Тяжелые формы гестоза. Прогнозирование и профилактика.

Коновалова, Ольга Викторовна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Тяжелые формы гестоза. Прогнозирование и профилактика.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Коновалова, Ольга Викторовна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Тяжелые формы гестоза. Прогнозирование и профилактика.

На правах рукописи

Коновалова Ольга Викторовна

ТЯЖЕЛЫЕ ФОРМЫ ГЕСТОЗА. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

14.01.01 - Акушерство и гинекология (мед. науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 ОКТ 2012

Москва —2012

005052965

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития России (ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России)

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор САВЕЛЬЕВА Галина Михайловна Официальные оппоненты:

Серов Владимир Николаевич — Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор (ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова Минздравсоцразвития России, главный научный сотрудник). Петрухин Василий Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор (ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ МО, руководитель акушерского физиологического отделения).

Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздравсоцразвития России

С-О

2012 г. в ^^часов на заседании

________________________________ .„зданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ

имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России по адресу: 127006 Москва ул. Долгоруковская д. 4.

Почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

[

Автореферат разослан ¡А'" _2012 г.

Ученый секретарь ^ диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М.М. Умаханова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В настоящее время гестоз остается одной из актуальных проблем акушерства. Частота этого осложнения беременности практически не снижается на протяжении последних двадцати лет и составляет по данным разных авторов 726,4% [Шалина Р.И. и соавт. (2007), Meads С.А. et al. (2008)].

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные гестозу, он является наиболее тяжелым осложнением беременности, родов и послеродового периода, занимая ведущее место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, с недостаточно изученным патогенезом и отсутствием достоверных методов прогнозирования [Савельева Г.М. и соавт. (2000), Сидорова И.С. и соавт. (2008), Chaouat G.et al.(2003), Rippman E.T. (2004)].

Диагностика гестоза на стадии клинических проявлений, как правило, не представляет затруднений, но она часто бывает запоздалой. В связи с этим в настоящее время остается актуальным поиск ранних предикторов развития данного осложнения беременности и разработка на основании этих данных профилактических мероприятий [Yu С.К.Н et al. (2008)]. Эффективность профилактических мер находится в прямой зависимости от срока гестации, когда проявляются симптомы, предшествующие гестозу.

На протяжении последних 20 лет было опубликовано немало сообщений о высокой прогностической ценности изменения кровотока в маточных артериях по данным допплерографии во II триместре беременности для развития гестоза [Медведев М.В., Юдина Е.В. 1998]. В настоящее время акцент прогнозирования гестоза сместился на I триместр беременности, поскольку именно на ранних сроках происходит формирование, закладка органов и систем плода, основополагающие процессы плацентации и развития фето-плацентарного кровообращения, что в большинстве случаев определяет течение беременности и ее исход [Поздняков И. М. и др. (2008), Сухих Г.Т. и др. (2008), Nicolaides К.Н et al. (2006), Spencer К. et al. (2008), Poon L.C et al. (2009)].

Redman C.W.G. (1991), Granger J.P. (2001), Levine RJ. et al. (2006), Scott F. et al. (2009) утверждали, что существуют плацентарные белки, принимающие

участие в плацентации или в ряде процессов, ведущих к нарушению формирования плаценты, плацентарной ишемии и выделению воспалительных факторов. Подобный процесс приводит к активации тромбоцитов и эндотелиальной дисфункции, развитию впоследующем клинических симптомов гестоза. К выявляемым белкам относятся ассоциированный с беременностью плазменный протеин-А (РАРР-А), плацентарный фактор роста, активин-А, ингибин-А и др. [Roberts J.M. (1993), Granger J.P. (2001), Akolekar R. (2011)].

Все вышесказанное способствует нарушению кровотока в маточных артериях, роль которого также, как и плацентарного белка, для прогнозирования гестоза окончательно не установлена.

Ранняя информация о возможных осложнениях течения беременности на основании показателей, отражающих нарушение плацентации, может способствовать ранней диагностике их, разработке профилактических мероприятий, а, следовательно, и снижению развития тяжелых форм гестоза, улучшению перинатальных исходов.

Все вышесказанное предопределило цель исследования: выявление ранних предикторов гестоза для предотвращения развития его тяжелых форм.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Сопоставить течение гестоза тяжелой степени со временем проявления его первых клинических симптомов.

2. Уточнить основные факторы риска развития тяжелых форм гестоза.

3. Установить прогностическую ценность состояния кровотока в маточных сосудах по данным допплерометрии и уровня ассоциированного с беременностью плазменного протеина-А (РАРР-А) в I триместре беременности, условно называемых нами «показатели нарушения плацентации».

4. Показать значимость лечебно-профилактических мероприятий у пациенток с измененными показателями нарушения плацентации в I триместре в снижении тяжелых форм гестоза.

5. Оценить влияние лечебно-профилактических мероприятий, проводимых в I триместре, на перинатальные исходы.

Научная новизна

- Ранняя манифестация (до 30 недель) симптомов гестоза сопряжена с более тяжелой его формой проявления, досрочным родоразрешением и, как следствие, относительно высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью.

- Научно обоснована возможность определения риска развития тяжелых форм гестоза в I триместре беременности на основании клинико-анамнестических данных и показателей, отражающих нарушение плацентации: повышение значений пульсационного индекса в маточных артериях и снижение уровня ассоциированного с беременностью плазменного протеина-А.

- Доказана целесообразность проведения лечебно-профилактических мероприятий, направленных на устранение гемодинамических нарушений, с целью профилактики тяжелых форм гестоза и снижения перинатальных осложнений.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило:

- рекомендовать при наблюдении за беременными выявлять факторы риска развития тяжелых форм гестоза: наличие в анамнезе тяжелого гестоза, преэк-лампсии, ЗРП и перинатальных потерь; возраст старше 33 лет; курение, заболевания сердечно-сосудистой системы, тромбофилия, нарушение жирового обмена, беременность после ЭКО; эндокринопатии;

- считать целесообразным определение в группе высокого риска развития гестоза объективных критериев (изменение значений пульсационного индекса в маточных артериях и уровня ассоциированного с беременностью плазменного протеина-А (РАРР-А));

- при выявлении признаков нарушения плацентации использовать разработанную схему лечебно-профилактических мероприятий, способствующих снижению частоты тяжелых форм гестоза и улучшению перинатальных исходов;

- использовать широко применяемые в поликлинических условиях методы обследования, не требующие дополнительных финансовых затрат, что определило экономическую эффективность работы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Неблагоприятные исходы и осложнения тяжелого гестоза у матерей и их детей в 1,3-2,6 раза чаще наблюдаются при раннем его развитии (до 30 недель) по сравнению с поздним (после 30 недель).

2. К факторам высокого риска развития тяжелых форм гестоза относятся: наличие в анамнезе тяжелого гестоза, преэклампсии, ЗРП и перинатальных потерь, связанных с осложненным течением беременности; возраст старше 33 лет; курение; заболевания сердечно-сосудистой системы, тромбофилия, нарушение жирового обмена, беременность после ЭКО; эндокринопатии.

3. В группе пациенток высокого риска развития тяжелых форм гестоза имеет место прогностическая значимость следующих показателей нарушения пла-центации (ПНП): изменение показателей кровотока в маточных артериях (ПИ>2,25) и РАРР-А<0,69 МоМ, при которых риск развития гестоза увеличивается в 10,4 раза (ОШ=Ю,42, чувствительность метода — 76%, специфичность-88,9%).

4. Проведение лечебно-профилактических мероприятий в отношении развития гестоза у пациенток с измененным кровотоком в маточных артериях и значениями РАРР-А позволило снизить частоту гестоза в 1,8-2,9 раза и перинатальную заболеваемость 2,6-3,8 раза.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенной работы внедрены в практику Центра планирования семьи и репродукции, Перинатального Медицинского Центра, родильного дома № 3 г. Москвы, а также используются в педагогическом процессе на лекциях и практических занятиях со студентами, ординаторами и слушателями факультета повышения квалификации на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова.

менности и родоразрешение данных пациенток. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций в основном выполнены автором лично. Автор лично осуществил статистический анализ полученных результатов. Автор внедрил в практику результаты своего исследования.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 7 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» (г. Москва, май 2009 г.); объединенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ, кафедры акушерства и гинекологии фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, НИЛ Здоровье женщины, матери и ребенка, врачей Центра планирования семьи и репродукции.

Структура и объем диссертации. Материалы диссертации изложены на 159 страницах, иллюстрированы 27 таблицами и 21 рисунком. Работа состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, приложения указателя литературы, включающего 70 отечественных и 148 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Пациенты и методы исследования

Работа выполнена в два этапа: I (ретроспективный) этап - посвящался оценке особенностей течения тяжелого гестоза в зависимости от срока манифестации его клинических симптомов; II (проспективный) этап - определению ранних прогностических критериев развития гестоза на основании гемодинамики в маточных артериях и биохимического маркера в I триместре беременности.

В общей сложности проанализировано течение беременности у 487 пациенток. Дизайн исследования представлен в таблице 1.

Таблица 1

Дизайн исследования

Этапы работы Группы исследования Количество наблюдений Итого

I этап (ретроспективный) Беременные с ранним началом гестоза (до 30 недель гестации) 90 148

Беременные с поздним началом гестоза (после 30 недель гестации) 58

II этап (проспективный) Пациентки с физиологическим течением беременности и родов 147 147

Беременные группы риска развития тяжелых форм гестоза:

Беременные с неизмененными показателями допплерометрии в маточных артериях и уровнем РАРР-А в 10-13 недель (1-я группа) 86 192

Пациентки с измененными показателями маточной гемодинамики или уровня сывороточного белка в 10-13 недель (2-я группа) 54, из них — 33 с ЛПМ

Беременные с измененными показателями допплерометрии в маточных артериях и РАРР-А в 10-13 недель гестации (3-я группа) 52, из них — 41 с ЛПМ

На ретроспективном этапе критерием включения были беременные с развившимся гестозом тяжелой степени (12 и более баллов).

Критерий исключения — многоплодная беременность.

С целью уточнения факторов риска развития тяжелых форм гестоза был проведен анализ анамнестических данных обследованных пациенток: оценивались возраст, паритет, характер экстрагенитальной и гинекологической патологий. В процессе изучения историй родов было выявлено, что значительное количество осложнений сопряжено в большей мере с ранним началом (до 30 недель) гестоза тяжелой формы. С учетом этого все обследуемые были разделены на 2 группы: с ранним и поздним началом (таблица 1).

На проспективном этапе выявлены ранние предикторы гестоза у 192 беременных группы высокого риска развития тяжелых форм гестоза в 10-13 недель гестации на основании: допплерометрического исследования кровотока в

маточных артериях (КМА) и определения уровня биохимического маркера РАРР-А.

Критериями включения пациенток явились ранняя постановка на учет по беременности, одноплодная беременность, нормальный кариотип плода и согласие беременной на обследование в течение всего периода гестации.

Критерием исключения были пациентки с многоплодной беременностью, измененным кариотипом плода и уровнем биохимического маркера в сыворотке крови более 2,0 МоМ.

При изложении полученных результатов беременных, у которых в I триместре гестации определяли кровоток в маточных артериях и биохимический маркер РАРР-А, условно обозначили группа «обследованных», которые были разделены на 3 группы на основании выявленных изменений в 10-13 недель (таблица 1). У пациенток 2-й и 3-й групп проводились лечебно-профилактические мероприятия (ЛПМ) в отношении развития тяжелых форм гестоза и были выделены соответствующие подгруппы: 1 подгруппа - без лечебно-профилактических мероприятий и 2 подгруппа — на фоне ЛПМ.

Изначально у 147 пациенток с физиологическим течением беременности и родов определены нормативы кровотока в маточных артериях в 10-13 недель для сравнения полученных нами результатов.

Объем лечебно-профилактических мероприятий у беременных группы высокого риска развития гестоза подбирался индивидуально и соответствовал выявленным изменениям. Основой ЛПМ являлась минимизация факторов риска, связанных с образом жизни, и лечение экстрагенитальной патологии. В ранние сроки беременности использовались немедикаментозные воздействия: рациональное питание, белковая диета, режим bed-rest, назначение седативных фитосборов. Лекарственная терапия была направлена на улучшение условий пла-центации и включала гормональную поддержку процесса плацентации (утро-жестан, дюфастон), восстановление равновесия между про- и антиоксидантами (витамин Е); назначение антикоагулянтной (фраксипарин, клексан) и антиагре-гантной (курантил) терапии под контролем показателей гемостаза.

При выполнении ретроспективного и проспективного этапов работы использовались различные методы, представленные в таблице 2.

Особое внимание на проспективном этапе уделялось допплерометрическому исследованию кровотока в маточных артериях и определению уровня биохимического маркера РАРР-А в 10-13 недель, отражающих нарушение плацентации.

Таблица 2

Методы исследования и этапы работы

Методы I этап 11 этап

исследования (ретроспективный) (проспективный)

Общеклинические 148 339

Клинико-лабораторные 148 192

Функциональные:

-допплерометрия маточных - 355

артерий в 10-13 нед

-кардиотокография - 339

-нейросонография 56 14

Специальные: 192

-определение уровня РАРР-А

ВСЕГО 352 1431

Исследование кривых скоростей кровотока (КСК) в маточных артериях осуществляли по общепринятой методике. По мнению Gomez О. et al. (2005), Detti L. et al. (2006), Pilalis A. et al. (2007) наиболее информативным допплерометрическим индексом является пульсационный (ПИ), поскольку при его расчете используется среднее значение скорости кровотока, что дает возможность более точно оценивать форму кривой кровотока и количественно анализировать КСК при нулевом диасто-лическом кровотоке, когда систоло-диастолическое отношение и индекс резистентности теряют математический смысл [Detti L. (2006)]. В своем исследовании мы ориентировались на значения именно этого индекса.

Обсчет биохимического маркера РАРР-А производился с помощью международной сертифицированной компьютерной программы расчета риска осложнений беременности — PRISKA (Prenatal Risk Assessment). Полученные результаты выражались не в абсолютных числах, а в МоМ (multiples of median) -

относительная величина уровня маркера, равная измеренной концентрации маркера, деленной на медиану (норму) для данного срока беременности [Spencer К.(2008)]. Нормальными значениями концентраций биохимических маркеров для любого срока беременности считаются 0,5 - 2,0 МоМ [Некрасова Е.С.(2007), Meloni Р. (2009)].

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью методов непараметрической статистики. Оценка достоверности различий между показателями в двух выборках проводилась на основании критерия Манн-Уитни. Корреляционный анализ был проводен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для оценки информационной ценности прогностических критериев гестоза использовался ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic analysis), для которого в настоящее время разработаны специальные компьютерные программы. Наилучшей среди них, по мнению специалистов, является MedCalc (9.1.0.1) для Windows [Stephan С. et al., 2003], которую мы применили в нашей работе. С целью оценки влияния различных факторов на частоту возникновения гестоза вычислялось отношение шансов (OR). Для отношения шансов рассчитывался 95 % доверительный интервал. Достоверными (р<0,05) признавались значения, если нижняя граница доверительного интервала больше 1.

Вычисления выполнялись с помощью программных пакетов Microsoft Excel 2007 и Statistica 6.0.

Результаты исследования и их обсуждение

Ретроспективное исследование позволило установить, что в настоящее время у большинства пациенток (у 2/3) гестоз тяжелой формы начинается рано — до 30 недель и сопряжен с наибольшим количеством осложнений, как для матери, так и для плода.

Количество беременных в возрасте старше 30 лет при раннем начале гестоза составило - 62(68,9%), при позднем - в 1,4 раза меньше (28 - 48,3%).

При анализе акушерского анамнеза выявлено, что у повторнородящих с началом гестоза до 30 недель в анамнезе в 2,3 раза чаще выявлялись гестоз тяжелой степени и преэклампсия (у 14 — 15,6%), чем при развитии гестоза после

30 недель (у 4 — 6,9%). Аналогичная тенденция прослеживалась при анализе репродуктивных потерь в анамнезе. Следует отметить, что анте- и интранатальная гибели плодов в анамнезе были отмечены только у пациенток с ранним началом гестоза.

По данным Стрижакова А.Н. и соавт. (2001), Баева О.Р. и соавт. (2007), тяжелый гестоз в 75-80% развивается на фоне экстрагенитальных заболеваний, которые в нашем исследовании выявлялись у 78 (86,7%) пациенток при развитии тяжелого гестоза до 30 недель и у 46 (79,3%) - при его начале после 30 недель. Наиболее значимыми явились заболевания сердечно-сосудистой системы, нарушение жирового обмена и заболевания мочеполовой системы, частота которых при раннем начале гестоза в 1,3-1,9 раза выше, чем при позднем начале гестоза. Более того их частота в 1,2-3 раза превышала общепопуляционные значения.

Наше исследование, как и ряд работ [Макацария А.Д. и соавт. (2006г.)] указывают на связь гестоза с наличием тромбофилии. Противоположные данные получены Clark Р. et al. (2008), который не выявил связи фактора V Leiden с развитием данного осложнения беременности. В нашей работе различные формы тромбофилии были характерны для 12 (13,3%) беременных с ранним началом тяжелого гестоза, что в 3 раза чаще, чем в популяции. Следует отметить, что ни у одной пациентки с поздним началом гестоза тромбофилии не выявлено.

Анализ гинекологической патологии показал, что для пациенток с началом гестоза до 30 недель характерны заболевания, вызванные гормональными нарушениями. При этом, не выходя за рамки общепопуляционных значений, ги-перандрогения и нарушение менструального цикла встречались в 3,9 и 7,2 раза соответственно чаще, по сравнению с беременными с поздним началом гестоза.

По литературным данным [Новицкая H.A. (2005), Chen X.K. (2009)], обращает на себя внимание высокий процент гестоза (32,7-63,1%) у беременных после экстракорпорального оплодотворения. В нашем исследовании получено, что после ЭКО у 20 (76,9%) из 26 пациенток гестоз развился до 30 недель и только у 6 (23,1%) — после 30 недель.

Следовательно, проведенный анализ возраста, экстрагенитальной и гинекологической патологии свидетельствует о том, что для пациенток с ранним началом тяжелого гестоза характерно: возраст старше 30 лет, высокая частота соматической патологии, подразумевающей наличие эндотелиальной дисфункции и гинекологические заболевания, вызванные гормональным дисбалансом. Полученные данные указывали на неблагоприятный преморбидный фон, на котором наступила беременность и реальную возможность для осложненного ее течения.

В ходе проводимого исследования, были установлены первоначальные симптомы гестоза и сроки их манифестации в зависимости от фоновой патологии. Нами отмечено, что у большинства пациенток манифестирующим был ги-пертензивный синдром одновременно с отечным синдромом - у 54 (60%) при раннем и у 23 (39,7 %) - при позднем начале гестоза. Вторым по частоте мани-фестирущим синдромом был гипертензивный, который при раннем начале гестоза выявлялся у 20 (22,2%) пациенток, что в 1,8 раза чаще, чем при позднем (у 7 - 12,1). Вероятно, указанное связано с увеличением частоты гипертонии среди женского населения и с тем, что гестоз в общей сложности в 32,4% развивается на ее фоне [Sibai В.М. et al. (2003)].

Проведенный анализ клинического течения тяжелого гестоза показал, что у большинства пациенток (71,1%) с началом гестоза до 30 недель в 1,2 раза чаще, чем при позднем начале (56,9%) наблюдалась классическая триада. У остальных пациенток с ранним началом гестоза более характерно сочетание ги-пертензии и протеинурии (у 17 - 18,9%), а при позднем его развитии - гипер-тензии и отеков различной степени тяжести (у 16 - 27,6%).

При анализе частоты осложнений данной беременности выявлено, что у пациенток с ранним началом гестоза (у 34 - 37,7%) угроза прерывания беременности в I триместре наблюдалась в 1,7 раза чаще, чем при позднем начале (у 13 - 22,4%). Полученные нами результаты согласуются с данными Cnossen J.S. et al. (2008), который отметил, что среди беременных с угрозой прерывания в I триместре -у 46% впоследствии выявлен гестоз различной степени тяжести.

Во II-III триместрах независимо от срока начала гестоза высока частота преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, встречае-

мость которой превышала общепопуляционные показатели, по данным разных авторов, в 1,5 - 3,7 раза [Савельева Г.М. и соавт.(2009)]. В нашем исследовании данное осложнение в 1,5 раза чаще наблюдалось у пациенток при раннем начале гестоза (у 7 — 7,8%), чем при позднем (у 3 — 5,2%) и определялось имеющейся экстрагенитальной патологией, ведущей к развитию васкулопатий, что также согласуется с данными литературы [Clark P. et al. (2008)].

Как известно, задержка роста плода (ЗРП) часто сопряжена с гестозом. У пациенток при развитии его до 30 недель высокая частота ЗРП обусловлена (у 54 - 60%) в основном ЗРП 2-3 степени (53,3%), которая выявлялась в 2,6 раза чаще, чем при позднем начале (20,7%).

При клиническом проявлении гестоза, беременные были госпитализированы в стационар, где им проводилась комплексная терапия гестоза, отвечающая современным стандартам (магнезиальная, гипотензивная терапия и инфузия кристаллоидов). Однако, несмотря на лечение, в общей сложности у 73 (49,3%) беременных отсутствовал эффект от проводимой терапии. В большей степени терапия оказалась малоэффективной при раннем начале гестоза — у 50 (55,6%) беременных, а при позднем - в 1,4 раза меньше (у 23 - 39,7%), что потребовало досрочного оперативного родоразрешения.

Тяжесть гестоза, время его начала и низкая эффективность терапии во многом привели к увеличению частоты индуцированных преждевременных родов, которые отмечены у половины пациенток с ранним началом гестоза (у 44 — 48,9%), что в 2 раза чаще, чем при позднем (у 14 - 24,1%). При этом только при раннем начале 16 (17,8%) беременных родоразрешены до 32 недель (6 - при сроках гестации 28-30нед, 10 - в 30-32нед). Наши результаты также сопоставимы с данными литературы [Ohkuchi A. et al. (2007)].

Метод родоразрешения определялся не только тяжестью гестоза, но и развившимися осложнениями (ПОНРП, выраженная плацентарная недостаточность и гипоксия плода). Частота оперативного родоразрешения высока (79,7%) при тяжелом гестозе, но особенно при раннем его начале — у 76 (84,4%), что в 1,2 раза чаще, чем при позднем - у 42 (72,4%). По данным других исследовате-

лей, кесарево сечение проводится от 35% до 80% беременным с тяжелой формой гестоза [Айламазян Э.К. и соавт.(2008), Crispí F. et al. (2008)].

Индуцированные преждевременные роды у всех пациенток, независимо от сроков начала гестоза, завершились путем операции кесарева сечения. При своевременных родах процент оперативного родоразрешения также был высокий (при раннем начале гестоза - 69,6%, при позднем - 63,6%).

Анализ показаний к кесареву сечению у беременных с тяжелым гестозом показал, что независимо от срока родоразрешения, при раннем начале гестоза у большинства пациенток (у 50 — 65,8%) ведущим показанием было отсутствие эффекта от проводимой терапии гестоза и ухудшение состояния матери и/или плода, что в 1,2 раза чаще, чем при позднем начале (у 23 - 54,8%).

При анализе преждевременных родов достоверно значимой разницы между показаниями к оперативному родоразрешению при раннем и позднем начале гестоза выявлено не было.

При своевременных родах при раннем начале гестоза частота ПОНРП (12,5%) как показания к кесареву сечению, в 1,8 раза была выше, чем при позднем (7,1%).

Многие исследователи отмечают неблагоприятное влияние тяжелого гестоза на перинатальные исходы [Шаряпова О.Ш. (2008)]. Одни связывают это с непосредственным влиянием самой артериальной гипертензии на перинатальные исходы, другие — с большой частотой преждевременных родов и, соответственно, увеличением количества маловесных недоношенных детей.

Анализ состояния новорожденных показал, что только при начале гестоза до 30 недель отсутствие эффекта от проводимой терапии, тяжесть гестоза и вынужденное преждевременное родоразрешение привели к рождению 16 (18,6%) глубоко недоношенных детей при сроках гестации 28-34 недели. Только при раннем начале гестоза 10 (11,6%) новорожденных были с экстремально низкой массой тела при сроке гестации 32 недели и менее. Вышеуказанное определило высокую перинатальную смертность только у пациенток с ранним началом гестоза: 4 ребенка погибли антенатально (что связано с плацентарной недостаточностью и ПОНРП) и 4 - в раннем неонатальном периоде (с массой тела - 660г., 800г., 850г., 910г).

Вследствие высокой частоты преждевременных родов (48,9%) у беременных при развитии гестоза до 30 недель частота синдрома дыхательных расстройств (СДР) у новорожденных (у 30 - 71,4%) в 1,2 раза превышала таковую при позднем начале (у 8 - 57,2%) (рисунок 1). СДР тяжелой степени при раннем начале гестоза во многом определялся частотой новорожденных с экстремально низкой массой тела (10 — 11,6%) при сроке гестации 32 недели и менее в связи с тяжестью состояния. Более того, тяжелый СДР был выявлен в 35-36 недель гестации у 5 из 12 (41,7%) детей, в то время как при позднем начале — только в 3334 недели у 1 из 4 (25%) новорожденных.

У трети (32,6%) детей, родившихся у матерей с ранним началом гестоза искусственная вентиляция легких применялась в 9,6 раз чаще (рисунок 1), чем при позднем начале гестоза (3,4%).

Проведенное исследование выявило, что только у матерей с развитием гестоза до 30 недель 10 (11,6%) детей родились в асфиксии тяжелой степени (рисунок 1), что обусловлено высокой частотой плацентарной недостаточности, задержки роста плода (ЗРП), недоношенностью. Причем помимо недоношенных (8 — 9,3%), были и доношенные (2 - 2,3%) новорожденные.

Одним из последствий гестоза являются гипоксически-ишемические поражения ЦНС. При этом они выявлялись не только у недоношенных, но и у доношенных. Тяжелые поражения ЦНС отмечены только при раннем начале гестоза у 4 (9,5%) недоношенных (рисунок 1). Поражения средней степени наблюдались у 14 (33,3%) недоношенных, что в 2,3 раза выше, чем при позднем начале (у 2 - 14,3%). Только при раннем начале гестоза средние поражения ЦНС выявлены у доношенных (6 — 13,6%). При позднем начале гестоза с той же частотой (6 -13,6%) среди доношенных отмечены поражения ЦНС легкой степени.

В Раннее начало гестоза 0 Позднее начало гестоза

Рис. 1. Перинатальные исходы при тяжелом гестозе с различными сроками его манифестации

Нами также было получено, что при раннем развитии гестоза в 2 раза чаще детям был необходим перевод на второй этап выхаживания, в основном по причине недоношенности.

Таким образом, в ходе первого этапа исследования выявлено, что осложнения и неблагоприятные исходы тяжелого гестоза у матерей и их детей в 1,32,6 раза чаще наблюдались при раннем его развитии (до 30 недель) по сравнению с поздним (после 30 недель). Проводимая интенсивная терапия тяжелого гестоза не позволяет пролонгировать беременность и незначительно улучшает перинатальные исходы из-за своей малоэффективное™, что диктует необходимость раннего прогнозирования тяжелого гестоза. Основными клинико-анамнестическими факторами риска развития гестоза тяжелой степени являются: наличие в анамнезе тяжелого гестоза, преэклампсии, ЗРП и перинатальных потерь; возраст старше 30 лет, заболевания сердечно-сосудистой системы, нарушение жирового обмена, тромбофилия, эндокринопатии.

Первоначально на втором проспективном этапе исследования у 147 пациенток с физиологическим течением беременности и родов дополнительно опре-

делены нормативы кровотока в маточных артериях в 10-13 недель для сравнения полученных нами результатов).

Для выявления ранних предикторов тяжелого гестоза 192 беременные группы высокого риска развития гестоза на основании изменения кровотока в маточных артериях и биохимического маркера РАРР-А в 10-13 недель гестации (условно называемых нами «показатели нарушения плацентации») были разделены на 3 группы в зависимости от полученных результатов исследования (таблица 1). У пациенток 2-й и 3-й групп с выявленными изменениями ПНП проводились лечебно-профилактические мероприятия (ЛПМ) и были выделены соответствующие подгруппы: 1 подгруппа — без лечебно-профилактических мероприятий и 2 подгруппа — на фоне ЛПМ.

Наблюдаемые пациентки входили в группу высокого риска развития гестоза, что подтверждается данными, представленными в таблице 3.

Было установлено, что с наибольшей частотой факторы риска развития тяжелого гестоза, выявленные нами на I этапе, встречались при сочетанном изменении ПИ и РАРР-А. При тщательном сборе анамнеза на проспективном этапе факторы риска развития гестоза были дополнены таким социальным фактором, как курение, который также наиболее часто выявлялся в 3-й группе. Частота осложнений беременности (угроза прерывания беременности) в I-II триместрах не зависела от выявления изменений кровотока в маточных артериях и биохимического маркера и от проводимых лечебно-профилактических мероприятий. Однако осложнения беременности во II-III триместрах, в частности частота развития гестоза, сроки его начала и степень тяжести, были сопряжены как с изменением и кровотока в МА и РАРР-А, так и с проведением ЛПМ.

Таблица З

Клиническая характеристика обследованных в I триместре

Параметры Неизмененный ПИ и РАРР-А (1 группа) (п=86) Изменен ПИ или РАРР-А (2 группа) (п=54) Изменены ПИ и РАРР-А (3 группа) (п=52)

Акушерский анамнез Гестоз в анамнезе 4 (8,9%) 3 (12%) 4 (16,7%)*

ЗРП 2 (4,4%) 1 (4%) 2 (8,3%)*

Перинатальные потери 1 (2,2%) 2 (8%) 3 (5,8%)

Курение 4 (4,7%) 7(13%) 10(19,2%)**

Экстраге- нитальная патология Заболевания ССС 6 (7%) 10 (18,5%) 13 (25%)**

Тромбофилия 5 (5,8%) 8 (14,8%) 15 (28,8%)**

Заболевания ЩЗ 3 (3,5%) 5 (9,3%) 5 (9,6%)*

ИМТ>30 кг/м 12 (14%) 12 (22,2%) 15 (28,8%)*

Гинекологическая патология Бесплодие 12(14%) 12 (22,2%) 13 (25%)

Гиперандрогения 5 (5,8%) 5 (9,3%) 9 (17,3%)**

Нарушение менструального цикла 3 (3,5%) 6(11,1%) 7 (13,5%)**

Примечание: достоверность различий по отношению к 1-й группе: * - р<0,05;

**-р<0,01

Гестоз чаще развивался у беременных с сочетанным изменением пульса-ционного индекса и РАРР-А (16 - 30,8%), причем у пациенток без лечебно-профилактических мероприятий — у 7 из 11, а при их проведении - у 9 из 41. При изменении одного из показателей у пациенток без ЛПМ гестоз отмечен у 7 из 21, а на их фоне - у 6 из 33, т.е. в общей сложности частота гестоза у беременных с лечебно-профилактическими мероприятиями в 1,8-2,9 раз ниже, чем без них как во 2-й, так и в 3-й группе. Самая низкая частота (3,5%) гестоза выявлена у пациенток с неизмененным ПИ и РАРР-А (1-я группа).

Наше исследование показало, что степень тяжести гестоза и сроки его проявления определялись наличием или отсутствием изменений кровотока в МА и биохимического маркера и тактикой ведения пациенток. Так, при неизмененном пульсационном индексе и РАРР-А был отмечен лишь гестоз легкой степе-

ни. Только при сочетанном изменении критериев нарушения плацентации беременность осложнилась тяжелым гестозом (у 3 — 18,8%). У пациенток этой группы частота гестоза средней степени (у 8 — 50%) в 1,6 раза была выше по сравнению с пациентками при изменении одного ПНП (у 4 - 30,8%). Проведение ЛПМ снизило частоту гестоза средней степени у беременных 2-й и 3-й групп в 2,6 и в 1,3 раза соответственно.

Masuyama H.et al. (2006), Crispí F.et al. (2008) отмечали, что изменения биохимических маркеров и показателей допплерометрии в первом триместре более выражены у пациенток с последующим развитием гестоза до 34 недель. В нашей работе получены аналогичные результаты - у беременных без изменения ПИ и РАРР-А отмечено позднее начало гестоз (после 30 недель). При изменении одного из ПНП без проведения лечебно-профилактических мероприятий у большинства беременных (у 4 из 7) выявлено раннее начало гестоза (до 30 недель), при их проведении - у 2 из 6. При сочетанном изменении показателей нарушения плацентации без ЛПМ у всех пациенток с гестозом отмечено его развитие до 30 недель. Проведение лечебно-профилактических мероприятий у пациенток 3-й группы позволило снизить частоту рано начинающегося гестоза в 2,3 раза (до 44,4%).

В ходе исследования выявлено, что раннее прогнозирование гестоза и проведение лечебно-профилактических мероприятий снижает частоту осложнений обусловленных им (задержка роста плода, ПОНРП) как при изменении одного из ПНП, так и при изменении обоих.

Следовательно, полученные данные свидетельствуют о зависимости частоты гестоза как от изменения показателей кровотока и РАРР-А, так и от тактики ведения пациенток.

Анализ состояния родившихся детей показал, что у пациенток с неизмененными КМА и РАРР-А оно определялось не только дополнительными осложнениями во время беременности и родов, а в первую очередь, наличием или отсутствием гестоза. Так, у этих пациенток большинство детей (74 - 92,5%) даже у матерей с гестозом родились в удовлетворительном состоянии. У пациенток с измененными показателями нарушения плацентации, перинатальные ис-

ходы зависели от степени их нарушения и проведения ЛПМ. Самые неблагоприятные последствия были выявлены у детей (5 из 11), родившихся у пациенток с сочетанными изменениями показателей нарушения плацентации, у которых не проводились лечебно-профилактические мероприятия: у 11,1% детей был СДР тяжелой степени; 11,1% - родились в асфиксии тяжелой степени и 11,1% - с тяжелыми гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС. При проведении же ЛПМ частота указанных осложнений была ниже в 2,6-3,8 раза.

При статистической обработке полученных результатов были сделаны окончательные выводы. Анализ распределения значений пульсационного индекса в маточных артериях в 10-13 недель показал, что у беременных, у которых во 2-3 триместрах развился гестоз, медиана значений (2,34; межквартиль-ный интервал (IQR) 1,88-2,67) значительно превышала таковую, полученную у пациенток без последующего развития гестоза (1,84; IQR 1,48-2,18) (рисунок 3). Медиана значений биохимического маркера в 10-13 недель значительно ниже у пациенток с последующим развитием гестоза (0,61 МоМ; IQR 0,48-0,94), чем у пациенток без гестоза (1,23 МоМ; IQR 0,87-1,64). Большинство современных исследователей едины во мнении о снижении уровня РАРР-А на ранних сроках у пациенток, у которых во II-III триместре развитился гестоз [Akolekar R. et al. (2008), Spencer К et al. (2008)].

Как показали результаты как нашей работы, так и зарубежных исследователей [Spencer et al. (2007), Poon L.C. et al. (2009)], изолированное определение только одного показателя в качестве прогностического метода характеризуется низкой его точностью. Следует отметить, что при одновременной оценке показателей маточной гемодинамики и биохимического маркера РАРР-А по нашим данным, чувствительность метода составила 76% (95% ДИ: 56,7 — 88,1), а специфичность - 88,9% (95% ДИ: 82,3 - 92,8). Необходимо отметить, что данная модель обладает хорошей предсказательной способностью развития гестоза (LR+6,05; LR-0,32).

І 3,5

І < 3,0

S ■ 2,5 -з а

ч о С о -£,u

и-

С! w

I 1,0

2,5

2 2,0

S 1.5

1 1,0 o,

ai 0,5 0

Пациентки Пациентки без гестоза с гестозом

Пациентки Пациентки без гестоза с гесгозом

— медиана

□ 25'" - 75'" процентиль (межквартильный интервал) -1- минимум, максимум

Рис. 3. Значения пульсационного индекса в маточных артериях и биохимического маркера у пациенток с гестозом и без гестоза

С целью оценки влияния различных ранних предикторов на частоту возникновения гестоза вычислялось отношение шансов ((Ж) (рисунок 4.).

Курение

Возраст более 33 лет

ССС, тромбофнлия, эндокрииопатии

ИМТ > 30 кг/м*

ЗРП. перинатальные потери в анамнезе

эко

Первородящие

Повторнородящие с гестозом в анамнезе Повторнородящие без гестоза в анамнезе РАРР-А < 0,69 МоМ РАРР-А > 0,69 МоМ

Повышение ПИ в МА в 10-13 недель > 2,25 Показатели допплерометрип в МА + РАРР-А

¡-О--о-

-о--о-

-О—

[

0,01 0,1 1 10 100 Отношение шансов Рис. 4. Отношение шансов развития гестоза при наличии различных факторов риска

В качестве важных ранних факторов риска нами рассматривались наличие такой экстрагенитальной патологии, как заболевания ССС, щитовидной железы, тромбофилии и наличие ЗРП, перинатальных потерь в анамнезе (отношение

шансов составило при этом 5,54 и 4,81 соответственно). Существенно увеличивал риск развития гестоза наличие данного осложнения в анамнезе (0111=5,08). Риск развития гестоза резко возрастал при одновременной оценке показателей маточной гемодинамики и биохимического маркера (отношение шансов составляет 10,42).

Следовательно, использование допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях и биохимического маркера в ранние сроки беременности, дает возможность прогнозирования гестоза. Это позволит проводить динамическое наблюдение за пациентками группы риска развития гестоза и осуществлять лечебно-профилактические мероприятия, которые будут способствовать снижению тяжелых его форм, а, следовательно, и улучшению перинатальных исходов.

ВЫВОДЫ

1. Осложнения для матери и плода при гестозе тяжелой степени в большей мере определяются сроком гестации, при котором он проявляется. Манифестация клинических симптомов до 30 недель (в 60,8%) в 2 раза чаще, чем при начале гестоза после 30 недель приводит к необходимости досрочного прерывания беременности в связи с тяжестью состояния матери или плода.

2. Основные клинико-анамнестические факторы риска развития гестоза тяжелой степени: наличие в анамнезе тяжелого гестоза, преэклампсии, ЗРП и перинатальных потерь; возраст старше 33 лет; курение; заболевания сердечнососудистой системы, тромбофилия, нарушение жирового обмена; беременность после ЭКО; эндокринопатии.

3. Предикторами развития тяжелых форм гестоза являются повышение пульсационного индекса в маточных артериях выше 2,25 и снижение биохимического маркера РАРР-А менее 0,69 МоМ в I триместре беременности.

4. Определение в I триместре беременности показателей нарушения плацен-тации имеет существенную прогностическую ценность развития гестоза: чувствительность составляет 76%, специфичность - 88,9%.

5. При изменении критериев нарушения плацентации у пациенток без проведения лечебно-профилактических мероприятий частота развития средне-

тяжелого гестоза составляет 54,5%; их использование способствует снижению тяжелых форм гестоза в 2-3 раза.

6. Уменьшение частоты гестоза в группе высокого риска на фоне лечебно-профилактических мероприятий в I триместре приводит к уменьшению перинатальной заболеваемости в 2,6-3,8 раза.

Практические рекомендации

1. При обследовании пациенток с тяжелой формой гестоза в III триместре беременности необходимо обращать внимание на время проявления его первых клинических признаков: до и после 30 недель.

2. Факторами риска развития тяжелых форм гестоза с ранней манифестацией симптомов следует считать: наличие в анамнезе тяжелого гестоза, преэклам-псии, ЗРП и перинатальных потерь; возраст старше 33 лет; курение, заболевания сердечно-сосудистой системы, тромбофилию, нарушение жирового обмена, беременность после ЭКО; эндокринопатии.

3. В 10-13 недель гестации наряду с I пренатальным скринингом генетической патологии плода рекомендовано проведение допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях.

4. При одновременном изменении кровотока в маточных артериях и уровня биохимического маркера целесообразно проведение лечебно-профилактических мероприятий, направленных на улучшение условий плацен-тации: лечение экстрагенитальной патологии; назначение антиоксидантов; антикоагулянтов и дезагрегантов под контролем показателей гемостаза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шалина Р.И., Коновалова О.В., Нормантович Т.О. Гестоз и возможность его прогнозирования в I триместре беременности // Вестник Российского университета дружбы народов. — 2009. — № 7. — С. 11-17.

2. Коновалова О.В. Прогностические критерии развития гестоза на ранних сроках беременности // Лечебное дело. Специальный выпуск. - 2009. — С.22-25.

3. Шалина Р.И., Коновалова О.В., Нормантович Т.О., Лебедев Е.В. Прогнозирование гестоза в I триместре беременности: миф или реальность? // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010, том 9, №4, с. 82-88.

4. Клименко ПЛ., Сичинава Л.Г., Шалина Р.И., Таран O.A., Коновалова О.В., Плеханова Е.Р. Диагностическая значимость биохимических сывороточных маркеров // Вопросы практической педиатрии. 2010,том 5, приложение №1, с.32

5. Савельева Г.М., Панина О.Б., Курцер М.А., Гнетецкая В.А., Бугеренко Е.Ю., Коновалова О.В. Пренатальный период: физиология и патология // Российский вестник акушера-гинеколога. 2010, том 10, №2, с. 61-66.

6. Шалина Р.И., Коновалова О.В., Нормантович Т.О. Возможности прогнозирования и профилактики гестоза в I триместре беременности // Практическая медицина. - 2010, № 4(43), с.38-44

7. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Курцер М.А., Штабницкий A.M., Курте-нок Н.В., Коновалова О.В. Эклампсия в современном акушерстве // Акушерство и гинекология. 2010, №6, с. 4-10.

8. Savelyeva G., Shalina R., Kurtenok N., Konovalova O. Eclampsia in current obstetrics (Эклампсия в современном акушерстве) // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine. - 2010. - Vol. 23, suppl. 1. - P. 619.

9. Савельева Г.М., Панина О.Б., Гнетецкая B.A., Бугеренко Е.Ю., Коновалова О.В Современный подход к пренатальной диагностике // Материалы Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика — новые горизонты». - М., 2010. — С. 285.

10. Савельева Г.М., Панина О.Б., Бугеренко Е.Ю., Клименко П.А., Сичинава Л.Г., Шалина Р.И., Лебедев Е.В., Поварова A.A., Плеханова Е.Р., Коновалова О.В., Гугушвили H.A., Магнитская H.A. Оценка кровотока в системе мать-плацента-плод в ранние сроки беременности и внутриматочного кровообращения в прегравидарном периоде // Журнал акушерства и женских болезней. 2012, том LXI, №1, с. 73-80

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 214. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Коновалова, Ольга Викторовна :: 2012 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Раннее прогнозирование и профилактика гестоза. Обзор литературы.

Глава 2. Краткая клиническая характеристика наблюдений и методы исследований.

2.1 Общая характеристика обследованных пациенток.

2.2 Общие принципы проведения лечебно-профилактических мероприятий у пациенток группы высокого риска развития тяжелых форм гестоза.

2.3 Характеристика методов исследования.

2.4 Методы статистической обработки данных.

Глава 3. Особенности течения тяжелого гестоза в современном акушерстве (ретроспективное исследование).

Глава 4. Прогнозирование и профилактика гестоза в первом триместре беременности.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Коновалова, Ольга Викторовна, автореферат

Актуальность проблемы

Диагностика гестоза на стадии клинических проявлений, как правило, не представляет затруднений, но она часто бывает запоздалой. В связи с этим в настоящее время остается актуальным поиск ранних предикторов развития данного осложнения беременности и разработка на основании этих данных профилактических мероприятий [149, 166]. Эффективность профилактических мер находится в прямой зависимости от срока гестации, когда проявляются симптомы, предшествующие гестозу.

На протяжении последних 20 лет было опубликовано немало сообщений о высокой прогностической ценности изменения кровотока в маточных артериях по данным допплерографии во II триместре беременности для развития гестоза [23]. В настоящее время акцент прогнозирования гестоза сместился на I триместр беременности, поскольку именно на ранних сроках происходит формирование, закладка органов и систем плода, основополагающие процессы плацентации и развития фето-плацентарного кровообращения, что в большинстве случаев определяет течение беременности и ее исход [14, 70, 71, 117, 118, 199].

Redman C.W.G. (1991), Granger J.P. (2001), Levine R.J. et al. (2006), Scott F. et al. (2009) утверждали, что существуют плацентарные белки, принимающие участие в плаценгации или в ряде процессов, ведущих к нарушению формирования плаценты, плацентарной ишемии и выделению воспалительных факторов. Подобный процесс приводит к активации тромбоцитов и эндотелиальной дисфункции, развитию впоследующем клинических симптомов гестоза. К выявляемым белкам относятся ассоциированный с беременностью плазменный протеин-А (РАРР-А), плацентарный фактор роста, активин-А, ингибин-А и др. [147, 158, 181, 186]. Все вышесказанное способствует нарушению кровотока в маточных артериях, роль которого также, как и плацентарного белка, для прогнозирования гестоза окончательно не установлена.

Ранняя информация о возможных осложнениях течения беременности на основании показателей, отражающих нарушение плаценгации, может способствовать ранней диагностике их, разработке профилактических мероприятий, а, следовательно, и снижению развития тяжелых форм гестоза, улучшению перинатальных исходов.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Сопоставить течение гестоза тяжелой степени со временем проявления его первых клинических симптомов.

2. Уточнить основные факторы риска разви тия тяжелых форм гестоза.

5. Оценить влияние лечебно-профилактических мероприятий, проводимых в I триместре, на перинатальные исходы.

Научная новизна

- Научно обоснована возможность определения риска развития тяжелых форм гестоза в I триместре беременности на основании клинико-анамнестических данных и показателей. отражающих нарушение плацентации: повышение значений пульсационного индекса в маточных артериях и снижение уровня ассоциированного с беременностью плазменного протеина-А.

- Доказана целесообразность проведения лечебно-профилактических мероприятий, направленных на устранение гемодипамических нарушений, с целью профилактики тяжелых форм гестоза и снижения перинатальных осложнений.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило:

- рекомендовать при наблюдении за беременными выявлять факторы риска развития тяжелых форм гестоза: наличие в анамнезе тяжелого гестоза, преэклампсии, ЗРГ1 и перинатальных потерь; возраст старше 33 лет; курение, заболевания сердечно-сосудистой системы, тромбофилия, нарушение жирового обмена, беременность после ЭКО; эндокринопатии;

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Неблагоприятные исходы и осложнения тяжелого гесгоза у матерей и их детей в в 1,3-2,6 раза чаще наблюдаются при раннем его развитии (до 30 недель) по сравнению с поздним (после 30 недель).

3. В группе пациенток высокого риска развития тяжелых форм гестоза имеет место прогностическая значимость следующих показателей нарушения плацентации (ПНИ): изменение показателей кровотока в маточных артериях (ПИ>2,25) и РАРР-А<0,69 МоМ, при которых риск развития гестоза увеличивается в 10,4 раза (ОШ= 10,42, чувствительность метода - 76%, специфичность-88,9%).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенной работы внедрены в практику Центра планирования семьи и репродукции, Перинатального Медицинского Центра, родильного дома № 3 г. Москвы, а также используются в педагогическом процессе на лекциях и практических занятиях со студентами, ординаторами и слушателями факультета повышения квалификации на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета РНИМУ имени Н.И. Пирогова и факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова.

Личный вклад автора. Автором лично проанализировано 148 историй родов, осложнившихся тяжелым гестозом. На проспективном этапе автором самостоятельно проведены часть ультразвуковых исследований у пациенток группы риска развития тяжелых форм гестоза, а также частично ведение беременности и родоразрешение данных пациенток. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций в основном выполнены автором лично. Автор лично осуществил статистический анализ полученных результатов. Автор внедрил в практику результаты своего исследования.

Здоровья женщины, матери и ребенка, врачей Центра планирования семьи и репродукции.

Заключение диссертационного исследования на тему "Тяжелые формы гестоза. Прогнозирование и профилактика."

выводы

2. Основные клинико-анамнестические факторы риска развития гестоза тяжелой степени: наличие в анамнезе тяжелого гестоза, преэклампсии, ЗРП и перинатальных потерь; возраст старше 33 лет; курение; заболевания сердечно-сосудистой системы, тромбофилия, нарушение жирового обмена; беременность после ЭКО; эндокринопатии.

4. Определение в I триместре беременности показателей нарушения плацентации имеет существенную прогностическую ценность развития гестоза: чувствительность составляет 76%), специфичность - 88,9%.

5. При изменении критериев нарушения плацентации у пациенток без проведения лечебно-профилактических мероприятий частота развития средне-тяжелого гестоза составляет 54,5%о; их использование способствует снижению тяжелых форм гестоза в 2-3 раза.

6. Уменьшение частоты гестоза в группе высокого риска на фоне лечебно-профилактических мероприятий в 1 триместре приводит к уменьшению перинатальной заболеваемости в 2,6-3,8 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Факторами риска развития тяжелых форм гесгоза с ранней манифестацией симптомов следует считать: наличие в анамнезе тяжелого гестоза, преэклампсии, ЗРП и перинатальных потерь; возраст старше 33 лет; курение, заболевания сердечно-сосудистой системы, тромбофилию, нарушение жирового обмена, беременность после ЭКО; эндокринопатии.

4. При одновременном изменении кровотока в маточных артериях и уровня биохимического маркера целесообразно проведение лечебно-профилактических мероприятий, направленных на улучшение условий плацентации: лечение экстрагенитальной патологии; назначение антиоксидантов; антикоагулянтов и дезагрегантов иод контролем показателей гемостаза.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Коновалова, Ольга Викторовна

1. Айламазян Э.К. Антиоксидантьг в гсомплексной терапии позднего токсикоза и связанной с ним хронической гипоксии плода / Э.К. Айламазян // Акушерство и гинекология.-1991.- №3.-С.30-34.

2. Акушерство и гинекология: клинические рекомендации / под ред. Г.М. Савельевой, В.Н. Серова, Г.Т. Сухих.- 3-е изд., испр. и доп.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 880 с.

3. Вихляева Е.М. Доклинические проявления системных нарушений, клинические исходы и отдаленные последствия преэклампсии / Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология.- 2009. № 1. - С. 3-6.

4. Внедрение алгоритма комбинированного скрининга хромосомной патологии плода в I триместре беременности. Опыт работы за 4 года / Е.С. Некрасова и др. // Журнал акушерства и женских болезней.- 2007.- .№1.-С.28-34.

5. Возможности ультразвукового определения срока беременности во II и III триместрах / В.Н. Демидов и др. // Акушерство и гинекология.-1989.- №8.- С.20-23.

6. Гестоз: клиника, диагностика, акушерская тактика и интенсивная терапия (монография) / О.Р. Баев и др.; под ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова, З.М. Мусаева.- М.: Инфомед, 2007.- 79 с.

7. Григорян Г.А. Прогнозирование возникновения гестозов и синдрома задержки развития плода во 2 триместре беременности методом допплеромстрии: автореф. дис.канд. мед.наук / Г.А. Григорян,- М.,1990,- 23 с.

8. Грищенко В.И. Современные методы диагностики и лечения позднего токсикоза беременных / В.И. Грищенко,- М.: Медицина, 1977.

9. Диагностика и прогнозирование развития тяжелых форм гестоза у беременных / В.А. Петрухин и др. // Рос. вести, акушера-гинеколога. -2006. Т. 6, № 1. - С.69-72.

10. Духина Т.А. Ультразвуковая догшлерометрия в динамике первого триместра беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.А. Духина. -М., 2001.- 24 с.

11. Зайнуллина М.С. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе плацентарной недостаточности / М.С. Зайнуллина // Регионарное кровообращение и микроциркуляция.- 2003.- Т.2,№,- С. 36-42.

12. Игнатко И.В. Профилактика плацентарной недостаточности у беременных высокого перинатального риска / И.В. Игнатко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2007. -Т.6. №5. С. 11-18.

13. Инвазия трофобласта и ее роль в патогенезе гестоза / И.М. Поздняков и др. // Акушерство и гинекология,- 2008.- №6.- С.3-6.

14. Исследование кровотока в маточных артериях в ранние сроки беременности: нормативные показатели и прогностическое значение при задержке внутриутробного развития плода / Е.А. Шевченко и др. // Пренатальная диагностика.- 2005.- Т. 4, № 1.- С. 18-21.

15. Кадыров М. Морфогенез и патология плацентарной площадки матки, ворсин хориона при ранних и поздних формах гестоза, анемии беременных: автореф. дис. . .д-ра мед. наук / М. Кадыров. М., 1999. - 37 с.

16. Кашежева А.З. Ранняя диагностика и профилактика ОПГ-гестоза в условиях женской консультации: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.З. Кашежева. М„ 1993. - 34 с.

17. Коломнипа Е.А. Особенности течения беременности после экстракорпорального оплодотворения / Е.А. Коломнина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2002. - Т. 1, №1. - С. 8-11.

18. Логвиненко A.B. Применение допплерометрии для оценки состояния плода в III триместре беременности / A.B. Логвиненко, В.Н. Демидов // Вопросы охраны материнства и детства.- 1991.- № 10.- С.41-45.

19. Макаров О.В. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? / О.В. Макаров. H.H. Николаев, Е.В. Волкова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006,- 173 с.

20. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе // РМЖ,- 2006,- Спец. вып. С. 2 - 11.

21. Медведев М.В. Допплерография в акушерстве / М.В. Медведев, А. Курьяк, Е.В. Юдина,- М.: Реальное время, 1999.- 160 с.

22. Медведев М.В. Задержка внутриутробного развития плода / М.В. Медведев, Е.В. Юдина,- М.: РАВУЗДПГ, 1998.

23. Медведев М.В. Основы догшлерографии в акушерстве: практическое пособие для врачей / М.В. Медведев. М.: Реал Тайм, 2007. -72 с.

24. Медведев М.В. Пренатальная эхография / М.В. Медведев; под ред. М.В. Медведева. М.: Реальное время, 2005.- 560 с.

25. Мериакри B.C. Прогнозирование, доклиническая диагностика и профилактика ОПГ-гестоза: автореф. дис. . д-ра мед. наук / B.C. Мериакри. -СПб., 1993.-39 с.

26. Милованов А.П. Анализ причин материнской смертности / А.П. Милованов. М.: МДВ,2008. - С. 228.

27. Можно ли предотвратить материнскую смертность от гестоза? / И.С. Сидорова и др. // Тез.докл.УШ Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2006. -С.242-243.

28. Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников / Т.А. Назаренко. -М.: МЕДпресс-информ, 2008. -272 с.

29. Некрасова Е.С. Комбинированный ультразвуковой и биохимический скрининг хромосомной патологии в первом триместре беременности у беременных женщин северо-западного региона России: автореф. дис. канд. мед. паук / Е.С. Некрасова.- СПб.,2005.-20 с.

30. Нецеевская М.А. Клинико-иммунологические критерии прогнозирования гестоза: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.А. Нецеевская.-М., 2000.-22 с.

31. Николаидес К. Ультразвуковое исследование в 11-13+6 недель беременности: пер. с англ. / К. Николаидес.- СПб.: ИД «Петрополис», 2007.144 с.

32. Орлов A.B. Фактор роста плаценты при физиологическом и осложненном течении беременности / A.B. Орлов // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума,- М„ 2005. С. 190.

33. Особенности гемодинамики в системе мать-плацента-плод в ранние сроки беременности / О.Б. Панина и др. // Акушерство и гинекология,- 2003,- №2,- С. 14-17.

34. Особенности системы гемостаза у беременных с гестозом и плацентарной недостаточностью / А.Н. Стрижаков и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии,- 2007.- Т.6,№3.- С.5-12.

35. Панина О.Б. Гемодинамические особенности системы мать-плацента-плод в ранние сроки беременности / О.Б. Панина // Акушерство и гинекология.- 2000,-№ 3.- С. 17-21.

36. Панина О.Б. Развитие плодного яйца в I триместре беременности: диагностика и прогнозирование перинатальной патологии: автореф. дис. . д-ра мед. наук / О.Б. Панина.- М., 2000. 37 с.

37. Петри А. Наглядная статистика в медицине: пер с англ./ А. Петри. К. Сэбин. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 144 с.

38. Плацентарная недостаточность у беременных с артериальной гипертензией и возможности ее коррекции /В.А. Петрухин и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2011. - Т. 1 1, № 5. - С.81-84.

39. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева М.: Медицина, 1991.- 271 с.

40. Пренатальный период: физиология и патология /Г.М. Савельева и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. -2010. том 10-№ 2. -С.61-66.

41. Прогнозирование гестоза и задержки развития плода по генотипам матери и плода / В.Е. Радзинский и др. // Акушерство и гинекология. 2003.- №4. -С.23-26.

42. Прогнозирование позднего токсикоза беременных на основе скрининга отборочными тестами / К.В. Воронин и др. // Вопросы охраны материнства и детства.- 1985.- №12,- С.45-46.

43. Радзинский B.C. Безопасное акушерство / В.Е. Радзинский, H.H. Костин // Акушерство и гинекология.- 2007,- № 5.- С. 12-16.

44. Радзинский В.Е. Биохимия плацентарной недостаточности / В.Е. Радзинский, П.Я. Смалько,- М.: Изд-во РУДН, 2001. 276 с.

45. Радзинский В.Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский, A.A. Оразмурадов; под ред. В.Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова 2-е изд., испр. и доп.- М.: Status Praesens, 2009. -480 с.

46. Савельева Г.М. Гестоз в современном акушерстве / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина // Рус. мед. журн.- 2000.- №6,- С.50-53.

47. Савельева Г.М. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия / Г.М. Савельева, B.C. Ефимов, А.З. Кашежева // Акушерство и гинекология.-2000.-№ 3.-С.3-5.

48. Савельева Г.М. Проблема гестоза в современном акушерстве / Г.М. Савельева // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза М., 2004.-С. 194-196.

49. Савельева Г.M. Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактики гестозов / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина // Акушерство и гинекология. 1998. -№ 5. - С. 6 - 9.

50. Салов И.А. Закономерности развития системных обменных нарушений при гестозе / И.А. Салов, Н.П. Чеснокова, Т.Н. Глухова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2004. - Т. 4, № 3. - С.4-6.

51. Салов И.А. Особенности периферической крови у беременных с гестозом различной степени тяжести / И.А. Салов, Н.П. Чеснокова, Т.Н. Глухова // Проблемы беременности,- М.,2002,- №5.- С.34-36.

52. Серов В.Н. Гестоз — современная лечебная тактика // РМЖ. — 2005. —Т. 13, № 1 (225).— С. 2-7.

53. Серов В.Н. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности / В. Н. Серов // РМЖ . — 2002 . — Т. 10, №7. — С. 340-343.

54. Серов В.Н. Эклампсия / В.Н. Серов, С.А. Маркин, А.Ю. Лубнин — М.:МИА, 2002.-462с.

55. Сидорова И.С. Руководство по акушерству / И.С. Сидорова, В.И. Кулаков, И.О. Макаров.- М.: Медицина, 2006,- 847 с.

56. Сичинава Л.Г. Ультразвуковое исследование в первом триместре беременности: современное состояние вопроса / Л.Г. Сичинава, О.Б. Панина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии,- 2004.- Т.З, №5.- С.89-93.

57. Стрижаков А.Н. Прогнозирование развития гестоза и фегоплацентарной недостаточности / А.Н. Стрижаков, O.P. Баев, И.В. Игнатко // Рос. вестн. акушера-гинеколога.- 2001.- Т. 1 ,№ 1.- С. 39-42.

58. Стрижаков А.Н. Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике / А.Н. Стрижаков, А.Т. Бунин, М.В. Медведев М.: Медицина, 1990. -239 с.

59. Стрижова Ы.В. Современные представления о патогенетических механизмах позднего токсикоза беременности / Н.В. Стрижова // Акушерство и гинекология,-1985.-№5.- С. 16-17.

60. Суханова Л.II. Статистика родовспоможения в оценке качества медицинской помощи / Л.П. Суханова, М.С. Скляр, Т.В. Кузнецова // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008,- С. 246-247.

61. Течение беременности и перинатальные исходы после ЭКО / H.A. Новицкая и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2005. №2.-С. 24-30.

62. Тютюнник В.Л. Морфофункциональное состояние системы мать плацента - плод при плацентарной недостаточности и инфекции / В.Л. Тютюнник, В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева // Акушерсгво и гинекология. -2003. -№ 6. - С. 11-16.

63. Фаткуллин И.Ф. Функциональное состояние клеточных мембран как предиктор развития гестоза / И.Ф. Фаткуллин, Е.В. Ризванова, В.Н. Ослопов // Акушерство и гинекология.- 2007. №4. - С. 19-23.

64. Фролова О.Г. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы и репродуктивного здоровья / О.Г. Фролова, 3.3. Токова // Акушерство и гинекология,- 2005. №1. - С. 3-6.

65. Характер развития и нормативные параметры плацентарного кровообращения / М.И. Агеева и др. // Ультразвуковая и функциональная диагностика,- 2004,- №3.- С. 35-43.

66. Шалина Р.И. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и терапии ОПГ-гестозов: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Р.И. Шалина.-М., 1995.-46 с.

67. Шальнев В.В. Диагностическое значение допплерографии при ранней плацентарной недостаточности: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Шальнев.- Барнаул, 2001. 22 с.

68. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехтман.- М.: Триада, 2005.- 815 с.

69. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии / Г.Т. Сухих и др. // Акушерство и гинекология. 2008. -№5. - С.3-7.

70. A novel approach to first trimester screening for early pre-eclampsia combining scrum PP-13 and Doppler ultrasound / K.H. Nicolaides et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2006.- Vol.27.- P. 13-17.

71. A two-stage screening test for pregnancy-induced hypertension and pre-eclampsia / C. Benedetto et al. // Obstet Gynecol.- 1998,- Vol.92,№6.-P.1005-1011.

72. Accuracy of serum uric acid in predicting complications of preeclampsia: A systematic review / S. Thangaratinam et al. // BJOG: Int. J. Obstet, and Gynaecol.- 2006. Vol.113, №4. - P. 369-378.

73. ACTS Study Group. Vitamins С and E and the risks of preeclampsia and perinatal complications / A.R. Rumbold et al. // N Engl JMed.- 2006.-Vol.354.- P. 1796-1806.

74. Alcazar J.L. Uteroplacental circulation in patients with first-trimester threatened abortion / J.L. Alcazar, M.L. Ruiz-Perez // Ferlil Steril.- 2000.-Vol.73,№l.- P. 130-135.

75. Alterations in placental growth factor levels before and after the onset of preeclampsia are more pronounced in women with early onset severe preeclampsia / A. Ohkuchi et al. // Hypertens Res.- 2007,- Vol.30.- P. 151-159.

76. An integrated model for the prediction of pre-eclampsia using maternal factors and uterine artery Doppler velocimetry in unselected low risk women / C.K.H. Yu et al. // Am J Obstet Gynecol.- 2005.- Vol. 193.- P.429^36.

77. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications (Review) / L. Duley et al. // Cochrane Database Syst Rev.- 2004,- CD004659.

78. Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data / L.M. Askie et al. // Lancet.- 2007.- Vol.369.- P. 17911798.

79. Aspirin (100 mg) used for prevention of pre-eclampsia in nulliparous women: the Essai Regional Aspirine Mere-Enfant study (Part 1) / D. Subtil et al. // Br J Obstet Gynecol.- 2003,- Vol.110,№5,- P. 475-484.

80. Assessment of the fetomaternal circulation in threatened abortion by transvaginal color Doppler / A. Kurjak et al. // Fetal Diagn Ther.- 1994.- Vol.9.-P.341-347.

81. Assessment of uterine artery blood flow in normal first-trimester pregnancies and in those complicated by uterine bleeding / P. Pellizzari et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol.- 2002,- Vol.l9,№ 4,- P. 366-370.

82. Assisted reproductive technology and pregnancy outcome / T. Shevel et al. // Obstet. Gynecol. -2005. Vol.106, № 5. - P. 1039-1045.

83. Atherogenicity of blood serum from patients with coronary heart disease / E.I. Chazov et al. // Lancet.- 1986.- Vol.2,№ 8507,- P.595-598.

84. Beifort M.A. Transcranial and orbital Doppler ultrasound in normal pregnancy and pre-eclampsia / M.A. Beifort, G. Giannina, J.A. Herd // Clin Obstet Gynecol.- 1999,- Vol.42,№3,- P.479-506.

85. Brief overview of maternal triglycerides as a risk factor for preeclampsia / J.G. Ray et al. // BJOG: Int. J. Obstet, and Gynaecol.- 2006. -Vol.113, №4. P.379-386.

86. Callen P.W. Ultrasonography in Obstetrics and Gynecology / P.W. Callen; ed.: P.W. Callen.- 4th ed.- Philadelphia: W.B. Saunders Co., 2000.- P. 677724.

87. Carty D.M. Novel biomarkers for predicting preeclampsia / D.M. Carty, C. Delles, A.F. Dominiczak // Trends Cardiovasc Med.- 2008,- Vol. 18,№5-24,- P. 186-194.

88. Circulating angiogenic factors in preeclampsia, gestational proteinuria, and preeclampsia superimposed on chronic glomerulonephritis / H. Masuyama et al. //Am J Obstet Gynecol.- 2006,- Vol.194.- P.551-556.

89. Circulating pregnancy-associated plasma protein A predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation / J. Lund et al. // Circulation.- 2003,- Vol. 108,- P. 1924-1926.

90. Comparative Study of Serum Soluble Vascular Cell Adhesion Molecule-1 and Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 in Pre-eclampsia / I. Phocas et al. // J Perinatology.- 2000.- Vol. 2,- P. 114-119.

91. Comparison of eight computer programs for receiver-operating characteristic analysis / C. Stephan et al. // Clin. Chem. 2003. Vol. 43, Is.3. - P. 433-439.

92. Complex of pregnancy-associated plasma protein-A and the proform of eosinophil major basic protein. Disulfide structure and carbohydrate attachment / M.T. Overgaard et al. // J. Biol. Chem. (US). 2003. - Vol.278,№4. - P.2106-2117.

93. Conde-Agudelo A. World Health Organization systematic review of screening tests for preeclampsia / A. Conde-Agudelo, J. Villar, M. Lindheimer // Obstet Gynecol.- 2004,- Vol.104.- P. 1367-1391.

94. Correlation between first trimester uterine artery Doppler indicies and maternal serum free (3-human chorionic gonadotropin and pregnancy associated plasma protein A / F. Prefumo et al. // Fertil Steril.- 2006,- Vol.86.- P.977-980.

95. Correlation between the Doppler velocimetry findings of the uterine arteries during the first and second trimesters of pregnancy / A.W. Liao et al. // Rev Assoc Med Bras.- 2009.- Vol.55,№2.- P. 197-200.

96. Deeks J. Diagnostic tests: Likelihood ratios / J. Decks, D. Altman // BMJ.- 2004.- Vol.329,№7458.- P. 168-169.

97. Deutinger J. Vaginosonographic velocimetry of both main uterine arteries by visual vessel rerecognition and pulsed Doppler method during pregnancy / J. Deutinger, R. Rudelstorfer, G. Bernascheck // Am J Obstet Gynecol.- 1988.- Vol.159.- P.1072-1076.

98. Different changes in resistance index between uterine artery and uterine radial artery during early pregnancy / H. Tamura et al. // Hum Reprod.-2008,- Vol.23,№2.- P. 285-289.

99. Duckitt K. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies / K. Duckitt, D. Harrington // BMJ.- 2005.-Vol.330.- P.565-572.

100. Early pregnancy levels of pregnancy-associated plasma protein A and the risk of intrauterine growth restriction, premature birth, pre-eclampsia, and stillbirth / G.C. Smith et al. // J Clin. Endocrinol. Metab.- 2002,- Vol.87. -P.1762-1767.

101. Early uterine artery Doppler velocimetry and the outcome of pregnancy in women aged 35 years and older / H.J. van den Elzen et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol.- 1995.- Vol.5, № 5.- P. 328-333.

102. Early-onset severe preeclampsia: induction of labor vs elective cesarean delivery and neonatal outcomes / M.C. Alanis et al.J // Am J Obstet Gynecol.- 2008.- Vol.199,№3.- P.262 -266.

103. Effect of first-trimester serum from pregnant women with highresistance uterine artery Doppler resistance on extravillous trophoblast invasion / R. Ganapathy et al.J // Hum. Reprod.- 2006.- Vol.21.- P. 1295-1298.

104. Endothelial dysfunction and raised plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine in pregnant women who subsequently develop preeclampsia / M.D. Savvidou et al. // Lancet. 2003. - Vol.361.- P. 1151.

105. Fetal blood flow velocity waveforms in normal pregnancy / B. Stuart et al. // Br.J.Ob.Gyn.-1980.- Vol.87.- P.780-785.

106. Fetal monitoring. Biochemical methods / A. Klopper et al. // Baillieres Clin Obstet Gynaecol.- 1987.- Vol.1.- P. 1—16.

107. First trimester maternal serum activin A in pre-eclampsia and fetal growth restriction / C.Y.T. Ong et al. // J Matern fetal Neonatal Med.- 2004.-Vol.l 5.- P. 176-180.

108. First trimester maternal serum free beta human chorionic gonadotrophin and pregnancy-associated plasma protein A as predictors of pregnancy complications / C.Y.T. Ong et al. // BJOG.- 2000.- Vol.107. P. 1265-1270.

109. First-trimester Doppler investigation of the uterine circulation / L. Detti et al.J // American Journal of Obstetrics and Gynecology.- 2006.- Vol. 195.-P.1210-1218.

110. First-trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A and pre-eclampsia / L.C. Poon et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2009.-Vol.33,№l.- P.23-33.

111. First-trimester ultrasound and biochemical markers of aneuploidy and the prediction of small-for-gestational age fetuses / K. Spencer et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol.- 2008.- Vol.31,№1.- P.15-19.

112. First-trimester uteroplacental and fetal blood flow velocity waveforms in normally developing fetuses: a longitudinal study / M.M. van Zalen-Sprock et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 1994.- Vol.4.- P. 284-288.

113. Functional assessment of uteroplacental and fetal circulations by means of color Doppler ultrasonography / D. Arduini et al. // .1. Ultrasound Med.-1990.- Vol.9,№ 5,- P.249-253.

114. Gluckman P.D. Regulation of fetal growth / P.D. Gluckman, G.C. Liggins // Fetal physiology and medicine / eds.: R.W. Beard, P.W. Nathanielsz.-New York (NY): Dekker, 1984,- P. 511 -558.

115. Gosling R. Ultrasound angiology. Arteries and veins / R. Gosling, D. King; eds.: A. Marcus, L. Adamson.- Edinburg: Chirchill Livingstone, 1975.- P. 61-98.

116. Haemodynamics of gestational hypertension: pathophysiological and clinical considerations / J. Kusniar et al. // Clin.Exp.Hypertens.- 1986.- Vol.5.-P.79-85.

117. High prevalence of hemostatic abnormalities in women with a history of severe preeclampsia / M.G. Pampus et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. -Vol. 180,№5.- P. 1146-1150.

118. Hofmeyr G.J. Calcium upplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems / G.J. Hofmeyr, A.N. Atallah, L. Duley // Cochrane Database Syst Rev.- 2006.- CD001059.

119. Identification of patients at risk for early onset and/or severe preeclampsia with the use of uterine artery Doppler velocimetry and placental growth factor / J. Espinoza et al. // Am J Obstet Gynecol.- 2007.- Vol.196,№ 326,- P.el-el3.

120. Implantation: can immunological parameters of implantation failure be of interest for pre-eclampsia? / G. Chaouat et al. // J. Reprod. Immunol.-2003,- Vol.59,№2,- P.205-217.

121. In vitro fertilization is associated with an increased risk for preeclampsia / X.K. Chen et al. // Hypertens Pregnancy. 2009. - Vol.28, № 1 .-P.1-12.

122. Inadequate maternal vascular response to placentation in pregnancies complicated by pre-eclampsia and by small for gestational age infants / T.Y. Khong et al. 1 // BJOG.- 1986.- Vol.93.- P. 1049-1059.

123. Increased Plasma Concentrations of Activin A Predict Intraventricular Hemorrhage in Preterm Newborns / P. Florio et al. // Clin. Chem. -2006.- Vol.52. P.1516-1521.

124. Insulinlike growth factors. Their regulation of glucose and amino acid transport in placental trophoblasts isolated from first-trimester chorionic villi / D.A. Kniss et al. //J Reprod Med.- 1994.- Vol.39.- P.249-256.

125. Jafle R. Color Doppler imaging of the uteroplacental circulation in the first trimester: value in predicting pregnancy failure or complication / R. Jaffe, A. Dorgan, J.S. Abramowicz // AJR Am J Roentgenol.- 1995,- Vol.164.- P. 12551258.

126. Jaffe R. Development of early uteroplacental circulation / R. Jaffe // Early Pregnancy.- 2001,- Vol.5,№1,- P.34-35.

127. Jauniaux E. The role of ultrasound imaging in diagnosing and investigating early pregnancy failure / E. Jauniaux, J. Jhons, J. Burton // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2005.- Vol.25.- P.613-624.

128. Kaufmann P. Endovascular trophoblast invasion: Implications for the pathogenesis of intrauterine drowth retardations and preeclampsia / P. Kaufmann, S. Black, B. Huppertz// Biol. Reprod. 2003. - Vol. 69.-P. 1-7.

129. Lee E.S. The levels of circulating vascular endothelial growth factor and soluble FLT-1 in pregnancies complicated by preeclampsia / E.S. Lee, M.J. Oh, J.W. Jung // J Korean Med Sci.- 2007,- Vol.22.- P.94-98.

130. Lin T.-M. et al. // Am J Obstet Gynec.- 1974,- Vol. 118,- P.223-236.

131. Long term mortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: population based cohort study / H.U. Irgens et al.J // BMJ.- 2001.- Vol.323.-P.1213-1217.

132. Longitudinal evaluation of uteroplacental and umbilical blood flow changes in nirmal early pregnancy / M. Coppens et al.j // Ultrasound Obstet Gynecol.- 19%.- Vol.7.- P. 114-121.

133. Low dose acetylsalicylic acid in prevention of pregnancy-induced hypertension and intrauterine growth retardation in women with bilateral uterine artery notches / M. Vainio et al. // Br J Obstet Gynaecol.- 2002.- Vol. 109.-P.161-167.

134. Makikallio K. Uteroplacental hemodynamics during early human pregnancy: a longitudinal study / K. Makikallio, A. Tekay, P. Jouppila // Gynecol Obstet Investig.- 2004,- Vol.58.- P.49-54.

135. Mari G. Doppler Ultrasounddapplication to fetal medicine / G. Mari, L. Detti // Sonography in obstetrics and Gynecology / eds.: A.C. Fleischer et al..-New York (NY): McGraw-Hill, 2001.- P.

136. Maternal serum placental growth factor at 11 + 0 to 13+6 weeks of gestation in the prediction of pre-eclampsia / R. Akolekar et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2008.- Vol.32.- P.732-739.

137. McLeod L. How useful is uterine artery Doppler ultrasonography in predicting pre-eclampsia and intrauterine growth restriction? / L. McLeod // CMAJ.- 2008,- Vol. 178,№6.- P.727-729.

138. Meads C.A. Methods of prediction and prevention of preeclampsia: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modeling / C.A. Meads, J.S. Cnossen, S. Meher // Health Technol Assess.- 2008.-Vol.l2,№l P.270.

139. Melchiorre K. et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2008.-Vol.32,№2.- P. 133-137.

140. Multicentre screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by transvaginal uterine artery Doppler at 23 weeks of gestation / A.T. Papageorghiou et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2001.- Vol.18.- P.441-449.

141. One-stage screening for pregnancy complications by color Doppler assessment of the uterine arteries at 23 weeks' gestation / G. Albaiges et al. // Obstet Gynecol.- 2000,- Vol.96.- P.559-564.

142. Papageorghiou A.T. The role of uterine artery Doppler in predicting adverse pregnancy outcome / A.T. Papageorghiou, C.K. Yu, K.H. Nicolaides // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol.- 2004.- Vol. 18,- P.383-396.

143. Papageorghiou A.T. Uterine artery Doppler in the prediction of adverse pregnancy outcome / A.T. Papageorghiou, K. Leslie // Curr Opin Obstet Gynecol.- 2007,- Vol. 19,№2,- P. 103-109.

144. PAPP-A: a possible pathogenic link to the instability of atherosclerotic plaque / X. Li et al. // Med Hypotheses.- 2008.- Vol.70,№3.-P.597-599.

145. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia linkihg placental ischemia with endothelial dysfunction / J.P. Granger et al. // Hypertension.- 2001,- Vol.38.- P. 718-722.

146. Pathophysiology of pre-eclampsia: links with implantation disorders / P. Merviel et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2004,- Vol.115,-P.134-147.

147. Pedersen J.F. Fetal crown-rump length measurement by ultrasound in normal pregnancy / J.F. Pedersen // BJOG.- 1982,- Vol.89.- P.926-930.

148. Placental angiogenic growth factors and uterine artery Doppler findings for characterization of different subsets in preeclampsia and in isolated intrauterine growth restriction / F. Crispi et al. // Am J Obstet Gynecol.- 2006.-Vol.195.- P.201-207.

149. Poston L. Vitamin C and vitamin E in pregnant women at risk for pre-eclampsia (VIP trial): randomised placebo-controlled trial / L. Poston, A.L. Briley, P.T. Seed // Lancet .-2006.- Vol.367.- P.l 145-1154.

150. Pourcelot L. Applications clinique de Fexamen Doppler transcutanie. Velocimetric ultrasonor Doppler / L. Pourcelot.- Paris, 1974.- Vol.34.- P.213-240.

151. Powers R. W. Evidence of endothelial dysfunction in preeclampsia and risk of adverse pregnancy outcome / R.W. Powers // Reproductive Science.- 2008.-Vol. 15,- P.374-381.

152. Predicting complications of pregnancy with first-trimester maternal serum free-betahCG, PAPP-A and inhibin-A / N. Tul et al. // Prenat. Diagn.-2003,- Vol.23.-P.990-996.

153. Prediction of pre-eclampsia by uterine artery Doppler imaging: relationship to gestational age at delivery and small-for-gestational age / C.K.H. Yu et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2008,- Vol.31.- P.310-313.

154. Prediction of pregnancy complications by first trimester maternal serum PAPP-A and free beta-hCG and with second trimester uterine artery Doppler / K. Spencer et al. // Prenat Diagn.- 2005,- Vol.25.- P.949-953.

155. Predictive value of angiogenic factors and uterine artery Doppler for early- versus late-onset pre-eclampsia and intrauterine growth restriction / F. Crispi et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2008.- Vol.31.- P.303-309.

156. Predictors of neonatal outcome in women with severe preeclampsia or eclampsia between 24 and 33 weeks' gestation / G.A. Witlin et al. // Am J Obstet Gynecol.- 2000.- Vol. 182.- P.607-611.

157. Pre-eclampsia: current understanding of the molecular basis of vascular dysfunction / S. Sankaralingam et al.| // Expert. Rev. Mol. Med. 2006. - Vol.8, №3.-P. 1-20.

158. Prefumo F. Decreased endovascular trophoblast invasion in first trimester pregnancies with high-resistance uterine artery Doppler indices / F. Prefumo, N.J. Sebire, B. Thilaganathan // Hum Reprod.- 2004,- Vol.19.- P.206-209.

159. Pregnancy associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes / A. Bayes-Genis et al. //New Engl J Med.- 2001,- Vol.345.- P. 10221029.

160. Pregnancy outcomes after assisted reproductive technology / V.M. Allen et al. // J.Obstet. Gynaecol. Can. 2006. - Vol.28, № 3. -P. 220-250.

161. Prospective evaluation of uterine artery flow velocity waveforms at 12-14 and 22-24 weeks of gestation in relation to pregnancy outcome and birth weight / L. Carbillon et al. // Fetal Diagn Ther.- 2004.- Vol.19.- P.381-384.

162. Qualitative assessment of uteroplacental blood flow: early screening test for high-risk pregnancies / S. Campbell et al. // Obstet Gynecol.- 1986.-Vol.68.- P.649-653.

163. Randomized controlled trial using low-dose aspirin in the prevention of preeclampsia in women with abnormal uterine artery Doppler at 23 weeks gestation / C.K. Yu et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2003.- Vol.22,№3.-P.233-239.

164. Reddy U.M. Prediction and Prevention of Recurrent Stillbirth / U.M. Reddy // Obstetrics and Gynecology.- 2007.- Vol.110,№5.- P. 1151-1164.

165. Redman C.W.G. Pre-eclampsia and the placenta / C.W.G. Redman // Placenta.- 1991.- Vol.12.- P.301-308.

166. Reference ranges for uterine artery mean pulsatility index at 11-41 weeks of gestation / O. Gomez et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2008.-Vol.32,№2.- P. 128-132.

167. References ranges and sources of variation for indices of pulsed doppler flow velocity waveforms from the uteroplacental and fetal circulation / J.M. Pearce et al.//BJOG.- 1998.- Vol.95,№3,- P.248-256.

168. Reproducibility and repeatability of transabdominal uterine artery Doppler velocimetry between 10 and 14 weeks of gestation / B. Ilollis et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol.- 2001.- Vol.l8,№ 6.- P. 593-597.

169. Rippman II.T. Basis treatment in EPJI-gestosis / L.T. Rippman // Proceeding of the 36lh annual international Congress of the society for the study of pathophysiology of pregnancy organization gestosis. M, 2004.- P. 190-192.

170. Roberts J.M. Pre-eclampsia: more than pregnancy-induced hypertension / J.M. Roberts, C.W. Redman // Lancet.- 1993,- Vol.341.- P.1447-1451.

171. Role of the IGF system in trophoblast invasion and pre-eclampsia / J.C. Irwin et al. // Hum Reprod.- 1999,- Vol.14.- P. S90-S96.

172. Scott F. Pregnancy outcome in the setting of extremely low first trimester PAPP-A levels / F. Scott, A. Coates, A. McLennan // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol.- 2009,- Vol.49, №3.- P. 258-262.

173. Screening for pre-eclampsia and fetal growthTrestriction by uterine artery Doppler at 11-14 weeks of gestation / A.M. Martin et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2001.- Vol. 18,- P.583-586.

174. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler and PAPP-A at 11-14 weeks' gestation / A. Pilalis et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2007.- Vol.29.- P. 135-140.

175. Screening test for preeclampsia through assessment of uteroplacental blood flow and biochemical markers of oxidative stress and endothelial dysfunction / M. Parra et al. // Am. J. Obstet. Gynccol. 2005.- Vol. 193,№4. -P.1486-1491.

176. Sequential changes in uterine artery blood flow pattern between the first and second trimesters of gestation in relation to pregnancy outcome / O. Gomez et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2006.- Vol.28.- P. 802-808.

177. Shah P.K. Matrix metalloproteinase hypothesis of plaque rupture: players keep piling up but questions remain / P.K. Shah, Z.S. Gal is // Circulation.-2001.- Vol.104.- P.l 878-1880.

178. Sibai B.M. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia / B.M. Sibai //Obstet. Gynecol. -2003.- Vol.102.- P. 181.

179. Sibai B.M. Diagnosis, prevention and management of eclampsia / B.M. Sibai // Obstet. Gynecol. 2005.- Vol.l05,№2. - P.402-410.

180. Sibai B.M. Pre-eclampsia / B.M. Sibai, G. Dekker, M. Kupfermine // Lancet.- 2005,- Vol.365.- P.785-799.

181. Sohn Ch. Doppler Ultrasound in Gynecology and Obstetrics / Ch. Sohn, H.-J. Voigt; eds.: Ch. Sohn, H.-J. Voigt, K. Vetter.- Stuttgart: Thieme, 2004. -P.221.

182. Soluble Endoglin and Other Circulating Antiangiogenic Factors in Preeclampsia / R.J. Levine fet al. // N. Engl. J. Med.- 2006. -Vol.355.- P.992-1005.

183. Spenccr K. Future directions in first trimester screening for Maternal Fetal Health / K. Spencer // Fetal Medicine Foundation: materials of the course.-2008.

184. Spencer K. Low levels of maternal serum PAPP-A in the first trimester and the risk of pre-eclampsia / K. Spencer, N.J. Cowans, K.H. Nicolaides // Prenat Diagn.- 2008.- Vol.28.- P.7-10.

185. Tests Of Fetal Wellbeing In The Third Trimester Of Pregnancy / G. Hughes ct al. // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology.-1980,- Vol.87,№8,- P. 650-656.

186. The assessment of normal early pregnancy by transvaginal color Doppler ultrasonography / A. Kurjak et al. // J Clin Ultrasound.- 1993.- Vol.21.-P.3-8.

187. The GOAL Study: a prospective examination of the impact of factor V Leiden and ABO(H) blood groups on haemorrhagic and thrombotic pregnancy outcomes / P. Clark et al. // Br. J. Haematol. 2008. - Vol.140, №2. - P. 236240.

188. The growth of human preimplantation embryos in vitro / R. Edwards et al.//Am J Obstet Gynecol.- 1991.-Vol.141.- P. 408-1582.

189. The insulin-like growth factor (IGF)-dependent IGF binding protein-4 protease secreted by human fibroblasts is pregnancy-associated plasma protein-A / J.B. Lawrence et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999,- Vol.96.- P.3149-3153.

190. Transvaginal color and pulsed Doppler study of uterine blood flow in the first and early second trimesters of pregnancy: normal versus abnormal / A. Kurjak et al. //J Ultrasound Med.- 1994.- Vol.13.- P.43^17.

191. Transvaginal uterine and umbilical artery Doppler examination of 1216 weeks and the subsequent development of pre-eclampsia and intrauterine growth retardation / K. Harrington et al. // Ultrasound Obstct. Gynecol.- 1997,-Vol.9,№ 2,- P. 94-100.

192. Use of uterine artery Doppler ultrasonography to predict preeclampsia and intrauterine growth restriction: a systematic review and bivariable meta-analysis / J.S. Cnossen et al. // CMAJ.- 2008,- Vol.178.- P.701-711.

193. Uterine artery Doppler and placental volume in the first trimester in the prediction of pregnancy complications / K. Schuchter et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol.- 2001.- Vol. 18, № 6.- P. 590-592.

194. Uterine artery Doppler at 11 + 0 to 13 + 6 weeks and 21 + 0 to 24 + 6 weeks in the prediction of pre-eclampsia / W. Plasencia et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2008,- Vol.32.- P. 138-146.

195. Uterine artery Doppler at 11+0 to 13+6 weeks in the prediction of preeclampsia / W. Plasencia et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2007.- Vol.30.-P.742-749.

196. Uterine artery Doppler at 11-14 weeks of gestation in chromosomally abnormal fetuses / R. Bindra et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol.- 2001.- Vol.18, № 6.- P. 587-589.

197. Uterine artery Doppler at 11-14 weeks of gestation to screen for hypertensive disorders and associated complications in an unselected population / O. Gomez el al.J // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2005.- Vol.26.- P. 490-494.

198. Uteroplacental and luteal circulation in normal first trimester pregnancies: Doppler ultrasonographic and morphologic study / L. Valentin et al. //Am J Obstet Gynecol.- 1996.- Vol.174.- P. 768-775.

199. Uteroplacental blood flow velocity waveforms as predictors of pregnancy induced hypertension / D. Arduini et al. // Eur. J.Obstet.Gynecol.Reprod, Biol.- 1987.- Vol.26.- P. 335-341.