Цитомегаловирусный гепатит у детей.

Иванова, Юлия Николаевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Цитомегаловирусный гепатит у детей.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Иванова, Юлия Николаевна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Цитомегаловирусный гепатит у детей.

На правах рукописи.

ИВАНОВА ЮЛИЯ НИКОЛАЕВНА

Цитомегаловнрусный гепатит у детей 14.01.08 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

904604895

Москва-2010

004604895

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Смирнов Андрей Викторович

Филин Вячеслав Александрович Боковой Александр Григорьевич

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН.

Защита состоится «.........» .................................2010 года в 14.00 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «..........»............................2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Н.П. Котлукова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования.

Поражения печени продолжают занимать значительное место в структуре заболеваний органов пищеварения. Не вызывает сомнения тот факт, что одной из ведущих причин поражения печени у детей и взрослых являются инфекционные агенты. Внедрение в клиническую практику современных методов диагностики инфекционных заболеваний показало, что этиологическая структура инфекционных поражений печени не ограничивается вирусами гепатитов А, В, С, Б, Е, в, ТТУ. Накопленные в настоящее время данные клинико-морфологических, биохимических и вирусологических исследований свидетельствуют об участии цитомегаловируса в развитии острого и хронического гепатита. Поражение печени может формироваться при врожденной и приобретенной цитомегаловирусной инфекции, имея как острое, так и хроническое течение. Однако, многие эпидемиологические, клинические, иммунопатогенетические аспекты цитомегаловирусного поражения печени до сих пор остаются не изученными. В настоящее время нет единого подхода к классификации цитомегаловирусного гепатита, нет данных о частоте тех или иных клинических форм заболевания, не изучены клинические проявления и особенности течения и не разработаны диагностические критерии различных форм цитомегаловирусного гепатита. Это тормозит разработку единых рекомендаций по ведению данной категории пациентов. Недостаточная изученность этого заболевания и несвоевременная его диагностика приводят к ухудшению прогноза у больного, препятствуя назначению адекватной и своевременной терапии.

Таким образом, в настоящее время актуальными представляются исследования, посвященного изучению клинико-лабораторных проявлений разных клинических форм цитомегаловирусного гепатита и особенностей течения этого заболевания, разработке критериев диагностики для дифференцированного подхода к лечению и катамнестическому наблюдению больных с данной патологией.

Цель исследования:

изучить клинико-лабораторные проявления и особенности течения цитомегаловирусного гепатита у детей.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-лабораторные проявления и исходы острого приобретенного цитомегаловирусного гепатита у детей.

2. Изучить клинико-лабораторные проявления и особенности течения хронического приобретенного цитомегаловирусного гепатита у детей.

3. Изучить клинико-лабораторные проявления и особенности течения врожденного хронического цитомегаловирусного гепатита у детей без пороков развития желчевыводящих путей.

4. Изучить клинико-лабораторные проявления и особенности течения врожденного хронического цитомегаловирусного гепатита у детей с пороками развития желчевыводящих путей.

Научная новизна.

Установлено, что цитомегаловирус в ряде случаев может вызывать острый и хронический гепатит как приобретенного, так и врожденного характера, сочетающийся у некоторых детей с пороками развития желчевыводящих путей.

Гепатотропность цитомегаловируса подтверждается обнаружением в гепатоцитах больных ДНК СМУ методом полимеразной цепной реакции и позднего антигена цитомегаловируса (СМУ-ЬА) методом иммуногистохимии с использованием моноклональных антител (клон рВ 1/06).

Впервые детально описаны клинико-лабораторные проявления острого приобретенного цитомегаловирусного гепатита, хронического приобретенного

и врожденного цитомегаловирусного гепатита у детей с пороками и без пороков развития желчевыводящих путей.

Впервые изучены особенности течения и исходы при различных формах цитомегаловирусного гепатита у детей.

Практическая значимость.

Выявлены варианты течения цитомегаловирусного гепатита у детей, изучены их клинические проявления, особенности течения и исходы.

Определен необходимый комплекс обследований детей с острым и хроническим цитомегаловирусным гепатитом.

Разработана тактика совместного ведения педиатрами, инфекционистами и хирургами больных с врожденным цитомегаловирусным гепатитом, сочетающимся с пороками развития желчевыводящих путей.

Положения, выносимые на защиту.

Цитомегаловирус способен оказывать гепатотропное действие, приводя в ряде случаев к формированию острого и хронического гепатита у детей.

Цитомегаловирусный гепатит может иметь как приобретенный, так и врожденный характер, сопровождаясь у части больных пороками развития желчевыводящих путей.

Клинико-лабораторные проявления цитомегаловирусного гепатита у детей не имеют принципиальных отличий от таковых при вирусных гепатитах другой этиологии.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертации внедрены в практику работы ГУ Российской детской клинической больницы Росздрава (РДКБ), ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского г.

Москвы. Основные положения работы используются при проведении учебных занятий и чтении лекций на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ, кафедре инфекционных болезней у детей Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ, а также включены в методические пособия для студентов, интернов, ординаторов и врачей.

Апробация.

Материалы диссертации были доложены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ, кафедры инфекционных болезней у детей Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ ГУ Российской детской клинической больницы Росздрава, инфекционной секции Московского Городского отделения Союза Педиатров России, 2006 г., VI конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2007 г.), VII конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2008 г.), VIII конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2009 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 32 работы.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и указателя литературы, включающего 121 отечественный и 228 иностранный источник. Диссертация изложена на 179 стр. машинописного текста, содержит 9 выписок из истории болезни, 22 таблицы и 28 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (зав. кафедрой - академик РАМН, профессор, доктор медицинских наук В.Ф. Учайкин) в 2004-2008 гг.

Клиническое наблюдение за больными проводили на базе ГУ Российской детской клинической больницы (РДКБ) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию - главный врач профессор, доктор медицинских наук Н.Н. Ваганов.

Всего под нашим наблюдением находилось 114 детей с цитомегаловирусным гепатитом в возрасте от 1 мес. до 16 лет. Из них в возрасте до 1 года было 94 (82,5 %) ребенка, от 1 до 3 лет - 9 (7,9 %) детей, от 3 до 7 лет - 4 (3,5 %) детей и старше 7 лет - 7 (6,1 %) детей. Среди пациентов с цитомегаловирусным гепатитом было 55 (48,2 %) мальчиков и 59 (51,8 %) девочек.

При анализе клинических данных использовали классификацию вирусных гепатитов у детей, предложенную Н.И. Нисевич (1999 г.). Диагноз заболевания устанавливали на основании клинико-эпидемиологических данных, результатов биохимического обследования, ультразвукового сканирования печени. При постановке диагноза использовали современные методы серологической и вирусологической диагностики вирусных гепатитов.

Врожденную цитомегаловирусную инфекцию диагностировали при выявлении у больных маркеров цитомегаловирусной инфекции (апН-СМУ ^ М и апй-СМУ ^ О, ДНК СМУ в крови) сразу же после рождения или на первом месяце жизни ребенка и при обнаружении маркеров цитомегаловирусной инфекции у матери.

О приобретенном характере цитомегаловирусной инфекции свидетельствовало обнаружение маркеров цитомегаловирусной инфекции (апй-СМУ ^ М и аШл-СМУ в, ДНК СМУ в крови) с конца первого месяца жизни ребенка при отсутствии маркеров цитомегаловирусной инфекции у матери (Учайкин В.Ф., 1998 г.).

Диагноз острого цитомегаловирусного гепатита устанавливали при выявлении у больных с клиникой острого вирусного гепатита маркеров острой фазы цитомегаловирусной инфекции (ап^-СМУ М, ДНК СМУ) при отсутствии маркеров острой фазы герпетических инфекций I, II, VI типа,

Эпштейна-Барр вирусной инфекции, вирусных гепатитов А, В, С, Б, в, ТТУ, энтеровирусной инфекции и токсоплазмоза.

Хронический цитомегаловирусный гепатит диагностировали при наличии клинико-лабораторной симптоматики гепатита продолжительностью более 6 месяцев, выявлении антител к цитомегаловирусу (ап^-СМУ ^ М и ап1д-СМУ в) в сыворотке крови, обнаружении ДНК СМУ в крови и в ткани печени методом полимеразной цепной реакции, обнаружении позднего антигена СМУ (СМУ-ЬА) в ткани печени методом иммуногистохимии с использованием моноклональных антител (клон С?В1/06) и при отсутствии маркеров герпетических инфекций I, II, VI типов, Эпштейна-Барр вирусной, вирусных гепатитов А, В, С, Б, О, ТТУ, энтеровирусной инфекции и токсоплазмоза, а так же при исключении всех иных причин, способных привести к хроническому поражению печени (врожденная патология сосудов печени и селезенки, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Вильсона-Коновалова и др.) (Учайкин В.Ф., 1998 г.).

В настоящее время общепризнанной является классификация хронического гепатита (Реете! V. й. а1., 1995), в основу которой положены морфологические признаки хронических гепатитов. Тяжесть состояния, ранний возраст обследованных нами больных, а так же высокая степень риска возникновения ряда серьезных осложнений не позволили провести пункционную биопсию печени, и, следовательно, осуществить морфологическое исследование печеночной ткани, у всех больных. В связи с этим, учитывая клинический опыт кафедры, нами были выработаны критерии (Учайкин В.Ф. и др., 2000 г.), на основании которых осуществлялась диагностика различных форм хронического цитомегаловирусного гепатита. Активность аминотрансфераз использовалась как ориентировочный критерий степени активности хронического гепатита. Уровень других сывороточных энзимов (щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы), а также показатели альбумина, протромбинового индекса при хроническом гепатите обычно изменены нерезко и значительно ухудшаются при циррозе печени.

Поэтому указанные тесты не использовались для оценки степени активности хронического гепатита как недостаточно информативные (Учайкин В.Ф. и др., 2000 г.).

Стадии хронического гепатита отражают его динамику, тенденции к регрессу или прогрессированию. Гистологическая оценка стадий хронического гепатита основывается на выраженности фиброза (Учайкин В.Ф. и др., 2000 г.).

Выделяют 5 стадий хронического гепатита или вариантов фиброза:

1. Нет фиброза;

2. Слабо выраженный фиброз;

3. Умеренный фиброз;

4. Тяжелый фиброз;

5. Цирроз.

В оценке степени фиброзирования использовались результаты ультразвукового сканирования печени. Мы использовали следующие ультразвуковые критерии стадий фиброзирования при хроническом гепатите, полученные на нашей кафедре (Таблица 1).

Таблица 1. Ультразвуковые критерии стадий фиброза печени при хроническом гепатите у детей

СТЕПЕНЬ ФИБРОЗА УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ ПРИЗНАКИ

Нет фиброза Печень не увеличена. Контур печени ровный. Паренхима однородная (гомогенная) во всех отделах, низкой эхогенности. Сосуды воротной системы не расширены.

Легкий (слабовыраженный) фиброз Печень слабо увеличена. Контур печени ровный. Паренхима однородная, равномерно или только в перипортальной зоне слабо уплотнена за счет мелкоочаговых структур серого цвета (высота отраженных сигналов до 1/3 от максимума). Сосуды воротной системы не расширены.

Умеренный фиброз Печень увеличена. Контур печени ровный. Паренхима равномерно или участками уплотнена за счет мелкоочаговых разноплотных структур светло-серого и белого цвета (высота отраженных сигналов до 1/2 от максимума). Сосуды воротной системы, как правило, не расширены. В нижних отделах отмечается ослабление УЗ-сигнала.

Тяжелый (выраженный) фиброз Печень слабо увеличена за счет правой доли. Контур печени ровный. Паренхима равномерно уплотнена за счет мелкоочаговых структур большой плотности с преобладанием белого цвета (высота отраженных сигналов до 2/3 от максимума). Выявляются тонкие междолевые септы, утолщение и уплотнение капсулы. Сосуды воротной системы несколько расширены, с периваскулярной реакцией. В нижних отделах отмечается умеренное ослабление УЗ-сигналов.

Цирроз Печень слабо увеличена за счет правой доли. Контур печени часто неровный. Капсула плотная. Паренхима равномерно уплотнена во всех отделах печени за счет мелко-, средне-, и/или крупноочаговых структур в основном белого цвета (высота отраженных сигналов от 2/3 до максимума). В нижних долях - резко ослаблен ультразвуковой сигнал. Выявляются толстые и плотные междолевые септы. Плохо визуализируются желчевыводящие протоки среднего калибра. Сосуды воротной и селезеночной вен расширены, извиты, видны коллатерали, часто множественные (ангиоматозная трансформация). В стадии печеночно-клеточной недостаточности - асцит.

Определение серологических маркеров герпетических инфекций и вирусных гепатитов методом ИФА проводили в лаборатории ГУ РДКБ Росздрава и в Центре молекулярной диагностики ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.

Исследование репликативной активности герпесвирусов и вирусов гепатитов методом ПЦР осуществлялось в лаборатории медицинского центра ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и в Центре молекулярной диагностики ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.

Определение позднего антигена цитомегаловируса (СМУ-ЬА) проводилось в патологоанатомическом отделении ГУ РДКБ Росздрава. С этой

целью использовали иммуногистохимический метод с применением тест-систем «Novocastra Laboratories Ltd» (Великобритания). Для данной методики использовались моноклональные мышиные антитела, клон QB1/06, относящиеся к классу иммуноглобулинов Ig G 2а.

ДНК цитомегаловируса в гепатоцитах выявлялась в лаборатории медицинского центра ГОУ ВПО РГМУ Росздрава с помощью ПЦР-тест-системы «АмплиСенс», разработанной в ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора. В наборах для амплификации «АмплиСенс» применяется «горячий старт», который обеспечивается разделением нуклеотидов и Taq-полимеразы прослойкой воска. Плавление воска и перемешивание реакулонных компонентов происходит только при t +95°С, что значительно снижает количество неспецифически затравленных реакций.

Биохимические исследования проводились в клинической лаборатории стационара общепринятыми методами.

Результаты исследований обрабатывались методом вариационной статистики с расчетом средней арифметической (М) и средней ошибки (ш). Достоверность различий сравниваемых показателей определяли по критерию Стьюдента и критерию у\

В результате комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования у 35 пациентов был диагностирован приобретенный цитомегаповирусный гепатит и у 79 детей - врождённый цитомегаловирусный гепатит. Из них у 20 (17,5 %) детей был диагностирован острый приобретенный цитомегаловирусный гепатит, у 15 (13,2 %) - хронический приобретенный, у 22 (19,3 %) - врожденный хронический цитомегаловирусный гепатит у детей без пороков развития желчевыводящих путей и у 57 (50 %) - врожденный хронический цитомегаловирусный гепатит у детей с пороками развития желчевыводящих путей (у 52 - с атрезиями, у 5 - с кистами).

Острый приобретенный цитомегаловирусный гепатит был диагностирован у 20 (17,5 %) из 114 детей. Анализ анамнестических данных свидетельствует об инфицировании цитомегаловирусом и манифестации

острого приобретенного цитомегаловирусного гепатита у половины детей уже в течение первого года жизни. В 60 % случаев детям проводились различные парентеральные манипуляции, в том числе переливания препаратов крови и ее компонентов, а в 20% случаев имел место внутрисемейный контакт с носителем цитомегаловируса.

Острый приобретенный цитомегаловирусный гепатит у 40 % детей протекал в среднетяжелой, у 25 % - в легкой, у 20 % - в безжелтушной, а в 15 % - в тяжелой форме. Злокачественных форм острого цитомегаловирусного гепатита мы не наблюдали. Специфических клинико-лабораторных особенностей в преджелтушном и желтушном периодах острого приобретенного цитомегаловирусного гепатита у детей не выявлено: у больных отмечалось повышение температуры, симптомы интоксикации, желтуха, гепатоспленомегалия. Патологических изменений в ротоглотке, увеличения периферических лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров в крови не обнаруживалось ни у одного ребенка. Возрастал уровень как конъюгированной, так и неконъюгированной фракции билирубина, было характерно повышение уровня АсАТ и в меньшей степени - АлАТ.

У детей с приобретенным острым цитомегаловирусным гепатитом апи-СМУ ^Ми апН-СМУ О были выявлены у всех 20 больных. ДНК СМУ в крови обнаружена у 20 (100 %), в моче - у 18 (90 %) и в слюне - 16 (80 %) больных. У 7 (35 %) пациентов острый цитомегаловирусный гепатит закончился выздоровлением с полным восстановлением функционального состояния печени в сроки от 1 до 3 месяцев, а у 13 (65 %) пациентов процесс приобрел хроническое течение.

Хронический приобретенный цитомегаловирусный гепатит был диагностирован у 28 из 114 детей с цитомегаловирусным гепатитом: у 15 (53,6 %) он развился как первично-хронический процесс, а у 13 (46,4 %) - в исходе начального манифестного цитомегаловирусного гепатита. У половины больных хронический приобретенный цитомегаловирусный гепатит сформировался и был диагностирован в возрасте до 1 года. В период, предшествующий

заболеванию, 15 (53,6 %) детей имели внутрисемейный контакт с носителем цитомегаловирусной инфекции, 5 детям (17,8 %) проводились переливания крови и ее компонентов. После инфицирования заболевание чаще протекало латентно и выявлялось случайно при обнаружении увеличенной печени и/или селезенки, изменений при ультразвуковом исследовании или при обнаружении гиперферментемии во время планового диспансерного обследования.

Клинические проявления приобретенного хронического цитомегаловирусного гепатита у детей не имели принципиальных отличий от таковых при хронических вирусных гепатитах другой этиологии. Отмечались симптомы интоксикации, экстрапеченочные проявления, гепатолиенальный синдром. Патологических изменений в ротоглотке, увеличения периферических лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров в крови не обнаруживалось ни у одного ребенка. Возрастал уровень как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина, было характерно значительное повышение уровня АсАТ и в меньшей степени - АлАТ, повышение уровня ЩФ и ГГТП. Кроме того, отмечалось снижение уровня общего белка, альбумина, снижение уровня протромбинового индекса и фибриногена. У 10,7 % был диагностирована минимальная, у 35,7 % - низкая, у 42,9 % - умеренная и у 10,7 % - выраженная активность процесса.

Катамнестическое наблюдение за детьми с хроническим приобретенным цитомегаловирусным гепатитом осуществлялось в течение 3-5 лет (48,1+10,4 месяцев). Было установлено, что через 5 лет от момента постановки диагноза в 4,2 раза возросло количество больных с минимальной, в 3,5 раза уменьшилось количество больных с умеренной и в 1,7 - с выраженной активностью процесса (р<0,01). При этом достоверно снижалась частота выявления гепатомегалии (р<0,001) и спленомегалии (р<0,001), отмечалась тенденция к снижению средних уровней АлАТ и АсАТ (р от р<0,05 до р<0,01). Несмотря на выраженную фиброзогенную направленность хронического цитомегаловирусного гепатита (у 46,4 % больных был диагностирован умеренный и у 25 % - выраженный фиброз печени), признаки цирроза не были

выявлены ни у одного больного. Через 5 лет от начала наблюдения количество детей с признаками умеренного и выраженного фиброза не претерпело выраженных изменений, количество детей с признаками слабовыраженного фиброза возросло по сравнению с исходным уровнем почти в 2 раза, а количество детей без признаков фиброза сократилось и достоверно снизилась так же почти в 2 раза (р от р<0,05 до р<0,01).

У 13 больных (46,4 %) с хроническим приобретенным цитомегаловирусным гепатитом были выявлены ап1/-СМУ Ig М, а апй-СМУ Jg й - у всех 28 детей. ДНК СМУ была обнаружена в крови у всех больных, у 24 (85,7 %) - в моче и у 21 (75,0 %) - в слюне. Через 5 лет динамического наблюдения происходило достоверное снижение частоты выявления ДНК СМУ в крови и увеличением частоты выявления ДНК СМУ в моче и слюне (р<0,001). У 5 детей с приобретённым цитомегаловирусным гепатитом в гепатоцитах определяется ДНК СМУ методом ПЦР и поздний антиген СМУ (СМУ-ЬА) методом ИГХ с использованием моноклональных антител (клон (ЗШ/Об).

Врожденный хронический цитомегаловирусный гепатит без пороков развития желчевыводящей системы был диагностирован у 22 (19,3 %) из 114 больных. У 20 (90,9 %) из них он был выявлен в возрасте до 1 года, причем чаще у детей в возрасте 3-6 мес. (45,5 %). У всех больных имел место врожденный первично-хронический процесс. Матери являлись носителями цитомегаловируса у всех детей: при обследовании у них были обнаружены маркеры ЦМВИ (аШьСМУ ^ М или апИ-СМУ в) методом ИФА или ДНК СМУ методом ПЦР в крови, моче, слюне или молоке. Заболевание у детей выявлялось при обследовании по поводу затянувшейся неонатальной желтухи, обнаружения увеличенной печени и/или селезенки, обнаружения гиперферментемии и/или гипербилирубинемии, изменений при ультразвуковом исследовании.

Клинико-лабораторные проявления врожденного хронического цитомегаловирусного гепатита у детей без пороков развития желчевыводящих

путей принципиально не отличались от таковых при хронических вирусных гепатитах другой этиологии. Клинические проявления врожденного хронического цитомегаловирусного гепатита у детей без пороков развития желчевыводящих путей характеризовались наличием симптомов интоксикации, экстрапеченочных проявлений, гепатолиенального синдрома и гиперферментемии. Патологических изменений в ротоглотке, увеличения периферических лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров в крови не обнаруживалось ни у одного ребенка. Возрастал уровень как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина, было характерно значительное повышение уровня АсАТ и в меньшей степени - АлАТ, повышение уровня ЩФ и ГГТП. Кроме того, отмечалось снижение уровня альбумина, фибриногена и протромбинового индекса. Уровень общего белка и у-глобулина оставались в пределах нормы. У 4 из 22 детей (18,2 %) была диагностирована минимальная, у 7 (31,8 %) - низкая, у 9 (40,9 %) - умеренная и у 2 (9,1 %) - выраженная активность процесса в печени.

Катамнестическое наблюдение за детьми с врожденным хроническим цитомегаловирусным гепатитом без пороков развития желчевыводящих путей осуществлялось в течение 3-5 лет (45,4+9,7 месяцев). Через 5 лет от момента установления диагноза отмечалось увеличение в 3 раза числа больных с минимальной и снижение в 4,5 раза числа больных с умеренной активностью процесса. Детей с выраженной активностью врожденного хронического гепатита через 5 лет динамического наблюдения выявлено не было (р<0,01). При этом клинико-лабораторные проявления претерпевали обратную динамику: происходило достоверное снижение частоты выявления гепатомегалии (р<0,001) и спленомегалии (р<0,001), отмечалась тенденция к снижению средних уровней АлАТ и АсАТ (р от р<0,05 до р<0,01). Несмотря на выраженную фиброзогенную направленность хронического

цитомегаловирусного гепатита (у 36,4 % больных был диагностирован умеренный и 18,2 % - выраженный фиброз печени), признаки цирроза печени были выявлены только у 2 больных. Через 5 лет динамического наблюдения не

было выявлено больных без признаков фиброза печени, а количество больных, имеющих слабовыраженный и умеренный фиброз, незначительно увеличивалось (р от р<0,05 до р<0,01).

У детей с врожденным хроническим цитомегаловирусным гепатитом без пороков развития желчевыводящих путей апй-СМУ М были выявлены у 10 больных (45,4 %), апИ-СМУ 1§ й - у всех 22 детей. ДНК СМУ в крови была обнаружена у 22 больных (100 %), в моче - у 14 больных (63,6 %) и в слюне - у 18 больного (81,8 %). Репликативная активность СМУ у детей с врожденным хроническим цитомегаловирусным гепатитом без пороков развития желчевыводящих путей через 5 лет динамического наблюдения характеризовалась достоверным снижением частоты выявления ДНК СМУ в крови и увеличением частоты выявления ДНК СМУ в моче и слюне (р<0,001). В гепатоцитах у всех 3 обследованных детей были обнаружены ДНК СМУ методом ПЦР и поздний антиген СМУ (СМУ-ЬА) методом ИГХ с использованием моноклональных антител (клон С?В1/06).

Врожденный хронический цитомегаловирусный гепатит, сочетающийся с пороками развития желчевыводящих путей, был диагностирован у 57 (50 %) из 114 детей (у 52 - с атрезией и у 5 - с кистами желчевыводящих путей). У всех больных имел место врожденный первично-хронический цитомегаловирусный гепатит. У 52 (91,2 %) из них он был выявлен в возрасте до 6 мес. Заболевание было диагностировано при обследовании детей с пороками развития желчевыводящих путей для уточнения причин нарастание клиники гепатита в послеоперационном периоде.

Клиническая картина врожденного хронического цитомегаловирусного гепатита у детей с пороками развития желчевыводящих путей имела все признаки, свойственные хроническим вирусным гепатитам другой этиологии и характеризовалась наличием симптомов интоксикации, экстрапеченочных проявлений, гепатолиенального синдрома. Патологических изменений в ротоглотке, увеличения периферических лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров в крови не обнаруживалось ни у одного больного. Возрастал

уровень как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина, было характерно повышение уровня АсАТ и в меньшей степени - АлАТ, отмечалось снижение уровня альбумина, фибриногена и протромбинового индекса. Особенностью детей этой группы является более выраженные биохимические признаки холестаза (повышение уровня ЩФ и ГГТП). У 14 детей (24,6 %) была диагностирована минимальная, у 20 (35,1 %) - низкая, у 18 (31,5 %) -умеренная и у 5 (8,8 %) - выраженная активность процесса в печени.

Катамнестическое наблюдение за детьми с врожденным хроническим иитомегаловирусным гепатитом, сочетающимся с пороками развития желчевыводящих путей, осуществлялось в течение 3-5 лет (44,1+8,1 месяцев). Через 5 лет от момента установления диагноза клинико-лабораторные проявления не претерпевали выраженной обратной динамики. Несмотря на то, что через 5 лет от начала наблюдения у детей происходило достоверное снижение частоты выявления гепатомегалии (р<0,001) и спленомегалии (р<0,001), у большинства детей не было тенденции к значительному снижению синдрома цитолиза: количество больных с умеренной и выраженной активностью процесса снижалось незначительно (р<0,01). При проведении ультразвукового исследования при врожденном хроническом цитомегаловирусном гепатите у детей с пороками развития желчевыводящих путей, у 5 (8,8 %) был выявлен слабовыраженный, у 12 (21,1%) - умеренный, у 21 (36,8 %) - выраженный фиброз, у 19 (33,3 %) - признаки цирроза печени. Динамическое наблюдение показало, через 5 лет от начала наблюдения количество детей с признаками умеренного, выраженного фиброза и цирроза не претерпело значительных изменений по сравнению с исходным уровнем, и не было выявлено детей с признаками слабовыраженного фиброза печени (р от р<0,05 до р<0,01). Все клинико-лабораторные особенности гепатита у больных данной группы обусловлены тем, что в основе формирования пороков развития желчевыводящих путей лежит прогрессирующая облитерация внепеченочных желчных протоков с постепенным вовлечением в процесс внутрипеченочной

желчной системы, формированием и прогрессированием билиарного цирроза печени.

У детей с врожденным хроническим цитомегаловирусным гепатитом, сочетающимся с пороками развития желчевыводящих путей, апй-СМУ М были выявлены у 26 больных (45,6 %), апИ-СМУ ^ О - у 57 детей (100 %). ДНК СМУ в крови обнаружена у 57 больных (100 %), в моче - у 46 больных (80,7 %) и в слюне - у 38 больных (66,6 %). Репликативная активность СМУ при врожденном хроническом цитомегаловирусном гепатите у детей с пороками развития желчевыводящих путей через 5 лет динамического наблюдения характеризовалась достоверным снижением частоты выявления ДНК СМУ в крови и увеличением частоты выявления ДНК СМУ в моче и слюне (р<0,001). В гепатоцитах определяется ДНК СМУ методом ПЦР и поздний антиген СМУ (СМУ-ЬА) методом ИГХ с использованием моноклональных антител (клон (^В1/06).

В заключение необходимо отметить, что проведенные исследования позволяют изучить клинико-лабораторные характеристики и особенности течения цитомегаловирусного гепатита у детей. Выявленные особенности могут быть использованы в практическом здравоохранении для диагностики и дифференцированного подхода к ведению больных с данной патологией.

выводы.

1. Цитомегаловирус может оказывать гепатотропное действие, что подтверждается выявлением позднего антигена (СМУ-ЬА) иммуногистохимическим методом с использованием моноклональных антител (клон <ЗВ1/06) и ДНК СМУ методом полимеразной цепной реакции в гепатоцитах всех обследованных больных.

2. Острый цитомегаловирусный гепатит проявляется повышением температуры, симптомами интоксикации, желтухой, гепатоспленомегалией, повышением уровня билирубина и активности трансаминаз.

3. Хронический цитомегаловирусный гепатит проявляется желтухой, гепатоспленомегалией, внепеченочными знаками, геморрагическим синдромом, повышением уровня трансаминаз и билирубина, снижением общего белка, альбуминов, протромбинового индекса, изменениями ультразвуковой картины, морфологическими изменениями.

4. Цитомегаловирусный гепатит в 69,3 % случаев имеет врожденный, а в 30,7 % - приобретенный характер.

5. Среди детей с приобретенным цитомегаловирусным гепатитом в 42,9 % наблюдается первично-хронический, а у 57,1 % имеет место начальный манифестный цитомегаловирусный гепатит, который у 2/3 больных приобретает хроническое течение.

6. Врожденный цитомегаловирусный гепатит в 100 % случаев протекает как первично-хронический процесс.

7. У 72,2 % детей с врожденным хроническим цитомегаловирусным гепатитом он сочетается с пороками развития желчевыводящих путей (атрезиями - у 91,2 % , кистами -у 8,8 %).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Все больные с клиникой острого и хронического гепатитов, с отрицательными результатами обследования на маркеры вирусов гепатитов А, В, С, D, G, TTV, простого герпеса I/II типов, Эпштейна-Барр, герпеса человека VI типа, энтеровирусов, токсоплазмоза должны быть обследованы на наличие anti-CMV Ig M, anti-CMV Ig G и ДНК CMV в крови, моче и слюне.

2. Больные с пороками развития желчевыводящих путей (атрезии, кисты) должны быть обследованы на наличие anti-CMV Ig M, anti-CMV Ig G и ДНК CMV в крови, моче и слюне.

3. Всем больным с хроническими гепатитами неясной этиологии при проведении биопсии печени рекомендовано проводить исследование биоптатов на наличие позднего антигена цитомегаловируса (CMV-LA) в гепатоцитах с использованием моноклональных антител (клон QB1/06) иммуногистохимическим методом.

4. Всем больным с хроническими гепатитами неясной этиологии при проведении биопсии печени рекомендовано проводить исследование биоптатов на наличие ДНК CMV в гепатоцитах методом полимеразной цепной реакции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Выставкина Г.В., Оксомитная Л.Н., Новосад Е.В., Кузина Ю.Е., Иванова Ю.Н., Учайкин В.Ф. Внутривенные иммуноглобулины как средства этиопатогенетической терапии при инфекционных заболеваниях у детей. // Детские инфекции. - №3. - Москва, 2003. - С. 45-50.

2. Чуелов С.Б., Смирнов А.В., Иванова Ю.Н., Нажимов В.П., Степанов А.Э., Васильев К.Г., Ашманов К.Ю., Аверьянова Ю.В. Цирроз печени при атрезии наружных желчевыводящих путей. // Детские инфекции. - Том 4, №4. -Москва, 2005.-С. 39-41.

3. Чуелов С.Б., Гаспарян М.О., Смирнов А.В., Иванова Ю.Н., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Дроздов А.В., Карпина JI.M., Семыкин С.Ю., Степанов А.Э., Сухов М.Н. Циррозы печени у детей, не связанные с вирусным гепатитом. //

Материалы IV конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)». - Москва, 2005. -С. 194-195.

4. Чуелов С.Б., Смирнов A.B., Иванова Ю.Н., Нажимов В.П., Степанов А.Э., Васильев К.Г., Ашманов К.Ю., Аверьянова Ю.В. Цирроз печени при атрезии желчевыводящих путей у детей. // Материалы IV конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)». - Москва, 2005. - С. 196.

5. Учайкин В.Ф., Смирнов A.B., Россина A.JI., Поляков В.Г., Маякова С.А., Моисеенко Е.И., Гаврилова И.Е., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Иванова Ю.Н., Ковалев В.И., Валов А.Л., Молчанова Е.А., Абе К. Распространенность генотипов HBV и их влияние на эффективность интсрфсронотерапии хронического гепатита В у детей с тяжелыми соматическими заболеваниями. // Детская больница. - №3(25). - Москва, 2006. - С. 28-31.

6. Чуелов С.Б., Гаспарян М.О., Смирнов A.B., Россина А.Л., Иванова Ю.Н., Брюсова И.Б., Нажимов В.П., Волкова Г.И., Дроздов A.B., Карпина Л.М., Семыкин С.Ю., Степанов А.Э., Сухов М.Н. Клиника, диагностика и течение циррозов печени, не связанных с вирусными гепатитами, у детей. // Детские инфекции. - Том 5, №2. - Москва, 2006. - С. 35-38.

7. Чуелов С.Б., Россина А.Л., Смирнов A.B., Чаплыгина Г.В., Молочкова О.В., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Иванова Ю.Н., Дроздов A.B., Карпина Л.М., Нажимов В.П., Степанов А.Э., Сухов М.Н. Взаимосвязь воспалительной активности и репликации возбудителя с формированием цирроза печени у детей. // Материалы V Российского конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». - Москва, 2006. - С. 192.

8. Чуелов С.Б., Россина А.Л., Смирнов A.B., Чаплыгина Г.В., Молочкова О.В., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Иванова Ю.Н., Дроздов A.B., Карпина Л.М., Нажимов В.П., Степанов А.Э., Сухов М.Н. Роль инфекционных агентов в развитии циррозов печени у детей. // Материалы V Российского конгресса

детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». - Москва, 2006. - С. 193.

9. Чуелов С.Б., Россина A.JI., Чередниченко Т.В., Конев В.А., Смирнов A.B., Ковалев О.Б., Иванова Ю.Н., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Дроздов A.B., Карпина JI.M., Коновалова Л.И., Нажимов В.П., Степанов А.Э., Давыдова Е.С., Красикова Е.И., Филиппова Е.А., Малиновская В.В., Учайкин В.Ф. Диагностическое значение сывороточных маркеров фиброза печени при циррозах печени у детей. // Материалы V Российского конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». - Москва, 2006. - С. 194-195.

10. Учайкин В.Ф., Смирнов A.B., Чуелов С.Б., Брюсова И.Б., Иванова Ю.Н., Волкова Г.И., Карпина Л.М., Степанов А.Э., Аверьянова Ю.В., Россина А.Л. Цитомегаловирусный гепатит у детей. // Детские инфекции. - Том 6, №4. -Москва, 2007. - С. 12-16.

11. Чуелов С.Б., Россина А.Л., Чередниченко Т.В., Конев В.А., Смирнов A.B., Ковалев О.Б., Иванова Ю.Н., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Дроздов A.B., Карпина Л.М., Степанов А.Э. Значение неинвазивных методов для диагностики цирроза печени. //Детские инфекции. - Том 6, №4. - Москва, 2007. - С. 21-26.

12. Чуелов С.Б., Россина А.Л., Смирнов A.B., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Иванова Ю.Н., Дроздов A.B., Карпина Л.М., Коновалова Л.И., Нажимов В.П., Степанов А.Э. Роль клинических симптомов, рутинных (клинических и биохимических) исследований крови и ультразвуковых показателей в диагностике циррозов печени у детей. II Материалы У1 конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». - Москва, 2007. - С. 181.

13. Чуелов С.Б., Россина А.Л., Смирнов A.B., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Иванова Ю.Н., Дроздов A.B., Карпина Л.М., Нажимов В.П., Степанов А.Э., Сухов М.Н., Учайкин В.Ф. Этиологическая структура циррозов печени у детей на современном этапе. // Материалы VI конгресса детских инфекционистов

России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». - Москва, 2007. - С. 182.

14. Чуелов С.Б., Россина А.Л., Смирнов A.B., Иванова Ю.Н., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Дроздов A.B., Карпина JI.M., Нажимов В.П., Степанов А.Э., Сухов М.Н., Учайкин В.Ф. Цирроз печени цитомегаловирусной этиологии у детей. // Материалы VI конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». -Москва, 2007. С. 182-183.

15. Чуелов С.Б., Россина A.JL, Чередниченко Т.В., Конев В.А., Смирнов A.B., Ковалев О.Б., Иванова Ю.Н., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Дроздов A.B., Карпина Л.М., Коновалова Л.И., Нажимов В.П., Степанов А.Э., Коптелова C.B., Филипова Е.А., Малиновская В.В., Учайкин В.Ф. Роль сывороточных маркеров фиброза печени в диагностике циррозов печени у детей. // Материалы VI конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». - Москва, 2007. - С. 183.

16. Чуелов С.Б., Россина А.Л., Чередниченко Т.В., Конев В.А., Смирнов A.B., Ковалев О.Б., Иванова Ю.Н., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Дроздов A.B., Карпина Л.М., Коновалова Л.И., Нажимов В.П., Степанов А.Э., Малиновская

B.В., Учайкин В.Ф. Влияние интерферонотерапии на динамику сывороточных маркеров фиброза печени у детей с хроническими вирусными гепатитами. // Материалы VI конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». - Москва, 2007. -

C. 184.

17. Чуелов С.Б., Россина А.Л., Чередниченко Т.В., Смирнов A.B., Чаплыгина Г.В., Молочкова О.В., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Иванова Ю.Н., Дроздов A.B., Карпина Л.М., Коновалова Л.И., Нажимов В.П., Степанов А.Э., Малиновская В.В., Учайкин В.Ф. Динамика активности патологического процесса и фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах под влиянием интерферонотерапии у детей. // Материалы VI конгресса детских

инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». - Москва, 2007. - С. 184-185.

18. Чуелов С.Б., Россина А.Л., Чередниченко Т.В., Конев В.А., Смирнов A.B., Ковалев О.Б., Иванова Ю.Н., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Дроздов A.B., Карпина JI.M., Коновалова Л.И., Нажимов В.П., Степанов А.Э., Малиновская В.В., Учайкин В.Ф. Клиническое значение определения сывороточных маркеров фиброза при хронических гепатитах и циррозах печени у детей. // Материалы VII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». - Москва, 2007. - С. 248-249.

19. Чуелов С.Б., Россина А.Л., Смирнов A.B., Чаплыгина Г.В., Молочкова О.В., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Иванова Ю.Н., Дроздов A.B., Карпина Л.М., Нажимов В.П., Степанов А.Э., Сухов M. Н. Циррозы печени инфекционной природы у детей. // Материалы VII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты -эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». - Москва, 2007. - С. 249-250.

20. Чуелов С.Б., Россина А.Л., Смирнов A.B., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Иванова Ю.Н., Дроздов A.B., Карпина Л.М., Нажимов В.П., Степанов А.Э. Этиологическая структура циррозов печени у детей. // Детские инфекции. -Том 7, №1.-Москва, 2008.-С. 14-18.

21. Смирнов A.B., Чуелов С.Б., Брюсова И.Б., Иванова Ю.Н., Волкова Г.И., Карпина Л.М., Степанов А.Э., Аверьянова Ю.В., Фокин Н.В., Россина А.Л., Учайкин В.Ф. Клинические варианты течения цитомегаловирусного гепатита. // Детские инфекции. - Том 7, №1. - Москва, 2008. - С. 18-22.

22. Учайкин В.Ф., Чуелов С.Б., Россина А.Л., Чередниченко Т.В., Смирнов A.B., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Иванова Ю.Н., Дроздов A.B., Карпина Л.М., Коновалова Л.И., Степанов А.Э. Влияние терапии рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь на динамику фиброза печени при хронических

вирусных гепатитах у детей. // Детские инфекции. - Том 7, №2. - Москва, 2008.-С. 49-54.

23. Смирнов A.B., Иванова Ю.Н., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Карпина Л.М., Россина А.Л., Финогенова Т.А., Малиновская В.В., Учайкин В.Ф. Виферонотерапия хронического цитомегаловирусного гепатита у детей. // Детские инфекции. - Том 7, №3. - Москва, 2008. - С. 53-57.

24. Учайкин В.Ф., Чуелов С.Б., Россина А.Л., Смирнов A.B., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Дроздов A.B., Иванова Ю.Н., Карпина Л.М., Коновалова Л.И., Нажимов В.П., Степанов А.Э. Циррозы печени у детей. // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. - Том 87, №5. - Москва, 2008. - С. 52-58.

25. Чуелов С.Б., Россина А.Л., Чередниченко Т.В., Конев В.А., Смирнов A.B., Ковалев О.Б., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Иванова Ю.Н., Дроздов A.B., Карпина Л.М., Коновалова Л.И., Нажимов В.П., Степанов А.Э., Малиновская В.В., Учайкин В.Ф. Сывороточные маркеры фиброза печени у детей: диагностическое и прогностическое значение. // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. - Том 87, №6. Москва, 2008. - С. 67-73.

26. Учайкин В.Ф., Смирнов A.B., Чуелов С.Б., Россина А.Л., Брюсова И.Б., Волкова Г.И., Иванова Ю.Н., Карпина Л.М., Степанов А.Э. Эпштейна - Барр-вирусный гепатит у детей. // Материалы VII конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». - Москва, 2008. - С. 148.

27. Учайкин В.Ф., Смирнов A.B., Чуелов С.Б., Россина А.Л., Брюсова И.Б., Иванова Ю.Н., Волкова Г.И., Финогенова Т.А., Карпина Л.М., Степанов А.Э., Аверьянова Ю. В. Цитомегаловирусный гепатит у детей: клинические варианты течения. // Материалы VII конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». -Москва, 2008. - С. 149.

28. Чуелов С.Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Финогенова Т. А., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н., Учайкин В. Ф. Циррозы печени инфекционной

природы у детей: этиология, особенности течения и диагностики. // Материалы VII конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». - Москва, 2008. - С. 163.

29. Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Финогенова Т. А., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н., Этиологическая структура циррозов печени инфекционной природы у детей. // Материалы VII конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». -Москва,2008. -С. 163-164.

30. Учайкин В. Ф., Смирнов А. В., Россина А. Л., Чуелов С.Б., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Аверьянова Ю. В., Финогенова Т. А. Лечение хронического цитомегаловирусного гепатита у детей. // Материалы VIII конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики».-Москва,2009. - С. 137.

31. Учайкин В. Ф., Россина А. Л., Чуелов С.Б., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Финогенова Т. А. Этиологическая структура герпетических гепатитов у детей. // Материалы VIII конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». - Москва, 2009. - С. 138.

32. Учайкин В. Ф., Смирнов А. В., Россина А. Л., Чуелов С.Б., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Финогенова Т. А. Герпетические гепатиты у детей. // Материалы VIII конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». - Москва, 2009. - С. 138.

Подписано в печать: 16.03.10

Объем: 1,5 усл.печ.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 77814 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г.Москва, пр-т Вернадского, 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Оглавление диссертации Иванова, Юлия Николаевна :: 2010 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОМ

ГЕПАТИТЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы обследования

ГЛАВА 3. КЛИНИКА И ТЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ПРИОБРЕТЕННОГО ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОГО ГЕПАТИТА У ДЕТЕЙ

3.1. Клинико-лабораторные показатели при остром приобретенном цитомегаловирусном гепатите у детей

3.2. Исходы острого приобретенного цитомегаловирусного гепатита у детей

ГЛАВА 4. КЛИНИКА И ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПРИОБРЕТЕННОГО ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОГО ГЕПАТИТА У ДЕТЕЙ

4.1. Клинико-лабораторные показатели при хроническом приобретенном цитомегаловирусном гепатите у детей '

4.2. Течение хронического приобретенного цитомегаловирусного гепатита у детей

ГЛАВА 5. КЛИНИКА И ТЕЧЕНИЕ ВРОЖДЕННОГО ХРОНИЧЕСКОГО ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОГО ГЕПАТИТА У ДЕТЕЙ БЕЗ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

5.1. Клинико-лабораторные показатели при врожденном хроническом цитомегаловирусном гепатите у детей без пороков развития желчевыводящих путей

5.2. Течение врожденного хронического цитомегаловирусного гепатита у детей без пороков развития желчевыводящих путей

ГЛАВА 6. КЛИНИКА И ТЕЧЕНИЕ ВРОЖДЕННОГО ХРОНИЧЕСКОГО ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОГО ГЕПАТИТА У ДЕТЕЙ С ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ

ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

6.1. Клинико-лабораторные показатели при врожденном хроническом цитомегаловирусном гепатите у детей с пороками развития желчевыводящих путей

6.2. Течение врожденного хронического цитомегаловирусного гепатита у детей с пороками развития желчевыводящих путей

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Иванова, Юлия Николаевна, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Значительная часть исследований по проблеме гепатитов, вызываемых герпетическими вирусами, посвящено изучению CMV-гепатита преимущественно у иммунокомпрометированных лиц [11,34, 61, 95, 116, 117и др.]. Но существует целый ряд работ, посвященных изучению гепатитов» герпетической, в том числе и цитомегаловирусной этиологии, у иммунокомпетентных детей и взрослых [9, 10, 16, 24,26,31,41,42,44,47,49, 65,72,146,154,282 и др.].

Поражение печени может отмечаться как при- врожденной, так и при приобретенной ЦМВИ [5, 9, 10, 13, 15,16, 21, 22,23, 24, 30, 31', 33, 38,41,43,45,47,49, 59,71,72, 90, 91, 94,103, 313,315, 337 и др.].

В настоящее время доказано, что у 40-63,3 % больных с врожденной ЦМВИ встречается поражение печени [71, 82, 100 и др.]. Высокий уровень метаболических процессов в незрелой печени» создает хорошие условия для репликации и размножения вируса, и быстро приводит к срыву компенсаторных реакций [21,37].

При врожденной ЦМВИ могут поражаться внепеченочные, внутрипеченочные желчевыводящие протоки, а так же гепатоциты, с возможностью развития гепатита, холангита, внутридолькового холестаза, цирроза печени [5, 67, 100, 118, 156, 182, 333 и др.], а так же пороков развития желчевыводящих путей [36, 37, 68, 88 и др.].

Однако до настоящего времени отсутствует единое понимание места и роли CMV в генезе поражений печени и желчевыводящих путей. Хотя многие исследователи в настоящее время не подвергают сомнению гепатотропность CMV, некоторые авторы традиционно продолжает рассматривать CMV как инфекционный агент, поражающий преимущественно желчевыводящие пути и не играющий особой роли в развитии хронических гепатитов и циррозов печени. По-видимому, углубленная разработка и обобщение накопленного материала являются делом недалекого будущего. Это тем более очевидно, что приводимые в литературных источниках сведения * убеждают в актуальности проблемы CMV-гепатита у детей и взрослых.

В настоящее время в литературе имеется достаточно объёмный пул данных, характеризующих особенности CMV-гепатита. По данным некоторых клиник, в последние годы отмечается увеличении количества больных CMV-гепатитом [321]. CMV-гепатит описан не только у иммунокомпрометированных, но и у иммунокомпетентных больных. При CMV-гепатите встречаются врождённые и приобретённые формы болезни. Заболевание может иметь как острое, так и хроническое течение. В ряде случаев CMV может вызывать развитие фульминантного гепатита или формирование цирроза печени. Однако многие эпидемиологические, клинические, иммунопатогенетические аспекты цитомегаловирусного поражения печени до сих пор остаются не изученными.

Данные литературы убеждают в том, что в настоящее время нет единого подхода к классификации CMV-гепатита, нет данных о частоте тех или иных клинических форм данного заболевания, не изучены клинические проявления и особенности течения и не разработаны диагностические критерии различных форм CMV-гепатита. Это, несомненно, тормозит разработку единых рекомендаций по ведению данной категории пациентов. Вопросы, связанные с диагностикой CMV-гепатита у детей, имеют важное практическое значение, так как недостаточная изученность особенностей этого заболевания и несвоевременная его диагностика приводит к ухудшению прогноза у больного ш препятствует назначению адекватной Hi своевременной терапии.

В последние годы отмечается нарастание распространенности холестаза в периоде новорожденное™, который чаще связан с атрезией желчевыводящих путей (АЖВП) [98]. В основе АЖВП лежит прогрессирующая облитерация внепеченочных желчных протоков с постепенным вовлечением в процесс внутрипеченочной желчной системы и формированием билиарного цирроза печени. АЖВП занимает ведущее место в структуре показаний к трансплантации печени в детском возрасте [136, 214]. В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в лечении детей с АЖВП. Своевременное проведение операции Касаи, а при ее- неэффективности — трансплантация печени, увеличили выживаемость больных с АЖВП до 90 % [126, 175]. Без хирургического вмешательства АЖВП неизбежно приводит к смерти больного в течение первых двух лет жизни, в среднем — в возрасте 8 месяцев. Однако даже в случае своевременного проведения хирургического лечения восстановление проходимости желчных протоков отмечается не во всех случаях.

Хотя предположения о роли инфекционных агентов, в первую очередь - CMV, в формировании пороков развития желчевыводящих путей (атрезии, гипоплазии, кисты), высказывались много лет назад [1], до сих пор остается не решенным вопрос о роли CMV в их генезе. Рядом исследований доказана этиологическая связь аномалий гепатобилиарной системы (атрезии внутри- и внепеченочных, кисты желчевыводящих протоков) с цитомегаловирусной инфекцией [183, 211]. С другой стороны, некоторые авторы высказывают сомнения в том, что CMV и другие вирусы играют существенную роль в генезе атрезии внепеченочных желчевыводящих путей [218]. Кроме того, нет четких представлений о характере влияния CMV, обладающего тропностью к эпителию внутрипеченочных желчных протоков, на течение АЖВП в послеоперационном периоде. А этот вопрос является наиболее актуальным для. больных с пороками развития желчевыводящих путей, так как даже в случае своевременного проведения хирургического, лечения, восстановление проходимости желчных протоков отмечается не во всех случаях, и эффективность операции напрямую зависит от принципов терапии, в том числе и противовирусной, в послеоперационном периоде.

До« настоящего времени не изучена заболеваемость цитомегаловирусным гепатитом в разных возрастных группах, не изучен патогенез, клиника и особенности течения цитомегаловирусного гепатита у детей разного возраста, нет данных о частоте и сроках формирования цирроза печени, не разработан,алгоритм его диагностикии.до настоящего времени нет единых схем. лечения цитомегаловирусного гепатита.

Проблема нуждается в дальнейшем изучении. Таким образом, возникла необходимость проведения исследования, посвященного изучению клинико-лабораторных проявлений разных клинических форм цитомегаловирусного гепатита и особенностей течения этого заболевания, разработке критериев диагностики для дифференцированного подхода к лечению и наблюдению больных с данной патологией.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цель работы: изучить клинико-лабораторные проявления и особенности течения цитомегаловирусного гепатита у детей.

Задачи исследования:

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Гепатотропность цитомегаловируса подтверждается обнаружением в гепатоцитах ДНК CMV методом полимеразной цепной реакции и позднего антигена цитомегаловируса (CMV-LA) методом иммуногистохимии с использованием моноклональных антител (клон QB1/06).

Впервые детально описаны клинико-лабораторные проявления острого приобретенного цитомегаловирусного гепатита, хронического приобретенного и врожденного цитомегаловирусного гепатита у детей с пороками и без пороков развития желчевыводящих путей.

Впервые изучены особенности течения и исходы при различных формах цитомегаловирусного гепатита у детей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Определен необходимый комплекс обследований детей с острым и хроническим цитомегаловирусным гепатитом.

Разработана тактика совместного ведения педиатрами, инфекционистами и хирургами больных с врожденным цитомегаловирусным гепатитом; сочетающимся с пороками развития желчевыводящих путей.

ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

Результаты диссертации внедрены в практику работы ГУ Российской детской клинической больницы Росздрава (РДКБ), ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского г. Москвы.

Основные положения работы используются при проведении учебных занятий и чтении лекций на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ, кафедре инфекционных болезней у детей Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ, а также включены в методические1 пособия для студентов, интернов, ординаторов и врачей.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.

Материалы диссертации были доложены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета'ГОУ ВПО РГМУ, кафедры инфекционных болезней у детей Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ, ГУ Российской детской клинической больницы Росздрава, инфекционной секции Московского Городского отделения Союза Педиатров России (г. Москва, 2006 г.), VI конгрессе детских инфекционистов.России (г. Москва, 2007 г.), VII конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2008 г.), VIII конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2009 г.), III всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (г. Москва, 2010 г.).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и указателя литературы, включающего 121 отечественный и 228 иностранный источник. Диссертация изложена на 179 стр. машинописного текста, содержит 9 выписок из истории болезни, 22 таблицы и 28 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Цитомегаловирусный гепатит у детей."

ВЫВОДЫ.

1. Цитомегаловирус может оказывать гепатотропное действие, что подтверждается выявлением позднего антигена (CMV-LA) иммуногистохимическим методом с использованием моноклональных антител (клон QB1/06) и ДНК CMV методом полимеразной цепной реакции в гепатоцитах всех обследованных больных.

4. Цитомегаловирусный гепатит в 69,3 % случаев • имеет врожденный, а в 30,7 % - приобретенный характер.

6. Врожденный цитомегаловирусный гепатит в 100 % случаев протекает как первично-хронический процесс.

7. У 72,2 % детей с врожденным хроническим цитомегаловирусным гепатитом он сочетается с пороками развития желчевыводящих путей (атрезиями — у 91,2 % , кистами - у 8,8 %).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Все больные с клиникой острого и хронического гепатитов, с отрицательными результатами обследования на маркеры вирусов гепатитов А, В, С, D, G, TTV, простого герпеса I/II типов, Эпштейна-Барр, герпеса человека VI типа, энтеровирусов, токсоплазмоза должны быть обследованы на наличие anti-CMV Ig М, anti-CMV Ig G и ДНК CMV в крови, моче и слюне.

2. Больные с пороками развития желчевыводящих путей (атрезии, кисты) должны быть обследованы на наличие anti-CMV Ig М, anti-CMV Ig G и ДНК CMV в крови, моче и слюне.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Иванова, Юлия Николаевна

1. Акопян В. Г. Хирургическая гепатология детского возраста. // М.: Медицина. -1982.-384 с.

2. Алажилль Д., Одьевр М. Заболевания печени и желчевыводящих путей у детей. Пер. с франц.//М., 1982.

3. Александровский А.В., Кудашов Н.И., Ванько Л.В. Клинико-иммунологические особенности герпесвирусной инфекции у новорожденных детей. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — № 5 — Москва, 1999. с. 19-22.

4. Алимбарова Л.М., Гараев М.М. // Лабораторные методы диагностики герпесвирусных инфекций. Москва, 2004. — с. 8.

5. Антонов О.В., Антонова И.В., Добаш О.В. Внутриутробные инфекции и врожденные пороки развития у плода и новорожденных детей.' // Детские инфекции. № 2. - Москва, 2005 - с. 64-66.

6. Баринский И.Ф., Шубуладзе А.К., Каспаров А.А., Гребенюк В. И. Герпес (этиология, диагностика, лечение). // М., 1986. 206 с.

7. Баткаев Э.А., Кицак В.Я. Корсунская И.М., Липова Е.В. Вирусные заболевания кожи и слизистых. Учебное пособие. // М., РМАПО, 2001. с. 141-163.

8. Безрукова Н.Д. Роль цитомегаловируса при внутриутробной патологии новорожденных детей. // Здравоохранение Таджикистана. 1990. - № 6. - с. 2023.

9. Безрукова Н.Д. Эпидемиология и диагностические критерии цитомегаловирусной инфекции у новорожденных детей: Автореф. дис. . к. м. н.//М., 1992.-17 с.

10. П.Белозеров Е.С., Белозеров Е.С., Шагшарданов Н.К., Змушко Е.И. Иммунодефицита и донозологические формы иммуносупрессии. // Семипалатинск, 1998.-е. 141-163.

11. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Диагноз и дифференциальный диагноз хронического гепатита и цирроза печени. // Клиническая медицина. 1985. — № 2.-е. 134-140.

12. Бонецкий А.А., Ливенцева Г.И. К вопросу о ведении больных в контексте внутриутробных инфекций // Доклад на Международной научно-практической конференции «Репродуктивное здоровье и латентные инфекции». — Иссык-Куль, 2001.

13. Бочаров А.Ф., Кицак В.Я., Бочаров Е.Ф., Трухачев А.А. Вирус простого герпеса. // Новосибирск, 1982. 322 с.

14. Вартанян Р.В. Цитомегаловирусная инфекция у детей: клинические проявления и терапия. // Врач. № 3 - Москва, 2002 г. - с. 26-27.

15. Веденеева Г.Н. Особенности течения цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных: Автореф. дисс. . к. м. н. // СПб., 1997. 22 с.

16. Веденеева Г.Н., Нисан Л.Г., Видута О.Д. // Новые технологии в педиатрии. Материалы конгресса педиатров России. // М., 1995. с. 92.

17. Вельтищева Е.Ю., Нисан Л.Г., Видута О.Д. и др. Содержание циркулирующих иммунных комплексов у новорожденных с цитомегаловирусной инфекцией. // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин. 1994. - с. 137.

18. Виноградская Г.Р., Новикова Л.Н., Башмакова М.А. Оптимизация ПЦР для обнаружения цитомегаловируса в моче новорожденных. // Вопросы вирусологии. Т. 4. - Москва, 1994. - с. 171-174.

19. Геппе Н.А., Волощук И.Н., Нестеренко О.С. и др. Особенности клинико-эхографической и морфологической картины у новорожденных с микоплазменной инфекцией. // Российский педиатрический журнал. № 3. — Москва, 1998.-с. 44-47.

20. Геппе Н.А., Нестеренко О.С., Волощук Н.Н. Поражение гепатобилиарной системы у новорожденных при внутриутробных инфекциях. // Детский доктор. -№ 12.-Москва, 1999.-с. 30-36.

21. Голубева М.В., Орехов К.В., Погорелова Л.В. Врожденные инфекции и прогноз здоровья. // Материалы научно-практической конференции «Здоровье города». — Ставрополь, 1998. с. 69.

22. Голубева М.В. Клинико-иммунологические проявления врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей: Дисс. д. м. н. // М., 2000. 250 с.

23. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция. // Н.Новгород. Издательство НМГА., 2001.-с. 37.

24. Гришаев М.П. Цитомегаловирусная инфекция и ее лабораторная диагностика. // Новости Вектор-Бест. 1996, № 1.

25. Дегтярев Д.Н., Дегтярева М.В., Ковтун И.Ю., и др. // Перинатология сегодня. -1997, №3.-с. 18-24.

26. Демидова С.А, Семенова Е.И., Жданов В.М. и др., Цитомегаловирусная инфекция человека: клинико-вирусологические наблюдения // М.: Медицина, 1976.-168 с.

27. Демкин В.В., Круглова А.И., Николаева Н.П., Баринский И.Ф. ПЦР диагностика заболеваний, обусловленных герпесвирусами. // Сб. Актуальные проблемы герпесвирусной инфекции. Москва. 2004. - с. 87.

28. Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей./Ключарева А.А., Оскирко А.Н., Горегляд Н.С. и др. // Мн.: БЕЛМАПО,2001.-66 с.

29. Долгих Т.И., Черешнев В.А., Долгих Д.В., Гашина Е.А. Клинико-лабораторные аспекты цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста. // Педиатрия. -2001, №5. с. 43-46.

30. Досев С.Д. Диагностические критерии врожденной ЦМВИ и клинико-иммунологические особенности новорожденных детей от матерей с ЦМВИ: Автореф. дисс. . к. м. н. // М.,- 1993. -35 с.

31. Дроздова С.Г., Долгих Т.И., Белослюдцева Л.Н. и др. Внутриутробные инфекции в структуре заболеваемости и смертности новорожденных городского клинического перинатального центра. // Детские инфекции. № 1. - 2004. - с. 60-62.

32. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. Цитомегаловирусная инфекция (современные данные об эпидемиологии, клинике, диагностике и терапии). // Инфекция и антимикробная терапия. — Том 4, № 4. — с. 116.

33. Зуев В.В. Разные аспекты вирусной персистенции. // Медицинская газета.2002. -№82.

34. Ивановская Т.Е., Клембовская А.И. Проблемы тканевых пороков развития в детском возрасте. // Архив патологии, № 5 — Москва, 1988. — с. 79-87.

35. Индикова М.Г., Цинзерлинг В.А., Эргашев Н.Ш, Санталова Ф.П. О сочетании гепатита разной этиологии с пороками развития желчевыводящих путей. // Архив патологии. Т. 52, № 10. - Москва, 1990. - с. 36-40.

36. Казанцев А.П., Попова Н.И. Внутриутробные инфекционные заболевания и* их профилактика. // JL: Медицина. 1980.

37. Каражас Н.В. Руководство по лабораторной диагностике цитомегаловирусной инфекции для врачей. // М.: Медицина, 1998. — 27 с.

38. Каражас Н.В. Цитомегаловирусная инфекция — современная диагностика. // Клиническая лабораторная диагностика. № 2. - Москва, 1998. — с. 16-17.

39. Каражас Н.В. Цитомегаловирусная- инфекция типичный представитель оппортунистических инфекций. // Российские медицинские вести. - № 2 -Москва, 1997.-с. 35-38.

40. Каражас Н.В. Эпидемиологическая характеристика цитомегаловирусной инфекции и пневмоцистоза как оппортунистических инфекция: Автореф. Дис. д. м. н. // М., 2002.-40 с.

41. Кистенева Л.Б. Цитомегаловирусная инфекция как проблема перинатальной .патологии: Этиология, патогенез; диагностика. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. Т. 48, № 4. - Москва, 2003. - с. 55-59.

42. Кистенева, Л.Б., Мартынов К.А., Хижнякова Т.М., Чешик С.Г. Цитомегаловирусная инфекция у беременных. Диагностика, трактовка результатов и обследования. // Вопросы вирусологии. — № 3. — Москва, 2003 с. 4-7.

43. Кицак В.Я. Герпетическая и цитомегаловирусная инфекция: роль вF патологии плода и новорожденных, развитие, микст-инфекции и вопросы лабораторной диагностики // Успехи теоретической и клинической медицины. — 1995. с. 5861.

44. Кицак В.Я. Патогенетическая классификация форм- цитомегаловирусной инфекции и критерии лабораторной дифференциации. // Вопросы эпидемиологии инфекционных болезней: сборник научных трудов. М., 1996 г. -с. 124-126.

45. Кицак В.Я. Роль вирусных инфекций в патологии беременных, плода и новорожденных и механизмы реализации. // Вестник последипломного медицинского образования. 1997, № 1. с. 44-47.

46. Кицак В.Я. Пути повышения эффективности противорецидивной терапии больных герпетической инфекцией. // Успехи теоретической и клинической медицины. 1999, вып. 3. - с. 240-243.

47. Кицак В:Я. «Парэнт»-вирусы: роль в перинатальной патологии. // Успехи теоретической и клинической медицины. 2001, вып. 4. - с. 354-356.

48. Коломиец А.Г., Ключарева А.А. и др. Роль герпесвирусов в этиологии хронических гепатитом. // Здравоохранение: Орган МЗ. Республики Беларусь, 1998 г., №9.,-с. 24-26;

49. Комарова Д.В., Цинзерлинг В.А. Морфологическая диагностика инфекционных заболеваний печени. // «Сотис», С.-Петербург, 1999. с. 245.

50. Коровина Н.А., Заплатников A.JI., Чебуркин А.В., Захарова. И.Н. Цитомегаловирусная инфекция у детей раннего возраста (клиника, диагностика, современные возможности терапии). // М., 1999. 60 с.

51. Коровина Н.А., Заплатников A.JL, Чебуркин А.В. и др. Цитомегаловирусная инфекция у детей раннего возраста (Клиника, диагностика, современные возможности терапии). // Руководство для врачей. — М. Медпрактика — 2001,. — с. 64.

52. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. Цитомегаловирусная инфекция,у детей раннего возраста (клиника, диагностика, современные возможности терапии): Руководство для врачей. // М.: Посад, 1999. -60 с.

53. Коровина Н., Заплатников- А., Чебуркин А. и др. // Пособие для врачей. // Москва. 1999.-с. 27-32.

54. Корочкина О.В. Эндогенные инфекции (этиология, патогенез, клиника, диагностика, терапия). // Нижний Новгород: НГМА, 2001. 52 с.

55. Котлуков В.К., Мазурина Н.А., Тюрина Н.А. и. др. Новые технологии в педиатрии. // Материалы конгресса педиатров России. М., 1995. — с. 103.

56. Краснуха. Синдром врожденной краснухи. (Информационный сборник). // Москва, С.-Петербург, 1997. — 64'с.

57. Кузьмин В.Н. Цитомегаловирусная инфекция у беременных и новорожденных. // Лечащий врач. 2001, № 10. - с. 55-58.

58. Лукушкина Е.Ф., Лазарева Т.С., Шкадова Л.В. и др. // Современные проблемы педиатрии. Материалы VIII съезда педиатров России. М., 1998. - с. 130-131.

59. Лысенко А.Я., Гурьянов М.Х., Лавдовская М.И. и др. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциируемые заболевания. // М.: ТОО Рарогъ, 1996. 624 с.

60. Любимова А.И., Сафонова Е.С., Монастырева Л.А. и др. К вопросу о роли цитомегаловируса в поражении печени у детей. // Патология детей первых 3 лет жизни. — М.,1986. с. 156-163.

61. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. // М.: ГЭОТАР'МЕДИЦИНА. -2000.-432 с.

62. Малкова Е.Н., Помогаева А.П., Кравец Е.Б. и др. Внутриутробные инфекции у новорожденных: использование генодиагностики, клинические особенности и подходы к лечению. // Педиатрия. 2002, № 1. — с. 36-40.

63. Марданлы С.Г., Кирпичникова Г.И., Неверов В.А. Цитомегаловирусная инфекция. Этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, лабораторная диагностика, лечение, профилактика. // Электрогорск,'2005.

64. Миминошвили М.И., Чешик С.Г., Иванова Л.А., Брагинский Д.М. Цитомегаловирусный гепатит у детей раннего возраста.//Мир ВГ. 2000, №7-8.

65. Моргунов К.В., Вартанян Р.В., Кетиладзе Е.С. и др. // Вопр. охр. мат. дет. 1990. -Т. 35. №6.-с. 21-25.

66. Моргунов К.В., Вартанян Р.В., Кетиладзе Е.С. и др. // Вопр. охр. мат. дет. 1990. — № 6. — с. 32-34.

67. Нестеренко О.С., Геппе Н.А., Капранова Е.И. и др. Клинические формы, поражения печени при внутриутробных инфекциях у новорожденных. // Матер, симпозиума « Современные подходы к лечению перинатальных инфекций». -М., 1998.-с. 16-19.

68. Нисевич Л.Л., Талалаев А.Г., Каск Л.Н. и др. Значение различных вирусных инфекций в невынашивании, мертворождении, перинатальной и младенческой смертности. // Педиатрия. 1998, № 1. - с. 4-10.

69. Нисевич Н.И. «Вирусный гепатит» В кн.: Руководство по инфекционным болезням у детей (п/р С.Д. Носова). // М., 1980. с. 521-551.

70. Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф., Гаспарян М.О. и др. «Этиологическая структура и клинические формы хронических вирусных гепатитов у детей». // В книге «Патогенетические основы лечения острых инфекционных заболеваний». // Москва, 1999. с. 251-259.

71. Ожегов A.M., Мальцев С.В., Мякишева JI.C. Клинико-иммунологическая характеристика активной цитомегаловирусной и сочетанной с ней инфекции у детей первого года жизни. // Педиатрия. — 2001, № 2. с. 26-31.

72. Орджоникидзе Н.В., Тютюник B.JI. Цитомегаловирусная инфекция и беременность. // Акуш. и гинекол. — 2002; 3: 59-63.

73. Орехов К.В., Голубева М.В., Барычева Л.Ю. Врожденная цитомегаловирусная инфекция. // Детские инфекции. — № 1,2002 г. с. 49-55.

74. Орехов К.В., Голубева М.В., Бондаренко Г.М. и др. Клинические варианты врожденных гепатитов. // Новые направления в гепатологии: Тезисы стендовых докладов. С.-Петербург, 1996. - с. 287.

75. Орехов К.В. Голубева М.В. Врожденная цитомегаловирусная инфекция: клинико-иммунологические аспекты. // Ставрополь. Ставропольская школа. -2002.-127 с.

76. Орехов К.В., Голубева М.В:, Барычева Л.Ю. Врожденная цитомегаловирусная инфекция. // Детские инфекции. 2004, № 1.-е. 49-55.

77. Орехов К.В. К классификации врожденного гепатита // Последние достижения в области заболеваний пищеварительного тракта: Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. № 1 . — Т. 5. 1995. — с. 37.

78. Прилуцкий А.С. Диагностика врожденной и приобретенной цитомегаловирусной инфекции. // Лабораторная диагностика. 3.2002. с. 6-10.

79. Пустовойт Б., Герман Ф., Макарова Н. и др. // Динамика иммунного,ответа при первичной ЦМВИ, и при реактивации цитомегаловируса у больных после аллотрансплантации органов. // Вопросы вирусологии. 2001, № 3. — с.23-29.

80. Рахманова А.Г., Исакова В.А., Чайка Н.А. Цитомегаловирусная инфекция и СПИД. // Л.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 1990.

81. Ройт А., Бросдорфф Дж., Мейл Д. Иммунология. Москва, Мир». 2000. - 308 с.

82. Руденская И.И., Гаврюшов В.В., Жуковская А.И. Клинико-морфологическая характеристика атрезии желчных путей и врожденного гепатита. // Педиатрия, 1973, № 1. — с. 37-42.

83. Самохин П.А. Цитомегаловирусная- инфекция у детей (клинико-морфологические аспекты). // М. Медицина, 1987. с. 160.

84. Семенова Е.И. Врожденный цитомегаловирусный гепатит. // В сб.: Болезни печени и патология пигментного обмена- у детей. Труды 2-го МОЛГМИ им. Пирогова. М., 1973.

85. Серов В.Н., Музыкантова В.С, Калашников В.Г. Врожденная цитомегалия -клинико-анатомическая характеристика // Акушерство и гинекология. — 1992, № З.-с. 33-36.

86. Сидельникова В.М., Дадальян Л.Г., Ванько Л.В., Сухих Г.Т. Цитомегаловирусная инфекция у пациенток с привычным невынашиванием беременности. // Акушерство и гинекология. 1996, № 2.

87. Сидорова И.С., Черниенко И.Н. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998, № 3. — с. 7-13.

88. Скворцов В.В., Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н. Цитомегаловирусная инфекция в клинике внутренних болезней. // Лечащий врач, 2004, № 9 г. с. 7-11.

89. СПИД-ассоциированные инфекции и инвазии. / Под ред. Л.Я. Лысенко. // М., 1992.

90. Стаханова М.В., Львов Д.К. Цитомегаловирусная инфекция // Профилактика внутриутробных инфекций: Руководство для врачей. / Под ред. Е.П. Ковалевой и Н.А. Семиной. // М.: ТОО Пресс, 1993. с. 79-81.

91. Столяренко Е.А., Комолов И.С, Фисенко А.П. Особенности инфицирования цитомегаловирусом у детей. // Акушерство и гинекология. — 1998, № 6. с. 1112.

92. Таболин В.А., Володин Н.Н., Гераськина В.П. и др. Диагностика, клиника и лечение цитомегаловирусной инфекции у детей. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1994. - т. 39., № 3. - с. 16-18.

93. Урывчков Г.А. Диагностика и лечение печени у новорожденных (неонатальная гепатология). Автореф. . д. м. н. // М., 1989.

94. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. // М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА. 1998. - 809 с.

95. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Писарев А.Г. Оценка течения хронического гепатита у детей. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. № 2. - Москва, 2000. - с. 48-53.

96. Фарбер Н.А. Цитомегаловирусная инфекция в клинической медицине. // Тер. Архив. 1989. -№11. '

97. Фисенко А.П. Цитомегаловирусная инфекция у детей. Современные методы диагностики и лечения: Автореф. дис. докт. мед. наук. // Москва, 1996.-40 с.

98. Хахалина JI.H. Неизвестная эпидемия: герпес. // Смоленск, 1997. 162 с.

99. Хахалин JI.H. ВВЗ- и ЦМВ-инфекции у беременных и новорожденных. Неизвестная инфекция: герпес. // Смоленск: Фармаграфикс. 1997. - с. 93-99.

100. Цинзерлинг В.А., Васильева Г.Г., Индикова М.Г., Попов С.Д. О взаимодействии цитомегаловирусной инфекции и иммунодефицитов. // Архив патологии. 1990. - № 7. - с. 16-20.

101. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений): Практическое руководство. // С.-Петербург., Элби. 2002. - 352 с.

102. Цитомегаловирусная инфекция у детей раннего возраста (клиника, диагностика, современные возможности терапии): Руководство для врачей. /Коровина Н.А., Заплатников A.JL, Чебуркин А.В., Захарова И.Н. // М.: Медпрактика. 2001 г. - 64 с.

103. Цхай В.Б. Клиника, диагностика и лечение внутриутробных инфекционных заболеваний. // Методические рекомендации. — Красноярск, 2002.-23 с.

104. Чаплыгина Н.М., Кицак В.Я. Рос. // Вестник перинатологии и педиатрии. -1996.-с. 31-34.

105. Чешик С.Г., Вартанян Р.В., Кистенева Л.Б., Миминошвили М.И. Внутриутробная цитомегаловирусная инфекция. // Методические рекомендации, № 12.-Москва, 2001.-с. 15-16.

106. Чхаидзе И.Г., Немсадзе К.П., Манджавидзе Н.Ш. и др. Особенности поражения респираторной системы при врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей. // Педиатрия. 2001, № 5. - с. 38-40.

107. Шабалов Н.П. Проблемы классификации внутриутробных инфекций // Педиатрия. 2000, № 1. - с. 87-91.

108. Шахгильдян В.И. Клиническая характеристика, диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции. // Мед. кафедра. 2003; 1: 51-9.

109. Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю., Каражас Н.В. и др. / Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов.// Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001, № 1. - с. 36-39.

110. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. // М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА. 1999. - 864 с.

111. Шипулина О.Ю., Шахгильдян В.И., Шипулин Г.А., и др. Полимеразная цепная реакция в диагностике цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов. // Вопросы вирусологии. 1998, № 2. - с. 91-95.

112. Щербо С.Н. Роль метода полимеразной цепной реакции в диагностике внутриутробных инфекций // Перинатология сегодня. 1997, № 3. - с. 9 -12.

113. Яковлев А.А., Власов Н.Н. и др. О роли цитомегаловирусной инфекции при вирусных гепатитах. Вирусные гепатиты и другие активные инфекции. Сборник научных трудов. // С.-Петербург. 1997 г., т. 1.-е. 78-85.

114. Adler S.P. Molecular epidemiology of cytomegalovirus: viral transmission among children attending a day care center, their parents and caretakers // J. Pediatr. -1998. V. 112, № 3. - p. 366-372.

115. Agarwal S.K., Kalra V., Dinda A., Gupta S., Dash S.C., Bhowmik D., Tiwari S.C. Fibrosing cholestatic hepatitis in renal transplant recipient with CMV infection: a case report. // Int. Urol. Nephrol. 2004. - Vol. 36. - p. 433-435.

116. Alcami A., and U.H. Koszinowski. Viral mechanisms of immune evasion. // Trends Microbiol. 2000. - V. 8. - p. 410-418.

117. Allart S., Martin H., Detraves C., et al. Human cytomegalovirus induces drug resistance and alteration of programmed cell death by accumulation of deltaN-p73alpha. // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - p. 29063-29068.

118. Alonso G., Duca P., Pasqualini Т., Agostino D.D. Evalution of catch-up growth after liver transplantation in children with biliary atresia // Pediatr. Transplant. -2004. V. 8.-p. 255-259.

119. Arase H., Mocarski E.S., Campbell A.E., et al. Direct recognition of cytomegalovirus by activating and inhibitory NK cell receptors. // Science.- 2002. V. 296.-p. 1323-1326.

120. Asanuma H., Numazaki K., Nagata N. et al. Role of milk whey in the transmission of human cytomegalovirus infection by breast milk // Microbiol. Immunol. 1996. -V. 40, № 3. - p. 201-204.

121. Baillie J., Sahlender D.A., Sinclair J.H. Human Cytomegalovirus Infection Inhibits Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-alpha) Signaling by Targeting the 55-Kilodalton TNF-alpha Receptor. // J. Virol. 2003. - V. 77. - p. 7007-7016.

122. Baldick С J. and Shenk T. Proteins associated with purified human cytomegalovirus particles. // J. Virol. 1996. - V. 70. - p. 6097-6105.

123. Bale J.F., Murph J.R., Demmler G.J. et al. Intrauterine cytomegalovirus infection and glycoprotein В genotypes // Journal of Infection Disease. -2000. V. 182, №3.-p. 933-936.

124. Bale J.F., Zimmerman В., Dawson J.D. et al. Cytomegalovirus transmission in child care homes // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1999. -V. 153. - p. 75-79.

125. Barbi M., Binda S., Caroppo S., et al. A wider role of congenital cytomegalovirus infection in sensorineural hearing loss. // Pediatr. Infec. Dis. 2003. -V. 22.-p. 39-42.

126. Barkholt, L.M., Ehrnst A. and Veress B. (1994). Clinical use of immunohistopathologic methods for the diagnosis of cytomegalovirus hepatitis in human liver allograft biopsy specimens. // Scand. J. Gastroenterol. 29 : 553-560.

127. Barkholt L.M., Ericzon B.G., Ehrnst A., Forsgren M. and Andersson J.P. Cytomegalovirus infections > in liver transplant patients: incidence and outcome. // Transplant. Proc. 1990 : 22 - p. 235-237.

128. Becker A.M., Wiesenberg I., Schaeren-Wiemers N., Andre E., Missbach M.V Saurat J.H. and Carlberg C. (). // J. Biol. Chem. 1994 : 269. - p. 28531-28534.

129. Benco D.M., Gibson W. Primate cytomegalovirus glycoproteins lectin-binding properties and sensitivities to glycosidases. // J. Virol. 1986. - V. 59. - p. 703-713!

130. Bentata-Pessayre M., Beaugrand M., Callard P., Brun-Vesinet F., Krivitsky A., Mornet P., Delzant G. Granulomatous hepatitis in cytomegalovirus infection, in healthy adults. // Ann. Med. Interne (Paris). 1987. - V. 138 (5). - p. 353-357.

131. Berkovitch M., Ford-Jones L., Koren G. et al. Congenital cytomegalovirus infection. Is there a breakthrough. // Can. Fam. Physician. 2001. - V. 47. - p. 11791181.

132. Billstrom Schroeder M., Christensen R., .Worthen G.S. Human-cytomegalovirus protects endothelial cells from apoptosis induced by growth factor withdrawal. // J. Clin. Virol. 2002. - V. 25. - p. 149-157.

133. Bitsch A., Kirchner H., Dupke R., Bein G. Cytomegalovirus transcripts in peripheral blood leukocytes of actively infected transplant patients detected by reverse transcription polymerase chain reaction. // J. Infect. Dis. 1993. -V. 167. - p. 740743.

134. Boeckh M., Boivin G. Quantitation of cytomegalovirus: methodologic aspectsiand clinical applications. // Clinical Microbiol. Rewiews. 1998. - V. 11. - №3. - p. 533-554.

135. Boeckh M., Huang M., Ferrenberg J., Stevens-Ayers Т., Stensland L., Nichols W.G., Corey L. Optimization of quantitative detection of cytomegalovirus DNA in plasma by real-time PCR. // J. Clin. Microbiol. 2004. - V. 42. - № 3. - p. 11421148.

136. Bonkowsky H.L., Lee R.V., Klatskin G. Acute' granulomatous hepatitis. Occurrence in cytomegalovirus mononucleosis. // JAMA. 1975. - V. 233(12). - p. 1284-1288.

137. Boppana S.B:, Pass R.F. Britt W.J. et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1992; V. 11. -p. 93-99.

138. Boppana S.B., Fowler K.B., Vaid Y. et al: Neuroradiographic findings in the newborn period arid long-term outcome in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection. // Pediatrics. 1997. - V. 99, № 3. - p. 409-414:

139. Boppana S.B., Rivera L.B., Fowle K.B. et al. Intrauterine transmission of cytomegalovirus to ifants of women with preconceptional immunity // New England Journal of Medicine.- 2001. -V. 344, № 18.-p. 1366-1371.

140. Bowden R.A.//TransplantProc.-1991.-V 23.-p. 136-138.

141. Braud V.M., Tomasec P., Wilkinson G.W. Viral evasion of natural killer cells during human cytomegalovirus infection. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2002. -V. 269.-p. 117-129.

142. Bresnahan W.A., Boldogh I., Thompson E.A., et al. Human cytomegalovirus inhibits cellular DNA synthesis and arrests productively infected cells in late Gl. // Virilogy. 1996. -V. 224. - p. 150-160.

143. Britt W.J., Auger D. Synthesis and processing of the envelope gp55-116 complex ofhumancytomegalovirus. // J. Virol. 1986. -V. 58. -p. 185-191.

144. Britt W. J. Cytomegalovirus // New-York: Raven Press. 1996. - p. 24932523.

145. Britt W.J. Human cytomegalovirus infection during pregnancy. Herpes. // 1996.-V. 3(2).-p. 3743.

146. Castillio J.P., Kowalika, T.F. / HCMV infection modulating the cell cycle and cell death. // International Reviews of Immunology. — 2004. — V. 23. p. 113-139.

147. Castillio J.P., Kowalika T.F. Human cytomegalovirus immediate early proteins and cell growth control. // Gene. 2002. - V. 290. - p. 19-34.

148. Cebulla C.M., Miller D.M., Zhang Y. et al. Human cytomegalovirus disrupts constitutive MHC class II expression. // J. Immunol. 2002. - V. 169. — p. 167-176.

149. Chandler S.H. , Alexander E.R., Holmes K.K. // J: Infect. Dis. 1985. - V. 152.-p. 249-256.

150. Chang M.H., Huang H.H., Huang E.S., Kao. C.L., Hsu H.Y., Lee C.Y. Polymerase chain reaction to detect human cytomegalovirus in livers of infants with neonatal hepatitis. // Gastroenterology. 1992. - V. 103. - p. 1022-1025.

151. Chee M.S., Bankier A.T., Beck S. et al. Analysis of the protein-coding content of the sequence of human cytomegalovirus strain AD 169. // Curr. Top.- Microbiol. Immunol. 1990,-V. 154.-p. 125-170.

152. Chen Y., Yao Y., Tang S., Chen J., Yuan L. Effects of interferon on infant with CMV hepatitis. // Hua. Xi. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 1994. - V. 25. - p. 447-448.

153. Cherrington J.M., Khoury E.L., Mocarski E.S. Human cytomegalovirus ie2 negatively regulates alpha gene expression via a short target sequence near the transcription.start site. // J. Virol. 1991. - V. 65. - p. 887-896.

154. Child S. J.,, Hakki M., De Niro K. L. et al. Evasion of cellular antiviral responses by human cytomegalovirus TRS1 and IRS1. // Journal of virology., 2004. -V. 78. -№ 1. p. 197-205.

155. Chin K.C., Cresswell P. Virepin. (cig5), an IFN-inducible antiviral protein protein directly induced by human cytomegalovirus. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2001. -V. 98(26).-p.:l5125-15130.

156. Chio S.H., Liu J.H., Chen S. et al. Apoptosis of human retina and retinal pigment cells induced by human cytomegalovirus infection. // Ophthalmic Res. -2002.-V. 34.-p. 77-82.

157. Cinatl J.Jr., Cinatl J., Vogel J.U. et al. Persistent human cytomegalovirus infection induces drug resistance and alteration of programmed cell death in human neublastoma cells. // Cancer Res. 1998. - V. 15. - p. 367-372.

158. Cisneros-Herreros J.M., Herrero-Romero M. Hepatitis due to herpes group viruses. // Enferm. Infec. Microbiol. Clin. 2006. - V. 24. - p. 392-397.

159. Diem H.V., Evrard V., Vinh Н.Т., Sokal E.M., Janssen M., Otte J.B., et al. Pediatric liver transplantation for biliary atresia: results of primary grafts in 328 recipients.//Transplantation.-2003.-75(10).- p. 1692-1697.

160. Dieterich D.T., Ruhmin M. // J. Asquir Defic. Syndr. 1991. - V. 4 (Suppl. 1). -p. S29-S35.

161. Distefano A.L., Alonso A., Fabian Martin et al. Human Cytomegalovirus: detection of congenital and perinatal infection in Argentina. // BMC Pediatrics. -2004. 4:11 doi:10.1186/1471-2431-4-11.

162. Dong Z.W., Yan C., Yi W., Cui Y.Q. Detection of congenital cytomegalovirus infection by using chrionic villi of the early pregnancy and polymerase chain reaction. // Int-J-Gynaecol-Obstet. 1994. V. 44. -№ 3. - p. 229-231.

163. Drew W.L., Mintz L., Miner R.S. et al. // J. Infect. Dis. 1981; 143: 188-92.

164. Emmanuel D., Cinningham I., Julesp Elysee K. et al. // Ann. Intern. Med. -1988.-V. 109.-p. 777-782.

165. Ergun U.G., Bakaris S., Ucmak H., Ozbek A. Fatal congenital cytomegalovirus infection following recurrent maternal infection after a 7-year interval. // Saudi. Med. J. 2007. - V. 28. - p. 264-267.

166. Finegold M.J., Carpenter R.J. Obliterative cholangitis due to cytomegalovirus: a possible prercursor of paucity of intrahepatic bile ducts. // Hum. Path. 1982. - V. 13.-p. 662.

167. Fleming J. Current treatments for hepatitis. // J. Infus. Nurs. 2002. - V. 25. -p. 379-382.

168. Ford-Jones E. L., Kitai I., Davis L. et al. Cytomegalovirus infections in Toronto child-care centers: a prospective study of viral excretion in children andseroconversion among day care providers // Clin. Infect. Dis. 1995. — V. 20. - p. 665-670.'

169. Fortunato E.A., Spector D.H. Regulation of human cytomegalovirus gene expression. // Adv. Virus. Res. 1999. - V. 54. - p. 61-128.

170. Fox L.M., Gerber M.A., Penix L. et al. Intractable diarrhea from cytomegalovirus enterocolitis in immunocompetent infant. // Pediatrics. 1999. - V. 103, № l.-p. 10-13.

171. Francisci D., Tosti A., Baldelli F. et al. The pp65 antigenaemia test as a predictor of cytomegalovirus-induced end-organ disease in patients with AIDS. // AIDS.-1997.-V. 11.-p. 1341-1345.

172. Funato Т., Satou N., Abukawa D., Satou J., Abe Y., Ishii К. K., Iinuma K., Kaku M., Sasaski T. Quantitative evaluation of cytomegalovirus DNA in infantile hepatitis. // J. Viral. Hepat. 2001. - V. 8. - p. 217-222.

173. Furman M.H., Ploegh H.L., Tortorella D. Membrane-specific, host-derived factors are required for US2- and US 11-mediated degradation of binding maojr histocompatibility complex class I molecules. // J. Biol. Chem. 2002. — V. 277. — p. 3258-3267.

174. Furnari B.A., Poma E., Kowalik Т.Е., et al. Human cytomegalovirus immediateearly gene 2 protein interacts with itself and with several novel cellular proteins. //-J. Virol. 1993. -V. 67. - p. 4981-4991.

175. Gaytant M.A., Steegers E.A.,. Semmekrot B.A., et al. Congenital cytomegalovirus infection: review of the epidemiology and outcome. // Obstet. Gynecol. Surv. 2002. - V. 57. - p. 245-256.

176. Gibson W. Structure and assembly of the virion. // Intervirology. 1996. - V. 39.-p. 389-400.

177. Gibson W. Structural and- nonstructural proteins of strain Colburn cytomegalovirus. // Virology. 1981. - V. 111. - p. 516-537.

178. Giusti G., Galanti В., Gaeta G. В., Gallo C. Etiological, clinical and laboratory data of post-transfusion hepatitis: a retrospective study of 379 cases from 53 Italian hospitals. // Infection. 1987. - V. 15. - p. 111-114.

179. Goldmacher V.S. Cell death suppression by cytomegalovirus. // Apoptosis. — 2005.-V. 10.-p. 251-263.

180. Goldmacher V.S. Cell death suppressors encoded by cytomegalovirus. // Prog. Mol. Subcell. Biol. 2004. - V. 36. - p. 1-18.

181. Grattan M.T., Moreno-Cabral C.E., Starnes V.A. et al. // JAMA 1989. - V. 261.-p. 3561-3566.

182. Gretch D.R., Gehrz R.C., Stinski M.F. Characterization of a human cytomegalovirus glycoprotein complex (gcll). // J. Virol. 1988. - V. 69. - p. 12051215.

183. Gretch D.R., Kari B. Rasmussen L. et al. Identification and characterization of three distinct families of glycoprotein complexes in the envelopes of human cytomegalovirus. // J. Virol. 1988. - V. 62. - p. 875- 881.

184. Griffiths P.D., Baboonian C. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1984. - V. 91. - p. 307-315.

185. Hagemeier C., Walker S. M., Sissons P.J., et al. The 72K IE1 and 80K IE2 proteins of human cytomegalovirus independently trans-activate the c-fos, c-myc and hsp70'promoters via basal promoter elements // J. Gen. Virol. —1992. — V. 73. p. 2385-2393.

186. Halwachs-Baumann G., Genser В., Pailer S., Engele H., Rosegger H., Schalk A., Kessler H.H., Truschnig-Wilders M. Human cytomegalovirus load in various body fluids of congenital infected newborns. // J. Clin. Virol. 2002. - V. 25. - p. S 81-87.

187. Hammit D.G., Aschenbrenner D. W., Williamson R.A. Fertil Steril. 1988. -V. 49.-p. 554-557.

188. Harkins L., Volk A.L., Samanta M., et al. Specific localisation of human cytomegalovirus nucleic acids and proteins in human colorectal cancer. // Lancet. -2002. V. 360. - p. 1557-1563.

189. Hendrix M.G., Salimans M.M., van-Boven C.P. et al. Am. J. Pethol. 1990. V. 136.-p. 23-28.

190. Heneghan M.A., Sylvestre P.B. Cholestatic diseases of liver transplantation. // Semin. Gastrointest. Dis. -2001. V. 12.-p. 133-147.

191. Hinds R., Davenport M., Mieli-Vergani G., Hadzic N.: Antenatal presentation of biliary atresia. // J. Pediatr. 2004,144:43-46.

192. Ho M. Cytomegalovirus biology and infection. // Plenum Medical book Co. York.-1991.

193. Honess R.W., Roizman B. Regulation of herpesvirus macromolecular synthesis. I. Cascade regulation of the synthesis of three groups of virus proteins. // J. Virol.-1974.-V. 14.-p. 8-19.

194. Horacek J., Brucek P., Otova B. Detection of nuclear cytomegalovirus antigen in cell-culture as compared to classical virus isolation. // Acta. Virol. 1991. - V. 35. -p. 187-189.

195. Hsu H.Y. Is extrahepatic biliary atresia related to viral infections? // Acta. Paediatr. Taiwan. 2002. - V. 43. - p. 79-81.

196. Huang E.S., Kowalik T.F. The pathogenicity of human cytomegalovirus: an overview. In book: Molecular aspects of human cytomegalovirus diseases, ed. by Becker Y., Darai G. - 1993. - p. 3-45.

197. Huang E.S., Pagano J.S. Nucleic acid hybridization technology and detection of pro viral genomes. // Methods Virol. 1977. - V. 6. - p. 457-497.

198. Humar A., Kumar D., Raboud J., Caliendo A. M., Moussa G., Levy G., Mazzulli T. Interactions between cytomegalovirus, human herpesvirus-6, and the recurrence of hepatitis С after liver transplantation. // Am. J. Transplant. — 2002. — V. 2.-p. 461-6.

199. Iskenderian A.C., Huang L., Reilly A. et al. Four of eleven loci required for transient complementation of human cytomegalovirus DNA replication cooperate to activate expression of replication genes. // J. Virol. 1996. - V. 70. - p. 383-392.

200. Istas A.S., Demmler G.J., Dobbins J.G., J. A. Stewart Surveillance for congenital cytomegalovirus disease: a report from the National* Congenital Cytomegalovirus Disease Registry // J. Clin. Microbiol. 1993. - V. 31. - p. 24332438.

201. Jault M.F., Jault J.-M., Ruchti F., et al. Cytomegalovirus infection induceshigh levels of cyclins, phosphorylated Rb, and p53, leading to cell cyclearrest. // J. Virol. -1995. V. 69. - p. 6697-6704.

202. Johnson D.C., Hegde N.R. Inhibition of the MHC class II antigen presentation pathway by human cytomegalovirus. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2002. - V. 269.-p. 101-115.

203. Kamada M., Komori A., Chiba S. et al. A prospective study of congenital cytomegalovirus infection in Japan // Scand. J. Infect. Dis. 1983. - V. 15. - p. 227232.

204. Kari В., Gertz R. Characterization of cytomegalovirus glycoproteins in a family of complexes designated gC-II with murine monoclonal antibodies. // Arch. Virol. 1990. - V. 112. - p. 55-65.

205. Kashiwagi Y., Nemoto S., Hisashi A. et al. Cytomegalovirus DNA among children attending two day-care centers in Tokyo. // Pediatr. Int. — 2001. — V. 43. № 5.-p. 493-495.

206. Kazimierska E., Weyer-Hepka J. Acute hepatitis caused by cytomegalovirus. // Pol. Merkur. Lekarski. 2000 - V. 9(53) - p.779-780.

207. Keisari Y. A colorimetric microtiter assay for the quantitation of cytokine activity on adherent cells in tissue culture. // J. Immunol. Methods. — 1992. V. 146. -p. 155-161.

208. Kim J., Kwon Y.J., Park E.S., et al. Human cytomegalovirus (HCMV) IE1 plays role in resistance to apoptosis with etoposide in cancer cell line by Cdk2 accumulation. // Microbiol. Immunol. 2003. - V. 47. - p. 959-967.

209. Klemola E., Kaariainen L., Cytomegalovirus as a possible cause of a disease resembling infections mononucleosis. // BMJ. 1965. V. 2. - p. 1099-1102.

210. Kovacs A.S., Churchill.M.A., Wood D., et al. Molekular and epidemiologic evaluations of a cluster of cases of Menetrier's disease associated with cytomegalovirus // Pediatrics Infectious Disease Journal (R). 1993. — V. 12. - № 12. -p. 1011-1014.

211. Kowdley K.V., Fawaz K.A., Kaplan M.M. Extrahepatic biliary stricture associated with cytomegalovirus in a liver transplant recipient. // Transpl. Int. 1996. -V. 9.-p. 161-163.

212. Kyritsis.C., Gorbulev S., Hutschenreiter S., et al. Molecular mechanism and structural aspects of transporter associeted with antigen processing inhibition by the cytomegalovirus protein US6. // J. Biol. Chem.- 2001. V. 276. - p. 48031-48039.^

213. Lai M.W., Chang M.H., Lee C.Y., Hsu H.C. Kau C.L. Cytomegalovirus-associated neonatal hepatitis. Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi. -1992 -V. 33(4) -p.264-272.

214. Landolfo S., Gariglio M., Gribaudo G., et al.' The human cytomegalovirus. // Pharmacology & therapeutics. 2003. - V. 98. - p. 269-297.

215. Landry M.L., Ferguson D. Comparison of quantitative cytomegalovirus antigenemia assay with culture methods and correlation with clinical disease. // J. Clin. Microbiol. 1993. -V. 3L - p. 2851-2856.

216. Lanjewar D.N., Rao R.J., Kulkarni S.B., Hira S.K. Hepatic pathology in AIDS: a pathological study from Mumbai, India. // HIV Med. 2004. - V. 5. - p. 253-257.

217. Lautenschlager I., Halme L., Hockerstedt K., Krogerus L., Taskinen E. Cytomegalovirus infection of the liver transplant: virological, histological, immunological, and clinical observations. // Transpl. Infect. Dis. 2006. — V. 8. - p. 21-30.

218. Lazzarotto Т., Varani S., Guerra В., et al. Prenatal indicators of congenital cytomegalovirus infection. // Journal of Pediatrics. 2000. - V. 137. - № 1.

219. Lee J.Y., Irmiere A., Gibson W. Primate cytomegalovirus assembly: evidence that DNA packaging occures subsequent to B-capsid assembly. // Virology. 1988. -V. 167.-p. 87-96.

220. Lee S., Yoon J., Park В., et al. Structural and functional dissection of human cytomegalovirus US3 in binding maojr histocompatibility complex class I molecules. // J. Virol. 2000. - V. 72. - p. 11262-11269.

221. Le Luer В., Menager V., Le Roux. Neonatal cytomegalovirus infections with development of liver fibrosis. // Arch. Fr. Pediatr. 1990. - V. 45. - № 5. - p. 361364.

222. Liungnan P., Engelhart D., Link H. et al. // Clin. Infect. Dis. 1992. - V. 14. -p. 831-835.

223. Liu Z., Wang E., Taylor W. et al. Prevalence survey of cytomegalovirus infection in children in Chengdu. // American Journal of Epidemiology. 1990. -V. 131, № 1. - p. 143-150.

224. Liu Z. G., Hsu H., Goeddel D. V., et al. Dissection of TNF receptor 1 effector functions: JNK activation is not linked to apoptosis while NF-kappaB activation prevents cell death. // Cell. 1996. -V. 87. - p. 565-576.

225. Liu Z., Tian Y., Wang В., Yan Z., Qian D., Ding S., Song X., Bai Z., Li L. Serum proteomics with SELDI-TOF-MS in congenital human cytomegalovirushepatitis. J. Med. Virol. 2007. - Oct.; 79(10): 1500-5. <

226. Lurie M., Elmalach I., Schuger L., Weintraub Z. Liver findings in infantile cytomegalovirus infection: similarity to extrahepatic biliary obstruction.// Histopathology. 1987-V. 11 (11)-p. 1171-1180.

227. Macasaet F.F., Holley K.E., Smith T.F., Keys T.F. // Am. J. Clin. Pathol. -1975.-V. 63.-p. 859-865.

228. Maeda-Takekoshi F., Takekoshi M., Tanaka S. Expression of the immediate early antigens of human cytomegalovirus is responsible for virus proliferation; an intracellular immunization approach. // Tokai. J. Exp. Clin. Med. 1992. - V. 17. - p. 75-83.

229. Malinger G., Leva D., Zahalka N., et al. Fetal cytomegalovirus infection of the brain: the spectrum of sonographic findings // AJNR (Am. J. Neuroradiol.). 2003. -V. 24.-p. 28-32.

230. McVoy M.A., Adler S.P. Human cytomegalovirus DNA replicates after early circularization by concatemer formation, and inversion occurs within concatemer. // J Virol.-1994.-V. 68.-p. 1040-1051.

231. Melnick J.L., Ни C., Burec J. et al. // J. Med. Virol. 1994. - V. 42. - p. 170174.

232. Meyers J.D., Flournoy N., Thomas E.D. // Rev. Infect. Dis. 1982. - V. 4. - p. 1119-32.

233. Meyers J.D. Bone Marrow Transplant. 1988. - V. 3. - p. 95-104.

234. Meyers J.D., Ljungman P., Fisher L.D. Cytomegalovirus excretion as a predictor of cytomegalovirus disease after marrow transplantation: importance of cytomegalovirus viremia. // J. Infect. Dis. 1990. - V. 162. - p. 373-380.

235. Miguelez M., Gonzalez A., Perez F. Severe cytomegalovirus hepatitis in a pregnant woman treated with ganciclovir. // Scand. J. Infect. Dis. 1998 - Vol. 30(3) -p. 304-305.

236. Mocarski E.S. Cytomegalovirus: biology and replication. // In book: The human herpesviruses: Ed. by Roizman B., Whitley R.J., Lopez C. // New York. -1993.-p. 173-226.

237. Mocarski E.S., Liu A.C., Spaete R.R. Structure and variability of the a sequence in the genome of human cytomegalovirus (Towne strain). // J. Gen. Virol. -1987. V. 68. - p. 2223-2230.

238. Mocarski E.S., & Courcelle C.T. Cytomegalovirus and their replication. // In book: Fields Virology Ed. by D. Knipe, P. Howley. -2001. p. 2629-2673.

239. Murph J.R., Souza I.E., Dawson J.D. et al. Epidemiology of congenital cytomegalovirus infection: maternal risk factors and molecular analysis ofcytomegalovirus strains. // American Journal of Epidemiology. 1998. - V. 147, № 10.-p. 940-947.

240. Murray J.C, Bernini J.C, Bijou H.L. et al. Infantile cytomegalovirus-associated autoimmune hemolytic anemia. // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2001. - V. 23, № 5. -p. 318-320.

241. Musiani M., Zerbini M. and La Placa M. // Jornal of Clinical Pethology. 1985 -V.38.-p. 1155-1157.

242. Myerson D., Hackman R.C., Nelson S.A. et al. // Human Pathology. 1984. -V 15.-p. 430-439.

243. Nelson D.B., Peckham C.S., Pearl K.N. et al. Cytomegalovirus infection in day nurseries. // Arch. Dis. Child. 1987. - V. 62. - p. 329-32.

244. Nigro G., Sali E., Anceschi M.M., Mazzocco M., Maranghi L., Clerico A., Castello M.A. Foscarnet therapy for congenital cytomegalovirus liver fibrosis following prenatal ascites. // J. Matem. Fetal. Neonatal. Med. 2004. - V. 15. - p. 325-329.

245. Onorato I.M., Morens D.M., Martone W.J., Stansfield S.K. // Rev. Infect. Dis. 1985. -V. 7.-p. 479-497.

246. Ory Manchon F., Sanz Moreno J.C, Castaneda Lopez R. et al. Cytomegalovirus seroepidemiology in the community of Madrid // Rev. Esp. Salud. Publica. 2001. - V. 75, № 1. - p. 55-62.

247. Ozkan T.B., Mistik R., Dikici В., Nazlioglu H.O. Antiviral therapy in neonatal cholestatic cytomegalovirus hepatitis. // BMC. Gastroenterology. 2007. - V. 7. - p. 9.

248. Papadakis К.A., Tung J.K., Binder S.W. et al. Outcome of cytomegalovirus infections in patients with inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. 2001. -V. 96, №7.-p. 2137-2142.

249. Pasquini R., Luciani L., Lobardi E., Carlucci A. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection: report of a clinical case with very severe onset // Acta. Biomed. Ateneo. Parmense. 2000. - V. 71, № 1. - p. 773-775.

250. Pass R.F., Stagno S., Dworsky M.E. et al. Excretion of cytomegalovirus in mothers: observations after delivery of congenitally infected and normal infants // J. Infect. Dis. 1982. - V. 146, № 1. - p. 1-6.

251. Pearl K.N., Preece P.M., Ades A. et al. Neurodevelopmental assessment after congenital CMV infection // Arch. Dis. Child. 1986. - V. 61. - p. 323-326.

252. Peckham C., Tookey P., Logan S., Giaquinto C. Screening options for prevention of congenital cytomegalovirus infection // J. of Medical Screening. 2001. -№ 8. - p. 119-124.

253. Perol Y., Саго V., Mazeron M.C. Cytomegalovirus antigenemia assay: therapeutic usefulness and biological significance. //Nouv. Rev. Fr. Hematol. — 1993. -V. 35(1).-p. 95-98.

254. Pertel P., Hirschtick R., Rhait J., Chmiel J. t al. // J. Asquir. Immune. Defic. Syndr. 1992. V. 5. - p. 1069-1074.

255. Plachter В., Jahn G. Cytomegalovirus diagnostics: standard procedures and perspectives // Biotest. Bulletin. 1990. - V. 4. - p. 107-118.

256. Poma E., Kowalik Т., Zhu L., et. al. The human cytomegalovirus IE1-72 protein interacts with the cellular pi07 protein and relieves p 107-mediated transcriptional repression of an E2F-responsive promoter. // J. Virol. — 1996. — V. 70. -p. 7867-7877.

257. Prenatal diagnosis of 52 pregnancies at risk for congenital cytomegalovirus infection / C. Donner et al. // Obstet. and Gynecol. 1993. - V. 82. - p. 481 - 486.

258. Raftery M.J., Schwab M., Eibert S.M., et al. Targeting the function of mature dendritic cells by human cytomegalovirus; a multilayered viral defense strategy. // Immunity.-2001.-V. 15.-p. 997-1009.

259. Rasmusen L., Morris S., Zipeto D. et al. // J. Infect. Dis. 1995. V. 171. - p. 177-82.

260. Revello M.G., Gerna G. Diagnosis and management of human cytomegalovirus infection in the mother, fetus and newborn infant // Clin. Microbiol. Rev. 2002. - V.l5. - p. 680-715.

261. Roby C., Gibson W. Characterization of phosphoptoreins and protein kinase activity of virions, noninfectious enveloped particles and dense bodies of human cytomegalovirus. // J. Virol. 1986. - V. 59. - p. 714-727.

262. Roizman В., Sear A.E. Herpes simplex-viruses and their replication. In book: Virology, Ed. by Fielda B.N., Knipe D. M., Chanock R.M., Hirsch M.S., Melnick J.L., Monath T.P. //New York. - 1990. - p. 1795-1841.

263. Romanowski M.J., Shenk T. Characterization of the human cytomegalovirus irsl and trsl genes: A second immediate-early transcription unit within irsl whose product antagonizes transcriptional activation. // J. Virol. 1997. - V. 71. - p. 1485— 1496.

264. Rosen P.P. Cytomegalovirus infection in cancer patients. // Pathol. Annu. -1978.-V. 13.-p. 175-208.

265. Salvant B.S., Fortunato E.A., Spector D.H. Cell cycle dysregulation by human cytomegalovirus: influence of the cell oycle phase at the time of infection and effects on cyclin transcription. // J. Virol. 1998. - V. 70. - p. 7867-7877.

266. Schnitzler M.A., Woodward R.S., Brennan D.C. et al. // Am. J. Kidney. Dis. -1997.-V. 29.-p. 428-434.

267. Serna-Higuera С., Gonzalez-Garcia M., Milicua J.M., Munoz V. Acute cholestatic hepatitis by cytomegalovirus in an immunocompetent patient resolved with ganciclovir. // J. Clin. Gastroenterol. 1999 - Vol. 29(3) - p. 276-277.

268. Sharland M., Khare M., Bedford-Russell A. Prevention of postnatal cytomegalovirus infection in preterm infants. // Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition. 2002. - V. 86. - p. 140.

269. Shen L., Zhang L., Zhang X. An analysis of CMV infection in 115 cases with viral hepatitis. // Zhonghua. Yu. Fang. Yi. Xue. Za. Zhi. 1996. - V. 30. - p. 157-159.

270. Shibata Y., Kitajima N., Kawada J., Sugaya N., Nishikawa K., Morishima Т., Kimura* H. Association of cytomegalovirus with infantile hepatitis. // Microbiol. Immunol. 2005. - V. 49. - p. 771-777.

271. Simmen K., Singh J., Mattias B. et. al. Global modulation of cellular transcription by human cytomegalovirus is initiated by viral glycoprotein B. // PNAS. 2001. -V. 98. - p. 7140-7145.

272. Simon M.W., McCracken G.H, // J. Ky. Med. Assoc. 1986. - V. 84. - p. 34550.

273. Sindre H., Rollag H., Olafsen M.K. et al. Human cytomegalovirus indudes apoptosis in the hematopoietic cell line M07e. // APMIS. 2000. - V. 108. - p. 223230.

274. Speir E., Modali R., Huang E.S. et al. // Sciens. 1994. V. 265. - p. 391-394.

275. Stagno S. Cytomegalovirus // Infectious diseases of the fetus and newborn infants / Ed. Renington J., IClein J. 4-th ed. Philadelphia: Saunders, 1995. p. 312353.

276. Stegno S., Pass R.F., Dworsky M.E., et al. // N. Engl. J. Med. 1982. V. 306. -p. 945-949.

277. Stegno S., Whitley R. Herpes infection in the neonate and children. // Sexually transmitted diseases. / Ed.K. Holmse. -N.Y., 1990. p. 863-888.

278. Stamminger Т., Fleckenstein B. Immediate-early regulation of human cytomegalovirus. — In book: Current topics in microbiology and immunology. Ed. by McDougall J.K. Berlin, Heidelberg, New York. 1990. - V. 154. - p. 3-19.

279. Stasiak P.C., Mocarski E.S. Transactivation of the cytomegalovirus ICP36 gene promoter requires the alpha gene product TRS1 in addition to IE1 andIE2. // J. Virol.-1992.-V. 66.-p. 1050-1058.

280. Szkaradkiewicz A., Bogaczynska-Staniewicz J., Torlinski L., Wai M. Cytomegalovirus infection and atherogenesis. // Med. Sci. Monit. 2002. - V. 8. -№2.-p. 52-55.

281. Tajiri H., Kozaiwa К., Tanaka-Taya K., Tada K., Takeshima T., Yamanishi K., Okada S. Cytomegalovirus hepatitis confirmed by in situ hybridization in 3 immunocompetent infants. // Scand. Ji Infect. Dis. 2001 - V. 33(10) - p. 790-793.

282. Takeda N., Sekiya S., Isonuma H., Naito Т., Tsuda M., Ebe Т., Matsumoto Т., Watanabe K. Comparison between cytomegalovirus hepatitis and Epstein-Barr virus hepatitis in healthy adults.// Kansenshogaku Zasshi. 2000 - V. 74(10) - p.828-833.

283. Taketani S., Fukushima N., Kadoba K., Imagawa H., Taya M., Matsuda H. A case of ventricular septal defect closure in patient with cytomegalo virus hepatitis. // Nippon Kyobu Geka Gakkai Zasshi. 1996 - Vol. 44 (12) - p. 2212-2215.

284. Tan D.S., Dimitrakakis M., ZainL Rahman M., Fang R., Collett D., Ooi B.G., Gust I.D. Aetiology of acute hepatitis in Malaysia. // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. 1986 - V. 17 (2) - p. 205-208.

285. Ten Napel H.H., Houthoff H.J., The Т.Н. Cytomegalovirus hepatitis in normal and immune compromised hosts. // Liver. — 1984 — V. 4(3) p. 184-194.

286. Terrasson J., Allart Si, Martin H., et al. p73-depended apoptosis through death receptor: impairment by human cytomegalovirus. // Cancer Res. — 2005. — V. 65. — p. 2787-2794.

287. Theiler R.N., Compton T. Characterization of the signal peptide processing and membrane association of human cytomegalovirus glycoprotein O. // J. Biol. Chem. — 2001. V. 276. - p. 39226-39231.

288. Topilko A., Michelson S. Morphological and cytochemicab-analysis* of human cytomegalovitus inoculum. Correlation of free particles in inoculumwith counterparts in infected cells. // Res. Virol. 1994. - V. 145. - p. 65-73.

289. Vancikova Z., Kucerova Т., Pelikan L., Zikmundova L., Priglova M. Perinatal cytomegalovirus hepatitis: to treat or.not to treat with ganciclovir. // J. Paediatr. Child: Health. 2004. - V. 40. - p. 444-448.

290. Vanstapel M.J., Desmet V.J. Cytomegalovirus hepatitis: a histological and immunohistochemical study. // Appl. Pathol. 1983 - V. 1(1) - p. 41-49.

291. Varani S., Landini M.P. Cytomegalovirus as a hepatotropic virus. // Clin. Lab: -2002.-V. 48.-p. 39-44.

292. Vujacich C., Vidiella G., Barcelona L., Sturba E., Stamboulian D. Cytomegalovirus infection with hepatic involvement in immunocompetent adults. // Medicina. (B. Aires). 2006. - V. 66. - p. 206-210.

293. Wangs E.C., Borysiewicz L.K. The role of CD8+, CD57+ cells in- human cytomegalovirus and other viral infections. // Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1995. - V. 99. - p. 69-77.

294. Wang E.C., Teylor Wiedeman J., Perera P. et al. // Clin. Exp. Immunol. -1993. V. 94, № 4. - p. 786-789.

295. Wang J.B., Adler S.P., Hempfling S. et al. // Infect. Dis. 1996. V. 174. - p. 387-392.

296. Wei G.O., Lin M., Huang H. et al. Human cytomegalovirus protects multople myeloma cells line KM3 cells from apoptosis indused by growth factor withdrawal. // Chin. Med. J. 2004. - V. 117. - p. 903-907.

297. Weller.T.H. Richard Cytomegaloviruses: a historical perspective. // Herpes. -2000.-V. 7,№ 3.-p. 66-69.

298. Winkler M., Siepen D., Stamminger T. Functional interaction between pleiotropic transcativator pUL69 of human cytomegalovirus and the human homology of yeast chromatin regulatory protein SPT6. // J. Virol. 2000. -V. 74. - p. 80538064.

299. Wright H.T., Goodheart C.R., Lielausis A. Human cytomegalovirus. Morphology by negative staining. // J. Virology. 1964. — V. 23. - p. 419-424.

300. Wright R., Johnson D., Neumann M. at al. Congenital lymphocytic choriomeningitis virus syndrome: a disease that mimics congenital toxoplasmosis or cytomegalovirus infection. // Pediatrics. 1997. — V. 100, № 1. - p. 9.

301. Yamada M., Fucuda Y., Koyama T. et al. Serum hyaluronw acid reflets the effect of interferon treatment on hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. -V. 11. - p. 646-651.

302. Yamada K., Fukao Т., Suzuki H., Inoue R., Kondo Т., Kondo N. // The Journal ofNeuroscience, August 1,2007,18(15): 5706-5713.

303. Yamada K., Lim J., Dale J.M., Chen H., Shinn P., Palm C.J., Southwick A.M., Wu H.C., Kim C., Nguyen M., Pham P., Cheuk R., Karlin, Newmann G., Liu S.X., Lam В., Sakano H. et al. // Science, 2003 : 302. p. 842-846.

304. Zhou Z., Lai N., Wang M.T., Zhang Z.Y., Guo Y., Zhang Q.H., Zhang D.Z., Ren H. Etiology and clinical characters of hepatitis caused by non-hepatotropic virus. // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2004. - Vol. 12. - p. 129-130.

305. Zhu H., Shen Y., Shenk T. Human cytomegalovirus IE1 and IE2 proteins block apoptosis. //J. Virol. 1995. - V.69. - p. 7960-7970.

306. Zhu S.S., Zhang H.F., Chen J.M., Yang X.J., Xu Z.Q., Chen D.W., Dong Y., Xu C.J. Clinical features of liver failure in children. // Zhonghua. Shi. Yan. He. Lin. Chuang. Bing. Du. Xue. Za. Zhi. 2004. - V. 18. - p. 366-369.