Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Урогенитальный хламидиоз: клинико-иммунологическая характеристика, иммуногенетические маркеры, вопросы прогноза и лечения

На правах рукописи

Кошкин Сергей Владимирович

УРОГЕНИТАЛЬНЫЙ ХЛАМИДИОЗ: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ, ВОПРОСЫ ПРОГНОЗА И ЛЕЧЕНИЯ

14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО Кировская ГМА Росздрава и ФГУ «Кировский НИИ гематологии и переливания крови Росмедтехнологий»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Дацковский Борис Маркович Зайцева Галина Алексеевна

Халдин Алексей Анатольевич Масюкова Светлана Андреевна Резайкина Анна Васильевна

Ведущее учреждение:

Российский университет дружбы народов, г Москва

Защита диссертации состоится «_»_2008г в_часов на заседании Диссертационного Совета Д 208 115 01 ФГУ «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи» по адресу 107076, Москва, ул Короленко, д 3, корп 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ЦНИКВИ Росмедтехнологий» по адресу 107076, Москва, ул Короленко, д 3, корп 6

Автореферат разослан «_» ___ 2008г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

НК Иванова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Урогенитальные инфекции (УГИ) являются сложной медико-социальной проблемой современности, что обусловлено их широким распространением, тяжестью вызываемых последствий и влиянием на репродуктивное здоровье населения (Скрипкин Ю К и соавт, 1990,1996,1999, Машкиллейсон AJI и соавт,1995, Глазкова КМ, 1997, 2003, Кисина В И, 1997, 2003, Тихонова Л И ,1999, Дубенский В В , 2003, Кубанова А А и соавт, 2004, Наволоцкая Т И и соавт, 2005, Хунснутдинова ТА и соавт, 2005) По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется более 330 млн больных УГИ, наиболее частым возбудителем которых является Chlamydia trachomatis (Gerbase AC et al, 1998) Социально значимым является то, что УГИ, чаще встречаясь у молодых людей, преимущественно у женщин, служат причиной бесплодия у 17-20% супружеских пар

Урогенитальный хламидиоз (УГХ) характеризуется слабо выраженной симптоматикой, то есть существует в виде персистентного и/или латентного состояния и, чаще всего, приводит к возникновению хронических форм заболевания Хламидиоз может встречаться в виде моноинфекции, либо в комбинации с другими инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), а также в ассоциации с другой бактериальной микрофлорой Настораживает рост числа ВИЧ-инфицированных, выявленных среди больных УГИ При этом всё чаще регистрируется половой путь передачи ВИЧ-инфекции По мнению российского эксперта ВОЗ А И Громыко (1999г), эпидемия УГИ может способствовать дальнейшему распространению ВИЧ-инфекции В системе борьбы с ИППП наибольшее эпидемиологическое значение приобретают контингенты повышенного риска как потенциальные источники распространения инфекции

Исследованиями последних лет (Дубенский В В , 1999, Кисина В И, 2003, Никулин Н К и соавт., 2003) показано, что воспалительные заболевания органов малого таза, вызванные хламидийной инфекцией, не только приводят к нарушению репродуктивного здоровья мужчин и женщин, но и могут сопровождаться внутриутробным инфицированием плода Множественные экстрагенитальные поражения (офтальмии, фарингиты, артрозоартриты) приводят к инвалидизации больных, являясь также причиной больших экономических потерь

Разнообразие клинической картины хламидиоза (от полного отсутствия симптоматики до тяжелых полиорганных поражений) не исключает роль иммунных механизмов в развитии заболевания Действительно, имеются сведения об изменениях параметров различных звеньев иммунитета у больных УГХ, в частности, о снижении имму-норегуляторного индекса CD4/CD8, показателей фагоцитарного звена, активности систем комплемента и лизоцима, нарушениях продукции цитокинов (Гомберг М А, Соловьев А М, 1996, Бутов Ю С и соавт.,1997, Гольбрайх Е Б и соавт, 1998, Черешнев В А, Кеворков Н Н и соавт, 2000, Глазкова JIК, Герасимова Н М, 2004)

В настоящее время, бесспорно установлено, что различная видовая и индивидуальная чувствительность к инфекциям в значительной степени обусловлена наследственными механизмами Исследованиями отечественных и зарубежных авторов показано, что различия в характере иммунного реагирования на антигенное воздействие в ряде случаев зависят от групповой и резус-принадлежности индивида, типа гаптоглобина, HLA-фенотипа

В последние годы в результате интенсивного изучения проблемы "HLA и болезни" были выявлены достоверные ассоциации между антигенами гистосовместимости системы HLA и развитием некоторых заболеваний, в том числе, инфекционных Расшифровка механизмов участия молекул HLA-комплекса в процессинге и презентации Т-клеткам пептидов различных видов антигенов (бактериальных, вирусных, опухолевых) делает доказанным влияние генов гистосовместимости на характер иммунного реагирования организма, что, в свою очередь, определяет чувствительность к тому или иному патогену Имеющиеся данные литературы об особенностях HLA-фенотипа у больных хламидиозом немногочисленны и не дают ответа на многие вопросы Сочетание антигенов в фенотипической и гапло-типической комбинациях не было оценено, также не были исследованы специфичности DR-локуса К сожалению, в литературе отсутствуют данные об особенностях фенотипа женщин, больных УГХ Практически отсутствуют сведения о характере распределения других генетических маркеров, в частности, эритроцитарных антигенов системы ABO, типов гаптоглобина у данной категории больных Можно полагать, что полученные результаты помогут изучить клинический полиморфизм УГХ с позиций эндогенной детерминированности основных характеристик заболевания, установить иммуногене-

тические маркеры предрасположенности к УГХ и повышенного риска развития его осложнений, появится возможность оценить характер иммунореактивности больных УГХ в зависимости от фенотипиче-ских характеристик генетических маркеров

К числу важных задач относится поиск адекватных схем терапии с учетом этиологического фактора, клинических проявлений, продолжительности болезни, иммунологических показателей и иммуно-генетической характеристики больных Только комплексный подход в лечении УГХ с учетом всех возможных патогенетических факторов приведет к эрадикации возбудителя и клиническому излечению пациента

Цель исследования.

Разработка критериев прогнозирования индивидуальной предрасположенности к урогенитальному хламидиозу, особенностей его течения, в том числе, характера иммунных изменений у больных с применением методов тканевого типирования, определением типов гаптоглобина, эритроцитарных антигенов системы ABO, оценка эпидемиологической значимости урогенитального хламидиоза в структуре инфекций, передаваемых половым путем, оптимизация методов диагностики и терапии

Задачи исследования.

1 Изучить динамику заболеваемости, этиологическую структуру и особенности клинического течения урогенитальных инфекций в Кировской области за последние 13 лет

2 Усовершенствовать способ пробоподготовки при ПЦР - идентификации возбудителя урогенитального хламидиоза и микоплазмоза у больных с выраженным экссудативным воспалением

3 Изучить уровень циркулирующих провоспалительных цитоки-нов (фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 1 бета) у больных урогенитальным хламидиозом в зависимости от HLA - фенотипа

4 Проанализировать значение групповой принадлежности индивида по эритроцитарным антигенам системы ABO в развитии урогенитального хламидиоза

5 Установить особенности распределения типов гаптоглобина у больных урогенитальным хламидиозом

6 Исследовать характер распределения антигенов НЬА класса I, их внутрилокусных и межлокусных сочетаний у больных с различными клиническими вариантами урогенитального хламидиоза

7 Провести исследование частоты встречаемости антигенов НЬА класса II у больных урогенитальным хламидиозом для установления НЬА-маркеров, обусловливающих предрасположенность к инфекции и особенности ее течения

8 Дать оценку показателей иммунной системы у больных различными клиническими формами урогенитального хламидиоза с учетом ассоциативных связей с антигенами гистосовместимости

9 Проанализировать заболеваемость урогенитальным хламидиозом у ВИЧ-инфицированных заключенных

10 Оценить эффективность лечения больных урогенитальным хламидиозом в зависимости от НЬА-фенотипа

Научная новизна исследования.

Впервые проведено изучение клинического полиморфизма урогенитального хламидиоза в Кировской области с учетом половой принадлежности больных Выявлены антигены, ассоциирующиеся с предрасположенностью к возникновению урогенитального хламидиоза и особенностями его клинического течения Впервые установлен характер распределения типов гаптоглобина среди изучаемых больных

Установлено наличие ассоциативной связи показателей клеточного, гуморального звеньев иммунной системы и факторов неспецифической резистентности с НЬА-фенотипом у больных урогенитальным хламидиозом

Впервые проведено обследование ВИЧ-инфицированных заключенных на наличие УГИ с анализом их поведенческих реакций Дана оценка эффективности различных методов исследований для диагностики хламидиоза, микоплазмоза, предложены способы повышения их чувствительности Новизна подтверждена патентами на изобретение № 2257897 от 10 08 2005г и №2274449 от 20 04 2006г

Проанализирована зависимость результатов комбинированной антибактериальной терапии больных урогенитальным хламидиозом, осложненного хроническим простатитом, от НЬА-фенотипа больных Выявлена комбинация антигенов, в определенной степени детерминирующая резистентность к указанному лечению

Практическое значение работы.

Практическая ценность полученных результатов определяется тем, что детальный анализ структуры заболеваемости урогениталь-ными инфекциями в Кировской области за последние 13 лет дает возможность определить основные элементы стратегии и тактики в диагностике, лечении, профилактике этой патологии Проведение превентивных реабилитационных мероприятий позволит уменьшить частоту осложнений

Разработаны клинико-лабораторные критерии формирования групп риска по развитию урогенитального хламидиоза Выявленные ассоциации между антигенами НЬА-комплекса и клиническими вариантами урогенитального хламидиоза могут быть использованы для прогнозирования характера течения инфекции, риска развития осложнений и индивидуализации комплекса лечебно-профилактических мероприятий

Впервые научно обоснована и доказана необходимость проведения противовоспалительной терапии при заборе материала на уроге-нитальные инфекции у больных с выраженными симптомами уретрита и цервицита

Отмечена высокая заболеваемость ИППП, в том числе УГХ, у ВИЧ-инфицированных заключенных Данный контингент, являясь группой повышенного поведенческого риска, требует особого внимания в проведении первичной (устранение факторов риска) и вторичной (ранняя диагностика и лечение) профилактики ИППП и ВИЧ-инфекции как в период пребывания в тюрьме, так и после освобождения

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Установлены генетические маркеры системы НЬА, обусловливающие предрасположенность к возникновению урогенитального хламидиоза и варианты его клинического течения Иммуногенетиче-ское типирование является адекватным методом прогнозирования риска развития осложнений урогенитального хламидиоза

2 Выявлены антигены и их сочетания, с повышенной частотой регистрирующиеся у больных с различными типами иммунных сдвигов Полученные результаты позволяют глубже осмыслить роль антигенной дифференцировки тканей в индивидуальных особенностях противоинфекционного иммунитета, оценить значение отдельных ан-

тигенов и их комбинаций в поддержании иммуногомеостаза и механизмах его нарушения

3 Выявлена ассоциативная связь групп крови системы ABO и типов гаптоглобина с вариантами течения урогенитального хламидиоза и активностью специфической антителопродукцией

4 Полимеразная цепная реакция является специфичным и высокочувствительным методом для диагностики урогенитального хламидиоза, однако при выраженном экссудативном воспалении чувствительность метода снижается, что может быть причиной ложноотрица-тельного результата Предварительное проведение противовоспалительной терапии для снятия выраженных экссудативных явлений позволяет повысить выявляемость С trachomatis в ПЦР

5 Полученные результаты обследования ВИЧ-инфицированных заключенных на наличие урогенитальных инфекций с анализом поведенческих реакций позволили составить социальный портрет подобного контингента больных, что является важным фактором для проведения у них лечебно-профилактических мероприятий в отношении урогенитальных и ВИЧ-инфекций

Внедрение результатов работы в практику.

Материалы исследований используются в практической деятельности врачей-дерматовенерологов г Кирова и Кировской области, в учебном процессе кафедр дерматовенерологии, инфекционных болезней, семейной медицины Кировской государственной медицинской академии, кафедры дерматовенерологии филиала Кировской государственной медицинской академии в г Сыктывкаре, кафедры терапии института последипломного образования Кировской государственной медицинской академии

Апробация диссертационного материала.

Результаты клинических наблюдений и исследований доложены и обсуждены на VII Российском съезде дерматологов и венерологов (г Казань, 1996), Международном конгрессе по иммунореабилитации (г Дагомыс, 1998), IV Международном конгрессе «Иммунореабилита-ция и реабилитация в медицине» (Испания, 1999), 5th Nordic-Balüc congress on infection diseasis (Санкт-Петербург, 2002), 17th Meeting of the International Society of Haematologie (Graz, 2003), World Congress of Nephrology (Berlin, 2003), на заседании круглого стола по проблемам ВИЧ-инфекции на I Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (г Санкт-Петербург, 2003), IV и V научно-практических конфе-

ренциях «Терапия социально-значимых заболеваний в дерматовенерологии Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» (г Москва, 2004-2005), научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (г Киров, 2005), конференции по организации венерологической помощи в учреждениях федеральной службы исполнения наказаний (г Киров, 2004), ежегодных областных конференциях дерматовенерологов (г Киров, 2000-2006), IX Всероссийской конференции дерматовенерологов «Достижения и перспективы развития дерматовенерологии» (г Екатеринбург, 2006), X Всероссийской конференции дерматовенерологов «Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях» (г Москва, 2006), II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (г Санкт-Петербург, 2007) Структура и объем работы.

Диссертация включает следующие разделы и главы «Введение», «Обзор литературы», «Методы и объем исследований», 4 главы собственных исследований, обсуждение результатов исследований, «Выводы», «Практические рекомендации», «Список литературы» Материал диссертации изложен на 247 страницах машинописного текста, содержит 80 таблиц и 19 рисунков Список литературы включает 332 отечественных и 141 иностранных источников

По теме диссертации опубликовано 77 печатных работ, получено 2 патента на изобретение Личный вклад автора.

Автором лично выполнялось клинико-диагностическое обследование больных и их лечение, определялся комплекс необходимых иммунологических и иммуногенетических исследований Автор самостоятельно провел анализ и статистическую обработку результатов, сделал обобщение, научно обосновал выводы, разработал практические рекомендации, оформил патенты на изобретения

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования.

Обследовано 3114 пациентов, обратившихся в дерматовенерологический кабинет поликлиники НИИ микробиологии МО РФ в 19942006гг по поводу заболеваний мочеполовых органов Клиническое обследование пациентов включало изучение анамнеза заболевания, данных объективного обследования, общепринятых в дерматовенерологии, результатов трансректального УЗИ предстательной железы

Все больные были обследованы на УГИ с использованием следующих методик прямой иммунофлюоресценции (ПИФ), полиме-разной цепной реакции (ПЦР) и бактериологического анализа Методом световой микроскопии исследовали нативные препараты и мазки, окрашенные метиленовым синим по Граму и Романовскому - Гимзе Культуральный метод использовали для выявления Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urea-lyticum Реакцию ПИФ с использованием коммерческих наборов «ХлаМоноСкрин» («Ниармедик», Россия) и «Хламисет» («Orion Diagnostica», Финляндия) применяли для диагностики урогенитального хламидиоза ПЦР использовали для диагностики урогенитальных хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза Исследования выполняли на амплификаторе ДНК «Терцик-МС-2» НПФ «ДНК-Технология» (г Москва) с отечественными диагностическими наборами ООО «Литех»

Специфические антитела к С trachomatis классов IgG, IgA в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием набора Иммунокомб Chlamydia trachomatis IgG, IgA (Израильские тест-системы Иммунокомб «Orgenics»)

В работе использовали современные методы оценки иммунной реактивности и тканевого типирования Подсчет количества CD3, CD4, CD8, CD20 лимфоцитов в периферической крови осуществляли в реакции непрямой иммунофлюоресценции с МКА, производимыми ООО «Сорбент» (г Подольск, Московской обл) Уровень иммуноглобулинов классов G, А, М выявляли методом радиальной иммуно-диффузии по GMancim, используя моноспецифические сыворотки производства ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ (г Нижний Новгород) Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали, используя в качестве фагоцитируемого объекта инертные частицы латекса размером

0,8ц по методу С Г Потаповой и соавт (1977) О состоянии кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов судили по результатам спонтанного НСТ-теста (Виксман М Е, Маянский А Н, 1979) Комплементарную активность сыворотки крови оценивали микрометодом по 100% гемолизу эритроцитов барана (Л М Вавилова и соавт, 1984), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) - методом осаждения полиэтиленгликолем (Белокриницкий Д В , 1987)

Концентрацию сывороточных бета-лизинов и лизоцима измеряли ускоренным фотонефелометрическим способом, основанным на регистрации степени лизиса В subtilis при исследовании бета-лизинов и М lysodeicticus при исследовании лизоцима (Бухарин О В , Васильев Н В , 1974,1977). Уровень цитокинов (ИЛ-1(3, ИФН-а, TNFa) определяли методом ИФА с использованием набора реагентов Ргосоп (ООО «Протеиновый контур» г Санкт-Петербург)

Эритроцитарные антигены системы ABO исследовали, пользуясь методами, рекомендованными Приказом №2 от 9 января 1998г «Об утверждении инструкции по иммуносерологии» и Приказом №363 от 25 ноября 2002г «Об утверждении инструкции по применению компонентов крови» Тип гаптоглобина у обследованных лиц устанавливали методом электрофореза в крахмальном геле с окраской бензиди-ном (А К Туманов, 1968)

Идентификацию HLA-антигенов локусов А и В проводили в двухступечатом микролимфоцитотоксическом тесте (Р Terasaki et al, 1970) панелью типирующих сывороток производства ЗАО «Гисанс» (г Санкт-Петербург) Молекулярное типирование HLA-аллелей локу-са DR проводилось методом ПЦР с набором отечественных сиквенс-специфических праймеров (НПФ «ДНК-Технология», Москва) Используемый метод включает в себя серию амплификаций различных участков HLA-генов II класса и называется PCR-raSSP (polimerase-cham reaction sequence specific primers mixed) Набор реагентов позволяет выявлять 14 аллелей гена DRB1 (DRB1*01, 04, 07, 08, 09,10, И, 12,13,14,15,16,17,18)

Статистический анализ полученных результатов исследований проводили с помощью персонального компьютера с использованием пакета прикладных программ для «Microsoft-Excel», версия 110 для Windows хр, программы «Biostat», применяя методы общей статистики (М - средняя арифметическая величина, тх - средняя ошибка средней, процентное распределение), сравнения двух величин по t-

тесту Стьюдента Частоту встречаемости изучавшихся HLA-антигенов определяли как процентное соотношение индивидов, несущих антиген, к общему числу обследованных в группе (Зарецкая Ю M, 1983) Для установления существенности различий в характере распределения антигенов в сравниваемых группах определяли критерий согласия (%2) с поправкой на непрерывность вариаций Yates (Jla-кин Г Ф , 1980) Для определения степени ассоциации вариантов течения хламидийной инфекции с иммуногенетическими параметрами вычисляли критерий относительного риска (RR) (Woolf В, 1955) Этиологическую (EF) и превентивную (PF) фракции рассчитывали по формулам, предложенным Svejgaard А (1994). Вычисление популя-ционно-генетических характеристик осуществляли с использованием программы «Antigen», разработанной сотрудниками лаборатории им-муногематологии Кировского НИИ гематологии и переливания крови

Научное сотрудничество при проведении исследований осуществлялось с клинической лабораторией Кировского областного кожно-венерологического диспансера (главный врач - Плюснин П.В ), лабораторией молекулярной диагностики НИИ микробиологии МО РФ (директор института - генерал-лейтенант Пименов ЕВ), лабораторией иммуногематологии Кировского НИИ гематологии и переливания крови (заведующая лабораторией - профессор Зайцева ГА)

Результаты исследования.

Изучена динамика заболеваемости, этиологическая структура и особенности клинического течения УГИ в Кировской области за последние 13 лет Обследовав 3114 человек на основные УГИ (хлами-диоз, микоплазмоз, уреаплазмоз), у 1420 выявили различные инфекции, что составило 45,6% (Табл 1)

Таблица 1

Заболеваемость урогенитальными инфекциями

Годы Число обследованных Выявлено больных с УТИ

общее кол-во мужчины женщины

общее кол-во муж жен абс % абс. % абс %

1994 78 58 20 42 53,8 31 53,4 11 55,0

1995 206 149 57 94 45,6 67 44,9 27 47,4

1996 247 161 86 126 51,0 82 50,1 44 51,2

1997 303 208 95 126 41,5 111 53,4 15 15,8

1998 226 156 70 96 42,4 74 47,4 22 31,4

1999 231 183 48 125 54,1 100 54,6 25 52,0

2000 277 227 50 133 48,0 107 44,1 26 52,0

2001 447 276 171 229 51,2 146 52,8 83 48,5

2002 356 237 119 138 38,7 83 35,0 55 46,2

2003 208 138 70 87 41,8 52 37,7 35 50,0

2004 186 137 49 82 44,1 51 37,2 31 63,3

2005 195 153 42 75 38,5 47 30,7 28 66,7

2006 154 121 33 67 43,5 42 34,7 25 75,8

Всего 3114 2204 910 1420 45,6 993 43,9 427 50,0

Как видно из представленных данных, уровень заболеваемости УГИ в Кировской области остается стабильно высоким в течение всего периода наблюдения

В структуре выявленных возбудителей УГИ обнаружено значительное преобладание С trachomatis (р<0,001) и U urealyticum (р<0,001), по сравнению с регистрацией М hominis При сравнении двух групп обследованных (мужчин и женщин) установили, что достоверно чаще УГХ регистрируется у мужчин (р<0,01), а урогениталь-ный микоплазмоз и уреаплазмоз - у женщин (р<0,05, р<0,01 соответственно)

Полученные результаты, по-видимому, объясняются тем, что уреаплазмы являются условно-патогенными комменсалами урогени-тального тракта и степень инфицированности зависит от гормонального фона, иммунного статуса и других физиологических особенностей организма человека В то же время хорошо известно, что ИППП, в том числе УГХ, редко протекают в виде моноинфекции, в болынин-

стве случаев выделяются сопутствующие патогенные или условно-патогенные микроорганизмы, при этом в ассоциации патогенность каждого ассоцианта усиливается

Отражением происходящих воспалительных процессов в органах мочеполовой системы является лейкоцитоз в отделяемом уретры, цервикального канала и секрете предстательной железы С целью выявления хламидий обследовали 2056 мужчин и 781 женщину Патоген обнаружен у 604 (29,4%) и 180 (23,0%) человек соответственно У 436 (72,1%) пациентов с УГХ выявлены признаки воспаления в уретре, то есть одной из причин уретрита явилась хламидийная инфекция Из 180 женщин с УГХ только у 14 (7,7%) отсутствовали признаки воспаления в уретре и цервикальном канале

Среди общего числа обследованных у 920 больных наблюдались выраженные клинические проявления уретрита и цервицита По результатам ПИФ у 223 (24,2%) больных был выявлен антиген С trachomatis В то же время, при исследовании в ПЦР УГХ подтвержден у 369 (40,1%) больных Таким образом, ПЦР показала значительное превосходство в чувствительности у больных УГХ с выраженным воспалением (t=7,4, р<0,001) (табл 2) Следует отметить, что из 223 больных УГХ с положительным результатом ПИФ у 30 (13,5%) методом ПЦР патоген не был обнаружен У 146 (15,9%) больных С trachomatis была выявлена ПЦР при отрицательном результате в тесте ПИФ

Известно, что выраженное экссудативное воспаление может повлиять на качество выявления возбудителя в ПЦР, поскольку присутствие гнойного отделяемого в исследуемом материале ингибирует реакцию и может быть причиной ложноотрицательного результата (Дмитриев ГА, 2003, Norbert WTietz, 1997) Поэтому, при положительном результате ПИФ и отрицательном ПЦР сложно утверждать, что C.trachomatis отсутствует в образце При отрицательном результате ПИФ и положительном ПЦР можно считать результаты положительными, принимая во внимание более высокую специфичность ПЦР (97%-100%) Ложноположительные результаты ПЦР могут возникнуть только при несоблюдении требований к стерильности инструментов, забору и доставке материала в лабораторию, а также к качеству лабораторного исследования

Таблица 2

Сравнение методов исследования для диагностики УГХ

Методы исследования Обследовано больных Выявлено больных с УГХ Показатели достоверности

абс % 1 Р

ПИФ 920 223 24,2 7,4 <0,001

ПЦР 920 369 40,1

У 1452 мужчин и 601 женщины из числа обследованных хлами-дии не были обнаружены Однако, при этом у 788 (54,36%) мужчин и 308 (65,0%) женщин зарегистрированы воспалительные процессы в нижних отделах мочеполового тракта

С целью повышения информативности ПНР нами предложен метод терапевтической пробоподготовки к ее проведению посредством предварительного применения 3-дневной противовоспалительной терапии (400мг офлоксацина + 75мг диклофенака в сутки) для снятия выраженных экссудативных явлений. Из 46 пациентов с выраженными симптомами уретрита (количество лейкоцитов 30-50 и более в поле зрения) УГХ был диагностирован ПЦР у 16 (34,8%) Пациентам с неустановленным этиологическим фактором была проведена противовоспалительная терапия, в результате чего количество лейкоцитов в отделяемом уретры уменьшилось до 10-20 в поле зрения, и по данным повторной постановки ПЦР, хламидиоз выявлен еще у 9 (19,6%) больных

Таким образом, удалось подтвердить влияние экссудативного воспаления на чувствительность ПЦР в диагностике УГХ и показать целесообразность проведения пробоподготовки, с помощью которой процент выявляемости С.йасЬотаЬй увеличился с 34,8% до 54,3% Новизна предложенного метода исследования подтверждена патентом на изобретение №2257897 от 10 08 2005

В ИФА специфические антихламидийные антитела в сыворотке крови были исследованы у 146 больных УГХ в возрасте от 22 до 35 лет (105 мужчин и 41 женщина) Специфические ^ А исследованы у 88 больных, ^ О - у 132, одновременно ^ А и ^ О - у 74 пациентов У 56 больных УГХ зарегистрирован диагностический титр антихла-мидийных антител класса в, что составляет 42,4% Специфические антитела класса в отсутствовали у 40 (30,3%) пациентов (табл 3)

Таблица 3

Распределение больных УГХ по титрам специфических ^в-антител

Больные Титр

1 4-1 16 1 32-1 64 1 128-1 512 Отсутствует

(диагностический)

абс % абс % абс % абс %

п= 132 36 27,3 37 28,0 19 14,4 40 30,3

Диагностический титр ^ А обнаружили у 45 (51,1%) больных Специфические антитела класса А отсутствовали у 11 (12,5%) (табл 4)

Таблица 4

Распределение больных УГХ по титрам специфических ^А-антител

Больные Титр 1&А

1.4 1 8 1 16 1 32 Отсутствует

(диагностический)

абс % абс % абс % абс % абс %

п= 88 32 36,4 18 20,5 22 25,0 5 5,7 И 12,5

Одновременно выявили антитела классов О и А в диагностическом титре у 19 пациентов, что составляет 25,7% У 5 (6,8%) наблюдавшихся в сыворотке крови не регистрировались антитела ни того, ни другого класса Анализируя полученные результаты (диагностический титр ^0=42,4%, ^А=51,1% у больных с подтвержденным диагнозом УГХ), можно сделать вывод, что метод ИФА имеет сравнительно невысокую информативность

Многообразие клинических форм течения УГХ позволяет предполагать наличие иммунологических сдвигов у больных С целью дать оценку иммунологической реактивности организма больных с различными клиническими формами УГХ изучили иммунологические показатели у 317 наблюдавшихся (207 мужчин и 110 женщин) в возрасте от 18 до 55 лет Клинические проявления заболевания отмечались у 257 обследованных (у 209 - симптомы уретрита, цервицита, аднексита, у 48 - симптомы хронического простатита), у 60 больных инфекция носила бессимптомный, скрытый характер В качестве группы сравнения служили региональные нормативные показатели

клеточного, гуморального иммунитета и факторов неспецифической резистентности 300 здоровых доноров крови Результаты исследования показали, что при УГХ наблюдаются изменения различных показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, что согласуется с данными литературы (табл 5)

Таблица 5

Иммунологические показатели в общей группе больных

урогенитальным хламидиозом

Показатели Контрольная группа(п=300) Больные (п=317) Р

Ье 6,1+0,1 5,5+ОД* <0,001

Лимфоциты, % 30,4±0,8 34,9+0,51* <0,001

сиз+, % 52,9+0,56 51,5±0,45* <0,05

СБЗ+, абс 0,94+0,03 0,9+0,021 >0,05

СЭ20+, % 30,3±0,37 27±0,32* <0,001

СБ20+, абс 0,56±0,02 0,5+0,11 >0,05

С04+, % 49,9+0,7 47,4+0,52* <0,01

СБ8+, % 21,96+0,4 23,6+0,39* <0,01

СБ4+/СБ8+ (ИРИ) 2,35+0,06 2,2±0,05 >0,05

ФАН, % 66,6±1,1 64,8±0,83 >0,05

ФИ 7,8±0Д2 8,7±0ДЗ* <0,001

нет, % 14Д±0,6 15,9+0,44* <0,05

ЦИК, ед опт пл 0,078±0,002 0,08+0,002 >0,05

Компл, уел ед 5,08+0,05 5Д±0,03 >0,05

[З-лизины % 20,9±0,5 24,1+0,39* <0,001

Лизоцим мг/мл 6,94±0Д 6,9+0,07 >0,05

ДО г/л 10,98±0Д 11,6+0,15* <0,001

^А г/л 2,3+0,06 2,9+0,072* <0,001

^М г/л 1,8+0,07 2,0±0Д >0,05

Выявленные изменения затрагивали в основном одни и те же показатели при разных клинических вариантах течения инфекции и не зависели от половой принадлежности больных Однако, у пациентов с клиническими проявлениями УГХ иммунологические измененения были более выражены В частности, это касается уровня в крови обследованных больных, повышение которого было наибольшим у

0 уровень 1д <Э у больных

■ уровень 1д <3 в контрольной группе

больных с четкой клинической симптоматикой (рис.1). Такие изменения отражают реакцию иммунной системы на инфекционный агент.

больные УГХ больные УГХ больные УГХ с больные УГХ о (общая без клиническими хроническим

группа) клинических проявлениями простатитом проявлений

Рис. 1. Уровень при различных клинических формах УГХ.

Хорошо известно, что гиперпродукция цитокинов ведет к возникновению системной воспалительной реакции и может служить причиной развития ряда патологических состояний (Шестаков С.Г. и со-авт., 2003; Ю.В.Раскуратов, И.В.Шебунова, 2004). Нами исследовано содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-1р и ФНО-а в сыворотке крови 80 больных хламидиозом (44 мужчин, 36 женщин). Кроме того, у 27 больных определяли ИФН-а. Уровень ФНО-а в сыворотке крови оказался повышен у 40,0% больных, ЙЛ-1|3 - у 7,5%, ИФН-а-у 14,8% (табл.6).

Таблица 6

Распределение больных по уровню цитокинов в сыворотке крови

ИЛ-1(3 (пкг/мл) п=80 ФНО-а п= ^пкг/мл) 80 ИФН-а (пкг/мл) п=27

<50 >50 <50 >50 <50 >50

74 (92,5%) 6 (7,5%) 48 (60,0%) 32 (40,0%) 23 (85,2%) 4 (14,8%)

Проанализировали клиническую значимость уровня ФНО-а у 44 мужчин с УГХ Среди них выделили 2 группы I группа (20 человек) - с уровнем ФНО-а > 50 пкг/мл, II группа (24 человека) - с активностью ФНО-а < 50 пкг/мл В первой группе у 6 (30,0%) больных уровень ФНО-а варьировал от 50 до 100 пкг/мл, у 9 (45,0%) - от 100 до 200 пкг/мл, у 1 (5%) - от 200 до 300 пкг/мл, у 4 (20,0%) - превышал 300 пкг/мл Из этой группы у 19 (95%) пациентов выявлен хронический простатит в стадии обострения У 24 мужчин второй группы показатели ФНО-а не превышали нормы (ФНО-а < 50пкг/мл) У 16 человек (66,7%) они не достигали 1пкг/мл, у 6 (25,0%) - колебались от 1 до 10 пкг/мл, у 2 (8,3%) - от 20 до 50 пкг/мл Среди больных этой группы у 14 (58,3%) выявлен хронический простатит При статистической обработке данных установлено достоверное преобладание больных хроническим простатитом в первой группе (1=3,3, р<0,01)

Аналогичным образом 36 женщин, больных УГХ, были разделены на 2 группы I группа (12 больных) - с показателями ФНО-а > 50 пкг/мл, II группа (24 больных) - с показателями ФНО-а < 50 пкг/мл У женщин I группы ФНО-а в 3 случаях (25,0%) составил 50 - 100 пкг/мл, в 5 (41,7%) - 100 - 200 пкг/мл, в 4 (33,3%) - более 300 пкг/мл У всех пациенток данной группы диагностированы ВЗОМТ (аднек-сит) Полученные данные согласуются с результатами исследований Захаровой М А (2000), которой установлено, что поражение верхних отделов мочеполового тракта при УГХ у женщин сопровождается значительным повышением уровня ФНО-а в крови

Из 24 женщин (второй группы) у 15 (62,5%) больных уровень ФНО-а не превышал 1 пкг/мл, у 7 (29,2%) составил 1 -10 пкг/мл, у 2 (8,3%) - > 20 пкг/мл При этом у 16 (66,7%) выявлен цервицит, у 3 -уретрит, у 2 - аднексит, персистентная форма хламидийной инфекции диагностирована у 3 обследованных При сравнении двух групп больных по частоте встречаемости ВЗОМТ с учетом показателей ФНО-а зарегистрировано достоверное преобладание больных с ВЗОМТ в I группе (1=16,4, р < 0,01) Следовательно, активность ФНО-а является информативным показателем выраженности воспалительной реакции у больных УГХ Определение указанного цитоки-на позволяет оценить интенсивность воспалительного процесса у больных и локализацию очага воспаления (верхние или нижние отде-

лы мочеполового тракта) Полученные данные следует учитывать при проведении комплекса лечебно-профилактических мероприятий

В результате определения групп крови системы ABO у 130 больных нам не удалось выявить различий в характере их распределения в общей группе обследованных больных от такового в популяции здоровых лиц Полученные данные отличаются от результатов исследований ЕА Ивашкова и соавт (2002), которые установили, что частота обнаружения урогенитальной хламидийной инфекции коррелирует с 0(1) группой крови и отрицательным резус-фактором индивидуума В то же время, нами констатировано, что среди мужчин с клиническими проявлениями УГХ чаще, чем у здоровых, встречается группа крови B(III), а у мужчин без клинической симптоматики - группа крови АВ (IV) (табл 7)

Таблица 7

Характер распределения групп крови у пациентов-мужчин

Группы крови Больные с клиническими проявлениями (п=69) Больные без клинических проявлений (п=14) t Р

абс % абс %

0(1) 26 31,1 6 42,9 0,4 >0,05

А(П) 20 29,0 2 14,3 1,4 >0,05

В(Ш) 20 29,0 1 7,1* 2,5 <0,05

AB(IY) 3 4,3 5 35,7* 2,4 <0,05

Учитывая еще один важный аспект изучения проблемы, а именно, способность индивида к антителопродукции в зависимости от специфики антигенного состава тканей, изучили характер распределения групп крови у больных УГХ с различным титром специфических противохламидийных антител класса Установлено, что диагностические титры названных антител чаще регистрируются у больных с группой крови В (III), слабый специфический гуморальный ответ- с группой крови А (II) (табл 8)

Таблица 8

Характер распределения групп крови у больных УГХ

с различным уровнем специфических ^ в _

Титры в

Группы крови 132-1512 (п=28) (диагностический) ]£ в отсутствуют (п=35) г Р

абс % Абс %

0(1) 10 35,7 11 31,5 0,4 >0,05

А (II) 6 21,4 16 45,7* 2,1 <0,05

В (III) 11 39,3 6 17,1* 2,0 <0,05

АВ (IV) 1 3,6 2 5,7 0,4 >0,05

Выявлены особенности и в распределении типов гаптоглобина, которые были определены у 140 больных они заключались в снижении представительства типа Нр 2-1 как в общей группе обследованных (табл 9), так и среди больных с клиническими проявлениями хлами-дийной инфекции (табл 10)

Таблица 9

Распределение типов гаптоглобина в общей группе больных УГХ

Типы гаптоглобина Контрольная группа (п=624) Боль (п= >ные 140) г Р

абс % абс %

1-1 45 7,3 18 12,9 1,9 >0,05

2-1 253 40,5 44 31,4 2,1 <0,05

2-2 326 52,2 78 55,7 0,7 >0,05

Таблица 10

Распределение типов гаптоглобина у больных УГХ (мужчин и женщин) с клиническими проявлениями _

Типы гаптоглобина Контрольная группа(п=624) Бош (п= >ные 117) 1 Р

абс % абс %

1-1 45 7,3 15 12,8 1,7 >0,05

2-1 253 40,5 36 30,8* 2,1 <0,05

2-2 326 52,2 66 56,4 0,8 >0,05

В доступной литературе не встретилось данных по изучению типа гаптоглобина у больных УГХ Основываясь на результатах выполненного исследования, можно полагать, что Нр 2-1 выполняет определенную протекторную роль в отношении индивидуальной чувствительности к возбудителю

Более полному выяснению биологической роли тканевых антигенов во многом способствовали работы по изучению генетического контроля иммунного ответа, в которых было установлено, что продукты НЬА-комплекса осуществляют эффективную кооперацию всех звеньев иммунной системы Таким образом, изучение антигенного полиморфизма тканей имеет существенное значение для понимания и расшифровки причин различной противомикробной устойчивости организма, разнообразия клинических форм и вариантов течения инфекции, выраженной вариабельности иммунного ответа

Для установления НЬА-маркеров, обусловливающих предрасположенность к УГХ и особенности его течения, исследовали характер распределения антигенов НЬА класса I и их внутрилокусных и меж-локусных сочетаний у 189 больных (табл 11) Среди наблюдавшихся больных были выделены группы в зависимости от клинических проявлений инфекции и половой принадлежности больных Группу сравнения при расчёте иммуногенетических параметров класса I составили 795 практически здоровых донора

Таблица 11

Особенности распределения некоторых НЬА-антигенов и их сочетаний у больных УГХ

Частота выявления

НЬА-антигены и контрольная больные

их сочетания группа (п=795) (п=189) х2 И*. ЕБ РБ

абс % абс %

А21 374 47,0 71 37,6 5,9 0,7 - 0,9

В1бт 61 7,7 27 14,3 7,4 2,0 - -

В17Т 56 7,0 24 12,7 5,8 1,9 - -

А1-В16Т - 0,2 - 1,9 - 6,4 - -

А2-В71 - 3,8 - 1,5 - 0,4 - -

Установлена положительная ассоциативная связь УГХ с антигенами НЬА-комплекса В16, В17, сочетанием А1-В16 Присутствие в фенотипе индивида названных генетических признаков повышает риск развития УТХ в 1,9-6,4 раза Полученные нами данные отличаются от результатов исследования Якубовича А И и соавт (2000), которые выявили, что у больных УТХ достоверно чаще, по сравнению с контролем, встречаются антигены НЬА-А28 и В27

Предполагаем, что это можно объяснить, в первую очередь, попу-ляционными особенностями в распределении НЬА-антигенов Нельзя полностью исключить влияния климатических и социальных условий, эпидемиологической обстановки В названной работе не было оценено сочетание у больных антигенов в фенотипической и гапло-типической комбинациях, не были исследованы специфичности БЛ-локуса Кроме того, в литературе отсутствуют данные об особенностях фенотипа женщин, больных УТХ

В нашем исследовании отрицательная ассоциативная связь УГХ выявлена с антигеном А2, что согласуется с данными упомянутых авторов Обнаружено также достоверное снижение частоты встречаемости сочетания А2-В7, то есть указанные продукты НЬА-комплекса обеспечивают определенную резистентность к заболеванию

Среди мужчин, как и в общей группе, чаще регистрировались антигены НЬА-В16 и В17 У них чаще встречались сочетания В22-В35, А9-В17, тогда как у женщин - В8-В17, В12-В13, В12-В16, А1-В16, А1-В35, А19-В17. Выявлены ассоциации клинических проявлений УГХ с НЬА-фенотипом (табл 12) Так, повышенный риск развития уретрита у мужчин ассоциируется с антигенами НЬА-А1, В16, сочетаниями А1-В13, А1-В16, А9-В17, риск развития простатита - с антигенами В17 и В35, сочетаниями А2-В17, А3-В35, А10-В35 Выраженность клинических проявлений УТХ у женщин коррелирует с антигенными сочетаниями В8-В17, В12-В16, А1-В35 При персистирую-щей форме УТХ зарегистрировано увеличение частоты встречаемости лишь одного антигена В13 и сочетания В13-В15. Полученные данные могут быть использованы для прогнозирования риска развития УГХ и возможных вариантов его клинического течения

Таблица 12

Сводные данные об особенностях распределения HLA-антигенов и

Группы больных HLA-антигены и их сочетания Частота выявления % (|) - снижение (!)-увеличение х2 Р RR EF PF

больные контрольная группа

Группа I (общая) N=189 А2 37,6 Ф 47,0 5,9 <0,05 0,7 - 0,9

В16 14,3 (!) 7,7 7,4 <0,01 2,0 - -

В17 12,7 (!) 7,0 5,8 <0,05 1,9 - -

А1-В16 1,9 (Г) 0,2 - - 6,4 - -

А2-В7 1,5 (|) 3,8 - - 0,4 - -

Группа II (мужчины) N=133 В16 13,5 (!) 7,7 4,3 <0,05 1,9 - -

В17 12,8 (!) 7,0 4,4 <0,05 2,0 - -

В7-В35 1,5 (|) 4,8 3,8 >0,05 0,3 - 0,7

В22-В35 3,8 (!) 0,6 7,7 <0,01 6,2 зд -

А2-В12 0,7 (|) 3,9 - - 0,2 - -

А9-В17 1,9 (!) 0,2 - - 9,7 - -

А10-В16 1,5 (!) 0,3 - - 1,4 - -

Группа III (женщины) N=56 В8-В17 3,6(1) 0,4 4,5 <0,05 9,8 3,2 -

В12-В13 5,3(!) 0,5 9,7 <0,01 11,1 4,8 -

В12-В16 5,3(!) 0,8 6,7 <0,01 7,4 4,5 -

А1-В16 3,0(1) 0,2 - - 10,3 - -

А1-В35 2,5(!) 0,4 - - 6,4 - -

А19-В17 2,5(1) 0,1 - - 8,5 - -

Продолжение таблицы 12

Группа IV (мужчины с клиническими проявлениями) п=115 А1 32,2 (Т) 22,9 4,2 <0,05 1,6 - -

В12 7,8 (|) 15,2 5,1 <0,05 0,5 - 0,8

В16 15,6 (Т) 7,7 7,1 <0,01 2,2 8,5 -

В22-В35 4,3 (Т) 0,63 9,6 <0,01 7,1 3,6 -

А1-В13 1,8 (Г) 0,2 - - 9,2 - -

А2-В12 0,6(1) 3,9 - - 0,2 - -

А9-В17 1,9 (Т) 0,2 - - 9,7 - -

Группа V (мужчины с уретритом) п=61 А1 37,7 (|) 22,9 6,1 <0,01 2,0 - -

В1б 16,4 (Т) 7,7 4,6 <0,05 2,4 9,5 -

А1-В13 3,1 (Г) 0,2 - - 8,0 - -

А1-В16 3,1 (Г) 0,2 - - 8,0 - -

А9-В17 1,2 (Т) 0,2 - - 6,1 - -

Группа VI (мужчины с простатитом) п=54 А2 29,6(1) 47 6,9 <0,01 0,5 - 0,9

В12 3,7 (X) 15,2 6,4 <0,05 3,3 2,5 -

В17 18,5 (Т) 7,0 7,8 <0,01 3,0 1,2 -

В35 46,3 (Т) 24,8 И, 0 <0,01 2,6 2,8 -

А2-В17 4,0 (Т) 0,4 - - 8,3 - -

А3-В35 14,7 (Т) 5,8 - - 2,8 - -

А10-В35 4,4(1) 0,5 - - 6,5 - -

Группа VII (мужчины и женщины без клинических проявлений) п=27 В13 29,6 (Т) 10,3 8,1 <0,01 3,7 2,1 -

В13-В15 7,4 (!) 0,5 8,9 <0,01 8,0 6,9 -

Группа VIII (женщины с клиническими проявлениями) п=47 В8-В17 4,3(Т) 0,4 5,7 <0,01 7,7 3,9 -

В12-В16 6,4(Т) 0,8 8,5 <0,01 6,0 5,6 -

А1-В35 3,4(|) 0,4 - - 8,8 - -

А10-В16 ЗД(Т) 0,3 - - 2,9 - -

Подобно антигенам НЬА-класса I распределение аллелей класса II изучали у 46 больных (36 мужчин, 10 женщин) Группой сравнения служили 103 здоровых донора той же популяции населения Анализ полимофизма аллелей БЫЛ* у больных выявил ряд специфичностей, имеющих отклонения в частоте встречаемости по сравнению со здоровыми как в сторону увеличения, так и снижения С повышенной частотой у больных идентифицировались специфичности В1йВ1*13, ОКБ 1*16, однако эти различия оказались недостоверными Установлено достоверное снижение частоты специфичности БИВ 1*12 , те можно полагать, что индивиды с наличием этого аллеля обладают определенной резистентностью к заболеванию УГХ

Таблица 13

Частота встречаемости НЬА-специфичностей класса II

у больных УГХ

№В1 * Частота встречаемости х2 Ю& ЕБ РБ

контрольная группа (п=103) больные (п=46)

абс % абс. %

01 32 31,1 12 26,1 0,7 0,8 - 0,8

04 21 20,4 10 21,7 0,0009 1Д - -

07 31 30,1 9 19,6 2,4 0,6 - 0,9

08 3 2,9 1 2,2 0,7 0,7 - 0,4

09 2 1,9 1 2,2 0,3 1,2 - 0,5

10 2 1,9 0 - 3,0 0,4 - -

11 26 25,2 12 26,1 0,009 1Д - -

12 5 4,9 0 - 4,1 0,2 - -

13 14 13,6 11 23,9 1,7 2,0 - -

14 2 1,9 0 - 3,0 0,4 - -

15 38 36,9 12 26,1 2,2 0,6 - 0,9

16 2 1,9 2 4,4 0,1 2,4 2,5 -

17 15 14,6 11 23,9 1,3 1,8 - -

Как было сказано выше, у больных УГХ отмечаются изменения отдельных показателей иммунитета и их сочетанные нарушения При этом дисбаланс иммунитета у больных УГХ обусловлен особенностями НЬА-фенотипа Так, лабораторные признаки недостаточности

клеточного звена иммунитета ассоциировались с антигеном В17 (табл 14)

Таблица 14

Частота встречаемости НЬА-антигенов и их комбинаций у больных УГХ со снижением активности клеточного звена иммунитета (ИРИ < 1,3)

Антигены и их комбинации Частота встречаемости х2 RR EF PF

контрольная группа (п=795) больные (п=27)

абс % абс %

В7 230 28,9 3 11Д 5,0 0,3 - 0,9

В17 56 7,1 6 22,2 6,6 3,8 1,6 -

А1-В8 - 5,1 - 9,7 - 2,0 - -

А1-В17 - 1,5 - 9,4 - 0,8 - 0,7

А2-В16 - 0,5 - 5,7 - 10,0 5,2 -

А9-В12 - 2,4 - 9,2 - 4,1 6,9 -

А19-В15 - 0,4 - 3,7 - 9,6 3,3 -

Этот же антиген, а также антиген В16, чаще, чем у здоровых, регистрировались в груше больных со снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови ^0<8,0 г/л, ]&А<1,0 г/л, ^М<1,0 г/л (табл 15)

Таблица 15

Частота встречаемости НЬА-антигенов и их комбинаций у больных УГХ со снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови

Антигены и их комбинации Частота вст] эечаемости х2 RR EF PF

контрольная группа (п=795) Больные (п=35)

абс % абс %

В16 61 7,7 8 22,9 8,3 3,6 1,6 -

В17 56 7,1 7 20,0 6,3 3,3 1,3 -

В7-В17 4 0,5 2 5,7 6,5 10,1 5,2 -

В8-В17 3 0,4 2 5,7 8,3 11,2 5,3 -

В22-В35 5 0,6 3 8,6 9,6 7,1 5,9 -

А2-В17 - 0,5 - 3,0 - 6,2 2,5 -

А9-В17 - 0,2 - 3,8 - 9,8 2,5 -

А19-В17 - 0,3 - 3,6 - 10,3 3,7 -

Здесь уместно отметить, что повышение частоты антигенов НЬА-В16 и В17 зафиксировано нами в общей группе больных УГХ (табл 11), а также среди больных, имевших симптомы хламидийного уретрита и простатита (табл 13). Кроме того, Н1А-В16 и В17 ассоциировались с низким (<1 4) титром специфических в сыворотке крови больных, то есть названные антигены были расценены нами как факторы, влияющие на активность специфической антителопро-дукции

Ослабление активности поглотительной стадии фагоцитарной реакции оказалось свойственно больным, в фенотипе которых присутствовал антиген А9 Указанный антиген был определен у 50% больных с низким значением ФАН (табл 16)

Таблица 16

Частота встречаемости НЬА-антигенов и их комбинаций у больных УГХ со сниженным значением ФАН (<40%)

Антигены и их комбинации Частота встречаемости х2 ЕР РБ

контрольная группа (п=795) Больные (п=20)

абс % абс %

А2 374 47,0 4 20,0 6,9 0,3 - 0,9

А9 216 27,2 10 50,0 4,0 2,7 3,1 -

А9-А10 11 1,4 2 10,0 4,6 8,0 8,7 -

А9-В5 - 0,8 - 6,3 - 8,3 5,5 -

Как видно из представленных данных, антиген НЬА-В7 проявил себя как «протектор» в отношении развития у больных УГХ нарушений клеточных факторов иммунитета (табл 14), частота антигена А2 снижена среди больных с ослаблением активности фагоцитарной реакции нейтрофилов (табл 16)

Таблица 17

Частота встречаемости НЬА-антигенов и их комбинаций у больных УГХ с сочетанными нарушениями иммунологических показателей (не менее 3-4)

Частота встречаемости

Антигены и их комбинации контрольная группа (п=795) больные (п=23) х2 RR EF PF

абс % абс %

В12-В16 6 0,8 2 8,7 7,5 8,6 6,0 -

А2-В7 - 3,8 - 0,6 - 0,2 - 0,7

А2-В17 - 0,5 - 1,7 - 3,4 1,2 -

А9-В5 - 0,8 - 3,9 - 5,0 3,1 -

А9-В16 - 1,3 - 6,7 - 5,4 5,4 -

All-B 15 - 0,5 - 4,3 - 8,9 3,8 -

У обследованных больных были обнаружены отличия в распределении внутрилокусных и межлокусных сочетаний антигенов- недостаточность клеточного звена иммунитета более свойственна носителям сочетаний антигенов А2-В16, А9-В12, снижение в крови уровня иммуноглобулинов основных классов ассоциируется с сочетаниями В7-В17, В8-В17, В22-В35, А2-В17, А9-В17, А19-В17, ослабление активности фагоцитарной функции нейтрофилов - с А9-А10 и А9-В5, сочетанные иммунные нарушения - с комбинациями В12-В16, А2-В17, А9-В5, А9-В16, А11-В15 (табл 17) Обращает внимание, что внутрилокусные комбинации В8-В17, В12-В16, В22-В35 чаще встречались у больных УГХ с разными клиническими вариантами течения болезни (табл 13) Так, частота В8-В17 и В12-В16 повышена в группе пациентов-женщин, в том числе у тех, кто имел выраженную клиническую симптоматику УГХ, сочетание В22-В35 - в общей группе пациентов мужчин и у мужчин с клиническими проявлениями УГХ

Практическая значимость выявленных ассоциаций заключается в возможности использования результатов HLA-типирования для прогнозирования предрасположенности к УГХ и его осложнениям

Учитывая данные литературы о возможной связи HLA-фенотипа с ответом на проводимое лечение при различных заболеваниях, мы проанализирован характер распределения НЬА-антигенов у больных

УГХ с хроническим простатитом (ХП), по-разному реагировавших на специфическую терапию При этом резистентность к комбинированной антибактериальной терапии констатирована у 65,2% больных , имевших в фенотипе НЬА-В35, С\у4 У аналогичных больных, не имевших названных антигенов, клинико-лабораторная ремиссия достигнута в 84,0% наблюдений Следовательно, больные УГХ с диагностированным хроническим простатитом, являющиеся носителями антигенов НЬА-В35,Сде4, нуждаются, как правило, в проведении повторных курсов лечения

В последние годы большое внимание уделяется изучению закономерностей эпидемиологии многих инфекционных заболеваний, включая такие ИППП, как ВИЧ-инфекция, гонорея, хламидиоз, сифилис Несмотря на ускоренное развитие социальных программ, пропаганду «защищенного секса», появление новейших методов исследований для диагностики и разработку современных схем терапии, заболеваемость данными ИППП, в частности, сифилисом остается в России стабильно высокой (в 2006г - 71,2 на 100 ООО населения) Достаточно хорошо известен факт сочетанного инфицирования бледной трепонемой и другими возбудителями УТИ гонококком, хлами-диями, микоуреаплазмой, трихомонадами и др (Аковбян В А., Резай-кина А В , Тихонова Л И, 1998). Подобные сочетания могут приводить к более тяжелому течению сифилиса увеличению частоты язвенных проявлений, обильной папулезной сыпи на коже туловища и конечностей, множественным эрозивным поражениям слизистых, более частым и ранним поражениям нервной системы

Весьма актуальным является вопрос о так называемом «эпидемическом синергизме» между УГИ и ВИЧ-инфекцией Нами впервые проведено обследование на наличие УГИ и анкетирование с целью составления социального портрета и определения поведенческих реакций 60 ВИЧ - инфицированных заключенных (рис 2)

Используют презервативы редко или не пользуются ими совсем-56,7%

63,3% имеют сопутствующие урогеиитадьиые инфекции

вич-

ннфицирован

ные заключенные (60 человек)

ч

За последний год имели 2 - 5 и более половых партнеров 53,3%

Только 15% состоят в браке

Инфицирование ВИЧ произошло половым путем у 20%

Рис.2. Схема факторов, влияющих на инфицирование ВИЧ

Данный контингент, являясь группой повышенного поведенческого риска, требует особого внимания в проведении первичной (устранение факторов риска) и вторичной (ранняя диагностика и лечение) профилактики ИППП и ВИЧ - инфекции как в период пребывания в тюрьме, так и после освобождения. Различные ИППП были выявлены у 63,3% обследованных ВИЧ-инфицированных заключенных, в том числе хламидийная инфекция - у 20,0%. Учитывая то, что урогени-тальные инфекции способствуют передаче ВИЧ-инфекции и повышают восприимчивость к ней, следует рассматривать своевременное выявление и лечение УГХ в группах повышенного риска как необходимый элемент стратегии профилактики ВИЧ-инфекции.

Основная роль в комплексном лечении хронического УГХ принадлежит адекватной терапии. Несмотря на глубокое изучение проблемы, большое количество лекарственных препаратов, используемых для лечения, вопросы терапии УГХ по-прежнему остаются актуальными. Особую сложность представляет лечение хронического УГХ, осложненного хроническим простатитом. Эффективность терапии оценивалась нами по данным микробиологического и клинического исследований. Этиологическое излечение (эрадикация СйгасЬотайБ) при использовании комбинированной терапии было за-

регистрировано у 96,8% пациентов, излечение уретрита у всех больных, в 89,9 % достигнута клинико-лабораторная ремиссия хронического простатита

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют, что УГХ является сложной медико-социальной проблемой С trachomatis может явиться причиной воспалительных заболеваний как нижних, так и верхних отделов мочеполового тракта Несмотря на использование высокочувствительных методов исследований для диагностики (ПЦР), не всегда удается установить наличие патогена в исследуемом материале Заболевание сопровождается изменением различных звеньев иммунитета

Основываясь на полученных результатах, сопоставленных с данными литературы, можно заключить, что определение тканевых антигенов является в настоящее время весьма адекватным методом оценки иммунологической реактивности организма, доступным для практического использования Он позволяет прогнозировать повышенную предрасположенность к развитию УГХ и тяжесть его течения с формированием групп риска по развитию вторичного иммуно-дефицитного состояния

Результаты иммуногенетического анализа полезно учитывать при обследовании больных УГХ, принимая во внимание, что влияние «неблагоприятных» антигенов реализуется только при действии соответствующих провоцирующих факторов внешней среды Своевременно устранив их, можно свести до минимума возможность проявления генетически обусловленной предрасположенности к заболеванию и развитию вторичного иммунодефицита

Выявленные ассоциации свидетельствуют, что состояние проти-воинфекционной устойчивости определяется влиянием тканевых структур на гуморальные и клеточные механизмы защиты, факторы неспецифической резистентности, активность антителопродукции При этом открывается возможность индивидуального подхода к профилактике осложнений УГХ и проведению адекватной терапии

ВЫВОДЫ

1 Урогенитальный хламидиоз является социально значимым заболеванием в связи с широким распространением и влиянием на репродуктивное здоровье населения С trachomatis относится к числу наиболее частых возбудителей урогенитальных инфекций, которые, по результатам 13-летнего наблюдения, характеризуются стабильно высоким уровнем заболеваемости в Кировской области как среди мужчин (43,9%), так и среди женщин (50,0%) В структуре этиологических факторов урогенитальных инфекций на долю С trachomatis приходится 28,2%, Uurealyücum - 31,1% , М hominis - 19,7% Мужчины чаще болеют УГХ (29,4%), женщины - урогенитальным уреаплазмо-зом (41,5%) и микоплазмозом (23,5%)

2.Полимеразная цепная реакция при диагностике урогенитального хламидиоза имеет преимущество в чувствительности перед реакцией прямой иммунофлюоресценции У больных с выраженными симптомами уретрита и цервицита С trachomatis обнаруживается с помощью ПЦР у 40,1% пациентов и лишь у 24,3% - при использовании реакции прямой иммунофлюоресценции При выраженном экссудативном воспалении возможен ложноотрицательный результат ПЦР Проведение терапевтической пробоподготовки, включающей предварительное применение 3-дневной противовоспалительной терапии для снятия выраженных экссудативных явлений, позволяет повысить вы-являемость С trachomatis ПЦР до 54,3% (патент №2257897 на изобретение от 10 08 2005)

3 Установлено, что у 40,0% больных отмечается повышение уровня ФНО-а в сыворотке крови, у 7,5% - уровня ИЛ-lß Наиболее часто повышение уровня ФНО-а регистрируется у больных с симптомами хронического простатита (у 95,0%) и у женщин с клиническими проявлениями аднексита (у 100%) Повышение уровня ФНО-а у мужчин ассоциируется с наличием антигенов HLA-B17, В35, а у женщин с антигенными сочетаниями В8-В17, А1-В35

4 В группе мужчин с клиническими проявлениями урогенитального хламидиоза чаще, чем в популяции здоровых лиц, встречаются индивиды с группой крови В (III), среди мужчин с отсутствием клинической симптоматики - с группой крови AB (IV) У больных с группой крови В (III) чаще регистрируются диагностические титры спе-

цифических IgG антител, с группой крови А (II) - наблюдается слабый гуморальный иммунный ответ

5 Обнаружено снижение частоты типа гаптоглобина 2-1 как в общей группе обследованных, так и среди больных с клиническими проявлениями хламидийной инфекции Это дает основание полагать, что гаптоглобин 2-1 выполняет протекторную роль в отношении индивидуальной чувствительности к возбудителю

6 Установлена положительная ассоциативная связь урогенитального хламидиоза с антигенами HLA-класса IВ16, В17, сочетанием А1-В16 Присутствие в фенотипе индивида антигена В17 повышает риск развития заболевания в 1,9, антигена В16 - в 2,0, сочетания А1-В16 - в 6,4 раза Отрицательная ассоциативная связь выявлена с антигеном А2 и сочетанием А2-В7, то есть указанные продукты HLA-комплекса обеспечивают определенную резистентность к заболеванию Повышенный риск развития уретрита у мужчин ассоциируется с антигенами HLA-A1, В16, сочетаниями А1-В13, А1-В16, А9-В17, риск развития простатита - с антигенами В17 и В35, сочетаниями А2-В17, АЗ-В35, А10-В35 Выраженность клинических проявлений урогенитального хламидиоза у женщин коррелирует с антигенными сочетаниями В8-В17, В12-В16, А1-В35, А10-В16 Полученные данные могут быть использованы для прогнозирования возможных вариантов клинического течения инфекции

7 Выявлено достоверное снижение частоты встречаемости специфичности DRB1*12 у больных урогенитальным хламидиозом Следовательно, индивиды с наличием этого аллеля обладают резистентностью к развитию заболевания

8 Установлено, что у больных урогенитальным хламидиозом, носителей антигена В17 и сочетаний антигенов А2-В16, А9-В12, А19-В15 наблюдается снижение показателей клеточного звена иммунной системы У больных, носителей антигенов В16, В17 и сочетаний В7-В17, В8-В17, В22-В35, А9-В17, А19-В17отмечается снижение уровня иммуноглобулинов основных классов, А9 и сочетаний А9-А10, А9-В5 - активности фагоцитарной функции нейтрофилов Сочетанные иммунные нарушения чаще выявляются у больных с комбинациями антигенов В12-В16, А2-В17, А9-В5, А9-В16, А11-В15

9 Различные инфекции, передаваемые преимущественно половым путем, выявлены у 63,3% обследованных ВИЧ-инфицированных заключенных, в том числе, хламидийная инфекция - у 20,0% Учиты-

вая социологические особенности этого контингента, а также то, что урогенитальный хламидиоз способствует передаче ВИЧ-инфекции и повышает восприимчивость к ней, следует рассматривать своевременное выявление и лечение больных урогенитальным хламидиозом в группах повышенного риска как необходимый элемент стратегии профилактики ВИЧ-инфекции

10 Этиологическое излечение (эрадикация С trachomatis) при использовании комбинированной антибактериальной терапии зарегистрировано у 96,8%, излечение уретрита у всех пациентов, клинико-лабораторная ремиссия хронического простатита достигнута у 89,9% больных У 65,2% больных урогенитальным хламидиозом с наличием хронического простатита, имеющих в фенотипе антигены HLA-B35, Cw4, констатируется резистентность к комплексной терапии, в то время как при отсутствии этих антигенов у 84,0% больных достигается клинико-лабораторная ремиссия Больные урогенитальным хламидиозом с диагностированным хроническим простатитом, являющиеся носителями HLA-B35, Cw4, нуждаются, как правило, в проведении повторных курсов лечения

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У больных с выраженными симптомами уретрита и цервицита перед забором материала для исследования на урогенитальные инфекции рекомендуется проводить 3-дневную противовоспалительную пробоподготовку (400 мг офлоксацина + 75 мг диклофенака в сутки), что повышает выявляемость возбудителя хламидийной и микоплаз-менной инфекций (патенты на изобретение №2257897 от 10 08 2005 и №2274449 от 20 04 2006)

2 Определение уровня провоспалительного цитокина ФНО-а в сыворотке крови больных урогенитальным хламидиозом помогает в оценке активности хронического простатита у мужчин и ВЗОМТ у женщин

3 Метод НЬА- типирования может быть использован для прогнозирования характера течения урогенитального хламидиоза и развития возможных осложнений Антигенами, обусловливающими предрасположенность к заболеванию, являются НЬА-В16, А1-В16, антиген

А2 и аллель БИВ 1*12 играют определенную протекторную роль в отношении возбудителя урогенитального хламидиоза

4 У больных урогенитальным хламидиозом, имеющих в фенотипе антиген НЬА-В17, риск развития простатита возрастает в 3 раза, у носителей сочетания А2-В17 - в 8,3 раза, что диктует необходимость проведения дополнительного обследования таких больных для диагностики простатита

5 Больные урогенитальным хламидиозом с хроническим простатитом, являющиеся носителями антигенов В35, С\у4, обладают резистентностью к проводимой терапии Этим больным требуется пролонгировать курс лечения

6 Целесообразно иметь ввиду, что риск заражения урогенитальным хламидиозом здорового полового партнера возрастает в 2,0-6,4 раза при наличии в фенотипе антигена В16 или сочетания А1-В16

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Кошкин С В Клинико-иммунологическая характеристика больных с урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В , Зайцева Г А // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» Тезисы докладов -Киров, 1995 -С 97-98

2 Кошкин С В Информативность методов определения специфических антител при хламидийной инфекции / Кошкин С В, Зайцева Г А, Фетюкова И В , Кожанова МЛ// Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы офтальмологии» Тезисы докладов -Киров, 1996 - С 177-178

3 Кошкин С В Диагностика урогенитальных инфекций / Кошкин С В , Зонов О А // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы охраны среды обитания и здоровья человека» Тезисы докладов - Киров, 1995 - С 66-67

4 Кошкин С В Результаты иммунологического мониторинга больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В , Зайцева ГА// VII Российский съезд дерматологов и венерологов Тезисы докладов - Казань, 1996 -С 114-115

5 Кошкин С В Состояние иммунологической реактивности организма у больных хламидиозом / Кошкин С В , Зайцева ГА// International journal on immunorehabilitation -1996 -С 113

6 Кошкин С В Антигены HLA комплекса у больных урогениталь-ным хламидиозом / Кошкин С В, Зайцева ГА // International journal on immunorehabilitation -1997 -№4 - С 113

7 Кошкин С В Иммуногенетические маркеры крови у больных уро-генитальным хламидиозом / Кошкин С В , Зайцева ГА// Научно-практическая конференция «Новое в диагностике и лечении заболеваний, передающихся половым путем, и болезней кожи» Тезисы докладов - Москва, 1997 - С 171-172

8 Кошкин С В Серологические методы диагностики урогенитально-

го хламидиоза / Кошкин С В , Зайцева Г А, Фетюкова И В , Ко-жанова M.JI, Рылов А В // Юбилейная научная конференция, посвященная 70-летию НИИ микробиологии МОРФ Тезисы докладов -Киров, 1998 -С 123-124

9 Кошкин С В Иммуногенетические аспекты хламидийной инфекции / Кошкин С В , Зайцева ГА// International journal on immunorehabilitation -1998 - С 53

10 Кошкин С В Специфические антитела класса IgG у больных хламидиозом / Кошкин С В , Зайцева Г. А, Фетюкова И В , Кожанова М JI // Научная конференция «Гомеостаз и инфекционный процесс» Тезисы докладов - Саратов, 1998 - С 37

И Кошкин С В Клинико-эпидемиологическая характеристика болезней, передающихся преимущественно половым путем, в Кировской области / Кошкин С В , Мальцева О Н, Зонов О А, Парфенова ОН// Международная конференция «Сексуальное здоровье человека на рубеже веков» Тезисы докладов - Москва, 1999 -С 214

12 Кошкин С В Иммунологические показатели у больных с разной тяжестью течения урогенитального хламидиоза / Кошкин С В, Зайцева ГА, Дрождина МБ //IV Международный конгресс "Иммунореабилитация и реабилитация в медицине" Тезисы докладов -Испания, 1999 - С 69

13 Кошкин С В Социальные и клинические аспекты болезней, передающихся преимущественно половым путем / Кошкин С В , Зонов О А, Мальцева О Н, Дрождина МБ// Журнал "Вятский медицинский вестник" -1999 -№3 (4) -С 23-25

14. Кошкин С В Тактика обследования мужчин с урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В , Зонов О А, Чермных Т В , Дрожди-на М Б // VI научная конференция молодых ученых «Вопросы трансфузионной и клинической медицины» Тезисы докладов -Киров, 1999 - С 109

15 Кошкин С В Некоторые показатели цитокинового статуса у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В , Зайцева Г А., Зонов О А, Дрождина М Б, // International journal on lmmunoreha-bilitation - 2000 - С 41

16 Кошкин С В Результаты исследования некоторых иммуногенети-ческих параметров у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В , Зайцева ГА// Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы дерматологии и венерологии» Тезисы докладов - Москва, 2000 - С 73-74

17 Кошкин С В Частота и характер нарушений иммунитета у больных урогенитальным хламидиозом, осложненным хроническим простатитом / Кошкин С В , Зайцева Г А, Кардовская Е А // «Аллергология и иммунология» - 2000 - Т 1, №2 - С 100

18 Кошкин С В Значимость ПИФ и ПЦР-диагностики при различном клиническом течении урогенитального хламидиоза / Кошкин С В ,0 А Зонов, А В.Рылов, А А Воробьев, И И Парамонов // Вестник последипломного медицинского образования - 2001 -№ 1 - С 100-101

19 Кошкин С В Диагностическое значение уровня ФНО-а в крови больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В, Г А Зайцева // International journal on immunorehabilitation - 2001 - №1 -С 122

20 Кошкин С В О необходимости иммунологического обследования больных с урогенитальной инфекцией / Кошкин С В , Г.А Зайцева // YIII Всероссийский съезд дерматовенерологов Тезисы научных работ - М, 2001 - С. 32-33

21 Кошкин С В Влияние хламидийной урогенитальной инфекции на течение распространенного псориаза / Кошкин С В , О.А Зонов, А В Рылов // YIII Всероссийский съезд дерматовенерологов Тезисы научных работ -М,2001 -С 5-6

22 Кошкин С В Анализ заболеваний, передаваемых половым путем / Чермных Т В , Кошкин С В // YII итоговая научно-практическая

конференция «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» -Киров, 2001 -С 154-155

23 Кошкин С В Заболеваемость ИППП в Кировской области / Кошкин С В, Чермных ТВ // Научно-практическая конференция «Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога» Тезисы докладов -М, 2001 - С 59-60

24 Кошкин С В О состоянии заболеваемости ИППП в Кировской области в 1990-2000 гг / Кошкин С В., Чермных ТВ// YII междисциплинарный симпозиум «Новое в дерматовенерологии, анд-рологии, акушерстве и гинекологии наука и практика»- Тезисы докладов - М., 2002. - С 77-78

25 Кошкин С В Urogenital infections m patients with syphilis / Koshkin S V, Chermnykh TV// 5-th Nordic-Baltic congress on infectious diseases «Towards optimal diagnostics and management» Abstract book - S -Petersberg, 2002 - P 32

26 Кошкин С В Сравнение методов прямой иммунофлуоресценции и полимеразной цепной реакции в диагностике хламидиоза / Кошкин С В , О А Зонов, А В Рылов, И В Парамонов, А А Воробьев // V Международная конференция МАКМАХ, журнал «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия» - М, 2002 - Т 4, прилож 1 - С 27

27 Кошкин С В Различные способы улучшения пробоподготовки при ПЦР-диагностике хламидиоза / Кошкин С В , Зонов OA // IY Российская конференция «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» Тезисы докладов -М,2002 - С 43

28 Кошкин С В Характер иммунного реагирования у больных уро-генитальным хламидиозом / Кошкин С В , Г А Зайцева, В М Эльсатари // International journal on immunorehabilitaton - 2002 -С 82

29 Кошкин С В Применение лактобацилл для профилактики анти-биотико-ассоциированного бактериального вагиноза / Кошкин С В , Зонов О А, Рылов А В , Устюжанинова Т П // Международный конгресс «Практикующий врач» Тезисы докладов - Сочи, 2002 - С 65

30 Кошкин С В Частота встречаемости урогенитальных инфекций у больных сифилисом / Кошкин С В, Чермных ТВ // Научно-практическая конференция молодых ученых и студентов «Моло-

дежь и медицинская наука в XXI веке» Тезисы докладов - Киров, 2003 - С 44

31 Кошкин С В Сифилис и урогенитальные инфекции / Кошкин С В , Чермных ТВ// Пироговская научная конференция молодых ученых и студентов Тезисы докладов. - М, 2003 - №2 (28) - С 219-220

32 Кошкин С В Иммунный статус больного вторичным сифилисом с отрицательными серологическими реакциями / Кошкин С В, Зайцева Г А, Чермных ТВ// «Вестник дерматологии и венерологии» -2003 -№б -С.53-54

33 Кошкин С В The role of cytokines ш immunopatogenesis of urogenital chlamydiosis / Koshkm S V, Zaitceva G A //17 Meeting of the International Society of Haematologie Abstract Book - Graz, 2003 -P 14-15

34 Кошкин С В Значимость своевременного обследования больных сифилисом на урогенитальные инфекции / Кошкин С В , Чермных Т В //1 Российский Конгресс дерматовенерологов Тезисы докладов - С-Петербург, 2003 -С 190-191

35 Кошкин С В К проблеме инфекций, передающихся половым путем, у ВИЧ-инфицированных заключенных / Кошкин С В, Чермных Т.В , Захаров Р В , Суслов Н М //1 Российский Конгресс дерматовенерологов Тезисы докладов - С-Петербург, 2003 - С 191

36. Кошкин С В О мерах профилактики ИППП среди ВИЧ-инфицированных заключенных / Кошкин С В., Чермных Т В , Захаров Р В , Суслов Н М, Широнина Н JI //1 Российский Конгресс дерматовенерологов Тезисы докладов - С -Петербург, 2003 -С 192

37 Кошкин С В Иммуногенетические показатели у больных уроге-нитальным хламидиозом / Кошкин С В , Зайцева Г А //1 Российский Конгресс дерматовенерологов Тезисы докладов - С-Петербург,2003 -С 192

38 Кошкин С В Ways of improvement of diagnosis for mixed infections of upper urinary tract / Zonov О A, Koshkm S V // World congress of nephrology AbstactBook - Berlin, 2003 -P 367

39. Кошкин С В Иммуногенетическая предрасположенность к уроге-нитальному хламидиозу / Кошкин С В , Г А Зайцева // Interna-

tional journal on immunorehabilitaton - 2003 - T 5, №2 - С 286287

40 Кошкин С В Особенности течения псориаза у больных с хлами-дийной инфекцией / Кошкин С В , Зонов О А, Чермных ТВ// Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы дерматовенерологии, XXI век» Тезисы докладов - Казань, 2003 - С 46-47

41 Кошкин С В Урогенитальные инфекции у ВИЧ-инфицированных заключенных / Кошкин С В , Чермных Т В , Захаров Р В, Смирнов С В , Широнина Н JI // Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы уретрогенных инфекций, передаваемых половым путем Новые лекарственные препараты в дерматовенерологической практике» Тезисы докладов -М,2003 - С. 60-61

42 Кошкин С В Клиническая значимость иммунологических исследований у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В., Зайцева Г А // V Съезд иммунологов и аллергологов СНГ Журнал «Аллергология и иммунология» - 2003 - Т 4, №2 - С 118

43 Кошкин С В Особенности иммунного статуса у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В , Г А Зайцева // IV Всемирный конгресс по астме IX международный конгресс по клинической патологии Журнал «Аллергология и иммунология» -2004 -Т6,№1 -С 150

44 Кошкин С В Иммунологическая характеристика больных хламидиозом с уретрогенным хроническим простатитом / Кошкин С В , Зайцева ГА // Ш Всемирный конгресс по иммунопатологии и аллергии Журнал «Аллергология и иммунология» - 2004 - Т 5, №1 -С 124

45 Кошкин С В Влияние хламидийной инфекции на течение псориаза / Кошкин С В , Чермных Т В , Зонов OA// Всероссийская конференция «Современные направления развития диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов» Тезисы докладов. -Н-Новгород,2004 -С 69

46 Кошкин С В Некоторые показатели иммунитета у ВИЧ-инфицированных заключенных с урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В , Зайцева Г А, Чермных Т В , Захаров Р В // Всероссийская конференция «Современные направления развития диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов» Тезисы докладов - Н -Новгород, 2004 - С 68.

47 Кошкин С В Клиническое наблюдение больного скрытым сифилисом с сопутствующими ИППП и болезнью Рейтера / Кошкин С В , Чермных Т В , Борская Ю О // Журнал «Вестник последипломного медицинского образования». - 2004. - № 2 - С 49-50

48 Кошкин С В Медико-социальные аспекты инфекций, передающихся половым путем, у подростков / Кошкин С В, Чермных Т В , Мамаева Т.А, Зайцева Я С , Борская Ю О // Всероссийская конференция с международным участием «Бехтеревские чтения на Вятке Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» Тезисы докладов - Москва-Киров, 2004 - С 139-141

49 Кошкин С В Influence of urogenital chlamydiosis on the course of psoriasis / O A Zonov, S V Koshkm, T V Chermnykh // 13th Congress of the European Academy of Dermatology and Venerology Abstract Book - Florence, Italy, 2004 - P 331

50 Кошкин С В Вегетирующие папулы у больной вторичным сифилисом / Кошкин С В , Зайцева Г А, Чермных Т В, Коврова ОС// Журнал «Клиническая дерматология и венерология» - 2004 - № 4 - С 20-23

51 Кошкин С В Случай злокачественного течения сифилитической инфекции / Кошкин С В , Зайцева Г А, Чермных Т.В // Журнал «Вестник дерматологии и венерологии» - 2005 - № 1 - С 68-70

52 Кошкин С В Красный фагеденический шанкр у больного первичным сифилисом / Кошкин С В, Зайцева Г А , Чермных ТВ// Журнал «Вестник дерматологии и венерологии» - 2005 - № 2 -С 59-61

53 Кошкин С В Характер распределения групп крови системы ABO и типов гаптоглобина у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В , Зайцева ГА// Научно-практическая конференция, посвященная памяти профессора Машкиллейсона А Л Тезисы докладов - М, 2005 - С 129-130

54 Кошкин С В Иммунологические показатели у больных персисти-рующим урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В, Зайцева ГА // Научно-практическая конференция, посвященная памяти профессора Машкиллейсона А. Л Тезисы докладов - М, 2005 -С 128-129

55 Кошкин С В Особенности иммунного статуса у больных урогенитальным хламидиозом, ассоциирующиеся с HLA-фенотипом /

Кошкин С В , Зайцева ГА// Журнал «Аллергология и иммунология». - 2005 -Т 6, №2 - С 192.

56 Кошкин С В Различия в эффективности комплексной терапии у больных урогенитальным хламидиозом в зависимости от HLA-фенотипа / Кошкин С В , Зайцева Г А, Зонов О А // Журнал «Аллергология и иммунология» - 2005 -Т6, №2 - С 261

57 Кошкин С В Необходимость применения микофлюкана после антибактериальной терапии ВЗОМТ / Кошкин С В , Зонов О А. // III Всероссийский конгресс по медицинской микологии «Успехи медицинской микологии» Тезисы докладов. - М, 2005 - Т 6 - С 160-161

58 Кошкин С В Диагностика урогенитального микоуреаплазмоза у пациентов с симптомами уретрита / Кошкин С В , Зонов О А, Чермных ТВ // Российская научно-практическая конференция «Санкт-Петербургские дерматовенерологические чтения» Тезисы докладов - С-Петербург, 2005 - С 80-81

59 Кошкин С В Выявление урогенитальных инфекций у пациентов, обследованных в дерматовенерологическом кабинете (19942003гг) / Кошкин С В , Зонов О А, Чермных ТВ// Межрегиональная конференция дерматовенерологов, посвященная тысячелетию г Казани «Актуальные вопросы дерматовенерологии» Тезисы докладов -Казань,2005 -С 136-138

60 Кошкин С В Диагностика урогенитального хламидиоза у пациентов с воспалительными явлениями со стороны мочеполового тракта / Кошкин С В , Зонов О А, Чермных ТВ// Межрегиональная конференция дерматовенерологов, посвященная тысячелетию г Казани «Актуальные вопросы дерматовенерологии» Тезисы докладов -Казань, 2005 - С 134-136

61 Кошкин С В Способ повышения чувствительности метода ПЦР-диаг-ностики хламидийной урогенитальной инфекции у больных с выраженным экссудативным воспалением / Кошкин С В , Зонов О А, Зонова ЮА // Патент на изобретение №2257897 от 10 08 2005

62 Кошкин С В Способ повышения чувствительности метода ПЦР-диагностики микоплазменной урогенитальной инфекции у больных с выраженным экссудативным воспалением / Кошкин С В , Зонов О А, Зонова Ю А // Патент на изобретение №2274449 от 20 04 2006

63 Кошкин С В Иммунологические показатели у больных урогени-тальным хламидиозом в зависимости от HLA-фенотипа / Кошкин СВ, Зайцева Г.А // Журнал «Аллергология и иммунология» -2006 -Т7,№1 -С 107

64 Кошкин С В Результаты HLA-типирования мужчин, больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В, Зайцева ГА// Журнал «Аллергология и иммунология» - 2006 - Т 7, №1 - С 108

65 Кошкин С В Особенности HLA-фенотипа у мужчин с клиническими проявлениями хламидийного уретрита / Кошкин С В., Зайцева Г.А // Журнал «Аллергология и иммунология» - 2006 - Т 7, №1 -С 108

66 Кошкин С В Активность ФНО-а у мужчин, больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В, Зайцева ГА// Журнал «Аллергология и иммунология» - 2006 - Т 7, №3 - С 393

67 Кошкин С В Диагностика хламидиоза у пациентов с воспалительными явлениями в нижних отделах мочеполового тракта / Кошкин С В // Пермский медицинский журнал - 2006 - Т 23, №2 - С 112-116

68 Кошкин С В Частота встречаемости урогенитальных инфекций у пациентов, обратившихся в дерматовенерологический кабинет в 1994-2003гг / Кошкин С В // Пермский медицинский журнал -2006 - Т 23, № 1 - С 112-115

69 Кошкин С В Значение иммуногенетических параметров в развитии урогенитального хламидиоза / Кошкин С В., Зайцева ГА// IX Всероссийская конференция дерматовенерологов Тезисы докладов - Екатеринбург, 2006 - С 29-30

70 Кошкин С В Использование метода ЙФА для диагностики урогенитального хламидиоза / Кошкин С В // V конференция иммунологов Урала Журнал «Иммунология Урала» - 2006 - №1, -С. 164-165

71 Кошкин С В Эффективность антибактериальной терапии у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С.В // IV научно-практическая конференция, посвященная памяти профессора Машкиллейсона A JI Тезисы докладов - М, 2006 - С 126-128

72 Кошкин С В Особенности распределения HLA-антигенов у больных урогенитальным хламидиозом с выраженными иммунологическими нарушениями / Кошкин С В , Зайцева Г А, Чермных

Т В // X Всероссийская конференция дерматовенерологов «Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях» Тезисы докладов - М, 2006 - С 69

73 Кошкин С.В Частота встречаемости НЬА-антигенов класса класса II у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В, Зайцева Г А, // X Всероссийская конференция дерматовенерологов «Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях» Тезисы докладов - М, 2006 - С 69

74 Кошкин С В Значение антигенов НЬА-классов I и II при различных клинических вариантах урогенитального хламидиоза / Кошкин С В , Зайцева ГА// Журнал «Вестник дерматологии и венерологии» - 2007 -№5 - С 34-36

75 Кошкин С В Связь показателей иммунного статуса с НЬА-фенотипом у больных урогенитальным хламидиозом / Кошкин С В , Зайцева ГА// Журнал «Аллергология и иммунология» -2007 -Т8,№2 -С 215-217

76 Кошкин С В Диагностическая значимость активности сывороточного ФНО-а у больных урогенитальным хламидиозом /Кошкин С В , Зайцева Г.А, Чермных Т В // П Всероссийский конгресс дерматовенерологов Тезисы докладов. - С -Петербург, 2007 -С 133

77 Кошкин С В Характер иммунологических изменений у больных урогенитальным хламидиозом с различной активностью ФНО-а / Кошкин С В , Зайцева Г А, Чермных Т В , Дрождина М Б, Рябова В В // II Всероссийский конгресс дерматовенерологов Тезисы докладов - С -Петербург, 2007 - С 133-134

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЗОМТ воспалительные заболевания органов малого таза ИППП инфекции, передающиеся преимущественно

половым путем

ИРИ иммунорегуляторный индекс

ИФА иммуноферментный анализ

НЬА человеческие лейкоцитарные антигены

ПИФ реакция прямой иммунофлюоресценции

ПЦР полимеразная цепная реакция

УТИ урогенитальные инфекции

УГХ урогенитальный хламидиоз

ФАН фагоцитарная активность нейтрофилов

ФИ фагоцитарный индекс

ХП хронический простатит

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

Подписано в печать 22 02 2008 г Формат 60x84 Отпечатано КОГУЗ «Медицинский информационно-аналитический центр» г Киров, ул Энгельса, 82. тел 64-10-19 Заказ 387 Тираж 130

Актуальность проблемы.

Урогенитальные инфекции (УГИ) являются сложной медико-социальной проблемой современности, что обусловлено их широким распространением, тяжестью вызываемых последствий и влиянием на репродуктивное здоровье населения (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1990,1996,1999; Машкиллейсон A.JI. и со-авт., 1995; Кисина В.И. 1997, 2003; Тихонова Л.И.,1999; Наволоцкая Т.И. и соавт., 2005; Хуснутдинова Т.А. и соавт., 2005; Kohl P.K.,Tanfer К., 1994; Sciarra J.J., 1997). По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется более 330 млн. больных УГИ, наиболее частым возбудителем которых является Chlamydia trachomatis (Пресс-релиз ВОЗ, 25.08.95; Gerbase А.С. et al., 1998).

В России в последнее время заболеваемость УГИ приобрела характер эпидемии. Количество вновь заболевших в течение года достигает 2 млн. человек (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1996, 1999; Тихонова Л.И., 1999; Кубанова А.А., Иванова М.А., Кисина В.И., 2004г.).

Социально значимым является то, что УГИ, чаще встречаясь у молодых людей, преимущественно у женщин, служат причиной бесплодия у 17-20% супружеских пар (Халемин .Я.А., 1994). Среди женщин, обратившихся по поводу бесплодия, у 14% была выявлена хламидийная инфекция, у 32% - уреамико-плазменная; в группе мужчин, страдающих бесплодием, хламидиоз диагностировали у 19%, урсаплазмоз у 41% (Абидов А. М. и соавт., 2003).

Воспалительные заболевания органов малого таза, вызванные хламидий-ной инфекцией, не только приводят к нарушению репродуктивного здоровья мужчин и женщин, но и могут сопровождаться внутриутробным инфицированием плода (Глазкова К.М., 1997, 2003; Дубенский В.В. и соавт., 2003). Множественные экстрагенитальные поражения (офтальмии, фарингиты, артрозоартри-ты) приводят к инвалидизации больных, являясь также причиной больших экономических потерь (Кисина В.И., 2003; Никулин Н.К. и соавт., 2003).

Широкое распространение хламидийной инфекции, многоочаговость патологических проявлений, склонность к диссеминированию позволяют рассматривать ее как одну из важнейших проблем, следующую по значимости за ВИЧ-инфекцией (Sifoulet A. et al., 1989). Однако, несмотря на большое количество научных исследований, посвященных хламидиозу, до последнего времени не решены многие вопросы его патогенеза, особенностей клинического течения, прогноза и терапии.

Разнообразие клинической картины хламидиоза (от полного отсутствия симптоматики до тяжелых полиорганных поражений) позволяет предполагать существенную роль иммунных механизмов в развитии заболевания. В литературе достаточно широко представлены сведения о нарушениях различных звеньев иммунитета у больных урогенитальным хламидиозом (УГХ), в частности, об изменении иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, об угнетении фагоцитарного звена, снижении активности систем комплемента и лизоцима (Гом-берг М.А., 1996, 2000, 2004; Соловьёв A.M., 1996; Коваленко Е.В., Новицкая С.А., Назарова И.И., 1999; Черешнев В.А., Кеворков H.H. и соавт., 2000; Глаз-кова JI.K., Герасимова Н.М., 2003). Однако характер иммунологических изменений у больных с различными клиническими вариантами инфекции нуждается в уточнении, что способствовало бы выработке адекватной схемы иммунокор-рекции и прогнозированию развития возможных осложнений.

В последние годы в результате интенсивного изучения проблемы "HLA и болезни" были выявлены достоверные ассоциации между антигенами гисто-совместимости системы HLA и развитием некоторых заболеваний, в том числе, инфекционных (A.Russel, J. Schlaut, 1975,1977; S.H.Chan et al., 1979; Петрунин Ю.П., 1988; Капкаев Р.А,.Ким Э.Г., 1991; Хаитов P.M., Алексеев Л.П., 1993, 1998; Э.Г.Ким, 2000; Бондаренко А.Л.,.Серова Л.Д., 1995; Зайцева Г.А., Коле-ватых Е.П., 1995; Кошкин C.B., Зайцева Г.А., 1996, 1997, 2003; Бондаренко А.Л., 1999; Якубович А. И., Малов И. В., Малышев В. В., 2000, 2003; Маянский H.A., 2006). Расшифровка механизмов участия молекул HLA-комплекса в процессинге и презентации Т-клеткам различных видов антигенов (бактериальных, вирусных, опухолевых) делает доказанным влияние генов гистосовместимости на характер иммунного реагирования организма, что, в свою очередь, определяет чувствительность к тому или иному патогену.

Система HLA, обеспечивая регуляцию иммунного ответа, осуществляет такие важнейшие физиологические функции, как взаимодействие имму-нокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужеродных, в том числе, изменённых собственных клеток, запуск и реализацию иммунного ответа. Таким образом, система HLA обеспечивает выживание человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии (Алексеев Л.П., Болдырева М.И., 2004).

Имеющиеся в литературе данные об особенностях HLA-фенотипа у больных хламидиозом немногочисленны и не дают ответа на многие вопросы. Практически отсутствуют сведения о характере распределения групп крови системы ABO, типов гаптоглобина у данной категории больных. Исходя из вышеизложенного, представляется целесообразным изучить особенности им-муногенетического профиля у больных урогенитальным хламидиозом.

Весьма актуальным является вопрос о так называемом «эпидемическом синергизме» между УГИ и ВИЧ-инфекцией. Этим термином обозначают повышение взаимного риска ВИЧ-инфицирования и УГИ с возможным иммуно-супрессивным влиянием возбудителей УГИ на макроорганизм и повышением восприимчивости к вирусу иммунодефицита (WasserheiL J.N., 1995; Quinn Т.С., i

1996; Флеминг Д.Т., Вассерхайт Дж. Н., 1999). Достаточно хорошо известен факт сочетанного инфицирования бледной трепонемой и другими возбудителями УГИ: гонококком, хламидиями, микоуреаплазмой, трихомонадами и др. Однако данные о сочетанной заболеваемости инфекциями, передающимися половым путём (ИППП), нуждаются в детальном анализе.

Требует дальнейшей разработки и тактика лечения УГХ, поскольку антибактериальная терапия сопряжена с большими трудностями, обусловленными биологическими особенностями возбудителей и их антибиотикорезистентно-стью. Вместе с тем важное место в эффективности лечения занимает оценка состояния иммунитета пациента, следовательно, при назначении антибактериальной терапии нужно учитывать иммунологические показатели индивида и, в случае необходимости, использовать иммунокорригирующие препараты.

Цель исследования. Разработка критериев прогнозирования индивидуальной предрасположенности к урогенитальному хламидиозу, особенностей его течения, в том числе, характера иммунных изменений у больных с применением методов тканевого типирования, определением типов гаптоглобина, эритро-цитарных антигенов системы ABO; оценка эпидемиологической значимости урогенитального хламидиоза в структуре инфекций, передаваемых половым путем; оптимизация методов диагностики и терапии. Задачи исследования.

1.Изучить динамику заболеваемости, этиологическую структуру и особенности клинического течения урогенитальных инфекций в Кировской области за последние 13 лет.

2.Усовершенствовать способ пробоподготовки при ПЦР - идентификации возбудителя урогенитального хламидиоза и микоплазмоза у больных с выраженным экссудативным воспалением.

3.Изучить уровень циркулирующих провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 1 бета) у больных урогенитальным хла-мидиозом в зависимости от HLA - фенотипа.

-.Проанализировать значение групповой принадлежности индивида по эрит-роцитарным антигенам системы ABO в развитии урогенитального хламидиоза.

5.Установить особенности распределения типов гаптоглобина у больных урогенитальным хламидиозом.

6.Исследовать характер распределения антигенов HLA класса I, их внутри-локусных и межлокусных сочетаний у больных с различными клиническими вариантами урогенитального хламидиоза.

7.Провести исследование частоты встречаемости антигенов НЬА класса II у больных урогенитальным хламидиозом для установления НЬА-маркеров, обусловливающих предрасположенность к инфекции и особенности её течения.

8.Дать оценку показателей иммунной системы у больных различными клиническими формами урогенитального хламидиоза с учетом ассоциативных связей с антигенами гистосовместимости.

9.Проанализировать заболеваемость урогенитальным хламидиозом у ВИЧ-инфицированных заключенных.

Ю.Оценить эффективность лечения больных урогенитальным хламидиозом в зависимости от НЬА-фенотипа.

Научная новизна исследования. Впервые проведено изучение клинического полиморфизма урогенитального хламидиоза в Кировской области с учетом половой принадлежности больных. Выявлены антигены, ассоциирующиеся с предрасположенностью к возникновению урогенитального хламидиоза и особенностями его клинического течения. Впервые установлен характер распределения типов гаптоглобина среди изучаемых больных.

Установлено наличие ассоциативной связи показателей клеточного, гуморального звеньев иммунной системы и факторов неспецифической резистентности с НЬА-фенотипом у больных урогенитальным хламидиозом.

Впервые проведено обследование ВИЧ-инфицированных заключенных на наличие УГИ с анализом их поведенческих реакций. Дана оценка эффективности различных методов исследований для диагностики хламидиоза, микоплаз-моза, предложены способы повышения их чувствительности. Новизна подтверждена патентами на изобретение № 2257897 от 10.08.2005г. и №2274449 от 20.04.2006г.

Проанализирована зависимость результатов комбинированной антибактериальной терапии больных урогенитальным хламидиозом, осложненного хроническим простатитом, от НЬА-фенотипа больных. Выявлена комбинация антигенов, в определенной степени детерминирующая резистентность к указанному лечению.

Практическое значение работы. Практическая ценность полученных результатов определяется тем, что детальный анализ структуры заболеваемости урогенитальными инфекциями в Кировской области за последние 13 лет даёт возможность определить основные элементы стратегии и тактики в диагностике, лечении, профилактике этой патологии. Проведение превентивных реабилитационных мероприятий позволит уменьшить частоту осложнений.

Разработаны клинико-лабораторные критерии формирования групп риска по развитию урогенитального хламидиоза. Выявленные ассоциации между антигенами НЬА-комплекса и клиническими вариантами урогенитального хламидиоза могут быть использованы для прогнозирования характера течения инфекции, риска развития осложнений и индивидуализации комплекса лечебно-профилактических мероприятий.

Впервые научно обоснована и доказана необходимость проведения противовоспалительной терапии при заборе материала на урогенитальные инфекции у больных с выраженными симптомами уретрита и цервицита.

Отмечена высокая заболеваемость ИППП, в том числе УГХ, у ВИЧ-инфицированных заключенных. Данный контингент, являясь группой повышенного поведенческого риска, требует особого внимания в проведении первичной (устранение факторов риска) и вторичной (ранняя диагностика и лечение) профилактики ИППП и ВИЧ-инфекции как в период пребывания в тюрьме, так и после освобождения. Основные положения, выносимые на защиту.

1.Установлены генетические маркеры системы НЬА, обусловливающие предрасположенность к возникновению урогенитального хламидиоза и варианты его клинического течения. Иммуногенетическое типирование является адекватным методом прогнозирования риска развития осложнений урогенитального хламидиоза.

2.Выявлены антигены и их сочетания, с повышенной частотой регистрирующиеся у больных с различными типами иммунных сдвигов. Полученные результаты позволяют глубже осмыслить роль антигенной дифференцировки тканей в индивидуальных особенностях противоинфекционного иммунитета, оценить значение отдельных антигенов и их комбинаций в поддержании имму-ногомеостаза и механизмах его нарушения.

3.Выявлена ассоциативная связь групп крови системы ABO и типов гаптогло-бина с вариантами течения урогенитального хламидиоза и активностью специфической антителопродукцией.

4.Полимеразная цепная реакция является специфичным и высокочувствительным методом для диагностики урогенитального хламидиоза, однако при выраженном экссудативном воспалении чувствительность метода снижается, что может быть причиной ложноотрицательного результата. Предварительное проведение противовоспалительной терапии для снятия выраженных экссуда-тивных явлений позволяет повысить выявляемость C.trachomalis в ПЦР.

5.Полученные результаты обследования ВИЧ-инфицированных заключенных на наличие урогенитальных инфекций с анализом поведенческих реакций позволили составить социальный портрет подобного контингента больных, что является важным фактором для проведения у них лечебно-профилактических мероприятий в отношении урогенитальных и ВИЧ-инфекций.

Внедрение результатов работы в практику. Материалы исследований используются в практической деятельности врачей-дерматовенерологов г. Кирова и Кировской области; в учебном процессе кафедр дерматовенерологии, инфекционных болезней, семейной медицины Кировской государственной медицинской академии, кафедры дерматовенерологии филиала Кировской государственной медицинской академии в г. Сыктывкаре; кафедры терапии института последипломного образования Кировской государственной медицинской академии.

Апробация диссертационного материала. Результаты клинических наблюдений и исследований доложены и обсуждены на VII Российском съезде дерматологов и венерологов (г. Казань, 1996), Международном конгрессе по иммуно-реабилитации (г. Дагомыс, 1998), IV Международном конгрессе «Иммунореа-билитация и реабилитация в медицине» (Испания, 1999), 5th Nordic-Baltic congress on infection diseasis (Санкт-Петербург, 2002), 17th Meeting of the International Society of Haematologie (Graz, 2003), World Congress of Nephrology (Berlin, 2003), на заседании круглого стола по проблемам ВИЧ-инфекции на I Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (г. Санкт-Петербург, 2003), IV и V научно-практических конференциях «Терапия социально-значимых заболеваний в дерматовенерологии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» (г. Москва, 2004-2005), научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (г. Киров, 2005), конференции по организации венерологической помощи в учреждениях федеральной службы исполнения наказаний (г. Киров, 2004), ежегодных областных конференциях дерматовенерологов (г. Киров, 2000-2006), IX Всероссийской конференции дерматовенерологов «Достижения и перспективы развития дерматовенерологии» (г. Екатеринбург, 2006), X Всероссийской конференции дерматовенерологов «Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях» (г. Москва, 2006), II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (г. Санкт-Петербург, 2007).

192 ВЫВОДЫ

1 .Урогенитальный хламидиоз является социально значимым заболеванием в связи с широким распространением и влиянием на репродуктивное здоровье населения. С.trachomatis относится к числу наиболее частых возбудителей уро-генитальных инфекций, которые, по результатам 13-летнего наблюдения, характеризуются стабильно высоким уровнем заболеваемости в Кировской области как среди мужчин (43,9%), так и среди женщин (50,0%). В структуре этиологических факторов урогенитальных инфекций на долю С.trachomatis приходится 28,2%, U.urealyticum - 31,1% , M.hominis - 19,7%. Мужчины чаще болеют УГХ (29,4%), женщины - урогенитальным уреаплазмозом (41,5%) и микоплаз-мозом (23,5%).

2.Полимеразная цепная реакция при диагностике урогенитального хлами-диоза имеет преимущество в чувствительности перед реакцией прямой имму-нофлюоресценции. У больных с выраженными симптомами уретрита и церви-цита С.trachomatis обнаруживается с помощью ПЦР у 40,1% пациентов и лишь у 24,3% - при использовании реакции прямой иммунофлюоресценции. При выраженном экссудативном воспалении возможен ложноотрицательный результат ПЦР. Проведение терапевтической пробоподготовки, включающей предварительное применение 3-дневной противовоспалительной терапии для снятия выраженных экссудативных явлений, позволяет повысить выявляемость С.trachomatis ПЦР до 54,3% (патент №2257897 на изобретение от 10.08.2005).

3.Установлено, что у 40,0% больных отмечается повышение уровня ФНО-а в сыворотке крови, у 7,5% - уровня ИЛ-lß. Наиболее часто повышение уровня ФНО-а регистрируется у больных с симптомами хронического простатита (у 95,0%) и у женщин с клиническими проявлениями аднексита (у 100%). Повышение уровня ФНО-а у мужчин ассоциируется с наличием антигенов HLA-В17, В35, а у женщин с антигенными сочетаниями В8-В17, А1-В35.

4.В группе мужчин с клиническими проявлениями урогенитального хлами-диоза чаще, чем в популяции здоровых лиц, встречаются индивиды с группой крови В (III), среди мужчин с отсутствием клинической симптоматики - с группой крови АВ (IV). У больных с группой крови В (III) чаще регистрируются диагностические титры специфических IgG антител, с группой крови А (II) -наблюдается слабый гуморальный иммунный ответ.

5. Обнаружено снижение частоты типа гаптоглобина 2-1 как в общей группе обследованных, так и среди больных с клиническими проявлениями хламидий-ной инфекции. Это дает основание полагать, что гаптоглобин 2-1 выполняет протекторную роль в отношении индивидуальной чувствительности к возбудителю.

6.Установлена положительная ассоциативная связь урогенитального хлами-диоза с антигенами HLA-класса I В16, В17, сочетанием А1-В16. Присутствие в фенотипе индивида антигена В17 повышает риск развития заболевания в 1,9, антигена В16 - в 2,0, сочетания А1-В16 - в 6,4 раза. Отрицательная ассоциативная связь выявлена с антигеном А2 и сочетанием А2-В7, то есть указанные продукты HLA-комплекса обеспечивают определенную резистентность к заболеванию. Повышенный риск развития уретрита у мужчин ассоциируется с ан тигенами HLA-A1, В16, сочетаниями А1-В13, А1-В16, А9-В17, риск развития простатита - с антигенами В17 и В35, сочетаниями А2-В17, A3-B35, А10-В35. Выраженность клинических проявлений урогенитального хламидиоза у женщин коррелирует с антигенными сочетаниями В8-В17, В12-В16, А1-В35, А10-В16. Полученные данные могут быть использованы для прогнозирования возможных вариантов клинического течения инфекции.

7.Выявлено достоверное снижение частоты встречаемости специфичности DRB1*12 у больных урогенитальным хламидиозом. Следовательно, индивиды с наличием этого аллеля обладают резистентностью к развитию заболевания.

8.Установлено, что у больных урогенитальным хламидиозом, носителей антигена В17 и сочетаний антигенов А2-В16, А9-В12, А19-В15 наблюдается снижение показателей клеточного звена иммунной системы. У больных, носителей антигенов В16, В17 и сочетаний В7-В17, В8-В17, В22-В35, А9-В17, А19

В17отмечается снижение уровня иммуноглобулинов основных классов, А9 и сочетаний А9-А10, А9-В5 - активности фагоцитарной функции нейтрофи-лов.Сочетанные иммунные нарушения чаще выявляются у больных с комбинациями антигенов В12-В16, А2-В17, А9-В5, А9-В16, А11-В15.

9.Различные инфекции, передаваемые преимущественно половым путем, выявлены у 63,3% обследованных ВИЧ-инфицированных заключенных, в том числе, хламидийная инфекция - у 20,0%. Учитывая социологические особенности этого контингента , а также то, что урогенитальный хламидиоз способствует передаче ВИЧ-инфекции и повышает восприимчивость к ней, следует рассматривать своевременное выявление и лечение больных урогенитальным хла-мидиозом в группах повышенного риска как необходимый элемент стратегии профилактики ВИЧ-инфекции.

10. Этиологическое излечение (эрадикация С-йгасЬотайв) при использовании комбинированной антибактериальной терапии зарегистрировано у 96,8%, излечение уретрита у всех пациентов, клинико-лабораторная ремиссия хронического простатита достигнута у 89,9% больных У 65,2% больных урогенитальным хламидиозом с наличием хронического простатита, имеющих в фенотипе антигены НЬА-В35, Cw4, констатируется резистентнсоть комплексной терапии, в то время как при отсутствии этих антигенов у 84,0% больных достигается клинико-лабораторная ремиссия. Больные урогенитальным хламидиозом с диагностированным хроническим простатитом, являющиеся носителями НЬА-В35, С\у4, нуждаются, как правило, в проведении повторных курсов лечения.

1.У больных с выраженными симптомами уретрита и цервицита перед забором материала для исследования на урогенитальные инфекции рекомендуется проводить 3-дневную противовоспалительную пробоподготовку (400 мг оф-локсацина + 75 мг диклофенака в сутки), что повышает выявляемость возбудителя хламидийной и микоплазменной инфекций (патенты на изобретение №2257897 от 10.08.2005 и № 2274449 от 20.04.2006).

2.0пределение уровня провоспалительного цитокина ФНО-а в сыворотке крови больных урогенитальным хламидиозом помогает в оценке активности хронического простатита у мужчин и ВЗОМТ у женщин.

3.Метод НЬА- типирования может быть использован для прогнозирования характера течения урогенитального хламидиоза и развития возможных осложнений. Антигенами, обусловливающими предрасположенность к заболеванию, являются НЬА-В16, А1-В16; антиген А2 и аллель ОКВ1*12 играют определенную протекторную роль в отношении возбудителя урогенитального хламидиоза.

4.У больных урогенитальным хламидиозом, имеющих в фенотипе антиген НЬА-В17, риск развития простатита возрастает в 3 раза, у носителей сочетания А2-В17 - в 8,3 раза, что диктует необходимость проведения дополнительного обследования таких больных для диагностики простатита.

5.Больные урогенитальным хламидиозом с хроническим простатитом, являющиеся носителями антигенов В35, Су/4, обладают резистентностью к проводимой терапии. Этим больным требуется пролонгировать курс лечения.

6.Целесообразно иметь ввиду, что риск заражения урогенитальным хламидиозом здорового полового партнера возрастает в 2,0-6,4 раза при наличии в фенотипе антигена В16 или сочетания А1-В16.

ГЛАВА VII. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Урогенитальные инфекции являются сложной медико-социальной проблемой современности - это обусловлено их широким распространением, тяжестью вызываемых последствий и влиянием на репродуктивное здоровье населения. Социально значимым является то, что УТИ чаще встречаются у молодых людей и служат причиной бесплодия. По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется более 330 млн. больных УГИ, а наиболее частым возбудителем является Chlamydia trachomatis (Пресс-релиз ВОЗ, 25.08.95; Gerbase А.С. et al., 1998). УГХ повышает восприимчивость к ВИЧ-инфекции, отягощает течение псориаза, сифилиса. Воспалительные заболевания органов малого таза, вызванные хламидийной инфекцией, могут привести и к внутриутробному инфицированию плода (Глазкова К.М., 1997, 2003; Дубенский В.В. и соавт., 2003; Куба-нова А.А., Кисина В.И., 2005). Множественные экстрагенитальные поражения (офтальмии, фарингит, артрозоартриты) являются причиной инвалидизации больных и больших экономических потерь (Кисина В.И., 2003; Никулин Н.К. и соавт., 2003).

В настоящей работе дана оценка динамики заболеваемости, этиологичеi ской структуры и особенностей клинического течения УГИ в Кировской области за последние 13 лет. Обследовав 3114 человек на основные УГИ (хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз), у 1420 выявили указанные заболевания, что составило 45,6%. В структуре возбудителей выявленных УГИ обнаружено значительное преобладание С.trachomatis (t=6,5; р<0,001) и U.urealyticum (t=7,l; р<0,001), по сравнению с регистрацией M.hominis. При сравнении двух групп обследованных (мужчин и женщин) установили, что достоверно чаще УГХ регистрируется у мужчин (t=3,5; р<0,01). Кроме того, было отмечено различие по более частому выявлению урогенитального микоплазмоза (t=2,l; р<0,05) и уреаплазмоза (t=5,8; р<0,01) у женщин. Полученные результаты можно предположительно объяснить тем, что уреаплазмы являются условно-патогенными комменсалами урогенитального тракта и степень инфицированности зависит от гормонального фона, иммунного статуса и других физиологических особенностей организма человека. В то же время хорошо известно, что ИППП, в том числе УГХ, редко протекают в виде моноинфекции, в большинстве случаев выделяются сопутствующие патогенные или условно-патогенные микроорганизмы, при этом в ассоциации патогенность каждого ассоцианта усиливается.

Особенностью течения УГХ является отсутствие каких-либо специфических проявлений и отсутствие выраженной клинической симптоматики с момента инфицирования. Заболевание, как правило, протекает мало- или асим-птомно, что обусловлено уникальностью жизненного цикла хламидий и своеобразием взаимодействия патогена с клетками макроорганизма. Отражением происходящих воспалительных процессов в органах мочеполовой системы является лейкоцитоз в отделяемом уретры, цервикального канала и секрета предстательной железы.

С целью выявления хламидий обследовали 2056 мужчин и 781 женщину, патоген обнаружен у 604 (29,4%) и 180 (23,0%) человек соответственно. У 436 (72,1%) пациентов с урогенитальным хламидиозом выявлены признаки воспаления в уретре, то есть одной из причин уретрита явилась хламидийная инфекция. Из 180 женщин с УГХ только у 14 (7,7%) отсутствовали признаки воспаления в уретре и цервикальном канале.

Среди общего числа обследованных наблюдали 920 больных с выраженными клиническими проявлениями уретрита и цервицита. Наличие воспалительного процесса подтверждено микроскопически - количество лейкоцитов в I отделяемом уретры и цервикального канала - от 30 до 50 и более в поле зрения. По результатам ПИФ у 223 (24,2%) больных был выявлен антиген С.trachomatis. В то же время, по результатам ПЦР УГХ диагностирован у 369 (40,1%) больных. Таким образом, метод ПЦР показал значительное превосходство в чувствительности у больных УГХ с выраженным воспалением (t=7,4; р<0,001). Следует отметить, что из 223 больных УГХ с подтвержденным диагнозом ПИФ, у 30 (13,5%) методом ПЦР патоген не был обнаружен. У 146 (15,9%) больных C.trachomalis была выявлена с использованием ПЦР метода, однако ПИФ показал отрицательный результат.

Хотя известно, что ПИФ обладает меньшей чувствительностью и специфичностью по сравнению с ПЦР (Дмитриев Г.А., 2003; Norbert W.Tietz, 1997), но выраженное экссудативное воспаление может повлиять на качество диагностики методом ПЦР. Поэтому сложно утверждать при положительном результате ПИФ и отрицательном ПЦР, что C.trachomatis отсутствует в образце, так как при постановке ПЦР могут иметь место ложноотрицательные реакции.

Ложноотрицательные результаты объясняются присутствием в исследуемом материале гнойного отделяемого, которое ингибируют ПЦР (Дмитриев Г.А., 2003). При отрицательном результате ПИФ и положительном ПЦР можно считать результаты положительными, так как ряд авторов (Дмитриев Г.А., 2003; Козлов В.И., Пухнер А.Ф. 2003) указывают на высокую специфичность ПЦР метода (97%-100%). Причиной ложноположительных реакций, как правило, является несоблюдение требований к стерильности инструментов, забору и доставке материала в лабораторию, а также к качеству лабораторной диагностики.

У 1452 мужчин и 601 женщины из числа обследованных хламидии не были обнаружены. Однако, у 788 (54,3%) мужчин и 308 (65,0%) женщин зарегистрированы воспалительные явления в нижних отделах мочеполового тракта.

С целью повышения информативности ПЦР-диагностики нами предложен метод терапевтической пробоподготовки к её проведению посредством предварительного применения 3-дневной противовоспалительной терапии (400мг офлоксацина + 75мг диклофенака в сутки) для снятия выраженных экс-судативных явлений. Из 46 пациентов с выраженными симптомами уретрита (количество лейкоцитов 30-50 и более в поле зрения) УГХ был диагностирован методом ПЦР у 16 (34,8%). Пациентам с недиагностированным этиологическим фактором была проведена противовоспалительная терапия, в результате чего количество лейкоцитов в отделяемом уретры уменьшилось до 10-20 в поле зрения, и по данным повторной ПЦР-диагностики, хламидиоз выявлен ещё у 9 (19,6%) больных.

Таким образом, удалось подтвердить влияние экссудативного воспаления на чувствительность ПЦР-диагностики УГХ и показать целесообразность проведения пробоподготовки, с помощью которой процент выявляемости С.trachomatis увеличился с 34,8% до 54,3%. Новизна предложенного метода диагностики подтверждена патентом на изобретение №2257897 от 10.08.2005.

Методом непрямого выявления C.trachomatis, косвенно указывающим на наличие возбудителя у обследуемого, является ИФА. Специфические антихла-мидийные антитела в сыворотке крови были исследованы у 146 больных УГХ в возрасте от 22 до 35 лет (41 женщина и 105 мужчин). Использовали набор Им-мунокомб Clamydia trachomatis IgG, IgA (тест-системы иммунокомб «Orgenics»,

Израиль). Специфические IgA выявлены у 88 больных, IgG - у 132, одновреj менно IgA и IgG - у 74 пациентов. У 56 больных УГХ зарегистрирован диагностический титр антихламидийных антител класса G, что составляет 42,4%. Специфические антитела класса G отсутствовали у 40 (30,3%) пациентов. Диагностический титр IgA обнаружили у 45 (51,1%) больных. Специфические антитела класса IgA отсутствовали у 11 (12,5%). Одновременное присутствие антител класса G и А в диагностическом титре выявили у 19 пациентов, что составляет 25,7%. У 5 (6,8%) наблюдавшихся в сыворотке крови не регистрировались антитела ни того, ни другого класса. Анализируя полученные результаты, можно сделать вывод, что метод ИФА имеет сравнительно невысокую информативность, поэтому целесообразно использовать его при проведении скринин-говых обследований большого потока пациентов.

Согласно имеющимся в литературе данным, иммунологические изменения, выявленные у больных УГХ, характеризуются вариабельностью и неоднозначностью (Гомберг М.А., Соловьев A.M., 1996; Бутов Ю.С и соавт., 1997; Гольбрайх Е.Б. и соавт., 1998; Черешнев В.А., Кеворков H.H. и соавт., 2000;

Глазкова Л.К., Герасимова Н.М., 2004). Однако, упомянутые авторы сходятся во мнении об угнетении различных звеньев иммунитета при хронической хла-мидийной инфекции. С целью дать оценку иммунологической реактивности организма больных с различными клиническими формами УГХ изучили иммунологические показатели у 317 больных (207 мужчин и 110 женщин) в возрасте от 18 до 55 лет. Клинические проявления заболевания наблюдались у 257 больных (у 209 - симптомы уретрита, цервицита, аднексита; у 48 - симптомы хронического простатита), у 60 больных инфекция носила бессимптомный, скрытый характер. При анализе полученных данных проводили сравнение с региональными нормативными показателями клеточного, гуморального иммунитета и факторов неспецифической резистентности 300 здоровых доноров крови. Результаты исследования показали, что при УГХ наблюдается разнообразные нарушения иммунологических показателей, что согласуется с литературными данными. Выявленные изменения не зависели от половой принадлежности больных и затрагивали в основном одни и те же показатели при разных клинических вариантах течения инфекции, однако выраженность нарушений варьировала. В частности, у больных с наличием клинических проявлений инфекции, степень иммунологических отклонений была более значительной. Особенно четко это проявлялась в содержании в сыворотке крови, уровень которого был выше, чем у здоровых, во всех группах обследованных больных, но у пациентов с клиническими проявлениями УГХ достовеирно превышал значения, зарегистриванные у больных с бессимптомным течением.

Достоверное снижение количества лейкоцитов в периферической крови, снижение относительного содержания В-лимфоцитов, СБ4+-лимфоцитов при повышении числа СБ8+-клеток, тенденция к снижению соотношения СБ4+Л1Х)8+ свидетельствует о наличии той или иной степени вторичной иммунной недостаточности, а такие сдвиги в иммунограмме, как увеличение процента общих лимфоцитов, повышение уровня ígA и 1§0 в крови, активности сывороточных (3-лизинов, ФНО-а, отражают реакцию иммунной системы на инфекционный агент.

Изучение уровня некоторых цитокинов у больных с урогенитальной инфекцией (Шестаков С.Г., Конопля А.И. и соавт., 2003; Ю.В.Раскуратов, И.В.Шебунова, 2004) показало достоверное повышение у них концентрации ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-4, ФНО-а. Известно, что гиперпродукция цитокинов ведет к развитию системной воспалительной реакции и может служить причиной развития ряда патологических состояний. В связи с этим представляло интерес изучить содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 р, ФНО-а) у наблюдавшихся больных. Исследование названных цитокинов было выполнено у 80 пациентов (44 мужчин, 36 женщин), ИФН-а определяли у 27 из них. Уровень ФНО-а в сыворотке крови оказался повышен у 40,0% больных, ИЛ-1|3 - у 7,5%, ИФН-а.-у 14,8%.

Проанализировали клиническую значимость уровня ФНО-а у 44 мужчин с УГХ. Среди них выделили 2 группы: I группа (20 человек) - с уровнем ФНО-а > 50 пкг/мл, II группа (24 человека) - с активностью ФНО-а < 50 пкг/мл. В первой группе у 6 (30,0%) больных уровень ФНО-а варьировал от 50 до 100 пкг/мл, у 9 (45,0%) - от 100 до 200 пкг/мл, у 1 (5%) - от 200 до 300 пкг/мл, у 4 (20,0%) - превышал 300 пкг/мл. Из этой группы у 19 (95%) пациентов выявлен хронический простатит в стадии обострения. У 24 мужчин второй группы показатели ФНО-а не превышали нормы (ФНО-а < 50пкг/мл). У 16 человек (66,7%) они не достигали 1 пкг/мл, у 6 (25,0%) - колебались от 1 до 10 пкг/мл, у 2 (8,3%) - от 20 до 50 пкг/мл. Среди больных этой группы у 14 (58,3%) выявлен хронический простатит. При статистической обработке данных установлено достоверное преобладание больных хроническим простатитом в первой группе а=3,3; р<0,01).

По результатам исследования содержания ФНО-а у 36 женщин, больных УГХ, они были разделены на 2 группы: I группа (12 больных) - с показателями ФНО-а > 50 пкг/мл, II группа (24 больных) - с показателями ФНО-а < 50 пкг/мл. У женщин I группы уровень ФНО-а в 3 случаях (25,0%) составил 50 -100 пкг/мл, в 5 (41,7%) - 100 - 200 пкг/мл, в 4 (33,3%) - более 300 пкг/мл. У всех пациенток данной группы диагностированы ВЗОМТ (аднексит). Полученные данные согласуются с результатами исследований Захаровой М.А (2000), которой установлено, что поражение верхних отделов мочеполового тракта при УГХ у женщин сопровождается значительным повышением уровня ФНО-а в крови.

Из 24 женщин (второй группы) у 15 (62,5%) больных уровень ФНО-а не превышал 1 пкг/мл, у 7 (29,2%) составил 1 -10 пкг/мл, у 2 (8,3%) - > 20 пкг/мл. При этом у 16 (66,7%) выявлен цервицит, у 3 - уретрит, у 2 - аднексит; перси-стентная форма хламидийной инфекции диагностирована у 3 обследованных. Провели сравнение двух групп больных по частоте встречаемости ВЗОМТ с учетом показателей ФНО-а. При статистической обработке данных получено I достоверное преобладание больных с ВЗОМТ в I группе (1=16,4; р < 0,001).

Можно констатировать, что ФНО-а является информативным показателем интенсивности воспалительной реакции у больных УГХ. Определение содержания указанного цитокина позволяет оценить активность воспалительного процесса у больных, а следовательно, и локализацию очага воспаления (верхние или нижние отделы мочеполового тракта). Полученные данные следует учитывать при проведении комплекса лечебно-профилактических мероприятий.

В настоящее время бесспорно установлено, что различная видовая и индивидуальная чувствительность к инфекциям в значительной степени обусловлена наследственными механизмами. Исследованиями отечественных и зарубежных авторов показано, что различия в характере иммунного реагирования на антигенное воздействие в ряде случаев зависят от групповой и резус-принадлежности индивида, типов гаптоглобина, НЬА-фенотипа. Исторически более ранними являются наблюдения о связи групп крови с инфекционными заболеваниями. В частности, проведен анализ групп крови среди больных оспой (РсйепкоНег Н. е[ а1., 1962) гонореей (Клпапе Б.Г., В1аск\уе11 С.С. ег а!.,

1983), лепрой (Ю.Н.Баранов, 1991), ВИЧ-инфекцией (Skripal I.G., 1995). Определенный интерес в этом плане представляет система гаптоглобинов, которые передаются по наследству и не зависят от возраста людей, то есть обладают всеми свойствами групп крови. Исходя из данного факта, многие исследователи пытались установить связь между той или иной патологией и типами гаптогло-бина (Родионов В.М. и соавт., 1970; Эфроимсон В.П., 1971; Montag Т., 1982; Baumgarten R. et al., 1986).

Многочисленные примеры неодинаковой чувствительности к инфекции индивидов с разной групповой принадлежностью послужили основанием для выполнения одного из фрагментов настоящей работы.

Определение групп крови системы АВО провели у 130 больных УГХ, тип гаптоглобина идентифицирован у 140 пациентов. Расчеты показали, что характер распределения больных по групповой принадлежности в общей группе обследованных не отличается от такового в популяции здоровых лиц. Полученные данные не согласуются с результатами исследований Е.А. Ивашкова и соавт. (2002), которые установили, что частота обнаружения урогенитальной хла-мидийной инфекции коррелирует с 0 (I) группой крови и отрицательным резус-фактором индивидуума. В то же время, нами констатировано, что среди мужчин с клиническими проявлениями УГХ чаще, чем у здоровых, встречается группа крови В(Ш), а у мужчин без клинической симптоматики - группа крови AB (IV).

Учитывая ещё один важный аспект изучения проблемы, а именно, зависимость активности антителопродукции от специфики антигенного состава тканей, изучили характер распределения групп крови у больных УГХ с различным титром специфических IgG. Установлено, что диагностические титры специфических IgG антител чаще регистрируются у больных с группой крови В (III), слабый специфический гуморальный ответ- с группой крови А (II).

Выявлены особенности и в распределении типов гаптоглобина, заключающиеся в снижении представительства типа Нр 2-1 как в общей группе обследованных, так и среди больных с клиническими проявлениями хламидийной инфекции. В доступной литературе нам не встретилось данных по изучению типа гаптоглобина у больных УГХ. Основываясь на результатах выполненного исследования, можно полагать, что Нр 2-1 выполняет определенную протекторную роль в отношении индивидуальной чувствительности к изученному возбудителю.

Более полному выяснению биологической роли тканевых антигенов во многом способствовали работы по изучению генетического контроля иммунного ответа, в которых было установлено, что продукты НЬА-комплекса осуществляют эффективную кооперацию всех звеньев иммуногенеза. Благодаря присутствию на клетках комплементарных антигенспецифических детерминант, наступает реализация 1г-эффекта. Подтверждением этому служат выявленные ассоциации конкретных аллелей НЬА-системы со способностью организма к высокому и низкому иммунному ответу. Таким образом, изучение антигенного полиморфизма тканей имеет существенное значение для понимания и расшифровки причин различной противомикробной устойчивости организма, разнообразия клинических форм и вариантов течения инфекции, выраженной вариабельности иммунного ответа.

Для установления НЬА-маркеров, обусловливающих предрасположенность к урогенитальной хламидийной инфекции и особенности её течения, нами исследован характер распределения антигенов НЬА классов I и II, их внут-рилокусных и межлокусных сочетаний у больных, а также проанализированы ассоциации НЬА-фенотипа больных с состоянием их иммунологической реактивности. Антигены НЬА класса I были определены у 189 больных УГХ. Характер распределения генов НЬА класса II проанализирован у 46 больных УГХ.

Среди типированных больных были выделены группы в зависимости от клинических проявлений инфекции и половой принадлежности. Группу сравнения при расчёте иммуногенетических параметров класса I составили 795 практически здоровых доноров, класса II - 103 здоровых донора той же популяции населения.

Установлена положительная ассоциативная связь УГХ с антигенами HLA-комплекса В16, В17, сочетанием А1-В16. Присутствие в фенотипе индивида названных генетических признаков повышает риск развития УГХ в 1,9-6,4

0' раза. Полученные нами данные отличаются от результатов исследования Якубовича А.И. и соавт. (2000), которые выявили, что у больных УГХ достоверно чаще, по сравнению с контролем, встречаются антигены HLA-A28 и В27. Предполагаем, что это можно объяснить, в первую очередь, популяционными особенностями в распределении HLA-антигенов. Нельзя полностью исключить влияния климатических, социальных условий и эпидемиологической обстановки. Однако авторами не было изучено у больных сочетание антигенов в фено-типической и гаплотипической комбинациях, не были исследованы специфичности DR-локуса. К сожалению, в литературе отсутствуют данные об особенностях фенотипа женщин, больных УГХ.

Отрицательная ассоциативная связь УГХ в нашем исследовании выявлена с антигеном А2, что согласуется с данными Якубовича А.И. и соавт. (2000). Протекторную роль показали также сочетания А2-В7 и аллель HLA-класса II DRB1*12, для которых коэффициент относительного риска был ниже 1,0 и равнялся соответственно 0,4 и 0,2.

Установлены ассоциации клинических проявлений УГХ с HLA-фенотипом. Так, повышенный риск развития уретрита у мужчин коррелирует с антигенами HLA-A1, В16, сочетаниями А1-В13, А1-В16, А9-В17, риск развития простатита - с антигенами В17 и В35, сочетаниями А2-В17, A3-B35, А10-В35. Выраженность клинических проявлений УГХ у женщин ассоциируется с антигенными сочетаниями В8-В17, В12-В16, А1-В35. При персистирующей форме УГХ зарегистрировано увеличение частоты встречаемости лишь одного антигена В13 и сочетания В13-В15. Полученные данные могут быть использованы для прогнозирования риска развития УГХ и возможных вариантов его клинического течения.

Как было сказано выше, течение УГХ сопровождается иммунными нарушениями разной степени выраженности. Анализ показал, что дисбаланс в состоянии иммунитета у больных УГХ обусловлен особенностями НЬА-фенотипа. У больных с недостаточностью клеточного звена иммунитета обнаружено повышение частоты встречаемости антигена В17. Этот же антиген, а также антиген В16, чаще, чем у здоровых, регистрировались в группе больных со снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. Здесь уместно отметить, что повышение частоты антигенов НЬА-В16 и В17 зафиксировано нами в общей группе больных УГХ, включавшей 189 пациентов, а также среди больных, имевших симптомы хламидийного уретрита и простатита, то есть названные антигены могут быть расценены как иммуногенетические маркеры предрасположенности к возникновению УГХ и развитию конкретных иммунных нарушений.

Ослабление активности поглотительной стадии фагоцитарной реакции оказалось свойственно больным, в фенотипе которых присутствовал антиген А9. Этот антиген был определен у 50% больных с низкими значениями ФАН. Антиген НЬА-В7 проявил себя как «протектор» в отношении развития у больных УГХ нарушений клеточных факторов иммунитета (снижение индекса СБ4+/С08+); частота антигена А2 снижена среди больных с ослаблением активности фагоцитарной реакции нейтрофилов.

У обследованных больных были обнаружены отличия и в распределении внутрилокусных и межлокусных сочетаний антигенов гистосовместимости: недостаточность клеточного звена иммунитета более свойственна носителям сочетаний антигенов А2-В16 и А9-В12, снижение в крови уровня иммуноглобулинов основных классов ассоциируется с сочетаниями В7-В17, В8-В17, В22-В35, А2-В17, А9-В17, А19-В17; ослабление активности фагоцитарной функции нейтрофилов - с А9-А10 и В9-В5; сочетанные иммунные нарушения - с комбинациями В12-В16, А2-В17, А9-В5, А9-В16, А11-В15. Обращает внимание, что внутрилокусные комбинации В8-В17, В12-В16, В22-В35 чаще встречались у больных УГХ с разными клиническими вариантами течения болезни. Так, частота В8-В17 и В12-В16 повышена в группе пациентов-женщин, в том числе у тех, кто имел выраженную клиническую симптоматику УГХ; сочетание В22-В35 - у мужчин в общей группе и у мужчин с клиническими проявлениями УГХ.

Практическая значимость выявленных ассоциаций заключается в возможности использования результатов типирования для прогнозирования риска развития УГХ и его осложнений, а также для выделения среди больных УГХ индивидов с предрасположенностью к возникновению дисфункции иммунитета.

Учитывая литературные данные о возможной связи HLA-фенотипа с ответом на проводимое лечение при различных заболеваниях, проанализировали характер распределения HLA-антигенов у больных ХП, резистентных к специфической терапии. Резистентность к комбинированной антибактериальной терапии констатирована у 65,2% больных УГХ с наличием хронического простатита, имеющих в фенотипе антигенное сочетание HLA-B35-Cw4. У аналогичных больных, с отсутствием в фенотипе названных антигенов, клинико-лабораторная ремиссия достигается в 84,0% наблюдений. Согласно полученным результатам, больные УГХ с диагностированным хроническим простатитом, являющиеся носителями антигенного сочетания B35-Cw4, нуждаются, как правило, в проведении повторных курсов лечения с включением иммунотроп-ных препаратов.

В последние годы большое внимание уделяется изучению закономерностей эпидемиологии многих инфекционных заболеваний, включая такие ИППП, как ВИЧ-инфекция, гонорея, хламидиоз, сифилис. Несмотря на ускоренное развитие социальных программ, пропаганду «защищенного секса», появление новейших диагностических методов исследований и разработку современных схем терапии, заболеваемость перечисленными ИППП, в частности, сифилисом остается в России стабильно высокой (в 2004г. - 79,2 на 100 ООО населения). Достаточно хорошо известен факт сочетанного инфицирования бледной трепонемой и другими возбудителями УГИ: гонококком, хламидиями, микоуреаплазмой, трихомонадами и др. (Аковбян В.А., Резайкина A.B., Тихонова Л.И., 1998). Подобные сочетания могут приводить к более тяжелому течению сифилиса: увеличению частоты язвенных поражений, обильной папулезной сыпи на коже туловища и конечностей, множественным эрозивным поражениям слизистых, более частым и ранним поражениям нервной системы (Скрипкин Ю.К., Самсонов В.А., Селисский Т.Д., Гомберг М.А., 1997; Штуль-ман Д.Р., Лосева O.K., Артемьев Д.В. и др., 1998; Чернова Т.А., Гордеева Г.В., Прокопьева А.Е., 2006).

В результате обследования на УГИ 190 больных сифилисом, находившихся на лечении в венерологических отделениях ОКВД г.Кирова, мы выявили различные УГИ у 146 (76,8%) человек. Хламидийная инфекция диагностирована у 27,3% больных сифилисом. Проведенные исследования показали целесообразность выявления, лечения и профилактики УГИ у больных сифилисом. Лечебно-профилактические мероприятия таким больным должны проводиться согласно методическим рекомендациям по лечению больных сифилисом и других ИППП.

Весьма актуальным является вопрос о так называемом «эпидемическом синергизме» между УГИ и ВИЧ-инфекцией. Этим термином обозначают повышение взаимного риска ВИЧ-инфицирования и УГИ с возможным иммуно-супрессивным влиянием возбудителей УГИ на макроорганизм и повышением восприимчивости к вирусу иммунодефицита (Wasserheit J.N., 1995; Quinn Т.С., 1996; Флеминг Д.Т., Вассерхайт Дж. Н., 1999). Нами впервые проведено обследование на наличие УГИ и анкетирование с целью составления социального портрета и определения поведенческих реакций 60 ВИЧ - инфицированных заключенных. Данный контингент, являясь группой повышенного поведенческого риска, требует особого внимания в проведении первичной (устранение факторов риска) и вторичной (ранняя диагностика и лечение) профилактики ИППП и ВИЧ - инфекции как в период пребывания в тюрьме, так и после освобождения. Различные ИППП были выявлены у 63,3% обследованных ВИЧ-инфицированных заключенных, в том числе хламидийная инфекция - у 20,0%. Учитывая то, что урогенитальные инфекции способствуют передаче ВИЧ-инфекции и повышают восприимчивость к ней, следует рассматривать своевременное выявление и лечение УГХ в группах повышенного риска как необходимый элемент стратегии профилактики ВИЧ-инфекции.

Значительное число научных публикаций посвящено такой важной проблеме, как взаимосвязь УГИ с различными экстрагенитальными заболеваниями (КисинаВ.И., 1996; Суворов А.П и соавт, 1999; Загртдинова P.M. и соавт., 2001; Лыкова С.Г. и соавт., 2001). Хламидии обнаруживают при дерматологической патологии в 12,3 - 62,0% случаев, наиболее часто (в 34,6 - 62,0%) у больных псориазом с явлениями артропатии. При обследовании на УГХ 52 пациентов с распространённым псориазом, С.trachomatis выявлена нами у 31 (59,6%) больного. В зависимости от скорости разрешения псориатических очагов при проведении PUVA-терапии установлено, что больные псориазом с сопутствующим УГХ нуждаются в большем количестве сеансов PUVA-терапии. Кроме того, частота рецидивов псориаза составила у больных с наличием хламидийной инфекции 12,4 за 5 лет наблюдения против 9,2 у больных, не инфицированных С.trachomatis. Полученные результаты позволяют нам присоединиться к мнению тех исследователей, которые полагают, что хламидийная инфекция отягощает течение псориаза, обусловливая возникновение тяжелых, упорных к терапии форм дерматоза, отличающихся торпидностью к традиционным методам лечения (Суворов А.Н. и соавт., 1999; Лыкова С.Г. и соавт., 2001). Учитывая то обстоятельство, что наличие хламидийной инфекции влияет на резистентность псориаза к PUVA-терапии, необходимо проводить эрадикацию С.trachomatis перед назначением фотохимиотерапии.

Основная роль в комплексной терапии УГХ принадлежит адекватной антибактериальной, иммунокорригирующей, антиоксидантной, противовоспалительной, ферментной терапии. Несмотря на глубокое изучение проблемы терапии УГХ, большое количество лекарственных препаратов, используемых для лечения, данные вопросы по-прежнему остаются актуальными. Существуют клинические рекомендации по дерматовенерологии (2006-2007 гг.), согласно которым необходимо проводить лечение УГХ. В рекомендациях препаратом выбора для лечения хламидийной инфекции является доксициклин; офлокса-цин указан как единственный фторхинолон с доказанной терапевтической эффективностью в отношении хламидийной инфекции. Зарубежные авторы (David N.Gilbert and all., 2003) рекомендуют лечить хронический простатит по следующей схеме: офлоксацин по 300 мг 2 раза в сутки - 6 недель. Учитывая клинические рекомендации, а также результаты собственных исследований (Кошкин C.B., 2006) нами была проведена комплексная терапия 219 больным УГХ с хроническим простатитом. 1

Пациенты с ХП и обнаружением C.trachomatis в уретре были разделены на 2 группы: 164 больных ХП с наличием хронического уретрита (I группа), 55 больных ХП без признаков уретрита (И группа).

Пациенты кроме этиотропной терапии получали антиоксидантные (витамины А, Е, С), ферментные (вобензим, мезим 10000 ЕД), противовоспалительные (диклофенак, найз) препараты, по показаниям использовали иммунотроп-ные (Т-активин, миелопид), индукторы интерферонов (ридостин), противоцис-тоцидные (метронидозол, трихопол) и противокандидозные средства (микоф-люкан, дифлюкан). Больным в качестве местной терапии использовали микроклизмы с ромашкой в 20% ДМСО, свечи «Бетиол», по показаниям проводился массаж предстательной железы.

Всем пациентам была назначена комбинированная антибактериальная терапия: офлоксин (офлоксацин) по 200 мг 2 раза в сутки - 28 дней и одновременно доксициклин (юнидокс) 100 мг 2 раза в сутки - 15 дней. У 152 (69,4%) больных наступила клиническая ремиссия ХП, подтвержденная лабораторными данными (отсутствие признаков воспаления в секрете предстательной железы). Следует отметить, что эффективность терапии ХП в первой группе зарегистрирована у 127 (77,4%), во второй группе у 25 (45,5%) - р<0,001. 67 больным с сохранившимся воспалением в предстательной железе (37 - первой группы и 30 - второй группы) назначена комплексная терапия, включающая иммуно-тропные препараты (Т-активин, миелопид), индукторы интерферонов (ридо-стин), комбинацию антибактериальных средств: фромилид (кларитромицин) + офлоксин (офлоксацин) и местное лечение для непосредственного воздействия на очаги воспаления в предстательной железе (микроклизмы с ромашкой в 20% ДМСО, свечи «Бетиол», «Витапрост»). Длительность дополнительного курса терапии составила две недели. После окончания терапии клинико-лабораторная ремиссия ХП достигнута еще у 45 пациентов: 30 (I группа) и 15 (II группа). Результаты терапии ХП были значительно лучше в первой группе, как после первого курса лечения (74,4% против 45,5%; р<0,001), так и после дополнительного (81,1% против 50,0%; р<0,001),а также по окончании лечения (95,7% против 72,7%; р<0,001). Наши результаты согласуются с данными других исследователей (Булочник Е.Д., Лебедев С.А., 2003, Платонова Е.Г., Меркулова С.А. с со-авт., 2003), которые при комбинированной антибактериальной терапии получили высокий терапевтический эффект. Следует добавить, что Васильев М.М. с соавт. (2003) тестировали штаммы C.trachomatis на устойчивость к трем антибиотикам и сделали вывод, что причиной неуспеха в терапии хламидиоза может быть гетеротипическая резистентность. Эти данные ещё раз подтверждают обоснованность комбинированной антибактериальной терапии.

Таким образом, УГХ является сложной медико-социальной проблемой. УГХ может явиться причиной воспалительных заболеваний как нижних, так и верхних отделов мочеполового тракта. Не всегда выявляется патоген (C.trachomatis), несмотря на использование высокочувствительных методов диагностики (ПЦР). Заболевание сопровождается нарушением различных звеньев иммунитета, поэтому комплексную терапию хронического УГХ следует проводить с учетом иммунологической реактивности организма.

Основываясь на полученных результатах, сопоставленных с данными литературы, можно заключить, что определение тканевых антигенов является в настоящее время весьма адекватным методом прогнозирования возможных вариантов клинического течения УГХ и характера иммунного реагирования на инфекцию, доступным для практического использования. Он позволяет прогнозировать угрозу развития УГХ и тяжесть его течения с формированием групп риска по развитию вторичного иммунодефицитного состояния.

Результаты иммуногенетического скрининга полезно учитывать при обследовании больных УГХ, принимая во внимание, что влияние «неблагоприятных» антигенов реализуется только при действии соответствующих провоцирующих факторов внешней среды. Своевременно устранив их, можно свести до минимума возможность проявления генетически обусловленной предрасположенности к заболеванию и развития вторичного иммунодефицита.

Выявленные ассоциации свидетельствуют, что состояние противоинфек-ционной устойчивости определяется влиянием тканевых структур па гуморальные и клеточные механизмы защиты, факторы неспецифической резистентности, активность антителопродукции. При этом открывается возможность индивидуального подхода к профилактике осложнений УГХ и проведению иммуно-корригирующей терапии. Иначе говоря, метод тканевого типирования помогает приблизиться к решению проблемы фенотипической коррекции дефектов им-мунор еактивности.