Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Углеводный обмен и функциональное состояние почек при артериальной гипертонии высокого риска. Возможности фармакологической коррекции ренометаболического профиля

005055575

На правах рукописи

ТОЛКАЧЕВА Вероника Владимировна

УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ВЫСОКОГО РИСКА. ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ РЕНОМЕТАБОЛИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ

14.01.04 - внутренние болезни 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 НОЯ 2012

Москва - 2012

005055575

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезни медицинского факультета Федерального государственного бюджетно! учреждения высшего профессионального образования «Российски университет дружбы народов»

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Кобалава Жанна Давидовн

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Моисеев Валентин Сергееви

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, Мартынов Анатолий Иванови профессор

доктор медицинских наук, профессор Козловская Лидия Владимировн доктор медицинских наук, профессор Леонова Марина Васильевн

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетж учреждение «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имеь В.А.Алмазова», Минздравсоцразвития России, г.Санкт-Петербург

Зашита диссертации состоится «20» декабря 2012 г. в 13 часов на заседаш диссертационного совета Д212.203.18 при Федеральном государственно бюджетном образовательном учреждении высшего профессионально] образования «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москв ул. Вавилова, д.61, ГКБ№64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российско! университета дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул.Миклух! Маклая, д.6.

Автореферат размещен на сайте www.rudn.ru Автореферат разослан «_» ноября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Г.К.Киякбаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ) в сочетании с метаболическими нарушениями повышает риск развития органных поражений, ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Сочетание АГ и сахарного диабета (СД) существенно увеличивает риск неблагоприятных исходов, представляя серьезную проблему здравоохранения. Больные СД 2 типа имеют такую же степень риска преждевременной смертности, как и больные без СД с анамнезом инфаркта миокарда (Haffner S, 1998).

Ранние нарушения углеводного обмена, такие как нарушение гликемии натощак (НГН) и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), относят к категориям высокого риска СД 2 типа (ADA, 2010; Российская ассоциация эндокринологов, 2011). Установлено, что у 15-40% пациентов в течение 5-6 лет наблюдения состояния предиабета трансформируются в СД 2 типа (NAVIGATOR, 2010; ORIGIN, 2012). Восстановление нормогликемии в течение 10-летнего наблюдения ассоциировано с 56% снижением риска новых случаев СД 2 типа (DPPOS, 2012). Показатель HbAlc в последнее время используется не только как цель терапии, но и как диагностический критерий предиабета и СД 2 типа (ADA, 2010; Российская ассоциация эндокринологов, 2011). Однако его роль в качестве маркера и предиктора новых случаев СД 2 типа не установлена.

Показано возрастание суммарного индивидуального сердечно-сосудистого риска в несколько раз при сочетании факторов метаболического синдрома (MC), что отражает концепцию глобального кардиометаболического риска и подтверждает высокую медико-социальную значимость MC (Leiter L, 2011). При этом у пациентов АГ суммарный индивидуальный риск увеличивается в зависимости от количества компонентов MC (Motillo S, 2010; Мартынов А.И., 2011). При СД и АГ сохраняется актуальность выделения MC, оценки инсулинорезистентности (периферической, сочетания периферической и печеночной)/инсулиночувствительности с помощью расчетных методов как основного фактора MC у пациентов АГ с различными нарушениями углеводного обмена. Определение алгоритмов диагностики нарушений углеводного обмена с использованием традиционных и новых диагностических критериев у пациентов с неосложненной и осложненной АГ является актуальным.

Для осуществления профилактических стратегий важно изучение предикторов различных путей эволюции ранних нарушений углеводного обмена: трансформации в СД 2 типа, восстановления нормального углеводного обмена. Особое внимание уделяется контролю основных компонентов MC. Наряду с благоприятным значением изменений образа жизни - диетой и физической активностью, изучается влияние фармакологической терапии, основанной на сахароснижающих препаратах, а также блокаторах ренин-ангиотензиновой системы (РААС) - ИАПФ и БРАП. Концепция оптимального управления рисками требует раннего выявления субклинических нарушений функции почек и своевременное применение оптимальных нефропротективных стратегий.

Нарушение функции почек широко распространено среди пациентов с СД 2 типа. Диабетическая нефропатия является наиболее частой причиной терминальной почечной недостаточности, требующей диализа (Козловская Л.В., 2009). Установлено, что микроальбуминурия (МАУ) и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) являются независимыми предикторами сердечнососудистой заболеваемости и смертности, однако механизмы данной взаимосвязи

не определены. Все большее внимание привлекает цистатин С - новый марк функции почек.

Инсулинорезистентность, являясь неотъемлемым компонентом MC, связана нарушенной функцией почек даже в отсутствие гипергликемии (Sit D, 200( Помимо инсулинорезистентности/инсулиночувствительности не исключается ро. субклинического воспаления в качестве одного из механизмов взаимосвязи (Sin: D, 2007; Keller С, 2008). Среди антивоспалительных маркеров особое вниман привлекает адипонектин, продуцируемый жировой тканью, обладают! инсулинсенситизирующими и антиатерогенными свойствами (Hui X, 2012; Perei R, 2012). В связи с этим поиск возможных ассоциаций между параметра» субклинического воспаления, маркерами нарушения функции поче инсулиночувствительностью/инсулинорезистентностью и нарушения» углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска представляется осс актуальным, особенно в аспекте определения и управления ренометаболическ! риском.

Для предотвращения микрососудистых осложнений СД важен контро гликемии. При почечной недостаточности (ПН) существенно нарушают механизмы почечного/кишечного метаболизма, изменяется абсорбция, активное белков-транспортеров, механизмы связывания с белками плазмы, процесс тканевого распределения и выведения препарата (Nolin Т., 2008). Эти изменен: особенно выражены у пациентов с тяжелой ПН, даже если выведение через поч не является основным путем элиминации препарата (Zhang Y., 2009; Huang S.-N 2009). Нарушенная функция почек может изменять фармакокинетику фармакодинамику лекарственных средств, и как следствие, требовать изменен режима дозирования. Одним из новых классов пероральных антидиабетичесю средств являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4-ого типа (ДПП-< Особенностью стратегии лечения больных СД 2 типа данным классом препарат является увеличение длительности действия эндогенных инкретинов.

Изучение фармакокинетических параметров представителя данного класса ингибитора дипептидилпептидазы 4-го типа вилдаглиптина замедленно высвобождения у пациентов с ПН и группе контроля с нормальной функцией поч представляет особый интерес.

В последние годы для снижения кардиоваскулярного риска изменер регуляторные требования к сахароснижаюшим препаратам с обязательнь предоставлением данных не только по эффективности, но и сердечно-сосудисп безопасности (FDA, 2008). В связи с этим оценка эффективности и сердечн сосудистой безопасности традиционных (бигуаниды) и новых класс сахароснижающих препаратов (секретагоги короткого действия, беспиковь инсулин-гларгин) у пациентов с нарушениями углеводного обмена краткосрочных и длительных исследованиях актуальна.

Цель исследования: систематизировать клинико-патогенетическ ассоциации нарушений углеводного обмена с другими компонента? ренометаболического профиля и оптимизировать подходы к е фармакологической коррекции у больных АГ высокого риска

Задачи исследования: 1. Изучить значение новых (HbAlc) и традиционных (гликемия натощг гликемия через 2 часа после нагрузки) методов диагностики нарушен! углеводного обмена у больных АГ высокого риска без СД 2 типа в анамнез'

2. В 6-летнем проспективном наблюдении изучить различные пути эволюции состояний предиабета (трансформацию в СД 2 типа, восстановление нормогликемии), их детерминанты, прогностическое значение различных методов оценки углеводного статуса и возможности медикаментозной терапии блокаторами РААС и пероральными сахароснижающими препаратами.

3. Изучить частоту и предикторы субклинических нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска в зависимости от состояния углеводного обмена, сопоставить значение МАУ и СКФ в диагностике выявленных нарушений и оценить нефропротективные эффекты антигипертензивных препаратов в 6-летнем наблюдении.

4. Изучить взаимосвязи между показателями инсулинорезистентности/ инсулиночувствительности (расчетные индексы С?ШСК1, НОМА1, НОМА2), параметрами функционального состояния почек (МАУ, креатинина сыворотки, расчетной СКФ, цистатина С) и маркерами неспецифического воспаления (ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-6, адипонектин) у пациентов АГ и СД 2 типа.

5. У пациентов АГ высокого риска с предиабетом и впервые выявленным СД 2 типа изучить эффективность в отношении контроля гликемии, безопасность и переносимость сахароснижающих препаратов (бигуанида метформина в дозе 850-1700 мг/сут, секретагога короткого действия натеглинида в дозе 90180 мг/сут, пролонгированного беспикового инсулина-гларгина (лантус)) в 6-летнем проспективном наблюдении.

6. Изучить влияние различной степени нарушения функции почек у пациентов с СД 2 типа на фармакокинетику и фармакодинамику различных доз вилдаглиптина замедленного высвобождения в сравнении с лицами с нормальной функцией почек при однократном и многократном назначении и оценить профиль краткосрочной сердечно-сосудистой безопасности в клинико-фармакологическом исследовании.

Научная новизна. Выявлена высокая частота нарушений углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска. Установлена гетерогенность распределения нарушений углеводного обмена у больных АГ в зависимости от наличия осложнений. В группе пациентов с неосложненной АГ преобладает НГН, в группе осложненной АГ - впервые выявленный СД 2 типа. Сочетанное определение НЬА1с и выполнение ПГТТ увеличивает выявляемость впервые диагностированного СД 2 типа на 10% и не влияет на частоту выявления состояний предиабета.

Показано, что совпадение диагностических критериев по показателям гликемии натощак, гликемии через 2 часа и НЬА1с наблюдается в 22% случаев как у пациентов с предибетом, так и СД 2 типа. Традиционные методики без включения НЬА1с недовыявляют 9% пациентов с предиабетом и 30% с впервые выявленным СД 2 типа.

В 6-летнем проспективном наблюдении изучена эволюция предиабета у пациентов АГ высокого риска: в 40% случаев развивается СД 2 типа, в 20% -происходит восстановление нормогликемии, в 40% - углеводный статус не изменяется. Показана сопоставимая прогностическая ценность исследования НЬА1с, гликемии натощак и гликемии через 2 часа после нагрузки при ПГТТ в отношении новых случаев СД 2 типа. Установлены предикторы новых случаев СД

2 типа - клиническое САД, ДАД и выраженность неспецифического воспален« восстановления нормогликемии - достижение и удержание целевого уровня АД.

Продемонстрирована сопоставимая частота субклинического поражен! почек у пациентов АГ с предиабетом и СД 2 типа. Диагностически значим* снижение СКФмоко редко сочеталось с МАУ у больных АГ вне зависимости состояния углеводного обмена, что свидетельствует о самостоятельнс диагностическом значении вышеуказанных методов.

Выявлены предикторы нарушений функции почек у пациентов АГ высоко риска - клиническое САД, ДАД и компоненты МС (ожирение, нарушен] углеводного обмена) независимо от состояния углеводного обмена. Присоединен липидных нарушений к вышеуказанным факторам и активация неспецифическо воспаления способствуют развитию сочетанных нарушений - МАУ и СКФм0я0<| мл/мин/1,73 м2.

Установлена высокая частота инсулинорезистентности (ИР) у пациент неосложненной АГ. Использование расчетного метода оценки периферической печеночной ИР - индекса НОМА2 увеличивает выявлен инсулинорезистентности в отличие от индекса НОМА1, оценивающего толь периферическую ИР, у пациентов неосложненной АГ независимо от состоян углеводного обмена. Выявлено, что пациенты с инсулинорезистентность характеризуются более выраженными субклиническими нарушениями почек в ви, снижения СКФмиш независимо от состояния углеводного обмена в отличие инсулиночувствительных пациентов.

Установлена взаимосвязь между параметрами инсулинорезистентност инсулиночувствительности, маркерами неспецифического воспален (противовоспалительным цитокином адипонектином, провоспалительнь цитокином ИЛ-6), нарушениями углеводного обмена и функциональнь состоянием почек. Обнаружено увеличение выраженности субклиническо воспаления по мере ухудшения функционального состояния почек, оцененного ] концентрации цистатина С.

Показана эффективность метформина 850-1700 мг/сут в отношении контро гликемии при хорошей переносимости и благоприятном профиле безопасности, также уменьшения риска развития новых случаев СД 2 типа у пациентов АГ ранними нарушениями углеводного обмена Установлено, что медикаментозн терапия натеглинидом в дозе 90-180 мг/сут у пациентов АГ высокого риска НГН/НТГ в течение 6 лет наблюдения является эффективной в отношен] гликемии натощак, безопасной и хорошо переносимой. Продемонстрировано, ч 6-летняя монотерапия инсулином гларгин у пациентов АГ высокого риска впервые выявленным СД 2 типа является эффективной в отношении контро гликемии, безопасной и хорошо переносится, не оказывает влияние на ИМТ характеризуется низким риском развития гипогликемий.

Установлено, что у больных АГ высокого риска 6-летняя терапия, основанн на блокаторах РААС, способствует снижению риска новых случаев СД 2 типа обладает нефропротективным потенциалом, уменьшая частоту развития МА прогрессирование МАУ до протеинурии и способствуя обратному регрессу М/ до нормоальбуминурии.

Показано увеличение экспозиции (максимальной концентрации в плаз] крови и площади под кинетической кривой) 25 мг и 50 мг вилдаглипти замедленного высвобождения при однократном и многократном назначен!

пропорционально степени нарушения функции почек, что необходимо учитывать при использовании препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Продемонстрирована хорошая переносимость, высокая безопасность, отсутствие влияния на параметры сердечно-сосудистой системы у пациентов с почечной недостаточностью и участников с нормальной функцией почек при приеме препарата в течение 14 дней.

Практическая значимость. Выявлено различное распределение типов нарушений углеводного обмена у пациентов в группах неосложненной и осложненной АГ. В группе неосложненной АГ преобладали НГН и НГН/НТГ, тогда как в группе осложненной АГ - НТГ, диагностированная по показателю гликемии через 2 часа после нагрузки, и впервые выявленный СД 2 типа. Определен оптимальный алгоритм обследования больных АГ для выявления нарушений углеводного обмена: пациентам с неосложненной АГ достаточно сочетанного определения HbAlc и гликемии натощак, больным с осложненной АГ рекомендовано исследование HbAlc и проведение ПГТТ.

Установлена значимость HbAlc для диагностики впервые выявленного СД 2 типа и прогностическая ценность сочетанного использования методов диагностики углеводного обмена (HbAlc, гликемии натощак, гликемии через 2 часа после нагрузки) для выявления нарушений углеводного обмена (СД 2 типа) у пациентов АГ высокого риска

Показано различное направление эволюции ранних нарушений углеводного обмена (трансформация в СД 2 типа, восстановление нормогликемии, сохранение исходного углеводного статуса), определены факторы, определяющие пути эволюции, что позволяет своевременно проводить коррекцию и профилактику нарушений углеводного обмена

Выявлена высокая (сопоставимая с впервые выявленным СД 2 типа) частота субклинических нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска и предиабетом, диагностированным на основании изолированного повышения HbAlc, гликемии через 2 часа после нагрузки и их сочетания. Продемонстрировано самостоятельное диагностическое значение МАУ и расчета СКФ для выявления субклинического поражения почек независимо от состояния углеводного обмена Показана целесообразность совместного определения МАУ и расчета СКФ, поскольку эти показатели имеют самостоятельное и взаимодополняющее диагностическое значение, независимое от нарушений углеводного обмена и могут использоваться как критерии оценки эффективности терапии.

Установлена взаимосвязь между параметрами функционального состояния почек, углеводным обменом и неспецифическим воспалением, что предполагает роль этих факторов в ухудшении ренометаболического профиля.

Показана целесообразность длительной терапии бигуанидом метформином у пациентов с предиабетом и впервые выявленным СД 2 типа, секретагога короткого действия натеглинида у пациентов с предиабетом, беспикового пролонгированного инсулина-гларгина (лантус) у пациентов с впервые выявленным и известным СД 2 типа в отношении эффективного и безопасного контроля гликемии у пациентов АГ высокого риска

Продемонстрирована целесообразность длительного приема блокаторов РААС для предупреждения новых случаев СД 2 типа и осуществления нефропротективных стратегий в виде снижения частоты развития МАУ,

прогрессирования МАУ до протеинурии и обратного регресса МАУ 1 нормоальбуминурии у пациентов АГ высокого риска.

Продемонстрировано изменение фармакокинетики вилдаглиптт замедленного высвобождения у пациентов с умеренной и тяжелой почечнс недостаточностью, что имеет предопределяющее значение для определения доз лекарственного препарата у данной категории пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Включение НЬА1с в алгоритм диагностики состояний углеводного обме! увеличивает частоту выявления впервые диагностированного СД 2 типа I 10% и не изменяет частоту других нарушений углеводного обмена сравнении с проведением ПГТТ. Прогностическая ценность исследован! НЬА1с, определения гликемии натощак и гликемии через 2 часа отношении новых случаев СД 2 типа сопоставима.

2. Эволюция ранних нарушений углеводного обмена у больных АГ высоко! риска разнонаправленна: в 20% случаев происходит восстановлен! нормогликемии, в 40% развивается СД 2 типа, в 40% - состоят углеводного обмена не изменяется. Детерминантами новых случаев СД типа являются клиническое САД, ДАД и выраженность неспецифическо1 воспаления, а восстановление нормогликемии определяется достижением удержанием целевого уровня АД.

3. Частота субклинических нарушений функции почек у пациентов А высокого риска с состояниями предиабета и СД 2 типа сопоставима, больных АГ независимо от состояния углеводного обмена для выявлен! субклинических нарушений почек необходимо совместное определен! МАУ и расчет СКФ по формуле \1DRD.

4. У больных АГ и СД имеется взаимосвязь между выраженность субклинического воспаления, ухудшением функционального состояш почек и инсулиночувствительностью. Существует положительн: взаимосвязь индекса инсулиночувствительности с противовоспалительны цитокином адипонектином, и отрицательная с провоспалительным ИЛ-Новый маркер функции почек цистатин С независимо ассоциирован провоспалительными маркерами ИЛ-1 и ФНО-а. При субклиническо нарушении функции почек существует независимая обратная взаимосвя: антивоспалительного цитокина адипонектина и скорости клубочковс фильтрации.

5. Длительная терапия метформином 850-1700 мг/сут у пациентов АГ высоко] риска с предиабетом снижает риск развития новых случаев СД 2 тип характеризуется низкой частотой гипогликемий, уменьшением ИМТ и САД

6. Терапия, основанная на блокаторах РААС у пациентов АГ высокого риск помимо прямого антигипертензивного эффекта приводит к снижению рис] развития новых случаев СД 2 типа и обладает нефропротективны потенциалом, снижая частоту новых случаев МАУ и прогрессирования МА до протеинурии.

7. При изучении фармакокинетики вилдаглиптина модифицированно1 высвобождения у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении лицами, имеющими нормальную функцию почек, выявлено увеличен! экспозиции (максимальной концентрации в плазме крови и площади пс кинетической кривой) 25 мг и 50 мг вилдаглиптина замедленно!

высвобождения при однократном и многократном назначении у пациентов с умеренной/тяжелой почечной недостаточностью в 2 раза при благоприятном профиле безопасности и переносимости.

Внедрение в практику. Результаты работы используются в практической работе терапевтических и кардиологических отделений Городской клинической больницы №64 г. Москвы. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии и кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР медицинского факультета Российского университета дружбы народов.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии и кафедры внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР медицинского факультета Российского университета дружбы народов с участием сотрудников Городской клинической больницы №64 г. Москвы 4 апреля 2012 г.

Материалы по теме диссертации доложены на 19 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2009), 20 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Осло, 2010), 21 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2011), 48 конгрессе Европейской почечной ассоциации (Прага, 2011), 22 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Лондон, 2012).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 59 работ, в том числе 21 работа в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 281 страницах текста и состоит из введения, 10 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 51 отечественного и 500 зарубежных источников. Работа содержит 51 таблицу, 10 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В работе были обобщены данные научных исследований клиники внутренних болезней РУДН. В исследование включены 547 пациентов АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, установленным на основании анамнеза и данных обязательного обследования. Стратификация больных по риску проводилась в соответствие с национальными рекомендациями по АГ 2010 года. Пациенты были отнесены в группу высокого риска сердечно-сосудистых осложнений при наличии следующих признаков: САД>180 мм рт.ст. и/или ДАД>110 мм рт.ст.; сахарный диабет; метаболический синдром: >3 факторов риска; поражение органов-мишеней; ассоциированное клиническое состояние. Все пациенты были разделены на группы неосложненной (п=201) и осложненной АГ (п=232) в зависимости от наличия ассоциированных клинических состояний. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Не включали пациентов с вторичной АГ, СД 1 типа, симптомными состояниями, требующими терапии, острыми и хроническими воспалительными заболеваниями, тяжелыми аллергическими заболеваниями, психическими расстройствами, алкоголизмом, злокачественными образованиями, клиническими проявлениями сердечной недостаточности IV ф.к. по NYHA. Общая длительность наблюдения пациентов составила 6 лет.

Пациентам после первичного обследования, включавшего общий врачебнь: опрос и осмотр (расчет ИМТ, измерение АД, ЧСС) исследования общего биохимического анализа крови проводилась оценка состояния углеводного обмен Всем пациентам определяли гликемию натощак и гликозилированный гемопк^ (HbAlc), пациентам без известного СД 2 типа проводили пероральнь глюкозотолерантный тест (ПГТТ) по стандартной методике исходно и далее 1 раз полгода. Диагноз нарушений углеводного обмена был подтвержден повторны определением гликемии натощак, или гликемии через 2 часа, или HbAI выполненным в течение 5-7 дней. Метод исследования HbAlc был сертифицировг и стандартизован.

При сочетании гликемии натощак <5,6 ммоль/л, гликемии через 2 часа nocj нагрузки <7,8 ммоль/л и HbAlc <5,7% пациенты относились в группу нормально! углеводного обмена. При наличии хотя бы одного из следующих показателе подтвержденных повторным определением - гликемии натощак 5,6-6,9 ммоль/ гликемии через 2 часа 7,8-11,1 ммоль/л или HbAlc 5,7-6,4%, пациенты бы; отнесены в следующие категории высокого риска СД 2 типа: нарушение гликем!-натощак (НГН), изолированной гликемии через 2 часа после нагрузки (ГПН нарушенной толерантности к глюкозе (НГН/НТГ) или изолированного повышеш HbAlc. Вышеуказанные категории объединены в понятие «предиабет» (ADA201C При наличии хотя бы одного из следующих критериев, подтвержденнь повторным определением - гликемии натощак >7,0 ммоль/л, гликемии через 2 ча( >11,1 ммоль/л или показателя HbAlc >6,5% у пациентов диагностировался впервь выявленный СД 2 типа. Помимо оценки углеводного обмена всем пациента производили оценку АД по стандартной методике, липидного профиля функционального состояния почек.

Пациентам с неосложенной АГ рассчитывались различные индекс инсулинорезистентности/инсулиночувствительности. У больных АГ и нелеченны СД помимо индексов инсулинорезистентности/инсулиночувствительност определены параметры воспаления.

Пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ). Глюкозотолерантнь тест проводился после ночного голодания в течение 8-14 часов. Во врел проведения теста брали кровь натощак, затем давали выпить 200 мл водно! раствора, содержащего 75 г глюкозы в течение 5 минут. Время теста отсчитываг от момента, когда пациент начинал пить раствор.

Уровень инсулина в плазме крови определяли с помощью коммерческо] радиоиммунного набора фирмы «Labodia» (Швейцария). Для оценки степ en инсулинорезистентности использовали отношение уровня глюкозы натощак концентрации инсулина натощак и расчетную величину гомеостатическс модельной оценки НОМА1 (Е. Вопога, 1998) и НОМА 2 (Wallace Т, 2004). Инде! НОМА1, рассчитывали по формуле: инсулин натощак (мЕД/мл) х глюкоза натощ; (ммоль/л)/22,5. Если данный показатель был выше 2,77, пациентов считаг инсулинорезистентными. Индекс НОМА2, функцию (3-клеток (НОМА2%В) индекс инсулиночувствительности (HOMA2%S) рассчитывали по форму.! Оксфордского университета (Website: http://\vvvvv.dtu.ox.ac.uk/homa; ema homa. calcul atorif/'dtu.ox. ас. uk). Пациентов считали инсулинорезистентными eci данный показатель был выше 1. Индекс инсулиночувствительности QUICI рассчитывали по формуле: 1 /(log инсулин натощак + log глюкоза натоща (Muniyappa R, 2007).

Таблица 1.

Клинико-демографическая характеристика больных АГ высокого риска

Показатель Неосложненная АГ Осложненная АГ

(п=201) (п=346)

Пол (м/ж), п (%) 72/129 179/167

(36/64) (51/49)

Возраст, лет 55,0±8,4 63,9±9,3***

ИМТ, кг/м1 33,1±5,0 30,1±4,0***

САД, мм рт. ст 141,1±8,1 147,8±20,5**

ДАД, мм рт.ст. 87,2±7,4 88,2±13,1

ХС, ммоль/л 5,7±1,1 6,1±1,2*

ЛПВП, ммоль/л 1,2±0,3 1,4±0,8*

ЛПНП, ммоль/л 4,1±1,2 3,8±1,4

ТГ, ммоль/л 2,1±1,2 2,1±1,1

Креатинин, мкмоль/л 84,2±15,3 94,6±24,6***

ККр, мл/мин 90,9±20,3 73,5±24,3***

СКФмояо, мл/мин/1,73 м^ 70,4±13,1 66,0±23,4***

СКФЕР1, мл/мин/1,73 м^ 76,7±13,6 67,8± 19,4***

Глюкоза натощак, ммоль/л 6,1 ±0,9 7,2±2,7**

Глюкоза через 2 часа, ммоль/л 7,6±2,3 9,8±3,3**

НЬА1 с, % 5,9±0,6 6,8±1,6***

*р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001 достоверность различий между группами

Для оценки функционального состояния почек исследовали креатинин сыворотки энзиматическим методом, рассчитывали клиренс креатинина (ККр), СКФ - по сокращенной формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) и СКФЕР1. В образце утренней мочи определяли отношение концентрации альбумина и креатинина (А/Кр), критерием микроальбуминурии (МАУ) считали его значение > 22 мг/г для мужчин и > 31 мг/г для женщин, подтвержденное в двух из трех анализов с интервалом 7-10 дней при отсутствии повышения температуры тела и признаков инфекции мочевыводящих путей. Концентрацию цистатина С (только у больных СД) определяли нефелометрическим методом. Признаками субклинического поражения почек считали: креатинин сыворотки 107-124 мкмоль/л у женщин, 115-133 мкмоль/л у мужчин, МАУ, снижение ККр < 60 мл/мин или СКФмоы} <60 мл/мин/1,73 м2, уровень цистатина С > 1,0 мг/л.

Воспалительный статус оценивали на основании определения концентрации цитокинов (ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) иммуноферментным методом с использованием коммерческих ИФА-наборов РгоСоп фирмы «Протеиновый контур» (Россия), адипонектина - радиоиммунным методом. Референсный уровень цитокинов в сыворотке крови здоровых людей, как правило, не превышает 0,50 нг/мл. Уровень адипонектина плазмы составляет от 5 до 30 мкг/мл.

Для изучения влияния ПН на фармакокинетику вилдаглиптина MB в открытое исследование включено 96 участников: 48 пациентов с ПН и 48 соответствующих им лиц с нормальной функцией почек (группа контроля). Сформированы 2 группы лечения, получающих вилдаглиптин MB 25 или 50 мг один раз в день в течение 14 дней. В каждую из групп лечения включено по 8 пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН и соответствующих им лиц с нормальной функцией почек, которые получали то же лечение, что и больные.

Исследование состояло из периода скрининга (до 21 дня), дня -1, перио; лечения (14 дней) и визита завершения исследования. Участнике госпитализировали в клинику накануне назначения первой дозы исследуемог препарата, длительность госпитализации составляла 15 дней. Вилдаглиптин M принимали утром натощак в течение 14 дней под контролем персонала клиники, всех участников брали образцы крови для проведения фармакокинетическо1 анализа по расписанию: день 1 - до приема исследуемого препарата и через 0,5, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 24 часа после приема; в дни 7, И, 12, 13 - только i приема препарата; в день 14 - через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 24 часа (деь 15), 48 (день 16), 72 (день 17) часа после последнего приема вилдаглиптина MB.

Определяли концентрацию вилдаглиптина. Рассчитывали фармакокинетичесм параметры: площадь под кривой концентрация-время с момента приема до 1 часов после приема препарата (AUCx (AUC0_244)), максимальную концентрацию плазме (Стах), время до достижения максимальной концентрации (Ттах), перис полувыведения (Ti/2), общий клиренс препарата (CL/F). Почечную экскреци препарата в плазме (CLr) рассчитывали путем деления общего количест! экскретированного вилдаглиптина в моче в течение 24 часов на AUC0.2< Фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью некомпартментно1 метода в программе WinNonlin. Концентрации вилдаглиптина определяли путе жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрографией (LC-MS/MS Нижний предел количественного определения вилдаглиптина в плазме составлж 2 нг/мл, в моче - 5 нг/мл. Безопасность оценивали по данным физическо! исследования, лабораторным и инструментальным параметрам. Краткосрочну сердечно-сосудистую безопасность оценивали на основании динамики ЧСС, Aj параметров ЭКГ.

Статистическая обработка результатов исследования

Статистическая обработка результатов исследования проводилась использованием пакета прикладных статистических программ SAS (Statistic Analysis System, SAS Institute Inc., США) с применением стандартных алгоритме вариационной статистики.

Для количественных показателей рассчитывалось среднее арифметическс значение и стандартное отклонение. Для сравнения групп с нормальны распределением данных использовался однофакторный анализ вариаций (ANOVA При непараметрическом распределении группы сравнивали с использование критерия Крускапла-Уоллиса. Для сравнения частот признаков и качественнь переменных пользовались критерием хи-квадрат (у2). В тех случаях, когда чис.г наблюдений, обладающих определенным признаком, было <5, использовалс односторонний точный критерий Фишера. Для оценки взаимосвязи межх показателями проводился линейный регрессионный анализ по Пирсону. Пр непараметрическом распределении данных рассчитывался коэффициент ранговс корреляции Спирмена. Для выявления многомерных зависимостей межх различными признаками использовались процедуры многофакторного пошагово1 регрессионного анализа. Для оценки степени совпадения результатов, которь получены с помощью разных диагностических методов (гликемии натоща гликемии через 2 часа после нагрузки, HbAlc) использовался коэффициент капп Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными пр уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Изучение состояния углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска без СД 2 типа в анамнезе в зависимости от метода диагностики (гликемия натощак, гликемия через 2 часа после нагрузки, НЬА1с).

Частота нарушений углеводного обмена по результатам ПГТТ составляла 73% (п=318). Из них НГН встречалось в 30% (п=133), гликемия через 2 часа после нагрузки 7,8-11,1 ммоль/л - в 5% (п=20), НГН/НТГ - в 15% (п=67), впервые выявленный СД 2 типа в 23% (п=98) случаях. При совместной оценке гликемии натощак, гликемии через 2 часа и НЬА1с частота нарушений углеводного обмена увеличилась до 82% (п=355). НГН наблюдалось в 26% (п=114), гликемия через 2 часа после нагрузки - в 4% (п=19), НГН/НТГ - в 15% (п=63), изолированное повышение НЬА1с 5,7-6,4% - в 4% (п=19), впервые выявленный СД 2 типа в 33% (п=140) случаях. В группе пациентов с неосложненной АГ преобладали НГН, в группе осложненной АГ - впервые выявленный СД 2 типа.

Включение в оценку состояний углеводного обмена показателя НЬА1с повышало выявляемость впервые выявленного СД 2 типа на -10% у пациентов с неосложненной и осложненной АГ и не влияло на частоту диагностики предиабета (Рис.1).

Изменение критериев диагностики НГН с 5,6 ммоль/л до 6,1 ммоль/л (согласно национальным рекомендациям) уменьшает частоту нарушений углеводного обмена до 73% (п=313). При этом частота НГН составит 12% (п=52), гликемии через 2 часа - 4% (п=19), НГН/НТГ - 7% (п=29), изолированного повышения НЬА1с - 17% (п=73), впервые выявленного СД 2 типа - 33% (п=140) случаев.

Рис.1.

Вклад НЬА1с в диагностику нарушений углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска (п=433)

36 30 25 20 15 10 5 0

г Р=0,01 -,

Норма

Категории высокого риска СД 2 типа

НГН

гпн

нгн/нтг

вСД 2 типа

ОПГТТ Б ПГТТ+НЬА1с

ГПН - изолированная гликемия через 2 часа после нагрузки вСД 2 типа - впервые выявленный СД 2 типа ПГТТ -пероральный глкжозотолерантный тест

Совпадение диагностических критериев категорий нарушений углеводного обмена по 3-м используемым методикам (гликемии натощак, гликемии через 2 часа, НЬА1с) наблюдалось только в 22% случаев. При этом для обеих категорий,

как предиабета, так и впервые выявленного СД 2 типа наибольшее количеств пациентов выявляется при сочетанном использовании гликемии натощак и НЬАЬ Традиционные методики (гликемия натощак и гликемия через 2 часа) бс включения НЬА1с недовыявили бы 9% пациентов с предиабетом и 30% с впервь: выявленным СД 2 типа (Рис.2).

Для оценки степени совпадения результатов, которые получены с помощы разных диагностических методов (гликемии натощак, гликемии через 2 часа поел нагрузки, НЬА1с) использовался коэффициент к. Отмечена слабая степеь совпадения между показателями НЬА1с и гликемии натощак (к=-0,096; 95%Д (-0,29; 0,099)); НЬА1с и гликемии через 2 часа (к=-0,15; 95%ДИ (-0,37; 0,07 хорошая степень совпадения между показателями гликемии натощак и гликеми через 2 часа (к=0,51; 95%ДИ (0,33-0,69)) как критериев диагностики предиабет Степень совпадения методов для диагностики впервые выявленного СД 2 тиг также была слабой: НЬА1с и гликемии натощак (к=-0,075; 95%ДИ (-0,26; 0,11 НЬА1с и гликемии через 2 часа (к=0,028; 95%ДИ (-0,23; 0,28), гликемии натощак гликемии через 2 часа (к=-0,076; 95%ДИ (-0,28; 0,13)). Это можс свидетельствовать в пользу того, что НЬА1с и показатель гликеми натощак/гликемии через 2 часа позволяет выявить разные категории пациентов.

Рис.:

Распределение пациентов АГ высокого риска в зависимости от метода диагностики состояний углеводного обмена

Предиабет (п=215) Впервые выявленный СД (п=140)

Преимуществ в диагностике предиабета каждым из 3-х диагностическ!-методов у больных неосложненной и осложненной АГ не отмечалось (Табл. 2).

Частота впервые выявленного СД 2 типа по показателю гликемии через 2 ча( в группе осложненной АГ (57% (п=52)) была достоверно выше в отличие с неосложненной АГ (24% (п=12)) (х2=5,9, р=0,01). При этом сочетание исследование НЬА1с и гликемии через 2 часа у пациентов с осложненной А позволяло выявить 96% (п=87) пациентов.

Показаны достоверные различия в клинико-демографической характеристш пациентов с состояниями предиабета, выявленные на основании разных методе оценки. Пациенты, имеющие изолированное повышение НЬА1с, изолированну

гликемию через 2 часа или их сочетание характеризовались достоверно более низкими показателями СКФМП№ и СКФЕрь в отличие от пациентов в группах НГН, НГН/НТГ, а также сочетанных нарушений НЬА1с+НГН, НЬА1с+НГН/НТГ. Пациенты с изолированным повышением НЬА1с>6,5%, характерным для впервые выявленного СД 2 типа имели более высокие показатели АД и ЛПНП.

Таблица 2.

Частота нарушений углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска в

зависимости от метода исследования и их сочетания.

Предиабет Впервые выявленный СД 2 типа

Общая группа (п=215) Неосл. АГ (п=128) О сл. АГ (п=87) Общая группа (п=140) Неосл. АГ (п=50) О сл. АГ (п=90)

Гликемия натощак 162 (75%) 103 (80%) 59 (68%) 74 (53%) 28 (56%) 46(51%)

Гликемия через 2 часа после нагрузки 82 (38%) 46 (36%) 36 (41%) 64 (46%) 12 (24%) 52 (57%)*

пгтт 196 (91%) 118(55%) 78 (90%) 98 (70%) 33 (66%) 65 (72%)

НЬА1с 151 (70%) 89(41%) 62 (71%) 106 (75%) 33 (66%) 73 (81%)

НЬА1с + гликемия через 2 часа 172 (80%) 101 (79%) 71 (81%) 126 (90%) 39 (78%) 87 (96%)

НЬА1с + гликемия натощак 209 (97%) 125 (97%) 84 (97%) 130 (93%) 47 (94%) 83 (92%)

НЬА1с + ПГТТ 215 (100%) 128(100%) 87 (100%) 140(100%) 50(100%) 90(100%)

* )' 5,9, р-0,0 [ в сравнении с группой пациентов с неосложненной АГ

Таким образом, можно говорить о высокой распространенности нарушений углеводного обмена у пациентов высокого риска без СД 2 типа в анамнезе, 'А из которых составляют НГН, изолированная гликемия через 2 часа, НГН/НТГ и 1/3 -впервые выявленный СД 2 типа. В группе пациентов с неосложненной АГ преобладает НГН, в группе осложненной АГ - впервые выявленный СД 2 типа. Определение НЬА1с и гликемии натощак/гликемии через 2 часа имеют самостоятельное и взаимодополняющее диагностическое значение и идентифицируют группы больных с нарушениями углеводного обмена разного патогенетического происхождения. Преимущество гликемии через 2 часа как диагностического критерия впервые выявленного СД 2 типа у пациентов с осложненной АГ предопределяет обязательное проведение ПГТТ пациентам данной категории. Больным с неосложненной АГ проведение ПГТТ желательно, но не обязательно.

Частота и детерминанты трансформации состояний предиабета у пациентов АГ высокого риска.

В 6-летнем проспективном наблюдении продемонстрирована различная эволюция исходной нормогликемии и предиабета. В группе пациентов с исходно нормальным углеводным обменом (п=78) в течение 6-летнего наблюдения зарегистрировано 7 (9%) новых случаев НГН и 11 (14%) новых случаев СД 2 типа.

В фуппе пациентов, исходно имеющих предиабет, было выявлено 86 (40%) новых случаев СД 2 типа. Обратная трансформация предиабета в состояние нормального углеводного обмена наблюдалась в 43 (20%) случаев, причем частота восстановления нормогликемии была в 2 раза выше у пациентов с НГН (п=28; 13%) в отличие от пациентов НГН/НТГ (п=15; 7%) (р<0,05). В группе пациентов с изолированной гликемией через 2 часа восстановления нормогликемии выявлено не было. Обращало на себя внимание, что в 95% случаев трансформация

предиабета в СД 2 типа наблюдалась в течение первых 2 лет наблюдения: 23% 1-й год наблюдения (п=20); 72% во 2-ой год наблюдения (п=62)), и только 5< (п=4) на 6-ом году наблюдения.

Прогностическая ценность всех 3-х диагностических критериев в отношени новых случаев СД 2 типа была сопоставима (Рис.3). Относительный риск развита СД был повышен независимо от метода диагностики. НЬА1с как критерий оценк состояния углеводного обмена был сопоставим с традиционными методам (гликемии натощак и гликемии через 2 часа), но его комбинация с любым I традиционных увеличивала его прогностическую ценность в 3 раза, чт подтверждает ценность данной методики.

Таким образом, прогностическая ценность показателя НЬА1с в отношени диагностики новых случаев СД 2 типа у пациентов АГ высокого риска сопоставим с методами определения гликемии натощак и/или гликемии через 2 часа.

Рис.

Распределение пациентов АГ высокого риска, у которых развился СД 2 типа в течение 6-летнего наблюдения в зависимости от исходного метода диагностики предиабета

Новые случаи СД 2 типа (п=86)

Гликемия через 2 часа 64% (п=55)

Относительный риск (95% ДИ)

Нормогликемия 1.34(1,05-1,42)

нгн 2,00(1,70-3,52)

Гликемия через 2 часа 1,81 (1,35-2,60)

нгн/нтг 1,89(1,41-2,80)

НЬА1с 1,96(1,23-4,54)

НГН+НЬА1с 3,00 (2,46-2,70)

Гликемия через 2 часа + НЪА1с 2,89(1,93-4,52)

НГН/НТГ+ НЬА1с 2,92(1,84 -4,28)

Предиктором восстановления нормогликемии у пациентов с предиабетом бы адекватный контроль АД. У пациентов с новыми случаями СД 2 типа исходны уровень АД был достоверно выше, чем у лиц без трансформации независимо с состояния углеводного обмена и составил 138,1± 13,0 мм рт.ст. и 125,1±8,3 м рт.ст. для САД, 83,3± 10,2 мм рт.ст. и 74,3+11,6 мм рт.ст. для ДАД соответственно группе лиц с нормогликемией, а также 155,0+17,7 мм рт.ст. и 140,1±12,1 мм рт. с для САД, 85,1±8,0 мм рт.ст. и 78,6±7,4 мм рт.ст. для ДАД у пациентов состояниями предиабета (р<0,05).

Независимо от исходного статуса углеводного обмена предикторами новы случаев СД 2 типа были гемодинамические показатели и маркеры воспален (Табл.3).

У пациентов с нормальным углеводным обменом, помимо вышеуказанны: важную роль играли параметры липидного обмена, характерные дл метаболического синдрома, что укладывается в современные теории патогенеза С,

2 типа. У пациентов с предиабетом наибольшую прогностическую значимость имело поражение органов-мишеней, что косвенно подтверждало длительность существования гемодинамических нарушений. В связи с этим поиск методов, замедляющих и/или предотвращающих трансформацию предиабета в СД 2 типа, представляет особую актуальность.

Таблица 3.

Детерминанты новых случаев СД 2 типа в группе нормогликемии

и предиабета у пациентов АГ высокого риска

Возможные детерминанты Нормогликемия Предиабет

х2 Р X2 Р ош

САД 6,13 0,013 6,19 0,012 3,71

ДАД 4,24 0,039 3,75 0,052 3,2

ОХ 4,06 0,043

ТГ 3,58 0,058

СРБ 4,20 0,039

Лейкоциты 3,80 0,040 2,6

ГЛЖ 8,27 0,004 8,8

Изучение роли медикаментозной терапии в профилактике СД 2 типа у пациентов АГ высокого риска

Проанализирована частота развития СД 2 типа в течение 6 лет наблюдения у пациентов АГ исходно имеющих предиабет (п=215) в зависимости от антигипертензивной и сахароснижающей терапии. С целью контроля АД 38 (17%) пациентов получали терапию, основанную на БРАП, 135 (63%) - ИАПФ, 42 (20%) - других антигипертензивных препаратах. Для коррекции углеводного обмена 41 (19%) человек получали пероральные сахароснижающие препараты - 15 (7%) коротко действующий секретагог натеглинид в дозе 90-180 мг/сут, 26 (12%) -бигуанид метформин 850-1700 мг/сут. Остальные пациенты (п=174, 81%) пероральные сахароснижающие препараты не получали.

Таблица 4.

Относительный риск развития СД 2 типа у пациентов АГ и предиабетом

в зависимости от антигипертензивной и сахароснижающей терапии (п=215).

Частота СД 2 типа, п,(%) Относительный риск (95% ДИ) Снижение абсолютного риска Число пациентов, которых необходимо пролечить для предупреждения 1 случая СД

Антигипертензивная терапия

БРАП (п=38) 14 (36%) 0,77 (0,68-0,82) -10% 9

ИАПФ (п=135) 52 (38%) 0,80 (0,72-0,88) -9% 11

Пероральные сахароснижающие препараты

Натеглинид (п=15) 6 (40%) 0,95 (0,84-1,23) -2% 50

Метформин (п=26) 6 (23%) 0,54 (0,48-0,68) -19% 5

Выявлена более низкая частота развития СД 2 типа в группах пациентов, получающих БРАН (36%) и ИАПФ (38%) в отличие от группы, получающих другие антигипертензивные препараты (48%) (р<0,05). Частота новых случаев СД в

группе пациентов, получающих БРАП, была сопоставима с частотой развития СД 2 типа в группе пациентов, получающих ИАПФ. Не было выявлено достоверны,-различий в частоте новых случаев СД 2 типа в группе пациентов, получающи -натеглинид в сравнении с группой контроля, не получающих сахароснижающи / препаратов. Частота развития СД 2 типа в вышеуказанных группах составляла 40е и 42% соответственно. В группе пациентов, получающих метформин, выявлен более низкая частота новых случаев СД 2 типа (23%) в отличие от группы контрол (р<0,05). При этом отмечалось достоверное снижение САД на фоне лечени (140,7±7,2 мм рт.ст. и 134,1±11,0 мм рт ст соответсвенно).

Таким образом, медикаментозная терапия блокаторами РААС, помим: прямого антигипертензивного эффекта приводит к снижению новых случаев СД % типа. Бигуанид-метформин является эффективным в отношении предупреждени СД у пациентов АГ высокого риска и снижает уровень САД.

Изучение частоты нарушений функции почек у пациентов АГ высоког риска в зависимости от состояния углеводного обмена.

Оценка частоты нарушений функции почек проводилась на основани критериев оценки поражения органов-мишеней национальных рекомендаций п АГ 2010 г. Выявлена высокая (сопоставимая с СД 2 типа) частота субклиническог поражения почек у пациентов АГ высокого риска и предиабетом, выявленным н основании изолированного повышения НЬА1с, изолированной гликемии через 2 часа после нагрузки и их сочетания (Рис.4; Таблица 5).

Частота нарушений функции почек у пациентов неосложненной и осложненной АГ в зависимости от степени нарушения углеводного обмена (п=547)

70 60 50 о/о40 30 20 10 о

Норма (п=78)

Высокий риск СД 2 типа

НГН ГПН НГН/НТГ НЬА1с (п=114) (п=19) (п=63) (п=19)

СД 2 типа

вСД иСД (п=140) (п=114)

□ Неосложненная АГ иОсложненная АГ

ГПН - изолированная гликемия через 2 часа после нагрузки НЬА1с -изолированное повышение НЬА1с 5,7-6,4% вСД 2 типа - впервые выявленный СД 2 типа иСД 2 типа - известный СД 2 типа

* Достоверность различий в сравнении с неосложненной АГ

Таблица 5.

Частота функциональных почечных нарушений у пациентов АГ высокого риска в зависимости от метода диагностики

Предиабет, п (%) Впервые выявленный СД 2 типа, п (%)

Общая группа Неосл. АГ Осл.АГ Общая группа Неосл.АГ Осл.АГ

Гликемия натощак 11 (26%) 7 (26%) 4 (25%) 4 (29%) 1 (27%) 3 (33%)

Гликемия через 2 часа 2 (33%) 0 2 (66%) 2 (20%) 0 2 (29%)

Гликемия натощак + гликемия через 2 часа 3(19%) 1 (10%) 2 (33%) 3 (30%) 0 3 (43%)

НЬА1с + гликемия натощак 15 (21%) 2 (4%) 13 (50%) 10 (50%) 4 (40%) 6 (60%)

НЬА1с + гликемия через 2 часа 6 (46%) 2 (66%) 4 (40%) 10 (71%) 1 (50%) 9 (75%)

НЬА1с + гликемия натощак + гликемия через 2 часа 7(15%) 4(13%) 3(18%) 10(33%) 1 (25%) 9 (35%)

НЬА 1с 11 (61%) 6 (60%) 5 (62%) 23 (55%) 4 (24%) 19 (76%)

Независимое значение микроальбуминурии и расчетной СКФ для оценки функции почек у больных АГ высокого риска в зависимости от состояний углеводного обмена.

Частота МАУ у пациентов с НГН, НГН/НТГ и впервые выявленным СД 2 типа была сопоставима и увеличивалась в 3 раза при известном СД 2 типа. Диагностически значимое снижение СКФ очень редко сочеталось с МАУ у больных АГ вне зависимости от состояния углеводного обмена. Сочетание МАУ и снижения СКФ выявлен у 2% больных АГ и предиабетом и у 8% и 4% лиц с впервые выявленным и известным СД (Рис.5).

Таким образом, определение МАУ и расчет СКФ имеют самостоятельное диагностическое значение, позволяют выявить группы больных с патогенетически разным поражением почек, отражают протеинурический и непротеинурический механизмы прогрессирования нефропатии, что предопределяет необходимость их совместного использования.

В группе пациентов АГ и предиабетом выявлены ассоциации между снижением СКФМОКГ)<60 мл/мин/1,73 м2 и возрастом (г=0,3; р=0,03), показателями ДАД (г=0,3; р=0,03), ТГ (г=-0,3; р=0,03). Наличие МАУ коррелировало с уровнем СРБ (г=0,5; р=0,05). В группе пациентов с СД 2 типа СКФщжв <60 мл/мин/1,73 м2 ассоциировалось с СРБ (i= 0,4; р=0,05), а МАУ с показателями ОХ (г= 0,4; р=0,01) и ЛПНП (г= 0,4; р=0,03). Для изучения детерминант снижения СКФкгокв <60 мл/мин/1,73 м2, МАУ или их сочетания у пациентов АГ высокого риска использовались методы нелинейного регрессионного анализа.

Основными детерминантами СКФмскп<60 мл/мин/1,73 м2, МАУ у пациентов АГ высокого риска были уровень ДАД, показатели гликемии натощак, HbAlc и наличие известного СД 2 типа. Детерминантами их сочетания - возраст, САД, ОХ, ЛПНП, СРБ, лейкоциты, НЬА1 с, наличие известного СД 2 типа (Табл.6).

Рис. Г

Независимое значение расчетной СКФмоип и микроальбуминурии для выявления нарушеннй функции почек у больных АГ высокого риска в зависимости от состояний углеводного обмена

АГ и НГН (п=114)

СКФкпга <60 мл/мин/1,73 м2 18% (£2^21)

12% (n=2) j

АГ и НГН/НТГ (п=63)

СКФмшто <Б0 мл/мин/1,73 м2 10% (п=6)

12% (П=1 ) |

АГ и изолированная гликемия через 2 часа после нагрузки (п=19)

СКФиояо <60 мл/мин/1,73 м2 4254 (п=8)

МАУ

0%

АГ и впервые выявленный СД 2 типа (п=140)

СКФшио МАУ

<60 мл/мин/1,73 м2 13% (п=18) 39% (п=55)

| 8"/Ô (п=11)

АГ и известный СД 2 типа (п=114)

СКФ.со МАУ

<60 мл/мин/1,73 м2 18% (п=21) 25% (п=29)

АГ и изолированное повышение НЬА1с (п=18)

СКФ»с»о МАУ

<60 мл/мин/1,73 м2 0%

61% (п=11)

Таблица С

Детерминанты снижения СКФмом) <60 мл/мин/1,73 м2, МАУ и их сочетания

СКФМОКв<60 мл/мин/1,73 м2 МАУ CK®MDRD <60 мл/мин /1,73 м2 и МАУ

х2 Р ош х2 Р ОШ х2 Р ОШ

Возраст 6,0 0,01 7,5

САД 3,9 0,04 7,3

ДАД 12,6 <0,001 5,63 3,5 0,05 1,48

ОХ 8,4 0,003 6,9

лпнп 6,9 0,008 7,1

Гликемия натощак 4,2 0,03 2,28 8,7 0,003 2,8

НЬА1с 6,2 0,01 3,37 5,4 0,01 3,3 8,9 0,002 7,2

Известный СД 2 типа 7,0 0,008 5,38 10,2 0,001 4,7 4,0 0,04 7,4

СРБ 15,1 <0,001 7,6

Лейкоциты 5,4 0,02 7,0

В группе пациентов с предиабетом возраст был одним из детерминан функциональных нарушений почек. Помимо этого детерминантами МАУ был* повышение СРБ, СКФмскс<60 мл/мин/1,73 м2 - более высокие показатели ИМТ ДАД, гликемии натощак, детерминантами сочетанных нарушений СКФМ01Ю<6<

мл/мин/1,73 м2 и МАУ - все указанные выше, а также повышение HbAlc и лейкоцитов.

В группе пациентов с СД 2 типа повышение ИМТ, HbAlc и наличие известного СД 2 типа являлись детерминантами почечных нарушений. Помимо этого детерминантами СКФМВЫ)<60 мл/мин/1,73 м2 были более высокие показатели ДАД и гликемии натощак, детерминантами МАУ - более высокие показатели ДАД, гликемии натощак и СРБ. Детерминантами сочетанных нарушений, в дополнение к указанным выше, являлись повышение ОХ, ЛПНП, а также лейкоцитов.

Таким образом, предрасполагающими факторами для развития нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска являются возраст, параметры гемодинамики, наличие избыточного веса тела/ожирения и нарушения углеводного обмена, такие как предиабет, СД 2 типа - то есть основные критерии метаболического синдрома. Присоединение выраженных нарушений липидного обмена и фактора неспецифического воспаления способствуют развитию сочетанных нарушений - снижению СКФмпко<60 мл/мин/1,73 м2 и МАУ, что укладывается в концепцию ренометаболического континуума.

Изучение роли медикаментозной профилактики в возникновении, прогрессировании и обратном регрессе нефропатии у пациентов АГ высокого риска с нарушениями углеводного обмена

Проанализирована частота новых случаев МАУ, прогрессирования МАУ до протеринурии и частота обратного регресса МАУ до нормоальбуминурии в течение 6 лет наблюдения у пациентов АГ исходно имеющих нарушения углеводного обмена в виде предиабета, впервые выявленного и известного СД 2 типа (п=469) в зависимости от антигипертензивной терапии. С целью контроля АД 91 (19%) пациентов получали БРАП валсартан в дозе 80-160 мг/сут, 300 (64%) -ИАПФ, 78 (17%) - другие антигипертензивные препараты. Исходно МАУ была выявлена у 51 пациента (11%), 418 пациентов имели нормоальбуминурию. Частота новых случаев МАУ в течение 6-летнего наблюдения у пациентов АГ высокого риска с нарушениями углеводного обмена и исходной нормоальбуминурией составила 9% (п=38), из них в группе предиабета зарегистрировано 11 новых случаев МАУ (5%), в группе впервые выявленного СД 2 типа - 15 случаев (12%), в группе известного СД 2 типа- 16 случаев (17%).

Частота новых случаев МАУ у пациентов, получающих БРАП валсартан в дозе 80-160 мг/сут (ОР 0,48 (0,34-0,72)) или ИАПФ (0,32 (0,13-0,52)) была достоверно ниже, чем в группе пациентов, получающих другие антигипертензивные препараты (10%, 6% и 20% соответственно, р<0,05). Достоверных различий в частоте новых случаев МАУ у пациентов, получающих терапию БРАП валсартаном в дозе 80-160 мг/сут и ИАПФ выявлено не было. Прогрессирование МАУ до протеинурии было выявлено у 4 пациентов в группе известного СД 2 типа, из них 1 пациент получал БРА11, 1-ИАПФ, 2 - другие антигипертензивные препараты. Частота развития протеинурии у пациентов с МАУ была в 3 раза выше в группе пациентов, не получающих БРАП или ИАПФ. Обратный регресс МАУ до нормоальбуминурии был зарегистрирован у 7 человек, при этом его частота сопоставима в группах пациентов, получающих БРАП и ИАПФ, и достоверно ниже у лиц, получающих другие антигипертензивные препараты. Таким образом, выявлены преимущества

блокаторов РААС (БРАП и ИАПФ) в отношении снижения прогресса и регресса нефропатии у пациентов АГ высокого риска.

Оценка состояния инсулинорезистентности/инсулиночувствительности у пациентов неосложненной АГ без СД 2 типа в анамнезе в зависимости от метода расчета (индексы НОМА1, НОМА2, 011СК1).

Инсулинорезистентность (ИР) является центральным механизмом эволюции СД 2 типа и метаболического синдрома. Установлена высокая частота ИР у пациентов несоложненной АГ с ее прогрессивным увеличением по мере ухудшения состояний углеводного обмена (Табл.7). Использование расчетного метода оценки периферической и печеночной ИР - индекса НОМА 2 в отличие от индекса НОМА 1, оценивающего только периферическую ИР, позволяет выявить больше инсулинорезистентных пациентов независимо от состояния углеводного обмена.

Инсулинорезистентные пациенты, выявленные по одному (индекс НОМА2) или обоим индексам (НОМА1, НОМА2) характеризовались достоверно более высокими показателями САД, худшим липидным обменом, более выраженным снижением инсулиночувствительности, компенсаторным увеличением функциональной активности р-клеток поджелудочной железы, а также субклиническими нарушениями функции почек в виде снижения СКФмо^и и СКФЕр1 независимо от состояния углеводного обмена. Поэтому использование индекса НОМА2 для оценки инсулинорезистентности у пациентов неосложненной АГ позволит не только выявить ранние нарушения инсулиночувствительности, но и определить категорию лиц с худшим ренометаболическим профилем, находящихся в группе риска функциональных почечных нарушений.

Таблица 7.

Распределение пациентов неосложненной АГ без СД 2 типа в анамнезе

в зависимости от состояния углеводного обмена _и индексов инсулинорезистентностн.__

Группа/Формула расчета НОМА 1 <2,77 НОМА1<2,77 НОМА 1 >2,7'

НОМА 2 <1 НОМА 2 >1 НОМА 2 >1

Нормальный углеводный обмен, (п=23) 3 (13%) 9 (39%) 11 (48%)

Изолированное повышение НЬА1с, (п=10) 1 (10%) 3 (30%) 6 (60%)

НГН, (п=72) 6 (8%) 11 (16%) 55 (76%)

НГН/НТГ, (п=40) 1 (3%) 6(15%) 33 (82%)

Изолированная гликемия через 2 часа, (п=6) 0 0 6(100%)

Впервые выявленный СД 2 типа, (п=50) 0 0 50 (100%)

Изучение взаимосвязи между индексами инсулинорезистентности/ инсулиночувствительности, параметрами функционального состояния почек и маркерами неспецифического воспаления у пациентов АГ и СД 2 типа.

У больных АГ и СД, установлена взаимосвязь между показателями функции почек, инсулинорезистентностью/инсулиночувствительностью и параметрами неспецифического воспаления. Выявлена положительная взаимосвязь индекса инсулиночувствительности СШ1СК1 с противовоспалительным цитокином

адипонектином, и отрицательная с провоспалительным ИЛ-6. Наряду с этим, новый маркер функции почек цистатин. С был. независимо ассоциирован с провоспалительными маркерами ИЛ-1 и ФНО-а. Только у больных с субклиническим поражением почек обнаружена обратная связь СКФМ01Ш и адипонектина (Табл.8). Таким образом, фактор неспецифического воспаления может быть связующим звеном между инсулинорезистентностью/ инсулиночувствительностью и нарушениями функции почек.

Таблица 8.

Корреляционные связи маркеров воспаления с параметрами функционального состояния почек, ннсулиночувствительностью __у больных АГ н СД 2 типа (п=78)._

Общая группа Пациенты с субклиническим поражением почек

Индекс QUICKI Цистатин С

Адипонектин 1=0,42; р<0,001 i=-0,83; р<0,05

Интерлейкин 6 г=-0,2; р=0,05

ИЛ-lß г=0,36; р<0,05

ФНО-а г=0,27; р<0,05

Изучение эффективности, безопасности и переносимости медикаментозной коррекции нарушений углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска сахароснижающнмн препаратами.

В последние годы изменены регуляторные требования к сахароснижающим препаратам с обязательным включением в характеристики данных не только по эффективности, но и сердечно-сосудистой безопасности. При изучении эффективности в отношении контроля гликемии, безопасности и переносимости традиционных (бигуаниды-метформин в дозе 850-1700 мг/сут) и новых классов сахароснижающих препаратов (секретагоги короткого действия — натеглинид в дозе 90-180 мг/сут, беспиковый пролонгированный инсулин-гларгин) у пациентов АГ, предиабетом, впервые выявленным и известным СД 2 типа в течение 6-летнего наблюдения все классы препаратов были эффективны, безопасны и переносимы (Рис.6). Метформин был эффективен в отношении контроля гликемии, хорошо переносился и имел благоприятный профиль безопасности. Несомненным его преимуществом было положительное влияние на ИМТ и САД как основные критерии метаболического синдрома и низкий риск гипогликемий у пациентов АГ и ранними нарушениями углеводного обмена. Терапия секретагогом короткого действия натеглинидом у пациентов с предиабетом была эффективной, безопасной и хорошо переносимой, однако способствовала повышению ИМТ у пациента. Монотерапия инсулином-гларгином у пациентов с впервые выявленным СД была эффективна, безопасна, характеризовалась низким риском гипогликемий и не влияла на ИМТ.

Рис.6.

Эффективность и безопасность сахароснижающих препаратов у пациентов АГ и нарушениями углеводного

обмена

Метформин Натеглинид Инсулин-гларгин

Предиабет (п=26) вСД 2 типа (п=24) ИСД 2 типа (п=10) Предиабет (п=15) вСД 2 типа (п=10) иСД # 2 типа (п=18)

Гликемия натощак 6,2±0,3 | 5,7±0,6*~ 1 6,9 ±0,8 | 6,5 ±0,7" 1 10,8 ±3,2 | 8,0 ±1,9" 1 6,5 ±0,5 | 6,2 ±0,9* 1 7,7 ±0,6 | 4,9 ±0,8*** 1 6,3 ±0,5 | 4,9 ±0,4*** +

Гликемия через 2 часа 7,8 ±1,9 7.5 ±2,6 8,5 ±2,7 10,0 ±4,6 - 9,0 ±0,7 ♦ 9.3 ±2,4" 1 - -

НЬА1с 5,9 ±0,3 5,9 ±0,4 6,5 ±0,5 1 6,3 ±0,5* 1 7,7 ±0,8 | 7,2 ±0.9* 1 6,4 ±0,4 6,3 ±0,5 7,9 ±1,2 | 5,9 ±0,6"* 1 7.5 ±0,4 1 5,7 ±0,2™ 1

ИМТ 34,4 ±4,2 I 31,4 ±3,8*** ♦ 34,2 ±7,9 I 33,8 ±7,6" А 30,6 ±5,0 1 29,5 ±4,9—» 34,8 ±6,4 ♦ 35,2 ±5,2" 1 29,2 ±2,5 28,8 ±2,0 32,6 ±5,5 | 34,0 ±7,7* 1

Частота гипогликемии 7,6% 8,3% 10% 20% 10% 17%

- исследование не выполняли #инсулин-гларгин добавляли к глибенкламиду

*р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001 - достоверность различий до и после лечения

Изучение фармакокинетики вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сут у пациентов с почечной недостаточностью с и без сахарного диабета в сравнении с участниками с нормальной функцией почек.

Влияние ПН на фармакокинетику 25 мг вилдаглиптина МВ при однократном I многократном приеме в течение 14 дней.

При однократном приеме вилдаглиптина МВ 25 мг наблюдалось быстро« увеличение плазменных концентраций вилдаглиптина с достижением Ттах черс: 1,3-3,6 часа после приема во всех группах. Выведение препарата происходило медленно, средний Т1/2 составлял 4,1-9,3 ч.

Среднее геометрическое значение Стт в группах пациентов с легкой умеренной и тяжелой ПН было больше в сравнении с группой контроля на 29% 28%, 52% при однократном приеме вилдаглиптина МВ 25 мг и на 18%, 51%, 45°Л при многократном приеме. Среднее геометрическое значение А1)Сх в группа* пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН было больше в сравнении с группой контроля на 72%, 45%, 147% при однократном приеме и на 45%, 54%, 81% пр!' многократном приеме вилдаглиптина МВ (табл. 9). При сравнении средни? значений Стах и АиСт в дни 1 и 14 у пациентов с ПН и группы контрол; кумуляции вилдаглиптина МВ не выявлено.

Влияние ПН на фармакокинетику 50 мг вилдаглиптина МВ при однократном г многократном приеме в течение 14 дней.

Во всех группах при приеме 50 мг вилдаглиптина МВ быстро увеличивалась плазменная концентрация вилдаглиптина с достижением Ттах через 1,9-3,3 часа после приема. Выводился препарат медленно, средний Т|/2 составлял 9,5-11,8 ч.

Среднее геометрическое значение Стах в группах пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН было больше в сравнении с группой контроля на 25%, 34%, 52% при однократном приеме 50 мг вилдаглиптина МВ и на 21%, 30%, 52% при многократном приеме. Среднее геометрическое значение АиСт в группах пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН было больше в сравнении с группой контроля на 29%, 42%, 100% при однократном приеме и на 6%, 67%, 106% при многократном приеме вилдаглиптина МВ соответственно. При сравнении средних значений ДМСт в дни 1 и 14 у пациентов с ПН и группой контроля наблюдалась незначительная кумуляция вилдаглиптина (20-50%).

Таблица 9.

Сравнение параметров экспозиции вилдаглиптина МВ 25-50 мг

Показа- Легкая ПН Умеренная ПН Тяжелая ПН

тели День 1 День 14 День 1 День 14 День 1 День 14

Вилдаглиптин МВ 25 мг

Стах 1,29 1,18 1,28 1,51 1,52 1,45

(1,02-1,62) (0,90-1,56) (1,02-1,61) (1,14-1,99) (1,21-1,91) (1,10-1,91)

AUCt 1,72 1,45 1,45 1,54 2,47 1,81

(1,29-2,31) (0,99-2,13) (1,08-1,94) (1,05-2,26) (1,85-3,30) (1,23-2,65)

Вилдаглиптин МВ 50 мг

Сшах 1,25 (0,96-1,62) 1,21 (0,91-1,59) 1,34 (1,03-1,74) 1,30 (0,98-1,71) 1,52 (1,17-1,98) 1,52 (1,15-2,01)

AUCt 1,29 1,06 1,42 1,67 2,00 2,06

(0,90-1,85) (0,73-1,52) (0,99-2,03) (1,16-2,41) (1,40-2,86) (1,43-2,98)

Примечание: данные представлены ОР (90% ДИ).

Обнаружена корреляционная взаимосвязь между средним показателем CLR и функцией почек, причем значение CLR прогрессивно уменьшалось при увеличении степени нарушения функции почек. Средний показатель CLr в день 14 на фоне многократного приема в группе контроля был в пределах 8,3-9,9 л/ч у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН 6,4 л/ч, 3,7 л/ч, 1,6 л/ч соответственно. Достоверных различий в показателях CLR в день 1 в сравнении с днем 14 в наблюдаемых группах не выявлено.

Таким образом, системная экспозиция (Ста* и AUCt) вилдаглиптина МВ у пациентов с ПН увеличивается на 128-247% в сравнении с группой контроля. Снижение показателя почечного клиренса вилдаглиптина МВ у пациентов с ПН по сравнению с группой контроля коррелирует с тяжестью нарушения функционального состояния почек.

Изучение переносимости, безопасности и эффектов в отношении сердечнососудистой системы вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сут у пациентов с почечной недостаточностью и участников с нормальной функцией почек.

У 28 (29%) участников развилось 34 НЯ. Наиболее частым НЯ у пациентов с ПН была ортостатическая гипотония. Тринадцать из 14 пациентов, у которых было зарегистрировано данное НЯ, принимали антигипертензивные препараты, что, возможно, повлияло на развитие ортостатической гипотонии. Все выявленные

случаи ортостатической гипотонии были бессимптомными, не связанными с приемом исследуемого препарата.

Нежелательных явлений, представляющих особый интерес (отеков и кожных изменений), не выявлено. Не зарегистрировано случаев досрочного прекращения участия в исследовании в связи с развитием НЯ. серьезных НЯ, клинически значимых изменений лабораторных показателей, параметров сердечно-сосудистой безопасности (табл. 10).

Таблица 10.

Параметры сердечно-сосудистой безопасности на фоне приема 25 и 50 мг

вилдаглннтнна МВ в течение 14 дней

До назначения первой дозы Через 14 дней

Показатели Пациенты с ПН Группа контроля Пациенты с ПН Группа контроля

САД, мм рт.ст. 149+14 123±11 147+15 125+8

ДАД, мм рт.ст. 94+4 88+3 95+3 86±4

ЧСС, в 1 мин 72+9 63+6 74+8 63±7

ОТс, мсек 438+38 426±29 443±46 427+24

ОЯБ, мсек 104+9 99+7 103+7 100±6

Таким образом, вилдаглиптин МВ 25-50 мг/сут при приеме в течение 14 дне! безопасен, хорошо переносим, не оказывает влияния на параметры краткосрочно! сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой Ш и группы контроля.

ВЫВОДЫ

1. Частота нарушений углеводного обмена у пациентов АГ высокого риск; (АОА2010) по результатам ПГТТ составляет 73%, из них состояни предиабета встречается в 50%, впервые выявленный СД 2 типа - в 23% Частота нарушений углеводного обмена по результатм ПГТТ и НЬА1 составляет 82%, из них состояние предиабета наблюдается в 49%, впервы выявленный СД 2 типа в 33% случаях. Включение НЬА1с в оценк; состояний углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска повышае диагностику впервые выявленного СД 2 типа на 10% и не влияет на частот; выявления предиабета.

2. Выявлены различные пути эволюции нарушений углеводного обмене Частота новых случаев СД 2 типа у пациентов АГ высокого риска 1 предиабетом составила 40%, восстановление нормогликемии наблюдалось 20% случаев, в 40% состояние углеводного обмена не изменило« Прогностическая ценность показателя НЬА1с в отношении новых случае СД 2 типа у пациентов АГ высокого риска сопоставима с показателям] гликемии натощак и/или гликемии через 2 часа. Предрасполагающим! факторами развития СД 2 типа у пациентов АГ высокого риска являютс клиническое САД и ДАД, выраженность неспецифического воспалени; предиктором восстановления нормогликемии - достижение и удержани целевого АД.

3. Частота нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска нарушениями углеводного обмена сопоставима с частотой у пациентов бе нарушений углеводного обмена и составляет 39% и 41% соответственнс

Наибольшая частота субклинических почечных нарушений наблюдается у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа и состояниями предиабета, выявленными на основании изолированной гликемии через 2 часа и изолированным повышением HbAlc.

4. Частота МАУ была наибольшей в группе пациентов АГ и известным СД 2 типа при сопоставимой выявляемое™ МАУ у пациентов с предиабетом и впервые выявленным СД 2 типа. Диагностически значимое снижение СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 очень редко сочеталось с МАУ у больных АГ вне зависимости от состояния углеводного обмена. Сочетание МАУ и снижения СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 отмечено у 2% больных АГ и предиабетом, у 8% и 4% больных с впервые выявленным и известным СД соответственно. Предрасполагающими факторами для развития нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска являются клиническое САД и ДАД, наличие избыточного веса тела/ожирения и нарушения углеводного обмена. Присоединение нарушений липидного обмена и фактора неспецифического воспаления способствуют развитию сочетанных нарушений - сниженной СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 и МАУ.

5. У больных АГ и СД, установлена взаимосвязь между показателями функции почек, инсулиночувствительностью и параметрами неспецифического воспаления. Выявлена положительная взаимосвязь индекса инсулиночувствительности с противовоспалительным цитокином адипонектином, и отрицательная - с провоспалительным ИЛ-6. Цистатин С был независимо ассоциирован с провоспалительными маркерами ИЛ-1 и ФНО-а. У больных с субклиническим поражением почек обнаружена обратная связь СКФ\ц)щ) и адипонектина.

6. Пациенты неосложенной АГ характеризуются высокой частотой инсулинорезистентности, которая увеличивается по мере ухудшения состояния углеводного обмена. Использование расчетного индекса НОМА 2 в отличие от НОМА 1, позволяет выявить ИР у большего количества больных независимо от наличия и степени нарушений углеводного обмена. Инсулинорезистентные пациенты, выявленные по одному или обоим индексам, характеризуются более выраженным субклиническим поражением почек по сравнению с пациентами без ИР, независимо от состояния углеводного обмена.

7. Длительная терапия метформином 850-1700 мг/сут у пациентов АГ высокого риска и предиабетом является эффективной в отношении гликемии натощак, безопасной, снижает риск развития новых случаев СД 2 типа, характеризуется низкой частотой гипогликемий (7,6%) и способствует уменьшению ИМТ. Терапия секретагогом короткого действия натеглинидом у пациентов с предиабетом является эффективной в отношении снижения гликемии натощак, безопасной, однако способствует увеличению ИМТ. Монотерапия инсулином гларгином у пациентов АГ высокого риска с впервые выявленным СД 2 типа является эффективной в отношении гликемии натощак, HbAlc, безопасной и хорошо переносимой, не влияет на ИМТ пациента и характеризуется низким риском гипогликемий (10%).

8. Длительный прием блокаторов РААС у пациентов АГ высокого риска помимо прямого антигипертензивного эффекта приводит к снижению новых случаев СД 2 типа, и обладает нефропротективным потенциалом, уменьшая

частоту развития МАУ, прогрессирование МАУ до протеинурии и способствуя обратному регрессу МАУ до нормоальбуминурии.

9. Системная экспозиция (максимальная концентрация в плазме крови и площадь под кинетической кривой) вилдаглиптина замедленного высвобождения 25-50 мг при однократном и многократном назначении у пациентов с умеренной/тяжелой почечной недостаточностью была в 2 раз выше в сравнении с лицами с нормальной функцией почек. Препарат был хорошо переносим и не оказывал влияния на параметры краткосрочной сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с легкой, умеренной, тяжелой почечной недостаточностью и лиц с нормальной функцией почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациентам с осложненной АГ рекомендовано проведение расширенног обследования - определения HbAlc в сочетании с пероральньп глюкозотолератным тестом. Пациентам с неосложненной АГ дл диагностики нарушений углеводного обмена достаточно сочетанног определения HbAlc и гликемии натощак.

2. Определение HbAlc, гликемии натощак и гликемии через 2 часа у пациенте АГ высокого риска имеет одинаковую прогностическую ценность отношении новых случаев СД 2 типа.

3. Сочетанное определение СКФМ1Ж0 и МАУ рекомендовано всем пациента! АГ высокого риска независимо от степени нарушения углеводного обмена.

4. Пациентам с неосложненной АГ независимо от степени нарушени углеводного обмена целесообразно проводить оценку состояни инсулинорезистентности с помощью расчетного индекса НОМА2, чт позволит увеличить выявляемость данного состояния.

5. Для косвенной оценки выраженности неспецифического воспаления пациентов АГ и СД 2 типа рекомендовано использовать индекс QUICKI.

6. Больным АГ высокого риска и нарушениями углеводного обмена дл улучшения функционального состояния почек и предупреждения новы случаев СД 2 типа рекомендовано назначение блокаторов РААС.

7. При применении вилдаглиптина замедленного высвобождения 25-5 мг/сутки требуется мониторирование функции почек.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мильто, A.C. Эффективность комбинированной терапии для достижени целевого давления при артериальной гипертонии с высоким риском /А.( Мильто, В.В. Толкачева, B.C. Моисеев // Материалы научно-правктическо конференции «Современные возможности эффективной профилактию диагностики и лечения артериальной гипертонии». - М.: - 2001. -С.157.

2. Мильто, A.C. Моксонидин в комбинированной терапии гипертоническо болезни с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений / A.C. Мильт< В.В. Толкачева, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. 2001. -Т. 10, №4. -С. 68-71.

3. Кобалава, Ж.Д. Мочевая кислота-маркер и/или новый фактор риска развита сердечно-сосудистых осложнений? / Ж.Д. Кобалава, Ю.В.Котовская, В.£ Толкачева, Ю.Л. Караулова// Клиническая фармакология и терапия. - 200: - Т.11, №3. -С. 32-39.

4. Кобалава, Ж.Д. Мочевая кислота - маркер и/или новый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений? / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева, Ю.Л. Караулова // Русский Медицинский Журнал. - 2002. -Т. 10, №10. -С.431-437.

5. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертензия: возможности и ограничения мета-аналитического подхода / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева // Русский медицинский журнал. - 2002. -Т. 10, №1. - С. 21-25.

6. Котовская, Ю.В. Значение диспропорционального суточного ритма артериального давления у больных метаболическим синдромом / Ю.В. Котовская, Л.А. Лобанкова, В.В.Толкачева, А.С.Мильто, Ж.Д.Кобалава // Кардиология СНГ. -2003.-Т. 1. - С. 139.

7. Котовская, Ю.В. Значение диспропорционального суточного ритма артериального давления у больных с сахарным диабетом 2 типа / Ю.В.Котовская, Л. А. Лобанкова, В.В. Толкачева, A.C. Мильто, Ж.Д. Кобалава // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии». - М.: 2003. - С.104.

8. Лобжанидзе, Т.В. Влияние метформина на состояние микроциркуляции у больных с артериальной гипертонией, ожирением и нарушением толерантности к глюкозе / Т.В. Лобжанидзе, Л.АЛобанкова, В.В. Толкачева //Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии». - М.: 2003.-С. 128.

9. Мильто, A.C. Частота метаболического синдрома у больных артериальной гипертонией в зависимости от критериев диагностики / A.C. Мильто, Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева, Л.А.Лобанкова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии». - М.: 2003. - С. 134.

Ю.Толкачева, В.В. Частота инсулинорезистентности и профиль метаболических факторов риска у пациентов с артериальной гипертонией и избыточным весом / В.В. Толкачева. И.С.Каткова, Ж.Д. Кобалава // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии». - М.: 2003. - С. 199.

Н.Толкачева, В.В. Нарушения углеводного обмена у больных АГ высокого/очень высокого риска / В.В. Толкачева, A.C. Мильто, Ж.Д. Кобалава // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии». - М.: 2003. - С.201.

12.Толкачева, В.В. Динамика показателей углеводного и липидного обмена у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом на фоне лечения моксонидином / В.В. Толкачева, М.А.Соколова, Т.В. Лобжанидзе // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии». - М.: 2003. - С.205.

13. Кобалава, Ж.Д. Мочевая кислота - ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть 1 / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева // Клиническая фармакология и терапия.-2003.-Т. 12, №3.-С. 15-19.

14. Кобалава, Ж.Д. Феномен лозартан-индуцированной урикозурии и гипоурикемии: патофизиологические механизмы и клиническое значение. Часть II / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева // Клиническая фармакология и терапия.-2003.-Т.12, №4. С. 14-18.

15. Лобанкова, Л.А. Влияние моксонидина (Физиотенза) на суточный профиль АД и микроциркуляторное русло у больных с гипертонией и нарушением углеводного обмена / Л.А.Лобанкова, Т.В. Лобжанидзе, В.В. Толкачева, Ю.В.Котовская, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. -2003. -Т. 12, №3. -С. 40-45.

16. Кобалава, Ж.Д. Цереброваскулярные осложнения артериальной гипертонии. Возможности антагонистов рецепторов ангиотензина 11 / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева // Сердце. - 2003. -№ 42. - С.283-290.

17. Кобалава. Ж.Д. Клинико-генетические аспекты нарушений углеводного обмена и эффективность их коррекции моксонидином и метформином ; больных артериальной гипертонией / Ж.Д.Кобалава, В.В Толкачева И.В.Игнатьев, М.Г.Глезер, А.И.Кузин, Ю.А.Карпов, А.О.Конради Е.А.Железных // Терапевтический архив. -2005. -Т.77. - №1. -С.46-51.

18. Кобалава, Ж.Д. Клинико-генетические детерминанты нарушениГ углеводного обмена у пациентов АГ и избыточным весом / Ж.Д.Кобалавг

B.В.Носиков, В.В.Толкачева, И.В.Игнатьев, Г.В.Чернышева, Э.Г.Волковг

C.Б.Шустов, В.С.Моисеев // Кардиология. - 2005. -Т.45. - №4. - С.37-43

19.Толкачева, В.В. Нарушения углеводного обмена и полиморфные маркер! гена PPARA у пациентов с мягкой артериальной гипертонией и избыточно: массой тела / В.В. Толкачева, Ж.Г.Тигай, Ж.Д.Кобалава, В.С.Моисеев -Клиническая фармакология и терапия. - 2005. -Т. 14. - №2. - С.21 -25.

20. Кобалава, Ж.Д. Цереброваскулярные осложнения артериальной гипертонии Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева, Ю.В.Котовская // Качество жизни. Медицин; -2005.-N3.-C. 17-21.

21. Кобалава, Ж.Д. Метаболический синдром: принципы лечения / Ж.1 Кобалава., В.В Толкачёва// Русский медицинский журнал. -2005. -Т. 13. -Л 7. - С.451—458.

22. Бабаева, Л.А. Нарушения углеводного обмена у пациентов с острьп инфарктом миокарда без анамнеза сахарного диабета / Л.А.Бабаев; В.В.Толкачева, Ж.Г.Тигай, Е.П.Павликова, Ж.Д.Кобалава // Клиническа фармакология и терапия. - 2005. - Т.14. -№5. -С. 84-87.

23. Толкачева, В.В. Взаимосвязь между C24313G полиморфизмом гена PPAR/ Pro 12Ala полиморфизмом гена PPARG и уровнем АД у пациентов с мягко артериальной гипертонией и избыточным весом // Тезисы научно конференции РКНПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молоды ученых-кардиологов. - М.: 2005. - С. 61.

24. Кобалава, Ж.Д. Динамика клинико-биохимических показателей, состояни МКЦР у больных АГ с МС на фоне лечения метформином в зависимости о генотипа PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа / Ж.Д.Кобалава, Ю.В.Котовская В.В.Толкачева, Ж.Г.Тигай //Медицина.-Алматы -2005. - №11. -С. 3-9.

25.Тигай, Ж.Г. Частота нарушений углеводного обмена у больны) госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома / Ж.1 Тигай, Л.А.Бабаева, Ю.В.Котовская, Ж.Д.Кобалава // Сборник тезисов \ Международной научно-практической конференции РУДН. - М.: 2005. - ( 466.

26. Тигай, Ж.Г. Метаболический синдром: история развития взглядов Ж.Г.Тигай, В.В.Толкачева, Ю.В.Котовская, Ж.Д.Кобалава // Вестни

Медицинского центра Управления делами Президента РК. -2006. -Т. 18. -№2 -С. 122-127

27. Кобалава, Ж.Д. Новое в диагностике нарушенйй углеводного обмена / Ж.Д. Кобалава, В.В.Толкачева, Ж.Г.Тигай // Практикующий врач. - 2006. -№1. -С.38-46

28.Тигай, Ж.Г. Влияние моксонидина на клинико-биохимические показатели у больных АГ с НУО в зависимости от полиморфизма генов IRS-1, IRS-2 / Ж.Г.Тигай, В.В.Толкачева, Ж.Д.Кобалава // Вестник Медицинского центра Управления делами Президента РК. -2006. -Т. 18. -№2. -С.56-60

29. Тигай, Ж.Г. Влияние метформина на клинико-биохимические показатели у больных АГ с НУО в зависимости от полиморфизма генов IRS-1, IRS-2 / Ж.Г.Тигай, В.В.Толкачева, Ж.Д.Кобалава И Медицина - Алматы. - 2006. -№6. - С.24-29

30. Тигай, Ж.Г. Частота встречаемости аллелей и генотипов генов PPARa, PPARy, IRS-1 и IRS -2 у больных АГ и НУО / Ж.Г.Тигай, В.В.Толкачева, Ж.Д. Кобалава//Медицина-Алматы -2006. -№6.-С.12-17

31. Толкачева, В.В. Влияние моксонидина на клинико-биохимические показатели у больных АГ с НУО в зависимости от полиморфизма генов PPARa, PPARy / В.В.Толкачева, Ж.Д.Кобалава, Ж.Г.Тигай // Центрально-азиатский медицинский журнал. - 2006. - Т. 12. - №6. -С. 332-338

32. Кобалава, Ж.Д. Особенности клинико-метаболических характеристик у больных АГ с НУО в зависимости от полиморфизма генов PPARa, PPARy / Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева, Ж.Г.Тигай // Центрально-азиатский медицинский журнал - 2006. - Т. 12. -№4. -С. 169-175

33.Тигай, Ж.Г. Влияние метформина на клинико-биохимические показатели у больных АГ с НУО в зависимости от полиморфизма генов PPARa, PPARy / Ж.Г Тигай, Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева // Вестник Медицинского центра Управления делами Президента РК. -2006. - Т. 19. - №3. - С.60-67

34. Кобалава, Ж.Д. Генетические детерминанты нарушений углеводного обмена у больных АГ / Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева, Ж.Г.Тигай // Вестник Медицинского центра Управления делами Президента РК.-2006.-№4. - С.88-98

35. Кобалава, Ж.Д. Обоснование и эффективность комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии у пациентов с артериальной гипертонией. / Ж.Д. Кобалава, В.В.Толкачева // CONSILIUM MEDICUM. - 2006. - Т. 8. - №11. -С.36-42

36. Кобалава, Ж.Д. Преимущества комбинации антагониста кальция с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом по сравнению со стандартной терапией артериальной гипертонии высокого риска / Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева, Ю.В.Котовская // CONSILIUM MEDICUM. - 2006, Т 8. -№ 5. -С..21-27.

37. Кобалава, Ж.Д. Мочевая кислота - ключевой компонент кардиоренометаболического континуума / Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Толкачева В.В., Мильто А.С. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2008.-№4.-С.95-100.

38.Толкачева, В.В. Прогностическое значение и возможности коррекции гипергликемии у пациентов с острым коронарным синдромом / В.В.

Толкачева. Е.П.Павликова, А.С. Мильто, В.С.Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2008. - Т. 17. - №2. -С. 65-73.

39. Толкачева, В.В. Распространенность и прогностическое значение ранни нарушений углеводного обмена у пациентов с острым инфарктом миокарда В.В.Толкачева, Л.А.Бабаева, Е.П.Павликова, Ж.Г.Тигай // Клиническа фармакология и терапия. - 2008. -Т. 17. -№3. - С. 58-62.

40.Виллевальде, С.В. Роль цистатина С в оценке взаимосвязи функциональног состояния почек и воспаления у больных артериальной гипертонией диабетом 2 типа / С.В. Виллевальде, Н.И. Гудгалис, Х.В. Исикова, В.Е Толкачева, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. -2009. Т. 18. -№1. - С.21-25

41. Толкачева, В.В. Современные антигипергликемические препарате механизмы действия и клинические эффекты / В.В. Толкачев; Т.М.Кичигина, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. 2009.-Т. 18. - №2. С. 75-82

42. Кобалава, Ж.Д. Гипергликемия у пациентов с острым коронарны синдромом: современное состояние проблемы / Ж.Д.Кобалав;

B.В.Толкачева / Кардиология. - 2009. -Т. 49. - №3. - С.77-85.

43. Толкачёва, В.В. Антигипергликемические препараты и сердечно-сосудисты риск: проблемы и перспективы / В.В. Толкачёва, Ж.Д. Кобалава Клиническая фармакология и терапия. -2009. -Т.18. - №3. - С.14-21.

44. Толкачева, В.В. Применение метформина у пожилых пациентов, перенесши инфаркт миокарда / В.В. Толкачёва, С.В. Виллевальде, Ж.Д.Кобалава Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. - 2010. -№2. - С.34-41.

45. Кобалава, Ж.Д. Принципы фармакокинетических исследований новы лекарственных препаратов у пациентов с нарушением функции почек Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева, С.В. Виллевальде // Клиническг фармакология и терапия. - 2010. - Т. -№3. - С.79-88.

46. Виллевальде, С.В. Сравнение классификационных критериев функции поче и методов ее оценки в клинико-фармакологических исследованиях

C.В.Виллевальде, И.П.Малая, Е.А.Тюхменев, В.В. Толкачева, Ж.Д.КобалаЕ //Клиническая фармакология и терапия. -2011 -Т.№2-С.59-61

47. Кобалава, Ж.Д. Фармакокинетика вилдаглиптина модифицированног высвобождения у пациентов с почечной недостаточностью / Ж.Д.Кобалав С.В.Виллевальде, В.В. Толкачева, Е.А.Тюхменев, И.П.Малая // Клиническг фармакология и терапия. - 2011. - Т. -№2. - С.73-78.

48. Толкачева, В.В. Состояние углеводного обмена и трансформация предиабе! в сахарный диабет тип 2 в зависимости от метода диагностики у пациенте высокого сердечно-сосудистого риска без сахарного диабета в анамнезе В.В.Толкачева, С.В.Виллевальде, Ж.Д.Кобалава // Артериальш гипертензия. - 2012 -Т.18 - №2.-С.83-95.

49. Kobalava, Z. Association between peroxisome proliferator-activated recepti gamma gene polymorphism and insulin resistance in overweight untreats hypertensive patients / Z.Kobalava, V.Tolkacheva, V. Nosikov, V.Moiseev // Hypertens. - 2004. - Vol.22. -Suppl. 2. - P.348

50. Tolkacheva, V. Association between peroxisome proliferator-activated recepti gene polymorphism and glucose intolerance in overweight untreated patients

V.Tolkacheva, Z.Kobalava, V.Nosikov, V.Moiseev // J Hypertens. - 2004. -Vol.22.-Suppl. 2. - P.346

51. Tolkacheva, V. Glucose level on admission and acute heart failure in patients with myocardial infarction / V.Tolkacheva, L.Babaeva, E.Pavlikova, V.Moiseev // J Hypertens. -2006. -Vol 25. -Suppl 2. - P32.

52. Tolkacheva, V. Acute heart failure, glycemia status and BMI in post myocardial infarction patients / V.Tolkacheva, E.Pavlikova, L.Babaeva, Z.Kobalava // J Hypertens. - 2009. - Vol.27. - Suppl.4.-e365. -P.32.71

53. Tolkacheva, V. Glycemia status in non diabetic patients hospitalized with arterial hypertension / V.Tolkacheva, L.Babaeva, Z.Kobalava // J Hypertens. - 2009. -Vol.27. - Suppl.4.-e414. -P.39.353

54. Tyukhmenev, E. Cystatin C and inflammation markers in hypertensive type 2 diabetic patients / E.Tyukhmenev, S.Villevalde, R.Akhmetov, V.Tolkacheva, Z.Kobalava // IV Baltic Hypertension congress. - Tallin, Estonia.- 2010. -P.59-60.

55. Tyukhmenev, E. Cystatin C is associated with higher intensity of inflammation in hypertensive type 2 diabetic patients / E.Tyukhmenev, S.Villevalde, R. Akhmetov, V. Tolkacheva, Z.Kobalava // J Hypertens. -2010. -Vol.28. -e-Supplement A.-e292. -PP.17.138.

56. Tolkacheva, V. Glomerular filtration rate formula for classification of chronic kidney disease in patients with arterial hypertension and glucose intolerance / V.Tolkacheva, S.Villevalde, E.Tyukhmenev, Z.Kobalava // J Hypertens. - 2010. -Vol.28. - e-Supplement A. - e428. - 8D.05.

57. Tolkacheva, V. Quicki index and inflammation markers in patients with arterial hypertension and untreated diabetes mellitus type 2 / V.Tolkacheva, S.Villevalde, E.Tyukhmenev, Z.Kobalava // J Hypertens. - 2010. -Vol.28. -e-Supplement A. -e286. - PP.17.116.

58. Tolkacheva, V. Chronic kidney disease as additional diagnostic criteria for metabolic syndrome in patients with arterial hypertension and glucose intolerance / V.Tolkacheva, S.Villevalde, Z.Kobalava // J Hypertens. - 2011. -Vol.29, -e-Supplement A. - e208. - PP.8.206.

59. Tolkacheva, V. A new equation to estimate glomerular filtration rate versus old ones for classification of chronic kidney disease in patients with arterial hypertension and glucose intolerance / V.Tolkacheva, S.Villevalde, E.Tyukhmenev, Z.Kobalava // J Hypertens. - 2011. -Vol.29. -e-Supplement A. -e209. - PP.8.210.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

БРА II- блокаторы рецепторов ангиотензина II

ГПН - изолированная гликемия через 2 часа после нагрузки

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин превращающего фермента ИЛ - интерлейкин ИМТ - индекс массы тела ИР - инсулинорезистентность

ККр - клиренс креатинина по формуле Кокрафта-Гаулта

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

МАУ - микроальбуминурия

МС - метаболический синдром

НГН - нарушение гликемии натощак

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

НЯ - нежелательное явление

ОХ - общий холестерин

ОШ —отношение шансов

ПГТТ- пероральный глюкозотолерантный тест ПН - почечная недостаточность

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СКФЕР1 - скорость клубочковой фильтрации по формуле EPI

СКФмпм, - скорость клубочковой фильтрации по формуле MDRD

СРБ - С-реактивный белок

ТГ - триглицериды

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

ХБП — хроническая болезнь почек

ХС - общий холестерин

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ADA - American Diabetes Association

AUC - площадь под кривой

HbAlc- гликозилированный гемоглобин

NYHA - New-York Heart Association

MB -модифицированного высвобождения

Толкачева Вероника Владимировна (Российская Федерация)

"Углеводный обмен и функциональное состояние почек при артериальной гипертонии высокого риска.

Возможности фармакологической коррекции ренометаболического профиля"

У 547 пациентов АГ высокого риска установлена высокая частота нарушений углеводного обмена. В группе пациентов с неосложненной АГ отмечено преобладание НГН, в группе осложенной АГ - впервые выявленный СД 2 типа. Сочетанное исследование HbAlc с пероральным глюкозотолерантным тестом увеличивает диагностику впервые выявленного СД 2 типа на 10% и не влияет на выявление предиабета. Отмечена сопоставимая прогностическая ценность HbAlc, гликемии натощак и гликемии через 2 часа после нагрузки в отношении новых случаев СД 2 типа. Показана высокая частота субклинического поражения почек у пациентов осложненной АГ и НГН, лиц с предиабетом, выявленным на основании изолированной гликемии через 2 часа, изолированного HbAlc и их сочетания, которая была сопоставима с частотой нарушений функции почек при СД. Установлены предрасполагающие факторы нарушений функции почек при АГ высокого риска - клиническое САД, ДАД, избыточный вес тела/ожирение, нарушения углеводного обмена. Выявлена взаимосвязь между показателями функции почек, инсулиночувствительностью и параметрами неспецифического воспаления у пациентов АГ и СД. Установлена высокая эффективность при благоприятном профиле безопасности сахароснижающих препаратов у пациентов с нарушениями углеводного обмена. Показано, что блокаторы РААС способствуют предупреждению новых случаев СД 2 типа и обладают нефропротективным потенциалом. Выявлено увеличение системной экспозиции вилдаглиптина MB в 2 раза у пациентов с умеренной/ тяжелой почечной недостаточностью в сравнении с лицами с нормальной функцией почек при однократном и многократном приеме 25 и 50 мг, что свидетельствует о необходимости снижения дозы пациентам данных категорий.

Veronika Vladimirovna (Russian Federation) "Glycemic status and kidney function in patients with high risk arterial hypertension. Pharmacologic potential for influence on renometabolic profile"

High prevalence of the impaired glycemic status in patients with high risk arterial hypertension (AH) was detected. Impaired fasting glucose (IFG) prevailed in patients with non-complicated AH, newly diagnosed diabetes mellitus (DM) in complicated AH. Combined HbAlc and OGTT increase identification of DM on 10% and didn't influence on prediabetes. Prognostic value of HbAlc, fasting glucose and 2-h post load glucose for risk of DM progression were comparable. High prevalence of the subclinical renal impairment in patients with complicated AH and IFG, prediabetes diagnosed by 2-h post load glucose, HbAlc or its combination were detected. It was comparable with the prevalence of subclinical renal impairment in patients with DM. Clinical SBP, DBP, obesity, impaired glycemic status were the predisposing factors of subclinical renal impairment in patients with AH. The association between kidney function, insulinosensitivity and nonspecific inflammation in patients with AH and DM were detected. Antidiabetic drugs were effective and have favorable safety profile in patients with prediabetes. RAAS antagonists predict new onset of DM and show nephroprotective potential. Systemic exposure of oral and multiple dose 25mg and 50mg vildagliptin MR increased in patients with moderate/severe renal impairment for 2 times versus patients with normal renal function, and require decreased dose of the drug in these patients.

Подписано в печать 25.10.2012

Объем 1,5 усл.п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 7567 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, ул. Ленинский проспект, д. 2 (495) 978-66-63; www.reglet.ru

220 ВЫВОДЫ

1. Частота нарушений углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска (АБА2010) по результатам ПГТТ составляет 73%, из них состояние предиабета встречается в 50%, впервые выявленный СД 2 типа - в 23%. Частота нарушений углеводного обмена по результатм ПГТТ и НЬА1с составляет 82%, из них состояние предиабета наблюдается в 49%, впервые выявленный СД 2 типа в 33% случаях. Включение НЬА1с в оценку состояний углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска повышает диагностику впервые выявленного СД 2 типа на 10% и не влияет на частоту выявления предиабета.

2. Выявлены различные пути эволюции нарушений углеводного обмена. Частота новых случаев СД 2 типа у пациентов АГ высокого риска и предиабетом составила 40%, восстановление нормогликемии наблюдалось в 20% случаев, в 40% состояние углеводного обмена не изменилось. Прогностическая ценность показателя НЬА1с в отношении новых случаев СД 2 типа у пациентов АГ высокого риска сопоставима с показателями гликемии натощак и/или гликемии через 2 часа. Предрасполагающими факторами развития СД 2 типа у пациентов АГ высокого риска являются клиническое САД и ДАД, выраженность неспецифического воспаления, предиктором восстановления нормогликемии - достижение и удержание целевого АД.

3. Частота нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска с нарушениями углеводного обмена сопоставима с частотой у пациентов без нарушений углеводного обмена и составляет 39% и 41% соответственно. Наибольшая частота субклинических почечных нарушений наблюдается у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа и состояниями предиабета, выявленными на основании изолированной гликемии через 2 часа и изолированным повышением НЬА1с.

4. Частота МАУ была наибольшей в группе пациентов АГ и известным СД 2 типа при сопоставимой выявляемое™ МАУ у пациентов с предиабетом и впервые выявленным СД 2 типа. Диагностически значимое снижение СКФ<60 мл/мин/1,73 м очень редко сочеталось с МАУ у больных АГ вне зависимости от состояния углеводного обмена. Сочетание МАУ и снижения СКФ<60 мл/мин/1,73 м отмечено у 2% больных АГ и предиабетом, у 8% и 4% больных с впервые выявленным и известным СД соответственно. Предрасполагающими факторами для развития нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска являются клиническое САД и ДАД, наличие избыточного веса тела/ожирения и нарушения углеводного обмена. Присоединение нарушений липидного обмена и фактора неспецифического воспаления способствуют развитию сочетанных нарушений - сниженной СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 и МАУ.

5. У больных АГ и СД, установлена взаимосвязь между показателями функции почек, инсулиночувствительностью и параметрами неспецифического воспаления. Выявлена положительная взаимосвязь индекса инсулиночувствительности с противовоспалительным цитокином адипонектином, и отрицательная - с провоспалительным ИЛ-6. Цистатин С был независимо ассоциирован с провоспалительными маркерами ИЛ-1 и ФНО-а. У больных с субклиническим поражением почек обнаружена обратная связь СКФМшш и адипонектина.

6. Пациенты неосложенной АГ характеризуются высокой частотой инсулинорезистентности, которая увеличивается по мере ухудшения состояния углеводного обмена. Использование расчетного индекса НОМА 2 в отличие от НОМА 1, позволяет выявить ИР у большего количества больных независимо от наличия и степени нарушений углеводного обмена. Инсулинорезистентные пациенты, выявленные по одному или обоим индексам, характеризуются более выраженным субклиническим поражением почек по сравнению с пациентами без ИР, независимо от состояния углеводного обмена.

7. Длительная терапия метформином 850-1700 мг/сут у пациентов АГ высокого риска и предиабетом является эффективной в отношении гликемии натощак, безопасной, снижает риск развития новых случаев СД 2 типа, характеризуется низкой частотой гипогликемий (7,6%) и способствует уменьшению ИМТ. Терапия секретагогом короткого действия натеглинидом у пациентов с предиабетом является эффективной в отношении снижения гликемии натощак, безопасной, однако способствует увеличению ИМТ. Монотерапия инсулином гларгином у пациентов АГ высокого риска с впервые выявленным СД 2 типа является эффективной в отношении гликемии натощак, HbAlc, безопасной и хорошо переносимой, не влияет на ИМТ пациента и характеризуется низким риском гипогликемий (10%).

8. Длительный прием блокаторов РААС у пациентов АГ высокого риска помимо прямого антигипертензивного эффекта приводит к снижению новых случаев СД 2 типа, и обладает нефропротективным потенциалом, уменьшая частоту развития МАУ, прогрессирование МАУ до протеинурии и способствуя обратному регрессу МАУ до нормоальбуминурии.

9. Системная экспозиция (максимальная концентрация в плазме крови и площадь под кинетической кривой) вилдаглиптина замедленного высвобождения 25-50 мг при однократном и многократном назначении у пациентов с умеренной/тяжелой почечной недостаточностью была в 2 раза выше в сравнении с лицами с нормальной функцией почек. Препарат был хорошо переносим и не оказывал влияния на параметры краткосрочной сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с легкой, умеренной, тяжелой почечной недостаточностью и лиц с нормальной функцией почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с осложненной АГ рекомендовано проведение расширенного обследования - определения НЬА1с в сочетании с пероральным глюкозотолератным тестом. Пациентам с неосложненной АГ для диагностики нарушений углеводного обмена достаточно сочетанного определения НЬА1с и гликемии натощак.

2. Определение НЬА1с, гликемии натощак и гликемии через 2 часа у пациентов АГ высокого риска имеет одинаковую прогностическую ценность в отношении новых случаев СД 2 типа.

3. Сочетанное определение СКФмэ1ш и МАУ рекомендовано всем пациентам АГ высокого риска независимо от степени нарушения углеводного обмена.

4. Пациентам с неосложненной АГ независимо от степени нарушения углеводного обмена целесообразно проводить оценку состояния инсулинорезистентности с помощью расчетного индекса НОМА2, что позволит увеличить выявляемость данного состояния.

5. Для косвенной оценки выраженности неспецифического воспаления у пациентов АГ и СД 2 типа рекомендовано использовать индекс ОШСКЬ

6. Больным АГ высокого риска и нарушениями углеводного обмена для улучшения функционального состояния почек и предупреждения новых случаев СД 2 типа рекомендовано назначение блокаторов РААС.

7. При применении вилдаглиптина замедленного высвобождения 25-50 мг/сутки требуется мониторирование функции почек.

224