Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Тяжелые формы острого полирадикулоневрита

и 8 - 1 Я 3-

I.. - '

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

УДК 616.833.-002-031.14.

П И Р А Д О В

Михаил Александрович

ТЯЖЕЛЫЕ ФОРМЫ ОСТРОГО ПОЛИРАДИКУЛОНЕВРИТА

14.00.13 — нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА — 1992

Работа выполнена 6 Научно-исследовательском институте неврологии Российской Академии медицинских наук.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,профессор К.Г.Уманский. Доктор медицинских наук,профессор В.Е.Гречко. Доктор медицинских наук,профессор В.А.Кирьяков.

Ведущее учреждение - Московская медицинская Академия им.И.М.Сеченова.

Защита диссертации состоится " "________ 1993г. в

часов на заседании Специализированного совета Д 084.14.03 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117869,Москва,ул.Островитянова,1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан

и

Ученый секретарь Специализированного Совета доктор медицинских наук,профессор

П.Х.Джанашия

i ww nfiVIKI/I

ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА-ПРАВОТЫ

Актуальность.

Острый полирадикулоневрит (острая постинфекционная поли-нейропатия,синдром Гийена-Барре) - одно из наиболее тяжелых заболеваний периферической нервной системы,требующее в 20-33% случаев проведения всего комплекса мероприятий интенсивной терапии,включая искусственную вентиляцию легких (JI.M.Попова, 1974; A.Ropper et а1.,1991),и самая частая причина острых периферических тетрапарезов и параличей (A.Asbury,1981).

Со времени первых описаний заболевания прошло более 130 лет (0.Landry,1859),но если клиническая картина острого поли-радикулоневрига к настоящему времени изучена детально,то этиология и патогенез все еще до конца не известны. Морфологически заболевание характеризуется клеточной инфильтрацией периферической нервной системы лимфоцитами и макрофагами с последующей деструкцией миелина (М.С.Маргулис,1931; W.Haymaker,J.Kernohan, 1949; A.Asbury et al.,1969;J.Prineas,1972).Предполагается,что в основе острого полирадикулоневрита лежат аутоиммунные механизмы, где роль пускового фактора отводится прежде всего вирусам (В.Arnason,1984).Исследования,проведенные в мире,способствовали созданию экспериментальных моделей заболевания (B.Waksman.R.Adams,1955;T.Saida 'et al.,1979).установлению важной роли в его развитии клеточных и гуморальных механизмов иммунитета (H.Hartung.K.Toyka,1990; R.Hughes,1990;L.Koski,1992), включая нахождение в крови больных субстанций,способных при пассивном переносе вызывать деструкцию миелина периферических нервов (T.Feasby et al.,1982);a так же введению в арсенал современных методов лечения плазмафереза (R.Brettle et al.,1978),

показавшего свою эффективность в сравнении с традиционной поддерживающей терапией (The Guillain-Barre syndrome study group,1985¡French cooperative group,1987).

Однако,до настоящего времени остается много неразрешенных вопросов,касающихся роли целого ряда общих иммунологических показателей¡патогенетического значения аутоантител к различным компонентам периферической нервной системы,в частности к фосфолипидам,составляющим более половины сухой массы миелина периферических нервов.Практически не исследовано значение важнейших биологически активных веществ и метаболических процессов при остром полирадикулоневрите.Все еще не полностью изучены ранние электронейрофизиологические феномены,в том числе вопрос о вовлечении стволовых структур центральной нервной системы при этом заболевании.До сих пор в мире не проведены контролируемые исследования по сравнительной эффективности наиболее часто используемых методов терапии тяжелых форм острого полирадикулоневрита - плазмафереза.кортикостероидов и их сочетания,что создает много проблем при выборе наиболее адекватного лечения.Требуют оценки постоянно отмечаемые расхождения в характере демиелинизации периферической нервной системы. Не до конца ясен вопрос об иммуногенетической предрасположенности больных к развитию острого полирадикулоневрита и совсем не исследованы такого рода взаимоотношения у славян, проживающих на территории нашей страны.Все это определило актуальность настоящей работы.

Цель работы:

Основная цель диссертационной работы - исследование роли иммунологических, иммуногенетических, биохимических,морфологических и нейрофизиологических изменений в патогенезе тяжелых

форм острого полирадикулоневрита и определение наиболее эффективных методов его терапии.

Задачи работы:

1.Определение иммуногенетической предрасположенности к развитию острого полирадикулоневрита у славян (русских и украинцев) .

2.Исследование общих показателей клеточного и гуморального иммунитета.

3.Определение патогенетической роли антител к фосфолипи-дам,в частности антител к кардиолипину.

4.Исследование состояния систем простаноидов и перекисно-го окисления липидов.

5.Анализ ранних электронейромиографических феноменов и разработка на этой основе прогностических критериев.

6.Определение степени вовлечения стволовых структур центральной нервной системы в демиелинизирующий процесс при остром полирадикулоневрите.

7.Изучение морфологических изменений в периферических нервах и сопоставление их с клиническими и нейрофизиологическими проявлениями заболевания,а так же с реакцией на проводимую терапию.

8.Определение наиболее эффективных методов лечения на основе контролируемых исследований основных современных видов терапии тяжелых форм острого полирадикулоневрита.

Научная новизна:

Впервые разработано и осуществлено комплексное исследование иммунологии,иммуногенетики,морфологии,биохимии,нейрофизиологии тяжелых форм острого полирадикулоневрита,позволившее всесторонне проанализировать различные аспекты развития этого

- 4 -

тяжелейшего заболевания нервной системы.

Впервые у славян (русских и украинцев).проживающих в центрально-европейской части страны, проведен анализ ассоциаций антигенов I (А и В локусы) и 11(011 локус) классов НЬА-системы с заболеванием и установлено отсутствие достоверной иммуногенетической предрасположенности к его развитию.

Впервые выявлены выраженные изменения важнейших биохимических систем организма - систем простаноидов и перекисного окисления липидов у лиц с тяжелыми формами заболевания,установлена их роль в патогенезе острого полирадикулоневрита.

Впервые выявлена взаимосвязь морфологических изменений, наблюдаемых в периферических нервах,с темпом восстановления у больных нарушенных функций и с характером проводимой терапии.

Разработаны новые прогностические электронейрофизиологические признаки восстановления двигательных нарушений у больных с тяжелыми формами острого полирадикулоневрита.

Впервые проведены контролируемые исследования по сравнительной эффективности основных видов современной терапии острого полирадикулоневрита:плазмафереза,гормонов и их сочетания, позволившие установить,что плазмаферез является наиболее эффективным методом лечения этого заболевания.

Теоретическое значение работы.

Работа раскрывает принципиально важные в теоретическом плане вопросы,способствующие более глубокому пониманию патогенеза острого полирадикулоневрита.К ним следует отнести впервые выявленные выраженные нарушения в системах перекисного окисления липидов и простаноидов,которые ведут к дестабилизации и разрушению мембран шваннпвских клеток,образованных в основном

из липидов.и стимулируют воспалительные демиелинизирующие реакции. Установлено такие,что в патогенезе острого полирадикуло-неврита не принимают участия антитела к кардиолипину,входящие в состав антифосфолипидных антител,направленных против фосфо-липидов,составляющих более половины сухой массы миелина периферических нервов.

Не менее значимыми для расшифровки механизмов развития острого полирадикулоневрита следует признать доказанное отсутствие четкой иммуногенетической детерминированности заболевания и выявление при нем преимущественно макрофаг-ассоции-рованной первичной демиелинизации при минимальной выраженности лимфоцитарной инфильтрации.

Установлено,что острый полирадикулоневрит является заболеванием затрагивающим по существу только периферический отдел нервной системы без какого-либо вовлечения ее центральной части.Об этом свидетельствуют как патологоанатомические данные, так и результаты исследований,полученные с помощью корот-колатентных акустических стволовых вызванных потенциалов.

Практическое значение работы.

Проведенные контролируемые исследования по оценке эффективности основных современных способов лечения тяжелых форм острого полирадикулоневрита позволили установить,что методом выбора при развитии этих состояний является плазмаферез.который в несколько раз сокращает длительность искусственной вентиляции легких и сроки восстановления нарушенных функций по сравнению с другими видами терапии,включая кортикостероиды и их сочетание с плазмаферезом.Обосновано применение плазмафере-за в качестве монотерапии в стадии нарастания неврологической симптоматики.Установлено,что осложнения,развивающиеся при про-

ведении операций плазмафереза - нечасты,легко купируются и зависят, в подавляющем большинстве случаев, от качества основной белковозамещающей среды - альбумина,а не от объемов удаляемой плазмы или каких-либо иных параметров.

Разработаны прогностические электронейрофизиологические признаки.свидетельствующие о менее благоприятном течении заболевания, связанным с длительным восстановительным периодом.К ним относятся: наличие умеренных и выраженных фибрилляций и положительных острых волн не менее чем в двух мышцах стандартно измеряемых при электромиографии и снижение дистальной амплитуды Н-ответа по срединному и локтевому нервам свыше 50% от нижней границы нормы.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследования используются в клинической практике НИИ неврологии РАМН,в ряде крупных областных и городских стационарах России и стран,входящих в СНГ.Положения диссертации легли в основу лекций и практических занятий,проводимых с врачами и научными работниками из разных городов нашей страны,Украины,Белоруссии, Армении,Казахстана и других государств СНГ.

Апробация работы проведена на совместном заседании научных сотрудников и врачей реанимационно-респираторного,нейроге-нетического,нейроинфекционного,ангионейрохирургического,1 и 2 сосудистых и научно-консультативного отделений,лабораторий биохимии, экспериментальной патологии нервной системы,клинической нейрофизиологии,патологической анатомии,эпидемиологии и профилактики сосудистых заболеваний головного мозга,рентгено-радио-логического отдела НИИ неврологии РАМН.

Материалы диссертации обсуждались:на научных конференциях НИИ неврологии РАМН (Москва,1987,1991,1992гг.);на VIII съезде невропатологов,психиатров и наркологов Украинской ССР(Харь-ков,1990);на II Конгрессе Паневропейского общества неврологии (Вена,1991);на Московском обществе невропатологов (Москва, 1992); на 44 Ежегодной Встрече Американской Академии Неврологии (Сан-Диего,1992);на Президиуме Правления Российского Общества неврологов (Москва,1992);на Всероссийской конференции "Эфферентные методы в медицине"(Анапа,1992);на 25 Дунайском Симпозиуме по неврологическим наукам (Будапешт,1992);на Московской городской конференции врачей "Плазмаферез в современной медицине"(Москва,1992).

Публикации:По теме диссертации опубликовано 16 работ.

Структура и объем работы.Диссертация состоит из введения, обзора литературы,7 глав собственных исследований,обсуждения полученных результатов,выводов.указателя литературы.Общий объем работы - 236 страниц машинописного текста.Диссертация содержит 30 таблиц и иллюстрирована 34 рисунками.Библиография включает 317 работ,содержащих 46 отечественных и 271 зарубежный источник.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинических наблюдений и методы исследования

Исследован 71 больной (33 мужчины и 38 женщин) в возрасте от 14 до 64 лет (средний возраст-36 лет) с тяжелыми формами острого полирадикулоневрита. В 76% случаез острому полирадику-лоневриту предшедствовали респираторные инфекции,вакцинация и другие события,которые,как правило,происходили за 1-2 недели

до начала основного заболевания. Пациенты поступали в реанимационно-респираторное отделение НИИ неврологии РАМН в стадии нарастания неврологической симптоматики,которая обычно характеризовалась двигательными и чувствительными нарушениями,поражением черепно-мозговых нервов,резким снижением или полным исчезновением сухожильных рефлексов,гипотонией мышц, нередко вегетативными дисфункциями.Все больные имели выраженные двигательные нарушения в виде тетрапарезов или тетраплегии и, в подавляющем большинстве случаев, не могли обслуживать себя и самостоятельно менять положение в постели.При этом 41 больной нуждался в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) вследствие резкой слабости диафрагмы и межреберных мышц.Диагноз острого полирадикулоневрита во всех случаях ставился на основании общепринятых критериев (A.Asbury et al.,1978).

Мммуногенетические исследования проведены у 26 больных в лаборатории иммуногенетики и трансплантационной иммунологии НИИ трансплантологии и искусственных органов РАМН с помощью стандартного двухступенчатого лимфоцитотоксического теста.Панель анти-НЬА-сывороток составили наборы сывороток фирм "Behring","Eurotransplant".Санкт-Петербургского НИИ гематологии и переливания крови, выявляющие 7 антигенов локуса DR , 31 антиген локуса А и 52 антигена локуса В.B-лимфоциты выделяли из периферической крови больных на колонках с нейлоновой ватой (Ю.М.Зарецкая с соавт.,1982).Полученные результаты сопоставляли с данными контрольной группы доноров.

Общее иммунологическое исследование выполнено в лаборатории клинической иммунологии НИИ трансплантологии и искусственных органов РАИН и в лаборатории экспериментальной патологии нервной системы НИИ неврологии РАМН.Оно включало в себя опре-

деление процентного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов,субпопуляций активных,теофиллинрезистентных,теофиллинчувствитель-ных лимфоцитов и В-лимфоцитов(25 больных),содержания IgA.IgM и IgG в сыворотке крови (G.Mancini et.al1965)(36 больных), циркулирующих иммунных комплексов (метод осаждения полиэти-ленгликолем)(22 больных), общей гемолитической активности комплемента и СЗ-компонента комплемента(21 и 16 больных соответственно) . Во всех случаях проводилось сопоставление полученных результатов с данными контрольных групп доноров.

Определение антител к кардиолипину в сыворотке крови выполнено в лаборатории клинической иммунологии КНЦ РАМН с помощью иммуноферментного метода(A.Gharavi et.al.,1987 и Е.Л.Насонов с соавт.,1987) у 16 больных с острым полирадикуло-невритом и у здоровых добровольцев контрольной группы.

Исследование систем простаноидов и перекисного окисления липидов (ПОЛ) проведено в лаборатории биохимии НИИ неврологии РАМН.Определение общего пула простаноидов и его отдельных компонентов в плазме крови выполнено с помощью радиоиммунного метода с использованием набора реагентов фирмы"СПгпса1 Assays" (США) -для определения простагландинов А,Е (их концентрацию определяли суммарно) и F и Института изотопов (Венгрия) - для определения 6-кето-простагландина F1L (стабильного аналога простациклина 12) и тромбоксана В2 (стабильного аналога тром-боксана А2),после их предварительной органической экскреции и колоночной хроматографии (3.А.Суслина,1990) у 20 больных и у лиц контрольной группы. Определение ПОЛ в крови проводили у 21 больного по регистрации хемилюминесценции,инициированной ионами двухвалентного железа ( Ю.Н.Лопухин с соавт.,1983; Т.Н.Федорова с соавт.,1991) на люминометре"1КВ" (Швеция).Кроме того,

в крови определяли содержание основного стабильного продукта липидного переокисления - малонового диальдегида (МДА) (Y.Kunio,1976).Определение МДА проводили на спектрофлуориметре "Hitachi"(Япония).Полученные результаты сравнивали с контрольной группой, состоявшей из здоровых добровольцев.

Электронейрофизиологические исследования,включавшие в себя электронейромиографию и определение коротколатентных акустических стволовых вызванных потенциалов(КАСВП).проводились в лаборатории клинической нейрофизиологии НИИ неврологии РАМН на электромиографе "Neuromatic-2000M"(Дания) у 31 и 20 больных соответственно. Электронейрографические исследования выполнялись по стандартной методике (H.Cohen,J.Brumiick,1975) с использованием супрамаксимального электрического стимула.В каждом случае определялисьгдистальная латенция М-ответа в ответ на стимуляцию дистальной точки n.medianus.n.ulnaris и п.peroneus¡амплитуды М-ответа и их отношение( в процентах) при стимуляции дистальной и проксимальной точек тех же нервов; определялась также скорость проведения импульса как по дисталь-ному.так и по проксимальному участкам нервов.Результаты сравнивались с нормальными величинами,полученными у здоровых лиц контрольной группы. При этом за отклонение от нормы принимались параметры электронейрографии,которые на 2 стандартных отклонения превышали пределы контрольных значений. F-волна регистрировалась по методике J.Kimura(1989).F-волна отводилась от m.thenar,m.abductor digiti minimi и т.extensor digitorum communis.Анализировалась минимальная латенция F-волны,выбранная из 20 последовательно зарегистрированных кривых.Удлинение латенции F-волны на 2 стандартных отклонения от средних значений нормы или ее отсутствие рассматривались как аномальные.

Игольчатыми концентрическими электродами проводилось изучение состояния потенциалов двигательных единиц и мышечных волокон. В каждой исследованной мышце определялось изменение средней длительности потенциала двигательной единицы,ЭМГ-ста-дия денервационно-ренервационного процесса,изменение числа полифазных потенциалов,а также наличие и выраженность спонтанной активности мышечных волокон.

При исследовании КАСВП использовалась моноауральная стимуляция короткими щелчками длительностью 100 мкс с частотой подачи сигнала 10 гц в режиме разрежения с интенсивностью сигнала на 70 дб выше порога слухового восприятия.При регистрации электроды располагались билатерально (отведение уе^ех-сосце-видный отросток).Эпоха анализа составляла 10 мс,частотная полоса пропускания-100-20О0гц.Производилось усреднение 2000-3000 вызванных ответов(в зависимости от стабильности вызванных потенциалов) при стимуляции с каждой стороны.Регистрация выполнялась как минимум дважды.Анализировались наиболее важные параметры КАСВП - значения пиковых латентностей,межпиковые интервалы - 1-1П,1-У,1П-У и асимметрия латентных периодов компонентов КАСВП. Изменения в КАСВП рассматривались как аномальные, если они превышали +3 стандартных отклонения от нормальных величин,полученных в лаборатории.

Инструментальные и лабораторные методы исследования выполнялись при поступлении больных в клинику или на следующий день до начала проведения лечебных мероприятий.

Морфологические исследования - 5 аутопсий и 6 биопсий икроножного нерва(в прижизненных случаях с электронной микроскопией полутонких и ультратонких срезов) проводились в лаборатории патологической анатомии НИИ неврологии РАМН.

Полученные результаты обрабатывались с использованием параметрических и непараметрических критериев по программе "Statgraphics"(версия 2.6).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая картина острого полирадикулоневрита,отмечавшаяся у наших больных соответствовала большим сериям наблюдений Л.М.Поповой(1974),A.Ropper et al.(1991) и других,описывающих тяжелые формы заболевания.Такое соответствие относилось не только к возрастному и половому составу пациентов,но и к характеру первоначальных и последующих клинических симптомов, включая двигательную,чувствительную и вегетативную сферы,а так же к составу спинномозговой жидкости и ее изменениям на протяжении первых недель заболевания.Это позволяет экстраполировать данные проведенных исследований на большинство больных острым полирадикулоневритом.

Иммуногенетические исследования.

Иммуногенетические исследования у славян (русских и украинцев) перенесших острый полирадикулоневрит проведены с антигенами I класса (А и В локусы) и II класса (DR локус) HLA-системы. Достоверность полученных данных определялась с помощью метода Фишера(Р).Дополнительно,чтобы избежать ошибочного заключения о наличии ассоциации HLA-антигенов с заболеванием, проводилась коррекция величины Р (Peor) по способу Бонфе-рони.

Результаты типирования,которое было успешным для 26 больных по I классу антигенов и для 25 больных по II классу представлены в табл.1.

Проведенное исследование у больных с острым полирадикуло-

невритом показало наличие достоверных ассоциаций с антигенами DR1,DR6,A19,А24 и В8 по методу Фишера.При этом антигены DR1 и В8 встречались чаще у больных,чем у здоровых,тогда как антигены A19,DR6 и А24 выявлялись чаще у здоровых,чем у больных.Однако, для новых,впервые обнаруживаемых ассоциаций HLA-антиге-нов с заболеваниями,статистическая обработка должна проводиться с учетом корректировочного коэффициента (Peor). В результате введения такой поправки ни одна из полученных ассоциаций не была признана значимой. Не выявлено так же взаимосвязи острого полирадикулоневрита и с какими-либо HLA-гаплотипа-ми.как и не найдено ассоциаций антигенов I и II классов HLA-системы с тяжестью заболевания,реакцией на плазмаферез и с быстротой восстановления двигательных нарушений.

Таблица 1.

Частота HLA-антигенов у больных и 150 здоровых доноров.

HLA-антигены* Больные Здоровые Р Peor

п % п %

DR1 10 40 27 18 0 - .012 0 .3

DR6 1 4 31 20,7 0. .028 0. .7

А19 1 4 34 22,7 0. .015 0. .39

А24 1 4 27 18,0 0. .044 1. .15

В8 8 31 20 13,3 0. ,022 0, ,57

'-приведены только достоверные по Р-критерию различия.

Полученные данные позволяют считать,что острый полиради-кулоневрит не является иммукогенетически четко детерминированным заболеванием и не связан с каким-либо определенным антиге-

- 14 -

ном,развиваясь под воздействием мультифакториальных причин.

Иммунологические исследования.

Общее иммунологическое исследование выявило признаки активации прежде всего гуморального звена иммунной системы в виде повышения относительного содержания В-лимфоцитов в крови до 25%,т.е. почти вдвое по сравнению с контрольной группой,где средняя величина составляла 14%,повышение до 2,1+1,45 г/л при норме 1,0+0,7 г/л (р<0,0001).повышение циркулирующих иммунных комплексов до 141,7+48,0 ед.опт.плотности при норме 53,1+4,9 ед.опт.плотности(р< 0,001).повышение общей гемолитической активности комплемента до 7,9+3,0 ед. при норме 6,3+0,9 ед.(р=0,04).Наряду с этим,обнаружены нарушения и клеточного звена иммунной системы,которые прежде всего связаны с повышением в крови больных относительного числа активных Т-клеток(до 66% по сравнению с 37% в контрольной группе),и снижением Т-клеток,обладающих супрессорной активностью,почти в 2 раза по отношению к контрольным величинам.

Анализируя выявленные изменения,необходимо учитывать,что они отмечаются и при других заболеваниях,являясь неспецифическими компонентами активного иммунного ответа организма.Более того.изменения в содержании ^М и Т-клеток,обладающих суп-рессорной активностью,-наиболее ранние и важные составляющие неспецифического иммунного ответа,могут быть обусловлены даже не столько развитием самого острого полирадикулоневрита,сколько природой предшедствующих ему инфекций или вирусных заболеваний.На эту возможность указывают и другие авторы(Л.Н1пег еЪ.а1, 1988; Р.0отез,1991). Данное предположение подкрепляется постоянно отмечаемой у наших больных значительной вариабельностью и разнонаправленностыо изменений,в первую очередь со

- 15 -

стороны клеточного звена иммунной системы.

Среди большого числа антител,изучаемых при остром полира-дикулоневрите в качестве возможных специфических субстратов, ответственных за деструкцию миелина,в последние несколько лет пристальное внимание исследователей привлечено к антителам к кардиолипину,входящих в состав антифосфолипидных антител,которые направлены против фосфолипидов,составляющих более половины сухой массы миелина периферических нервов.

На основании впервые проведенного в стране исследования антител к кардиолипину у 16 больных с тяжелыми формами острого полирадикулоневрита установлено,что ни в одном из наблюдений не отмечалось повышения их уровня по сравнению с контрольными величинами.Это позволяет сделать важный вывод о том,что антитела к кардиолипину не участвуют в развитии демиелинизации при остром полирадикулоневрите.

В целом,отмечаемые у наших больных изменения общих показателей клеточного и гуморального иммунитете,а так же высокий эффект плазмафереза,указывают на активное участие иммунной системы в патогенезе данного заболевания,а высокая вариабельность клеточных изменений лимфоцитов.отсутствие какого-либо четко установленного антигена и антител,реагирующих с различными структурами периферических нервов больных,могут свидетельствовать в пользу гетерогенных иммунологических механизмов развития острого полирадикулоневрита.

Биологически активные вещества и метаболические нарушения.

Новым направлением в изучении патогенетических механизмов острого полирадикулоневрита являются впервые проведенные исследования ряда важнейших систем,участвующих в поддержании целости и нормального функционирования биологических мемб-

ран,регуляции метаболического состояния клеток,иммунных процессов и других функций-системы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и системы простаноидов.Изучение процессов ПОЛ в острой фазе заболевания показало резкую активацию всей системы с достоверным повышением уровня основного продукта липидного переокисления - малонового диальдегида до 6,3+1,3 нмоль/мл при норме 4,3+0,9 нмоль/л (р<0,0001).способности липидов к окислению до 1473,4+279,4 отн.ед. при норме 1186,7+139,0 отн.ед.(р<0,00025).наряду с развитием дисбаланса между про- и антиоксидантами 63,0+18,0 сек.при норме 114,0+34,0 сек (р<0,0001).

Количественное определение содержания простагландинов А.Е и F.a так же простациклина 12 и тромбоксана А2 (по их стабильным аналогам в крови) позволило установить значительное повышение всего пула простагландинов в плазме крови больных по сравнению с контрольной группой(р <0,0001).Наряду с этим при анализе отдельных компонентов системы также выявлено резкое повышение А и Е простагландинов по сравнении с контрольной группой (р<0,0001).При этом в 71% наблюдений отмечалась концентрация А и Е свыше двух стандартных отклонений от нормальных значений. В то же время концентрация простагландина F оказалась достоверно ниже,чем в контрольной группе (р<0,0001) и была у 87% больных на уровне более двух стандартных отклонений от нормы. Содержание в плазме крови простациклина и тромбоксана А2 было значительно повышено (р<0,0001 ) по сравнению с нормальными значениями и превышало более чем два стандартных отклонения от нормы в 67% и 87% наблюдений соответствено.

Недавно (Н.Härtung et al.,1988) в экспериментальных исследованиях с использованием супероксиддисмутазы и фармаколо-

гических ингибиторов синтеза простаноидов(циклооксигеназы) обнаружено активное участие ПОЛ и простаноидов в патогенезе экспериментального аллергического неврита - лабораторной модели острого полирадикулоневрита.Проведенное нами исследование впервые установило наличие аналогичных изменений в указанных системах у болышх острым полирадикулоневритом.Отмечено достоверное повыпение уровня общего пула простаноидов.При этом наблюдается значительное увеличение содержания в крови простаг-ландинов Л и Е,а так же других компонентов простаноидного каскада - простациклина 12 и тромбоксана А2 при снижении концентрации простагландина F. Установлена также активация и системы перекисного окисления липидов,тесно связанной с простаноидами, в виде достоверного повышения уровня малонового диальдегида, способности липидов к окислению и дисбаланса между про- и антиоксидантами.

Проведенные в настоящей работе биохимические исследования,а такие результаты экспериментальных работ (Н.Härtung, K.Toyka,1990) позволяют Высказать некоторые соображения о воз-моиных механизмах участия простаноидов и ПОЛ в развитии острого полирадикулоневрита.После инициации иммунного ответа организма макрофагами как антиген-представляющими клетками и началом выработки антител.макрофаги принимают участие и в зффек-торной фазе этого ответа,но уже как миелин-деструктивные клетки, оказывая или прямое воздействие на миелин путем фагоцитоза, или резко активируя систему ПОЛ и высвобождая простанои-ды.Под действием этих субстратов идет активный распад миелина. Наряду с непосредственным токсическим эффектом на миелин,простаноиды,исходя из их биологических свойств,могут способствовать также дальнейшему изменению проницаемости сосу-

диетой стенки.делая барьер между кровью и нервами еще более открытым для последующих иммунных интервенций.

Таким образом, демиелинизация,развивающаяся при остром полирадикулоневрите является конечным звеном сложных каскадных реакций,вовлекающих не только клеточные и гуморальные механизмы иммунитета,но и целый ряд биологически активных веществ и метаболических процессов тесно сопряженных с ними.

Нейрофизиологические исследования.

Для изучения степени выраженности электронейромиографи-ческих изменений,их частоты .взаимосвязи с клинической картиной и прогнозом заболевания,нами проведено исследование ранних нейрофизиологических феноменов у 31 больного с тяжелыми формами острого полирадикулоневрита. Подавляющее большинство больных - 28 было обследовано в ранние сроки заболевания (первые 3 недели) и 3 больных - на 4-ой неделе заболевания.Исследования во всех случаях проводились на фоне нарастания неврологической симтоматики. Полученные при электронейрографическом (ЭНГ) исследовании результаты представлены в табл.2.

Средние показатели дистальных скоростей,латенции и амплитуды у больных были значительно и достоверно снижены по сравнению с контрольной группой. В течение первых 4-х недель заболевания только у 5 больных из обследованных были нормальные дистальные скорости проведения импульсов по всем трем анализируемым двигательным нервам. У подавляющего же большинства больных,отмечалось снижение скорости проведения импульсов не менее чем в одном из двигательных нервов более чем на 2 стандартных отклонения от средних нормальных величин.Резкое снижение дистальных скоростей обнаружено у одного больного уже к концу вторых суток от начала заболевания.

Таблица 2.

Электронейрографические изменения при остром полирадикулоневрите.

Нервы Общее Кол-во Скорость Дистальная Дистальная

кол-во больных проведения латенция амплитуда

больных без М- м/сек мсек мВ

ответов

Medianus 30 2 43,6+10,0* 7,5+3,9 2,6+2,5

(54,9+3,6)** (3,2+0,27) (6,2+0,71)

Ulnaris 29 2 44,5+ 11,5 5,0+2,1 3,3+2,0

(56,9+ 3,5) (3,2+0,4) (8,0+1,2)

Peroneus 28 6 35,3+7,5 8,6+3,1 1,6+1,1

(47,1+3,8) (4,2+0,3) (5,3+0,7)

*-все величины отличаются от нормы с достоверностью не менее чем р < 0,00025; "-значения,полученные в контрольной группе.

Изменения дистальной латенции свыше и/или дистальной скорости проведения импульсов менее 2 стандартных отклонений отмечались в 30 наблюдениях.Только у 1 больного,обследованного на 8 сутки заболевания данные показатели ЭНГ были в пределах нормы.Степень нарушений проводимости .определенная по этим параметрам могла варьировать у одного и того яе пациента.Так,из' 28 больных,у которых были исследованы 3 нерва,аномалии скорости, латенции и отсутствие М-ответов,были обнаружены во всех нервах в 21(75Я) случае.Наиболее часто при остром полирадику-

лоневрите наблюдалось снижение дистальной амплитуды М-отве-та.Такое снижение было отмечено у 26 из 28 больных к концу третьей недели заболевания.

В последние годы большое внимание ряд исследователей обращает на показатели,характеризующие блок проведения импульсов по нервам.Это связано с тем,что такой блок является по их мнению ведущим механизмом развития слабости при остром полкради-кулоневрите. В качестве основной характеристики блока проведения принято считать уменьшение в соотношении амплитуд М-ответа между проксимальной и дистальной точками стимуляции более чем на 20%(¥.Вгото,Т.РеаБЬу,1984;А.5ишпег,1981).В первые 3 недели заболевания частичный блок проведения импульсов по нервам (соотношение АЯ/А1 < 0.8) был выявлен не менее чем в одном из двигательных нервов у 22 из 26 наших больных и не менее чем в двух нервах у 13 из 25 больных.

Исследование поздних ответов,в частности Г-волны,как показателя,характеризующего состояние проводимости в проксимальных участках нервов,было проведено у 20 больных.И только у 6(30%) больных наблюдались ее нормальные величины, хотя бы в одном из трех двигательных нервов.

На основании проведенных исследований стало возможным определить вклад каждого из основных ЭНГ-параметров в общую нейрофизиологическую картину острого полирадикулоневрита на ранних этапах его развития.Наиболее частые и ранние изменения проводимости в двигательных нервах в первые 3 недели заболевания отмечались в показателях амплитуды М-ответа в дистальной точке стимуляции (93% больных).Однако, наряду со снижением дистальной амплитуды,наблюдались и значительные изменения скорости (79% больных),латенции(86% больных),Г-волн(72% больных),

- 21 -

развитие парциального блока проведения(85% больных).

Наличие ЗНГ-признаков демиелинизации при остром полиради-кулоневрите по широко известным и морфологически подтвержденным критериям Л.йсЬеой et.al.d976) отмечалось в первые четыре недели заболевания 66% больных.

Возможности нейрофизиологических исследований были изучены и в плане их прогностической значимости для оценки восстановления двигательных нарушений.У больных с острым полирадику-лоневритом установлены достоверные связи между снижением дистальной амплитуды по п.тесНапиз и гыЛпагчз и увеличением длительности восстановительного периода двигательных нарушений^-©,452 при р< 0,01 и г=-0,433 при р<0,О25 соответственно).Более того,в тех случаях,когда амплитуда М-ответа по п.иесИапиз и п.и1паг1з не превышала 50% от нижней границы норны, это так же достоверно(р=0,017 и р=0,028) свидетельствовало о более неблагоприятном течении заболевания.

Игольчатая ЭИГ была проведена у 23 больных.Денервационный процесс встречался чаще в дистальных чем в проксимальных мыщ-^ах и несколько преобладал в нижних конечностях по сравнению с зерхними.Наиболее часто поражались нервы,иннервирующие переднею большеберцовую(67%).отводящую мизинец(62%) и отводящую юльшой палец(53%) мышцы.Уже в первую неделю заболевания приз-1аки аксональной дегенерации были отмечены у 5 из 7 больных,а ; концу третьей недели-у 11 из 20(55%) больных.

В целом,электронейромиографические исследования пациентов измерением латенции,скорости,амплитуды, Г-волны и потенциа-ов фибрилляций позволили выявить изменения в двигательных ервах у всех наших больных с тяжелыми формами острого полира-икулоневрита.При этом доминирующим процессом у пациентов по

данным ЭНГ оказалась сегментарная демиелинизация.Совокупность ее признаков уже в первые 4 недели заболевания была обнаружена не менее чем в 66% наблюдений.В двух третях случаев сегментарная демиелинизация сочеталась с аксональным поражением по данным ЭМГ.но ни в одном из наблюдений денервационные изменения не встречались изолированно.

Впервые в стране при остром полирадикулоневрите изучено состояние коротколатентных акустических стволовых вызванных потенциалов (КАСВП) для определения возможности вовлечения в патологический процесс стволовых структур центральной нервной системы.Всего было обследовано 20 больных.Двое из них были исключены из последующего анализа из-за многолетнего двустороннего отита и из-за наличия старых мелких очагов в стволе головного мозга (обнаруженных при КТ-исследовании).развившихся на фоне длительно существовавшей артериальной гипертонии.14 больных(78%) имели нормальные КАСВП или их значения,не превышавшие +3 стандартных отклонения. У остальных 4 больных,т.е.в 22% случаев выявленные изменения свидетельствовали о поражении периферического звена слухового анализатора и характеризовались либо увеличением латентного периода I пика,либо 1-Ш межпикового интервала.

Следующим шагом в исследовании КАСВП при остром полирадикулоневрите было проведение клинико-электрофизиологических сопоставлений. В 17% случаев изменения КАСВП сопровождались поражением черепно-мозговых нервов в основном в виде парезов мимической мускулатуры,дисфагии и дисфонии.В 61% наблюдений поражение черепно-мозговых нервов не было связано с изменениями в состоянии КАСВП.Еще в 17% случаев нормальные величины КАСВП соответствовали нормальному состоянию черепно-мозговых нер-

вов.И только у одного больного нарушения со стороны КАСВП не сопровождались какими-либо изменениями в функции черепно-мозговых нервов.

Таким образом,исследования,проведенные при тяжелых формах острого полирадикулоневрита почти в четверти случаев показали нарушения КАСВП.Однако ни в одном из наблюдений не было установлено изменений,достоверно свидетельствующих о непосредственном вовлечении в патологический процесс стволовых структур центральной нервной системы.

Патоморфология острого полирадикулоневрита изучалась на основании результатов как секционных,так и биопсийных исследований (п.БигаИэ).проведенных у 5 умерших больных и у 6 больных с тяжелым и особо тяжелым течением заболевания. Основным патологическим процессом в этих наблюдениях,обнаруженным в спинномозговых корешках и/или периферических нервах была мак-рофаг-ассоциированная демиелинизация при незначительном или практически полном отсутствии лимфоцитарной инфильтрации в 10 из 11 случаев.

Аксональная дегенерация разной степени выраженности наблюдалась у всех умерших больных и у половины больных, которым была сделана биопсия.Но ни в одном из случаев аксональная дегенерация не была не только изолированной,но и доминирующей, включая больного с наиболее тяжелым поражением аксонов,который по всем другим своим характеристикам (клиническим и электронейромиографическим) полностью соответствовал критериям т.н."острой аксональной" формы заболевания ( Т.РеазЬу et а1., 1986).

Следовательно, даже в случаях бурного развития тяжелого неврологического дефицита с быстрым летальным исходом или при

крайне медленном восстановлении нарушенных функций и отсутствием возбудимости по двигательным и чувствительным нервам, аксональная дегенерация может не быть преобладающим процессом,а развиваться наряду с демиелинизацией,свидетельствуя о своей вторичности.Следует вновь подчеркнуть,что ни в одном из секционных исследований не было отмечено признаков поражения центральной нервной системы.

Недавно,на основании экспериментальных исследований, выдвинуто предположение(R.Hughes,1990),что в случаях,где на ранней стадии заболевания ведущей является лимфоцитарная инфильтрация, возможна демиелинизация,опосредованная Т-лимфоцитами по образу той,что наблюдается при экспериментальном аллергическом неврите.В наблюдениях,где преобладающий процесс - макрофаг-опосредованная демиелинизация и отсутствует лимфоцитарная инфильтрация,речь может идти об антитело-вызванной демиелини-зации,например такой,которая развивается при инъецировании животным антител к галактоцереброзидам или вследствие наличия комплемент-фиксирующих антител к миелину(1.Козк1,1992).

В связи с этим,впервые нами была проведена проверка данных предположений путем сопоставления изменений,наблюдаемых при изучении биопсийного материала,с эффективностью проводимой терапии.Если выраженная макрофагальная реакция,отмеченная в трех наблюдениях(применялся либо только плазмаферез-2 больных, либо плазмаферез в сочетании с гормонотерапией-1 больной), действительно свидетельствовала бы в пользу антитело-вызванной демиелинизации.то она должна была бы, с теоретических позиций, быстро регрессировать на фоне проводимых экстракорпоральных операций,так как плазмаферез - мощный метод удаления из крови патологических антител-одного из основных,как предполага-

- 25 -

ется,факторов деструкции миелина.

Быстрое улучшение состояния двух крайне тяжелых больных, находившихся к началу плазмафереза на ИВЛ,приведшее в итоге к восстановлению способности к самостоятельной ходьбе уже на 43 и 44 сутки от начала заболевания,подтверждает высказанное предположение об основном механизме,лежащем в основе текущего у них демиелинизирующего процесса.Третий больной восстанавливался значительно медленнее и плохо реагировал и на гормонотерапию и на операции программного плазмафереза.Казалось бы,это противоречило ранее сказанному.Но наличие у больного наряду с макрофаг-опосредованной демиелинизацией выраженной аксональной дегенерации, объясняло его резистентность к обоим видам терапии и почти вдвое больший период восстановления двигательных функций. Во всех остальных наблюдениях,где была выявлена аксональная дегенерация,применявшиеся-кортикостероиды,и нередко наряду с ними операции плазмафереза, так же не дали значимого результата.

Полученные данные дают основание полагать,что в случаях быстрого восстановления нарушенных функций в результате применения плазмафереза, речь может идти о развитии у больных мак-рофаг-ассоциированной демиелинизации наряду с отсутствием лим-фоцитарной инфильтрации и аксональной дегенерации,которая,вероятнее всего, является антитело-опосредованной.В то же время медленное восстановление на фоне операций плазмафереза свидетельствует, в первую очередь,о значительном компоненте аксо-нального поражения периферических нервов.

Таким образом, в основе острого полирадикулоневрита, как правило, лежат: макрофаг-ассоциированная демиелинизация,нередко свидетельствующая об антитело-опосредованной демиелиниза-

ции,и,гораздо реже демиелинизация, сочетающаяся преимущественно с лимфоцитарной инфильтрацией и указывающая на клеточ-но-опосредованные нарушения,при возможном наличии в обоих случаях аксональной дегенерации.носящей вторичный характер. Изолированная аксональная дегенерация ни разу не отмечалась в наших наблюдениях,даже у больных,которые по своим клинико-нейро-физиологическим характеристикам полностью соответствовали этой,т.н. "аксональной" форме заболевания.В связи с этим представляются малооправданными попытки выделения данной формы в отдельную клинико-анатомическую единицу.основываясь лишь на клинических и электронейромиографических критериях.

Впервые в настоящей работе проведены контролируемые исследования по сравнительной эффективности основных видов современной терапии острого полирадикулоневрита-плазмафере-за.кортикостероидов и их сочетания.В исследование было включено 66 больных.39 больных,составивших группу А,находились на ИВЛ и зондовом питании вследствие бульбарных нарушений,а 27 больных,составивших группу Б,не могли не только передвигаться с посторонней помощью,но и ,как правило,самостоятельно менять положение в постели.Степень тяжести двигательных нарушений оценивалась у больных с помощью североамериканской шкалы двигательного дефицита.

В соответствии с задачей исследования,все больные группы А были разделены на 3 подгруппы. I подгруппу составили 18 пациентов, получавших только кортикостероиды (преднизолон или ме-типред в средней дозе по 1-1,5 мг/кг массы тела по стандартной регрессирующей схеме).Во II подгруппу вошли 11 больных,получавших эти же препараты в сочетании с операциями плазмафере-за,и в III подгруппу-IG больных, которым проводились только

операции плазмафереза.

Больные группы Б были также разделены на 3 подгруппы.I подгруппу и III подгруппу ,как и в группе А,составили пациенты, получавшие только гормоны в тех же дозах,либо больные,у которых проводились операции плазмафереза(8 и 14 человек соответственно). Во II же подгруппу группы Б вошли 5 пациентов, не получавших какой-либо иной терапии,кроме симптоматической или поддерживающей (витамины,общеукрепляющие средства, уход).

Следует подчеркнуть,что в ряде случаев больные групп А и Б,входившие в III подгруппы,до своего поступления в институт в течение нескольких суток принимали гормоны,но из-за продолжавшегося быстрого нарастания симптоматики прием этих препаратов в отделении был прекращен ввиду их неэффективности.

В обеих группах А и Б операции плазмафереза начинались, как правило,на следующий день после поступления и проводились на отечественных фракционаторах непрерывного действия-ПФ-0,5 и ФКУ-5ОО0,а также с использованием плазмафильтров фирмы "СатЬго"(Швеция) обычно с интервалом в 1-3 дня.Во всех случаях в качестве антикоагулянта применялся гепарин, вводимый при работе на фракционаторах непрерывно со скоростью 2,4-2,7 ЕД/кг/мин,а при фильтрационном плазмаферезе-внутривенно одномоментно перед его началом в дозе 5-10 тысяч ЕД с последующим непрерывным введением во время операции с той же скоростью,что и при сепараторном плазмаферезе.Скорость забора крови составляла 30-34 мл/мин,скорость отбора эритроцитов - 16-20 мл/мин,скорость удаления плазмы - 15-18 мл/мин.скорость вращения центрифуги фракционаторов - 2200-2400 об/мин.

Удаляемая плазма замещалась изотоническим раствором хлорида натрия,глюкозо-калиевой смесью,реополиглюкином и 5% или

10% растворами донорского или плацентарного альбумина,иногда свежезамороженной донорской плазмой.Альбумин вводился в конце операций,составляя 30-35% от общего объема замещающих сред.

Сравнительная оценка основных клинико-анамнестических параметров (пол,возраст,время от появления первых симптомов до начала терапии,жизненная емкость легких к моменту поступления в институт и др.)в каждой из трех подгрупп больных как в группе А,так и в группе Б при начале исследования не показала каких-либо значимых различий между ними.

Средний объем плазмы удаляемой за одну операцию,продолжавшуюся от 2,5 до 4-х часов, составлял в обеих группах 35-40 мл/кг массы тела.достигая в отдельных наблюдениях 55-60 мл/кг.Всего было выполнено 135 плазмаферезов,в среднем по 3-4 операции у каждого больного.

Заключительные результаты проведенного исследования обобщены в табл.3-4.

Из представленных данных следует, что между I и II подгруппами больных леченных с помощью гормонов или в сочетании их с плазмаферезом (группа А),а также между I и II подгруппами больных получавших и не получавших гормоны (группа Б),ни по одному из анализируемых параметров не отмечалось достоверно значимых отличий при общей тенденции к более медленному восстановлению нарушенных двигательных функций в подгруппах больных,принимавших только гормоны.Совершенно иная ситуация наблюдалась при сравнении больных в каждой из первых двух подгрупп с больными из третьих подгрупп,где находились пациенты, лечившиеся только с помощью плазмафереза: средняя скорость восстановления самостоятельного дыхания и способности к ходьбе без какой-либо поддержки и опоры) оказалась у них в 2-2,5 раза

выше,чем в I и II подгруппах групп А и Б,что достоверно подтверждалось статистически.

Таблица 3.

Сравнительная эффективность различных видов терапии у больных .находившихся на ИВЛ(группа А).

Подгруппы: КГ) П(Г+ПА) Ш(ПЛ)

Длительность

ИВЛ (сутки): 39,0+21,4 34,5+17,9 17,4+8,4*

Длительность приема

гормонов (сутки): 69,7+39,8 63,5+30,4

Длительность заболевания с момента его начала до восстановления способности к самостоятельной ходьбе

(сутки): 122,0+86,0 102,0+46,8 54,1+17,3**

Г-гормоны,ПА-плазмаферез. * - Р1-И1<О,О06;РП-111<0,ОЗ;

** - Р1-Ш<0,004;РН-Ш<0,006

Дополнительно был проведен анализ осложнений,развивав-зихся у больных,лечившихся с помощью метода плазмафереза. Остановлено,что эти осложнения(в основном ознобы,тошнота,иногда головная боль,гиперемия кожи,редко рвота и гипертермия)-нечасты,легко купируются и зависят,в подавляющем большинстве :лучаев,от качества основной белковозамещающей среды - альбумина, а не от объемов удаляемой плазмы или каких-либо иных па-заметров.Осуществление комплекса профилактических меропрйя-

Таблица 4.

Сравнительная эффективность различных видов терапии у больных,не способных передвигаться (группа Б).

Подгруппы: КГ) И(П) Ш(ПА)

Длительность приема гормонов (сутки): 41,6+26,6

Время перехода из Длительность заболевания с момента его начала до восстановления способности к самостоятельной ходьбе

(сутки): 88,2+36,6 74,0+35,5 33,6+12,4*

Г-гормоны,П-поддерживающая терапия,ПА-плазмаферез.

* - Р1-Ш=0,001;РП-Ш<0,03

тий во время подготовки,проведения плазмафереза и последующего ведения больных,позволяют в максимальной степени снизить риск выполнения этой высокоэффективной экстракорпоральной операции.

Всего из 66 больных умерло 5 человек,четверо из них - в подгруппах получавших гормоны.Причинами смерти явились: тромбоэмболия легочной артерии ( 2 больных).двусторонняя сливная пневмония и сердечно-легочная недостаточность.Только одна больная умерла в подгруппе,где лечение проводилось с помощью плазмафереза,вследствие артериального кровотечения из трахео-брахиоцефального свища,развившегося через 9 суток после завершения последнего плазмафереза.К этому времени больная уже 3

суток находилась на самостоятельном дыхании.

В целом,подводя итоги настоящего раздела работы,следует рассматривать плазмаферез при тяжелых формах острого полиради-кулоневрита как наиболее эффективный из исследованных методов терапии,позволяющий в 2-2,5 раза уменьшить сроки проведения ИВЛ и время восстановления способности к самостоятельной ходьбе и рекомендовать его в качестве монотерапии в стадии нарастания неврологической симптоматики в объемах составляющих не менее 35-40 мл плазмы/кг массы тела за одну операцию и не менее 120-160 мл плазмы/кг на курс лечения.

На основании впервые проведенных комплексных иммунологических, иммуногенетических, биохимических, морфологических и нейрофизиологических исследований, следует выделить несколько основополагающих аспектов в развитии и течений острого полира-дикулоневрита.

Заболевание обычно начинается после целого ряда пред-шедствующих событий,среди которых наиболее частыми являются болезни верхних дыхательных путей,а так же операции и вакцинации. Заболевание не передается по наследству и иммуногенети-чески четко не детерминировано.Его течение,в подавляющем большинстве случаев носит монофазный характер.Изменения общих показателей как клеточного,так и гуморального иммунитета наблюдаются у всех больных с тяжелыми формами острого полирадикуло-неврита,свидетельствуя об активном участии иммунной системы в развитии заболевания.Однако,значение изменения многих из этих параметров не до конца ясно.Учитывая их неспецифичность,необходимо иметь ввиду предшедствующие заболевания вирусной и бактериальной природы,реакция на которые может быть причиной

части из приведенных изменений.При этом не исключено,что именно вирусы и бактерии,вызывающие такие заболевания могут быть своеобразными триггерами для развития острого полирадикулонев-рита.

На роль специфических агентов - антигенов и антител претендуют многие вещества и структуры, в частности антитела к фосфолипидам,составляющим более половины сухой массы миелина периферических нервов.Однако,установлено,что антитела к карди-олипину,входящие в состав антифосфолипидных антител не принимают участия в развитии демиелинизации при этом заболевании.

Ванная роль в патогенезе острого полирадикулоневрита принадлежит биологически активным веществам и метаболическим нарушениям.Об этом свидетельствуют резкая активация системы пе-рекисного окисления липидов.которая способствует дестабилизации и разрушению мембран шванновских клеток,образованных в основном из липидов,а так же аналогичные изменения в системе простаноидов - веществ принимающих непосредственное участие в воспалительных демиелинизирующих реакциях и,возможно,в повышении проницаемости барьера между кровью и периферическими нервами, облегчая тем самым прохождение через него различного рода патологических веществ.

Патоморфологические изменения при остром полирадикулонев-рите затрагивают только периферическую нервную систему и обусловлены преимущественно макрофаг-ассоциированной демиели-низацией,иногда - лимфоцитарной инфильтрацией,а подчас сочетанием этих процессов,наряду с аксональной дегенерацией,как вторичным феноменом.Центральная нервная система,даже в случаях грубого поражения двигательной и чувствительной сфер,непосредственно не вовлечена в демиелинизирующий процесс,на что

указывают результаты патологоанатомических исследований и данные инструментальной диагностики-коротколатентных акустических стволовых вызванных потенциалов.

Нейрофизиологически острый полирадикулоневрит характеризуется выраженным замедлением проводимости по нервам,а так же развитием денервационных процессов,которые могут наблюдаться при тяжелых формах заболевания с первых же дней его начала.

Современная терапия острого полирадикулоневрита базируется преимущественно на проведении операций плазмафереза,которые дают быстрый и стойкий эффект у большинства больных в отличие от традиционной гормонотерапии.

Острый полирадикулоневрит,являясь по своей природе монофазным самоограничивающим заболеванием, может служить уникальной естественной моделью для изучения механизмов,на определенном этапе прерывающих аутоиммунные процессы,которые,как предполагается, лежат в его основе.А это значит,что дальнейшее развитие исследований в этом направлении будет способствовать пониманию и раскрытию природы аутоиммунных заболеваний человека-одной из наиболее актуальных проблем современной медицины.

ВЫВОДЫ

1.Тяжелые формы острого полирадикулоневрита наиболее часто развиваются на третьем - четвертом десятилетиях жизни,с одинаковой частотой у мужчин и женщин;в большинстве случаев связаны с различными предшедствующими заболеваниями,преимущественно верхних дыхательных путей,операциями или вакцинациями; не обусловлены наследственностью и могут приводить к смерти, в основном из-за сердечно-сосудистых нарушений.

2.В славянской популяции (русские и украинцы) развитие острого полирадикулоневрита достоверно не ассоциируется ни с НЬА-антигенами I класса(А и В локусы),ни с антигенами II класса (БИ локус),ни с их гаплотипами.Не установлено наличия каких-либо взаимосвязей НЬА-антигенов с тяжестью заболевания,с реакцией на плазмаферез и со скоростью восстановления у больных двигательных нарушений.

3.Изменения общих показателей клеточного и гуморального иммунитета наблюдаются у всех больных с тяжелыми формами острого полирадикулоневрита.Нарушения клеточного иммунитета характеризуются повышением в крови относительного числа активных Т-клеток,наряду со снижением Т-клеток,обладающих супрессорной активностью,при высокой вариабельности общего числа лимфоцитов, включая Т-лимфоциты. Активация гуморального иммунитета проявляется повышением в крови относительного числа В-клеток,а так же резким увеличением концентрации ^М.циркулирующих иммунных комплексов и общей гемолитической активности комплемента.Установлено,что антитела к кардиолипику не связаны с развитием демиелинизации при остром полирадикулоневрите.

4.Выявлены биохимические механизмы,принимающие участие в патогенезе острого полирадикулоневрита и включающие в себя дисбаланс и нарушения в системах простаноидов и перекисного окисления липидов.Они характеризуются резким изменением в крови соотношения между про- и антиоксидантами,а так же повышением содержания малонового диальдегида.увеличением способности липидов к окислению,наряду с аналогичными изменениями суммарной концентрации общего пула простаноидов и их отдельных компонентов - простагландинов.простациклина 12 и тромбоксана А2.

5.Установлено,что электронейромиографические исследования выявляют в ранние сроки(первые 3 недели) патологические изменения в периферических нервах практически у всех больных с тяжелыми формами острого полирадикулоневрита.В этот период электронейромиографические параметры весьма полиморфны и характеризуются значительным достоверным снижением дистальной амплитуды М-ответа и скорости проведения в одном и более нервах,увеличением дистальной лате^тности, удлинением латентности К-волны, частичным блоком проведения и наличием денервационных изменений.Ведущим процессом при остром полирадикулоневрите по данным электронейромиографии является сегментарная демиелини-зация.В двух третях случаев демиелинизация сочетается с денер-вационными изменениями.При этом ни в одном из наблюдений поражение аксонов не встречается изолированно.

6.Достоверными нейрофизиологическими признаками,свидетельствующими о прогностически менее благоприятном течение заболевания, связанным с продолжительным восстановительным периодом, являются: наличие умеренных и выраженных фибрилляций и положительных острых волн не менее чем в двух мышцах стандартно измеряемых при электромиографии и снижение дистальной амплиту-

ды М-ответа по срединному и локтевому нервам свыше 50% от нижней границы нормы.

7.Стволовые структуры центральной нервной системы непосредственно не вовлечены в демиелинизирующий процесс,развивающийся при тяжелых формах острого полирадикулоневрита.Изменения коротколатентных акустических стволовых вызванных потенциалов наблюдаются у 22% больных и связаны в основном с увеличением латентного периода I пика и 1-Ш межпикового интервала, что указывает на поражение периферического звена слухового анализатора.

8.Основным патологическим процессом при тяжелых формах острого полирадикулоневрита является, в большинстве случаев, макрофаг-ассоциированная демиелинизация при незначительном или практически полном отсутствии лимфоцитарной инфильтрации.Аксо-нальная дегенерация, нередко наблюдаемая в периферических нервах, не преобладает над демиелинизацией,свидетельствуя о своей вторичности. На антитело-опосредованную демиелинизацию и отсутствие или минимальную выраженность лимфоцитарной инфильтрации и аксональной дегенерации может указывать быстрый регресс неврологической симптоматики в результате проведения плазмаферезов. 0 значительном компоненте аксонального поражения периферических нервов свидетельствует медленное восстановление у больных двигательных функций на фоне экстракорпоральных операций.

9.Программный плазмаферез,проводимый при тяжелых формах острого полирадикулоневрита - наиболее эффективный метод лечения этих состояний.Он позволяет в 2-2,5 раза сокращать у больных длительность искусственной вентиляции легких и сроки восстановления нарушенных функций по сравнению с другими вида-

ми терапии,включая кортикостероиды и их сочетание с плазмафе-резом. Плазмаферез следует применять в качестве монотерапии в стадии нарастания неврологической симптоматики в объемах, составляющих не менее 35-40 мл плазмы/кг массы тела за одну операцию и не менее 120-160 мл плазмы/кг массы тела на курс лечения.

10.Острый полирадикулоневрит представляет собой иммуноге-нетически четко не детерминированное, монофазное самоограничивающее заболевание,имеющее в своей основе гетерогенные иммунологические механизмы развития,в которых принимают участие ряд биологически активных веществ с нарушенным метаболизмом (простаноиды,продукты перекисного окисления липидов),и пато-морфологически характеризующееся первичной, преимущественно макрофаг-ассоциированной, демиелинизацией периферической нервной системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.У больных с тяжелыми формами острого полирадикулоневри-та - требующих проведения искусственной вентиляции легких или не способных самостоятельно обслуживать себя,и находящихся в стадии нарастания неврологической симптоматики,рекомендуется проведение 3-4 операций плазмафереза с интервалом в 1-3 дня при удалении не менее 35-40 мл плазмы/кг массы тела за одну операцию.Данный метод лечения целесообразно использовать в качестве монотерапии.

2.Выявление в первые четыре недели заболевания умеренных и выраженных фибрилляций и положительных острых волн в двух и

более мышцах стандартно исследуемых при электромиографии,наряду с уменьшением дистальной амплитуды М-ответа по n.medianus и n.ulnaris более чем на 50% от нижней границы нормы,следует рассматривать как неблагоприятный прогностический признак,указывающий на значительное удлинение последующего периода восстановления двигательных функций у больных с тяжелыми формами острого полирадикулоневрита.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Левченко Н.И., Пирадов М.А..Пирогов В.Н. Плазмаферез и гормонотерапия при тяжелых формах синдрома Гийена-Барре//Кли-ническая медицина.-1989.-N12.-С.88-91.

2.Левченко Н.И.,Попов А.А.,Пирадов М.А..Дороговцев В.Н., Кузин Э.К.,Пирогов В.Н.,Фоменко А.И.Современные методы лечения тяжелых форм острой воспалительной демиелинизирующей полинев-ропатии//Актуальные вопросы невропатологии и нейрохирургии .-Таллинн,1989.-Т.I.

3.Пирадов М.А.Сглаживающее действие гормонов на эффективность плазмафереза при тяжелых формах синдрома Гийена-Бар-рё//Шестой Всероссийский съезд невропатологов и психиатров . -М , 1990 . -Т . 1 . -С . 1 16-1 17 .

4.Пирадов М.А. Эффективность плазмафереза при синдроме Гийена-Барре/ЛШ1 съезд невропатологов,психиатров и наркологов Украинской ССР.-Харьков,1990.-С.237-238.

5.М.А.Пирадов.Плазмаферез в терапии острой воспалительно! демиелинизирующей полирадикулонейропатии(синдрома Гийена-Бар-ре).0бзор//Журнал невропатол.и психиатр.им.С.С.Корсакова -1991.-N3.-С.102-106.

- 39 -

6.М.А.Пирадов,В.Н.Пирогов,А.А.Попов//Осложиения плазмафе-реза и их профилактика при острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатии//Энцефалониелиты и полирадикулоневри-ты.-Ярославль,1991.-С.133-136.

7.М.А.Пирадов.Плазмаферез в терапии острой воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии//Знцефаломиелиты и полирадикулоневриты.-Ярославль,1991.-С.136-140.

8.Piradov Н.A.Respiratory forms of Guillain-Barre syndrome¡plasma exchange and corticosteroid therapy in open controlled trial//II Congress of the Paneuropean Society of Neurology.-Vienna, 1991.-P.100.

9.Piradov M.A.,Nikitin S.S.,Fedin P.A.Brainstem auditory evoked potentials in severe forms of GBS//II Congress of the Paneuropean Society of Neurology.-Vienna, 1991.-P.223.

10.M.А.Пирадов.Терапия тяжелых форм острого полирадикуло-неврита!кортикостероиды,плазмаферез или их сочетание?//Журнал невропатол.психиатр.им.С.С.Корсакова.-1992.-N3.-С.7-10.

11.М.А.Пирадов,С.С.Никитин.Ранние электронейрографические изменения при тяжелых формах острой воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии//Материалы Пленума Правления Российского общества неврологов.-Иркутск,1992.-С.193-194.

12.М.А.Пирадов,А.Г.Долбин,Р.Я.Войлокова.Н1,А антигены при острой воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропа-тии//Материалы Пленума Правления Российского общества неврологов.- Иркутск,1992.-С.195-196.

13.Пирадов М.А.,Насонов E.JI.Антитела к кардиолипину при эстрой воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропа-гии//Современные проблемы клинической и экспериментальной пси-конейроиммунологии.-Томск,1992.-Т.1.-С.94.

- 40 -

14.Piradov M.A.,Nikitin S.S..Lozhnikova S.M.Plasma exchange efficacy in macrophage-associated demyelination in severe GBS//25th Danube Symposium for Neurological Sciences.-Budapest,1992.-P.112.

15.Piradov M.A..Dolbin A.G..Voylokova R.Y.,Yazdovsky V.V. HLA-antigens in severe forms of GBS//25th Danube Symposium for Neurological Sciences.-Budapest,1992.-P.96.

16.Пирадов М.А.Плазмаферез в комплексной терапии заболеваний нервной системы//Эфферентные методы в медицине.-М.,1992. -С.85-87.

Подписано в печать 23.12.92 г. Усл. печ. л. 2,5. Зак. № 1031. Изд. № 9321. Тирасж 150 экз.

ПМБ ЦИНТИхимнефтемаша