Циторедуктивные операции в комплексном лечении больных с внутрилёгочными метазстазами колоректального рака

Маркин, Фёдор Михайлович

Диссертации по медицине → Хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Циторедуктивные операции в комплексном лечении больных с внутрилёгочными метазстазами колоректального рака

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Маркин, Фёдор Михайлович Санкт-Петербург 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.17

Автореферат диссертации по медицине на тему Циторедуктивные операции в комплексном лечении больных с внутрилёгочными метазстазами колоректального рака

004611087 На правах рукописи

МАРКИН ФЁДОР МИХАЙЛОВИЧ

Циторедуктивные операции в комплексном лечении больных с внутрилёгочными метастазами колоректального рака

14.01.17 - хирургия 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 1 ОПТ оп.п

Санкт-Петербург 2010

004611087

Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии Медицинского факультета Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации

Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор Яблонский Пётр Каземирович Доктор медицинских наук, профессор Орлова Рашида Вахидовна

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Полысалов Владимир Николаевич Доктор медицинских наук Левченко Евгений Владимирович Ведущее учреждение:

ГОУВПО «Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова»

Защита диссертации состоится года

в 13 часов на заседании Диссертационного Совета Д.208116.01 при ФГУ РНЦРХТ Росмедтехнологий (197758, г. Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РНЦРХТ Росмедтехнологий

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Виктор Фёдорович Мус

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Ежегодно в мире диагностируется около 1 миллиона новых случаев колоректального рака (далее КРР). В России заболеваемость КРР также неуклонно растёт (Давыдов М.И., 2008) и в структуре общей онкологической заболеваемости эта патология находится на 4-м и 5-м месте (5,6 % ободочная кишка и 5,3% прямая кишка). Кроме того, смертность при КРР за последние 10 лет увеличилась почти в 2 раза и в структуре общей смертности занимает 3-е место (10,6% и 6,4%) (Мерабишвили В.М., 2007).

По данным современных авторов, не менее 50% больных, ранее радикально оперированных по поводу КРР, в дальнейшем погибают от отдаленных метастазов, поражающих в основном забрюшинные лимфатические узлы, печень и легкие (Тюлядин С.А., 2001; Zink S., 2001).

Изолированные метастазы в лёгкие при КРР, которые могут быть удалены хирургическим путём встречаются у 4-10% больных (Türk P.S., 1993).

Из вышеуказанного следует, что существует потребность в специализированной помощи данному контингенту больных.

В настоящее время приоритетным методом лечения пациентов с диссеминированными стадиями онкологических новообразований является системная противоопухолевая терапия. Однако, по данным литературы, при проведении современных схем химиотерапии больным с внутрилёгочными метастазами КРР медиана выживаемости этой категории пациентов не превышает в среднем 20 мес (Моисеенко В.М., 2004; Трякин A.A., 2005; Hurwitz Н., 2004).

По данным Zink S., (2001), Wilking N„ (1985), Regnard J. F., (1995), хирургическое удаление метастазов в лёгких позволяет увеличить 5-летнюю выживаемость больных диссеминированным КРР с 20% до 71%. Однако единого мнения о целесообразности хирургического метода лечения этой категории пациентов пока нет.

Отражением этих противоречивых взглядов является продолжающийся поиск новых прогностических факторов, позволяющих определять возможный прогноз течения онкологического процесса и выбора категории больных, подлежащих тому или иному виду лечения.

Кроме того, объективно определить вклад паллиативных циторедуктивных операций в улучшение показателей выживаемости больных с внутрилёгочными метастазами КРР очень сложно, так как существует недостаток информации о продолжительности и качестве жизни пациентов, не получавших противоопухолевой терапии, и отсутствует оценка объективного влияния современной противоопухолевой терапии на выживаемость данной категории больных. Все это не позволяет в полном объёме использовать имеющиеся на сегодняшний день в арсенале клинической онкологии высокоэффективные методы хирургического и лекарственного лечения, а также их сочетания.

Таким образом, не вызывает сомнения актуальность поисков решения проблемы лечения больных с метастазами КРР в лёгкие.

Цель исследования

Улучшение результатов противоопухолевого лечения больных с внутрилёгочными метастазами колоректального рака.

Задачи исследования

1. Оценить показатели выживаемости больных с внутрилёгочными метастазами КРР, не получавших противоопухолевого лечения («естественная история роста опухоли»).

2. Оценить целесообразность и эффективность проведения полных циторедуктивных операций у больных с внутрилёгочными метастазами КРР.

3. Оценить необходимость и эффективность использования полихимиотерапии у больных с внутрилёгочными метастазами КРР, после полной циторедуктивной операции.

4. Сравнить основные показатели выживаемости больных КРР с внутрилёгочными метастазами при противоопухолевом лечении (полная циторедуктивная операция, полная циторедуктивная операция в сочетании с полихимиотерапией и полихимиотерапия без хирургического лечения).

5. Определить прогностические факторы, влияющие на показатели выживаемости больных с внутрилёгочными метастазами КРР.

Научная новизна

На репрезентативном клиническом материале впервые получены данные о необходимости проведения специфической противоопухолевой терапии больным с внутрилёгочными метастазами КРР, основанные на анализе показателей выживаемости с учетом основных прогностических признаков группы пациентов с «естественной историей роста опухоли».

Доказана целесообразность и эффективность циторедуктивных операций по удалению внутрилёгочных метастазов у больных КРР в полном объёме с учётом выявленных прогностических признаков.

Впервые проведен сравнительный анализ показателей выживаемости в группах больных с внутрилёгочными метастазами КРР (циторедуктивная операция и циторедуктивная операция, дополненная полихимиотерапией), который показал отсутствие статистически значимого влияния полихимиотерапии на выживаемость пациентов данной категории.

Практическая значимость работы и внедрение в практику

На основании полученных в ходе исследования результатов доказана целесообразность проведения циторедуктивных операций больным с внутрилёгочными метастазами КРР при тщательном отборе групп пациентов с учётом определенных нами прогностических факторов.

Показана необходимость проведения ревизии лимфатического аппарата

лёгких и средостения во время оперативного вмешательства, так как его метастатическое поражение значительно ухудшает отдалённые результаты лечения больных с внутрилёгочными метастазами КРР.

Доказана нецелесообразность проведения системной полихимиотерапии после хирургического лечения единичных метастазов в лёгкие КРР при отсутствии морфологически подтвержденного вторичного лимфогенного метастазирования.

Результаты настоящего исследования используются при выработке тактики лечения больных с внутрилёгочными метастазами КРР, находящихся на обследовании и лечении в Санкт-Петербургском государственном учреждении здравоохранения «Городской больнице №2», государственном учреждении здравоохранения «Клинической областной больнице» и федеральном государственном учреждении науки «Научно-исследовательском институте онкологии им. Н.Н.Петрова».

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 4 конгрессах: XI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2007); 16™ ERS Annual Congress (Munich, Germany, 2006); 15th European Conference on General Thoracic Surgery (ECTS) (Leuven, Belgian, 2007); 17th ERS Annual Congress (Stockholm, Sweden, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 публикации в изданиях, определенных перечнем ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, указателя литературы, включающего 192 источника, из них 156 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 26 рисунками и 31 таблицей.

Положения, выносимые на защиту

1. Больные с внутрилёгочными метастазами КРР, не получавшие никакого специального лечения «естественная история роста опухоли» представляют собой гетерогенную группу по показателям выживаемости (ш=5,5 мес).

2. По показателям выживаемости циторедуктивная операция в полном объёме может рассматриваться как первый и альтернативный этап лечения больных КРР с изолированными метастазами в лёгкие.

3. Значимыми прогностическими признаками в группе больных, подвергшихся полной циторедуктивной операции внутрилёгочных метастазов

КРР, являются вторичное лимфогенное метастазирование (р=0,0006) и наличие единичных метастазов (р=0,0175).

4. Использование полихимиотерапии после полной циторедуктивной операции внутрилёгочных метастазов КРР незначимо увеличивает показатели выживаемости (т=29мес. против ш=26мес.; р=0,2931).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование включено 143 больных с внутрилёгочными метастазами КРР. Исследование проводилось как по результатам ретроспективного анализа имеющихся в архиве историй болезни, так и в процессе лечения больных и последующего наблюдения. Сроки наблюдения за больными составили в среднем 17,9 мес (от 1 до 151мес).

Все 143 пациента ранее были прооперированы по поводу КРР, с локализацией первичной опухоли в ободочной кишке - 124 пациента (87%) и прямой кишке - 19 (13%). По морфологическому строению опухоли преобладал железистый рак (аденокарцинома) - 128 (89,7%) разной степени дифференцировки, слизистая аденокарцинома 12 (8,2%) и плоскоклеточный рак -3 (2,1%) больных.

В разные сроки после удаления первичного очага [данный временной интервал далее будет определен как период безрецидивного течения основного заболевания, или Free Diseases Interval (FDI)] у всех 143 пациентов, попавших в наше исследование, выявлены изолированные внутрилёгочные метастазы. При подозрении на метастазирование план обследования больного включал физикальный осмотр, лабораторную диагностику: клинический и биохимические анализы крови с оценкой функции печени и почек, у 82 (57%) больных определение уровня РЭА. Всем пациентам выполнено радиологическое обследование (рентгенография или компьютерная томография грудной клетки, в некоторых случаях, с целью дифференциальной диагностики и подтверждения результатов, позитронно-эмиссионная томография грудной клетки с 18-фтордезокси глюкозой).

Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1. Как видно из табл.1, средний возраст исследуемых больных составил 59,6 лет (28-87), по половому признаку превалировали мужчины - 81 (57%), против 62 (43%) -женщин. По характеристике метастазов (их количество, локализация и размеры): преобладали солитарные 61 (42,7%) с односторонним 110 (76,9%) поражением лёгочной ткани и размером более Зсм 90 (63%). У 16 (11,2%) из всех пациентов, получивших противоопухолевое лечение, проведена прицельная лучевая терапия зон регионарного лимфометастазирования первичной опухоли толстой кишки, а также внелёгочных метастазов, выявленных при прогрессировании заболевания. Вторичное лимфогенное метастазирование выявлено у 44 (30,8%) больных, при этом надо отметить, что у оперированных пациентов оно подтверждено гистологически - 28 (19,6%) больных. У пациентов, получавших только полихимиотерапию (далее ПХТ) без хирургического лечения, и пациентов с

«естественной историей роста опухоли» оно было предположено на основании радиологического обследования (компьютерная томография или рентгенография грудной клетки), при которых описано увеличение внутригрудных лимфатических узлов у 16 (11,2%).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных включенных в исследование

Признаки Число больных

(п=143)

Пол:

- мужчины 81 (57%)

- женщины 62 (43%)

Средний возраст (лет) 59,6 (28-87)

Локализация метастазов:

- односторонние 110(76,9%)

- двухсторонние 33 (23,1%)

Количество метастазов:

- солитарные 61 (42,7%)

- единичные 36 (25,2%)

- множественные 46 (32,1%)

Размер метастазов:

- до Зсм 53 (37%)

- более Зсм 90 (63%)

Вид лечения:

-ПХТ 37 (25,9%)

- только циторедуктивная операция 39 (27,3%)

- циторедуктивная операция с последующей ПХТ 31 (21,7%)

- не проводилось лечение 36 (25,2%)

Лучевая терапия 16(11,2%)

Вторичное лимфогенное метастазирование 44 (30,8%)

На основании полученных данных и согласно задачам нашего исследования все пациенты были разделены на 4 клинические группы:

- больные, не получавшие специального лечения по поводу внутрилёгочных метастазов КРР («естественная история роста опухоли»), - 36 (25,2%).

- больные, получившие только ПХТ, - 37 (25,9%).

- больные, подвергшиеся полной циторедуктивной операции без проведения ПХТ,

- 39 (27,3%).

- больные, которым циторедуктивная операция дополнена ПХТ, - 31 (21,7%).

Во всех группах была изучена продолжительность жизни пациентов в виде их медианы выживаемости: общая или кумулятивная выживаемость и временной интервал от момента циторедуктивной операции; оценено влияние прогностических факторов на общую выживаемость пациентов, кроме группы больных, получивших только полихимиотерапию.

Основными прогностическими факторами, согласно задачам исследования, были выбраны пол, возраст, характеристика общего статуса больного, характеристика внутрилёгочных метастазов (локализация, количество, размер), наличие вторичного лимфогенного метастазирования и ПХТ. Данные о поле, возрасте пациентов на момент лечения, общего состояния, распространенности

метастатического процесса, объёма оперативного вмешательства и ПХТ получены из историй болезни и амбулаторных карт. Общее состояние больного (performance status) определялось в соответствии с критериями EC0G-B03 (Переводчикова Н.И., 2005). Отдаленные внутрилёгочные метастазы, а также наличие поражения регионарных лимфатических узлов были выявлены непосредственно в ходе обследования больных, а также интраоперационно (в группах оперированных пациентов).

Всем оперированным 70 больным выполнены циторедуктивные операции в полном объёме, т.е. удаление всех выявленных метастазов в лёгких, с обязательным гистологическим исследованием. Патоморфологическая структура метастаза в лёгком во всех случаях совпала с первичной опухолью. Операции выполняли в объеме от атипичной резекции легочной ткани до пневмонэктомии. Установленными показаниями к атипичной резекции были локализация метастазов в кортикальных отделах легкого, относительно четкая их отграниченность от здоровой ткани и размеры не более 3 см. При значительных размерах метастаза, выходящих за анатомические границы структур (сегмент, доля) легкого, локализации его в прикорневой зоне и поражении лимфатического аппарата корня легкого и средостения выполняли анатомические резекции -сегментэктомии, лобэктомии, пневмонэктомии, при необходимости с резекцией прилежащих тканей. У больных с признаками увеличения внутригрудных лимфатических узлов, выявленных при обследовании (рентгенография и компьютерная томография) или обнаруженных во время операции, выполняли ревизию лимфатического аппарата корня лёгкого и средостения с последующим морфологическим экспресс исследованием. При выявлении их поражения выполняли лимфодиссекцию.

В послеоперационном периоде стандартно проводилось лечение, включающее кратковременную профилактическую антибактериальную терапию, терапию антикоагулянтами, коррекцию водно-электролитных расстройств.

Таблица 2

Схемы системной химиотерапии

Схемы химиотерапии Число больных

Схема клиники Мейо: фторурацил - 425 мг/м 2, в/в, 5дней + лейковарин - 20-30 мг/м 2, струйно в/в, 5 дней. Курсы с интервалом в 28 дней. Лечение в течение 6 мес. 2-6 циклов 14

ГО1,ГОХ: оксалиплатин - 85 мг/м 2, 2-часовая инфузия, 1-й день; лейковарин - 200 мг/м 2, 2-часовая инфузия, в 1,2-й дни; фторурацил - 400 мг/м 2, в/в струйно, затем 600 мг/м 2, в/в 22-часовая инфузия, в 1, 2-й дни. Повторный курс через 2 нед. 2-6 циклов 8

ГОичМ: иринотекан (Кампто>-180 мг/м 2. в/в капельно. в 1-й день: лейковарин 200 мг/м 2, в/в 1-й день; фторурацил 400 мг/м 2, в/в струйно, в 1-й день, затем 2,4 -3,0 г/м 2, в/в 24-часовая инфузия. Повторный курс через 2 нед. 2-6 циклов 6

ХЕЬОХ: оксалиплатин - 130 мг/м 2. в/в в 1-й день; капецитабин 2000 мг/м 2/сут (разделив на 2 приема) в 1 - 14 дни. Повторный курс через 2 нед. 2 - 6 циклов 3

Системная полихимиотерапия после операции назначена 31 больному при их удовлетворительном общем статусе в соответствии с критериями ЕСОв. Эффективность лечения оценивали через каждые два цикла, при выявлении прогрессирования заболевания лечение по прежней схеме прекращалось. Схемы

химиотерапии приведены в табл. 2.

Токсичность химиотерапии оценивалась по шкале токсичности (Common Toxicity Criteria National Clinical Institute Center) с указанием показателей и её степеней (Переводчикова Н.И., 2005).

Статистически исследования были построены как ретроспективные и проспективные нерандомизированные.

Проведена сравнительная оценка эффективности различных методов лечения у больных КРР с внутрилёгочными метастазами. Для решения этой задачи была выполнена стратифицированная рандомизация больных по основным клиническим параметрам [пол, возраст, FDI, характеристика метастазов (локализация, количество и размеры) и вторичное лимфогенное метастазирование], которые в той или иной мере могли оказать влияние на результат специального лечения. Для статистического анализа использовали U-критерий Манна - Уитни, проводилось сравнение относительных частот внутри двух групп.

В окончательный анализ вошли: по 21 больному из групп «ПХТ и операция», определяющих эффективность непосредственно самих циторедуктивных операций; 34 - из первой «операция» и 29 пациентов - из второй «операция+ПХТ» групп, определяющих эффективность системной химиотерапии после операции.

Статистически исследование было построено как ретроспективное псевдорандомизированное.

Статистический анализ

Для оценки сроков жизни больных использовалась медиана выживаемости, определяемая как период времени, за который погибает половина больных исследуемой группы (m) и средняя арифметическая величина продолжительности жизни (М) (Березкин Д.П., 1982). Математические модели вероятности выживания к определённому времени в зависимости от совокупности предиктных факторов рассчитаны с помощью математико-статистических процедур анализа выживания (Survival analysis). Графическая демонстрация в группах осуществлена с помощью кривых Каплана-Мейера. Достоверность разницы в показателях выживаемости оценивалась с помощью однофакторного log-rank анализа - при значении р<0,05 разница считалась достоверной (Юнкеров В.И, 2002).

Построение моделей вероятности выживания (функций продолжительности жизни) в зависимости от факторов, влияющих на выживание, осуществлялось методом регрессионного анализа с предположением об экспоненциальном или нормальном распределении времени выживания (Юнкеров В.И., 2002). Для построения регрессионной модели избран метод пропорциональных рисков Кокса [Proportional Hasard (Сох) regression], где исследуемые факторы являлись независимыми переменными. Влияние исследуемых показателей на общую выживаемость оценивалось с помощью критерия значимости - р. При значении р<0,05 влияние независимого фактора являлось значимым.

При проведении всех статистических анализов использовалась программа Statistica 6.0.

Результаты исследования

Основной трудностью объективной оценки эффективности лечения онкологических больных является недостаток информации о продолжительности и качестве жизни пациентов, не получавших противоопухолевой терапии и, как следствие, должной оценки влияния на их выживаемость любого, даже самого современного, специального лечения. Поэтому, подобранная нами группа больных с «естественной историей роста опухоли», на наш взгляд является высокоактуальной. Эту группу составили 36 пациентов с морфологически верифицированным диагнозом диссеминированного КРР, которым планировалось проведение противоопухолевого лечения (химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия, циторедуктивная операция и лучевая терапия), но по каким-либо причинам (отказ от лечения как пациента, так и врачей, ухудшение общего состояния и т.д), они его не получили. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 3.

Таблица 3

Клиническая характеристика больных с внутрилёгочными метастазами КРР, не получавших противоопухолевой терапии

Характеристика больных N=36

Средний возраст, лет 64,5 (28-87)

Пол: -Мужчины -Женщины 16(44%) 20(56%)

Общее состояние (ЕСОО): 0-1 2-3 13 (36%) 23 (64%)

Локализация метастазов: - односторонние - двухсторонние 25 (69%) 11 (31%)

Количество метастазов: - единичные (п<3) - множественные (п>3) 19 (54%) 17 (46%)

Размеры метастазов: - до 3 см - более 3 см 11 (31%) 25 (69%)

Увеличение внутригрудных лимфатических узлов (по данным рентгенологического обследования) 5 (15%)

Средний возраст пациентов составил 64,5 (28 - 87) лет, с преобладанием пациентов 24 (61,5%) старшей возрастной группы (>60 лет). Больным этой категории с диссеминацией процесса наиболее часто отказывают в каком-либо противоопухолевом лечении. Женщин - 20 (56%), мужчин - 16 (44%). У большей части пациентов (> 64%) общее состояние расценивалось как средней тяжести или тяжелое (ЕСОО 2 - 3). По характеру метастазов преобладали односторонние (69%), единичные (54%) метастазы размером более 3 см (69%). При инструментальном обследовании (рентгенография грудной клетки, КТ-томография) наличие увеличенных лимфатических узлов выявлено у 5 (15%)

больных. К моменту окончания исследования все больные умерли. Аутопсия была проведена в 8 (22,7%) случаев. Однако, учитывая, что у 64% пациентов отмечено плохое общее состояние (2 - 3 по шкале ЕСОй), обусловленное опухолевым процессом с преимущественным поражением висцеральных органов, врачи, констатировавшие смерть пациентов, заключили, что причиной летального исхода явилось прогрессирование опухолевого процесса.

На основании анализа данных были определены следующие показатели выживаемости больных диссеминированным КРР, не получавших противоопухолевого лечения (табл.4, рис. 1); медиана составила 5,5 мес, 1-годичная выживаемость 28%, 3 года не прожил никто.

Таблица 4

Показатели выживаемости больных с внутрилёгочными метастазами КРР, не получавших противоопухолевой терапии

Число Среднее Мин. Макс. Медиана Стандартное Доверительный

больных М+т (мес) (мес) (мес) отклонение интервал

(мес) -95% +95%

КРР 36 11,03+1,8 1 35 5,5 11,03 3,85 11,15

! !

-......т~ т

! 1 1

"Т т ~Т ' Г

—

1 I

| — ! ! !

1..... г— ------- 1 т ............4

...............<

Рис. 1.

Рис. 2.

Статус ............ 2

Рис.1. Показатели выживаемости больных с внутрилёгочными метастазами КРР, не получавших противоопухолевой терапии.

Рис.2. Кривая зависимости показателей выживаемости от общего состояния больных с внутрилёгочными метастазами КРР, не получавших противоопухолевой терапии по Каплан-Мейер.

* 1-общее состояние ЕСОС 0-1; 2-общее состояние ЕСОС 2-3.

При проведении одно- и многофакторного анализа выживаемости в зависимости от общепринятых прогностических факторов (пол, возраст, общее состояние, локализация, количество и размеров метастазов, вторичное лимфогенное метастазирование) наиболее значимым признаком явилось только общее состояние пациентов (табл. 5,6; рис.2).

Таблица 5

Оценка зависимости показателей выживаемости от общего состояния пациентов с внутрилёгочными метастазами КРР, не получавших противоопухолевой терапии

Код* Число Медиана Стандартное Доверительный интервал Р

признака больных (мес) отклонение -95% +95%

1 13 24 0,31 0,068 0,36 0,0001

2 23 4

* 1 - общее состояние по ЕСОО 0 -1; 2 - общее состояние по ЕССЮ 2-3.

Таблица 6

Регрессионная модель Кокса для больных с внутрилёгочными метастазами КРР, не получавших противоопухолевой терапии

Признаки Коэфицент регрессии (Ь) Стандартная ошибка (БЕ) Коэфицент риска (ЕхрЬ) Значимость Р

Возраст 0,2253 0,5216 1,2527 0,6658

Пол 0,1499 0,4028 0,8608 0,7098

Вторичное лимфогенное метастазирование 0,1269 0,5465 1,1353 0,8164

Общее состояние 2,0289 0,5640 7,6054 0,0003

Количество метастазов 0,5019 0,3922 0,6054 0,2007

Размер метастазов 0,1300 0,3938 1,1388 0,7414

-/; = 20,3342; с!Г= 6; р=0,0024

Таким образом, можно сказать, что больные с внутрилёгочными метастазами КРР, не получавших противоопухолевой терапии, представляют собой гетерогенную группу с точки зрения выживаемости. Причём, если первая половина больных погибают в ближайшие 5,5 мес, то вторая - живут без системного противоопухолевого лечения достаточно продолжительное время. Это означает, что больные, несмотря на значительное распространение опухоли, нуждаются в проведении интенсивного симптоматического лечения, которое должно обеспечить удовлетворительное качество жизни пациентов. С другой стороны, учитывая неизлечимость диссеминированных солидных опухолей и ограниченное влияние на увеличение выживаемости даже самого эффективного современного лечения, не следует перелечивать больных тем самым, ухудшая их качество жизни, так как у части из них продолжительность жизни будет достаточно высокой, даже при отсутствии противоопухолевого лечения.

Нами были изучены показатели выживаемости в группе больных, подвергшихся полной циторедуктивной операции с учётом основных прогностических факторов (табл. 7).

Как видно из табл. 7, средний возраст в группе составил 62,2 (43-77) года. По половому признаку, в общем числе пациентов, преобладали мужчины - 26 (66,7%), женщины - 13 (33,3%). У исследуемых больных превалировали солитарные метастазы 29 (74,4%) с односторонним 34 (87,2%) поражением легочной ткани размером более 3 см 27 (69,2%). Локальной лучевой терапии зон

регионарного лимфоотока первичной опухоли толстой кишки подверглись 4 (12%) больных.

Таблица 7

Клиническая характеристика больных КРР, оперированных по поводу изолированных внутрилёгочных метастазов

Признаки п=39

Средний возраст (лет) 62,2 (43-77)

Пол: - Мужчины - Женщины 26 (66,7%) 13 (33,3%)

Локализация метастазов в лёгкие: - Односторонние - Двухсторонние 34 (87,2%) 5(12,8%)

Количество метастазов: - Солитарные (п=1) - Единичные (л<3) - Множественные (п>3) 29 (74,4%) 3 (7,7%) 7(17,9%)

Размеры метастазов: - до Зсм - более Зсм 12 (30,8%) 27 (69,2%)

Лучевая терапия 4(12%)

Наличие вторичного лимфогенного метастазирования (по данным гистологического заключения) 14 (35,9%)

Метастазирование (по результатам патогистологического исследования удалённого материала) в регионарные лимфатические узлы выявлено у 14 (35,9%) больных. Все циторедуктивные операции выполнялись в полном объеме, т.е. удалОение всех выявленных до операции и интраоперационно внутрилёгочных метастазов. Всего было выполнено 39 операций, из них 5 билатеральные торакотомии табл.8.

Таблица 8

Характеристика оперативных вмешательств в зависимости от числа внутрилёгочных

метастазов КРР

Виды оперативных вмешательств Всего выполнено операции В том числе по поводу

Солитарных Единичных (до 3-х) Множественных (более 3-х)

Пневмонэктомия 2 (5,1%) 1 - 1

Лобэктомия 15 (38,5%) 13 2 -

Сегментэктомия и атипичная резекция 4(10,3%) - - 4

Атипичная и клиновидная резекция 18(46,2%) 14 1 2

Как видно из табл. 8, наиболее часто проводились органосохраняющие операции: атипичная резекция (46,2%) или лобэктомия (38,5%).

В послеоперационном периоде проводилось стандартное лечение, включающее кратковременную профилактическую антибактериальную терапию, терапию антикоагулянтами, коррекцию водно-электролитных расстройств. У 5 (4,1%) больных развились послеоперационные осложнения: в 2 случаях эмпиема плевры, одна пациентка оперирована в раннем послеоперационном периоде в

связи с внутриплевральным кровотечением, остеомиелит грудины развился у пациента, перенёсшего стернотомию, и в одном случае диагностировали нарушение сердечного ритма (по типу фибрилляции предсердий), излеченое медикаментозно. Послеоперационной летальности не отмечено. Все больные выписаны из стационара. Средний срок госпитализации составил 23+2,2дня. За время наблюдения после операции у 2 (5,1%) больных отмечено прогрессирование опухолевого процесса; у 1 (2,6%) пациента диагностировано метастатическое поражение легких в местах, отличных от первой локализации, и у 1 (2,6%) больного выявлены отдаленные метастазы в другие органы и ткани. К моменту окончания исследования 19 (48,7%) больных умерли.

На основании анализа данных были определены показатели выживаемости 39 больных с внутрилёгочными метастазами КРР этой группы. Средняя продолжительность жизни составила 42 мес, при медиане выживаемости 29 мес.

При оценке динамических показателей выживаемости 1-годичная выживаемость составила - 97%, 5-летняя - 25%, 7 и 10-летняя выживаемость -17% (рис. 3).

100 во л 80

1 50 1 40 8

30 20 10

О 12 24 36 4 8 60 72 84 96 108 120 132 144 156

Ёр^мя ¡V0C ¡

Рис.3. Кривая (прогнозируемой выживаемости) у оперированных больных с внутрилёгочными метастазами КРР по Канлан-Мейср.

В нашем исследовании при проведении однофакторного анализа достоверно значимыми прогностическими факторами оказались длительность безрецидивного периода (р=0,043) и наличие вторичного лимфогенного метастазирования (р=0,0001). Половина пациентов, у которых FDI составляет от 12 до 24 мес, умирают в течение 67 мес (т), а 5-летняя выживаемость их составляет 38%. У больных с выявленным вторичным лимфогенным метастазированием медиана выживаемости (ш) составила 17 мес, а 5-летний временной интервал не пережил никто (3 года - 8% больных). Напротив, у пациентов с не выявленным вторичным лимфогенным метастазированием медиана равна 44 мес, а 5-летняя выживаемость составляет 27%. Многофакторный регрессионный анализ (табл.9) показал, что прогностическое значение для пациентов с внутрилёгочными метастазами КРР, подвергшихся полным циторедуктивным операциям, имеет наличие вторичного лимфогенного метастазирования (р=0,0024), а также количество метастазов (р=0,0175). Адекватность вычисленной регрессионной модели Кокса по функции у2 была высоко достоверна (р=0,0018).

; 1С-,

1 ______ 1

1--- ... -------¡.----

Таблица 9

Многофакторный анализ (регрессионная модель Кокса) больных с внутрилегочными метастазами КРР, подвергшихся полной циторедуктивной операции

Фактор Коэфицент регрессии (Ъ) Стандартная, ошибка № Значимость (Р) Коэфицент риска (Ехр Ь) Доверительный интервал

-95% +95%

Пол -0,547 0,643 0,3946 0,579 0,165 2,026

Возраст -0,162 0,575 0,7780 0,850 0,277 2,610

Р01 -0,151 0,354 0,6705 0,860 0,431 1,716

Вторичное лимфогенное метастазирование 2,375 0,693 0,0006 10,752 2,785 41,518

Количество мтс -1,695 0,714 0,0175 0,184 0,046 0,738

Размер 0,186 0,754 0,8048 1,205 0,277 5,241

аа-здиаге = 21,0075; М1 = 6;Р = 0,0018

Проанализированы показатели выживаемости группы больных, оперированных по поводу внутрилёгочных метастазов КРР и получивших впоследствии полихимиотерапию (табл. 10).

Таблица 10

Клиническая характеристика больных КРР, оперированных по поводу внутрилёгочных метастазов с последующей ПХТ

Признаки п=31

Средний возраст 55,4 (36-84)

Пол: - Мужчины - Женщины 16(51,6%) 15 (48,4%)

Количество метастазов: - Солитарные (п=1) - Единичные (п=<3) - Множественные (п>3) 18(58,1%) 5(16,1%) 8 (25,8%)

Локализация метастазов: - Односторонние - Двухсторонние 25 (80,6%) 6(19,4%)

Размеры метастазов: - до Зсм - более Зсм 9 (29%) 22 (71%)

Лучевая терапия 7 (22,6%)

Полихимиотерапия (схемы): Мейо (5-фторурацил) ЕОЬРОХ (оксалиплатина) ГОЬРШ! (иринотекан) ХЕШХ (капецитабин) 14(45,1%) 8 (25,8%) 6(19,4%) 3 (9,7%)

Наличие вторичного лимфогенного метастазирования (по данным гистологического исследования) 14 (45,2%)

Средний возраст в группе составил 55,4 года (36-84). Преобладали - 19 больных (61,2%) молодой возрастной группы (<60 лет). Возможно, что пациенты этой категории с диссеминацией процесса лучше переносят химиотерапию. По

половому признаку значимых различий не было - мужчины составили 16 (51,4%), женщины - 15 (48,4%). При распределении больных по группам характеризующих метастазы (их количество, локализация и размеры) преобладали солитарные (58,1%) с односторонним (80,6%) поражением легочной ткани и размером более 3 см (71%) метастазы.

Метастазирование в регионарные лимфатические узлы (по данным патогистологического исследования удаленных материалов) выявлено у 14 (45,2%) пациентов. Локальной лучевой терапии зон регионарного лимфоотока первичной опухоли толстой кишки и внелёгочных метастазов подверглись 7 (22,6%) больных. Всем пациентам выполнили циторедуктивные операции в полном объёме, их характеристика представлена в табл. 11 (всего 31 оперативное вмешательство, из них 5 билатеральные торакотомии).

Таблица 11

Характеристика оперативных вмешательств внутрилегочных метастазов КРР

Виды оперативных вмешательств Всего операций

Пневмонэктомия 2 (6,5%)

Лобэктомия 13(41,9%)

Сегментэктомия и атипичная резекция 5 (16,1%)

Атипичная и клиновидная резекция 11 (35,5%)

Всем пациентам данной группы после операции проведена системная полихимиотерапия. В первую очередь, это связано с ожидаемой чувствительностью опухоли, тем самым, чтобы получить наибольшее время до прогрессирования (период от полной циторедуктивной операции до возникновения новых метастазов или рецидива в области операции). В большинстве случаев, 14 (45%) больных КРР получили химиотерапию на основе 5-фторурацила в режиме Мейо (таб.13), остальные - схемы с использованием фторпиримидинов в сочетании с оксалиплатином 8 (26%) или иринотеканом 6 (19%) (режимы FOLFOX, FOLFIRI, см.таб.З). У 3 пациентов проведена ПХТ с использованием капецитабина (режим XELOX). Среднее количество циклов составило 4,5. За время наблюдения прогрессирование заболевания на фоне проводимой ПХТ определили у 11 (36,4%) больных. В 1 (3,2%) случае имелся местный рецидив в зоне операции, у 3 (9,7%) пациентов мы диагностировали метастатическое поражение легких в местах, отличных от первой локализации и у 7 (22,6%) больных выявлены отдаленные метастазы в другие органы и ткани. Клинически значимые (III и IV степени) токсические эффекты ПХТ были выявлены у 14 (45%) больных (табл. 12).

Таблица 12

Клинически значимые (111 - IVcTeneiui) токсические эффекты ПХТ у пациентов КРР, оперированных по поводу внутрилёгочных метастазов

Вид токсичности Схемы химиотерапии

Клиника Мейо Оксалиплатин Иринотекан Капецитабин

III-1V ст III-IV ст III-IV ст III-IV ст

Гематологическая (нейтропения) 1 3 - -

Гастроинтестинальная (тошнота, рвота, диарея; стоматит и др.) 1 2 1 1

Печеночная (повышение уровня АЛТ, ACT, ЩФ, билирубина; клиника токсического гепатита) 1 1 - 1

Неврологическая (головокружения, астения, полинейропатии, hand-foot syndrom) - 1 - 1

На основании полученных нами данных были определены показатели выживаемости исследуемой группы из 31 пациента: средняя продолжительность жизни больных составила 17 мес, при медиане выживаемости 18 мес. При оценке динамических показателей выживаемости 1-годичная выживаемость составила 76% с закономерным снижением показателей 3-летней выживаемости до 20% (5-летний рубеж не пережил никто) (рис.4).

1, ............... ....................

\......

*....... ~

1 1

О 12 24 36 49 60

Время(мес)

Рис.4. Кривая (прогнозируемой выживаемости) у больных КРР, получавших системную ПХТ по Каплан-Мейер.

При проведении однофакторного анализа достоверно значимыми прогностическими факторами оказались: длительность безрецидивного периода (р=0,01) и вторичное лимфогенное метастазирование (р=0,02). Наибольшая медиана выживаемости была у больных с (более 24 мес) (ш=41 мес) и у пациентов с невыявленным вторичным лимфогенным метастазированием (т=31мес), 1-летняя выживаемость в 100% отмечена в группе больных с от 12 до 24мес и 84% - с невыявленным вторичным лимфогенным

метастазированием, 3-летняя выживаемость определена только в группе пациентов с - более 24 мес (58%) и у больных с невыявленным вторичным лимфогенным метастазированием (38%).

Однако многофакторный регрессионный анализ показал, что ни один из включенных в регрессионную модель Кокса (пол, возраст, длительность безрецидивного периода, вторичное лимфогенное метастазирование, ПХТ) факторов статистически достоверно не влияет на выживаемость (значимость модели р=0,016).

Основным методологическим недостатком вышеприведенных нами исследований, с целью объективной оценки эффективности одного из видов лечения, является их нерандомизированный характер. Отсутствие возможности проведения рандомизированного исследования (по понятным этическим соображениям) ставит под сомнение сам факт влияния того или иного способа лечения на выживаемость больных, так как исследуемые группы оперированных и неоперированных больных с высокой вероятностью оказываются несопоставимыми. В связи с этим, чтобы выявить эффективность определенного метода лечения была выполнена стратифицированная рандомизация в группах больных по основным клиническим параметрам, которые в той или иной мере могли оказать влияние на результат специального лечения (исключением была группа с «естественной историей роста опухоли», так как все онкологические пациенты, несмотря даже на низкую эффективность какого-либо вида терапии, должны её получить).

Таблица 13

Клиническая характеристика исследуемых больных

Признаки ПХТ (п=21) Циторедуктивная операция(п=21)

Средний возраст (лет) 56,4 (36-75) 62,7 (45-77)

Пол: -Мужчины -Женщины 11 (52,4%) 10 (47,6%) 13 (61,9%) 8(38,1%)

Количество метастазов: -Единичные(п=<3) -Множественные(п>3) 13 (62%) 8 (38%) 14 (67%) 7 (33%)

Локализация метастазов: - Односторонние - Двухсторонние 15 (71,4%) 6 (28,6%) 16 (76,2%) 5 (23,8%)

Размеры метастазов: - до Зсм - более Зсм 12 (57,1%) 9 (42,9%) 5 (23,8%) 16 (76,2%)

Лучевая терапия 3 (14,3%) 4(12%)

Наличие вторичного лимфогенного метастазирования 11 (52,4%) И (52,4%)

При изучении эффективности непосредственно самих циторедуктивных операций из двух групп больных «системная ПХТ» и «циторедуктивная операция» после проведения стратифицированной рандомизации было отобрано 42 пациента по 21 в каждой (табл.13).

Сравнительный анализ показателей выживаемости у оперированных больных

с внутрилёгочными метастазами КРР и получавших только ПХТ (табл.14, рис.5) показал достоверно значимые различия в этих группах (log-rank test: р=0,003). Медианы выживаемости в группах были 10 и 25 месяцев соответственно, годичная выживаемость составила 47% в группе больных получавших противоопухолевую ПХТ, и 96% в группе пациентов которым выполнены полные циторедуктивные операции. Пятилетний временной интервал составил 7% и 38% соответственно.

Таблица 14

Показатели выживаемости больных оперированных по поводу внутрилёгочных метастазов КРР и получавших только ПХТ

Вид лечения Число больных (п-ценз.) Среднее (М) (мес) Медиана m (мес)

ПХТ 21 (19) 15 10

Циторедуктивная операция 21(11) 25 24

-ij-U-

90 ЯС

0 12 24 36 43 60 72 84 96 ICS Вреыя (wsc)

Chi-square = 8,8118; DF= 1; Р = 0,0030. Рис. 5.

Время (мес)

Chi-square=l,1052; DF=1; Р=0,2931 Рис. 6.

Рис.5. Кривые (прогнозируемой выживаемости) больных исследуемых групп по Каплан-Мейер.

_ПХТ; ......циторедуктивная операция.

Рис.6. Кривые (прогнозируемой выживаемости) больных исследуемых групп по Каплан-Мейер.

_циторедуктивная операция; ......циторедуктивная операция+ПХТ

С целью изучения эффективности полихимиотерапии, назначенной после полной циторедуктивной операции из двух групп пациентов («операция» и «операция+ПХТ») были отобраны 63 больных (табл. 15).

Таблица IS

Клиническая характеристика исследуемых больных

Признаки Циторедуктивная операция (п=34) Циторедуктивная операция + ПХТ (п=29)

Средний возраст (лет) 60,2 (43-74) 58,5 (39-84)

Пол: - Мужчины - Женщины 23 (67,6%) 11 (32,4%) 16(55,1%) 13(44,9%)

Количество метастазов: -Единичные(п=<3) -Множественные(п>3) 27 (79,4%) 7 (20,6%) 22 (75,7%) 7 (24,3%)

Локализация метастазов: - Односторонние - Двухсторонние 29 (85,3%) 5 (14,7%) 24(82,8%) 5 (17,2%)

Размеры метастазов: - до Зсм - более Зсм 10(29,4%) 24 (70,6%) 9(31%) 20 (69%)

Лучевая терапия 4(11,8%) 7(24,1%)

Наличие вторичного лимфогенного метастазирования 14(41,2%) 13(44,8%)

Сравнительный анализ показателей выживаемости у оперированных больных с внутрилёгочными метастазами КРР и получавших впоследствии ПХТ показал, что медиана выживаемости была выше у пациентов, которым выполнили ПХТ 29 мес (табл.16 и рис.6).

Таблица 16

Показатели выживаемости больных оперированных по поводу внутрилёгочных метастазов КРР и оперированных с последующей ПХТ

Вид лечения Число больных (ц-ценз.) Среднее (М) (мес) Медиана m (мес)

Циторедуктивная операция + ПХТ 29(16) 17 29

Циторедуктивная операция 34(19) 25 26

Достоверной разницы между этими группами больных нет (Logrank test: р=0,29; р>0,05).

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать ряд выводов.

выводы

1. Медиана выживаемости (ш) пациентов с внутрилёгочными метастазами КРР, не получавших никакого противоопухолевого лечения («естественная история роста опухоли»), составила 5,5 мес, 1-годичная выживаемость -28%, 2-годичная - 16%. На вышеуказанные показатели выживаемости достоверно влияет общее состояние пациентов р=0,0001 (log-rank: р<0,05).

2. Выполнение полной (R0) циторедуктивной операции у больных КРР с метастазами в лёгкие улучшает показатели выживаемости (медиана выживаемости (ш)=29 мес; 1-годичная выживаемость - 97%; 5-летняя -25%).

3. Показатели выживаемости в группе больных КРР, подвергшихся полной (R0) циторедуктивной операции метастазов в лёгких в сочетании с полихимиотерапией, составили: медиана выживаемости (т)=18 мес; 1-годичная выживаемость - 76%, 3-летняя - 20%.

4. Сравнительная оценка показателей выживаемости больных КРР показала целесообразность проведения полной (R0) циторедуктивной операции метастазов в лёгкие в сравнении с полихимиотерапией. Выявлена статистически достоверно значимая разница р=0,003 (log-rank: р<0,05) медианы выживаемости в группах сравнения: ш (операция)=24 мес и m (пхт)=10 мес.

5. При сравнительной оценке показателей выживаемости больных КРР с внутрилёгочными метастазами после полной циторедуктивной операции и полной циторедуктивной операции в сочетании с полихимиотерапией выявлено, что комбинация лечения незначимо увеличивает показатели выживаемости (ш (операция+пхт)=29 мес и ш (операция)=26 мес; р=0,29 (log-rank: р>0,05)).

6. Для оптимизации хирургического лечения больных с внутрилёгочными метастазами КРР целесообразно подбирать группы, основываясь на следующих прогностических клинических признаках: удовлетворительное общее состояние пациентов (ECOG 0 - 1), отсутствие вторичного лимфогенного метастазирования и наличие единичных метастазов (р (общее состояние)=0,0001; р (втор.лимф.мет.)=0,0006 и р (количество мтс)=0,0175; (log-rank: р>0,05)).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Первым этапом лечения пациентов с единичными (солитарными) метастазами в лёгких КРР является выполнение циторедукгивной операции.

2. При отборе пациентов для оперативного лечения необходимо учитывать их общее состояние, а также наличие изменений в лимфатическом аппарате корня лёгкого при рентгенологическом обследовании.

3. Метастазэктомии необходимо проводить в объёме полной циторедукции (R0). Во время операции обязательна ревизия лимфатического аппарата корня лёгкого и лимфодиссекция при патоморфологически подтвержденном вторичном лимфогенном метастазировании.

4. У пациентов с единичными внутрилёгочными метастазами КРР и отсутствием патоморфологически подтвержденного вторичного лимфогенного метастазирования, которым выполнена циторедуктивная операция, проведение системной полихимиотерапии нецелесообразно по показателям выживаемости.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Решетов А.В, Маркин Ф.М., Орлова Р.В., Яблонский П.К. Циторедуктивные операции в комплексном лечении внутрилёгочных метастазов диссеминированных солидных опухолей // Вопр. онкол. -2008. -Т. 54, №3.-С. 344-349.

2. Решетов А.В, Орлова Р.В., Маркин Ф.М., Яблонский П.К. Возможность и прогностическое значение вторичного лимфогенного метастазирования при внутрилёгочных метастазах солидных опухолей // Вестн. хир. -2008. -Т. 167, №3.-С. 36-42.

3. Яблонский П.К., Орлова Р.В., Решетов А.В, Маркин Ф.М. и др. Возможность вторичного лимфогенного метастазирования при гематогенных внутрилёгочных метастазах солидных опухолей // Материалы XI российского онкологического конгресса, Москва, 20-22 ноября 2007. -М., 2007. -С. 199.

4. Яблонский П.К., Решетов А.В, Маркин Ф.М. Хирургическое лечение внутрилёгочных метастазов колоректального рака // Вестн. СПбГУ. -Сер. 11.-2006. -Вып. 1.-С. 64-70.

5. Reshetov A.V., Yablonsky Р.К., Markin F.M. Surgical treatment of pulmonary metastasis (E4303) // Europ. Resp. J. (-Germany). -2006. -Vol. 28(50). -P. 751.

6. Reshetov A.V., Yablonsky P.K., Markin F.M. Secondary lymph node involvement in patients with pulmonary metastases (E1707) // Europ. Resp. J. -2007.-Vol. 28(50).-P. 751.

7. Reshetov A.V., Yablonsky P.K., Orlova R.V., Markin F.M. Secondary limph node involvement in patients with pulmonary metastases (F-088) // Inter. CardioVasc. Thorac. Surg (- Belgia). -2007. -Vol. 6(2). -P. 203.

Подписано в печать 22.09.2010 Формат 60 х 84'Лб Офсетная печать Печ. л. 1.0 Уч.-изд.л. 1.0 Тираж 100 Заказ 07/09 бесплатно

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт»

(191015, г. Санкт-Петербург, ул. Шпалерная, дом 51, офис 345)

ФГУ РНЦРХТ Росмедтехнологий

197758, г. Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70

Оглавление диссертации Маркин, Фёдор Михайлович :: 2010 :: Санкт-Петербург

Введение.

Глава 1. Современное состояние проблемы противоопухолевого лечения больных КРР с внутрилёгочными метастазами (обзор литературы)

• 1.1 Диагностика метастазов в лёгкие.

• 1.2 Современная тактика комбинированного лечения больных с внутрилёгочными метастазами колоректального рака.

• 1.3 Факторы прогноза.

Глава 2. Общая характеристика материала и методов исследования.

Глава 3. Оценка показателей выживаемости больных с внутрилёгочными метастазами колоректального рака, не получавших системной терапии естественная история роста опухоли»).

Глава 4. Возможности полных циторедуктивных операций внутрилёгочных метастазов колоректального рака с оценкой основных показателей выживаемости.

Глава 5. Оценка показателей выживаемости больных колоректальным раком, подвергшихся полной циторедуктивной операции по удалению внутрилёгочных метастазов с последующей полихимиотерапией

Глава 6. Сравнительная оценка эффективности различных методов лечения у больных колоректальным раком с внутрилёгочными метастазами:

• 6.1. Оценка эффективности полных циторедуктивных операций.

• 6.2. Оценка эффективности послеоперационной паллиативной химиотерапии.

Обсуждение результатов и заключение.

Выводы.

Форма внедрения (практические рекомендации).

Список используемой литературы.

Введение диссертации по теме "Хирургия", Маркин, Фёдор Михайлович, автореферат

Актуальность темы

В связи с ростом заболеваемости колоректальным раком (далее — КРР), в клинической онкологии имеется проблема диагностики и лечения. Ежегодно в мире диагностируется около 1 миллиона новых случаев колоректального рака. Наиболее высокие уровни заболеваемости и смертности населения от КРР регистрируются в США, Великобритании, Германии, а также, отмечен высокий темп прироста в регионах с исходно низким уровнем заболеваемости, например в Японии.

В России заболеваемость КРР неуклонно растёт (Давыдов М.И., 2008). В 2006 году зарегистрировано 53751 новых случаев заболевания. При этом прирост за год составил 14%. В структуре общей онкологической заболеваемости эта патология находится на 4-м и 5-м месте (5,6 % -ободочная кишка и 5,3% - прямая кишка соответственно). Уровень смертности от этих опухолей за 2006 год вырос и составляет 5,7% и 5,2% у мужчин и 9,1% и 6,4% у женщин соответственно.

В Санкт-Петербурге сохраняется один из высоких уровней онкологической заболеваемости в России, что связано в основном со значительным удельным весом лиц пожилого и старческого возраста. Динамика стандартизированных показателей первичных случаев злокачественных новообразований возросла с 1970 по 2007гг. на 21,5%

Мерабишвили В.М., 2007). Наибольший прирост злокачественных новообразований отмечен у мужчин и женщин по ободочной и прямой кишке. В структуре онкологической заболеваемости КРР (ободочная и прямая кишка) в 2007 году занимала 3-е и 7-е место (9,2% и 5,4% соответственно). Однако, удельный вес больных, взятых на учет с IV стадией, за последние 16 лет снизился в 1,5 раза. Одногодичная летальность на первом году с момента установления диагноза составила 33,1% -ободочная кишка и 25,2% - прямая кишка. Смертность при КРР увеличилась почти в 2 раза и в структуре общей смертности она занимает 3-е место (10,6% и 6,4% соответственно).

Метастазы в лёгкие довольно часто встречаются при диссеминированных солидных опухолях, в том числе и при КРР. Изолированные метастазы в легкие при КРР встречаются у 4 - 10% больных (Turk P.S., Wanebo H.J., 1993), в том числе в 10-15% после радикального удаления первичной опухоли (Pastorino U., 1997; Неговской Н.П. 1955). По данным Baron О. (1996), 5-летняя выживаемость пациентов с внутрилёгочными метастазами КРР, которым не проводилось никакого противоопухолевого лечения, составляет менее 5%, но также имеется и достаточно большая группа пациентов, которые живут продолжительное время, не получая какого-либо специфического лечения (Carlin B.I., Andriole G.L., 2000; Kowalski L.P., Carvalho A.L., 2000).

Из вышеуказанного следует, что существует определённая потребность в специализированной помощи данному контингенту больных.

В настоящее время приоритетным методом лечения больных с диссеминированными стадиями онкологических новообразований является системная противоопухолевая терапия. Однако, по данным литературы, при проведении современных схем химиотерапии (XELOX, FOLFOX, FOLFIRI) больным с внутрилёгочными метастазами КРР медиана выживаемости этой категории пациентов не превышает в среднем 20 мес (Моисеенко В.М., Урманчеева А.Ф., Хансон К.П., 2004; Трякин A.A., 2005; Hurwitz H., Febrenbacber L., Novotony W., 2004).

Хирургическое лечение этой категории больных давно привлекает внимание исследователей, так как оно позволяет увеличить 5-летнюю выживаемость с 20% до 71% (Zink S. et al. 2001; Wilking N. et al. 1985; Regnard J. F., Levasseur P. 1995). Однако единого мнения о целесообразности хирургического лечения этой категории пациентов пока нет. Потому как, оперативным методом далеко не всегда удаётся достигнуть благоприятных результатов.

Отражением этих противоречивых взглядов является продолжающийся поиск новых . прогностических факторов, позволяющих определять возможный прогноз течения онкологического процесса и выбрать категорию больных, подлежащих тому или иному виду лечения.

В литературе, наиболее часто, упоминаются следующие прогностические факторы: возраст, пол, общее состояние, длительность безрецидивного периода, количество метастатических узлов, их локализация (одно- или двухстороннее поражение), размеры метастатических узлов, вторичное лимфогенное метастазирование, уровень CEA (раково-эмбрионального антигена) до и после операции, активность тимидилат синтетазы в удаленных препаратах, фактор эндотелиального роста (Corsi D., 2002; Tamura М., Oda М., Tsunezuka Y., 2004; Rena О., 2002; Vogt-Moykopt I., 1994; Pfannschmidt J., 2003; Pop D., Venissac N., Leo D., 2004; Inoue M., 2000).

Цель работы

Целью исследования является улучшение результатов противоопухолевого лечения больных с внутрилёгочными метастазами колоректального рака.

Задачи исследования

3. Оценить целесообразность и необходимость использования полихимиотерапии у больных с внутрилёгочными метастазами КРР после полной циторедуктивной операции.

Научная новизна

1. На репрезентативном клиническом материале впервые получены данные о необходимости проведения специфической противоопухолевой терапии больным с внутрилёгочными метастазами КРР, основанные на анализе показателей выживаемости с учетом основных прогностических признаков группы пациентов с «естественной историей роста опухоли».

2. Доказана целесообразность и эффективность циторедуктивных операций по удалению внутрилёгочных метастазов у больных КРР в полном объёме с учётом выявленных прогностических признаков.

3. Впервые проведен сравнительный анализ показателей выживаемости в группах больных с внутрилёгочными метастазами КРР (циторедуктивная операция и циторедуктивная операция, дополненная полихимиотерапией), который показал отсутствие статистически значимого влияния полихимиотерапии на выживаемость пациентов данной категории.

Практическая значимость

На основании полученных в ходе исследования результатов:

1. Доказана целесообразность проведения циторедуктивных операций больным с внутрилёгочными метастазами КРР при тщательном подборе групп пациентов с учетом определенных нами прогностических факторов.

2. Показана необходимость ревизии лимфатического аппарата корня лёгкого и средостения во время оперативного вмешательства, так как его метастатическое поражение значительно ухудшает отдалённые результаты лечения больных с внутрилёгочными метастазами КРР.

3. Доказана нецелесообразность проведения системной полихимиотерапии после хирургического лечения единичных метастазов в лёгкие КРР при отсутствии морфологически подтвержденного вторичного лимфогенного метастазирования.

Заключение диссертационного исследования на тему "Циторедуктивные операции в комплексном лечении больных с внутрилёгочными метазстазами колоректального рака"

выводы

1. Медиана выживаемости (т) пациентов с внутрилёгочными метастазами КРР, не получавших никакого противоопухолевого лечения («естественная история роста опухоли»), составила 5,5 мес, 1-годичная выживаемость - 28%, 2-годичная - 16%. На вышеуказанные показатели выживаемости достоверно влияет общее состояние пациентов р=0,0001 (log-rank: р<0,05).

3. Показатели выживаемости в группе больных КРР, подвергшихся полной (R0) циторедуктивной операции метастазов в лёгких в сочетании с полихимиотерапией, составили: медиана выживаемости (ш)=18 мес; 1-годичная выживаемость - 76%, 3-летняя - 20%.

4. Сравнительная оценка показателей выживаемости больных КРР показала целесообразность проведения полной (R0) циторедуктивной операции метастазов в лёгкие в сравнении с полихимиотерапией. Выявлена статистически достоверно значимая разница р=0,003 (logrank: р<0,05) медианы выживаемости в группах сравнения: m (операция)=24 мес и m (пхт)=10 мес.

6. Для оптимизации хирургического лечения больных с внутрилёгочными метастазами КРР целесообразно подбирать группы, основываясь на следующих прогностических клинических признаках: удовлетворительное общее состояние пациентов (ECOG 0 - 1), отсутствие вторичного лимфогенного метастазирования и наличие единичных метастазов (р (общее состояние)=0,0001; р (втор. лимф.мет.)=0,0006 и р (количество мтс)=0,0175; (log-rank: р>0,05)).

ФОРМА ВНЕДРЕНИЯ (ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ)

1. Первым этапом лечения пациентов с единичными (солитарными) метастазами в лёгких КРР является выполнение циторедуктивной операции.

3. Метастазэктомии необходимо проводить в объёме полной циторедукции (Ш)). Во время операции обязательна ревизия лимфатического аппарата корня лёгкого и лимфодиссекция при патоморфологически подтвержденном вторичном лимфогенном метастазировании.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Маркин, Фёдор Михайлович

1. Абрикосов А. И. Основы частной патологической анатомии. —М., Медгиз, -1950. -263 с.

2. Ахмедов Б. П. Метастазирование злокачественных опухолей // Сборник статей. -Душанбе, -1983. -104с.

3. Бейсбаев А. А., Ножин С. Ю. Опыт удаления патологических образований с помощью прецизионной техники // Грудная хир. -1987. -№ 6. -С. 45-47.

4. Берёзкин Д. П. Методы изучения выживаемости онкологических больных. Методические рекомендации. — Л., -1982. -С. 25.

5. Бирюков Ю.В., Добровольский С. Р., Паршин В. Д. Экономные операции в хирургии метастатических опухолей лёгких // Органосохраняющие оперативные вмешательства во фтизиопульмонологии. Сб. трудов. -М., -1989. -С. 16-20.

6. Волобуев А. В. Видеоторакоскопия в диагностике опухолевых заболеваний лёгких и плевры // Дисс. канд. мед. наук. -М., -2006. -220 с.

7. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в Росси и странах СНГ в 2006 году // Вестник РОНЦ им. Н. Н.Блохина РАМН. -2008. -Том 19, -№2, (прил. 1). -С.4-154.

8. Дикштейн Е. А., Пискунова Н. В. Морфологические изменения в стволе лёгочной артерии и её ветвях при метастатическом раке лёгких // Арх. Пат. 1985. -Том 47. -№3. - С. 28-32.

9. Имянитов Е. Н. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез профилактика, индивидуализация лечения // Практич. Онкол. -2005. -Том 6. -№2. -С. 65-70.

10. Личиницер М. Р. Неоадьювантная и адьювантная терапия при злокачественных опухолях // Вестник РАМН. -2007. -Том 1. -С. 1-10.

11. Минимальные клинические рекомендации европейского общества медицинской онкологии (ЕЭМО) // М., -2008. -С. 62-63.

12. Моисеенко В. М., Орлова Р. В. Адьювантное лечение больных раком ободочной кишки // Практическая онкология. -2000. -№1. -С. 19-23.

13. Моисеенко В. М., Урманчеева А. Ф., Хансон К. П. Лекции по фундаментальной и клинической онкологии // Изд-во Н-Л., -2004. -703с.

14. Неговский Н. П. Метастатические опухоли лёгких (клиника, диагностика и лечение) // Вопросы рентгенологии и радиологии. -М., -1955. -С.222-227.

15. Онкологическая служба Санкт-Петербурга в 2008 году. Ежегодник популяционного ракового регистра // Под редакцией Мерабишвили В. М. -Спб., -Изд-во НИИХ СпбГУ. -2002. -С. 17-63.

16. Паршин В. Д. Результаты хирургического лечения больных с внутрилегочными метастазами. Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., -1990. -19с.

17. Паршин В. Д. Хирургия внутрилёгочных метастазов злокачественных опухолей // Проблемы реконструктивной хирургии: Сб. трудов молодых учёных // Под ред. В. Д. Фёдорова и А. А. Вишневского. -М., 1988.-22с.

18. Перельман М. И. Прецизионная техника удаления патологических образований из лёгких // Хирургия. — 1983. — №11. — С. 12-14.

19. Перельман М. И., Григорьева С. П., Абдумуратов К. А., Гуреева X. Ф. Хирургическое лечение рецидивов и метастазов рака лёгкого // Хирургия. 1984. - №4. - С.15-19.

20. Перельман М. И., Климанский В. А., Григорьева С. П. Хирургическое лечение метастатических опухолей лёгких // Клин. Мед. — 1974. — Т. 52.-№12.-С. 116-122.

21. Пикин О. В. Метастатические опухоли лёгких (возможности диагностики и место хирургического метода в лечении) // Дисс. . .д-р мед. Наук. М., -2006. -228 с.

22. Рабакова Н. И. Дифференциальная диагностика рака и солитарного метастаза в лёгкие // Рак лёгкого // Под ред. Б.Е. Петерсона. М., 1971.-С. 245-249.

23. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний // Под ред. Н. И. Переводчиковой. -М.: Изд-во Практическая медицина, 2005. -700с.

24. Самсонов В.А. Опухоли и опухолеподобные заболевания легких // Петрозаводск, -1995. -253с.

25. Сигал Е. Н., Хамидулин Р. Г. Торакоскопическая хирургия: Эндоскопическая хирургия // Под ред. И.В.Федорова и др. М.: Изд-во ГЭОТАР МЕДИЦИНА, -1998. -С. 219-245.

26. Спасская П. А., Кесарева В. П. Рентгеноанатомические сопоставления при метастатических опухолях лёгкого // Вестн. рентгенол. -1975. -№6. -С. 59-67.

27. Тарасов В. А., Виноградова М. В., Шаров Ю. К. и др. Хирургическое лечение метастатических опухолей лёгких // Материалы III съезда онкологов и радиологов стран СНГ. -Минск, 2004. -Ч. 2. -С. 108.

28. Трахтенберг А. X., Паршин В. Д., Пикин О. В. Хирургическое лечение метастазов колоректального рака в лёгких // Росс, онкол. журнал. -2005.-№4.-С. 18-21.

29. Трахтенберг А. X., Соколов В. В., Пикин О. В. и соавт. Возможности видеоторакоскопии в онкологической клинике // Росс, онкол. журнал. -2007.-№4.-С. 7-12.

30. Трахтенберг А. X., Чиссов В. И. Клиническая онкопульмонология. — М.: Изд-во ГОЭТАР МЕДИЦИНА, -2000. -С. 543-556.

31. Трякин А. А. Лекарственное лечение метастатического колоректального рака // Практ. онкол. -2005. -Т. 6. -№ 2. -С. 112-118.

32. Тюлядин С. А. Адьювантное лечение рака толстой кишки. В кн. Новое в терапии колоректального рака // Под ред. Переводчиковой Н.И.-М., -2001. -С. 74.

33. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., Пикин О.В., Паршин В.Д. Возможности хирургического в лечении метастатических опухолей лёгких // Росс, онкол. журнал. — 2006. -№4. С. 4-10.

34. Чиссов В. И., Трахтенберг А.Х., Пикин О.В., Паршин В.Д. Метастатические опухоли лёгких. М.: Изд-во ГЭОТАР-Медиа, -2009. -160 с.

35. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб., -2002. -С. 267.

36. Adam R. The importance of visceral metastasectomy in colorectal cancer // Ann. Oncol. -2000. -Vol. 11(3). -P.29-36.

37. American Society of Clinical Oncology Tumor Markers Expert Panel. Clinical practice guidelines for use of tumor markers in breast and colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14. - P. 2843-2877.

38. Anq K. L., Tan C., Hsin M., Goldstraw P. Intrapleural tumor dissemination after video-assisted thoracoscopic surgery metastasectomy // Ann. Thorac. Surg. -2003. -Vol. 75(5). -P. 1643-1645.

39. Asano T., McLeod R. S. Dietary fibred for the prevention of colorectal adenomas and carcinomas. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochane Library number: CD 003430. In: The Cochrane Library, Issuer 2. -2002. Oxford: Update Software.

40. Badia S., Caravajal G., Larruga V. et al. Pheumonectomy with extracorporeal circulation to treat pulmonary metastasis // Arch Bronconeumol. -2007. -Vol. 43(3). -P. 180-182.

41. Bakakalos E. A, Burak W. E Jr, Young D. C. et al. Is carcinoembryonic antigen useful in the follow-up management of patients with colorectal liver metastases? // Am. J. Surg. -1999. -Vol. 177. -P. 2-6.

42. Baron O., Amini M., Duvean D. et al. Surgical resection of pulmonary metastases from colorectal carcinoma. Five-year survival and main prognostic factors // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -1996. -Vol. 10. -P. 347351.

43. Baron O., Hamy A., Michaud J., Painean J. Surgical treatment of pulmonary metastases of colorectal cancer. Prognostic survival factors // Prese. Med. -1998. -Vol. 16. -P. 885-888.

44. Berger S. H., Jenh C. H., Johnson L. F. et al. Thymidylate synthase overproduction and gene amplification in fluorodeoxyuridine-resistant human cells // Mol. Pharmacol. -1985. -Vol. 28. -P. 461-467.

45. Boyle P, Leon M. E. Epidemiology of colorectal cancer // Brit. Med. Bull. -2002. -Vol. 64. -P. 1-25.

46. Brulatti M., Tonielli E., Del Prete P. et al. The surgery of pulmonary metastases: The surgical indication and technical aspect of lung resection for metastases // Minevra Chir. -1994. -Vol. 49. -P. 413-422.

47. Buffil J. A. Colorectal cancer: evidence for distinct genetic categories based on proximal or distal tumor location // Ann. Int. Med. -1990. -Vol. 113.-P. 779-788.

48. Cahan W. G., Castro E. B., Hajdu I. S. Therapeutic pulmonary resection of colonic carcinoma metastatic to lung // Dis. Colon Rectum. -1974. -Vol. 71. -P. 302-309.

49. Cardillo G., Reqal M., Sera F., et al. Videothoracoscopic management of the solitary pulmonary nodule: a single-institution study on 429 cases // Ann. Thorac. Surg. -2003. -Vol. 75 (5). -P. 1607-1612.

50. Cariaco P., Negri G., Puglisi A. et al. Video-assisted thoracoscopic surgery for pulmonary nodules: rationale for preoperative computed tomography-guided hookier localization // Eur. J. Cardiotorac. Surg. -2004. -Vol. 25 (3). -P. 234-235.

51. Carlin B. I., Andriole G. L. The natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma // Cancer. 2000. - Vol. 88 (Suppl. 12). -P. 2989-2994.

52. Corsi D., Ciapprrone M., Zannoni G. et al. Predictive value of thymidylate synthase expression in resected metastases of colorectal cancer // Eur. J. Cancer. -2002. -Vol. 38. -P. 527-534.

53. Cunnigham D., Humblet Y., Siena S. et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer//N. Eng. J. Med. -2004. -Vol. 351. -P. 337-345.

54. De Giacomo T., Rendina E.A., Venuta F. et al. Thoracoscopic resection of solitary lung metastases from colorectal cancer is a viable therapeutic option//Chest. -1999. -Vol. 115(5). -P. 1441-1443.

55. De Gramont A., Figer A., Seymour M. Leucovorin and fluorouracil Avith or without oxalaplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer // J. Clin. Oncol. -2000. -Vol. 18. -P. 2938-2947.

56. Detterbeck F. C., Falen S., Rivera M. P. et al. Defining the appropriate place for positron emission tomography imaging in the diagnosis of pulmonary nodules or masses // Chest. -2004. -Vol. 125 (10). P. 22942299.

57. Dienemann H., Hoffmann H. Endoscopic thoracic surgery: indications, Feasibility, and limitation // Chirurg. -2003. -Vol. 7 (4). -P. 324-332.

58. Douilard J.Y., Cunningham D., Roth A.D. et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomized trial // Lancet. -2000. -Vol. 355. -P. 1041-1047.

59. Dowling R., Landreneau R., Miller D. Video-assisted thoracoscopic surgery for resection of lung metastases // Chest. -1998. -Vol. 113. -P. 2S-5S.

60. Eichfeld U., Dienrich A., Ott R., Kloeppel R. Video-Assisted Thoracoscopic Surgery for Pulmonary Nodules After Computed Tomography-Guided Marking With a Spiral Wire // Ann Thorac Surg. -2005. -Vol. 79 (1). -P. 313-316.

61. Elias D., Sideris L., Pocard M. et al. Results of R0 resection for colorectal liver metastases associated with extrahepatic disease // Ann. Surg. Oncol. -2004. -Vol. 11(2). -P.274-280.

62. Ercan S., Nichols F. C., Trastek V. F. et al. Prognostic significance of lymph node metastasis found during pulmonary metastasectomy for extrapulmonary carcinoma// Ann. Thorac. Surg. -2004. -Vol. 77. -P. 17861791.

63. Faivre J., Bouvier A. M., Bonitbon-Kopp C. Epidemiology and screening of colorectal cancer. // Best Prac. Res. Clin. Gastroenterol. -2002. -Vol.16. -P. 187-189.

64. Faries M. B., Bleicher R. J., Ye X. et al. Lymphatic mapping sentinel lymphadenectomy for primary and metastatic pulmonary malignant neoplasma//Arch. Surg. -2004. -Vol. 139. -P. 870-877.

65. Ferlay J., Autier P., Moniol M. et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006 // Ann Oncol. -2007. -Vol. 18. -P. 581-592.

66. Fidler I., Kripke M. Metastases results from preexisting variant cells within a malignant tumor // Science. -1997. -Vol. 197. -P.893-899.

67. Fong Y., Fortner J., Sun RL, et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: Analysis of 1001 consecutive cases // Ann Surg. -1999. -Vol. 230. -P. 309-318.

68. Fujimura Sh., Kondo T., Yamauchi A. Evaluation of surgical treatment for metastatic lung tumor // Jap. J. thorac. Surg. -1984. -Vol. 32(7). -P. 27-28.

69. Garth H., Quin J. et al. Surgical treatment of liver metastases in patient with colorectal cancer // Cancer. -1993. -Vol. 71(2). -P. 4252-4261.

70. Geoghegan J., Scheele J. Treatment of colorectal liver metastases // Br. J. Surg. -1999. -Vol.86. -P. 158-169.

71. Girard P., Ducreux M., Baldeyron P. et al. Surgery for lung metastases from colorectal cancer: analisis of prognostic factors // J. Clin. Oncol. -1996. -Vol. 14. -P. 2047-2053.

72. Goldstein M. J., Mitchell E. P. Carciniembryonic antigen in the staging and follow-up of patients with colorectal cancer // Cancer Invest. -2005. -Vol. 23(4). -P. 338-351.

73. Hiraki T., Gobara H., Iishi T. et al. Percutaneous Radiofrequency Ablation of Pulmonary Metastases from Colorectal carcinoma: Midterm Results in 27 Patietns // J. Vase. Radiol. -2007. -Vol. 18(9). -P. 1264-1269.

74. Hurwitz H., Febrenbacber L., Novotony W. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer // New Engl. J. Med. -2004. -Vol. 350. -P. 2335-2342.

75. Iizasa T., Suzuki M., Yoshida S. et al. // Prediction of prognosis and surgical indications for pulmonary metastasesectomy from colorectal cancer // Ann. Thorac. Surg. 2006. -Vol. 82(4). -P. 254-260.

76. Ike H., Shimada H., Togo S. et al. Sequential resection of lung metastases following partial hepatectomy for colorectal cancer // Br. J. Surg. -2004. -Vol. 79(1).-P. 1164-1168.

77. Imaizumi M., Suyama M., Akiyama I. Operative procedure and indication for surgical management of pulmonary metastasis of choriocarcinoma // Jap. J. Surg. -1981. -Vol. 7(4). -P. 256-262.

78. Inoue M., Kotake Y., Nakagawa K. et al. Surgery for pulmonary metastases from colorectal carcinoma // Ann. Thorac. Surg. -2000. -Vol. 70. -P. 380382.

79. Inoue M., Ohta M., Iuchi K. et al. Benefits of surgery for patients with pulmonary metastases from colorectal carcinoma // Ann. Thorac. Surg. -2004. -Vol. 78. -P. 238-244.

80. Inoue Y., Miki C., Hiro J. et al. Improved survival using multi-modality therapy in petients with lung metastases from colorectal cancer: a preliminary study// Oncol. Rep. -2005. -Vol. 14(6). -P. 1571-1576.

81. Internullo E., Cassivi S. D., Van Raemdonck D. et al. Pulmonary metastasectomy: the state of the practice in Europe // Interactive cardio vascular and thoracic surgery -2007. -Vol. 6. (suppl 2). -P. 182.

82. Johnston P. G., Drake J. C., Trepel J. et al. Immunological quantization of thymidylate synthase using the monoclonal antibody TS 106 in 5-fluorouracil-sensetive and -resistant human cancer cell lines // Cancer Res. -1992. -Vol. 52. -P. 4306-4312.

83. Kanemitsu Y., Kato T., Hirai T. et al. Preoperative probability model for predicting overall survival after resection of pulmonary metastases from colorectal cancer // Br. J. Surg. -2004. -Vol. 91(1). -P. 112-120.

84. Kanyari Z., Orosz L., Juhasz B. et al. The role of positron emission tomography (PET) in the detection of local recurrence and metastases of colorectal cancer // Magy Seb. -2005. -Vol. 58(3). -P. 179-183.

85. Kardini L., Nicholson A., Horwich A. Thoracic metastasectomy for germ cell tumors: Long term survival and prognostic factors // Annals of Oncology. 1998. Vol.3. -P. 1185-1191.

86. Kayser G., Gabius H. J. Survival, disease-free interval, and associated • tumor features in patients with colon/rectal carcinomas and their resected intra-pulmonary metastases // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -2001. -Vol. 19(6). -P. 908-913.

87. King J., Glenn D., Clark W. et al. Percutaneous radiofrequency ablation of pulmonary metastases in patients with colorectal cancer // Br. J. Surg. -2004. -Vol. 91(2). -P. 217-223.

88. Koga R., Yamamoto J., Saiura A. et al. Surgical resection of pulmonary metastases from colorectal cancer: four favourable prognostic factors // Jpn. J Clin. Oncol. 2006. -Vol. 36(5). -P. 643-648.

89. Koodziejski L., Goralczyk J., Dyczek S. et al. The role of surgery in lung metastases//Eur. J. Surg. Oncol. -1999. -Vol. 25. -P. 410-417.

90. Kowalski L. P., Carvalho A. L. Natural history of untreated head and neck cancer // Europ. J. Cancer. -2000. -Vol. 36(8). -P. 1032-1037.

91. Lacopetta B. Are there two sides to colorectal cancer? // Int. J. Cancer. -2002. -Vol. 101. -P. 403-408.

92. Landreneau R. J., De Giacomo T., Mack M. J., Hazelriqq S. R. et al. Therapeutic video-assisted thoracoscopic surgical resection of colorectal pulmonary metastases //Eur. J. Cardiothorac Surg. -2000. -Vol. 18(6). -P. 671-677.

93. Lee W. S., Yun S. H., Chun H. K. et al. Pulmonary resection for metastases from colorectal cancer: prognostic factor and survival // Int. J. Colorectal Dis. -2007. -Vol. 22(6). -P. 699-704.

94. Lehnert Т., Knaebel H., Duck M. et al. Sequential hepatic and pulmonary resection for metastatic colorectal cancer // Br. J. Surg. -1999. -Vol. 86. -P. 241-243.

95. Lin J. C., Wiechmann R. J., Hazelriqq S. R. et al. Diagnostic and therapeutic video-assisted thoracic surgery resection of pulmonary metastases // Surgery. -1999. -Vol. 126(4). -P. 636-642.

96. Lindblom A. Different mechanisms in the tumorgenesis of proximal or distal colon cancer // Curr. Opin. Oncol. -2001. -Vol. 13. -P. 63-69.

97. Locker G.Y., Hamilton S., Harris J. et al. ASCO 2006: обновленные рекомендации по использованию маркеров опухолей желудочно-кишечного тракта // J. Of Clinical Oncology (русское издание). -2006. -Том 1(2).-Стр. 148-164.

98. Loehe F., Kobinger S., Hatz R. A. et al. Value of systematic mediastinal lymph node dissection during pulmonary metastasectomy // Ann Thorac Surg. -2001. -Vol. 72(1). -P. 225-229.

99. Mala Т., Bohler G., Mathisen O. et al. Hepatic resection for colorectal metastases: Can erative scoring predict patient outcome? // Wold J. Surg. -2002. -Vol. 26. -P. 1348-1353.

100. Matsuura T., Kuratate I., Teramachi K. et al. Thymidine phosphorylase expression is associated with both increase of introtumoral microvessels and decrease of apoptosis in human colorectal cancer // Cancer Res. -1999. -Vol. 59. -P. 5037-5040.

101. McAfee M., Allen M., Trastec V. et al. Colorectal lung metastases: Result of surgical excision//Ann. Thorac. Surg. -1992. -Vol. 53. -P. 780-786.

102. Melloni G., Doqlioni C., Bandiera A. et al. Prognostic factors and analysis of microsatellite instability in resected pulmonary metastases from colorectal carcinoma // Ann. Thorac. Surg. -2006. -Vol. 81(6). -P. 20082013.

103. Miller G., Biernarki P., Kemehy N. et al. Outcomes after resection of synchronous or metachronous hepatic and pulmonary colorectal metastases // J Am Coll. Surg. J Clin. 2007. -Vol. 205(2). -P. 231-238.

104. Mineo T.C., Ambrogi V., Mineo D. et al. Transxiphoid Hand-Assisted Videothoracoscopic Surgery // Ann Thorac Surg. -2007. -Vol. 83(6). -P. 1978-1984.

105. Mineo T.C., Ambrogi V., Torini G. et al. Longterm results after resection of simultaneous and sequential lung and liver metastases from colorectal carcinoma // J. Amer. Coll. Surg. -2003. -Vol. 197(3). -P. 386-391.

106. Miyoshi T., Kondo K., Takizawa H. et al. Fluoroscopy-assisted thoracoscopic resection of pulmonary nodules after computed tomography-guided bronchoscopic metallic coil marking // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -2006. -Vol. 131(3). -P. 704-710.

107. Moertel C. G., Fleming T. R., Macdonald J. S. et al. An evaluation of the carcinoembryonic antigen (CEA) test for monitoring patients with resected colon cancer // JAMA. -1993. -Vol. 270. -P. 943-947.

108. Mountain C.F., Khail K.G., Prazier O.H. The contribution of surgery to the management of carcinomatous pulmonary metastases // Cancer (Philad.) — 1978.-Vol. 41(3).-P. 833-840.

109. Murasuqi A., Adachi T, Ikeda T. et al. Video-assisted thoracic surgery for the resection of pulmonary metastases // Kyobu Geka. -2003. -Vol. 56(1). -P. 19-22.

110. Mutsaerts E.L., Zoetmulder F.A., Meijer S. et al. Outcome of thoracoscopic pulmonary metastasectomy evaluated by confirmatory thoracotomy // Ann. Thorac. Surg. -2001. -Vol. 72(1). -P. 230-233.

111. Nakamura H., Taniquchi Y., Makhara K. et al. Video-assisted thoracic surgery (VATS) for metastatic Lung tumor: comparison with thoracotomy // Kyobu Geka -2000. -Vol. 53 (1). -P. 34-38.

112. Papapolychroniadis C. Environmental and other risk factor for colorectal carcinogenesis // Tech. Coloproctol. -2004. -Vol. 8 (Suppl. 1). -P. 7-9.

113. Parekh K., Rusch V., Bains M. et al. VATS port recurrence: a technique dependent problem//Ann. Surg. Oncol. 2001. -Vol. 8(2). -P. 175-178.

114. Parsons A. M., Detterbeck F. C., Parker L. A. Accuracy of helical CT in the detection of pulmonary metastases: is interoperation palpation still necessary? // Ann. Thorac. Surg. -2004. -Vol. 78. -P. 1910-1918.

115. Parsons A. M., Ennis K., Yankaskas C. et al. Helical computed tomography inaccuracy in the Detection of pulmonary metastases: can it be improved? //Ann. Thorac. Surg. -2007. -Vol. 84(12). -P. 1830-1836.

116. Pastorino U., Buyse M., Friedal F. et al. The International Registry of lung Metastases, for Long-term results of lung metastasectomy: Prognostic analyses based on 5206 cases // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1997. -Vol. 113.-P. 37-45.

117. Pastorino U., Valente M., Gasparini M. et al. Median sternotomy and multiple lung resections for metastatic sarcomas // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -1990. -Vol. 4. -P. 477-481.

118. Peters G. S., Backus H. H., Freemantle S. et al. Induction of thymidylate synthase as a 5-fluorouracil resistant mechanism // Biochim Biophys Acta -2002.-Vol. 1587.-P. 194-205.

119. Pfannschmidt J., Hoffmann H., Muley T. et al. Prognostic factors for survival after pulmonary resection of metastatic renal cell carcinoma //Ann. Thorac. Surg. -2002. -Vol. 74(5). -P. 1653-1657.

120. Pfannschmidt J., Muley T., Hofman H., Dienemann H. Prognostic factors and survival after complete resection of pulmonary metastases from colorectal carcinoma: experiences in 167 patients // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -2003. -Vol. 126. -P. 732-739.

121. Pfannshmidt J., Klode J., Muley T. et al. Nodal involvement at the time of pulmonary metastasectomy: experienses in 245 patients // Ann. Thorac. Surg. -2006. -Vol. 81. -P. 448-454.

122. Pop D., Venissac N., Leo D. Surgical treatment of pulmonary metastases of colorectal cancer. Do the indication evolved. -2004,- Vol.129.- P.589-595.

123. Popat S., Matakidou A., Houlston R. S. Thymidylate synthase expression and prognosis in colorectal cancer: A systematic review and metaanalysis // J. Clin. Oncol. -2004. -Vol. 22. -P. 529-536.

124. Presicci P., Veronesi G., D"Aiuto M. et al. Long Term Survival After Salvage Sugery for Colorectal Lung Metastases // Ann. Thorac. Surg. -2005. -Vol. 79(1). -P. 325-326.

125. Ramming K.P. Surgery for pulmonary metastases // Clin. Med. Amer. -1980. -Vol. 60(4). -P. 815-824.

126. Reddy R. H., Kumar B., Sbab R. et al. Staged pulmonary and hepatic metastasectomy in colorectal cancer is it worth it? // Europ. J. Cardiothorac. Surg. -2004. -Vol. 25(2). -P. 151-154.

127. Regnard J. F., Levasseur P. Place of surgery in the treatment of lung metastases from colorectal cancer // Ann. Chir. -1995. -Vol. 49. -P. 121127.

128. Rena O., Casadio C., Viano F. et al. Pulmonary resection for metastases from colorectal cancer: factors influencing prognosis. Twenty-year experience // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -2002. -Vol. 21. -P. 906-912.

129. Rena O., Papalia E., Ruffini E. et al. The role of surgery in the management of solitary pulmonary nodule in breast cancer patients // Eur. J Surg Oncol. -2007. -Vol. 33(5). -P. 546-550.

130. Robinson B., Rice T., Strong S. Is resection of pulmonary and hepatic metastases warranted in patients with colorectal cancer? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1999. -Vol. 117. -P. 66-76.

131. Roth J. A., Putnam J. B., Nesley M. N., Rosenberg S. A. Deferring determinants of prognosis following resection of pulmonary metastase from osteogenic and soft tissue sarcoma patients // Pulmonary metastases. 1986. - Vol. 12. -P. 264-278.

132. Rougier P., Van Custem E., Bajetta E. et al. Randomized trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients metastatic colorectal cancer // Lancet. -1998. —Vol. 352. —P. 14071412.

133. Sachs S., Bilfmger T. The impact of positron emission tomography on clinical decision making in university-based multidisciplinary lung cancer practice // Chest. -2005. -Vol. 128. -P. 698-703.

134. Saito Y., Kodama K., Higashiyama M. et al. Pulmonary metastasesectomy for the patients with colorectal carcinoma: a prognostic assessment // Chest Meeting Abstract. 2007. -Vol. 132. -P. 657a.

135. Sakamoto T., Tsubota N., Iwanaga K. et al. Pulmonary resection for metastases from colorectal cancer // Chest. -2001. -Vol. 119. -P. 10691072.

136. Samowitz W. S., Curtin K., Schffer D. Relationship of Ki-ras mutations in colon cancer to tumor location, stage and survival: a population based study // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2000. -Vol. 9. -P. 11931197.

137. Satio Y., Colt D. G., Kohno K. et al. Pulmonary metastasectomy for 165 patients with colorectal carcinoma: a prognostic assessment // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -2002. -Vol. 124. -P. 1007-1013.

138. Shach S. A., Haddad R., Sukhni W. et al. Surgical resection of hepatic and pulmonary metastases from colorectal carcinoma // J. Am. Coll. Surg. -2006. -Vol. 202(3). -P. 468-475.

139. Shiono S., Ishii G., Nagai K. et al. Histopathologic prognostic factors in resected colorectal lung metastases // Ann. Thorac. Surg. -2005. -Vol. 79. -P. 278-282.

140. Shiono S., Ishii G., Nagai K. et al. Immunohistochemical prognostic factors in resected colorectal lung metastases using tissue micriarray analysis // Eur. J. Surg. Oncol. -2006. -Vol. 32(3). -P. 308-309.

141. Sorbye H., Dahi O. Carcinoembryonic antigen surge in metastases . colorectal cancer patients responding to oxaliplatin combination chemotherapy: Implication for tumor marker monitoring and guidelines // J. Clin. Oncol. -2003. -Vol. 21. -P. 4466-4467.

142. Sortini D., Feo C., Carcoforo P. et al. Thoracoscopic localization techniques for patients with solitary pulmonary nodule and history of malignancy // Ann Thorac. Surg. -2005. -Vol. 79(1). -P. 258-262.

143. Steinke K., Glenn D., King J. et al. Percutaneous imaging-guided radiofrequency ablation in patients with colorectal cancer of pulmonary metastases // Ann Surg Oncol. -2004. -Vol. 11(1). -P. 207-212.

144. Sternberg D.I. and Sonett J.R. Surgical therapy of lung metastases // Semin Oncol. -2007. -Vol. 34(3). -P. 186-196.

145. Swensen S., Brown L., Colby T. Lung nodule enhancement at CT, prospective finding // Radiology -1996. -Vol. 201. -P. 447-449.

146. Takahashi S., Nagai K., Saito N. et al. Multiple resections for hepatic and pulmonary metastases colorectal cancer // Jpn. J. Clin. Oncol. -2007. —Vol. 37(2).-P. 186-192.

147. Takeyama S., Tateishi A., Nakaoka Y. et al. Indication for thoracotomy in pulmonary metastatic sarcoma and prognosis // Gan. To Kadaku Ryoho -1988.-Vol. 15(2-3).-P. 1495-1498.

148. Tamura M., Oda M., Tsunezuka Y. Vascular endothelial growth factor expression in metastatic pulmonary tumor from colorectal carcinoma: utility as a prognostic factor // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -2004. -Vol. 128. -P. 517-522.

149. Toloza E., Harpole LMcCrory D. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer. A review of the current evidence // Chest. -2004. -Vol. 123. -P. 137-146.

150. Tom I., Powell L., Dalbhirb J. et al. Peripheral lung nodules: fluoroscopically guided Video-Assisted thoracoscopic resection after computed tomography-guided localization using platinum microcoils // Ann. Surg. -2004. -Vol. 240(3). -P. 481-489.

151. Torre M., Quaini E., Chiese G. et al. Synchronous brain metastasis from lung cancer. Result of surgical treatment in combination // J. thorac.cardiovasc. Surg. -1988. -Vol. 95(6). -P. 994-997.

152. Torre M., Rodriguez-Spiteri N., Villalobos W. et al. Medium and long-term results of the use of videothoracoscopy in surgery of pulmonary metastasis resection // An. Sist Saint Navar. -2005. -Vol. 28(3). -P. 93-102.

153. Tournigand C., Andre T., Achille E. et al. FOLFIRI followed by FOLFOX 6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study // J. Clin. Oncol. -2004. -Vol. 22. -P. 229-237.

154. Tournigand C., Cervantes A., Figer A. et al. FOLFOX 4 or FOLFOX 7 with oxalaplatin stop and-go in advanced colorectal cancer. Optimox 1, a randomized GERCOR study // J. Clin. Oncol. -2006. -Vol. 24. -P. 394400.

155. Tsukioka T., Nishiyama N., Iwata T. et al. Pulmonary metastasis from colorectal carcinoma with hepatic metastases // Gen thorac. Cardiovasc. Surg. 2007. -Vol. 55(11). -P. 455-460.

156. Turk P. S., Wanebo H. J. Results of surgical treatment of non-hepatic recurrence of colorectal carcinoma // Cancer. -1993. -Vol. 71. -P. 42674277.

157. Van Custem E., Nordlinger B., Adam R. et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases // Eur. J. Cancer. -2006. -Vol.42. -P.2212-2221.

158. Van Cutsen E., Hoff P.M., Harper P. et al. Oral capecitabine vs inravenous 5- fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomized phase III trials // Brit. J. Cancer. -2004. —Vol. 90.-P. 1190-1196.

159. Van Dongen J.A., Harta A.M, Jonk A. et al. Resection of pulmonary metastases. Result of surgical treatment in combination // J. thorac. cardiovasc. Surg. -1986. -Vol. 34. -P. 140-142.

160. Van Kuilenburg A. B. Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil // Eur. J. Cancer. -2004. -Vol. 40. -P. 939950.

161. Veronesi G., Petrella F., Leo F. et al. Prognostic role of lymph involument in lung metastasectomy // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -2007. -Vol. 133(4). -P. 967-972.

162. Vogel I., Soeth E., Reder C. Disseminated tumor cells in the blood and\or bone marrow in patients with colorectal carcinoma are an independent prognostic factor // Ann. Oncol. -2000. -Vol. 11. -Suppl. 4(43). -abstract 183.

163. Vogt-Moykopt I., Blzeburck H., Krysa S. et al. Surgery of pulmonary metastases: techniques, results and perspectives // Lung Cancer: Frontiers in Science and Treatment // Ed. G. Motta. -Genoa: Grafica L. P. -1994. -P. 483-495.

164. Vyas J., Shaparia C., Desai P. The changing role of surgery for pulmonary metastases // Indian J. Chest Dis. -1981. -Vol. 23(4). -P. 179-186.

165. Watanabe A., Yamauchi A., Ichinomiva Y. et al. A therapeutic metastasectomy of pulmonary metastases by VATS. // Kyobu Geka -2000. -Vol. 53(1).-P. 30-33.

166. Watanabe I., Aria I., Ono M. et al. Prognostic factors in resection of pulmonary metastases from colorectal cancer // Br. J. Surg. -2003. -Vol. 90. -P. 1436-1440.

167. Welter S., Jacobs J., Krbek T. Prognostic impact of lymph node involument in pulmonary metastases from colorectal cancer // Eur. J Cardiothorac. Surg. -2007. -Vol. 31(2). -P. 167-172.

168. Wilking N., Petrelli N. J., Herrera L. et al. Surgical resection of pulmonary metastases from colorectal adenocarcinoma // Dis. Colon Rectum. -1985. -Vol. 28.-P. 562-564.

169. Wong R., De Cosse J. et al. Cytoreductive surgery // Gynecology et Obstetrics. -1990. -Vol. -P. 276-280.

170. Wong W., Lin J., Lin T. Carcinoembryonic antigen in monitoring respons to systemic chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer // Int. J. Colorectal. Dis. -2001. -Vol.16. -P. 96-101.

171. Yamakado K., Hase S., Matsuoka T. et al. Radiofrequency Ablation for the Treatment of Uncresectable Lung Metastases in Patients with Colorectal Cancer: A multicenter Study in Japan // J. Vase. Interv. Radiol. 2007. -Vol. 18(3).-P. 393-398.

172. Yan D., King J., Sjarif A. et al. Percutaneous Radiofrequency Ablation of Pulmonary Metastases from Colorectal carcinoma: Prognostic Determinats for Survival // Ann Surg. Oncol. -2006. -Vol. 3(11). -P. 1529-1537.

173. Yedibela S., Klein P., Feuchter K. et al. Surgical Management of Pulmonary Metastases from Colorectal Cancer in 153 patients // Ann. Surg. Oncol.-2006.-Vol. 13(9).-P. 1538-1544.

174. Younes R., Haddad F., Ferreira F., Gross J. Surgical removal of pulmonary metastasis: prospective study in 182 patients // Rev. Assoc. Med. Bras. -1998. -Vol. 44.-P. 218-225.

175. Zapf I., Molnar F. T., Benko I. et al. Surgical treatment of pulmonary metastases of colorectal cancer // Magy Seb. 2007. -Vol. 60(3). -P. 130135.

176. Zhao B., Schwartz L., Moskowitz C. et al. Pulmonary metastases: effect of CT section thickness on measurement initial experience // Radiology. -2005. -Vol. 234(3). -P. 934-939.

177. Zink S., Kayser G., Gabius H., Kayser K. Survival, diseas-free interval, and associated tumor features in patients with colon\rectal carcinomas and their resected intra-pulmonary metastases // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -2001. -Vol. 19. -P. 908-913.