Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Участие циклических нуклеотидов в развитии функциональной недостаточности коры надпочечников и половых желез у больных ревматоидным артритом

Гь и

4 91

ЛШНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР ЯРОСЛАВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

УДК 016.72 — 002.77

КУПЕЕВА Ирина Александровна

УЧАСТИЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОТИДОВ В

РАЗВИТИИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ И ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.39 — Ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЯРОСЛАВЛЬ, 1992

Работа выполнена в Северо-Осетинском государственном медицинском институте.

Научный руководитель работы доктор медицинских наук, профессор 3. В. Хетагурова.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Н. И. Коршунов,

доктор медицинских наук, профессор В. П. Крикунов

Ведущая организация: Институт ревматологии РАМН

Защита состоится » 1992 г. в

час. на заседании специализированного совета Д 084.32.01 при Ярославском медицинском институте (150000, Ярославль, ул. Революционная, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославского медицинского института.

Автореферат разослан « » __ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета, канд. мед. наук, доцент

А. А. Зотов.

ятяпгг-'У-

5и ■.;•:.' '(

/I

¡ссертгци^,|

Актуальность проблемы. Ревматоидны» артрит (РА) занимает одно из первых мест среди заболевании суставов (В. А. Насонова и соавт., 1990). Социальная значимость РА определяется его сравнительно большой распространенностью в трудоспособном возрасте,. прогрессирующим характером течения и высоким уровнем инвалиднзации (М. 3. Тейтельбаум и соавт., 1991).

Принципиальной особенностью РА является системность поражения соединительной ткани, единый иммунопатологический Механизм, обусловленные различными этиологическими факторами (В. А. Насонова, 1978, 1983; М. Г. Астапенко, 1978; А. И. Сперанский, 1978; Е. Н. Дормндонтов и соавт., 1981).

В последнее время большое значение в развитии и течении РА придается изменениям эндокринного статуса больного. Так, исследованиями М. Е. Зверева (1978), Л. Я. Бабыниной (1980), 3. В. Хетагуровой (1983, 1986), М. Л. Алюшина (1986, 1989), Н. И. Мелиховой и соавт. (1991) показано снижение функциональной активности коры надпочечников и половых желез, что способствует клиническим проявлениям тяжести заболевания.

Выраженное влияние адренокортнкотропного (АКТГ), глго-кокортикоидных и половых гормонов на развитие воспалительной реакции, регуляцию иммуногенеза, образование коллагена (Н. А. Юдаев, и соавт., 1976; Э. К. Шхипек и соавт., 1982; С. И. Ялкут, С. А. Котова, 1987; J. Baxter и соавт., 1972) приводит "к необходимости искать механизмы развития гипокортицизма и гипогеннталпзма при РА.

Действие АКТГ и гонадотроиных гормонов связано с. образованием циклического аденозинмопофосфата (цАМФ) н последующим влиянием этого соединения на активность ферментов (Butcher, 1968; Е. Sutherland, 1972; Н. А. Федоров,'. 1979, ■1982; Я. Мусил, 1984), Мсщнр полагать, что снижение уровня цАМФ способствует гипофункции коры, надпочечников (КН) н половых желез (ПЖ).

В литературе .практически отсутствуют данные о возможном участии циклических нуклеотндов. (ЦН) в развитии эндокринных нарушений при РА. Поэтому, на наш взгляд, представляется перспективным изучение в.сопоставлении уровней АКТГ

1! кортизола, гонадотропиых и половых гормонов с' уровнем ЦАМФ у больных РА в зависимости от активности и длительности процесса.

Факторы, влияющие на образование и распад цАМФ, хорошо изучены. Внутриклеточная концентрация его находится иол контролем аденилциклазы, образующей цАМФ из АТФ, и фос-фодиэстеразы (ФДЭ) разрушающей цАМФ (Г. М. Подоприго-ра, 1975; И. J1. Думлер, P. II. Этпигоф, 1976; Н. А. Федоров, 1979; В. А. Ткачук, 198U; M. Amer и соавт., 1975).

Учитывая вышеизложенное, возможно наметить пути направленного воздействия па стероидрецепториые комплексы в клетках путем использования лекарственных препаратов, повышающих внутриклеточное содержание цАМФ, например, ингибиторов ФДЭ.

Целью настоящего исследования явилось изучение некоторых из возможных причин снижения функциональной активности коры надпочечников и половых желез у больных РА и возможность коррекции выявленных нарушений препаратам]?, повышающими содержание цАМФ.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить глюкокортикондную активность коры надпочечников и уровень АКТГ у больных РА;

2. Исследовать содержание половых и гонадотропиых гормонов у больных РА;

3. Изучить состояние системы циклических нуклеотпдоз npj РА в зависимости от степени активности, стадии и длительно сти заболевания;

4. Провести сопоставление между показателями функциональной активности коры надпочечников и половых желез ; уровнем цАМФ у больных РА;

5. Выяснить роль и возможность применения лекарственны) препаратов, повышающих уровень цАМФ (папаверина гидро хлорид, теофиллин) в комплексном лечении больных РА.

Научная новизна работы. Впервые проведено комнексно< изучение взаимоотношений центрального н периферической звеньев систем гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников (Г-Г КН) и гипоталамус-гигюфиз-половые железы (Г-Г-ПЖ) с уров нем цАМФ в зависимости от активности, стадии и длительно сти РА.

Получены новые данные о состоянии системы ЦН при РА а также о их возможном участии в развитии гннокортицпзм; н гнпогеннтализма при этом заболевании.

Выявлена возможность коррекции выявленных парушенш

с помощью препаратов, повышающих уровень цЛМФ (папаверин, теофнллин). В результате проведенных исследовании разработаны показания н противопоказания к назначению больным РА ингибиторов ФДЭ цАМФ.

Практическая ценность работы. Полученные результаты исследования указывают на то, что нарушение функционально!"* активности КН и ПЖ, изменение содержания и взаимоотношения ЦН оказывают определенное влияние на течение и прогноз заболевания, а также обосновывают включение в комплексное лечение больным РА препаратов, повышающих уровень цАМФ. Данные работы нацеливают внимание практических врачей па необходимость исследования функционального состояния эндокринной системы н системы ЦН у больных РА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При РА наблюдается нарушение функционального состояния систем пшоталамус-гипофиз-кора надпочечников и гипоталамус-гипофиз-половые железы, связанное с активностью и длительностью заболевания.

2. У больных РА имеет место нарушение в системе циклических нуклеотидов, проявившееся в снижении содержания цАМФ, повышении содержания циклического гуанилмонофос-фата (цГМФ) и нарушении их динамического соотношения.

3. Изменения в системах гипофиз-кора надпочечников и гипофиз-половые железы связаны с дефицитом цАМФ при РА.

4. Использование в комплексном лечении больных РА препаратов, повышающих содержание цАМФ, оказывают положительный эффект на клинические проявления активности воспалительного процесса, содержание циклических нуклеотидов, показатели функциональной активности коры надпочечников, в меньшей степени — половых желез.

Материал и методы исследования. Проведено комплексное клинико-лабораторпос обследование 120 больных достоверным РА. 30 практически здоровых лиц, идентичных по полу и возрасту больным РА, составили контрольную группу. Все больные не получали кортикостероидную терапию, а также препараты, содержащие половые гормоны, пе менее 3 месяцев до момента проведения обследования. Функциональное состояние эндокринных желёз и системы ЦН изучалось с помощью высокочувствительных радионммупологических методов определения гормонов и биологически активных веществ в биологических жидкостях.

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Северо-Осетинского государственного медицинского института.

з

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 Научных работы.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и ^'обсуждены на научной сессии сотрудников СОГМИ (1987» 1991), на заседаниях Северо-Осетинского отделения научных'обществ терапевтов (1989) н ревматологов (1989), на Республиканской научно-практической конференции молодых ученых- и специалистов (1989), научных' конференциях кафедры пропедевтики внутренних'болезней (1987, 1989, 1991), на совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней, факультетской, госпитальной, поликлинической терапии и кафедры терапии ФУВ СОГМИ (1991), на Пленуме Всероссийского научного общества ревматологов (1991).

Внедрение в практику. Включение в план клнинко-лабора-торпого обследования больных РА исследования состояния эндокринной системы и ЦН, а в схему комплексного лечения больных РА препаратов-ингибиторов ФДЭ цАМФ внедрены в ревматологическом отделении 1 городской больницы г. Владикавказа/ Разработаны методические рекомендации по применению препаратов, повышающих уровень цАМФ, в комплексном лечении больных РА. Издано информационное письмо по применению в комплексном лечении больных РА препаратов, повышающих содержание цАМФ, утвержденное Министерством здравоохранения СОССР (1991): Результаты настоящей работы'используются в учебном процессе курсов повышения квалификаций врачей республики (ревматологов, терапевтов), студентов на кафедре пропедевтики внутренних болезней Северо-Осетинского государственного медицинского института.

^)бъем и структура диссертации,- Диссертация изложена на

страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами и 5 рисунками, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит ' 299 наименований, в том числе 198-отечественных и 101 »постиранного авторов.

Во введении показаны актуальность работы, цель и задачи 'псследбвапия, научная новизна и практическая ценность рабо-• тьС полбжепия, выносимые на защиту. В I главе представлен !;обзор литературы о современном взгляде на этнологию и патогенез РА, о состоянии эндокринной системы при РА, ]современ-ных представлениях о механизме действия гормонов и. системе !ЦГ1.Во II главе изложены клиническая характеристика, боль-i; пых и Методы исследования. III-глава, посвящена собственным данным о состоянии систем Г-Г-КН, Г-Г-ПЖ, ЦН, их взаимоотношениям, а также влиянию ингибиторов ФДЭ' цАМФ на

изучзсм ые параметры. Глава IV отражает обсуждение результатов исследования и выводы.. Приведено 2 клинических примера.

Характеристика обследованных больных и методы исследования.

В основу настоящей диссертационной работы легли результаты комплексного кл ннпко-лабораторного обследования 120 РА в возрасте от 17 до 70 лет, находившихся па лечении в ревматологическом отделении 1 городской больницы г. Владикавказа.

При постановке диагноза РА использовались критерии АРА, при формулировке его — номенклатура и классификация РА, предложенная Институтом ревматологии РАМИ (1989).

Среди больных преобладали женщины, соотношение мужчин и.-женщин, по нашим данным, составило 1:3. Средин;"! воз-, раст больных был 4С,54±1,31 лет.

Суставная форма РА была выявлена у 106 (88,3%) больных, у 14 (11,7%) имелись системные проявления; быстропрогрес-. сирующее лечение отмечено у 10 (8,4%) больных, медленно-прогрессирующее — 110 (91,8%). Степень активности (по В. Отто. М. Г. Астапенко и соавт., 1975) была минимальной у 58 (48,8%) больных, средняя —51 (42,5%), высокая — у 11" (9,2%).

Рентгенологически I стадия артрита отмечена у 48 (40%) больных. П-я — V 49 (40,8%), Ш-я —у 18 (15%), 1У-я — у 5 (4,2%) больных РА.

На основании жалоб, анамнеза, объективных методов иссле-. довапия у большинства больных РА были выявлены те или, иные клинические параллели и признаки функциональной недостаточности П/К (связь заболевания с родами, абортами у женщин, нарушение менструальной функции у них в течение болезни и гнреутизм, а у мужчин — нарушение потенции и гинекомастия). У многих больных были отмечены не столь специфические симптомы, которые, однако, позволили заподозрить недостаточность функции надпочечников, например, общая п мышечная слабость (75,8%), меланодермия (7,5%).

С целью проведения анализа влияния ингибиторов ФДЭ цАМФ на процессы стеропдогсиеза и уровень ЦП были выделены три сопоставимые группы больных, у которых изучаемые параметры определялись до и после лечения—1-я группа (20. больных) получали только нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), 2-я группа (19 больных — НПВС и папат.

перина гидрохлорид 2% но 2 мл 2 раза в день внутримышечно, 3-я группа (15 больных — НПВС н теофиллнп в порошках но 0,1 г 3 раза в день после еды в течение 24 дней.

При поступлении больных обращалось внимание па проявления суставного синдрома, наличие системных проявлений заболевания, признаки вовлечения в патологический процесс эндокринных желез, на показатели, характеризующие активность процесса (общий анализ крови, СОЭ, С-реактивный бедок, спаловые кислоты, белковые фракции, латекс-тест).

Кровь для исследования у больных РА и лиц контрольной группы брали утром натощак, с 8 часов 30 минут до 9 часов 30 минут, центрифугировали, отделяли сыворотку и проводили исследование функции гипофиза, КН и ПЖ.

Содержание гормонов системы Г-КН (АКТГ, кортизол) и Г-ПЖ (лютеннизурющпй гормоп-ЛГ, фолликулостнмулирую-щий-ФСГ, прогестерон, эстрадиол) в сыворотке крови определяли радиоиммунологическим методом (Г. А. Ткачева, 1983; Т. Чард, 1981) с использованием коммерческих наборов фирмы «SEA IRli SORüV» (Франция), а также отечественных наборов «Стерон-К», «Стероп-П», «Стерон-Э». Содержание цАМФ н цГМФ в плазме крови и моче определялось по методике Steiner л соавт. (1972) с помощью коммерческих наборов «Cyclic АМР-1125 —PIA KU» п «Cyclic gMP-1125 —PIA KIT» (ЧСФР).

Полученные результаты были обработаны методом вариационной статистики. При этом вычислялись средняя арифметическая (М), среднее квадратическое отклонение (ст), ошибка средней арифметической (in), критерии достоверности разности между средними величинами (I), вероятность различий (р). Кроме того, определялись коэффициенты корреляции (г). Лабораторные показатели результаов исследования обрабатывались с помощью ЭВМ «Электропика-МС-0511».

Результаты исследований и их обсуждение.

. Нами пповелено изучение функционального состояния сне? тем Г-КН, Г-ПЖ н ЦН у 120 больных достоверным РА и 30 лиц контрольной группы (КГ).

Исследование уровня кортизола в сыворотке крови больных РА выявило его снижение до 245,11±15.66 нмоль/л по сряв"»-шпо с КГ (352,85±41,59 нмоль/л, р<0,02). Концентрация АКТГ в сыворотке крови у больных.была повышена по сравнению с КГ (8,27+0,7 нмоль/л против 5,7±0,27 нмоль/л. п<0.00П. . Содержание АКТГ и кортизола у больных РА в зависимости от степени активности, стадии и длительности заболевания представлено на рисунке. 1. Как видно, уже при минимальной

НЯЮйЬ/jj

»0-

9 • в

6

5

4 3

i

нмоль/Ц 500-

200

100-

Рис.1 Содержание АНТГ и кортизона ь крови у больных суставной ФОРМОЙ РЯ Б ЗАВИСИМОСТИ от шиьности ( СТАДИИ К ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Обшшия: СЗ - контр, гр; Активность: ез -минимальная ; шш - средняя ;

esg:-высокая. Стадия артрита: i-eza ;тг-tsv^i;ni-ggg;ig-EZa . Длительность: Е23 -ao3üet;iz3 -4-юает; ии-более 4оает.

степени активности процесса отмечается снижение уровня кор-тизола (р<0,02). При высокой активности РА снижение содержания, гормона отмечено чаще и было более выражено, чем при средней степени.

Анализ зависимости уровня кортнзола от стадии и длительности заболевания показал, что статистически достоверное понижение кортнзола было при III—IV стадиях артрита и длительности более 4 лет. Отсутствие же статистически достоверного изменения в содержании кортнзола па ранних стадиях артрита можно объяснить включением компенсаторных реакции организма в начале заболевания.

Выявлены и изменения в содержании АКТГ при различной активности, стадии и длительности ревматоидного процесса {рис. 1). Повышение уровня АКТГ у больных с высокой и средней степенью активности РА более выражено, чем при минимальной активности (р<0,001). Анализ же данных в зависимости от стадии и длительности артрита выявил статистически достоверное повышение АКТГ при I—II стадиях и длительности заболевания до 10 лет. Повышение концентрации АКТГ в сыворотке крови больных РА связано с компенсаторным усилением его секреции по принципу «обратной связи» в результате снижения уровня кортнзола. Снижение же уровня кортико-троппна у больных с IV стадией по сравнению с КГ говорит, по-видимому, об истощении резервных возможностей организма.

Учитывая данные литературы о непосредственном участии АКТГ и кортнзола п процессах воспаления (П. Д. Горизонтов, Т. Н. Протасова, 1968; А. М. Чернух, 1979; С. И. Ялкут, С. А. Котова, 1987), можно полагать, что выявленные нарушения в системе Г-КН при РА способствуют развитию и поддержанию воспаления при этом заболевании.

Исследование функционального состояния системы Г-ПЖ проводилось у больных РА в зависимости от пола, а также отдельно у женщин, находящихся в менопаузе, и в различные фазы менструального цикла.

Полученные данные о содержании гопадотропиых и половых гормонов у больных РА женщин н мужчин (таблица 1) показали, что более выражены нарушения в системе Г-ПЖ были у женщин, находящихся в менопаузе: на фоне повышенного содержания ЛГ и ФСГ (р<0,01) было статистически достоверным снижение концентрации периферических половых гормонов.

Таблица 1.

Содержание гормонов системы гипофиз-половые железы у больных РА

ФСГ (ши1/мл) ЛГ (ши1/мл) Эстрадиол (пмоль/л) Прогестерон (нмо.

1. Женщины в фол- 27,44 + 1,50 7,04+0,78 0,054+0,015 5,82+1,22

ликул. фазу (10) (13) (18) (Ю)

Контрольная 7,49±1,5С 5,17±0,4 0,155+0,05 3,81+0,69

группа (5) (5) (5) (5)

Р <0,01 <0,05 <0,05 >0,1

2. Женщины в лю- 25,45+5,43 51,34+7,22 0.364-0,04 27,024-2,47

теин. фазу (И) (12) (10) (7)

Контрольная 5,4±0,51 22,64±0,97 0,52+0,06 18,33±2,53

группа (5) (5) (5) (5)

Р <0,01 >0,01 <0,05 <0,05

3. Женщины в пе- 48,09±5,41 58,03+10.58 0,085+0,013 1,67+0,37

риод менопаузы (30) (27) (39) • (27)

Контрольная 22,05-1-4,29 29,79+0,73 0,71+0,11 6,26±0,90

группа (11) (П) (П) (11)

Р <0,01 <0,01 <0,001 <0,001

4. Мужчины 11,13±2,34 12,64+2.25 0,137+0,006 10,36+1,08

(Н) (24) (19) (15)

Контрольная 2,04+0,41 8,03+0.36 0,066+0,004 6,54 + 1,74

группа (9) О) (9) (9)

Р >0,01 <0,05 <0,01 >0,1

Обозначения: в скобках указано количество больных в группах; р—досто верность различий между больными РЛ и контрольной группой

Анализ показателей и зависимости от активности, стадии и длительности ревматоидного процесса выявил большую зависимость в изменении содержания гормонов системы Г-ПЖ также у женщин в период менопаузы.

Таким образом, у больных РА имеет место нарушение функционального состояния систем Г-К.Н и Г-ПЖ-

Изучение уровня циклических нуклеотидов в плазме крови, а также суточной экскреции их с мочой у больных РА показало, что при РА имеет место снижение уровня цАМФ в плазме крови (Р<0,001), а также уменьшение его суточной экскреции с мочой (Р<0,001). Уровень цГМФ у обследуемых больных оказался выше вдвое по сравнению с КГ (р<0,001). Одновременно отмечено нарушение во взаимоотношении нуклеотидов: соотношение цАМФ/цГМФ при РА уменьшается (р<0,01).

Динамика суточной экскреции ЦН и их соотношения у больных РА в зависимости от активности, стадии и длительности заболевания представлена на рисунке 2. Суточная экскреция цАМФ снижается с нарастанием активности, стадии и длительности РА (р<0,001), а концентрация цГМФ соответственно увеличивается (данные статистически достоверны). При этом отмечено усугубление нарушения динамического соотношения ЦН (р<0,01).

Анализ корреляционных связей между содержанием ЦН у больных РА^ установил обратную корреляционную зависимость (Г--0,2).

Учитывая данные Н. А. Федорова (1979), В. 10. Васильева (1985), С. И. Ялкут, С. А. Котовой (1987), можно думать, что выявленные изменения в содержании ЦН, а именно, уменьшение цАМФ и увеличение цГМФ, могут способствовать усилению процессов колла гекообразоваппя при РА, то есть дальнейшему прогрессированию заболевания.

Наличие обратной корреляционной зависимости между уровнями ЦН, а также усиление тесноты связей между ними с нарастанием активности и длительности артрита позволяет думать об участии системы ЦН в развитии патологического процесса при РА п рекомендовать включение исследования ЦН в план комплексного обследования больных РА.

Для выяснения участия дефицита цАМФ в развитии гипо-продукции стероидных гормонов нами проведен анализ корреляционных связей между концентрациями гормонов центрального и периферического звеньев систем Г-КН и Г-ПЖ и уровнем цАМФ.

20 16 12

8 -

/ 2Я

/ «К^иь/^У I

20

12

N

/ N 1

2.0

20

12-

4-

т

1К

ч\ К

/

л

и

2.0

1.0

О О А

О I 1> 14 IV

•Рис 1. Динамики суточной экскреции циклических • нуклеотидов.

И ИХ СООТНОЫСНИЯ У БОПЬНВХ РА Б ЗАВИСИМОСТИ ОТ ■у ■' г АКТ ИБНОСГИ СТАДИИ И ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЗАБОПЕВПНИЯ.

о

БОЗНЯЧЕНИЯ

цЯМТ;----цГМФ;----------цЙМФ/цГМТ.

, о - контрольная группа; Активность: <-минимальная, 2-средняя; I? л I р. з- высокая. Стация : 1-1-я ; П-Ц ; Ж-Ш-я; 17-17-я. I - Длительность: А-доЗ-хаст; Б-Ю пет; В-более 10 пет.

У больных РА выявлена между содержанием АК.ТГ н цАМФ высокая обратная, а между содержанием цАМФ к кортизолом высокая прямая корреляционная зависимость, что подтверждает наше предположение об участии дефицита цАМФ в развитии гипофункции КМ при РА.

Таблица 2.

Корреляционные связи между содержанием АКТГ, цЛМФ н кортизолом у больных РА в зависимости от активности, стадии н длительности заболевания

Группы обследованных

ЛКТГ-пЛМФ

цАМФ-кортизол

Больные РА - 0,4 0,7

Степень активности процесса:

минимальная — 0,31 0,2

средняя — 0,53 0,42

высокая — 0,58 0,6

Стадия артрита:

1 — 0,2 0,2

И — 0,41 0,32

III — 0,43 0,58

IV — 1,0 0,99

Длительность заболевания:

до 3-х лет — 0,21 0,2

4—10 лет — 0,5 0,31

более 10 лет — 0,79 0,83

Между уровнями АК.ТГ и цАМФ при РА отмечена умеренная обратная зависимость при минимальной активности, I—II[ стадиях артрита, длительности от 4 до 10 лет; высокая обратная—при средней и высокой активности процесса, IV стадии артрита и длительности болезни до 3 лет и более 10 лет.

Между цАМФ и картизолом при минимальной активности п I стадии артрита корреляционная зависимость была слабой, с увеличением активности и стадии теснота связей нарастала; высокая прямая корреляция отмечена при максимальной активности, III—IV стадиях артрита и длительности процесса более 10 лет.

Аналогичным образом нами изучена взаимосвязь между изменениями в системе Г-ПЖ и уменьшением содержания цАМФ у больных РА. Анализ корреляционных связей проводился у женщин в зависимости от фазы менструального цикла, у женщин в период менопаузы, а также в зависимости от активности стадии и длительности процесса.

Проведенный анализ показал, что между уровнем гоиадо-тропиых гормонов гипофиза и цЛМФ существует обратная зависимость: высокая — у женщин с сохраненной менструальной функцией и умеренная — у женщин в менопаузе. Между цАМФ и периферическими половыми гормонами также более выраженная корреляционная зависимость отмечена у женщин с нормальным менструальным никлом.

С нарастанием степени активности и длительности РА отмечено нарастание тесноты связей между изменениями уровней цЛМФ п гонадотропных гормонов. Подобные взаимоотношения обнаружены и между изменениями в содержании цАМФ и половых гормонов: при увеличении давности заболевания и стадии артрита наблюдается усиление корреляционных связен, и, наоборот, ослабление их с увеличением активности процесса.

Наличие принципа «обратной связи» центрального и периферического звеньев эндокринной системы предполагает, что повышение уровня центральных гормонов в ответ на снижение синтеза стероидных гормонов вызовет увеличение количества импульсов из центра па орган-мишень, соответственно, повышение количества цЛМФ, а далее уже и активацию стероидо-генеза. Однако при РА этого, как мы видим, не происходит. То, что повышение уровня цЛМФ не наблюдается, а, наоборот, мы имеем дефицит этого пуклеотида, говорит о том, что, по-видимому, имеет место поломка в этом сложном механизме на этапе передачи сигнала с центрального звена на периферию.

Следовательно, дефицит цАМФ при РА является одной из возможных причин развития функциональной недостаточности коры надпочечников и половых желёз.

Учитывая результаты наших исследований, а также данные Н. А. Юсиповой (1980. 1989) о применении в эксперименте при адъювантном артрите крыс ингибиторов ФДЭ цАМФ' (папаверин, теофиллин) нами были выделены три группы больных РА, у которых содержание ЦН, кортизола и эстрадиола изучалось под влиянием различных комбинации лечения. Больные 1 группы получали только НПВС, в комплексное лечение больным 2 группы наряду с НПВС включили папаверина гпдро-хлорид 2% по 2 мл 2 раза в день внутримышечно, больным 3 группы ■—теофиллин в порошках по 0,1 г 3 раза в день после еды.

У 3-х больных с высокой степенью активности РА п шгесус-тавными проявлениями (в частности, поражение со стороны желудочно-кишечного тракта) отмечались диспептическне расстройства при назначении теофиллпна: неприятные ощущения в подложечной области, тошнота, жидкий стул, что послужило

1Р>

поводом для отмены препарата у этих больных. В остальные случаях отмечена хорошая переносимость.

Клинический анализ состояния больных в трех группах по казал, что у больных 2 и 3 групп клинические проявления, ак тивностп процесса (продолжительность утренней скованности боли и экссудативные изменения в суставах, лейкоцитоз и ус коренная СОЭ) уменьшались на несколько дней раньше, чел у лиц 1 группы.

Динамика показателей суточной экскреции ЦН и их соот ношения у больных РЛ в зависимости от проводимого леченн: представлена в таблице 3.

Отмечено, что изменения в содержании ЦН были более вы ражены у больных, которым в комплексное лечение наряду ( НПВС были включены ингибиторы ФДЭ. Достоверное повыше ние уровня цЛМФ отмечено у больных 2 и 3 групп, однако нор малнзация показателен была только при включении в коми лексное лечение папаверина. Более выраженное снижение коп цеитрацни цГМФ наблюдалось у больных, получавших теофил лип (р<0,01). Нарушенное при РА динамическое соотношенш цАМФ/цГМФ имело тенденцию к нормализации у больных $ и 3 групп.

Анализ содержания кортизола в сыворотке крови у боль пых РА в зависимости от проводимого лечения показал, что } лиц 1 группы содержание кортизола после лечения увеличива лось незначительно (р>0,1). При включении в комплексно« лечение ингибиторов ФДЭ эта тенденция была более выраже на, что объясняет, на наш взгляд, более быстрое печезновенш признаков активности воспалительного процесса V этих лиц т сравнению с больными, получавшими только НПВС, и позво ляет думать, что включение препаратов, повышающих содер жапие цАМФ, в комплексное лечение больным РА уже на ран них стадиях будет способствовать сдерживанию прогрессиро вання процесса.

Тенденция в изменении уровня эстрадиола была более за метна во 2 н 3 группах, однако различия статистически не до стоверпы.

Анализ показателей суточной экскреции ЦН, концентрацш кортизола и эстрадиола в зависимости от активности, стадш и длительности РА в трех группах больных показал, что вклю чение в лечение ингибиторов ФДЭ позволяет влить на их уро вень при минимальной и средней степенях активности процесс; и на ранних стадиях заболевания.

Таблица 3.

Динамика суточной, экскреции циклических нуклеотндов и их соотношения у больных РА в зависимости

от проводимого лечения

Группы цАМФ (мкмоль/сут) цГМФ (мкмоль/сут) цАМФ/цГМФ

обследованных д/л п/л Д/л п/л Д/л п/л

I группа (НПВС)

п Р

II группа

(НПВС+папавернн)

01 III группа

(НПВС+теофнллин) п ■ Р

Контрольная группа п

10,61 ±3,49 9,52±3,53 20 >0,1

9,11± 1,78 17,71 ±2,47 19 <0,01

8,37±1,5 12,79+1,54 15 <0,05 15,93±1,04 10

14,01 ±4,66 18,62±2,91 20 >0,1

15,35±2,27 11,6 ±2,93 19 >0,1

13,07±2,19 7,45+2,51 15 <0,05 7,09±2,15 10

0,98±0,41 0,78±0,47 20 >0,1

1,09±0,25 1,54±0,77 19 >0,1

0,34±0,1 2,06±0,82 15 <0,05 2,24±0,12 10

п

Обозначения: п — количество больных; р — достоверность различий до и после лечения.

Таким образом, использование в комплексном лечении боль-,пых РА препаратов, повышающих содержание цАМФ, оказы-.вает положительный эффект на клинические проявления активности воспалительного процесса, содержания циклических нук-.леотидов, показатели функциональной активности коры надпочечников, в меньшей степени — половых желез.

ВЫВОДЫ

1. У больных ревматоидным артритом имеет место снижение функциональной активности коры надпочечников и половых .желез, связанное с активностью и длительностью патологического процесса.

2. При РА выявлено изменение в содержании циклических нуклеотидов: уменьшение циклического аденозшшонофосфата, увеличение циклического гуанилмонофосфата и нарушение их динамического соотношения в зависимости от активности, стадии и длительности заболевания.

3. Обнаруженный дефицит цАМФ способствует снижению продукции стероидных гормонов коры надпочечников и половых желез при ревматоидном артрите.

4. Включение в комплексное лечение больных РА препаратов, повышающих содержание цАМФ (ингибиторы фосфодиэс-теразы цАМФ — папаверина гидрохлорид и теофиллин|: способствует тенденции к нормализации клинических проявлений активности воспалительного процесса, содержания циклических нуклеотидов, показателей функциональной активности коры надпочечников, в меньшей степени — половых желез.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным РА уже на ранних стадиях заболевания необходимо включать в план комплексного обследования определение уровня кортизола н эстрадиола в сыворотке крови, а.также содержания циклических нуклеотидов (цАМФ, цГД4Ф). " "X динамического соотношения.

2. При наличии нарушении со стороны-системы ЦН, а-также эндокрнпного статуса больным РА с суставной формой, минимальной и средней активностью процесса, длительностью заболевания до 10 лет рекомендуется включение в план комплексного лечения препаратов, -повышающих ! уровень цАМФ-нпги-биторов ФДЭ (теофиллин в порошках, гф 0.1 г 3 раза в день после еды; папаверина гидрохлорнд 2% по 2 мл внутримышечно 2 раза в день). ' "" .

3. Ингибиторы ФДЭ цАМф (теофнллин, папаверин) не рекомендуется назначать больным с IV стадией артрита, длительностью заболевания более 10 лет. Наличие у больных РА впссуставных проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта медикаментозного гастрита в анамнезе является противопоказанием для назначения теофиллина.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эпдокршшо-иммунологические изменения у больных ревматоидным артритом //Экснертно-клиническнй анализ механизмов действия гормонов.— Краснодар, 19Ь9.— С. 24—27. Соавт. Кцоева С. А.

2. Ингибиторы фосфодиэстерази циклического аденозинмонофосфата в комплексном лечении больных ревматоидным артритом //Пленум правления ВНОР: Тез. докл.— Пятигорск, 1991.—С. 45. Соавт. Хетагурова 3. В., Кцое-¡;а С. Л., Амбалова С. А., Беликова И. М.

3. Применение ингибиторов фосфодиэстерази цАМФ в комплексном лечении больных ревматоидным артритом //СОГМИ (Информационное письмо) — Владикавказ, 1991.— 5 с.

Сдано в набор 18.03.92 г. Подписано к печати 20.03.92 г. Формат 60х84'/1б. Бум. писч. № 1. Печать высокая. Гарн. лит. Усл. печ. л. 93. Тир. 100. Заказ 5550.

Газетно-журн. типография, 362015, г. Владикавказ, ул. Тбилисская, 98.