Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-биохимическое обоснование лечения больных ревматоидным артритом (Клинико-экспериментальное исследование)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ КИЕВСКИИ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЕ ИНСТИТУТ ИМ. АКАД. А. А. БОГОМОЛЬЦА

На правах рукописи

'ОРНАТ Степан Ярославовпч

КЛИНИКО-БИОХИЛШЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

(Клннико-эксперпмелтальное исследование) 14.00.39 — ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Киев — 1991

Работа выполнена в Ивано-Франковском медицинском институтэ На кафедрах терайии стоматологического факультета и медицинской химии.

доктор медицинских наук, профессор М. Н. Еережницкни; доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки Украины профессор Г. А. Бабенко."

доктор медицинских наук, профессор И. М. /Ганджа; доктор медицинских наук, профессор В. Н, Коваленко; доктор медицинских наук профессор Ю. В. Хмелевский.

Минский ордена Трудового Красного Знаменн государственный медицинский институт.

Защита состоится «Л?....» Ч&йьЯр!. . ,199 г. в часов

на заседании специализированного совета Д.088.13.02 при Киевском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте пу. акад. А. А, Богомольца (252004, г. Киев, Бульвар Шевченко 17).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского медицинского института (252057 г. Киев, ул. Зоологическая, 3).

Научные консультанты-.

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

Автореферат разослан «...'..„...»

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор

П. II. БОДНАР

'Актуальность проблемы. Проблема ревматоидного артрита : Jïkf -'занимает сушествзнноз ме с то в ревматологии, поскольчу нашляется одной иэ наиболее частых причин инвалидности и отличается трудностями в лечении.

РА - это хроническое многофакторное заболевание со сложным аутоиммунным патогенезом, клинически проявляшееся главным образом поражением суставов по типу прогрессируяшего эрозивного артрита /Дормидонтов E.H., 1981; Насонова В.А., 1986/.

РА в настоящее время является основным и наиболее распространенным воспалительным заболеванием суставов, характеризуется длительным и прогрессирующим течением, тяжелой инвалидизапней больных в наиболее трудоспособном возрасте, зачастую лишая людей возможности активной профессиональной деятельности на 7-Ю лет ранее обычного срока /Беневоленская Л.И., 1988/.

По данным Всемирной организации здравоохранения число ревматических больных увеличивается. Ими страдает каждый десятый житель земного пара. Распространенность РА в пире составляет 2,5 % среди мужчин и до 5,2<? - среди женшин. Ежегодная частота новых случаев заболевания составляет 0,02t /Варне К.Г., 1990/.

Несмотря на успехи, достигнутые в ревматологии, причины возникновения и механизм развития РА точно не известны, а лечение его недостаточно эффективно и патогенетически обосновано /Дормидонтов E.H., 1981; Копьева Т.Н., 1981; Зборовский А.Б., 1981; Пяй Л.Т., 1983; Матвейков Г.П., 1933; Микунис Р.И., 1987; Jfahn N.p., 1981; ecih&hU в.M. , 1982/.

Большинство исследователей /Алекберсва Э.С., 1980, Сперанский А.И., 1982; Агабабова Э.Р., 1983; Бененсон C.B., 1986; Ъаm Р. , 1982; ipesbib^ f. , ¡987; О., 1988/ считают

РА аутоиммунным заболеванием. В последние годы установлено, что определяющая роль в инициации аутоиммунного воспаления при РА принадлежит моноцитам /Михеенко Т.В., 1987; Гянджа И.М., 1988; Насонова В.А., 1989; Астапенко М.Г., 1989; Запасу о. , 1981; вШеЧ Т. , 1984; Futïft G , 1985/, так как оьи продуцируют повреждавший ткани супероксмдный анион /Носков С.,Ч., 1988; Мульдия-роэ П.Я., 1989/. При этом нарушается также обмен гормонов и метал-лепротеидов Дэтагурова З.В., 1982; Ко рте в А.И., 1962; Бабкшна Л.Я., 1984; O^tiite Р. , I960; infini , 1981/.

В лечении РА достигнуты определенные успехи, связанные с внедрением в клиническую практику активных антир<»вмчпч^»есчих Ca-

зиснга препаратов, подавляющих механизм развития и прогрессировала болезни, а не только ее проявления.

Однако, как указывает В.А.Насонова /1989/, многие проблемы в ревматологии еше не решены. Одной из них является изучение обмена микроэлементов /Бабенко Г.А., 1975; Авцын А.П., 1987, 1991/.

Учитывая важность изучения проблемы микроэлементов для ревматологии академик В.А.Насонова отметила, что "... к сожалению в последние годы появилось негативное отношение к научным работам, связанным с проблемой микроэлементов и исследования прекратились. Урн этот надо активно восполнять".

Известно, что большое значение для клинического осмысливания патологической сущности РА и целенаправленной терапии представляет знание обмена вегаеств и его нарушение в больном организме. Такие наблюдения относительно белков, жиров, углеводов, гормонов, ферментов систематизированы и широко используются в клинической практике. Что же касается роли нарушения микроэлементов в организме человека л развитии и течении РА, то подобные обобшения в ревматологии оТсутствупт.

Несмотря на исследования, посвяшенные лечении РА, эта проблема остается чрезвычайно актуальной, так как не существует какого-либо одного средства или метода, обеспечивающего успех терапии больных РА /Трофимова Т.М. и соавт., 1980;.Синяченко В.В., 1982; Муравьев Я.В., 1990; Woodfand у. , 1990/.

РА требует длительного, постоянного и упорного лечения, которое нередко сопровождается множеством трудностей, ошибок и неудач. Особенно это касается лечения микроэлементным препаратом кризанолом /ауротерапия/, действушим началом которого является металлическое золото /Еерестень Т.И., 1980; Иванова Э.Д., 1980; Иевлева Л.В., 1984; Еров Н.К., 1988; Крикунов В.П., 1988; Носков С.М., 1991/. Препараты золота действуют на патогенетические механизмы РА путем угнетения фагоцитарной активности моноцитов, их взаимодействия с лимфоцитами, а также, на выработку антител /Сигидин Я.А., 1988; Лепахин В.К., 1988; *awJ Р. , 1982; J/unt Р. , 1986/. Кумулируясь в организме больного золото вызывает частые и серьезные побочные реакции, а при длительном лечении возможно токсическое влияние золота на почки и костный мозг. Курсовое прерывистое лечение кризанолом приводит к рецидиву заболевания у всех больных РА, а повторные курсы в большинстве случаев неэффективны /Слободина Г.А.» 1989/.

Принимая во внимание серьезные социально-экономические последствия заболевания РА и отсутствие радикальных мзтол.з его лечения, дальнейшее изучение клинико-патогенегкческих основ эффективного лечения РА кризанолом с учетом его влияния на микроэлементный обмен в онанизме больного следует считать весьма актуальной научно-практической проблемой ревматологии.

Цель работы - на основе изучения патогенетической роли микроэлементов, металлопротеидов, гормонов и моноцитов разработать новые методические подходы и принципы ауротерапчи больных ревматоидный артритом.

Основные задачи исследования:

1. Изучить динамику клинико-лабора торных, рентгенологических, радиоиммунологических показателей в процессе лечения большие ревматоидный артритом кризанолом, нестероидными противовоспалительными препаратами, немедикаментозными средствами в тон числе и ги-пербарпческой оксигенации.дать сравнительную оценку этим методам.

2. Определить содержание и динамику микроэлементов и активность металлопротеидов в (Ьорыенких элементах, моноцитах, сыворотке крови больных РА и органах экспериментальных животных в зависимости от степени активности воспаления, начилия ревматоидного фактора, стазии и фор*»' заболевания в процессе лзчения.

3. Провести сравнительный анализ данных Обмена «елеза, меди, марганца, евчнца и серебра в клинике и экспершенте з зависимости от дозы введенного золота.

4. Проследить в условиях моделирования ревматоидного артр1?а распределение, содержание и гистотопографга золота в органах животных с экспериментальным артритом.

5. Установить в условиях клиники и эксперимента -экскреторные типы больных в зависимости от количества звделеиного золота м депонирования его в моноцитах и на этой основе предложить новый способ постоянной поддерживающей ауротяраши Сольных РА.

6. Представить экономической и медико-социальное обоснование постоянной поддертипагаей аурстерапии бояьнык РА.

Научная новизна. Впервые в клинике РА вшш.тена роль нацпзе-ний в содорчг.нип кйкрозлеаентов, горюнов я ектпяностя металлопротеидов, квч ва>ч»лро фактора патогенеза ревматопкного воспаления. При РА имеет «в ънпитеяьноа снита'.и-е уровней железе, марганца, и повышпияе соттертданя тяп в кр^вя, яртиматт у«1стиер в про-

чессе кроветворения и являющихся причиной умеренной анемии Сольна. Показана различная степень выраженности этих нарушений в зависимости от активности воспаления, иммунологической характериати-ки, стации и формы заболевания.

Проведенное изучение обмена железа, меди и марганца при РА впервые позволило выявить значительное накопление меди в организме и усиленное выведение железа и марганца почечным и энтеральным путем. Установлено, что указанные взаимоотношения нормализуются пол влиянием базисной терапии различными лозами кризанола, тогда, как нестероиднме противовоспалительные препараты /НПП/, немедикаментозные средства /НМС/ и гиперСарическая оксигенация /ГБО/ практически не влияли на динамику этих показателей.

Впервые установлено, что содержание золота в моноцитах крови повышается в течение первых 5-6 месяцев лечения /24 иньекции/ больных РА кризанолом, после чего, процесс депонирования золота моноцитами стабилизируется на определенном уровне, независимо от числа послелумих инъекций кризанола. Золото, накапливаясь в моноцитах, по-видимому, влияет на промежуточные факторы иммунного воспаления, что объясняет механизм медленного развития лечебного действия золота при РА.

В проиессе изучения лечебного воздействия кризанола на адью-' вантный артрит установлена динамика морфологических изменений в суставах, распределение, содержание микроэлементов и гистотопогра-фия золота в органах и тканях экспериментальных животных.

Балансовые исследования у больных РА в клинических условиях и в процессе, моделирования артрита у животных позволили установить различия в количестве выделяемого золота, достоверно подтвержденного экспериментальным путем, что по-видимому зависит от индивидуальных особенностей организма и степени поражения почек и кишечника ревматоидным воспалением. На основании проведенных исследований выделены экскреторные типы больных в зависимости от количества выделенного золота. Предложен научно обоснованный способ постоянной ауротерапии больных РА с различными интервалами между инъекциями кризанола в зависимости от количества выделенного золота и уровня содержания его в моноцитах крови. Контролируемое выведение золота с испражнениями и мочой с учетом уровня содержания его в моноцитах позволяют предупредить токсическое влияние кумулированного золота на почки и костный мозг, повысить эффективность лечения больных ревматоидным артритом.

Практическая ценность. В результате исследования показате-

лей содержания железа, меди, марганца к кх динамики в крови предложен информативный метод диагностики, прогноза и контроля за эффективностью лечения больных ревматоидным артритом.

Исследования обмена микроэлементов и выявление степени их удержания позволяет диагностировать ревматоидный артрит на раннпй стадии заболевания.

На основании балансовых исследований предложен научно обоснованный способ постоянной поддерживающей ауротерапии больных РА под контролем экскреции золота и показателя уровня содержания его в моноцитах.

Внедрение полученных результатов в птактику. Метод диагностики, прогноза, контроля за эффективностью лечения больных РА, основанный на определении уровней содержания, обмена микроэлементов и накопления в моноцитах внедрен в практику лечебной работы ревматологических отделений 2-й городской и областной клинических больниц г. Ивано-Франковска.

Но материалам исследования проведены две научно-практическиз конференции врачей-ревматологов области "Новое в диганостике и лечении ревматоидного артрита".

Метод лечения больных ревматоидном артритом с применением гипербаричесяой оксигенации и кризотерапии и метод учета динамики клиничо-биохимических показателей для контроля за эффективностью лечения больных ревматоидным артритом внедрены в практику лечебной работы терапевтического отделения Центрального военного госпиталя Министерства обороны Республики Афганистан.

По материалам работы изданы:

Методические указания для студентов, врачей-терапевтов, врачей-интерной терапевтов "Диагностика, лечение и реабилитация больных ревматоидным артритом". -Ивано-Франковск, 1985. -17 о.

Репением государственной научно-технической экспертизы ВКИИГПЭ » б А 6133/24 от 29.04.91 г. признан изобретением с выдачей авторского свидетельства предложенный по материапам исследования "Способ постоянной ауротерапии больных ревматоидный артритом".

Информационное письмо "Лечение ревматоидного артрита гипербарической оксигенацяей". -Ниев. 1РЗЗ. -Вт.75, -3 с.

Информационное письмо "О методике предупреждения осложнений кркзотерапяи больных ревматоидным артритом". -Киев, 1988. -Вып.2. -3 с.

Получены удостоверения на рационализаторские предложения:

"Ло.пьорометр - устройство для измерения степени выраженности боли в пораженных суставах больных ревматоидным артритом", Р 1177.

"Способ лечения рев;,-атоидного артрита гипербарической окси-генапией", * 1185.

"Симптом перекоса стоп при ревматоидном артрита", № 1925.

"Способ постоянной ауротерапии больных ревматоидным артритом под контролем баланса золота", В 1967.

' Результаты работы внедрен» в учебный процесс лечебного и стоматологического факультетов Изано-Франковского медицинского института.

Основные положения диссертации,, и ¡носимые на запиту:

1. Голь обмена микроэлементов, активности метаплопротеидов в патогенезе развития ревматоидного воспаления и возможность- использования этих показателей в диагностическом процессе.

2. Выявление связи уровня депонирования моноцитами больных >РА золота и эффективности лечения кризанолоы.

3. Распределение микроэлементов и гистотопографии золота в органах и тканях, экспериментальных животных в процессе лечения едыовантного артрита кризанолом.

4. Разработка способов постоянной поддеркиваюяей ауротера-пии больных РА под контролем за пкекрецией. золота и уровнем накопления его моноцитами.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на: Всесоюзной конференции ревматологов "Локальная терапия при ревматических заболеваниях" /Москва, 1988/ - "Применение гипврба-рической оксигенации в комплексном лечении ревматоидного артрита"; республиканской научной конференции "Актуальные проблемы ревматологии" /Хмельницкий, 1989/ - "Некоторые биохимические аспекты в диагностике ревматоидного артрита"; выездной сессии Академии наук СССР "Ионы мэталлов в биосистемах" /Ивано-5ранковск, 1989/ -"Влияние; ауротерапии на течение ревматоидного артрита и показатели ыеталл-маталлофергентиых констиллппий сыворотки крови"; отчетной научной конференции института /Ивано-Франковск, 1983/ - "Комплексное лечение ревматоидного артрита с применением гипербарической оксигенации"; научно-практическое конференции врачей-терапевтов "Актуальные вопросы ревматологии" /1909/ - "Клиника и лечение ревматоидного артрита"; Всесоюзной конференции "Биологическая

роль микроэлементов и их применение в сельском хозяйстве и медицина" /Самарканд, 1990/ - "Влияние препарата полота на баланс микроэлементов у больных ревматоидным артритом"; совместном заседании областных обществ ревматологов, терапевтов и биохимиков с терапевтическими качедрами медицинского института - 29.05.50 /протокол № 43/.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 28 печатных работ.

Диссертационная работа является честью комплексного исс-п';до-ванля по ревматологии, проводимого в Ивано-^раикопском медицинском институте на кафедре терапии стоматологического факультета "Из/чить некоторые клинико-бкохимические и инструментальные показатели у больных ревматоидным артритом при комплексном лечении с применением препаратов золота и гипсрбарическо!! оксиггнеииа -и разработать рекомендации по их эффективному патогенетическому ллченив", » гос.регистрации 01850072356.

Тема диссертации включена а отраслевую научно-техническую программу в области медицины С.Об. Проблемной комиссии 25.03. АМН СССР "Ревматология" - "Клинико-патогеиетические основы лечения ревматоидного артрита препаратами золота" на 1906-1990 гг.

Обьем и структура работы. Диссертация состой? из впадения, аналитического обзора, клинической херактерютчки больных, материала и методов исследования, двенадцати глав, посвяпьзнных результатам исследования, обсуддення полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложения. Диссертация изложена на 338 страницах машинописного текста, содержит 50 таблиц, иллюстрирована 23 рисунками, 10 рентгенограммами и 12 микрофотографиями, приведены 3 клинические примера. Библиографический указатель литературы Ш1лвчает 573 работь в том числе 26.1 работы отечественных и 289 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Работа выполнена на клиническом и эксперимента шюм материале. Клиническув часть составили результаты наблюдения 178 больных ревматоидным артритом и 44 вдороанх лиц контрольной гру та опори 0СПК/.

Все болыше находились на стационарном лечении и в дальней^ нем наблюдались в специализированных рег.отологические отделениях

2-й городской и областной клинических больниц. Больные были подвергнуть' тщательном/ клинлко-лабораторному к рентгенологическому обследование при поступлении, при выписке из стационара и в процессе длительного лечения в течение 2-8 лет. На каждого больного запеленм папки, в которых имеется копии историй болезни, бланки документов для регистрации данных обьективного клинического и лабораторного исследования..

Диагноз ревматоидного артрита /табл. I / у всех больных бит установлен на оснолании.критериев, разработанных Институтом ревматологии АШ СССР /1989/, пересмотренных в 198? г. новых критериев АРА /¿¡['man Jt i. , 1988/ и поцтяертяен динамическим наблюдением за больчнми на протяжении двух-яосьми лет. Эффективность лечения оценивалась на основании критериев ремиссии FA /CVtifUv C-t 1988/.

. Основную часть клинического материала /табл. I/ составили 178 Сольных РА. Все больные были разделены на 4-е группы в зависимости от метода лечения. В первул группу вогили 72 больных, которым проиодилась ауротерапия bt раствором кризанола в количестве 2 мл /34 мг золота/ один раз п непелм. Втору» группу больных составили 93 больных ГА, котором бмло назначено лечение нестероидными противовоспалительными препаратами /вольтарен, ортофен, индометаиин/ в общепринятой дозировке. Третья группа в количестве 13 больных лечилась немедикаментозными средствами /радоновые ванны, лечебная грязь, электрофорез грязи, озокерит, акупунктура, лечебная физкультура/ в условиях'бальнеологического курорта для заболеваний опорю-двигательного аппарата "Черче". Больным FA в количестве 7 человек, принимавших крипанол, в комплекс лечения была включена гиперб-арическая оксигеначия.

Сформированные группы больных были достаточно однородны по клинической характеристике. Сопоставимость сформированных групп подтверждается возрастно-половым составом больных РА, продолжительностью заболевания, иммунологической характеристикой, степенью активности и рентгенологической стадией, за исключением группы больных, принимавших НПП, средний возраст которых был на 3±1,2 года выше по сравнению с группами больных, леченных кризанолом.

Изучали содержание и динамику микроэлементов железо, медь, марганец, свинец, серебро в биологических средах организма /цельная кровь, эритроциты, моноциты, сыворотка, синовиальная жидкость/ в процессе лечения различными методами. Микроэлементы в биологи-

Таблица I

Клиническая характеристика больных ревматоидным артритов

Показатели 1 Число I больных %

Всего больных 178 100,0

ч т.ч.; женщин 122 63,5

мужчин 56 31,5

Возраст, годы 48,9-4,2

Длительность заболевания, годы 6,3±1,2

суставная 142 79,8

систешме проявления 36 20,2

Наличие ревматоипного фактора:

серопозитивнне 129 72,5

серонегативные 49 27,5

Течение:

медленно прогрессирующее 116 65,2

быстро прогрессирующее 62 34,8

Степень активности:

I нязчяя 68 38,2

П средняя 98 56,1

Ш нысокая 12 6,7

Рентгенологическая стадия

I 94 52,8

П 60 33,7

Ш-1У 24 13,5

Функциональная способность:

I степени 76 42,7

П степени 93 52,2

Ш степени 9 5,1

Скованность, мин 179,2±7,6

Суставной индекс Ричи, баллы 30,3*0,6

функциональный тест Ли, баллы 18,8*2,8

Атрофия мышц, баллн 1,2*0,3

чесном материале после его озоленип определяли на кварцевом эмиссионном спектрографе ИСП-30 и атомно-абсорбционном спектрометре С-302 по методике, предложенной Г.А.Бабенко /1989/, Л.Ф.Дубининой /1980/.

Обмен железа, меди, марганца и золоте изучены балансовым методом на 31 больном РА до и в процессе ауротерапии. Контроль составила группа из пяти здоровых цужчин военнослужащих.

Активность мзталлояротеидоа кзталаоы, церулоплазыина, насыщенность траксферрино сыгороття: крови жолезом определяли по методу Г.А.Бабенко /1958/, карбоангидраэк - методом В.П.Вендта /1968/.

Моноциты выделяли венозной крови больных РА в одноступенчатом горадшгго плотности фияолла-оетграфина на границе интерфе-раз в специальных атравиатичных пробйраях фираы "Залькон" /ФРГ/ по методике, предложенной й««>й& Н. £./1984/. Абсолютное количество моноцитов подсчитывали в камере Горлепа и получали число на 10® клеток е I л. Осад с доноцзтами игмэряли, кзвезивали и помешали на двое суток в сузильний шкаф при температуре 101-Ю5°С. Сухой материал оголяли в гуфзльной печи при температуре 350-450°С. Катодом спектрография изучала количественное содержание в моноцитах золота и других микроэлементов.

Моноциты били ввдэлеин из кропи 82 человек, в том числе у 23 больных РА до лечения и 33 - посла лечения крнзенолом. Контроль составила группа здоровых лиц /доноров/ в количестве 26 человек.

Методом рздиоимнушюго анализа с использованием стандартных наборов в сыворотке крови 69 больных РА в процессе лечения определяли содержание кортикотропина /набор СЕА ВР 21-91180 О/Р -

-метте /Франция/, кортизола /набор СТЕРОН-К-125 БССР, аль-достероиа /набор $ОИ1ы-В1снечиел Р- * ■ 130040 $цииал!ц /Италия/, инсулина /набор рю-ИНС-ПГ-*25!, БССР/. Регистрацию гамма-излучений проводили с покешьа блока детектаропания БДС-3-1 аМ. Полученные данные сравнивали о. показателями уровней гормонов нору надпочечников и ииоулярного аппарата 15 здоровых лиц контрольной группы.

Опыты были поставлены на белых лабораторных крысах-самцах. Для решения ряда клинических вопросов, касающихся обмена микроэлементов и активности сопряженных с ними металлопротеидов в процессе оуротерапии, гистотопографии золота в органах я тканях после инъекции кризанола, проведены исследования на 30 белых крысах

с экспериментальным адьювантным воспалительно-аллергическим ревма-тоидоподобным артритом. В качестзе контроля использовали кровь, . органы и ткани /печень, селезенка, костные структуры, мышцы, почки, мозг, тицус/ десяти здоровых животных.

Моделирование воспалительно аллергического артрита у животных проводили по методу М.Г.Цулая /1979/. Животным вводили дважды с интервалом 24 часа под кожу в средней трети хвоста 0,1 мл адьованга ФреЯнда, состоящего из смеси 5 мл ланолина, 10 мл вазелинового масла, 0,1 мг сухих, убитых микобактерий Коха.

Балансовые исследования обмена железа, медч, марганца и золота проводили у эдорочнх крыс и с адьивангным артритом в процессе лечения кризачолом. Сущность балансовых исследований заключается в том, что животные на сутки фиксировались в специальных станках, имеющих оборудованные моче- и калоприемники. Пиша и вода дозировались. Испражнения озоляли в муфельной печи и определяли содержание микроэлементов, поступаших с пншей и выделяемых с испражнениями. Балансовые исследования проведены на 28 животных.

После окончания экснеримента/все животные были декапитирова-ны/ в крови, органах и суставных структурах определялась концентрация микроэлементов, изучались морфологические и рентгенологические проявления артрита в процессе лечения кризанолом.

Микропрепарачы для морфологических исследований изготовлялись по общепринятой методике. Органы и ткани /почень, селезенка, почки, коленные суставы/ экспериментальных животных фиксировались в 101 растворе нрйтрального формалина. Копткые структуры предварительно декальцинировали. Срезы органов и тканей окраинвали гематоксилином и эозяном.

Гистотопогрзфио золота в органах и тканях экспериментальных жиготкьгх определяли гистохилмчезким методом Э.Пирса /1962/. С целью изучения изменений в органах и суставных тканях, связанных с возникновением и лч«ениэм кризснолом адьчаантного артрита, накопление* золота л органах, тканях, моноцитах и суставных структурах животных было изготовлено 215 микропрепаратов.

Все методики выполнены с соблюдением требования йещународ-ного биохимического союза и системы СИ.

Математическая обработка полученных дячннг проверена на микро-ЭВМ МК-51 по стииально разраГэтанноР программе. Статистический анячиэ проводили методом сопртенннх пар с вычислением средне!1 ряч-ностн покччат«'"^, полученных у здоровых яй'Ц больных РА перед на-

чалом лечения и иа контрольные этапах исследования с применением критериев Стьядента.

геЗУЛЬТА-Ш СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей эффективности различных способов лечения больных РА

Изучение в сравнительном аспекте динамики клинико-лабораторъ ных показателей в процессе лечения больных РА препаратом золота кризяколом /ИЗ/, нестероидными противовоспалительными препаратами /НЛП/, немедикаментозными средствами ДМС/ и гипербарической окси-генацуей /ПВО/ показало /табл. 2/, что наибольлее сокращение утренней скованности /95,2а/, снижение показателей суставного индекса /85,8*,/, суставного счета /84,К/, функционального индекса Ли /84,71?/, клинических симптомов "бокового сжатия" /52,6?/ и "перекоса стоп" /67,6^/", СОЭ /61,1=?/, СР-протеина /61,9^/, сероьукоида /25,9*?/ происходит при лечении больных РА кризанолом и наименьшее -при лечении немедикаментозными средствами.

При лечении кризанолом восстанавливались ранее атрофированные ммтты, увеличивалось количество гемоглобина и эритроцитов, уменьшались лейкоцитов и удельный вес моноцитов. Снижалось содержание СР-протеина /61,9^/ и серомукоида /25,9^/, что свидетельствует об уменьпении иммунологической напряженности и снижении процессов дезорганизации соединительной ткани. Лечение кризанолом приводит к уменьшении титра и дпче прекраиенип выявления в крови ревматоидного фактора в 45,Й? ¿опьных, что подтверждается другими исследованиями /Вудленд Д., 1990, Носков С.М., 1991/.

Лечение НЛП, ШС и ГВО благоприятно влияло на клинико-лабс-работные показатели, однако не оказывало влияния на атрофию мышц, ревматоидные узелки, наличие ревматоидного фактора, промежуточные факторы иммунного воспаления /моноциты/. Несмотря на проводимую терапия число ревматоидных узелков увеличивалось, снижался уровень гемоглобина, нарастало число лейкоцитов и моноцитов, повышался показатель серомукоида, что подтверждало продолжение процессов дезорганизации соединительной ткани. Все это свидетельствует о более глубоком патогенетическом влиянии препаратов золота на ревматоидное воспаление яо сравнения с другими методами лечения.

Таким образом, наибольшее значение в лечении РА имеет еуро-

- гз -

Таблица 2

Сравнительная характеристика клинико-лабораторних показателей эффективности различных способов лечения больных РА /снижение по отношению к исходному уровня, */

Показа тел и

Метод лечения

ИЗ /п «

| НПП 72/) /п --1-

-г

1

93/ |/п

шс

ГБО

13/ |/п

V

Скованность, мин 95,2 48,1 22,3 38,6

Суставной индекс Ричи, балл 85,8 20,7 22,8 26,2

Суставной счет 84,1 20,6 0 5,8

Функциональный индекс Ли, балл 84,7 20,3 19,1 10, Г

Атрофия мышц, балл 61,5 0 0 0

Ревматоидные узлы 35,3 -24,1 0 И,8

Субфебрилитет, % 100,0 80,7 100,0 1С0.0

Симптом "бокового сжатия" 52,6 1,1 0 0

Симптом "перекос стоп" 67,6 4,4 7,7 26,5

Гемоглобин, р/л 12 Эритроциты '10 7,4 -1,1 -6,7 -8,5

14,7 0 0 0

Лейкоциты "10^ 22,6 -8,9 0 -12,7

Моноциты, % 24,4 -7,7 -32,6 39,6

СОЭ, мм/чао 61,1 23,9 ад 38,1

Ревматоидный фактор, % 45,8 0 0 0

СР-протеин, /+/ 61,9 26,4 17,7 38,1

Серомукоид, ед 25,9 14,8 -7,2 7,4

в

терапия, превосходяшая по эффективности все остальные лечебные методы /Насонова В.А., 1989/.

Значительно снижается активность воспаления, расширяется обьем движения, больные становятся более подвижные, увеличивается их трудоспособность. Эти явления имеют длительный и стойкий характер в отличив от лечения другими методами.

При рентгенологическом исследовании опорно-двигательного аппарата о^олосуотавной остеолороя и сужение суставных шелей наблюдались у ясех обследованных нами больных, выраженность которых находилась в прямой зависимости от степени активности воспалительного процесса. Эрозивный прочесе в суставах отмечян у 106

/59,5Я/ больных.

В отличие от других методов лечения золото, способно достоверно замедлять темпы или прекращать прогрессирование рентгенологических изменений, особенно остеопороз, узурацию и костную деструкцию.

Замедление деструкции суставных структур при лечении криза-нолом связано со способностью золота оказывать антипролифератив-ное воздействие - уменьшается развитие грануляционной ткани, разрушающей хряш и кость суставов.

Дайные рентгенологического исследования убедительно демонстрируют, что в процессе лечения больных РА НГШ в течение трех лет наблюдается отрицательная динамика. ¡Состно-деструктивные процессы в межфаланговь'х суставах костей продолжали усиливаться и расширяться.

После лечения больных РА кризанолом в течение 3 лет деструктивный процесс в костях стабилизировался и не имел тенденции к прогрессирование. Более углубленное исследование состояния костной ткани с помогаьп первично увеличенных рентгенограмм показывает, что кризанол прекращает разрушение кости и хряша, однако полностью ревматоидное воспаление не купируется, отдельные эрозии сохраняются и после трехлетнего лечения ПЗ.

2. Состояние гипофизаряо-адрянокортикально-инсулярной системы у больных ревматоидным артритом в процессе лечения

Данные о влиянии золота на гормональную систему в доступной литературе не выявлено.

Результаты изучения содержания кортикотропина, кортизола, альдостерона и инсулина в сыворотке крови здоровых лиц и больных РА в процессе лечения кризанолом обобщены в таблице 3.

Концентрация кортикотропина у лиц контрольной группы составляет 97,1^6,5 пг/мл. При минимальной 1-й степени активности воспалительного процесса концентрация его находится на уровне здоровых лиц /97,2^4,1 пг/мл/. С увеличением степени активности ревматоидного воспаления содержание кортикотропина достоверно нарастает и составляет при 2-й степени 153,(¿12,8 пг/чл и при 3-й - 202,25,4 пг/мл /Р < 0,001/.

У здоровых лиц уровень кортизола составляет 723,9^22,7 нмоль/л У больных РА, несмотря на увеличение содержания кортикотропина,уровень кортизола достоверно снижается в 1,4 раза /Т < 0,001/ и состав-

ляет 489,4ÍI8,9 нмоль/л. Установлена обратная корреляционная связь между степеньо активности воспаления и уровнем коргизола. При 1-Я, минимальной, степени активности РА уровень кортизола почти не изменяется по сравнения с контрольной группой. При 2-й степени - его уровень снижается на 37,2Ü /454,5¿74,I нмоль/л/ по сравнении с уровнем у здоровых лиц /723,9^22,7 нмоль/л/, a npv. 3-й, высокой степени активности - он снижается на 56,9% /312,3¿ 33,8 нмоль/л/ от уровня контрольной группы.

Снижение уровня кортизола происходит, по-видимому, в связи с лнгибирушим влиянием факторов ревматоидного воспаления на гло-кокортикоиднуо функцию надпочечников и усиленным потреблением кортизола тканями.

Показатель соотношения кортикотропина и кортизола у здоровых лиц составляет 0,13, У больных РА он возрастает в 2,2 раза до величины 0,29. Это увеличение коэффициента происходит за счет повышения концентрации- кортикотропина и снижения уровня кортизола в сыворотке крови больных РА.

Уровень альдостерона также повышается по мэре нарастания степени активности воспалительного процесса, что обусловлено ги-перальдостеронизмом, который развивается при РА вторично и имеет тенденции к прогрессированию. Параллельно со снижением содержания в сыворотке крови кортизола, в ней уменьшается также уровень инсулина /на 20$/.

В процесса лечения больных РА нествроидннми протиссвсспали-тельныш препаратами сохраняется изменение содержания гормонов в крови в зависимости от степени активности воспалительного процзс-са больных РА.

Под влиянием ауротерзпин уроззнь кортикотрзпина снижается и через год лечения составлял I20,7Í7,2 пг/мл, что сви-етельстэуот о нормализации гипоталаыо-гнпофизариой система и снимании с табулирующего влияния на кортикостероидную функцию нядпочгчяикоз.

В процессе лечения кризаколом з течение 12 насяцёв, ксгца была достигнута наивысшая лечебная эффективность золота на фоне снижения активности ревматоидного воспаления отмечено ; ог\-оверноо увеличение содержания кортизола на 26,/Р ¿ 0,001/ тто сравнений с его уровнем у больных РА до лечения /с 489, í-13,9 до 669,510,2 нмоль/л/. Находясь в диапазона стандартного показателя, концентрация кортизола однако не достигает уровня контрольной группа здоровых лиц. Коэффициент соотнесения те рт: • к о т рм t: ~ о рт v. юл после ауротерапия citwta&tся до 0,18 в сгчгзи с ториожением функции м-

редней доли гипофиза повышенным уровнем кортизола в крови. Полной нормализации показателя соотношения кортикотропин:кортизол в пзриод ауротерапии больных РА не наступает /0,13 в контроле/.

Содержание альдостерона у больных РА несколько повышено -127,0^9,8 пг/мл. После лечения кризанолом концентрация альдостерона несколько снижается, однако не достигает уровня здоровых лиц.

Концентрация инсулина в сыворотке крови больных РА до лечения составляла 8,3^2,0 нкЕд/мл. Показатель уровня инсулина возрастает в 2,3 раза в группе больных РА, лечившихся кризанолом и составляет 18,8^1,I мкЕд/мл. Показатель соотношения кортизол:инсулин после ауротерапии снижается до 35,61 за счет повышения уровней этих гормонов.

Повышение уровня инсулина после ауротерапич, по-видимому, связано с восстановлением глюкокортикоидной функции надпочечников и направлено на нормализация пролиферативных и фиброзных процессов, приводящих к утолшенига суставной капсулы и изменениям суставных поверхностей костей и хряша.

Таким образом, у больных РА наступают изменения в важнейшей адаптационной системе организма гипофиз-периферические эндокринные железы. В сыворотке крови повышается концентрация кортикотро- . пина, альдостерона и снижается уровень кортизола и инсулина, изменяется величина коэффициента соотношения гормонов, что свидетельствует об участии гормонов в патогенезе этого заболевания.

Препараты золота оказывают нормализующее влияние на систему гипофиз-периферические яелезы: повышают уровень кортизола, инсулина и снижают концентрация кортикотропина и альдостерона, влияют на величину коэффициента соотношений гормонов, что по времени совпадает с улучшением клинико-лабораторных показателей больных.

3. Обмен микроэлементов и металлопротеидов у больных ревматоидным артритом

Наличие у больных РА гипохромной железодефицитной анемии, дезорганизация соединительной ткани, ферментный синтез которой катализируется медью, эрозивно-деструктивные процессы в костно-хряшевой ткани, терапевтическая эффективность препаратов, содержа-ших металлы, дают основание предполагать, что в патогенетических механизмах РА определенную роль играют нарушения обмена микроэлементов /МЗ/ железа, меди, марганца, свинца, серебра и активность сопряженных с ними металлопротеидов /МП/.

Нами установлено, что показатели обмена свинца, серебра и

активность карбоангидразы у больных РА не отличались от уровня здоровых лиц контрольной группы, что свидетельствует об инертности этих микроэлементов и их неучастии в патогенезе ревматоидного воспаления.

Сопоставление приведенных результатов изучения содержания МЭ и активности МП в крови больных РА дает основание утверждать, что ревматоидный артрит сопровождается достоверными сдвигами изученных показателей в форменных элементах и сыворотке крови, выраженность которых зависит от степени активности воспаления, рентгенологической стадии, иммунологической характеристики и формы заболевания.

У больных РА по сравнению с лицами контрольной группы достоверно /Р < 0,001/ снижено на 24,/с 623,5*19,2 до 474,3*9,6 мг/кг/ содержание железа в форменных элементах и на 11,8^ /с 1,19*0,03 до 1,05*0,01 мг/кг/ - в сыворотке крови, что обьясняет наличие у больных РА гипохромной анемии. Как явствует из рис. I, баланс железа у больных РА отрицательный, снижаясь с +1,676*0,22 мг/сут у лиц контрольной группы до -4,326*0,46 мг/сут у больных РА. Железа усиленно выводится из организиа больных, при этом 87,7% железа выводится интестинальным и 12,3^ - ренальным путем.

Показатель активности каталазы при РА имеет тенденцию к снижению, активность трансферрина недостоверно повышалась. При высокой степени активности воспаления наблюдается тенденция к снижению уровня железа в крови и достоверное /Р <■ 0,001/ снижение, на 16,4$ активности каталазы. Снижение показателя железа и активности каталазы также имеет место при Ш-1У рентгенологической стадии и при РА с системными проявлениями /васкулит, ревматоидные узелки/. Иммунологическая характеристика не влияла на уровень железа, активность каталазы и трансферрина в крови больных РА.

Снижение уровня сывороточного железа и железа эритроцитов сопровождается падением уровня гемоглобина. Железо не только усиленно выводится из организма, но и откладывается в синовиальной оболочке /Талибов 5.И., 1988; МйпвеиШеЪ Я. , 1987/. Нами установлено, что в синовиальном эксудате больных РА содержи.ся 3,53 мг/кг железа, что в три раза прззышает таковое в сыворотке крови больных /1,06 мг/кг/.

Нарушение обмена железа подтверждается экспериментальными исследованиями на животных с адъювантным артритом /АА/. Уровень железа в крови больных животных снижался на 17,/с564,8*Ю,7 до 454,6*16,1 мг/кг/, что сопровождается снижением гемоглобина с

контрольная группа

Я

^L»

Больные PA до лечения

речение РА золотом: 816 кг 1700 мг

Условные обозначения:

I ^лезо

¡- медь

марганец

FVc. I. Показатели обмена микроэлементов у здоровых лиц и больных РА в зависимости от дозы введенного золота /в % удержания/.

13,4^0,5 до 12,2-1,6 г/л. Балансовые исследования подтвердили усиленное выведение железа из организма животных о АА. Баланс ноле за ст ловился отрицательным - с +5,2Z-0,3 до -0,91-0,2 мкг/сут.

. Модь, как биоэлемент, активирует фермент лизилактидазу, осуществлявший синтез белков соединительной ткани, принимает участие в процессах кроветворения /Войяар А.О., 1962/. В организме человека медь, главным образом, связана с церулопзззминок /Кор -те? А.И., 1972/.

Наш установлено, что содержание меди и церулоплазмина в форменных элементах и сыворотке крови больных РА достоверно и су-иественяо нарушается, что имеет значение в формировании патохими-ческих процессов, имевших .отношение к течению РА. Нарушение обмена меди при'РА подтверждается и другими авторами /Денисов Л.Н.,

1987; ВЪсигЛ А , 1980; МКи А■ , 1983/.

У больных РА наблюдается увеличение содержания меди в форменных элементах на 26,4$ /с 1,37*0,03 мг/кг в контроле до 1,86* 0,04 мг/кг/ и сыворотке крови - на 36,2% /с 0,95*0,02 до 1,49* 0,04 мг/кг/ по сравнению со здоровыми лицами.

Имеются различия в уровнях содержания меди в связи с активностью воспаления, рентгенологической стадией и при РА с системными проявлениями.

Наличие ревматоидного фактора не влияло на показатели меди в сыворотке крови, однако ее уровень повьпался в форменных элементах. Активность церулоплазмина достоверю нарастала в сыворотке крови при серопозитивном РА. ЦП - сывороточный антиоксидант, ингибитор перекисного окисления липидов /ПОЛ/ активирует супероксидные радикалы, способствуя окислению биологических медиаторов воспаления /Санина О.Л., 1986/. Повышение показателя соотношения ЦП/Тр установленное нами, свидетельствует об угнетении антиокси-дантной системы крови и повышении ПОЛ, повреждавших ткани и органы больных.

Содержание меди в синовиальном эксудате в 1,6 раза превышало содержание ее в сыворотке больных РА /2,43 и 1,49 мг/кг/ и в 2,5 раза /2,43 и 0,95 мг/кг/ в сыворотке крови здоровых лиц контрольной группы.

Увеличение уровней меди и церулоплазмина в крози больных РА ¡.¡одет бить использовано в диагностике РА и оценки прогноза течения заболевания.

- Балансовые исследования /рис.1/, проведенные с целью уточнения значения обреченности организма медью для течения РА и при экспериментальном АА показали, что ретенция меди у больных нарастает. Выведение меди ренальным и ингестинальным путем снижается в два раза по сравнению с данными лиц контрольной группы.

Отмеченные сдвиги в обмене меди и активности церулоплазмина подтверждены экспериментальными исследованиями.

Марганец, как биоэлемент, активирует ферментные процессы образования связи гликозамкн-серин при синтезе мукополисахаридов в хряшевоЯ ткани, участвует в образовании соединительной ткани и кости, стимулирует надпочечники /Международ.прогр., 1985/. При его недостатке и дисбалансе нарушается структура соединительной ткани, наступает деформация суставов /Авцын А.П., 1987; Росин И.В., 1988/.

Нашм исследования показывают, что марганец участвует в па-тохимических реакциях при РА. Уровень марганца в форменных элементах крови больных РА по сравнению с контролем был снижен на 21,5?.

Снижение в форменных элементах и сывороточного уровней марганца подтверждается балансовыми исследованиями. Положительный в контроле баланс /рис.1/ марганца становится отрицательным /с +2,6^1,1 до -6,5-1,8&/ у больных РА. Следовательно марганец в повышенном количестве выводится из организма ренальным /0,4%/ и интестинальным /99,6$/ путем.

Содержание марганца в синовиальном эксудате больных РА повышено по сравнению с сывороткой крови больных в 2,2 раза /с 0,1 до 0,22 мг/кг/, что ооьясняется выходом марганца в полость сустава в процессе деструкции кости.

Показатели содержания марганца', как незаменимого биометалла претерпевают определенные изменения в связи со степенью активности, наличием ревматоидного фактора и формой заболевания. Особенно снижается уровень марганца в сыворотке крови серопозитивных РА и РА с системными проявлениями, что можно использовать в дифференциально-диагностическом процессе и прогнозе заболевания.

Указанные сдвиги в обмене марганца при РА подтверждаются экспериментальными исследованиями.

4. Обмен микроэлементов и активность металлопротеидов в зависимости от способа лечения

Установлено, что в процессе лечения больных РА происходят существенные сдвиги изученных клинико-лабораторных, рентгенологических и радиоиммунологических показателей, выраженность которых зависит от применявшихся способов лечения. Имёют место значительные различия в терапевтической эффективности применявшихся лечебных средств.

Соответственно терапевтической эффективности установлены различия в обмене микроэлементов и активности металлопротеидов в зависимости от способа лечения больных РА /табл.2/.

Лечение больных РА кризанолом в течение 1-2 лет /35-50 иньекций, 816-1700 мг золота/ благоприятно влияло на показатели красной крови. В начальном периоде лечения, когда больные РА получали 102-272 мг золота отмечается кратковременное снижение уровня железа в форменных элементах крови, которое начинает увеличи-

ваться после получения больным 306-816 мг золота. Показатель гемоглобина нормализуется на 3 голу лечения кризанолом после получения больным 2040 мг золота.

Аурютерапия в дозе 816-1700 мг золота оказывает нормализующее влияние на обмен железа /рис.1/. Увеличивается ретенция железа в организме, его баланс становится положите том/ с -32, 3,4 до +11,6^1,1%. Железо удерживается в организме и используется в кроветворении.

Лечение нестерюиднкми противовоспалительными препаратами /НЛП/, немедикаментозными средствами /НМС/ и гипербяричвской otr-сигенацией /ГБ0/ не оказывали статистически достоверного влияния на показатели обмена железа и ат^тивность металлопротеицов. Несмотря на терапии НЛП, ГОС и ГБО уровень железа и активность МП проявляли тенденцию к снижению, что подтверждает процесс продолжавшегося резнатоидного воспаления и отсутствие влияния этих способов лечения на глубокие патогенетические механизмы заболевания.

Различные методы лечения больных РА оказывали неодинаковое влияние на динамику меди и сопряженного с ней металлопротоида.

Под влиянием терапии кризанолом нами отмечена тенденция к нормализации показателей обмена меди и активности церулоплазмина. Содержание меди в форменных элементах достоверно снижается с 1,88-0,06 до 1,38^0,04 мг/кг /36,2?/, а в сыворотке крови - с 1,50-0,05 до 1,04-0,04 мг/кг /30,7?/. При этом активность церулоплазмина снижалась на 19,6^,. Достоверное снижение указанных показателей наблюдается после получения'больными 306-816 мг золота. При этом выраженность терапевтического эффекта коррелирует со степенью снижения уровня меди и церулоплазмина в крови.

Показатель соотношения церулоплаэмин-трансферрин после лечения больных РА кризанолом снижался со 124,5 до 118,5, что свидетельствует об активации антиоксидантной системы крови и снижении ПОЛ.

Под влиянием ауротерапии выведение меди из организма прогрессивно нарастает, а ретенция этого металла к концу лечения кр1-занодом снижается почти в 4 раза /рис.1/. Баланс меди у больных РА к началу лечения ■составлял +29,2±3,2'£, а после ауротерапии -+7,I±0,75J. Следовательно медь усиленно выводится из организма больных.

Установленная нормализация обмена меди под влиянием криза-нола осуществляется путем влияния золота на гомеостаз меди и, ■

возможно, за счет конкуренции золота и меди, содержащихся в церу-лоплазмине.

При лечении больных НЛП, НМС и ГБО существенных изменений в гомеостаэе меди и церулоплазмина не происходит.

Под влиянием проводимых методов лечения больных РА /ПЗ, ШШ, НМС и ГБО/ нормализация показателей обмена биометалла марганца имело место только под воздействием кризанола, при этом увеличение содержания марганца в крови отмечается с нарастанием дозы введенного золота.

После получения больными 816-1700 мг золота уровень марганца в форменных элементах крови достоверно увеличивался на 31,3$ /с 0,11*0,003 до 0,16*0,004 мг/кг/, а в сыворотке - на 50,0$ /с 0,08*0,004 до 0,16*0,003 мг/кг/. В процессе лечения больных РА кри-занолом наряду с повышением уровня марганца в крови увеличивается ретенция марганца в организме и баланс его после получения 1700 мг золота становится положительным, приближаясь к уровню контрольной группы /рис.1/. Коэффициенты соотношений меди к железу и марганца к меди, нарушенные при РА под влиянием кризанола нормализуются, что по времени совпадает с клиническим улучшением в течении заболевания.

Установленные нами сдвиги в динамике ИЗ и МП под влиянием лечения больных РА кризанолом подтверждается на экспериментальных животных с адьювантным артритом /АА/.

Лечение кризанолом животных с АА в течение 42 дней /6,12 мг золота/ влияло на динамику МЭ и Ш: повышался уровень железа и марганца в крови и органах животных и снижался уровень меди, повышалась активность каталаэы и насыщенность трансферрина железом и эритроцитов гемоглобином.

Под влиянием кризанола наблюдается увеличение депонирования железа и марганца в печени, селезенке, костях, кьпгцах, почках, тимусе и снижение в этих органах меди. Лечение способствовало значительному увеличению уровня меди с 3,77*0,24 до 8,23*0,56 иг/кг в печени. Балансовыми исследованиями установлено увеличений ретенции в организме железа и марганца и усиленное выведение меди с испражнениями и мочой.

Лечебную эффективность кризанола также подтвервдают рентгенологические исследования суставов животных с АА. Через 20 дней от начала лечения кризанолом восстанавливалась архитектоника губчатого и кортикального вещества в костях, образующих сустав. Без. лечения явления остеопо'оза, сужение суставной щели и деструктив-

ные изменения в эпифизах костей суставов при АА сохраняются более 40 дней заболевания. Также обращает на себя внимание более быстрое купирование явлений артрита у серии животных, получавших кри-занол. Морфологические измененид в суставах после введения 6 инъекций кризанола представлены только остеопорозом, очаговыми лимфоцитарными инфильтратами в субхондриальной пластинке. Исчезает отечность ворсин и их инфильтрация эозинофилами, рассасывается белковая жидкость из полости суставов.

Таким образом, наблюдаемое наш в клинике и эксперименте снижение содержания железа, марганца и повеление меди в крови больных РА можно использовать как неспецифический признак ревматоидного воспаления,' а имевшиеся сдвиги в сторону нормализации в процессе лечения кризанолом - как показатель эффективности лечения.

Приведенные нами исследования убедительно показали преимущества применения препарата золота для лечения больных РА по сравнения с другими методами терапии. Высокая эффективность золота обусловлена его влиянием на патогенетические механизмы РА.Известно /Доу<}? Р. , 1932/, что соли золота вмешиваются в реакции клеточного иммунитета, оказывают влияние на моноциты и лимфоциты Т-хел-перы. Кризанол тормозит дифференциация В-лимфоцитов в иммуногло-булинсекретирупшие клетки. Вместе с тем нами установлено, что золото, откладываясь в моноцитах, также влияет на содержание и обмен жизненно важных микроэлементов /железо, медь, марганец и др./.

Изучение в сравнительном аспекте данных содержания золота в плазме, форменных элементах и моноцитах крови трех групп больных РА, получавших различные дозы кризанола показало, что форменные элементы в 8,3 раза меньше депонируют золото, чем плазма крови первой группы больных, получавших 102-272 мг золота, в 15,5 раза - во второй группе больных, получавших 306-816 мг золота. Соотношение золота в форменных элементах и плазме крови в третьей группе, получавших 850-2040 мг золота остается на уровне второй группы больных РА. Наши исследования согласуются о данными литературы /Сигидин Я.А., 1988/ о том, что несмотря на еженедельные введения кризанола, уровень золота повышается в крови до определенного предела, после чего становится стабильным, независимо от числа поледупгаих иньекций с индивидуальными колебаниями от 3 до 5 мкг/кг. Стабилизация уровня золота в крови связана с необходимостью поддержания организмом определенного гомеостаза путем усиленного депонирования его в органах ретикуло-эндотелиальной системы /селезенка, печень, почки/, что подтверждаемся нашими зкспври-

ментальными исследованиями.

Повышение порога концентрации золота в крови и накопления в тканях РЭС во второй и третьей группе больных в связи с дальнейшим бесконтрольным введением кризанола по-видимому является причиной поломки механизмов, регулирующих гомеостаз и токсического влияния кумулированного золота на почки и костный мозг Сольных РА.

б. Обмен золота и динамика микроэлементов в моноцитах крови при ауротерапии больных ревматоидным артритом и экспериментальных животных с адьявантным артритом

Проведенными исследованиями установлено, что количество моноцитов в крови больных РА повышается на 31,7=? /с 3,98*0,09 до б,83*0,17"10®/ по сравнении с контрольной группой здоровых лиц /табл. 3/, особенно в период обострений и при РА с системными проявлениями.

Таблица 3

Содержание железа, меди и золота в моноцитах крови больных РА в зависимости от дозы введенного кризанола и наличия

ревматоидного фактора

Группы больных количество и доза введен-(моноцитов ноге золота ! /х.тпб/ /мг/ | /1 ли / 1------- 1 Шелезо j/мкг'ГО12/ ! 1- } Медь { /мкг'Ю / ! г~ -■■ t Золото j /мкг'Ю12/ !

3,98*0,09 12,9*0,8 6,7*0,4 нет

%"tH|l/PA 5,83*0,17х 9,5*0,3" 11,1*1,0* нет

Лоза введенного золота /мг/:

5,18*0,26 22,3*1,4 27,4*1,6 11,7*0,7

4,36*0,07 26,4*1,2 22,4*1,1 14,3*0,9*

3,69*0,12* 27,4*1,3* 18,0*1,6* 14,2*1,0

Сероповитавныв 4,28*0,16 Свронвгативные 4,51*0,28 27,1*1,0 21,5*1,1 20,9*1,4 25,4*1,1 14,7*0,6 10,2*0,3*

и - Р* 0,001.

Установлено также, что наряду с увеличением количества моноцитов в моноцитах больны". РА снижается содержание железа с 12,90,8 до 9,5*0,3 мкг'Ю*2 и повышается уровень меди с 6,7*0,4 до

II,I±I,0 мкг'Ю12.

Имеются различия в содержании микроэлементов в моноцитах в зависимости от иммунологической характеристики РА. В моноцитах се-ропоэит"вных больных по сравнению с серонегатчвннми на 20,7;? выше уровень железа и на 17,6% ниже содержание меди.

В процессе лечения бо^льннх РА известными методами сдвиги в количестве моноцитов и уровнях микроэлементов имели место только в случаях применения кризанола. Количество моноцитов при атом снижалось на 24,4^, а при включении в лечебный комплекс ГБО - на 39,б^, что по времени совпадало с иммунологической напряженность/о воспаления.

В зависимости от лозы введенного золота в моноцитах нарастали уровни железа и меди в начале терапии, значительно снижаясь при увеличении дозы введенного золота до 2040 мг.

Лечение НЛП и H.MG не оказывало плаяния на количество моноцитов в крови больных РА и содержание в них микроэлементов.

В моноцитах крови здоровых лиц и больных FA золото методом атомно-абсорбционной спектрометрии не обнаружено. Оно появляется только после первых 3-х иньекций кризанола /II,7¿0,7 мкг'Ю*2/ и достигает предельного уровня I4,3Í0,9 мкг'Ю*2 независимо от величины последующего введения кризанола.

Нашими исследованиями установлен'о, что золото депонируется моноцитами, главной функцией которых по данным литературы /Му-силЯ., I985;/WAtVf Jí. , I9B9; М-'гаве^' о. tí. , 1988/является распознавание антигена, фагоцитоз и пиноцитоз. Следовательно, если моноцит фагоцитирует и депонирует частицы золота с отрицательным зарядом, то они блокируют первые два типа рецепторов и моноцит теряет способность распознавать антиген и передавать информацию Т-лим$оцчтам-хелперам. В связи с этим тормозится процесс возбуждения. В-лимфоцитов, продуцирующих аутоантитела. Одновременно снижается продукция моноцитами медиаторов воспаления - тромбоксанов, лейкотриенов и др. Мм полагаем, что в этом заключается механизм действия золота при РА. По мере накопления золота в моноцитах снижается абсолютное количество моноцитов в крови, уменьшается иммунологическая напряженность и активность воспаления, улучшается самочувствие больных, они становятся более подвижными и активными.

Установлено достоверное различие в способности депонирования золота моноцитами в зависимости от иммунологической яарактеристИки РА. Моноциты серопозитивннх больных РА накапливают золото на 30,8% больше, чем моноциты больных, в крови которых отсутствует ревма-

тоидный фактор. Этим фактом по-видимому можно объяснить более низку») клиническую лечебную эффективность препаратов золота, имеющую место у серонегативньгх больных /Насоноса В.А., 1988/.

Анализ балансовых исследований обмена золота у двух групп больных РА, которым с хорошим клиническим эффектом длительное время проводилось лечение кризанолом показал, что баланс золота положительный. Высокие показатели удержания золота объясняют необходимость редких - один раз в неделю, зведений кризанола. При этом интестинальным путем выделяется 73,9£ золота и с мочой - 26,1$, что подтверждается и данными литературы /Всспс* Т- ил , 1988; Трофимова Т.М., 1983/.

Полученные нами дзннве о влиянии золота на обмен микроэлементов, депонирование его в моноцитах, что сопровождается клиническим улучшением течения заболевания, свидетельствует об участии его в патохимических и иммунологических механизмах ревматоидного воспаления. Эти данные дополняются экспериментальными исследованиями.

Содержание золота в органах и тканях экспериментальных животных после введения 6 инъекций кризанола было не одинаково. Золото после введения накапливается в органах РОС, а концентрация его в крови сохраняется на определенном уровне. Установлено, что по количественному содержания золото наибольше депонируется в селезенке, почках, печени, тимусе, значительно реже - в крови, костях, мышцах, мозговой ткани.

Депонирование золота в тимусе в относительно большом количестве по-видимому является одним из аспектов патогенетического действия золота при РА.

В суставных структурах золото локализуется в периваскулярных зонах соединительной ткани синовиальной оболочки, а также в ядерных элементах клеточных инфильтратов, состоящих преимущественно из моноцитов, что подтверждает его патогенетическое действие на иммунные механизмы ревматоидного воспаления.

6. Постоянная поддерживающая ауротерапия больных ревматоидным артритом с учетом экскреции золота

Известно, что лечение кризанолом до настоящего времени проводится курсами. Однако, как указывает Я.А.Сигидин /1988/, прежние сообщения о рациональности курсового лечения оказались неправильней, поскольку после завершения курса лечения у всех больнш возникают реиициэи заболевания. В то же время установлено /Слободи-ка Г.А. и соавт., 19&/, что повторный курс ауротерапии у всех

больных неэффективный.

При длительном лечении препаратами золота у 25-70$ больных РЛ возникают побочные реакции /Слободина Г.А. и соапт.¿1900/, в том числе тяжелые - нефротическлй синдром и апластическая анемия, связанные с токсическим влиянием кумулированного золота на почки и костный мозг /Бирюкова И.В. и соавт., 1982; Крисс Е.Е.,и соавт., 1986;ВалЬтгМ в■ , 1987; ШиА , 1983; \МЦИйте £. , 1987/. Следовательно, возможность применения наиболее эффективных при РА препаратов золота ограничена развитием тяжелых осложнений, лучший из препаратов для лечения больных РА, кризанол, применяемый курсами, приводит к рецидивам заболевания. При длительном бесконтрольном лечении ыогут развиваться тяжелые побочные реакции, связанные с токсическим влиянием кумулированного золота на почки и костный мозг.

Балансовым исследованиями установлено, что процент удержания золота у всех обследованных нами больных РА был достоверно неодинаков. Он значительно колебался - от 52,4 до 91,1$, что подтверждается нашими экспериментальными исследованиями. Большие различия б уровнях выделения золота по-видимому связаны с индивидуальными особенностями Еьщелительной системы организма, степенью поражения почек и кишечника ревматоидным воспалением.

С учетом величины экскреции золота нами выделены три типа больных и рассчитан период элиминации золота. ,

Гпперэкскреторный тип. Больные выделяли в срзеднем 36,3"? золота. Полный период выделения золота из организма происходит за 2-3 недели.

Средний тип экскреции. Больные выделяют 19,1% золота. Золото из организма выдзлче?ся в Течение 4-5 недель.

- Гипоэкскретотенй тип. Больные выделяли в среднем 9,6» золота. Полное выделение золота происходит эа 6-7 недель.

Учитывая создавшуюся ситуацию.в лечении больных РА криэано-лом, нами на основании изучения экскреторных свойств организма больных с эффектом принимавших этот препарат, разработан метод постоянной подггергживаюшей ауротерапии больных РА, направленный на предупреждение рецидивов заболевания и токсического влияния кумулированного золота, путем контроля за количественным выделением золота с испражнениями и мочой.

Сущность предлагаемого метода состоит в том, что больным РА с клиническим эффектом принявших 24 иньекц^и /Ъ% - 2 мл/ кризано-ла /816 мг золота/, методом атомно-абсорбцкогчой спектрометрии

эмиссионной спектрографии определяется суточный баланс золота -разность между количеством введенного золота и выделенного с испражнениями и мочой за сутки и уровнем лепонирования его в моноцитах. После этого больные переводятся на постоянную поддерживающую терапию кризанолом с интервалами между инъекциями в зависимости от типа экскреции золота: гиперзкскреторный тип - вводится 2 мл кризанола один раз в 2-3 недели; средний тип - иньекция кризанола вводится один раз в 4-5 -недель; гипоэчскреторный тип -кризанол вводится с интервалом а 6-7 недель.

Таким образом, применение метода постоянной поддерживающей ауротерапии с различными интерпалами метау инъекциями кризанола под контролем за экскрецией золота с испражнениями и мочой позволяет значительно снизить частоту реиидичов заболевания РА и токсическое влияние золота, повысить трудоспособность больных и снизить расход кризанола, что обосновано нами рчономическими расчетами.

ВЫВОДЫ

1. Анализ результатов эффективности применявшихся методов лечения РА /по данным клинико-лабораторных, рентгенологических и радиоиммунных показателей/, дает основание заключить, что лучшие средством является кризанол, значительно превосходящий лечение с помощью нестероидных противовоспалительных средств, природных лечебных факторов, гипербарической оксигенации.

2. Изучение показателей обмена железа, меди, марганца и со-пояженных с ними металлоферментов в организме больных РА показало, что баланс названных биометаллов, содержание их в крови, металло-ферментный и гормональный профиль характеризуются определенными особенностями в зависимости от степени активности воспалительного процесса, рентгенологической стадии и наличия ревматоидного фактора в крови.

3. У больных РА наблюдается накопление меди в организме, усиленное выведение железа и марганца почечным и энтеральным путем. Степэнь выраженности дисбаланса металлов находится в тесной связи с активностью воспаления, рентгенологической стадией и формой заболевания.

4. Под влиянием ауротерапии наступает нормализация, либо тенденция к нормализации указанных металлов. Содержание золота в форменных элементах, моноцитах и сыворотке крови повышается по мере введения кризанола и достигнув максимальной концентрации после введения 25 иньекций кризанола, в дальнейшем уровень его остается постоянном. Менее выраке'.ные изменения имеют место при терапии ревматоидного артрита НПП ч практически отсутствуют при ИХ.

5. Установленные сдвиги в активности металлопротеидов /пе-рушплазмин, транс{>еррин, каталаза, карбоангидраза/ при РА и их дчнэмика в процессе ауротерапии связаны с их участием в антиокси-дантной системе и регуляции перекисного окисления липидоп, являвшегося универсальным механизмом мембранного повреждения клеток при воспалении.

6. Сравнитетьный анализ данных обмена железа, меди, марганца, свинца и серебра в клинике и эксперименте показал, что с увеличением дозы введенного золота уровень железа в крови больных РА и животных с экспериментальным артритом в первые 3-8 недель от начала ауротерапии /102-272 мг/ снижается. В дальнейшем, после введения 850 мг золота - нарастает и после 3 лет ауротерапии /60 инъекций кризанола/ нормализуется. Содержание меди под влиянием ауротерапии снижается, а марганца - перманентно повышается пропорционально вводимой позе кризанола. Показатели содержания в сыворотке крови свинца и серебра изменений при атом не претерпевают.

7. Экспериментальными исследованиями установлено, что стабилизация уровня золота в сыворотке крови независимо от числа последующих иньекций кризанола сопровождается увеличением его депонирования в органах и тканях /селезенка, почки, печень, тимус, "ости, ммшпн, мозговая ткань/, что является причиной побочного действия золота при длитечьной ауротерапии.

Содержание золота а моноцитах крови повышается в течение перчых 5-6 месяцев лечения /25 ииьекпий/ больных РА кризанолом, после этого процесс депонирования его моноцитами прекращается на уровне 14,1-14,2 мкг'Ю*2 клеток независимо от последующего лечения.

8. Экскреция золота с испражнениями и мочой у больных РА в проиессе ауротерапии различна, что требует дифференцированного подхода к больному при выборе лозы кризанола. По величине выделенного зопотп различают три типа экскреции больных РА: гиперэкскреторный /36,3'.?/, средний /19,1?/ и гипозкскреторннй /9,63/. Различия в выделении золота у больных ревматоидным артритом и животных о экспериментальным адыовантннм артритом при равной дозе введенного кризанола связано со степенью поражения ревматоидным воспалением кишечника и почек исследуемых больных.

Установленные различия п уровнях выделения золота с испражнениями и мочой позволили разработать способ постоянной индивидуальной поддерживающей ауротерапии больных РА под контролем за экскрецией золота.

9. Применение постоянной поддерживающей индивидуальной ауротерапии больных РА позволило снизить частоту рецидивов заболевания на 8815, побочных реакций - на 26$, уменьшить расход препарата по сравнению с курсовым методом и длительной терапией за счет установки различных интервалов между инъекциями кр1-занола.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ГОШМЕНДАЦИИ

1. Исследование микроэлементов /железо, медь, марганец/, ме-таллогротеидов /каталаза, церулоплазмин, трансферрин/ и гормонов /кортикотропин, кортизол, альдостерон, инсулин/ в крови и синовиальной жидкости следует использовать в практике ревматологических отделений районных, городских и областных больниц для повышзния качества диагностики, дифференциальной диагностики, оценки прогноза и критериев эффективности лечения больных ревматоидным артритом.

У больных ревматоидным артритом при отсутствии противопоказаний и неэффективности предшествующей терапии следует применять с лечебной целью микроэлементный препарат золота кризанол, оказывавший положительное влияние на патогенетические механизмы заболевания, ускоряший реабилитации больных в медицинском и социальном плане.

2. С цельп удлинения ремиссии заболевания, уменьшения осложнений ауротерапии при отсутствии нарушений функции почек и костного мозга, подцурживашуп терапии кризанола« следует осуществлять постоянно после определения балансовый методой суточной экскреции золота. Интервал между инъекциями кризанола устанавливается экскреторным типом заболевания как равный числу суток, необходимых для полного выведения разовой дозы вводимого золота,

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕШ! ДИССЕРТАЦИИ

I. Лечение больных ревматоидным артритом гилербгл ической оксигенацией: Инф.пис-мо. -Киев, 1983 -Вып.2.—3 с. /Соавт.: М.Н.Бервжницкий, Р.Г.Зеленецкий/.

. 2. Ли агностика, лечение и реабилитация больных ревматоидным артритом: Иетодич-рекомендации. -Ивано-Франковск, 1962. -Т.300. -17 с. /Соавт.: Н.Н.Бережнчцкий, Д.П.Александрук/.

3. Микроциркуляция и кининовая система плазмы крови при ревматоидном артрите // Проблемы патологии а клинике и эксперимента.-Львов, 1983. -С.60-61. /Соавт.: М.Н.Бережницкий, В.И.Скиба/.

4. Перспективы использования гипербарической оксигенации в

лечении ревматоидного артрита // Мед.реф.журн. -1985. -.* 9. -Публ 3410. /Соавт.: М.Н.Бережницкий, Р.Г.Зеленецкий/.

5. Влияние медикаментозной терапии и гипербарической окси-генации на микроциркуляцио и нининовую систему при ревматоидном артрите // Врачебное дело. -1985. -1? 7. -С.75-78. /Соавт.: М.Н.Бережницкий, В.И.Скиба/.

6. Динамика инсулина, кортикотропина, кортиэола и альдосте-рона в процессе, лечения больных ревматоидным артритом // Тез.пленума правления ВНОР. -Орджоникидзе, 1986. -С.80-81. -Соавт.: М.Н.Бережницкий, И.П.Герелюк/.

7. Обмен золота, железа, меди и марганца в процессе кризоте-рапии больных ревматоидным артритом // Микроэлементы в биологии и их применение в медицине и сельском хозяйстве. -Чебоксары, 1986. -С.78-79. /Соавт.: М.Н.Бережницкий/.

8. Динамика золота, железа, меди и марганца у больных ревматоидным артритом при кризотерапии: Тез. У Украинского биохимич. съезда. -Киев, 1987. -С.203-204. /Соавт.: М.Н.Беремицкий, Д.П.Александрук/.

9. О методике предупреждения осложнений кризотерапии больных ревматоидным артритом: Инф.письмо. -Киев, 1988. -Вып.2. -4 с. /Соавт.: М.Н.Бережницкий, Д.П.Александрук, О.С.Макарчук/.

Ю. Верификация дефор/ирушего остеопороза, ревматоидного артрита и их сочетание у пожилых больных: 1-й сьезд геронтологов и гериатров УССР. -Киев, 1988. -С.129-130. /Соавт.:К.Н.Кравеи, Д. П. Александрук/.

11. Применение гипербарической оксигекации в комплексном лечении ревматоидного артрита: Тез.докл.Всесоюзной конф.ревматологов. -М., 1988. -С.61-62. /Соавт.: М.Н.Бережницкий, Д.П.Александрук/.

12. Профилактика осложнений кризотерапии у больных ревматоидным артритом // Врачебное дело. -1989. 4. -С.55-57. /Соавт.: М.Н.Бережницкий, Д.П.Алексвнярук/.

13. Значение изучения динамики некоторых микроэлементов, ненасыщенных жирных кислот, перекисного окисления липидов и состояние кыяечного аппарата при ревматоидном артрите // Актуальные проблем ревматологии. -Хмельницкий, 1989. -С.8-11. /Соавт.: М.Н.Бе-геяштий, 0.С.,Макарчуч/.

14. Эффективность ауротерапии ревматоидного артрита по данным суставного индекаса и функционального теста // Современные методы лечения терапевтических больных. Ивано-Тганковск, 1990. -

С.115-117.

15. Некоторые показатели эндокринной системы в процессе лечения больных ревматоидным артритом препаратами золота // Совр. методы лечения терапевтических больных. -Ивано-Франковск, 1990.-С.117-119. /Соавт.: М.Н.Бережнчцкий, Д.П.Александру/.

16. Коллагенозы на Прикарпатье. Возможности иммунодиагностики и патогенетического лечения: П-Ш конгресс мировой федерации Украинских врачебных обпеств. -Чикаго; Иллинойс, 60622, США, 1990. С.50-51. /Соавт.: М.Н.Бережницкий, А.П.Парашак/. ,

17. Влияние ауротерапии на содержание кортикотропина, корти-зола, альдостерона и инсулина-в сыворотке крови больных ревматоидным артритом // Врачебное дело. -1991. I. -С.61-65.

18. Влияние немедикаментознвй терапии на активность воспаления, содержание железа, меди и марганца в моноцитах крови боль-(щ ревматоидным артритом // I Пленум республ.научно-медицинского обшества ревматологОЕ УССР. -Киев, 199Г. -С.62-63.

19. Экскреторные типы больных ревматоидным артритом в зависимости от величины ретенции золота по данным балансовых исследований // 1-й Пленум республиканского научно-медицинского общества ревматологов УССР. -Киев, 1991. -С.63-64.

20. Постоянная поддерживающая ауротерапия ревматоидного артрита под контролем экскреции золота // I Пленум республиканского научно-медицинского обшества ревматологов УССР. -Киев., 1991. -С.64-66.

21. Способ постоянной ауротерапии Сольных ревматоидным артритом. Заявка № 4786347/14 /011228/ на авторское свидетельство. Решением государственной научно-технической экспертизы № 5А 6133/ 24 от 29.04.91 р. способ признан изобретением с-выдачей авторского свидетельства. /Соавт.: М.Н.Бережницкий, Г.А.Бабенке/.

22. Состояние гипофизарно-адренокортикально-инсулярной системы у больных ревматоидным артритом в процессе лечения // Те-рапевтич.арх. -1990. -Депонирован* НПО "Союямздинформ".

23. Методика постоянной поддерживающей ауротерапии больных ревматоидным артритом под контролен экскреции золота: Инф.письмо. Киев, 1991. -Вкп.1. -С.4. /Соавт.: Ы.Н.Бережницкий/.

24. Влияние препарата золота на балчне микроэлементов у больных ревматоидным артритом: Тез.докл. XI Всесоюзной конф. "Микроэлементы в биологии и их применение в сельском хозяйстве и медицине. -Самарканд, 19%. -Л480-482.

25. Методика поотошной поддерживающей ауротерапии больных ревматоидным артритом под контролен экскреции золота: Тез .докл. 11 Всесопзного оьеэда ревматологов. - Минск, JSSI. - С.260-281.

2о. The dynamic result of laboratory-clinical exam during the complex treatment of rheumatoid arthritis in patients. tf.Habldl, A.W.Qayomi, A.H.Baray // Proceedings of the 5th Scientific practical conference. Kabul. - 198?. - 41-45.

2?« The comparative results of two treatment methods of the rheumatoid arthritis. W.Habldi, A.Safi, A.H.Baray // Proceedings of the 5bh Scientific practical conference. Kabul. -1987. - 178-181.

28. The comparison of patients with rheumatoid arthritis with other patients who have visited sanitary center. W.Habldi, A.H.Baray // Proceeding of the 5th Scientific practical conference. Kabul. - 198?. - 192-195.