Автореферат и диссертация по медицине (14.00.52) на тему:Тучные клетки и их изменения при старении
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.52
Автореферат диссертации по медицине на тему Тучные клетки и их изменения при старении
На правах рукописи
ТЕРЗЕМАН Марина Вячеславовна
ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ И ИХ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ СТАРЕНИИ
14 00 53 — геронтология и гериатрия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург- 2008
003164064
Работа выполнена в отделе клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Хейфец Владимир Хононович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Рыжак Галина Анатольевна
доктор медицинских наук, профессор Горделадзе Антонина Сергеевна
Ведущая организация:
ГУН «НИИ онкологии им проф Н Н Петрова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ
Защита диссертации состоится «_» _ 2008 г в _
часов на заседании диссертационного совета Д 601 001 01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу. 197110, Россия, Санкт-Петербург, пр Динамо, д. 3
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургского института биоре1уляции и геронтологии СЗО РАМН (197110, Россия, Санкт-Петербург, пр Динамо, д. 3).
Автореферат разослан «_»_2008 г
Ученый секретарь
диссертационного Совета '
кандидат биологических наук, доцент
Козина Л С
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
В настоящее время проблема старения приобрела чрезвычайно важное значение, поскольку за счет увеличения средней продолжительности жизни населения в последние годы наблюдается прогрессирующее старение населения [Анисимов В.Н и соавт 1993, 2003] При старении в организме происходят комплексные изменения с нарушением структурно-функциональной организации органов и систем В основе этого лежит нарушение координационных связей между нервной, иммунной и эндокринной системами, которые, по современньм представлениям, осуществляют регуляцию гомеостаза через единые сигнальные молекулы, координирующие межклеточные взаимодействия эндокринным, нейрокринным и паракринным путем [Пальцев М А, Кветной И М, 2006] Изучение нейроиммуноэндокринных механизмов, лежащих в основе регуляции гомеостаза в процессе старения, представляет собой одно из приоритетных направлений современной биологии и медицины [Хавинсон В.Х и соавт, 2001].
Ведущую роль в процессах старения, развивающихся в женском организме, играют нарушения синтеза и секреции половых гормонов Первоначально возрастные изменения затрагивают органы репродуктивной системы и молочные железы В молочных железах, наряду с атрофическими инволютивными изменениями, возрастает частота встречаемости фиброкистозных изменений, или фиброаденоматоза. Наличие данного процесса в молочной железе женщин перименопаузального возраста расценивается некоторыми исследователями как вариант возрастной нормы, другие авторы считают фиброаденоматоз заболеванием Фиброаденоматоз (фиброкистозная болезнь, фиброкистозные изменения) является наиболее часто встречающимся заболеванием молочной железы
\зА
у женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста По определению ВОЗ (1984), фиброаденоматоз является патологией, характеризующейся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы с ненормальным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов Точные статистические сведения о заболеваемости отсутствуют Это связано со своеобразием клинической картины, отсутствием единых диагностических подходов, наличием большого количества классификаций [Коган ИЮ и соавт., 2005]. По данным разных авторов заболеваемость фиброаденоматозом колеблется от 40 до 96% женщин указанного возрастного периода [Чумаченко ПА, Панкратова ЕС, 1996, Сайф ИХ, 2003, Marchant DJ, 2002]
Изучение молекулярных и клеточных механизмов возрастных изменений молочной железы позволит дифференцировать патологические и физиологические процессы, происходящие в данном органе. Оценка морфо-функционального состояния клеток (тучных клеток, лимфоцитов, макрофагов и др), принимающих участие в паракринной регуляции в условиях нормы и патологии, а также их взаимодействие с микроциркуляторным руслом молочной железы может способствовать расширению представлений о механизмах возрастных гаперпластических процессах в молочной железе
В последние годы появились новые данные о роли клеток иммунной системы в гиперпластических изменениях, возникающих в молочной железе [Arnim RM et al, 2007, Delia Rovere F et al, 2007] Однако функция тучных клеток в молочной железе все еще мало изучена Остается открытым вопрос о том, оказывают ли влияние тучные клетки на шперпластические процессы, ассоциированные со старением в молочной железе Эти и другие вопросы регуляции функционирования клеток в ткани молочной железы
в нормальных условиях и при развитии возрастной патологии требуют дальнейшего изучения
Цель и задачи исследования
Целью диссертационного исследования является изучение морфо-функциональных особенностей тучных клеток молочной железы и их взаимодействие с микроциркуляторным руслом при старении и развитии ассоциированных с возрастом гиперпластических процессов (фиброкистозных изменений молочной железы)
В рамках указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи
1 Изучить особенности структурно-функциональной организации тучных клеток в ткани молочной железы у женщин различного возраста
2 Выявить особенности васкуляризации молочной железы у женщин различных возрастных групп
3 Описать изменения поведения тучных клеток молочной железы при развитии в ней гиперпластических процессов, ассоциированных со старением
4 Изучить особенности васкуляризации молочной железы при развитии ассоциированных с возрастом нарушений (фиброкистозных изменений)
5. Выявить морфологические особенности сосудистого компонента молочной железы с фиброкистозными изменениями в зависимости от функциональной активности тучных клеток.
Научная новизна
Впервые установлено, что при старении отмечается достоверное сокращение популяции дегранулирующих тучных клеток в молочной железе Активность дегрануляции тучных клеток зависит как от возраста пациенток,
так и от варианта гиперпластического процесса в молочной железе Впервые детально описана гистологическая и иммуногистохимическая характеристика микроциркуляторного русла молочной железы при непролиферативном, пролиферативном и атипическом вариантах фиброкистозных изменений, ассоциированных со старением Определены возможные механизмы усиления кровоснабжения при пролиферативном и атипическом вариантах заболевания - при пролиферативном варианте фиброкистозных изменений это связано с вазодилятацией, при атипическом варианте - с новообразованием сосудов Установлено, что количество дегранулирующих клеток в популяции тучных клеток не влияет на морфологию сосудистого русла молочной железы, а также на локализацию и распределение эндотелиального маркера СБЗ1 в ткани
Практическая значимость
Впервые выявлено, что снижение активности дегрануляции тучных клеток при старении в динамике развития возрастных фиброкистозных изменений молочной железы отражает их участие в нарушении нейроиммуноэндокринных механизмов регуляции общего и локального гомеостаза при старении и может служить дополнительным признаком неблагоприятного течения заболевания
Положения, выносимые на защиту
1 С возрастом в популяции тучных клеток происходит снижение их функциональной активности
2 При атипической форме фиброкистозных изменений молочной железы, которая наиболее часто встречается у женщин старших возрастных групп, наблюдается сокращение популяции дегранулирующих тучных клеток
3 У женщин разных возрастных групп с фиброкистозными изменениями молочной железы выявлены отличия в морфо-функциональной организации сосудистого русла У пациенток с атипическим вариантом фиброкистозных
изменений в ткани молочной железы наблюдается новообразование капилляров, у больных с пролиферативным вариантом фиброкистозных изменений кровоснабжение ткани усиливается за счет вазодилятации
4 Локализация и распределение эндотелиального маркера СОЭ1 в молочной железе, а также структурно-функциональная организация сосудистого русла не зависят от количества дегранулирующих тучных клеток в ткани
5. Изучение стромально-эпителиальных взаимоотношений в молочной железе показало, что пролиферация эпителиального компонента и увеличение площади экспрессии СБ31 сопровождается увеличением частоты встречаемости лимфо-макрофагальных инфильтратов в молочной железе при старении
Связь с научно-исследовательской работой Института
Диссертационная работа является темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗОРАМН
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 100 страницах печатного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Текст иллюстрирован 11 таблицами и 18 рисунками Указатель литературы содержит 283 источника, из которых 56 отечественных и 227 зарубежных
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них статей - 1, тезисов докладов - 4
Апробация и реализация диссертации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 60-й юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы
современной медицины» (Киев, 2006), на Всероссийскокой конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии» (Санкт-Петербург, 2006), на II Российском Медицинском Форуме (Москва, 2007), на конференции «Взаимодействие медицинской науки и практики» (Новополоцк, 2007)
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика исследуемого материала
Объектом исследования служила ткань, полученная при секторальной резекции молочной железы, проведенной у 114 женщин в возрасте от 16 до 70 лет Критерием включения в группу исследования служила гистологически верифицированная форма фиброкистозных изменений молочной железы.
Критериями исключения из исследования были
- беременность, лактация,
- использование гормональных средств не более чем за 6 месяцев до операции,
- признаки злокачественного новообразования молочной железы,
- острые воспалительные заболевания молочной железы
Группы исследования были созданы на основе двух признаков -возрастного и гистологического
В соответствии с возрастом пациенток весь материал был разделен на пять групп
1 ткань молочной железы от пациенток в возрасте от 16 до 25 лет,
2 ткань молочной железы от пациенток в возрасте от 26 до 35 лет,
3 ткань молочной железы от пациенток в возрасте от 36 до 45 лет,
4 ткань молочной железы от пациенток в возрасте от 46 до 55 лет,
5 ткань молочной железы от пациенток в возрасте старше 56 лет
В соответствии с гистологической классификацией фиброкистозных изменений молочной железы, предложенной Коллегией американских
патологов [Нейштадт Э JI, Воробьева О А, 2003], были сформированы четыре группы
1. ткань молочной железы с отсутствием пролиферации эпителия,
2. ткань молочной железы с умеренно выраженной пролиферацией эпителия,
3 ткань молочной железы с выраженной пролиферацией эпителия,
4 ткань молочной железы с атипической пролиферацией эпителия
Из иммуногистохимического исследования были исключены варианты фиброкистозных изменений со значительным фиброзом и выраженной атрофией эпителиального компонента, а также фиброкистозные изменения в сочетании с острым воспалением
Гистологические методы
Кусочки молочной железы объемом 1 см3 фиксировали в 10% забуференном формалине (pH 7,20), обезвоживали с помощью автоматической станции Leica TP1020 и заливали в парафин Для обзорной окраски использовали гематоксилин и эозин
Гистохимические и иммуногистохимические методы
Изучение количества и функциональной активности тучных клеток выполнено с помощью гистохимической окраски толуидиновым синим, позволяющей выявлять гистаминсодержащие гранулы
Для изучения сосудистого компонента молочной железы был использован маркер эндотелиальных клеток CD31 (РЕСАМ-1 -platelet/endothelial cells adhesion molecule)
Иммуногистохимическое исследование проводили на парафиновых срезах Срезы ткани толщиной 5 мкм помещали на предметные стекла, покрытые пленкой из поли-Ь-лизина (Sigma) Использовали первичные моноклональные мышиные антитела к протеину CD31, Clone JC70A (1 20,
Dako). В качестве вторых антител использовали биотинилированные антимышиные и анти-кроличьи иммуноглобулины из универсального набора (Dako). Визуализацию окрасок проводили с применением комплекса авидина с биотинилированной пероксидазой (ABC-kit), с последующим проявлением пероксидазы хрена диаминобензидином (все реагенты от Dako) В качестве позитивного контроля использована ткань почки Негативный контроль выполнен с применением блокирующей сыворотки (DAKO LSAB 2 kit)
Количественная оценка результатов исследования
Количественную оценку результатов исследования проводили с использованием системы компьютерного анализа микроскопических изображений, состоящей из микроскопа Nikon Eclipse Е400, цифровой камеры Nikon DXM1200, персонального компьютера на базе Intel Pentium 4, программного обеспечения «АСТ-1» (версия 212) и «Видеотест-Морфология» (версия 4 0)
Определение количества и площади сосудов, в зависимости от возраста пациенток и формы доброкачественной гиперплазии, а также наличие лимфо-макрофагальных инфильтратов, выполнено на парафиновых срезах, окрашенных гематоксилином и эозином при увеличении х100 Площадь сосудистого русла молочной железы рассчитывали как отношение площади поперечных срезов сосудов к площади поля зрения препарата в процентах Этот показатель определяли в пяти наиболее представительных полях зрения с последующим выведением среднего значения
Площадь и показатель «интенсивности» окрашивания продуктов иммуногистохимической реакции с антителами к эндотелиальному белку CD31 и гистохимической реакции гистамина тучных клеток с толуидиновым синим определяли при увеличении 600х также в пяти наиболее представительных полях зрения с последующим выведением среднего значения. Фотосъемку производили с открытием апертурной диафрагмы -
0,3, при поднятом конденсоре, в режиме - Photo, позиция освещения - II Фотографирование осуществляли в программе АСТ-1, версия 2 12 время экспозиции - 1/100 с, чувствительность камеры - максимальная, баланс цветов - красный (R)=0, зеленый (G)=0, синий (В)=0 Устанавливали размер изображения 1280x1024, что дает разрешение 1,3 миллиона пикселей Изображения сохраняли с расширением Jpeg (Fine)
Количественный анализ полученных цифровых микрофотографий, осуществляли в программе «Видеотест-Морфология 4 0», используя методику «Подсчет и измерения», в режиме обработки черно-белого изображения (режим «Gray») Все абсолютные показатели были измерены в пикселях
Площадь CD31-иммунопозитивного эндотелия (S, %) вычисляли как отношение площади иммунопозитивных клеток к общей площади препарата
Показатель «интенсивности» окрашивания продуктов гистохимической и иммуногистохимической реакций определяли по следующим формулам локальная оптическая плотность рассчитывалась по формуле Ш = 1в(1ф/1о)
где Dn — локальная «интенсивность» окрашивания, 1ф - средняя яркость фона микрофотографии, 1о - яркость объекта в точке,
интыральная «интенсивность» окрашивания рассчитывалась по формуле
Би = £Е>л
где Dh - интегральная «интенсивность» окрашивания, которая обратно пропорциональна сумме локальных плотностей всех точек (пикселей) объекта,
средняя «интенсивность» окрашивания рассчитывалась по формуле Dc = Dh/N где Dc - средняя «интенсивность» окрашивания, N -количество точек изображения (пикселей), принадлежащих объекту (клетке)
Методы статистической обработки
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики Методы описательной (дескриптивной) статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (т) - для признаков, имеющих непрерывное распределение, а также частоты встречаемости признаков с дискретными значениями
Характер статистического распределения признаков анализировали с помощью %2-щ>терш Пирсона Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента и непараметрический U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, а при сравнении частотных величин - %2-критерий Анализ зависимости между признаками проводили с помощью r-критерия Пирсона, Гз-критерия Спирмена и %2-критерия Пирсона
Статистическая обработка результатов выполнялась на ЭВМ с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows, 6 0)
Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Морфо-функциональные особенности тучных клеток при возрастных изменениях и возрастной патологии молочной железы Анализ проведенных исследований по изучению морфо-функциональных особенностей тучных клеток молочной железы и их взаимодействию с микроциркуляторным руслом у женщин различного возраста и при развитии ассоциированных с возрастом нарушений (фиброкистозных изменений молочной железы) позволил определить ряд
факторов, играющих значительную роль в механизмах возрастных изменений и возрастной патологии молочной железы.
Было установлено, что с возрастом «интенсивность» окрашивания тучных клеток в ткани молочной железы снижается (г=0,35; р<0,05). Достоверные отличия имеются между группами пациенток в возрасте младше и старше 45 лет (рис Л).
3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00
Рис. 1. «Интенсивность» окрашивания тучных клеток в различных возрастных группах.
2,38±0,27**
1————г
16-25 лет 26-35 лет 36-45 лет старше 45
лет
Примечание: Отличия достоверны относительно группы пациенток старше 45 лет: * -1=2,68; р<0,01; ** -1=2,48; р=0,019; *** -1=2,53; р=0,015.
Эти данные свидетельствует о снижении синтеза гистамина в клетках, поскольку количество самих клеток при этом остается неизменным (табл 1)
Таблица 1
Количество тучных клеток в ткани молочной железы у пациенток различного возраста
Возраст (годы) Среднее количество тучных клеток (М±т)
16-25 8,09±0,66
26-35 8,09±1,35
36-45 8,81±0,71
46-55 9,45±1,02
Старше 56 8,97±1,00
Изменение количества гистамина в клетках может быть связано либо с возрастным нарушением его синтеза, либо с усилением выброса гистаминовых гранул, однако, при оценке доли дегранулирующих тучных клеток в различных возрастных группах достоверных различий выявлено не было (табл 2)
Таблица 2
Доля дегранулирующих тучных клеток в ткани молочной железы у пациенток различного возраста
Возраст (годы) Доля дегранулирующих тучных клеток (М±т %)
16-25 47,75±6,78
26-35 43,42±8,15
36-45 43,35±4,92
46-55 42,41±5,11
Старше 56 41,58±6,32
Таким образом, с возрастом происходит снижение функциональной активности тучных клеток
Снижение доли дегранулирующих клеток в общей популяции тучных клеток, находящихся в соединительнотканном компоненте молочной железы, наблюдается в ткани молочной железы у женщин с атипической формой фиброкистозных изменений (табл. 3), которая развивается преимущественно в группе пациенток старше 45 лет
Таблица 3
Доля дегранулирующих тучных клеток (%) в ткани при различных вариантах фиброкистозных изменений молочной железы
Вариант фиброкистозных изменений Доля дегранулирующих тучных клеток (М±щ %)
Непролиферативный 43,66±3,48*
С умеренной пролиферацией эпителия 46,91±6,19**
С выраженной пролиферацией эпителия 53,26±б,60***
С атипической пролиферацией эпителия 11,36±7,31
Примечания Отличия достоверны относительно группы пациенток с атипическим вариантом фиброкистозных изменений молочной железы * - 1=2,08, р=0,042, и=21,00, р=0,027, ** - 1=2,26, р=0,035, и=3,00, р=0,02, *** _ 1=4,22, р=0,008; и=1,00, р=0,03
Отсутствие дегрануляции не всегда сопровождается снижением функциональной активности тучных клеток, напротив, такие клетки могут активно участвовать, как в физиологических, так и в патологических процессах, разворачивающихся в тканях Выброс биологически активных веществ, при этом, происходит путем микровезикулярного транспорта без классической дегрануляции, характерной для высвобождения гистамина
Секретируемые вещества могут обладать ангиогенными свойствами, что, возможно, обусловливает появление большого количества новообразованных сосудов при атипическом варианте фиброкистозных изменений
Особенности васкуляризации ткани при возрастных и фиброкистозиых изменениях молочной железы
В различных возрастных группах отличий в интенсивности кровоснабжения не наблюдалось количество сосудов в ткани и их площадь были одинаковыми (табл 4)
Таблица 4
Количество и площадь сосудов в ткани молочной железы у пациенток различного возраста
Возраст Количество сосудов Площадь сосудов
(годы) (М±ш %) (М±т %)
16-25 12,2±0,84 0,71±0,12
26-35 13,2±1,60 0,64±0,13
36-45 12,1±0,92 0,75±0,15
46-55 11,6±1,11 0,71±0,18
Старше 56 12,2±0,79 0,70±0,16
Площадь СВЗ1 -иммунопозитивных эндотелиоцитов в ткани молочной железы с возрастом также не изменялась
При изучении ткани молочной железы с фиброкистозными изменениями было установлено, что при атипическом варианте фиброкистозиых изменений молочной железы по сравнению с непролиферативным и пролиферативным вариантами увеличивается количество сосудов с относительно небольшой площадью, что может быть связано с переходом тучных клеток на микровезикулярный тип секреции с выделением в окружающее пространство совершенно нового спектра биологически активных веществ, изменяющих метаболические процессы в тканях и усиливающие неоангиогенез При пролиферативном варианте фиброкистозиых изменений молочной железы количество сосудов
не отличается от непролиферативного варианта, а площадь сосудистого русла увеличивается приблизительно в два раза (табл 5) Кровоток усиливается за счет вазодилятации, обусловленной выбросом гистамина из дегранулирующих тучных клеток
Таблица 5
Количество и площадь сосудов в ткани молочной железы при различных вариантах фиброкистозных изменений
Вариант фиброкистозных изменений молочной железы Количество сосудов М±т 8 (%) М±т
Непролиферативный 11,25±0,53* 0,58±0,07**
Пролиферативный 13,58±1,29 0,92±0,19
Атипический 19,00±1,00 0,66±0,17
Примечание * - отличия достоверны относительно атипического варианта фиброкистозных изменений молочной железы (1=2,49, р<0,02), ** - отличия достоверны относительно пролиферативного варианта фиброкистозных изменений молочной железы (1=2,61, р<0,01)
Проведенное иммуногистохимическое исследование дополняет гистологическое исследование сосудистого русла молочной железы и дает основание полагать, что в группе атипического варианта фиброкистозных изменений молочной железы степень васкуляризации выше, чем при пролиферативном его варианте (рис 2)
Площадь СБ-31 -иммунопозитивного эндотелия при атипической форме фиброкистозных изменений молочной железы значительно выше, чем при непролиферативной и пролиферативной формах (табл 6)
непролиферативный пролиферативный атипический вариант вариант вариант
¡Ш Площадь сосудов □ Площадь экспрессии СИЗ!
Рис. 2. Соотношение площади сосудов и площади экспрессии СЭЗ1 в ткани молочной железы при различных вариантах фиброкистозных изменений.
Примечания: * отличия достоверны относительно пролиферативного варинта фиброкистозных изменений молочной железы (р<0,05); ** отличия достоверны относительно атипического варианта фиброкистозных изменений молочной железы (р<0,05).
Таблица 6
Площадь СБЗ1 -иммунопозитивного эндотелия в ткани при трех формах фиброкистозных изменений молочной железы
Вариант фиброкистозных изменений Площадь СБ31 (%) М±ш
Непролиферативный 0,08±0,07*
Пролиферативный 0,13±0,05**
Атипический 0,68±0,28
Примечание отличия достоверны относительно атипического варианта
фиброкистозных изменений молочной железы * - 0=3,19, р<0,009),** - (1=3,33, р<0,005)
Таким образом, можно предположить, что при атипической форме фиброкистозных изменений молочной железы происходит активный неоангиогенез
Распределение лимфо-макрофагальных инфильтратов в ткани молочной железы при развитии фиброкистозных изменений, ассоциированных со старением
Изучение свободных клеток стромы показало, что лимфо-макрофагальные инфильтраты среди всех вариантов фиброкистозных изменений молочной железы наиболее часто встречались в группе пациенток с пролиферацией эпителиального компонента (рис 3), для которой характерна наибольшая площадь сосудистого компонента
Источником лимфоцитов и макрофагов является сосудистое русло. Клетки мигрируют из кровотока в ткань молочной железы в ответ на появление хемоаттрактантов, которые выделяются тучными, эндотелиальными, эпителиальными клетками и фибробластами
□ непролиферативный вариант И пролиферативный вариант
□ атипический вариант
Рис. 3. Распределение случаев фиброкистозных изменений молочной железы с наличием лимфо-макрофагальной инфильтрации в ткани среди различных вариантов данной патологии.
Результаты нашего исследования показывают, что при увеличении площади СБ-31-позитивного эндотелия (г=0,58; р<0,001) и площади сосудоЕ (г=0,29; р=0,004) достоверно увеличивается частота встречаемости лимфо-макрофагальных инфильтратов.
ВЫВОДЫ
1. Проведенное исследование позволило установить, что тучные клетки, благодаря секреции широкого спектра биологически активных веществ, оказывают влияние на структурно-функциональную организацию ткани молочной железы, как в процессе старения, так и при развитии гиперпластических процессов
2 При старении сохраняется численность популяции тучных клеток,
но достоверно снижается их функциональная активность
3 Развитие атипического варианта фиброкистозных изменений, ассоциированного со старением, характеризуется резким уменьшением популяции дегранулирующих тучных клеток
4 При пролиферативном варианте фиброкистозных изменений молочной железы, связанных с процессами старения, площадь сосудов увеличивается в два раза относительно непролиферативного варианта при сохранении количества сосудов
5 При атипическом варианте возрастных фиброкистозных изменений молочной железы степень васкуляризации усиливается по сравнению с пролиферативным вариантом без атипии за счет образования новых сосудов
6 Количество дегранулирующих клеток в популяции тучных клеток не влияет на морфологию сосудистого русла молочной железы при старении, а также на локализацию и распределение СБ31 в ткани
7 При возрастном увеличении площади СОЗ1 -иммунопозитивного эндотелия в ткани молочной железы увеличивается частота встречаемости лимфо-макрофагальных инфильтратов
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1 Снижение активности дегрануляции тучных клеток в динамике развития фиброкистозных изменений молочной железы у женщин старших возрастных групп может служить дополнительным признаком неблагоприятного течения заболевания
2 При определении относительной величины дегранулирующих клеток в популяции тучных клеток при фиброкистозных изменениях молочной железы, необходимо учитывать возраст пациенток.
3 Для оценки возрастных изменений кровоснабжения молочной железы целесообразно при биопсиях проводить иммуногистохимическое исследование с антителами к СБЗ1
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Костючек ИН Молекулярно-клеточные взаимодействия в процессе ангиогенеза в молочной железе при фиброаденоматозе/ И Н Костючек, М В Терземан, Е С Сопова// Российский Медицинский Форум - 2007 МатериалыIIконгрессаРМФ -Москва, 2007 - С 124-125
2 Костючек И Н Функциональная активность тучных клеток молочной железы при фиброкистозной болезни у женщин перименопаузапьного возраста/ И.Н. Костючек, М В Терземан, Н Н Балашова // Проблемы современной медицины Матер научно-практической конференции -Новополоцк, 2007 - С 35
3 Терземан МВ Активность мастоцитов при гиерпластических процессах в молочной железе у женщин репродуктивного возраста/ М В Терземан, И Н Костючек, Ю А Тафеев/ //Перспективы фундаментальной геронтологии Матер Всероссийской конференции -СПб,2006 - С 134-135
4 Терземан МВ Функциональная морфология тучных клеток при различных формах доброкачественной гиперплазии молочной железы / МВ Терземан, ИН Костючек// Актуальные проблемы современной медицины Материалы 60 научно-практической конференции - Киев, 2006 -С 26-27
5 Функциональная активность тучных клеток у женщин с фиброаденомой и фиброаденоматозом молочной железы / МВ Терземан, ВХ. Хейфец, ИН Костючек, Е.С Сопова// Акушерство и женские болезни - СПб, №1,2008 - С 24-27
ТЕРЗЕМАНМарина Вячеславовна ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ И ИХ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ СТАРЕНИИ//Автореф дис канд мед наук 14 00 53 -СПб,2007 - 23с
Подписано в печать 12 11 2007 Формат 60*84 1/16 Бумага офсетная Печать офсетная Печ л 1,0 _Тираж 100 экз Заказ 190_
Отпечатано с готового оригинал-макета ЗАО "Принт - Экспресс" 197101, С -Петербург, ул Большая Монетная, 5 лит А
Оглавление диссертации Терземан, Марина Вячеславовна :: 2008 :: Санкт-Петербург
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Глава 1. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ ТУЧНЫХ КЛЕТОК.
1.1. Морфо-функциональная характеристика тучных клеток
1.2. Биохимические фенотипы тучных клеток.
1.3. Участие тучных клеток в нейроиммуноэндокринных механизмах возрастной патологии.
1.4. Тучные клетки и информационные механизмы нарушения межклеточных взаимодействий при гиперпластических процессах.
1.4.1. Стимуляторы опухолевого роста, продуцируемые тучными клетками.
1.4.2. Ингибиторы опухолевого роста, продуцируемые тучными клетками.
1.4.3. Вещества, влияющие на дегрануляцию тучных клеток.
1.4.4. Взаимодействие тучных клеток с лимфоцитами и макрофагами.
1.5. Микроциркуляторное русло как эффекторное звено биологически активных веществ тучных клеток при гиперпластических процессах.
1.5.1. Активаторы ангиогенеза.
1.5.2. Ингибиторы ангиогенеза.
1.6. Фиброкистозные изменения молочной железы как вариант возрастной патологии.
1.6.1. Фиброкистозные изменения молочной железы: морфологическая характеристика, классификация.
3.2. Возрастные изменения молочной железы.
3.3. Гистологические варианты фиброкистозных изменений молочной железы.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Характеристика исследуемого материала.
2.2. Гистологические методы.
2.3. Гистохимические и иммуногистохимические методы
2.4. Количественная оценка результатов исследования.
2.5. Методы статистической обработки.
Глава 3. МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТУЧНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВОЗРАСТНЫХ ИЗМЕНЕНИЯХ И ВОЗРАСТНОЙ ПАТОЛОГИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
3.1. Возрастные изменения показателей функциональной активности тучных клеток молочной железы.
3.2. Изменение функциональной активности тучных клеток при фиброкистозных изменениях молочной железы.
3.3. Распределение лимфо-макрофагальных инфильтратов в ткани молочной железы в зависимости от функциональной активности тучных клеток у пациенток с фиброкистозными изменениями.
Глава 4. ОСОБЕННОСТИ ВАСКУЛЯРИЗАЦИИ ТКАНИ ПРИ ВОЗРАСТНЫХ И ФИБРОКИСТОЗНЫХ ИЗМЕНЕНИЯХ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
4.1. Гистологические и иммуногистохимические показатели кровоснабжения ткани молочной железы у женщин различного возраста.
4.2. Кровоснабжение ткани молочной железы при различных формообразовательных процессах в ее эпителиальном компоненте.
4.3. Гистологические показатели кровоснабжения ткани молочной железы при фиброкистозных изменениях.
4.4. Эндотелиальный белок СБ31 при различных вариантах фиброкистозных изменений молочной железы.
4.5. Распределение тучных клеток, лимфоцитов и макрофагов в ткани в зависимости от особенностей кровоснабжения молочной железы.
4.6. Распределение лимфо-макрофагальных инфильтратов в ткани молочной железы у женщин различного возраста
Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Социология медицины", Терземан, Марина Вячеславовна, автореферат
Актуальность темы.
В настоящее время проблема старения приобрела чрезвычайно важное значение, поскольку за счет увеличения средней продолжительности жизни населения в последние годы наблюдается прогрессирующее старение населения [Анисимов В.Н. и соавт. 1993; Анисимов В.Н., Соловьев М.В. 1999; Анисимов В.Н. и соавт., 2001]. При старении в организме происходят комплексные изменения с нарушением структурно-функциональной организации органов и систем. В основе этого лежит нарушение координационных связей между нервной, иммунной и эндокринной системами, которые, по современным представлениям, осуществляют регуляцию гомеостаза через единые сигнальные молекулы, координирующие межклеточные взаимодействия эндокринным, нейрокринным и паракринным путем [Пальцев М.А., Кветной И.М., 2006]. Изучение нейроиммуноэндокринных механизмов, лежащих в основе регуляции гомеостаза в процессе старения, представляет собой одно из приоритетных направлений современной биологии и медицины [Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 2001].
Ведущую роль в процессах старения, развивающихся в женском организме, играют нарушения синтеза и секреции половых гормонов. Первоначально возрастные изменения затрагивают органы репродуктивной системы и молочные железы. В молочных железах, наряду с атрофическими инволютивными изменениями, возрастает частота встречаемости фиброкистозных изменений, или фиброаденоматоза. Наличие данного процесса в молочной железе женщин перименопаузального возраста расценивается некоторыми исследователями как вариант возрастной нормы, другие авторы считают фиброаденоматоз заболеванием.
Фиброаденоматоз (фиброкистозная болезнь, фиброкистозные изменения) является наиболее часто встречающимся, заболеванием молочной железы у женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста. По определению ВОЗ (1984), фиброаденоматоз является патологией, характеризующейся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы с ненормальным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов. Точные статистические сведения о заболеваемости отсутствуют. Это связано со своеобразием клинической картины, отсутствием единых диагностических подходов, наличием большого количества классификаций [Коган И.Ю. и соавт., 2005]. По данным разных авторов заболеваемость фиброаденоматозом колеблется от 40 до 96% женщин указанного возрастного периода [Чумаченко П.А., Панкратова Е.С., 1996; Сайф И.Х., 2003; Marchant D.J., 2002].
Изучение молекулярных и клеточных механизмов возрастных изменений молочной железы позволит дифференцировать патологические и физиологические процессы, происходящие в данном органе. Оценка морфо-функционального состояния клеток (тучных клеток, лимфоцитов, макрофагов и др.), принимающих участие в паракринной регуляции в условиях нормы и патологии, а также их взаимодействие с микроциркуляторным руслом молочной железы может способствовать расширению представлений о механизмах возрастных гиперпластических процессах в молочной железе.
В последние годы появились новые данные о роли клеток иммунной системы в гиперпластических изменениях, возникающих в молочной железе [Amini R.M., Aaltonen К., Nevanlinna H. et al., 2007; délia Rovere F., Granata A., Familiari D. et al., 2007]. Однако функция тучных клеток в молочной железе все еще мало изучена. Остается открытым вопрос о том, оказывают ли влияние тучные клетки на гиперпластические процессы, ассоциированные со старением в молочной железе. Эти и другие вопросы регуляции функционирования клеток в ткани молочной железы в нормальных условиях и при развитии возрастной патологии требуют дальнейшего изучения.
Цель работы
Целью диссертационного исследования является изучение морфо-функциональных особенностей тучных клеток молочной железы и их взаимодействие с микроциркуляторным руслом при старении и развитии ассоциированных с возрастом гиперпластических процессов (фиброкистозных изменений молочной железы).
Задачи исследования
В рамках указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи.
1. Изучить особенности структурно-функциональной организации тучных клеток в ткани молочной железы у женщин различного возраста.
2. Выявить особенности васкуляризации молочной железы у женщин различных возрастных групп.
3. Описать изменения поведения тучных клеток молочной железы при развитии в ней гиперпластических процессов, ассоциированных со старением.
4. Изучить особенности васкуляризации молочной железы при развитии ассоциированных с возрастом нарушений (фиброкистозных изменений).
5. Выявить морфологические особенности сосудистого компонента молочной железы с фиброкистозными изменениями в зависимости от функциональной активности тучных клеток.
Научная новизна работы
Впервые установлено, что при старении отмечается достоверное сокращение популяции дегранулирующих тучных клеток в молочной железе. Активность дегрануляции тучных клеток зависит как от возраста пациенток, так и от варианта гиперпластического процесса в молочной железе. Впервые детально описана гистологическая и иммуногистохимическая характеристика микроциркуляторного русла молочной железы при непролиферативном, пролиферативном и атипическом вариантах фиброкистозных изменений, ассоциированных со старением. Определены возможные механизмы усиления кровоснабжения при пролиферативном и атипическом вариантах заболевания - при пролиферативном варианте фиброкистозных изменений это связано с вазодилятацией; при атипическом варианте — с новообразованием сосудов. Установлено, что количество дегранулирующих клеток в популяции тучных клеток не влияет на морфологию сосудистого русла молочной железы, а также на локализацию и распределение эндотелиального маркера СОЗ1 в ткани.
Практическая значимость работы
Впервые выявлено, что снижение активности дегрануляции тучных клеток при старении в динамике развития возрастных фиброкистозных изменений молочной железы отражает их участие в нарушении нейроиммуноэндокринных механизмов регуляции общего и локального гомеостаза при старении и может служить дополнительным признаком неблагоприятного течения заболевания.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. С возрастом в популяции тучных клеток происходит снижение их функциональной активности.
2. При атипической форме фиброкистозных изменений молочной железы, которая наиболее часто встречается у женщин старших возрастных групп, наблюдается сокращение популяции дегранулирующих тучных клеток.
3. У женщин разных возрастных групп с фиброкистозными изменениями молочной железы выявлены отличия в морфо-функциональной организации сосудистого русла. У пациенток с атипическим вариантом фиброкистозных изменений в ткани молочной железы наблюдается новообразование капилляров; у больных с пролиферативным вариантом фиброкистозных изменений кровоснабжение ткани усиливается за счет вазодилятации.
4. Локализация и распределение эндотелиального маркера СОЭ1 в молочной железе, а также структурно-функциональная организация сосудистого русла не зависят от количества- дегранулирующих тучных клеток в ткани.
5. Изучение стромально-эпителиальных взаимоотношений в молочной железе показало, что пролиферация эпителиального компонента и увеличение площади экспрессии С031 сопровождается увеличением частоты встречаемости лимфо-макрофагальных инфильтратов в молочной железе при старении.
Апробация работы и публикации.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 60-й юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (Киев, 2006), на Всероссийскокой конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии» (Санкт-Петербург, 2006), на II Российском Медицинском Форуме (Москва, 2007), на конференции «Взаимодействие медицинской науки и практики» (Новополоцк, 2007).
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них статей - 1, тезисов докладов - 4.
Практическое внедрение результатов исследования.
Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы патологоанатомического отделения ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН. Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях на кафедре акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского государственного университета им. акад. И.П. Павлова.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 100 страницах печатного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 11 таблицами и 18 рисунками. Указатель литературы содержит 283 источника, из которых 56 отечественных и 227 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Тучные клетки и их изменения при старении"
выводы
1. Проведенное исследование позволило установить, что тучные клетки, благодаря секреции широкого спектра биологически активных веществ, оказывают влияние на структурно-функциональную организацию ткани молочной железы, как в процессе старения, так и при развитии гиперпластических процессов.
2. При старении сохраняется численность популяции тучных клеток, но достоверно снижается их функциональная активность.
3. Развитие атипического варианта фиброкистозных изменений, ассоциированного со старением, характеризуется резким уменьшением популяции дегранулирующих тучных клеток.
4. При пролиферативном варианте фиброкистозных изменений молочной железы, связанных с процессами старения, площадь сосудов увеличивается в два раза относительно непролиферативного варианта при сохранении количества сосудов.
5. При атипическом варианте возрастных фиброкистозных изменений молочной железы степень васкуляризации усиливается по сравнению с пролиферативным вариантом без атипии за счет образования новых сосудов.
6. Количество дегранулирующих клеток в популяции тучных клеток не влияет на морфологию сосудистого русла молочной железы при старении, а также на локализацию и распределение СБЗ1 в ткани.
7. При возрастном увеличении площади СБ31-иммунопозитивного эндотелия в ткани молочной железы увеличивается частота встречаемости лимфо-макрофагальных инфильтратов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Снижение активности дегрануляции тучных клеток в динамике развития фиброкистозных изменений молочной железы у женщин старших возрастных групп может служить дополнительным признаком неблагоприятного течения заболевания.
2. При определении относительной величины дегранулирующих клеток в популяции тучных клеток при фиброкистозных изменениях молочной железы, необходимо учитывать возраст пациенток.
3. Для оценки возрастных изменений кровоснабжения молочной железы целесообразно при биопсиях проводить иммуногистохимическое исследование с антителами к СБЗ1.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Терземан, Марина Вячеславовна
1. Абрикосов А.И., Струков А.И. Кистозно-фиброзная мастопатия. Фиброаденома молочной железы // Абрикосов А.И., Струков А.И. Патологическая анатомия. М - 1954. - С. 219-225.
2. Абрикосов А.И., Струков А.И. Патологическая анатомия. Т. 2. М.: Медгиз, 1954.-500 с.
3. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. Эскулап, 1999. 129 с.
4. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Заварзина Н.Ю. и соавт. Влияние пептида эпифиза на показатели биологического возраста и >' продолжительности жизни мышей // Рос. физиологический журн. 2001. Т. 87, № 1. С.125-136.
5. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 25-летний опыт исследования // Успехи соврем, биологии. 1993. Т 113, №6. С. 752-762.
6. Аничков Н.М., Кветной И.М., Коновалов С.С. Биология опухолевого роста (молеклярно-медицинские аспекты). Прайм-Еврознак, СПб.-2004.-216 с.
7. Боева М.Н. Иммунологическое изучение предраково измененной ткани молочной железы человека. М.: Медицина, 1964. - 85 с.
8. Бубликов И.Д., Куликов Е.П., Варенов Б.М. Гормональный статус больных мастопатией // Вопр. онкол. — 2000. Т. 46, № 2. - С. 172— 174.
9. Быков В.Л. Частная гистология человека. СПб.: СОТИС, 1997. 207 с.
10. Ю.Веденина О.И. К вопросу о предраках грудной железы // Пробл.онкол. 1948. - № 10. - С. 173-203.
11. П.Гадиева Ф.Г. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у женщин репродуктивного возраста .//Акуш. и гин—2001.- №1-С.11-13.
12. Кузьмина Е.М. Фиброаденоматоз молочных желез железы // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. 1952. - Т. 62, № 6. - С. 29-35.
13. Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей // Вопр. онкол. -2000. Т. 46, № 2. - С. 121-126.
14. Мари Р., Греннер Д., Мейерс П., Родуэлл В. Биохимия человека / Пер. с англ. М.: Мир, 1993.-386 с.
15. Нейштадт Э.Л., Воробьева O.A. Патология молочной железы. -СПб.: Фолиант, 2003. 208 с.
16. Никонова М.Ф., Литвина М.М., Варфоломеева М.И. и др. Апоптоз и пролиферация как альтернативные формы ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию // Иммунология. 1999.- №2. - С.20-23.
17. Ноздрачев А. Д., Баженов Ю. И., Баранникова И. А., Батуев А. С. и др. Начала физиологии: Учебник для вузов / Под ред. акад. А. Д: Ноздрачева. СПб.: Издательство «Лань», 2001. 1088 с.
18. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Атлас патологии опухолей человека. -М.: ОАО "Издательство «Медицина», 2005. 424 с.
19. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия. Mi, «Медицина», 1995. - 224 с.
20. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2006. - 384 с.
21. Петров H.H. Руководство по общей онкологии. M - Л. - 1961. - 455 с.
22. Петров P.B. Иммунология. M.: Медицина, 1987. - 416 с.
23. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1987. - 416 с.
24. Петров C.B., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Казань. - 2004. - 451 с.
25. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Комплексный подход к диагностике и лечению гинекологических и маммологических заболеваний и нарушений // Гинекология. 2003. - Т. 5, № 4. - С. 1-8.
26. Ройт А. Основы иммунологи. М., Мир. - 1991. - 324 с.
27. Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. Интерлейкин-1 как сигнальный трансдуктор во взаимодействиях между нервной и иммунной системами // Вестн Росс Акад Мед наук.- 2005. Т. 7. - С. 3-8.
28. Сайф И.Х. Влияние гнойно-воспалительных заболеваний молочной железы на формирование фиброаденоматоза: Автореф. . канд. мед. наук. СПб., 2003. - 21 с.
29. Северин Е. С., Северина Е. С., Белушкина H. Н., Алейникова Т. Д., Авдеева Л. В., Северина Е.С. Биохимические основы патологических процессов. «Медицина». - 2000. - 304 с.
30. Сережин Б.С., Ломакина И.И. Апудоциты и апудомы предстательной железы, молочных желез и матки // Арх. патол. 2000. - № 12. - С. 72-77.
31. Сережин Б.С., Смирнов O.A., Антонова И.В. Опухоли и опухолеподобные поражения диффузной эндокринной системы. -СПб., 1997.-46 с.
32. Сидорова И.С., Саранцев А.Н., Пиддубный М.И., Леваков С.А., Матвиенко H.A. Состояние молочных желез у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия в постменопаузе // Акуш. и гинекол. — 2000. — № 1. — С. 53-56.
33. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб, 1999.-231с.
34. Трофимова Т.Н., Солнцева И.А., Шарова JI.E., Бельчикова Н.С. Лучевая диагностика заболеваний молочных желез. СПб.: Издательский дом СПб МАЛО, 2004. - 62 с.
35. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. СПб: Фолиант, 2001. 158 с.
36. Цвелев Ю.В., Ильин А.Б. Диагностика и лечение дисгормональных гиперплазии молочных желез у больных миомой матки // Журн. акуш. и женск. бол. 1999. - № 2. - С. 30-34.
37. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы. //Пробл. репрод. -1996-№2 С.8-13.
38. Шабалина В.Н. (ред.) Руководство по геронтологии. М., «Цитадель-Трейд».-2005.-796 с.
39. Шехтер А.Б., Серов В.В. Воспаление и регенерация // Воспаление. Руководство для врачей / Ред.: Серов B.B. М.: Медицина, 1995. С. 152-173.
40. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека / Пер. с англ. М.: Мир, 1996.-843 с.
41. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. Пер. с англ. под ред. А.И.Арчакова, М.П. Кирпичникова, А.Е.Медведева, В.П.Скулачева. М.:изд-во НИИ биомедицинской химии РАМН, 1999.-372с.
42. Ярилин A.A. Основы иммунологии. М: Медицина. 1999. - 602 с.
43. Almholt K. et al. Stromal cells involvement in cancer. // Cancer Res. -2003.-Vol. 162.-P. 31 -42.
44. Amini R.M., Aaltonen K., Nevanlinna H., Carvalho R., Salonen L., Heikkilä P., Blomqvist C. Mast cells and eosinophils in invasive breast, carcinoma // Cancer. 2007. - Vol. 29, № 7. - P. 165.
45. Anderson T.J. Pathological studies of apoptosis in the normal breast // Cancer. 1999. - № 6. - P. 9-12.
46. Anderson T.J. Pathological studies of apoptosis in the normal breast // Endocr. Relat. Cancer. 1999. Vol. 6, № 1. - P. 9-12.
47. Azua-Romeo J., de Azua-Blanco J., Romeo P. Image cytometry in nonproliferative fibrocystic breast changes. Ploidy evaluation and epidemiologic study // Anal. Quant. Cytol. Histol. 2001. - Vol. 23, № 2. - P.129-134.
48. Baer HJ., Schnitt SJ, Connolly J.L., Byrne C., Willett W.C., Rosner В., Colditz G.A. Early life factors and incidence of proliferative benign breast disease // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2005. - Vol. 14.-P. 2889-2897.
49. Baer H.J., Schnitt S.J., Connolly J.L., Byrne C., Willett W.C., Rosner В., Colditz G.A. Early life factors and incidence of proliferative benign breastdisease // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. 2005. — Vol. № 14.-P. 2889-2897.
50. Baer H.J., Schnitt S J., Connolly J.L., et al. Adolescent diet and incidence of proliferative benign breast disease // Cancer Epidemiol Biomarkers. — 2003.-Vol.12.-P.l 159- 1167.
51. Baer H.J., Schnitt S.J., Connolly J.L., et al. Adolescent diet and incidence of proliferative benign breast disease // Cancer Epidemiol Biomarkers. -2003.- Vol.12. -P.1159- 1167.
52. Bailey D.P., Kashyap M., Bouton L.A., Murray P.J., Ryan J.J. Interleukin-10 induces apoptosis in developing mast cells and macrophages // J. Leukoc. Biol. 2006 . - Vol. 80, № 3. - P. 581 - 589. •
53. Barcellos-Hoff M.N. The potential influence of radiation-induced, microenvironments in neoplastic progression. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 1998. - Vol. 3. - P. 165 - 175.
54. Barsky S.H., Karlin N.J. Myoepithelial cells: autocrine and paracrine suppressors of breast cancer progression // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2005. - Vol. 10, № 3. - P. 249-260.
55. Berkowitz G.S., Canny P.F., Vivolsi V.A., Merino M.J., O'Connor T.Z., Kelsey J.L. Cigarette smoking and benign breast disease //. Journal of Epidemiology and Community Health. 1991. - Vol 39, P. 308 - 313.
56. Bevan J.S. T cell selection // Curr. Opin.Immunol. 1998. - Vol. 10. - P. 214-219.
57. Boccardo F, Marenghi C, Ghione G, Pepe A, Parodi S, Rubagotti A. Intracystic epidermal growth factor level is predictive of breast-cancer risk in women with gross cystic disease of the breast // Int J Cancer. — 2001.-Vol. 95, №6.-P. 398.
58. Bocher W., Moll R., Poremba C., et. al. Common adult steam cells in the human breast give rise to glandulal and myoepithelial cell lineages: a new cell biologican concept // Lab Invest. 2002. - Vol. 82. - P. 737 - 746.
59. Bulmer J.N., Morrison L., Smith J.C. Expression of class II MHC gene products by macrophages in human uteroplacental tissue. // Immunology. 1988. V. 63, № 4. P. 707-714.
60. Buskila D., and Shoenfeld Y. Prolactin, bromocriptine and autoimmune diseases // Isr. J. Med. Sci. 1996. - V. 32. - P.23 - 27.
61. Byrne C., Webb P.M., Jacobs T.W., et al. Alcohol consumption and incidence of benign breast disease // Cancer Epidemiol Biomarkers. 2002. Vol.-11.-P.1369- 1374.
62. Chan J.K., Shyamala G. An evaluation of peroxidase as a marker for estrogen action in normal mammary glands of mice // Endocrinology. -1983.-Vol. 113.-P. 2202-2209.
63. Cheatle G.L., Culter B.M. «Chronic mastitis», «cystadenoma» and adenoma of the breast // Arch. Surg. 1928. - Vol. 17, № 4. - P. 535560.
64. Clarke C., Sandle J., Lakhani S.R. Myoepithelial Cells: Pathology, Cell Separation and Markers of Myoepithelial Differentiation // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2005. - Vol. 10, № 3. - P. 273-280.
65. Cohen-Saidon C., Nechushtan H., Kahlon S., Livni N., Nissim A., Razin E. A novel strategy using single-chain antibody to show the importance of Bcl-2 in mast cell survival // Blood. . 2003. - Vol. 102, № 7. - P. 2506 -2512.
66. Colditz A., Rosner B. Cumulative risk of breast cancer to age 70 years according to risk factor status: data from the nurses' health study graham // American Journal of Epidemiology. 2000. - Vol. 152. № 10. - P. 950 -964.
67. Colditz A., Rosner B. Cumulative risk of breast cancer to age 70 years according to risk factor status: data from the nurses' health study graham // American Journal of Epidemiology. 2000. - Vol. 152. № 10. - P. 950-964.
68. Coleman J.W. Nitric oxide: a regulator of mast cells activation and mast, cell-mediated inflammation. // Clin. Exp. Immunol. 2002. - Vol. 129. -P. 4- 10.
69. Conner P., Skoog L., Soderqvist G. Breast epithelial proliferation in postmenopausal women evaluated through fine-needle-aspiration cytology // Climacteric. 2001. - Vol. 4, № 1. - P. 7-12.
70. Conner P., Skoog L., Soderqvist G. Breast epithelial proliferation in postmenopausal women evaluated through fine-needle-aspiration cytology // Climacteric. 2001. - Vol. 4, № 1. - P. 7-12.
71. D'Andrea M.R. et al. Differential expression of protease-activated receptors-1 and -2 in stromal fibroblasts of normal, benign and malignant human tissues.//Am. J. Pathol. 2001. - Vol. 158.-P. 2031 -2041.
72. Dabbous M.K. et al. Mast cells and matrix degradation at sites of tumor invasion at rat mammary adenocarcinoma. // Br. J. Cancer. 1986. -Vol. 54.-P. 459-465.
73. Demitsu T., Inoue T., Kakurai M., Kiyosawa T., Yoneda K., Manabe M. Activation of mast cells within a tumor of angiosarcoma: ultrastructural study of five cases // J. Dermatol. . 2002. - Vol. 29, № 5. - P. 280 -289.
74. Dixon J.M. Cystic disease and fibroadenoma of the breast: Natural history and relation to breast cancer risk // British Medical Bulletin. 1991. -Vol. 47,-P. 258-271.
75. Dickson R.B., Lippman M.E. Growht Factors in Breast Cancer // Endocrine Reviews. 1995. - Vol. 16, № 5. - P. 559-584.
76. Dickson R.B., Lippman M.E. Growht Factors in Breast Cancer // Endocrine Reviews. 1995. - Vol. 16, № 5. - P. 559-584.
77. Dragovich T., Rudin C.M., Thompson C.B. Signal transduction pathways that regulate cell survival and cell death //Oncogene. 1998. -V. 24, №17(25)-P. 3207-3213.
78. Dulbecco R., Allen W.R., Bologna M., Bowman M. Marker evolution during the development of the rat mammary gland: stem cells identified by markers and the role of myoepithelial cells // Cancer Res. -1986. Vol. 46, № 5. - P. 2449 - 2456.
79. Egami K. et al. Role of host angiotensine II type I receptor in tumor angiogenesis and growth. // J. Clin. Invest. — 2003. Vol. 112. — P. 67 -75.
80. Ferguson D.J., Anderson TJ. Morphological evaluation of cell turnover in relation to the menstrual cycle in the «resting» human breast // Br. J. Cancer. 1981.-Vol. 44.-P. 177-181.
81. Ferrero V., Morra B., Garetto M., Carlevato M.T., Pacchioni D., Cerrato M., Bussi M., Cortesina G. Prognostic significance of macrophage infiltration in laryngeal carcinoma // J Nucl Med Allied Sci. 1990. - Vol. 34, № 4. - P. 297 - 230.
82. Ferrero V., Morra B., Garetto M., Carlevato M.T., Pacchioni D., Cerrato M., Bussi M., Cortesina G. Prognostic significance of macrophage infiltration in laryngeal carcinoma // J Nucl Med Allied Sci. 1990. - Vol. 34, № 4. - P. 297 - 230.
83. Fleming R.M., Are there differences in breast tissue as a result of hormone replacement therapy? Can BEST imaging distinguish these differences? // Integr. Cancer Ther. 2003. - Vol. 2, № 3. - P. 229-234.
84. Freudenheim J.L., Marshall J.R., Graham S., et al. Exposure to breastmilk in infancy and the risk of breast cancer // Epidemiology. -1994.-Vol. 5.-P. 324-331.
85. Freudenheim J.L., Marshall J.R., Graham S., et al. Exposure to breastmilk in infancy and the risk of breast cancer // Epidemiology. -1994.-Vol. 5.-P. 324-331.
86. Friedenreich C.M., Bryant H.E., Alexander F., et al. Risk factors for benign breast biopsies: a nested case-control study in the Alberta breast screening program // Cancer Detect Prev. 2001. - Vol. 25. - 280 -291.
87. Friedenreich C.M., Bryant H.M., Alexander F., et.al. Risk factors for benign proliferative breast disease // International Journal of Epidemiology. 2000. - Vol. 29, №4. - 637 - 644.
88. Friedenreich C.M., Bryant H.M., Alexander F., et.al. Risk factors for benign proliferative breast disease // International Journal of Epidemiology. 2000. - Vol. 29, №4. - 637 - 644.
89. Gagari E. et al. Differential release of interleukin-6 via c-kit. // Blood. 1997. -Vol. 89. - P; 2654 - 2663.
90. Galand P., Degraef C. Cyclin PCNA immunostaining as an alternative to tritiated thymidine pulse labelling for marking S phase cells in paraffin sections from animal and human tissues // Cell & Tissue Kinetics. 1989.Vol. 22, № 5. P. 383-392.
91. Gerdes J., Lemke H., Baisch H., Wacker H.H., Schwab U., Stein H. Cell cycle analysis of a cell' proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67 // J. Immunol. 1984. -Vol. 133.-P. 1710-1715.
92. Gerdes J., Lemke H., Baisch H., Wacker H.H., Schwab U., Stein H. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67 // J. Immunol. 1984. - Vol. 133, № 4. - P. 1710-1715.
93. Ghosh D., Sharkey A., Charnock-Jones et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and placental growth factor (P1GF) in conceptus and endometrium during implantation in the rhesus monkey. //Mol. Hum. Reprod. 2000.-Vol.6.-P.935-941.
94. Gillis P., Savla U., Volpert O.V. et al. Keratinocyte growth factor induces angiogenesis and protects endothelial barrier function.// J. Cell Science.- 1999.-Vol.l 12.-P.2049-2057.
95. Gilmour J.R. The normal histology of parathyroid glands. // J. Path. Bact. 1939. - Vol. 48. - P. 187 - 222.
96. Ginaldi L., De Martinis M., D'Ostilio A. et al. The immune system in the elderly: II. Specific cellular immunity // Immunol Res. 1999. Vol. 20, №2.-P. 109-115.
97. Ginaldi L., De Martinis M., D'OstlLio A. The immune system in the elderly: II. Specific cellular immunity // Immunol Res. 1999. - Vol. 20,N2.-P. 109-115.
98. Godfrey W.A. Characterization of the choroidal mast cell. // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1987. - Vol. 85. - P. 557 - 599.
99. Going J.J., Anderson T.J., Battersby S., Maclntyre C.C. Proliferative and secretory activity in human breast during natural and artificial menstrual cycles // Am. J. Pathol. 1988. - Vol. 130. - P. 193204.
100. Goronzy J.J., Weyand C.M. T cell development and receptor diversity during aging // Curr Opin Immunol. 2005. - Vol. 17, N 5. - P. 468-475.
101. Gucin Z., Aksoy B., Gunver F., Pasaoglu E., Bahadir F. Comparing the clinical, histopathological and myoepithelial features of estrogen receptor positive and negative mammary carcinomas // Saudi Med. J. -2006. Vol. 27, № 4. - P. 470-476.
102. Gucin Z., Aksoy B., Gunver F., Pasaoglu E., Bahadir F. Comparing the clinical, histopathological and myoepithelial features of estrogen receptor positive and negative mammary carcinomas // Saudi Med. J. -2006. Vol. 27, № 4. - P. 470-476.
103. Gudjonsson T., Adriance M.C., Sternlicht M.D., Petersen O.W., Bissell MJ. Myoepithelial cells: their origin and function in breastmorphogenesis and neoplasia // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. -2005.-Vol. 10, №3.-P. 261-272.
104. Guray M., Sahin A.A. Benign Breast Diseases: Classification, Diagnosis, and Management // The Oncologist. 2006 May. - Vol. 11, № 5.-P. 435-449.
105. Gustafsson J.A., Warner M. Estrogen receptor p in the breast: role in estrogen responsiveness and development of breast cancer // J. Steroid Biochem. Molec. Biology. 2000. - Vol. 74, № 5. - P. 245-248.
106. Heath D., Lowe P., Smith P. Mast cells in the human carotid body. // J. Clin. Pathol. 1987. - Vol. 40, № 1. - P. 9 - 12.
107. Henderson T.A., Saunders P.T., Moffett-King A., Groome N.P., Critchley H.O. Steroid receptor expression in uterine natural killer cells.//J.Clin. Endocrinol. Metab. -2003. -Vol.88. P.440-449.
108. Hilakivi-Clarke L., Cabanes A., Olivo S., et al. Do estrogens always increase breast cancer risk? // J Steroid Biochem Mol Biol. — 2002.-Vol. 80.-P.163- 174.
109. Hislop T.G., Band P.R., Deschamps M., et al. Diet and histologic types of benign breast disease defined by subsequent risk of breast cancer //Am J. Epidemiol. 1990.-Vol. 131. - P.263 - 270.
110. Huang H., Patel D.D., Manton K.G. The immune system in aging: roles of cytokines, T cells and NK cells // Front Biosci. 2005. - Vol. 10. -P. 192-215.
111. Ingram D., Nottage E., Ng S., et al. Obesity and breast disease. The role of the female sex hormones // Cancer. 1989. — Vol. 64. - P. 1049 -1053.
112. Iwao K., Miyoshi Y., Egawa C., Ikeda N., Noguchi S. Quantitative analysis of estrogen receptor-beta mRNA and its variants in human breast cancers // Int J. Cancer. 2000. - Vol. 88, № 5. - P. 733 - 736.
113. Joseph H. Farrow M.D. Gross Mammary Cysts // CA: A Cancer Journal for Clinicians. 1959. Vol. 9. - P. 163 - 169.
114. Joseph H. Farrow M.D. Gross Mammary Cysts // CA: A Cancer Journal for Clinicians. 1959. Vol. 9. - P. 163 - 169.
115. Joshi K., Smith J.A., Perusinghe N., Monoghan P. Cell proliferation in the human mammary epithelium. Differential contribution by epithelial and myoepithelial cells // Am. J. Pathol. 1986. - Vol. 124, №2. - P. 199206.
116. Joshi K., Smith J.A., Perusinghe N., Monoghan P. Cell proliferation in the human mammary epithelium. Differential contribution by epithelialand myoepithelial cells 11 Am. J. Pathol. 1986. - Vol. 124, №2. - P. 199206.
117. Kaminer M.S., Murphy G.F., Zweiman B., Lavker R.M. Connective tissue mast cells exhibit time-dependent degranulation heterogeneity. // Clin Diagn Lab Immunol. 1995. - Vol. 2, №3. - P. 297-301.
118. Kankkunen J.P., Harvima I.T., Naukkarinen A. Quantitative analysis of tryptase and chymase containing mast cells in benign and malignant breast lesions // Int. J. Cancer. 1997 - Vol. 72. - P. 385 -388.
119. Kasahara S., Cooper E.L. Nervous, endocrine, immune systems as a target for complementary and alternative medicine // Adv. Exp. Med. Biol. 2004. - Vol. 546. - P. 405-423.
120. Kauma S.W. Cytokines in implantation. //J. Reprod. Fertil. -2000.-Vol.55. Suppl. -P.31-42.
121. Keller N.R., Sierra-Rivera E., Eisenberg E., Osteen K.G. Progesterone
122. Kenneth E. Fry M.D. Benign Lesions of the Breast // CA: A Cancer, Journal for Clinicians. 1954. - Vol. 4. - P. 160 - 161.
123. Khan S.A., Bhandare D., Chaterton R.T. The local hormonal environment and related biomarkers in the normal breast // End-Related Cancer. 2005. - Vol. 12, № 3. - P. 497 - 510.
124. Khan S.A., Bhandare D., Chaterton R.T. The local hormonal environment and related biomarkers in the normal breast // End-Related Cancer. 2005. - Vol. 12, - № 3. - P.497 - 510.
125. Kitaya K., Yasuda J.,Nakayama T., Fushiki S., Honjo H. Effect of female sex steroids on human endometrial CD 16 neg CD56 bright natural killer cells.//Fertil.Steril. -2003. -Vol.79. -P.730-734.
126. Koning P. Mastitis chronica cystica (intenstitielle mastitis, cystadenoma mammae, maladie de recluse, etc.) // Zbl. Chir. 1893. -№ 6. - P. 49-53.
127. Koning P. Mastitis chronica cystica (intenstitielle mastitis, cystadenoma mammae, maladie de recluse, etc.) // Zbl. Chir. 1893. —№ 6.-P. 49-53.
128. Kovanen P.T. Mast cells: multipotent local effector cells in atherothrombosis. // Immunol Rev. 2007. - Vol. 217. - P. 105 - 122.
129. Krishnaswamy G., Kelley J., Johnson D., Youngberg G., Stone W., Huang S.K., Bieber J., Chi D.S. The human mast cell: functions in physiology and disease // Front Biosci. 2001. - Vol. 1, N 6. - P. 11091127.
130. Kumar V., Green S., Stack G., Berry M., Jin J.R., Chambon P. Functional domains of the human estrogen receptor // Cell. 1987. - Vol. 51.-P. 941-951.
131. Kumar V., Green S., Stack G., Berry M., Jin J.R., Functional domains of the human estrogen receptor // Cell. 1987. - Vol. 51, № 6. -P. 941-951.
132. Lee D.M., Friend D.S., Gurish M.F., Benoist C., Mathis D., Brenner M.B. Mast cells: a cellular link between autoantibodies and inflammatory arthritis. // Science. 2002. - Vol. 297, № 6. - P. 1626 -1627.
133. Leek D.R. et al. Tumor-associated macrophages in breast cancer. // J. Mammary Gland Biolog. Neoplasia. 2002. - Vol. 7. - P. 177 - 189.
134. Letourneau R. et al. Intraglandular activation of bladder mast cells and their association with nerve processes in interstitial cystitis. // Br. J. Urol. 1996. -Vol. 77. - P. 41 - 54.
135. Lewison E.F. Relationship between benign and malignant breast disease // CA Cancer J Clin. 1959. - Vol. 9: 155 - 158.
136. Li. C. et al. Infiltration of tumor-associated macrophages in human oral squamouse cell carcinoma. // Oncol. Rep. — 2002. Vol. 9. - P. 1219 - 1223.
137. Lim KJ, Odukoya OA, Ajjan RA, Li TC, Weetman AP, Cooke ID.
138. Linton P.J., Dorshkind K. Age-related changes in lymphocyte development and function //Nat Immunol. 2004. - Vol. 5. - P. 133-139.
139. Loughlin P.M., Cooke T.G., George W.D., Gray A.J., Stott D.I., Going JJ. Quantifying tumour-infiltrating lymphocyte subsets: A practical immuno-histochemical method // J Immunol Methods. 2007. -Vol.321, №1-2.-P.32-40.
140. Loughlin P.M., Cooke T.G., George W.D., Gray A.J., Stott D.I., Going JJ. Quantifying tumour-infiltrating lymphocyte subsets: A practical immuno-histochemical method // J Immunol Methods. 2007. -Vol.321, №1-2.-P.32-40.
141. Maeda T., Alexander C.M., Friedl A. Induction of syndecan-L expression in stromal fibroblasts promotes proliferation of human breast cancer cells. // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - P. 612 - 621.
142. Malik R., Bharadwaj V.K. Breast lesions in young females: a 20-year study for significance of early recognition // Indian J. Pathol. Microbiol. 2003. - Vol. 46, № 4. - P. 559-562.
143. Mant D. Breast self-examination // Br. Med. Bull. 1991. - Vol. 47. - P.455-461.
144. Marchant DJ. Benign breast disease // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2002. - Vol. 29, № 1. - P. 1-20.
145. Marchant D.J. Benign breast disease // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2002. - Vol. 29, № 1. - P. 1-20.
146. Marszalek A., Daa T., Kashima K., Nakayama I., Yokoyama S. Quantitative immunohistochemical analysis of the expression of CD31during lung development in the rat // Cells Tissues Organs. 2001. - Vol. 169, № l.-P. 49-54.
147. Marszalek A., Daa T., Kashima K., Nakayama I., Yokoyama S. Quantitative immunohistochemical analysis of the expression of CD31 during lung development in the rat // Cells Tissues Organs. 2001. - Vol. 169, № l.-P. 49-54.
148. Matsuyoshi S., Shimada K., Nakamura M., Ishida E., Konishi N. Bcl-2 phosphorylation has pathological significance in human breast cancer // Pathobiology. 2006. - Vol. 73, №4. - P. 205-212.
149. McDonnell D.P., Norris J.D. Connections and regulation of the human estrogen receptor // Science. 2002. - Vol. 31. - P. 1642-1644.
150. McDonnell D.P., Norris J.D. Connections and regulation of the human estrogen receptor // Science. 2002. - Vol. 31. - P. 1642-1644.
151. Metcalfe D.D., Baram D., Mekori Y.A. Mast cells // Physiol. Rev. 1997. - Vol. 77. - P. 1033 - 1079.
152. Michael R., D'Andrea, DerianC.K., Santuili J., Gordon P.A. Differential expression of protease-activated receptors-1 and -2 in stromal fibroblasts of normal, benign and malignant human tissues // Am. J. Pathol. 2001. - Vol. 158. - P. 2031-2041.
153. Michael R., D'Andrea, DerianC.K., Santuili J., Gordon P.A. Differential expression of protease-activated receptors-1 and -2 instromal fibroblasts of normal, benign and malignant human tissues // Am. J. Pathol.-2001.-Vol. 158.-P. 2031-2041.
154. Midulla C., Pisani I., De lorio P., Cenci M., Divizia E., Nofroni I., Vecchoone A. Cythological analysis and immunocytochemical expression of Ki-67 and Bcl-2 in breast proliferative lesions // Anticancer Res. -2002.-Vol. 22, №2.-P. 1641-1345.
155. Min H., Montecino-Rodriguez E., Dorshkind K. Effects of aging on early B- and T-cell development // Immunol Rev. 2005. - Vol. 205. - P. 7-17.
156. Minami Y., Ohuchi N., Taeda Y., et al. Risk factors for benign breast disease according to histopathological type: comparisons with risk factors for breast cancer // Jpn J Cancer Res 1998. - Vol. 89. - P. 116123.
157. Mori J., Yang Q., Kakudo K. Predictive and prognostic markers for invasive breast cancer // Pathol. Internal. 2002. - Vol. 52. - P. 186-194.
158. Mote P.A., Johnston J.F., Manninen T., Tuohima P, Clarke C.L. Detection of progesterone receptor forms A and B by immunohistochemical analysis // Journal of Clinical Pathology. 2001. — Vol. 54. - P. 624-630.
159. Mote P.A., Johnston J.F., Manninen T., Tuohimaa P., Clarke C.L. Detection of progesterone receptor forms A and B by immunohistochemical analysis // J. Clin. Pathol. 2001. - Vol. 54. - P. 624-630.
160. Naccarato A.G., Viacava P., Bocci G., Fanelli G., Aretini P., Lonobile A., Montruccoli G., Bevilacqua G. Definition of the microvascular pattern of the normal human adult mammary gland // J. Anat. 2002. - Vol. 203, № 6. - P. 599-603.
161. Naccarato A.G., Viacava P., Bocci G., Fanelli G., Aretini P., Lonobile A., Montruccoli G., Bevilacqua G. Definition ( of the microvascular pattern of the normal human adult mammary gland"// J. Anat. 2002. - Vol. 203, № 6. - P. 599-603.
162. Nguyen M.T., Pace A. J. , Koller B. H. Age-induced reprogramming of mast cell degranulation // J. of Immunol. 2005. -Vol. 175.-P. 5701 -5707.
163. Niessen F.B., Schalkwijk J., Vos H., Timens W. Hypertrophic scar, formation is associated with an increased number of epidermal Langerhans cells // J.Pathol. 2004. - Vol. 202, № l. - P. 121 - 129.
164. Noel A., Foidart J.M: The role of stroma in breast carcinoma growh in vitro. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 1998. - Vol. 3, №2. - P: 215-225.
165. Ohno S. et al. Role of tumor-associated macrophage in number of mast cells in the perilesional stroma: implications for melanoma progression. // J. Cutan. Pathol. 2002. - Vol. 23. - P. 495 - 505.
166. Olkowski Z.L. Cytochemistry of ovarian hormone binding sites in human breast cancer // Eur. Microsc. Anal. 2002. - Vol. 79. - P. 27-28.
167. Ouyang Q., Cicek G., Westendorp R.G.J. Reduced INF-y production in elderly people following in vitro stimulation with influenza vaccine and endotoxin // Mech. Age. Dev. 2000. - Vol. 121. - P. 131137.
168. Owen J.J., McLoughlin D.E., Suniara R.K., Jenkinson E.J. Cellular and matrix interactions during the development of lymphocytes // Braz. J. Med. Biol. Res. 1999. - Vol. 32. - P. 551-555.
169. Pauline J., Carder, Claire E,. Murphy, Peter Dervan, Maria Kennedy, Amanda McCann, Philippa T.K. Saunders, Abeer M. Shaaban, Christopher S. Foster, Caroline J., Witton, John M. S. Bartlett, Rosemary
170. Pawelec G., Effros R.B., Caruso C. T-cells and aging // Frontiers in Bioscience. 1999. - Vol. 4. - P. 216-269.
171. Pawelec G., Koch S., Gouttefangeas C., Wikby A. Immunorejuvenation in the elderly // Rejuvenation Res. 2006. - Vol. 9, N l.-P. 111-116.
172. Pechoux C., Gudjonsson T., Ronnov-Jessen L., Bissell M.J. Human mammary luminal epithelial cells contain progenitors to myoepithelial cells//Dev. Biol. 1999. - Vol. 206, № l.-P. 88-99.
173. Pechoux C., Gudjonsson T., Ronnov-Jessen L., Bissell M.J. Human mammary luminal epithelial cells contain progenitors to myoepithelial cells // Dev. Biol. 1999. - Vol. 206, № 1. - P. 88 - 99.
174. Petersen O.W., Hoyer P.E., van Deurs B. Frequency and distribution of estrogen receptor-positive cells in normal, nonlactating human breast tissue // Cancer Res. 1987. - Vol. 47. - P. 5748-5751.
175. Petersen O.W., Hoyer P.E., van Deurs B. Frequency and distribution of estrogen receptor-positive cells in normal, nonlactating human breast tissue // Cancer Res. 1987. - Vol. 47, № 21. - P. 5748 -5751.
176. Planey S.L., Litwak G. Glucocorticoid-induced apoptosis in lymphocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - Vol. 279. - P. 307-312.
177. Potten C.S., Watson R.J., Williams G.T., Tickle S., Roberts S.A., Harris M., Howell A. The effect of age and menstrual cycle upon proliferative activity of the normal human breast // Br J. Cancer. — 1988. -Vol. 58.- 163-170.
178. Potten C.S., Watson R.J., Williams G.T., Tickle S., Roberts S.A., Harris M., Howell A. The effect of age and menstrual cycle upon proliferative activity of the normal human breast // Br J Cancer. — 1988. — Vol. 58, №2.-P. 16370.
179. Ramakrishnan R., Khan S.A., Badve S. Morphological changes in breast tissue with menstrual cycle // Mod. Pathol. 2002. - Vol.- 15, № 15.-P. 1348-1356.
180. Ramakrishnan R., Khan S.A., Badve S. Morphological changes in breast tissue with menstrual cycle // Mod. Pathol. 2002. - Vol. 15, № 15.-P. 1348-1356.
181. Reversi A., Cassoni P., Chini B. Oxytocin receptor signaling in myoepithelial and cancer cells // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. -2005. Vol. 10, № 3. - P. 221-229.
182. Rimmer E.F., Turberville C., Horton M.A. Human mast cells detected by monoclonal antibodies. // Clin. Pathol. 1984. - Vol. 37, № 11.-P. 1249- 1255.
183. Rosen P.P., Oberman H.A. Tumors of the Mammary Gland. Athlas of Tumor Pathology. Washington . - 1993. - 211 p.
184. Rudland P.S., Fernig D.G., Smith J.A. Growth factors and their receptors in neoplastic mammary glands // Biomed. Pharmacother. -1995. Vol. 49, № 9. - P. 389-399.
185. Samoszuk M., Corwin M. Mast cell inhibitor cromolyn increases blood clotting and hypoxia in murine breast cancer // Int. J. Cancer. -2003. Vol. 107 - P. 159 - 163.
186. Samoszuk M., Corwin M.A. Mast cell inhibitor cromolyn increases blood clotting and hypoxia in murine breast cancer // Int. J. Cancer. -2003,- Vol. 107, № l.-P. 159- 163.
187. Sato K., Ueda Y., Shimasaki M., Ozaki M., Nitta N., Chada K., ! Ishikawa Y., Katsuda S. Pleomorphic adenoma (benign mixed tumor) of the breast // Pathology Research and Practice. - 2005. - Vol. 201, №4. -P.333 -339.
188. Savino W., Dardenne M. Immunoendocrine interactions // Immunol. Today. 1995. - Vol. 7. - P. 318-322.
189. Schneider H.P., Jackisch C. Potential benefits of estrogens and progestogens on breast cancer // Int J Fertil Womens Med 1998. - Vol. 43.-P. 278-285.
190. Schneider H.P., Jackisch C. Potential benefits of estrogens and progestogens on breast cancer // Int J Fértil Womens Med 1998. - Vol. 43.-P. 278-285.
191. Sentman C.L., Meadows S.K., Wira C.R. Eriksson M. Recruitment of uterine NK cells: induction of CXC chemokine ligands 10 and 11 in human endometrium by estradiol and progesterone// J.Immunol. —2004— Vol.173.-P.6760-6.
192. Sharkey A. Cytokines and implantation.// Rev Reprod. -1998-Vol.3.-P.52-61.
193. Shoker B.S., Jarvis C., Clarke R.B., Anderson E. et. al. Abnormal regulation of the oestrogen receptor in benign breast lesions // J Clin >' Pathol. 2000. - Vol. 53. - P. 778 - 783.
194. Sieja K, Stanosz S, Glowinska N. Histamine and epidermal" growth factor in women with fibrocystic changes of the breast // Breast. 2003. -Vol. 12, №2.-P. 99- 103.
195. Simard A., Vobecky J., Vobecky J.S. Nutrition and lifestyle factors in fibrocystic disease and cancer of the breast // Cancer Detect Prev. -1990. Vol. 14. - P.567 - 572.
196. Slater M., Danieletto S., Pooley M., Cheng T.L., Gidley-Baird A., Barden J.A. Differentiation between cancerous and normal hyperplastic lobules in breast lesions // Breast Cancer Res. Treat. 2004. - Vol. 83, № l.-P. 1-10.
197. Smith L., O'Malley B.W.Coregulator Function: A Key to Understanding Tissue Specificity of Selective Receptor Modulators//Endocr. Rev. 2004. -Vol. 25. -P.45 - 71.
198. Speirs V., Skliris G.P., Burdall S.E., Carder P.J. Distinct expression patterns of ER and ERJ3 in normal human mammary gland // J. Clin. Pathol. 2002. - Vol. 55. - P. 371-374.
199. Sternlicht M.D., Kedeshian P., Shao Z.M., Safarians S., Barsky S.H. The human myoepithelial cell is a natural tumor suppressor // Clin. Cancer Res. 1997.-Vol.3, № 11.-P. 1949-1958.
200. Stoll B.A., Vatten L.J., Kvinnsland S. Does early physical maturity influence breast cancer risk? // Acta Oncol. 1994. - Vol. 33. - P. 171— 176.
201. Strel'tsova V.N., Pavlenko-MikhaTlov Iu.N. Relationship between the number of mast cells and neoplastic prolideration of the mammary gland epithelium. // Vopr. Onkol. 1977. - Vol. 23., № 6. - P. 53 - 57.
202. Su M.Y. et al. Selective thrombosis of tumor blood vassels in mammary adenocarcinoma implants in rats. // Am. J. Pathol. 2001. — Vol. 159.-P. 245-251.
203. Tanaka Y., Oota K. A stereomicroscopic study of the mastopahtic human breast // Virch. Arch. A. Path. Anat. 1970. - Vol. 349. - P. 215228.
204. Tavassoli A.F., Devilee P. Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Pathology and Genetics. Lyon: IARC Press, 2003. -432 p.
205. Tavassoli A.F., Devilee P. Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Pathology and Genetics. Lyon: IARC Press, 2003. -432 p.
206. Tavassoli F.A. Ductal intraepithelial neoplasia of the breast // Virchovs Arch. 2001. - Vol. 438. - P. 221-227.
207. Taylor A.H., Al-Azzawi F. Immunolocalozation of oestrogen receptor beta in human tissues // J. Mol. Endocrinol. 2000. - Vol. 24, P. 145- 155.
208. Terry P.D., Rohan T.E. Cigarette smoking and the risk of breast cancer in women // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. — 2002.-Vol. 11, P. 953 -971.
209. The role of T-helper cytokines in human reproduction.// Fertil Steril-2000.-Vol.73(l)-P. 136-42.
210. Theoharides T.C. et al. Differential release of serotonin and histamine from mast cells. //Nature. 1982. -Vol. 297. - P. 229 - 231.
211. Theoharides T.C. The mast cell: a neuroimmunoendocrine master player // Int. J. Tissue. React. 1996. - Vol. 18, № 1. - P. 1-21.
212. Theoharides T.C., Conti P. Mast cell: the Jekyll and Hyde of tumor growth. // Trends in Immunol. 2004. - Vol. 25. - P. 235 - 241.
213. Turashvili G., Bouchal J., Burkadze G., Kolar Z. Wnt signaling pathway in mammary gland development and carcinogenesis // Pathobiology. 2006. - Vol. 73. - P. 213-223.
214. Varas A., Sacedon R., Hernandez-Lopez C., Jimenez E., Garcia-Ceca J., Arias-Diaz J., Zapata A.G., Vicente A. Age-dependent changes in thymic macrophages and dendritic cells // Microsc Res Tech. 2003. -Vol. 62, №6.-P. 501-507.
215. Vliagoftis H. et al. Inhibition of mast cells secretion by oxidation products of natural polyamines. //Biochem. Pharmacol. — 1992. —Vol. 43. -P. 2237-2245.
216. Vogel P.M., Georgiade N.G., Fetter B.F., Vogel F.S., Jr. Mc Carty K.S. The correlation of histologic changes in the human breast with the menstrual cycle // Am J. Pathol. 1981. - Vol. 104, № 1. - P. 23-34.
217. Wang J., Costantino J.P., Tan-Chiu E., Wickerham D.L., Paik S.^ Wolmark N. Lower-category benign breast disease and the risk of invasive breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. 2004. - Vol. 21, № 8. - P. 616-620.
218. Webb P.M., Byrne C., Schnitt S J., et al. Family history of breast cancer, age and benign breast disease //.Int J Cancer 2002. - Vol. 100. — P.375 - 378.
219. Wilhelm M., King B., Silverman A J., Silver R. Gonadal steroids regulate the number and activational state of mast cells in medial habenula.//Endocrinol.-2000.-Vol. 141, №3. P. 1178- 1186.
220. Wiseman B.S., Werb Z. Stromal effects on mammary gland development and breast cancer // Science. 2002. - Vol. 296, № 5570. — P. 1046 - 1049.
221. Wiseman B.S., Werb Z. Stromal effects on mammary gland development and breast cancer // Science. 2002. - Vol. 296, № 5570. -P. 1046 - 1049.
222. Yamaguchi E., de Vries J., Yessel H. Differentiation of human single-positive fetal thymocytes in vitro into IL-4- and IFNg-producing CD4+ and CD8+ T cells // Int. Immunol. 1999. - Vol. 11. - P. 593-603.
223. Yamashita U., Sugiura T., Yoshida Y., Kuroda E. Effect of endocrine disrupters on macrophage functions in vitro // J. UOEH. -2005.-Vol. 27, № 1. P.l-10.
224. Yenen M.C., Dede M., Goktolga U., Kucuk T., Pabuccu R. Hormone replacement therapy in postmenopausal women with benignfibrocystic mastopathy // Climacteric. 2003. - Vol. 6, № 2. - P. 146150.
225. Zakia Coriaty Nelson, Roberta M. Ray, Dao Li Gao, David B., Thomas. Risk factors for fibroadenoma in a cohort of female textile workers in Shanghai, China // American Journal of Epidemiology. Vol 156, №7.-P. 599-605.
226. Zatz M.M., Oliver J., Samuels C., Skotnicki A.B., Sztein M.B., Goldstein A.L. Thymosin increases production of T-cell growth factor by normal human peripheral blood lymphocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. - Vol. 81. - P. 2882-2885.
227. Zhuang X., Silverman A.J., Silver R. Mast cell number and 1 maturation in the central nervous system: influence of tissue type, location and exposure to steroid hormones. // Neuroscience. 1997. - Vol. 80, №4.-P. 1237- 1245.
228. Zhuravleva T.B., Abrakova E.L. Correlation analysis of free mammary gland stroma cells during age-associated reorganization and spontaneous tumor development. // Biull. Eksp. Biol. Med. 1980. - Vol. 90., № 10.-P. 476-478.
229. Zlotnik A., Godfrey D.I., Fischer M., Suda T. Cytokine production by mature and immature CD4-CD8- T cells. af3-TCR+CD5-CD8- cells produce IL-4 //J. Immunol. 1992. - Vol. 149. - P. 1211-1215.
230. Czarnetzki B.M., Figdor C.G., Kolde G., Vroom T., Aalberse R., de Vries J.E. Development of human connective tissue mast cells from purified blood monocytes. // Immunol. 1984. - Vol. 51, № 3. - P. 549 -554.