбинированного лечения рака прямой кишки возможно за счёт двух основных компонентов: повышение суммарной дозы лучевой терапии и использование разнонаправленных радиосенсибилизаторов. Учитывая, что при местнораспространённом раке прямой кишки исходно используются высокие дозы облучения, дальнейшее их повышение грозит развитием тяжёлых острых и отсроченных лучевых повреждений, а также повышением числа послеоперационных осложнений. В нашем исследовании была предложена оригинальная схема комплексного лечения местнораспространённого рака прямой кишки с использованием 4 разнонаправленных радио- и хемосенсибилизаторов, основанная на принципах полирадиомодификации.

Каждый компонент предложенной схемы лечения имеет своё научное обоснование:

1. Использование пролонгированной схемы неоадыовантной лучевой терапии с гипофракционированием. Использование пролонгированных схем лучевой терапии приводит к более выраженной регрессии опухоли и увеличению частоты Ш) резекций: в польском рандомизированном исследовании 316 пациентов было показано снижение частоты вовлечения циркулярного края резекции на 9% (4% против 13%; р=0.017) [50]. Использование лучевой терапии с гипофракционированием с аналогичными изодозами также возможно [107]. Данный подход имеет преимущества в виде снижения общего времени лечения, повышения его экономической эффективности, а также увеличения временного промежутка между сеансами облучения для лучшей реоксигенации опухолевых клеток и их перераспределения по фазам клеточного цикла. Особенно важно то, что режим гипофракционирования позволяет сочетать крупную разовую дозу облучения с применением локальной гипертермии, т.к. локальная гипертермия должна проводиться с интервалом не менее 48-72 часов из-за возникновения при более коротком промежутке времени индуцированной термотолерантности.

2. Локальная гипертермия является наиболее универсальным компонентом представленной схемы лечения, способным оказывать как самостоятельный цитотоксический эффект (за счёт прямого термического повреждающего воздействия), так и потенциировать действие других компонентное лечения за счёт реализации механизмов радиосенсибилизации (ингибирование процессов репарации сублетальных и потенциально летальных повреждений, элиминация относительно радиорезистентных клеток в Б-фазе) [111; 157] и хемосенсибилизации (повышение поступления и накопление химиопрепаратов в ткани опухоли) [87; 124; 162]. Гипертермия является эффективным сенсибилизатором радиорезистентной гипоксической фракции клеток опухоли.

3. Электронакцепторные соединения обладают значительным радиосенсибилизирующим потенциалом, так как способны повышать радиочувсвительность наиболее резистентной гипоксической популяции опухолевых клеток. Однако попытки его клинического применения заканчивались неудачей в связи с его высокой нейротоксичностью в радиосенсибилизирующих концентрациях, а также невозможности поддержания долговременной необходимой экспозиции препарата в тканях опухоли. Эта проблема была решена группой исследователей, разработавшей полимерную композицию , содержащую метронидазол для местного применения. При использовании данной лекарственной формы удаётся достичь экспозиции радиосенсибилизирующей концентрации препарата (более 150 мг/г) в опухолевых клетках более 5 часов при умеренной его токсичности [2]. Комбинированное использование метронидазола и локальной гипертермии также способствует усилению лучевого воздействия за счёт синергизма процессов радиосенсибилизации и гибели опухолевых клеток.

4. Сочетание использования капецитабина и лучевой терапии приводит к взаимному усилению их действия: эффективность лучевой терапии возрастает за счёт уменьшения доли радиорезистентных клеток S-фазы [52] и блокирования репарации сублетальных и потенциально летальных повреждений ДНК [96; 112; 113; 133; 176], а лучевая терапия, в свою очередь, может способствовать усилению селективности действия капецитабина за счёт увеличения активности ТФ [150]. Кроме того, действие капецитабина усиливается и за счёт совместного применения с локальной гипертермией за счёт повышения его биодоступности [87; 124; 162].

5. Оксалиплатин является единственным компонентом схемы лечения, чьи радиосенсибилизирующие свойства не были доказаны в экспериментальных исследованиях. Существует только одно in vitro исследование, в котором указывается на возможные механизмы радиосенсибилизирующего действия оксалиплатина [44]. Применение оксалиплатина в качестве радиосенсибилазатора критикуется рядом авторов как научно необоснованное [70]. Тем не менее, оксалиплатин является эффективным препаратом для повышения системного контроля заболевания [123], и его применение при местнораспространённом раке прямой кишки может быть оправдано высоким риском диссеминации заболевания.

В нашем исследовании было успешно продемонстрировано преимущество новой схемы комплексного лечения по сравнению с ранее применявшейся в клинике в плане увеличения числа операций, выполняемых в объёме R0. Так, у 59 из 64 пациентов (92.2%) было проведено хирургическое лечение в радикальном объёме. Прогностически наиболее неблагоприятным было врастание опухоли в крестец и в подвздошные сосуды. Только у 1 из 4 пациентов в исследуемой группе, у которых до лечения отмечалось врастание опухоли в крестец, благодаря выраженной регрессии опухоли удалось в последующем выполнить резекцию в объёме R0. При морфологическом исследовании удалённой опухоли констатирована III степень лечебного патоморфоза. При исходной инфильтрации подвздошных сосудов только у 1 из 2 пациентов исследуемой группы (и ни у одного из 2 пациентов группы ретроспективного исследования) удалось выполнить операцию в объёме R0. При морфологическом исследовании также была констатирована III степень лечебного патоморфоза. Учитывая плохой прогноз данной категории пациентов следует рассмотреть возможность проведения им более агрессивных курсов химиолучевой терапии с увеличением суммарных доз облучения или применением дополнительных радиомодификаторов, если это позволяет общая переносимость лечения.

По данным литературы, в исследованиях II-III фазы, частота R0 резекций варьировала от 57.7% до 87% [114; 168]. Однако терминологические различия и особенности проводимого в различных клиниках хирургического лечения вносят значительный субъективный фактор в результаты этих исследований и не позволяют проводить корректных сравнений.

Токсичность является основным фактором, лимитирующим применение современных схем многокомпонентного лечения. В нашем исследовании была показана удовлетворительная переносимость неоадыовантной терморадиохимиотерапии. Суммарная доля токсичности III-IV степени составила 20,3%. Таких результатов удалось добиться за счёт тщательного наблюдения пациентов, своевременного назначения сопутствующей терапии при развитии осложнений 1-Й степени, качественного планирования лучевой терапии. Преимуществом использования гипертермии также является отсутствие побочных эффектов при условии качественного термоконтроля и применения адекватных систем охлаждения.

Исследуемая схема лечения обладает умеренной токсичностью: более половины пациентов (54.7%) отмечаают побочные эффекты, однако только у 20.3% они являются клинически значимыми и требующими назначения сопроводительной терапии. По данным литературы токсичность III-IV степени после проведения химиолучевой терапии встречается в 7.7% [168] -43% случаев [56], однако в большинстве работ, как и в нашей, этот показатель находится на уровне 20%. Таким образом, несмотря на использование 4 активных радиомодификаторов (капецитабин, оксалиплатин, локальная гипертермия, метронидазол), нам удалось сохранить общую переносимость разработанной схемы лечения на приемлемом уровне.

У всех пациентов токсичность III-IV степени была представлена только гастроинтестинальной: диарея, рвота, ректит. Клинически значимой гематологической токсичности отмечено не было.

Частота развития полных регрессий опухоли в нашем исследовании ниже, чем во многих аналогичных работах. В первую очередь это объясняется исходно большими размерами опухолей (средний размер - 9.6 см), а также высоким качеством проводимого морфологического исследования. Различие III и IV степени лечебного патоморфоза по классификации Dworak заключается только в обнаружении единичных жизнеспособных клеток опухоли. Возможность их обнаружения напрямую зависит от количества взятых блоков и тщательности микроскопического исследования. В нашей работе все морфологические препараты дополнительно пересматривались одним специалистом (проф.Перевощиков А.Г.) для более точной оценки степени опухолевой регрессии. Так, суммарная доля лечебного патоморфоза III-IV степени в нашем исследовании выше, чем в ряде исследований других авторов, в которых была показана большая доля полных регрессий опухоли [75; 100]. В прогностическом плане достижение лечебного патоморфоза как III, так и IV степени является одинаково благоприятным для пациента [115; 161]. В нашем исследовании III-IV степень регрессии опухоли отмечена более чем у половины пациентов, (57.8%) несмотря на исходный большой размер опухолей.

Анализ отдалённых результатов показал, что лишь у 8 из 59 оперированных в радикальном объёме пациентов (13,6%) пациентов развился рецидив заболевания, несмотря на значительное местное распространение опухолевого процесса. В сравнимых исследованиях данный показатель составляет от 5% до 44% [48; 72], что отражает значительную гетерогенность в группах больных местнораспространённым раком прямой кишки и различное качество хирургического лечения. Единственным фактором, связанным с риском рецидива опухоли в нашем исследовании, было поражение регионарных лимфатических узлов - у 21.9% пациентов. Следует отметить, что даже выраженная регрессия опухоли (III степени) и выполнение операции в объёме R0 у 3 пациентов не позволили избежать развития рецидива заболевания. В связи с этим актуален поиск новых прогностических факторов, позволяющих выделить группу пациентов для более агрессивного лечения.

Показатели общей и безрецидивной 2-летней выживаемости в нашем исследовании коррелируют с литературными данными. В рамках работы было проанализировано влияние следующих факторов на выживаемость пациентов: гистологического строения опухоли, степени лечебного патоморфоза, наличия поражения регионарных лимфатических узлов, вида хирургического вмешательства. Только гистологическое строение опухоли (слизеобразующая и высокодифференцированная аденокарцинома) и поражение регионарных лимфатических узлов в нашем исследовании были достоверно связаны с выживаемостью. Если в отношении слизеобразующих аденокарцином наши находки коррелируют с литературными данными [54; 118; 129], то прогностическое значение высокодифференцированных аденокарцином не подтверждается другими источниками. Учитывая то, что в нашей исследуемой группе таких пациентов было всего 9, мы не можем делать на основании отмеченной тенденции точных выводов.

Анализ непосредственных данных показал, что у 29.7% пациентов отмечено развитие послеоперационных осложнений, однако только у 3.1% они потребовали выполнения повторного хирургического вмешательства. Сравнительно высокая частота послеоперационных осложнений объясняется преобладанием осложнённых форм рака прямой кишки и необходимостью проведения резекции у большинства пациентов экстрафасциально, за пределами стандартного хирургического слоя.

В заключение можно сказать, что созданная схема комплексного лечения безопасна, хорошо переносится пациентами, не уступает современным аналогам и демонстрирует более высокие непосредственные и отдалённые результаты лечения. Высокая частота ЯО резекций ещё раз доказывает необходимости проведения агрессивного предоперационного лечения больных местнораспространённым неоперабельным или сомнительно операбельным раком прямой кишки.