Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Усовершенствование иммунокорригирующих методов терапии атопического дерматита на основе изучения динамики свойств циркулирующих иммунных комплексов криоглобулинов и комплемента

РГН од

На правах рукописи ГРАБОВСКАЯ ОЛЬГА ВАЛЕНТИНОВНА

УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ИММУНОКОРРИГИРУЮЩИХ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА НА ОСНОВЕ ИЗУЧЕНИЯ ДИНАМИКИ СВОЙСТВ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ КРИОГЛОБУЛИНОВ И KOMI ""МЕНТА

14. 00. 11 - кожные и венерические болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 19%

Работа выполнена в Московской ордена Ленина и ордена Трудовое Красного Знамени медицинской академии им. И. М. Сеченова

Научные руководители:

доктор медицинских наук

доктор биологических наук, профессор

Ю. В. Сергеев Н. А. КонстантиноЕ

Научный консультант:

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор

Н. С. Потекаев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

В. А. Самсонов

доктор медицинских наук, профессор

чл. -корр. РАМН

Н. Г. Арцемович

Ведущее учреждение: Российский университет Дружбы народов им. П. Лумумбы

Защита состоится "25." сентября 1996года.

на заседании Диссертационного Совета Д-074. 10. 01 при Центральном научно-исследовательском кожно-венерологическс институте Министерства здравоохранения Российской Федерацу по адресу: 107076 Москва, ул. Короленко, дом 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦКБИ МЗ РФ Автореферат разослан " _199^ года

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук Н. К. ИваноЕ

- 3 -

- ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Акт у альност ь ра бо ты: _______________________________________________________________________________

Несмотря на успехи дерматологии и теоретической иммунологии, в патогенезе и вопросах терапии атопического дерматита (АД) остается достаточно много неясного (Суворова К. Н. , Антоньев A.A. , 1992, Скрипкин Ю. К. , 1995, Самсонов В. А. , 1993, Сергеев Ю. В. , 1990, 1995, Потекаев Н. С. и соавт. , 1989, Писаренко М. Ф. , 1988, Шахмейстер И. Я. , 1973, Гребенюк В. Н. , Акимов В. Г. , 1989, Leroy В. Р. , Boden G. , 1993; Nicolas J. F. , Cozon G. , Thivol'et J. , 1991; Reinhold U. , Whermann W. , 1990).

В литературе последних лет в основном освещались проблемы регуляции синтеза IgE, особенности функциональных нарушений иммуноком-петентных клеток, зависящих во многом от дисбаланса интерлейкинов и гамма-интерферона, а также вопросы специфической иммунотерапии (Самсонов В. А. , 1992; Delaport Е. , 1989; Crutmann G. , 1995; Hirano T. , 1989; Diezel W. , 1990; Saxon A. , 1990; Neuman Ch. , 1995).

Изучению особенностей гуморального иммунитета уделялось недостаточно внимания. В связи с установлением несомненной роли IgE-содержащих циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в патогенезе АД, особую значимость приобретает изучение их физико-химических свойств и патогенной активности. Имеющиеся литературные данные по исследованию свойств иммунных комплексов малочисленны, подчас противоречивы и фрагментарны (Исаева Д. Д. , 1987; Феденко Е. С, 1987; Рома-ненко А. Б. , 1986; Белозеров А. П. , 1989). Практически отсутствуют сведения о криоглобулинах у больных АД, малочисленны исследования по изучению активности альтернативного пути активации комплемента (Громада H. Е. , 1985; Меньшиков A.A. , 1988; Хишмет X. М. , 1987). Выяснение этих вопросов важно не только для раскрытия патогенеза, но и для оптимизации на их основе иммунокоррегирующей терапии.

Большой практический интерес представляет в этой связи коррекция иммуносупрессивной терапии препаратами, стимулирующими гуморальные и неспецифические факторы естественной резистентности.

- 4 -

Цель и залдчи исследования:

Целью настоящего исследования явилось совершенствование имму нокорр^гирующих методов лечения больных АД на основе^ всестороннег изучения физико-химических свойств циркулирующих иммунных комп лексов, криоглобулинов и активности альтернативного пути комплемен та.

Поставленная цель определила следующие задачи:

1. Исследовать физико-химические свойства ЦИК с определением их кон центрации, размеров и антительного состава (ЦИК-^А, ЦИК-^М ЦИК-1йО) у больных с различной тяжестью процесса, и разработать н основе полученных данных оптимальные диагностические и прогности ческие критерии.

2. Изучить взаимосвязь и динамику патогенных свойств ЦИК,"сывороточ ' ного и аллергенспецифических 1еЕ-АТ, а также их возможную роль

модуляции иммунных реакций при атопическом дерматите.

3. Оценить у больных АД содержание криоглобулинов в сыворотке и и возможную роль в развитии воспалительных и аллергических реакций.

4. Изучить динамику свойств ЦИК, уровня криоглобулинов, активност альтернативного пути комплемента при различных методах терапии и н этой основе усовершенствовать иммунокорригирующее лечение.

Научная_новизна;

Впервые изучены физико-химические свойства ЦИХ у больных АД зависимости от клинических характеристик заболевания, во взаимосвяз с другими параметрами гуморального иммунитета; обнаружена диагности ческая и прогностическая значимость размера ЦИК.

Впервые у больных АД выявлены высокие уровни сывороточных кри оглобулинов и обоснована их роль в развитии воспалительных и аллер гических реакций при АД.

Впервые выявлена взаимосвязь динамики концентрации общего в сыворотке и физико-химических свойств ЦИК в процессе терапии.

Впервые оценена динамика активности альтернативного пути комп лемента во взаимосвязи как с иммунологическими параметрами, так и I клиническими характеристиками заболевания. Практическая значимость:

На основе изучения параметров гуморального иммунитета дан. оценка общепринятым и традиционным методам терапии больных АД. Впер-

вые с учетом комплексного изучения показателей гуморального иммунитета удалось обоснованно рекомендовать иммунокорригирующую терапию (индометацин_+ продигиозан/пирогенал), позволяющую достигать клинического эффекта в сочетании с выраженной нормализацТГёй всех изучав-"-мых параметров.

Результаты исследования послужили основанием ~к разработке новых критериев оценки тяжести, прогнозирования, а также эффективности лечения больных АД.

Метод сочетанной иммунокоррекции внедрен в практическое здравоохранение.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и обсуждались на научно-практических конференциях клиники и кафедры кожных болезней ММА им. И.И.Сеченова (1990, 1992, 1994, 1996 г. ), на VIII международном конгрессе дерматовенерологов Польши (Вроцлав, 1989), VI Всероссийском съезде дерматовенерологов (Челябинск, 1989), конференции молодых ученых в ЦК8И (Москва, 1991), юбилейной конференции Тульского областного кожно-венерологического диспансера (Тула, 1993).

Схема обследования и предложенные методы лечения внедрены в лечебную практику клиники кожных болезней ММА им. И. М. Сеченова, Тульского областного кожно-венерологического диспансера, дерматологического отделения Медицинского Центра Управления делами Президента Российской Федерации, Полученные данные включены в лекционный материал кафедры кожных и венерических болезней ММА им. И. М. Сеченова, в программу практических занятий по дерматовенерологии студентов IV курса и слушателей факультета усовершенствования врачей.

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано' 12 научных работ в отечественной и зарубежной печати. Опубликованы методические рекомендации (в соавторстве).

Объем и структура работы:

Работа изложена на 162 страницах машинописного текста, и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения и выводов. Указатель литературы включает 127 отечественных и 199 работ зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 19

таблицами и 30 рисунками.

Материалы и методы исследования:

Основу настоящего исследования составило_ динамическое клини-ко-иммунологическое обследование 124 больных АД, в возрасте от 15 до 38 лет. Среди них 75 женщин и 49 мужчин. По тяжести и распространенности кожного процесса больные были разделены на 3 группы: у 17 больных высыпания носили локализованный характер, у 70 процесс был диссеминированный, у 37 пациентов поражение кожи носило диффузный, универсальный характер. Правомочность такого подразделения подтвердилась в дальнейшем при при компьютеризированной статистической обработке данных клинического и лабораторного обследования больных.

Отягощенный семейный аллергологический анамнез выявлен у 46% больных, у 95% пациентов выявлены аллергические реакции в анамнезе и/или аллергические заболевания. Явления непереносимости ряда продуктов выявлены у 86% больных, а аллергические реакции на лекарственные препараты встречались у 36% обследованных.

При тщательном клинико-лабораторном и инструментальном обследовании у больных АД хронические заболевания носоглотки выявлены - у 47%; хронические заболевания желудочно-кишечного тракта - у 47%; различные эндокринопатии выявлены у 17% больных. 15 пациенток страдали гинекологическими заболеваниями.

При поступлении в клинику явления вторичной пиодермии диаг-носцированы у 40% больных, вирусные заболевания кожи у 9% и грибковые поражения кожи у 9% пациентов. Больные обследовалсь психоневрологом с использованием автоматизированной тестирующей системь "Смол-Эксперт".

По видам получаемой терапии больные были распределены на Е групп: 42 больным проводилось традиционная терапия антигистаминными и седативными средствами, назначалась мазевая терапия; 9 пациентоЕ получали кортикостероидные препараты в среднетерапевтических дозах е сочетании с коррегирующей терапией и индифферентную мазевую терапию; 18 больных наряду с малыми дозами антигистаминных препаратов получали индометацин в суточной дозе от 0,01 до 0,03 г на 1 кг веса, пациентам -сочетали выше указанный курс с инъекциями продигиозанг 0,5-1,0 мл 2 раза в неделю N 4 - 6; 20 пациентам наряду с назначением индометацина проводились инъекции пирогенала 3 раза в неделю в/м,

повышая дозу от 25 до 300 МПД.

Иммунологические показатели у больных АД исследовались до научала-лечения,___ а также в. динамике наблюдения и проводимой терапии. Содержание в сыворотке иммуноглобулинов классов А, М, — G "определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (1964) с использованием соответствующих антисывороток и стандартов фирмы "Bechringííerke" (ФРГ) и производства НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи. Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов исследовали методом преципитации 3% и 4% по-лиэтиленгликолем (ПЭГ-6000) по Digeon (1967) в модификациях. Размер ЦИК определялся опосредованным методом диаграмм по Н.А. Константиновой (1985), при этом коэффициент К, являясь отношением концентраций 3% и 4% ПЭГ-преципитатов, позволял судить о преобладании у больного ЦИК крупных, средних или малых размеров. Комплексы считались крупными при 1,0 < К < 1,4; средними - при 1,4 <К< 2,2и мелкими - при К > 2,2. ~ Антительный состав ЦИК определяли путем диссоциации 3% ПЭГ-преципитата с последующей иммунодиффузией по Манчини. Концентрацию криоглобулинов в сыворотке исследовали методом A. Kolvidouris (1978), в модификации Н.А.Константиновой (1989). Общий сывороточный IgE и аллергенспецифические IgE исследовались с помощью твердофазного ИФА в модификации В. Б. Гервазиевой (1989), с использованием антигенов "Serva" и ЦНИВС им. И. И.Мечникова. Активацию системы комплемента по альтернативному пути определяли гемолитическим методом с использованием эритроцитов кролика (Дубовик, 1979, Hydvegy Т. , 1985, Coonrod J. , 1980). Так как исходный уровень активности комплемента по альтернативному пути у больных был различен, то оценка динамики этого показателя проводилась относительно первоначального уровня у каждого больного, который принимался за 100%. Статистическая обработка материала проводилась с использованием компьютеризированных методов с использованием критерия Стъюдента (t), непараметрического критерия "хи-квадрат", коэффициентов Fischer и Чупрунова и формулы Байса.

Результаты исследований и их обсуждение:

Основные физико-химические свойства ЦИК (концентрация, размер, антительный состав) исследованы у 124 больных АД. Результаты показали, что уровень ЦИК при 3% ПЭГ-преципитации варьировал в диапазоне

от 0,1 г/л до 1,9 г/л. Концентрации ЦИК при 4% ПЭГ-преципитации определялись в диапазоне 0,3 - 2,4 г/л. При рассмотрении взаимосвязи уровня ЦИК и клиническими характеристиками больныхАД, получена выраженная зависимость-между степенью распространенности процесса и сывороточной концентрацией при 3% ПЭГ-преципитации (К=8,11; р<0,001) и при 4% ПЭГ-преципитации (Р=5,25; р<0,001), то есть высокие уровни ЦИК выявлялись только у очень тяжелых больных. У основной массы больных концентрации ЦИК в сыворотке не превышали донорских значений (табл. 1).

Таблица N 1.

Уровень, размер и состав ЦИК у больных атопическим дерматитом и доноров

Исследуемые группы Концентрация ЦИК (г/л) Коэф. К Состав ЦИК (г/л)

3% ПЭГ 4% ПЭГ 1йА-АТ 1йМ-АТ

Больные АД 0,5 + _0,98 + 2,46 + 0,029 + 0,163 + 0,150 +

0,04 0,05 0,12 0,005 0,015 0,005

Доноры 0,97 + 0,07 1,97 + 0,08 1,43 + 0,08 0,011 + 0,001 0,083 + 0,001 0,114 0,007

Р 0,01 0,05 0,01 0,001

р - степень достоверности различий показателей у больных и доноров

При оценке размера ЦИК опосредованным методом диаграмм установлено, что у больных преобладают ЦИК малых молекулярных масс (ко-эф. К=2,46+0,12, у доноров - 1,43+0,08), что расценивается как признак патогенности ЦИК (Константинова Н. А. , 1986; Рульков В. Д. , 1989). Соотношение размеров ЦИК у больных АД достоверно отличалось от донорского (р<0,05), так как у 45% больных АД в сыворотке выявляли мелкие, наиболее патогенные ЦИК. Преобладание ЦИК средних молекулярных масс определялось у 35% больных, а крупные ЦИК - у 20% больных. При рассмотрении размеров ЦИК у больных с различной тяжестью кожногс процесса, обнаружено достоверное преобладание ЦИК малых молекулярные масс у больных с наиболее тяжелым поражением кожи (р<0,01).

Исследование антительного состава ЦИК у 46 больных АД показалс

достоверное (р<0,05) повышение содержания в них ^А-АТ, 1еМ-АТ и

1йС-АТ по сравнению с донорами (табл. 1). У больных с диффузными - высыпаниями-отмечено_достоверное повышение в составе ЦИК 1йА-АТ, по

отношению к больным с диссеминированной формой АД (р<0,05). Концент-----------

рации IgM-AT в составе ЦИК были достоверно чаще повышены у больных с диссеминированными высыпаниями по ~ сравнению с диффузным процесом (р<0,05). Достоверных различий по группам с различной тяжестью процесса по уровню 1^0-АТ не получено.

При оценке свойств ЦИК на фоне положительной динамики кожного процесса мы отмечали достоверное укрупнение ЦИК (Коэф. К=1,89; р<0,01), что позволяет расценивать размер ЦИК, не только как диагностический, но и как прогностический критерий (рис. 1).

Рисунок N 1.

Динамика соотношений размеров ЦИК до и после терапии

% ~

50 40 30 20 10

#

46

**

34

20 //// //// //// //// //// ////

++++ ++++ ++++

43

30 ////

////

++++ ////-

++++ ////

++++ ////

++++ ////

++++ ////

27

++++

++++

++++

++++ 35

++++ ////

++++ ////

++++ ////

++++ ////

++++ ////

++++ ////

10

+++++

до лечения

крупные ЦИК

после лечения

/////

доноры

мелкие

ЦИК

средние ЦИК

* - р<0,01 - достоверность отличия от доноров

** - р<0,01 - достоверность отличия параметров до и после лечения

В составе ЦИК на фоне терапии достоверно (р<0,05) снижалось содержание 1йА-АТ (до 0,020+0,002 г/л); уровень 1йМ-АТ уменьшался лишь у больных с диссеминированным процессом, а среди наиболее тяжелых больных отмечено некоторое возрастание уровня ]^М-АТ в составе ЦИК. Уровень в составе ЦИК имеет тенденцию к снижению при

диссеминированной форме заболевания и возрастает у больных с диффузным поражением кожи. Таким образом, вероятно в процессе терапии происходит формирование более крупных ЦИК, содержащих IgG-aHTH-IgE или IgM-aHTH-IgE, подобно описанному явлению при специфической иммунотерапии (Djurup R. , 1985; Paganelli R. , 1989; Stadler. В. M. , 1990).

Принимая во внимание сезонность обострений, выявленную у 93% наших больных, нами впервые проведено исследование уровня криоглобу-линов у 65 больных АД. ' Нам впервые удалось показать наличие в сыворотке больных АД высоких концентраций криоглобулинов 0,182+0,011 г/л против 0,082+0,003 г/л у доноров (р<0,01) (табл. 2). При оценке взаимосвязи тяжести и распространенности кожного процесса с уровнем сывороточных криоглобулинов выявлены достоверные отличия между группой больных с диффузным и локализованным процессом (р<0,05), что подчеркивает диагностическую важность данного параметра (табл. 2).

Таблица N 2.

Динамика уровня сывороточных криоглобулинов у больных атопическим дерматитом различной тяжести

Клиническая Форма АД число больных Уровень криоглобулинов (г/л)

ДО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИИЯ

Локализованная 8 0,155+0,07 * 0,143+0,08 *

Диссеминированная 34 0,186+0,03 * 0,143+0,02 **

Диффузная 21 0,195+0,04 * 0,191+0,005 *

всего 65 0,182+0,011. 0,153+0,012 **

Доноры 20 0,082+0,011

* - р<0,05 достоверность отличий от доноров

** - р<0,05 достоверность отличий до и после лечения На фоне достижения клинической ремиссии у больных происходило достоверное снижение концентрации сывороточных криоглобулинов, при этом наиболее существенное снижение концентрации отмечено у больных с диссеминированными высыпаниями.

Таким образом, уровень сывороточных криоглобулинов - важный диагностический и прогностический критерий, а дальнейшее изучение состава криоглобулинов и их взаимосвязи с другими показателями имму-

нитета позволит расширить наши представления о патогенезе АД.

При исследовании сывороточного 1йЕ, отмечено его повышение у 72% больных (6186+2753 кЕ/мл). У 18% больных его уровень не превышал

-100 кЕ/мл______Высокие - уровни сывороточных- (более~300 кЕ/мл)~часто

сочетались с обнаружением ЦИК малых молекулярных масс. Аллергенспе-цифические 1аЕ-АТ к ряду пищевых и пневмоаллергенов были выявлены в основном низких уровней (1 и 2 класс реакции ИФА) и только в двух случаях - очень высоких уровней (4 класс).

На фоне положительной динамики кожного процесса отмечено достоверное снижение уровня-сывороточного 1еЕ (р<0,05), которое произошло у 66,5% больных. Наряду со снижением сывороточного 1йЕ происходило достоверное укрупнение ЦИК (р<0,01). При отсутствии снижения уровня существенной динамики размеров ЦИК не отмечено (р<0,02).

Достоверной корреляции между уровнем аллергенспецифических 1еЕ-АТ и размером ЦИК нами выявлено не было (р>0,05).

Анализ динамики активности альтернативного пути комплемента проведен у 72 больных АД. Динамика активности альтернативного пути

комплемента отмечена у 68% больных (р<0,01). Наиболее существенная динамика (р<0,05) данного показателя выявлена у больных с локализованной формой заболевания (263+50,4% против 192,3+19,0% у больных с диффузными высыпаниями), что позволяет судить о больших возможностях иммунорегуляции у больных этой группы (рис. 2).

При оценке взаимосвязи динамики активности альтернативного пути комплемента с исходным размером ЦИК, установлено, что у больных с преобладанием ЦИК малых молекулярных масс достоверно чаще (р<0,05) не происходит нормализации активности комплемента по сравнению с больными, имевшими крупные и средние ЦИК. Мелкие ЦИК в сыворотке больных АД преобладали у больных с тяжелым поражением кожи. В этой связи менее выраженная динамика активности АПК у этих больных, по-видимому связана с более глубокими дефектами иммунорегуляции.

Рисунок N 2.

%

50 40 30 20 10

Динамика активности альтернативного пути комплемента у больных с различной тяжестью атопического дерматита (гистограммы распределения признака в %)

38

25 25

/

/

/

/

13

110 - 310< локализованная

46

32

/ / / / /

20

2

п_

110 - 310< диссеминированная

33 33

/

/

/

/

/

25

110 - 310< диффузная

///// динамики активности комплемента по альтернативному пути не произошло

> % АПК

**

(р<0,05) достоверность отличий локализованной формы от диссеминированной

(р<0,05) достоверность отличий диссеминированной формы от диффузной

8

Клинико-иммунологическая оценка результатов лечения больных А) Клиническую оценку эффективности терапии больных АД давали £ балах: улучшение - 1 бал, значительное улучшение - 2 бала, клиническое излечение - 3 бала.

Традиционную терапию получали 42 пациента. В результате терапии клиническое излечение отмечено у 8 больных (19%), значительно« улучшение у 19 (45%), и улучшение - 15 (36%) больных, что в баллаз составило 1,83+0,11. Установлено достоверное укрупнение ЦИК, коэффициент К составил 2,61+0,28 до и 1,89±.0,18 после терапии, соответственно (р<0,01). Существенной динамики качественного состава ЦИ1 отмечено не было. Уровень сывороточного до и после традиционно( терапии существенно не различался.

Криоглобулины изучались у 24 больных этой группы; их уровень при поступлении в клинику составлял 0,193+0,022 г/л, а после терапии 0,182+0,058 г/л, достоверной динамики не получено (р>0,05). Повышение активности альтернативного пути комплемента отмечено лишь у 5 (42%) больных, а у 7 (58%) этот показатель не изменялся. В средних значениях прирост активности АПК составил 169,33+34,92% (р>0,05). Таким образом, на фоне традиционной терапии достоверной динамике подвергся лишь размер ЦИК, динамики других изучаемых параметров не получено.

18 больным назначался индометацин на фоне традиционной терапии. Лечение больные переносили без побочных явлений. Клиническое излечение достигнуто у 7 (39%) больных, значительное улучшение у 6 (33%), улучшение - 5 (28)% больных. Средний бал эффективности терапии составил 2,11+0,2. При этом клиническое излечение достигалось достоверно чаще (39%), чем при традиционной терапии (19% больных). Установлено достоверное укрупнение ЦИК (коэффициент К составил 2,66+0,34 до лечения и 1,71+0,14 после него (р<0,05). Если до терапии мелкие ЦИК наблюдались у 50% больных, то на фоне уменьшения клинической симптоматики - у 18%. Существенной динамики антительного состава ЦИК получено не было. Уровень сывороточного IgE практически не изменялся Активность альтернативного пути комплемента осталась без изменений у 21% больных, у 57% активность АПК возрасла в двое, а у 14% в трое, по сравнению с исходным уровнем. Средний показатель динамики АПК составил 170,43+26,62% (р<0,05). Изменил уровня криоглобулинов не отмечено.

Лечение преднизолоном (30-40 мг в сутки до достижения выраженного эффекта с медленным последующим снижением суточной дозы) получали 9 больных. В процессе наблюдения (1 месяц) клиническое излечение достигнуто у 7 и значительное улучшение у 2 больных. Средний бал эффективности терапии составил 2,78+0,15, достоверно более высокий по сравнению с другими видами терапии (р<0,05). Достижение выраженного терапевтического эффекта сочеталось с укрупнением ЦИК, коэффициент К составил 2,46+0,32 до лечения и 1,89+0,18 после него, (р<0,05). Так, если до лечения преобладание ЦИК малых молекулярных масс наблюдалось у 66% больных, то на фоне излечения мелкие ЦИК преобладали лишь у 22%. Все остальные показатели изменялись не досто-

верно. Полученные данные позволяют объяснить тот факт, что коротк курсы кортикостероидов не дают зачастую стойкой ремиссии. Вероятн! это связано с недостаточно глубокой иммунокоррекцией.

Оценив использованные комплексы терапии, мы применили комбин; цию слабого иммуносупрессора индометацина и неспецифических иммун< модуляторов продигиозана Или пирогенала.

Лечение индометацином в сочетании с продигиозаном получали : пациентов. Лечение переносилось без побочных явлений. Эффективное терапии в балах составила 2,17+0,14, клиническое излечение достигн; то у 15 (43%), значительное улучшение - у 11 (31%) и улучшение - у (26%) больных. При этом клиническое излечение достигалось достовер! чаще, чем при лечении традиционными методами (р<0,02). Выявле! достоверное уменьшение эозинофилии (р<0,05), такая тенденция отмече на у 79% больных. У больных отмечалось достоверное укрупнение ЦИ1 коэффициент К составил 2,31+0,20 до лечения и 2,01+0,14 после лече ния (р<0,05). Содержание 1йА-АТ в составе ЦИК существенно не мен$ лось. Выявлено достоверное уменьшение содержания 1еМ-АТ в состаЕ ЦИК с 0,17+0,03 г/л до 0,13+0,02 г/л после терапии (р<0,05). Приче эта динамика достоверно (р<0,05) более значима, чем в группе боль ных, леченных традиционным методом или в сочетании с индометацинос Содержание ^й-АТ в составе ЦИК также достоверно снижалось 0,17+0,01 г/л до 0,14+0,01 г/л после лечения (р<0,05). У 85% больнь отмечено снижение сывороточного уровня IgE. Средние его концентраци составили 80066±.4460 кЕ/мл до и 1790+1717 кЕ/мл после терапи (1=1,8; р>0,05). Достоверности различий уровней 1йЕ не получено связи с большим разбросом концентраций ^Е в сыворотке (от 58 кЕ/м до 100000 кЕ/мл). У больных этой группы нами отмечено достоверно снижение сывороточного уровня криоглобулинов с 0,192+0,019 г/л д 0,144+0,016 г/л, (р<0,05). Снижение происходило приемущественно з счет больных с очень высокими концентрациями криоглобулино (р<0,05). Наиболее существенная динамика этого показателя отмечена больных с диссеминированными высыпаниями (0,209+0,03 г/л 0,153+0,03 г/л соответственно, (р<0,05). Выявлен также достоверны прирост активности комплемента в сыворотке: 181,62+25,47% (р<0,05) наиболее существенный для больных с диссеминированным поражением ко жи - 202,0+23,27%, (р<0,05).

При оценке влияния на изучаемые параметры комбинированной терапии с применением индометацина и пирогенала у 20 больных отмечена высокая эффективность, и в средних балах - составила 2,00+0,16. Клиническое излечение наблюдалось у 5 (25%), значительное улучшение - у 10 (50%), улучшение - у, 5 (25%) больных. Отмечено укрупнение ЦИК, кэффициент К уменьшился с 2,22+0,26 до 1,94+0,22. Установлено достоверное снижение содержания IgA-AT в составе ЦИК (р<0,05) с 0,032+0,014 г/л до 0,018+0,008 г/л. Отмечено существенное снижение содержания IgM-AT в составе ЦИК с 0,165+0,027 г/л до 0,121+0,012 г/л. Содержание IgG в составе ЦИК не менялось. Уменьшение сывороточного IgE отмечено у 89% больных, что составило 11939,5+9823 кЕ/мл до и 300,1+111,9 кЕ/мл после лечения. Выявлено значительное снижение концентрации сывороточных криоглобулинов с 0,167+0,039 г/л до 0,131+0,022 г/л (р<0,05) вне зависимости от тяжести процесса. Отмечена существенная динамика активности альтернативного пути комплемента, которая составила 177,0+27,69%. Изменения активности альтернативного пути комплемента не произошло у 29% больных, тогда как при традиционной терапии динамики таких больных было 42-43%. При статистической обработке суммированных данных двух групп больных, получавших сочетанную иммунокорр^гирующую терапию получена достоверная динамика всех изучаемых параметров (р<0,05).

Таким образом, применение сочетанной иммунокорр гирующей терапии приводило к положительной динамики изучаемых параметров гуморального иммунитета.

Важно подчеркнуть, что назначение комплекса иммунокорригирую-щих средств позволило достоверно чаще добиваться выраженного клинического эффекта ("клиническое излечение" и "значительное улучшение"), чем при назначении традиционной терапии (р<0,05). Отдаленные результаты наблюдения за больными показали, что сочетанное назначение индометацина и продигиозана/пирогенала способствовали значительному удлинению ремиссии у 82% больных АД, а возникшие рецидивы у остальной части больных носили существенно менее выраженный характер.

- 16 -выводы

1. В результате комплексного клинико-иммунологического обсле дования 124 больных АД впервые установлена диагностическая и прог ностическая важность изучения физико-химических свойств ЦИК. показа на достоверная''зависимость молекулярной массы ЦИК, а также также со держания в них 1ёА и от клинических характеристик заболевани (р<0, 05).

2. Впервые выявлено повышение концентрации криоглобулинов больных АД (0,182+0,011 г/л против 0,082+0,003 г/л у доноров р<0,01). Установлена корреляция уровня криоглобулинов с тяжесть кожного процесса (р<0,05). Выявлена достоверная динамика уровня кри оглобулинов в процессе иммунотропной терапии (р<0,01), что позволил обосновать роль криоглобулинов в развитии воспалительных аллерги ческих реакций при АД.

3. Установлено, что укрупнение ЦИК, происходящее при регресс клинических симптомов АД, коррелирует со снижением уровня сывороточ ного ^Е (р<0,01). При этом нами не установлено взаимосвязи межд уровнем сывороточного 1ёЕ и аллергенспецифическими З^Е-антителами.

4. Изучение динамики активности альтернативного пути компле мента позволило установить ее нормализацию на фоне достижения клини ческого эффекта, зависящую от тяжести исходного состояния больноГ' (р<0,05). Выявлена корреляционная зависимость между размером ЦИК 1 активностью альтернативного пути комплемента.

5. Применение сочетанной иммунокорригирующей терапии (индоме тацин+продигиозан/пирогенал) у больных АД оказалось наиболее эффек тивным (74,5% - клиническое излечение и значительное улучшение 25,5% - улучшение). В отличии от терапии индометацином или преднизо' лоном положительный клинический эффект сочетался с нормализацией изучаемых параметров гуморального иммунитета. Последнее позволилс рекомендовать к внедрению в дерматологическую практику усовершенствованного метода иммунокорригирующей терапии.

- 17 -

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Характеристика циркулирующих иммунных комплексов _(ЦИК)__у__больных--------

атопическим дерматитом // Материалы конф. "Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях",- - Челябинск, 1988, с. 119 (Соавт. Ю. В. Сергеев, Н. А. Константинова).

2. Роль циркулирующих иммунных комплексов в патогенезе атопического дерматита // Тезисы VI Всероссийского съезда дерматологов и венерологов 25-28 сент. 1989 г. , Челябинск, М. , 1969, ч. 2, с. 426 (Соавт. Н.А.Константинова, Ю.В.Сергеев).

3. Роль иммунных комплексов в патогенезе и в оценке тяжести течения . атопического дерматита // Тезисы докладов XVIII конгресса дерматовенерологов Польши, 14-16 сентября 1989 г. , Вроцлав, 1989, с. 8-9 (Соавт. Н.А.Константинова, Ю.В.Сергеев).

4. Атопический дерматит III. Роль иммунных комплексов в патогенезе, оценке тяжести и прогноза заболевания // Вестник дерматологии и венерологии. - 1990. - N 1. - С. 8-11 (Соавт. Ю. В. Сергеев, Н. А. Константинова, В. М. Кортукова).

5. Криоглобулины при атопическом дерматите //Тезисы докладов IX Всесоюзного съезда дерматовенерологов, 23-27 сент. 1991, Алма-Ата, М. , 1991, с. 242 (Соавт. Н.А.Константинова, Ю.В.Сергеев).

6. Роль криоглобулинов в патогенезе атопического дерматита // Тезисы докладов II съезда дерматовенерологов республики Белорусь, "Патогенез и терапия кожных и венерических заболеваний", Минск, 1992, с. 93 (Соавт. Н. А. Константинова).

7. Индометацин - как препарат выбора при атопическом дерматите // Тезисы докладов II съезда дерматологов и венерологов республики Беларусь, Минск, 1992, с. 126 (Соавт. Н. Г. Кочергин, С. В. Шкребец, Л. М. Смирнова).

8. Выявление ^Е и аллергенспецифических ^Е-АТ у больных атопическим дерматитом // Иммунология. - 1992. - N 6. - С. 28-30 (Соавт. В. Б. Гервазиева. О. В. Годун).

9. Динамика показателей гуморального иммунитета в процессе иммунот-ропной терапии у больных атопическим дерматитом // Тезисы докладов к 70-летию дерматовенерологической службы Тульской области, Тула,

- 18 -

1993, с. 12 (Соавт. Н. С. Потекаев).

10. Криоглобулины у больных атопическим дерматитом // Тезисы научно-практической конф. , посвященной памяти профессора Хелтакова И. М. , 22 июня 1994 г. , "Диагностика и терапия дерматозов и некоторых заболеваний, передающихся половым путем", Москва, 1994, с. 13.

11. Атопический дерматит: основные аспекты патогенеза, клиники и немедикаментозная терапия // Методические рекомендации, М. , 1995, 13 С (Соавт. Н. Г. Кочергин, Н. С. Потекаев, Л. Ю. Севидова, Т. А. Белоусова).