Цитокины и оксид азота при хронической патологии лимфоидного кольца глотки у детей

Мещеряков, Кирилл Леонидович

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Цитокины и оксид азота при хронической патологии лимфоидного кольца глотки у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Мещеряков, Кирилл Леонидович Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Цитокины и оксид азота при хронической патологии лимфоидного кольца глотки у детей

На правах рукописи

МЕЩЕРЯКОВ КИРИЛЛ ЛЕОНИДОВИЧ

ЦИТОКИНЫ И ОКСИД АЗОТА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ ЛИМФОИДНОГО КОЛЬЦА ГЛОТКИ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание степени кандидата медицинских наук

Москва - 2010

003492930

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН и Федеральном государственном учреждении «ЦКБ с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Член корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Смирнов Иван Евгеньевич Якушенкова Анна Перпаримовна

Балаболкин Иван Иванович Паунова Светлана Стояновна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится «_»_2010 г. в_

час. на заседании Диссертационного совета Д 001.023.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

А.Г. Тимофеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Различные формы хронической воспалительной патологии лимфоидной ткани глотки занимают первое место по распространенности в детской оториноларингологии. Все лимфоглоточное кольцо Пирогова-Вальдейера рассматривается как важнейший периферический орган иммунной системы, который активно участвует в реакциях клеточного и гуморального иммунитета - как местного, так и общего. Небные миндалины имеют специфическую морфо-функциональную структуру, которая позволяет им одновременно принимать участие в местной защите слизистых оболочек и выполнять функцию органа лимфопоэза. Согласно современным представлениям морфо-функционапьной единицей лимфоидной ткани небных миндалин является лимфон. В-лимфоциты небных миндалин принимают активное участие в продукции секреторного иммуноглобулина А (slgA), в частности его активной димерной формы, которая и принимает непосредственное участие в защите слизистых оболочек, а также IgM и IgG; Т-лимфоциты обладают цитотоксическим действием. Площадь небных миндалин с учетом площади всех развернутых крипт составляет около 300 см2, в то время как площадь глотки - 45 см2. Именно в извилистых криптах небных миндалин начинает реализовываться защитная функция небных миндалин благодаря существованию так называемого лимфо-эпителиального симбиоза: лимфоцит выходит из небной миндалины через эпителий крипты в ее в просвет, где верифицирует попадающий в организм антиген и снова возвращается в миндалину, после чего в течение приблизительно 10-14 дней формируются клетки иммунной памяти (первичный иммунный ответ). При повторном попадании в организм того же антигена за счет уже образовавшихся IgA и IgG реализуется мощный и быстрый вторичный иммунный ответ. В дошкольном возрасте у 45% детей выявляют гипертрофию аденоидных ве-гетаций (Е.В.Борзов, 2005). В 48% случаев аденоидные вегетации сопровождаются хроническим воспалением, рецидивирование которого способствует

формированию патологии дыхательных путей (Г.Д.Тарасова, 2006). Воспалительные формы патологии глоточной миндалины лидируют по частоте среди общего числа детей, пролеченных в ЛОР-отделениях (Л.П.Щербакова, 2006; Л.С.Локшина и соавт., 2007). Доля детей с хроническими аденотонзил-литами в популяции колеблется от 20 до 50%. В группе часто болеющих детей этот показатель составляет от 37 до 70% (Е.П.Карпова и соавт., 2008). Хронические очаги воспаления в носоглотке существенно изменяют иммунобиологическую реактивность детского организма (В.П.Быкова, 2004, ИВ.Терскова и соавт., 2006).

Очевидно, что значительная распространенность хронических форм воспалительной патологии лимфоидной ткани глотки и их осложнения, приводящие к выраженным расстройствам функционирования других органов и систем, представляют собой не только медицинскую, но и социальную проблему. Актуальность этих вопросов определяется также недостаточной разработкой тактики лечения хронического воспаления лимфоидной ткани глотки у детей. Несмотря на доказанное значение лимфоглоточного кольца в обеспечении иммунобиологической защиты растущего организма, аденотомия и тонзиллотомия остаются наиболее распространенными хирургическими операциями в детской оториноларингологии. Вместе с тем признается, что хирургия ЛОР-органов у детей должна быть щадящей и функциональной, что в последние годы способствовало внедрению в практику нового направления -функциональной эндоскопической и микроскопической хирургии (Г.З. Пискунов, 2009; М.Р. Богомильский,2009). В основу этих методик положены принципы щадящего отношения к лимфоидным образованиям глотки за счет визуального контроля хода операции, что позволило существенно повысить эффективность и безопасность лечебных манипуляций у детей.

Наряду с этим нужно учитывать, что исследования последних лет, проведенные в эксперименте и в клинике, указывают на важную роль цитокинов и оксида азота (N0) в формировании воспалительного процесса при различных формах патологии (И.Е.Смирнов,2008). Однако динамика системной и

локальной продукции цитокинов и оксида азота при хронической патологии лимфоглоточного кольца у детей до настоящего времени не изучалась, что определило цель и задачи данной работы.

Цель работы. Установить закономерности изменений эндогенной продукции цитокинов и оксида азота для оценки активности воспалительного процесса и оптимизации тактики лечения детей с хроническими формами патологии лимфоидной ткани глотки.

Задачи исследования

1. Определить динамику содержания интерлейкинов, фактора некроза опухолей-а и оксида азота в сыворотке крови при хронической патологии лимфоглоточного кольца у детей.

2. Установить изменения локальной продукции цитокинов и метаболитов оксида азота лимфоидной тканью глотки у детей с хроническими формами ее патологии.

3. Определить влияние хирургического лечения на продукцию цитокинов и оксида азота у детей с хронической патологией лимфоглоточного кольца.

4. Установить диагностическую значимость изменений системной и локальной продукции цитокинов и метаболитов оксида азота при выборе тактики лечения детей с хронической патологией лимфоглоточного кольца.

Научная новизна.

Впервые установлены закономерности изменений системной и локальной продукции цитокинов и оксида азота при хронических формах патологии лимфоглоточного кольца у детей. Выявлено существенное увеличение локальной продукции метаболитов оксида азота и повышение их содержания в сыворотке крови при формировании хронического воспаления и гиперплазии лимфоидной ткани глотки у детей.

Впервые установлено значимое повышение соотношений про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных детей за счет пре-

обладания продукции провоспалительных цитокинов при обострении хронического воспаления лимфоидной ткани глотки у детей.

Выявлено существенное снижение продукции оксида азота и интер-лейкина-8 в крови после оперативной коррекции патологии лимфоглоточно-го кольца у детей.

Определена клинико-диагностическая и прогностическая значимость изменений эндогенной продукции цитокинов и оксида азота при различной выраженности хронической патологии лимфоглоточного кольца у детей.

Показано, что если через 10-14 дней после проведенной эндоскопической операции, у детей с хронической патологией лимфоглоточного кольца содержание в крови цитокинов и оксида азота не достигает референтных уровней, необходимо проведение специфической иммуномодулирующей и репаративной терапии.

Практическая значимость. Установленные закономерности изменений продукции оксида азота и цитокинов могут использоваться для оптимизации лечения хронической патологии лимфоглоточного кольца и определения его тактики.

Определенные показатели содержания цитокинов и оксида азота в крови и лимфоидной ткани могут быть использованы в качестве биохимических маркеров активности воспалительного процесса при хронической патологии лимфоглоточного кольца у детей.

Предложен способ оценки эффективности лечения воспаления лимфоглоточного кольца по динамике содержания цитокинов и оксида азота в сыворотке крови больных детей в сочетании с эндоскопией ЛОР-органов. Динамика локальн1 ' продукции цитокинов и оксида азота лимфоидной тканью имеет прогностическое значение у детей с хронической патологией лимфоглоточного кольца.

Отсутствие нормализации содержания цитокинов и оксида азота через 10-14 дней после операции является показанием для проведения курсового патогенетического лечения таких больных и диспансерного наблюдения.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII Конгрессе Российского общества ринологов (Таганрог,2007), научной конференции Российского общества ринологов (Калуга,2008), на XII Конгрессе педиатров России (Москва,2008), на IV Европейском конгрессе педиатров (Europaediatrics - Москва,2009).

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Результаты работы внедрены в практику ЛОР-отделения (детское) ФГУ «ЦКБ с поликлиникой УДП РФ» и в лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

Структура и объем диссертации.Материалы диссертации изложены на 122 страницах текста и включают введение, обзор литературы, описание объема и методов исследования, 3 главы с изложением собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 153 источника, в том числе 128 отечественных и 25 зарубежных. Работа иллюстрирована 2Ú рисунками и 8 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследований. Работа выполнена в ЛОР-отделении (детское) (зав.- д.м.н. А.П. Якушенкова) ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ (главный врач - проф. А.Т.Бронтвейн). Параклинические исследования проводились в лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований (зав. - д.м.н., проф. И.Е. Смирнов) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, проф. A.A. Баранов).

В условиях стационара было комплексно обследовано 136 детей, из них 116 детей (46% девочек и 78% мальчиков) в возрасте от 2 до 15 лет с хронической патологией лимфоидной ткани глотки в стадии ремиссии основного заболевания. При этом в возрасте от 2 до 6 лет наблюдалось 65% детей. Длительность заболевания составила от 2 лет до 11 лет (в среднем 6,2+1,3 года). В выборку были включены дети, не имевшие проявлений атопии и хрониче-

ских соматических заболеваний. Референтную группу составили 20 условно здоровых детей того же возраста.

По формам патологии ткани лимфоглоточного кольца дети были распределены следующим образом: аденоиды II-III и III степени - 85 больных (73%), рецидив аденоидов - 8 (7%), гипертрофия нёбных миндалин II-III степени в сочетании с аденоидами 11-1П степени - 18 (16%), хронический деком-пенсированный тонзиллит в сочетании с аденоидами II-III степени - 5 (4%). При этом клинически нами были выделены следующие признаки хронического тонзиллита: рубцово-измененные миндалины, кисты в миндалинах, спайки с передними дужками, гиперемия передней дужки, утолщение передней и задней дужек, увеличение регионарных лимфоузлов.

При выполнении работы было использовано клиническое и оторинола-рингологическое обследование детей (передняя риноскопия и/или эндоскопическая риноскопия, задняя риноскопия, эндоскопический осмотр носоглотки, фарингоскопия, отоскопия), а также рентгеновское исследование носоглотки. Для уточнения диагноза применяли компьютерную томографию, аудиометрию, тимпанометрию.

Основными показаниями к оперативному лечению обследованных детей были: неэффективность консервативной терапии, частые респираторные заболевания, увеличение глоточной миндалины, приводящее к затруднению носового дыхания, рецидивирующим или экссудативным средним отитам, частым и затяжным ринитам, осложненным риносинуситами.

Всем обследованным больным детям было проведено оперативное лечение под общей анестезией с использованием эндоскопической техники фирмы Karl Storz (Германия). Эндоскопическая аденотомия была произведена всем обследованным больным, причем 85 детям (73%) - аденотомия, 8 (7%) - реаденотомия, 18 (16%) - эндоскопическая аденотомия с тонзиллото-мией, 5 (4%) - эндоскопическая аденотомия с тонзиллэктомией. Во время удаления аденоидов под контролем эндоскопа тщательно освобождались просветы хоан, области трубных валиков, гипертрофированные участки бо-

новых столбов. Для оптимизации доступа к носоглотке и лучшего обзора операционного поля у детей нами был сконструирован и использовался нёбо-подъёмник - инструмент для подъема и фиксации мягкого нёба (патент на полезную модель «Нёбоподьёмник» № 67431 от 09.04.2007). При проведении оперативного вмешательства инструмент позволяет осторожно поднимать мягкое нёбо, оставляя при этом свободной полость носа.

Комплекс лабораторных исследований включал общеклинические исследования крови и мочи, анализ параметров гемостаза, а также определение содержания интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и фактора некроза опухолей (ФНО-а) в сыворотке крови и в гомогенатах лимфоидной ткани у детей с хронической патологией лимфоглоточного кольца. Концентрации указанных цитокинов определялись методом твердофазного энзим-связанного им-муносорбентного анализа ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) на анализаторе ELISA Мат 3000 (DRG, США) с использованием коммерческих наборов.

Содержание оксида азота (NO) в сыворотке крови и в гомогенатах ткани лимфоглоточного кольца определяли до и после операции по суммарному содержанию его стабильных метаболитов - ионов N0*2 и NO'3 аналитическим методом с помощью индикаторного набора реагентов и спектрофотометра DU - 50 (Beckman, США) при длине волны 520 нм. Для получения сопоставимых результатов локальной продукции NO и цитокинов данные пересчи-тывались на 1 мг белка. У 20 больных анализ содержания цитокинов и эндогенного NO в сыворотке крови проводился дважды: в день поступления и через 10-14 дней после оперативного вмешательства.

Образцы лимфоидной ткани у детей референтной группы получали при диагностическом исследовании, в ходе которого проводили биопсию лимфоидной ткани глотки в интактной области без признаков гиперплазии и воспаления.

Гистологическое исследование биоптатов было проведено в патолого-анатомическом отделении ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ

(главный врач - д.м.н. Ю.П. Трибунов). Препараты окрашивались гематоксилином-эозином по общепринятой методике, после чего проводилась световая микроскопия.

.. Все полученные данные обработаны статистически с использованием прикладных программ Microsoft Excel Windows ХР, программного пакета STATISTICA 5.5 (StarSoft Inc). При анализе полученных результатов определялись средние величины (М), стандартная ошибка среднего (т), стандартное отклонение(сг). Анализ качественных признаков проводили с помощью критерия х2. Достоверность различий оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента. Различия сравниваемых показателей считались достоверными при значении р<0,05. Критическим принимался уровень = 0,05. Для выяснения связей и зависимостей между изучаемыми показателями использовался корреляционный анализ (А.Е.Платонов, 2000). Связь считалась сильной, если коэффициент корреляции (г) превышал 0,7, и слабой, если был ниже 0,4.

Оценка влияния оперативного вмешательства проводилась с применением парного критерия Стьюдента, учитывающего изменения состояния признака у каждого больного в отдельности. Различия считались достоверными при р<0,05.

Все исследования проводились при информированном согласии детей и их родителей.

Результаты исследований и их обсуждение

Проведенные исследования показали, что у 71% больных глоточные миндалины представляли собой гипертрофированную лимфоидную ткань с формированием крупных фолликулов с широкими реактивными центрами, характерными для хронического активного воспаления. При этом у 42% больных выявлялась инфильтрация эпителиального пласта лимфоцитами и сегментоядерными лейкоцитами. Воспалительные изменения гипертрофированной лимфоидной ткани были выявлены у 72% обследованных детей в возрасте от 3 до 6 лет и у 28% больных 7-12 лет. У 16% детей отмечались склеротические изменения в строме глоточной миндалины.

Вместе с тем у 29% обследованных больных была обнаружена зрелок-леточная лимфаденоидная ткань без признаков воспаления. При этом гиперплазия лимфондных фолликулов и межфолликулярной лимфоиднои ткани миндалин была выявлена у 79% детей в возрасте от 3 до 6 лет и у 21% больных 7-12 лет.

В обеих возрастных группах отмечалось значительное преобладание воспалительного процесса над гипертрофией (р<0,05). Причем, если у детей дошкольного возраста соотношение гипертрофия/воспаление составляло 1:2, то в младшем школьном возрасте оно было представлено уже как 1:3, что свидетельствует о неадекватности иммунного ответа и хронизации воспалительного процесса в лимфоиднои ткани.

Анализ динамики эндогенной продукции цитокинов и оксида азота при указанных формах хронического воспаления лимфоидной ткани у детей свидетельствует, что воспалительный процесс сопровождался существенным повышением содержания цитокинов и метаболитов оксида азота в сыворотке крови по сравнению с данными у детей референтной группы (табл.1).

При этом наиболее значительное увеличение эндогенной продукции провоспалительных цитокинов (обладающих способностью инициировать и стимулировать воспалительные реакции - ИЛ-8, ФНО-а), а также метаболитов оксида азота было отмечено, прежде всего, у больных с длительным течением воспаления.

Содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови детей с хронической патологией лимфоглоточного кольца свидетельствует о четко выраженной динамике их продукции при хроническом воспалении. Существенных различий в цитокиновом статусе у детей с хроническим аденоидитом и хроническим тонзиллитом выявлено не было, что позволило анализировать динамику в объединенной группе.

Таблица 1

Изменения содержания цитокинов (пг/мл) и оксида азота (мкмоль/л) в сыворотке крови у детей с хронической патологией лимфоидной ткани

глотки (М±ш)

Изученные параметры Группы больных детей

до операции после операции Р до-после Референтная группа

ИЛ-6 3,98±0.56** 3,75±0.65** >0.05 7,91±0,8

ИЛ-8 358,28±17,20** 247,02±28,39** <0,01 14,14±2,43

ИЛ-10 2,13±0,21** 2,06±0,33** >0.05 13,86±0,7

ФНО-а 4,54±0,34* 2,24±0,36 <0.05 3,05±0,36

Оксид азота 48,64±1,74** 38,98±2,81** <0,05 24,09±3,45

Примечание: здесь звездочками обозначены уровни значимости различий (*р<0,05, ** р <0,01) по сравнению с референтной группой

Было установлено повышение уровня ИЛ-8 в крови в 25 раз по сравнению с контролем. При индивидуальном анализе у всех больных с хронической патологией лимфоидной ткани глотки уровень ИЛ-8 в сыворотке крови был существенно повышен по сравнению с контролем.

Концентрация ФНОа в крови превышала контрольные значения в 1,5 раза. Только при длительном воспалительном процессе в крови было отмечено такое увеличение содержания провоспалительных цитокинов. Тесные положительные корреляции между уровнем провоспалительного ИЛ-8, длительностью заболевания и выраженностью воспалительных изменений при эндоскопии у детей с ХЗЛГК указывает на значимость ИЛ-8 в воспалительном процессе.

Содержание провоспалительного ИЛ-6 и противовоспалительного ИЛ-10 в крови было снижено до и после операции. Более выраженное снижение концентраций противовоспалительного цитокина ИЛ-10 было обнаружено у детей с частыми ОРВИ и длительностью заболевания более 2 лет.

При анализе соотношений про- и противовоспалительных цитокинов было выявлено их значительное повышение за счет преобладания продукции провоспалительных цитокинов над противовоспалительными (табл.2).

Таблица 2

Изменения соотношений уровней цитокинов при хронических формах патологии лимфоглоточного кольца у детей

Изученные параметры До операции После операции Референтная группа

ИЛ-6/ИЛ-10 1,87±0,28* 1,82±0,35* 0,57±0,07

ИЛ-8/ИЛ-10 168,2±27,0* 119,9±29,0* 1,02 ±0,12

ФНО-а/ИЛ-Ю 2,13±0,45* 1,09±0,47* 0,22±0,04

Примечание: звездочкой *обозначен уровень значимости различий показателей (р<0,05) по сравнению с референтной группой

Установлено существенное повышение продукции N0 при хронической патологии лимфоглоточного кольца по сравнению с референтными значениями. Содержание метаболитов оксида азота в сыворотке крови у этих больных было увеличено в 2 раза по сравнению с контролем (р<0,05) (табл. 1). Выявленные изменения свидетельствуют, что N0 является маркером степени активности воспаления. Повышение уровня NO обусловлено рядом факторов, среди которых определенное значение имеет увеличение активности индуцибельной NO-синтазы (¡NOS) при бактериальном инфицировании в связи с привлечением активных макрофагов в очаг воспаления (JI.B. Коваль-чук, 2003). Кроме того, было выявлено, что провоспалительные интерлейки-ны стимулируют продукцию iNOS, что способствует поддержанию высокого уровеня NO в течение длительного времени (C.Y.Liew et al.,2010). Это позволяет обеспечить ликвидацию внутриклеточных патогенов бактерицидным действием высоких концентраций NO и путем стимуляции апогтгоза.

Проведенные нами исследования показали также, что через 2 недели после эндоскопической операции у детей с хронической патологией лимфоглоточного кольца показатели содержания в крови ИЛ-8, N0 снижались, но не достигали нормальных значений. При этом содержание ФНОа в сыворотке крови нормализовалось (рис.1).

Анализ динамики про- и противовоспалительных цитокинов показал положительный ответ на проведенное хирургическое лечение (табл.1). Ре-

зультаты подтверждают необходимость дальнейшего диспансерного наблюдения ЛОР-врачом и проведения консервативного лечения.

400-1

□ До операции 'Ш После операции Референтная группа

Рис.1. Динамика содержания цитокинов (пг/мл) и оксида азота (мкмоль/л) в сыворотке крови детей с хронической патологией лимфоидной ткани глотки после оперативного лечения

При наблюдении детей в течение 2 лет отмечалось улучшение самочувствия, появлялся аппетит, восстанавливалось носовое дыхание, отсутствовало отделяемое в полости носа и задней стенки глотки. Эндоскопический осмотр полости носа и носоглотки у детей после проведения аденотомии рецидива гипертрофии глоточной миндалины не выявил. При этом частота рецидива воспалительных поражений лимфоидной ткани после оперативного лечения наблюдавшихся нами детей уменьшилась до 1 -2 раз в год.

Учитывая, что формирование воспаления и гиперплазия лимфоидной ткани глоточного кольца могут оказывать влияние на продукцию цитокинов и оксида азота у детей, нами было проведено исследование локальной продукции этих биологически активных соединений в гомогенатах лимфоидной ткани.

Анализ концентраций провоспалительных цитокинов в лимфоидной ткани свидетельствует, что если локальная продукция ИЛ-8 превышает контрольные значения в 1,6 раз, ФНОа - в 1,2 раза, то ИЛ-6 - в 3 раза (табл.3). Содержание ИЛ-10 в лимфоидной ткани было повышено в 1,4 раза. При этом

было установлено значимое увеличение продукции ИЛ-6 и ИЛ-10 только в лимфоидной ткани.

Таблица 3

Изменения локальной продукции цитокинов (пг/мл/мг белка) и оксида азота (мкМ/л/мг белка) лимфоидной тканью больных детей с хроническими формами патологии лимфоглоточного кольца

Изученные параметры Больные с хроническими воспалительными поражениями глотки Референтная группа

ИЛ-8 183,09±11,25* 116,07±2,78

ИЛ-6 21,30±1,19*** 7,21 ±0,69

ИЛ-10 26,16±1,б* 18,00±1,63

ФИО-а 23,89±1,53* 19,19±1,35

Оксид азота 30,20±0,99* 22,19±1,62

Примечание: звездочкой обозначены уровни значимости различий

(*р<0,05, ** р<0,01,*** р< 0,001) по сравнению с референтной группой

Исследования локальной продукции цитокинов в гомогенате лимфоидной ткани у детей с хронической патологией лимфоглоточного кольца выявили однонаправленное повышение концентраций ИЛ-8 и ФНОа, тогда как значимое повышение содержания ИЛ-6 и ИЛ-10 было выявлено только в лимфоидной ткани.

Эти изменения продукции цитокинов позволяют полагать, что они действуют локально в микроокружении по месту выработки. Общим свойством цитокинов также является то, что они не синтезируются клетками «про запас». Их синтез активируется импульсно и зависит от силы сигнала.. Такой характер биосинтеза биологических молекулярных регуляторов называют краткосрочным, а соединения короткоживущими. Продукция их клеткой имеет транзиторный характер. Эти свойства объясняются предназначением цитокинов: их высочайшая биологическая активность проявляется оперативно по сигналу в том месте, где нужно, и не дольше, чем нужно (С.А. Кетлинский, 2008).

Разнообразие клинических проявлений заболевания и морфологических данных потребовали проведения индивидуального анализа в обследуемой группе детей.

При индивидуальном анализе у 58% больных было повышено содержание ИЛ-8 в лимфоидной ткани. Причем по результатам ЛОР-обследования и гистологическим данным у этих детей были выраженные признаки гипертрофии и воспаления. У 18% детей концентрации ИЛ-8 не отличалась от референтной группы. Нормальные значения ИЛ-8 в лимфоидной ткани свидетельствовали о преимущественной ее гиперплазии. У 24% детей определялись низкие показатели ИЛ-8, что может быть обусловлено снижением функциональной активности клеток, участвующих в воспалении (альвеолярных макрофагов, нейтрофилов), а именно от их способности продуцировать ИЛ-8. При сопоставлении с клиническими данными низкая способность клеток продуцировать ИЛ-8 у этих больных могла быть обусловлена частыми ОРВИ и проводимой перед операцией антибактериальной и противовоспалительной терапией.

Наряду с этим у 90% больных было установлено повышение локальной продукции ИЛ-6. Увеличение уровня ИЛ-6 подтверждает его важную роль в индукции локального иммунного ответа. У 8% детей содержание ИЛ-6 в лимфоидной ткани соответствовало уровням у детей референтной группы и только у 2% больных было снижено.

Повышенное содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-8 с ИЛ-6 в гомогенате лимфоидной ткани свидетельствует об их активном участии в воспалительном процессе и может служить объективными показателями развития воспалительного процесса, что позволяет считать ИЛ-6 и ИЛ-8 биомаркерами воспалительного процесса при хронической патологии лим-фоглоточного кольца.

Что касается локальной продукции противовоспалительного цитокина ИЛ-10, то следует отметить, что у 53% детей регистрировались повышенные концентрации в гомогенате лимфоидной ткани, у 31% - в пределах кон-

трольных значений, у 16% - низкие значения. Несмотря на низкую концентрацию этого цитокина в сыворотке крови, у 84% детей локальная продукция была повышена или не отличалась от контроля, что свидетельствует о сохранности резервных возможностей организма у большинства детей. Уменьшите локальной продукции ИЛ-10 свидетельствует о снижении местной противоинфекционной защиты у части детей с хронической патологией лимфоглоточного кольца. Низкие значения ИЛ-10 в ткани были выявлены преимущественно у часто и длительно болеющих детей с рецидивом аденоидов II-III степени.

В целом по группе у детей с хронической патологией лимфоглоточного кольца средние концентрации оксида азота в лимфоидной ткани были значимо, в 1,5 раза, повышены по сравнению с референтной группой (табл.3). Повышение локальной продукции оксида азота при инфекционном воспалении у детей является подтверждением того, что оксид азота - мощный фактор антипатогенной активности клеток, участвующих в обеспечении резистентности организма к проникновению и развитию инфекций. Однако повышенные концентрации оксида азота оказывают выраженное провоспалительное действие, увеличивают тканевой кровоток, экссудацию плазмы, усиливают пролиферацию ТЬ2-лимфоцитов, и, видимо за счет этих эффектов вовлекают в воспалительный процесс дополнительное число клеток-эффекторов. Возрастание содержания метаболитов оксида азота у обследованных детей также можно связать с экспрессией iNOS в ответ на повышенную продукцию активных форм кислорода и/или эндотоксины микроорганизмов.

Образованию оксида азота в условиях патологических реакций способствуют провоспалительные цитокины (ИЛ-6,ИЛ-8,ФНО-а), оценка которых косвенным образом позволяет судить об адекватности иммунного процесса при хроническом поражении лимфоидной ткани глотки у детей. Нарушения продукции и рецепции противовоспалительных цитокинов создают условия для поддержания и развития хронического воспаления в лимфоидной ткани глотки путем снижения антиинфекционной защиты, формирования локаль-

ного иммунодефицитного состояния и усиления повреждающего действия патогенных микроогранизмов.

Проведенные нами исследования свидетельствуют, что при хронической воспалительной патологии лимфоидной ткани у детей существенно изменяется локальная продукция цитокинов и оксида азота. Определенное количество цитокинов необходимо для адекватного иммунного ответа и защиты организма. Нарушение продукции, секреции и рецепции противовоспалительных цитокинов приводит к глубоким дефектам антиинфекционной защиты и усугубляет прямое повреждающее действие микроорганизмов и их токсинов на лимфоидную ткань. Увеличение секреции провоспалительных цитокинов или дисбаланс соотношения про- и противовоспалительных факторов могут иметь важное значение в патогенезе хронической патологии лимфоидной ткани глотки вследствие усиления агрегации лейкоцитов к сосудистому эндотелию, стимуляции его прокоагулянтной активности и привлечения в очаг воспаления избытка эффекторных клеток, что может приводить к усилению патоиммунологического каскада и цитокинопосредованно-му повреждению лимфоидной ткани и её гипертрофии.

Таким образом, результаты проведенных исследований указывают на участие цитокинов и метаболитов оксида азота в механизмах формирования хронической патологии лимфоидной ткани глотки у детей. Установленные закономерности изменений продукции оксида азота и цитокинов могут использоваться для оценки эффективности лечения хронической патологии лимфоидной ткани глотки у детей и разработки показаний к операции. Предложенный нами комплекс исследований может быть рекомендован для оптимизации лечения детей с хронической патологией лимфоглоточного кольца. Однако сохранение высоких уровней продукции оксида азота и интерлейки-на ИЛ-8 после операции аденотомии и тонзиллотомии свидетельствует о сохраняющейся активности воспаления и необходимости диспансерного наблюдения за этими детьми.

Выводы

1. При хронической патологии лимфоглоточного кольца у детей отмечается повышение содержания в крови интерлейкина-8 в 25 раз и фактора некроза опухолей-альфа в 1,5 раза по сравнению с референтной группой. В лимфоидной ткани у таких больных выявляется повышение уровня провоспали-тельных цитокинов (интерлейкина-8 - в 1,6 раз, интерлейкина-6 - в 3 раза, фактора некроза опухолей-альфа - в 1,2 раза), противовоспалительного цито-кина интерлейкина-10 в 1,4 раза.

2. Увеличение эндогенной продукции провоспалительного интерлейкина--8, фактора некроза опухолей-альфа и оксида азота лимфоэпителиальными тканями и повышенное содержание этих цитокинов в крови детей с хронической воспалительной патологией глотки является свидетельством непосредственного участия этих медиаторов в механизмах формирования воспалительного процесса и пролиферации лимфоидной ткани.

3. Цитокиновые механизмы реализации воспаления при хронической патологии лимфоидного кольца глотки у детей характеризуются однонаправленной активацией локального и системного синтеза интерлейкина-8, фактора некроза опухолей-альфа и оксида азота, при этом местная продукция интерлейкина-6 и интерлейкина-10 является более выраженной.

4. Показатели продукция цитокинов, метаболитов оксида азота и их динамика в сыворотке крови являются значимыми критериями активности хронического воспалительного процесса в лимфоидной ткани глотки у детей, позволяют оптимизировать дифференцированный выбор лечебной тактики и объективно оценивать эффективность лечения.

5. Эндоскопическая аденотомия является эффективным методом лечения часто болеющих детей с патологией носоглотки и позволяет значительно улучшить качество проводимого оперативного вмешательства. При этом эндоскопическое хирургическое лечение сопровождается снижением содержания в крови провоспалительного интерлейкина-8 и оксида азота, однако от-

сутствие их нормализации к 10-14 дням послеоперационного периода свидетельствует о необходимости диспансерного наблюдения за этими детьми.

Практические рекомендации

1. Для оценки выраженности хронического воспалительного процесса лимфоглоточного кольца глотки у детей следует рекомендовать комплексное исследование соотношения оппозиционных пулов провоспалительных (ИЛ-6,8,ФНОа), противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и продукции N0.

2. Для определения лечебной тактики и оценки её эффективности у детей с хронической патологией лимфоидной ткани глотки наряду с ЛОР-обследованием рекомендуется исследование в периферической крови уровней про- и противовоспалительных цитокинов и продукции оксида азота.

3. Динамика цитокинов и оксида азота в крови больных после оперативного вмешательства свидетельствует о необходимости диспансерного наблюдения за этими детьми и проведения адекватной консервативной терапии, включающей комплексное местное и общее лечение.

4. Исследование системы цитокинов и оксида азота имеет важное значение в уточнении и интерпретации нарушений функционального состояния иммунной системы, прогнозе течения и эффективности терапии хронической патологии глотки у детей.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мещеряков, К.Л. Значение носового дыхания и причины его нарушения / К.Л. Мещеряков, Н.В. Лютова // Российская ринология. - 2006. -№4.-С. 32-36.

2. Мещеряков, К.Л. Цитокины и оксид азота при хронической воспалительной патологии глотки у детей / И.Е. Смирнов, А.П. Якушенкова, К.Л. Мещеряков // Российская ринология. - 2007. - № 2. - С. 117.

3. Мещеряков, К.Л. Возможности эндоскопической ринохирургии у детей / А.П. Якушенкова, Е.А. Светлова, К.Л. Мещеряков // Этапы развития и со-

временные направления медицинской помощи в стационаре: сб. науч. работ к 50-летию ЦКБ. - М., 2007. - С. 250-254.

4. Мещеряков, К.Л. Отдаленные результаты эндоскопической и «стандартной» аденотомии / А.П. Якушенкова, К.Л. Мещеряков, О.В. Белова и др. // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XII Конгресса педиатров России, Москва, февраль 2008 г. - М., 2008. - С. 217-228.

5. Мещеряков, К.Л. Применение парацетамола после операций на ЛОР-органах у детей / А.П. Якушенкова, К.Л. Мещеряков, О.В. Белова и др. // Актуальные проблемы педиатрии: Сб. материалов XII Конгресса педиатров России, Москва, февраль 2008 г. -М., 2008. - С. 217.

6. Мещеряков, КЛ. Хирургическое лечение хронических болезней лим-фопдиого кольца глотки у детей / А.П. Якушенкова, Е.А. Светлова, К.Л. К.Л Мещеряков И Кремлевская медицииа. Клинический вестник- 2008. - № 1. - С. 22-26.

7. Мещеряков, КЛ. Отдаленные результаты хирургического лечения детей / А.П. Якушенкова, О.В. Белова, М.Н.Малушии, КЛ. Мещеряков и др. // Российская ринология. - 2008. - № 2. - С. 54-55.

8. Мещеряков, К.Л. Содержание цитокииов и оксида азота в крови у детей с хронической патологией глоточной миндалины ! И.Е. Смирнов, А.П. Якушенкова, К.Л. Мещеряков и др. // Вестник оториноларингологии: приложение. - 2009. - № 5. - С. 258-259.

9. Мещеряков, К.Л. Оценка изменений показателей гуморального иммунитета у детей с хронической патологией лимфоидного кольца глотки / И.Е. Смирнов, К.Л. Мещеряков, А.П. Якушенкова // Российская ринология. -2009. - № 2. - С. 64.

10. Мещеряков, КЛ. Особенности течения аденоидита у детей в зависимости от возраста / КЛ. Мещеряков, А.П. Якушенкова, Е.А. Светлова и др. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2009. - № 4.— С. 60-61.

11 .Мещеряков, КЛ. Показатели цитокинов у детей с хронической патологией глоточной миндалины / И.Е. Смирнов, А.П. Якушенкова, К.Л. Мещеряков и др. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. -2009. - № 4. - С. 24-25.

12.Мещеряков, К.Л. Патент на полезную модель «Нёбоподъемник» №67431 Российская Федерация, МПК(51) А61В17/24 /А.П.Якушенкова, Е.А. Светлова, К.Л. Мещеряков, заявитель и патентообладатель: ФГУ "Учебно-научный медицинский центр" Управления делами Президента РФ. -2007112849/22, заявл. 09.04.07; опубл. 27.10.07., бюл. № 30.

Подписано в печать 12 февраля 2010 г.

Формат 60x90/16

Объём 1,5 п.л.

Тираж 100 экз.

Заказ № 110210278

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912У772801001

Адрес: 119333, г. Москва, Университетский проспект, д. 6, кор. 3.

Тел. 740-76-47, 989-15-83.

http://www.univerprint.ru

Оглавление диссертации Мещеряков, Кирилл Леонидович :: 2010 :: Москва

Перечень используемых сокращений.

Введение.3

Глава I. Обзор литературы.10

Глава II. Материалы и методы исследований.35

Глава III. Клиническая характеристика наблюдаемых больных. 41

3.1. Клиническая характеристика наблюдаемых больных с ХПЛКГ.

3.2. Хирургическое лечение хронических болезней лимфоидного кольца глотки у детей.

3.3. Результаты гистологического исследования удаленной лимфоидной ткани.

Глава IV. Содержание цитокинов и оксида азота в сыворотке крови при хронической патологии лимфоглоточного кольца у детей 56-

Глава V. Содержание цитокинов (ИЛ-6, 8, 10, ФНОа) и NO в лимфоидной ткани у наблюдаемых детей с ХПЛКГ.65

Глава VI. Обсуждение результатов исследования.77

Выводы.102

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Мещеряков, Кирилл Леонидович, автореферат

Актуальность проблемы

Хронические воспалительные заболевания лимфаденоидного глоточного кольца Пирогова-Вальдейера - хронический тонзиллит и хронический аде-ноидит - представляют собой одну из важнейших проблем не только детской оториноларингологии, но и современной педиатрии в целом. Заболевания лимфоглоточного кольца занимают первое место по распространенности среди JIOP-заболеваний в детской оториноларингологии [78].

Высокая распространенность гипертрофии глоточных и небных миндалин (до 50% в структуре заболеваний верхних дыхательных путей), частые обострения хронических аденоидитов и тонзиллитов у детей определяют актуальность разработки современных методов диагностики и поиска адекватных методов терапии, необходимых для повышения эффективности медицинской помощи, оказываемой оториноларингологами и участковыми педиатрами, которые непосредственно наблюдают, лечат и осуществляют профилактику этих детей.

Особое значение патологии JTOP-органов обусловлено увеличением распространенности и быстрой хронизацией воспалительных форм патологии лимфаденоидной ткани глотки у детей, что требует обоснования новых диагностических приемов и лечебной тактики.

Структура ЛОР-патологии меняется по мере роста и развития детского организма. В дошкольном и раннем школьном периодах лидирующее место среди заболеваний ЛОР-органов у детей занимает гипертрофия аденоидных вегетаций и составляет от 30% до 45,2%. [10, 21]. В 32,8% - 43,8% случаев аденоидные вегетации сопровождаются воспалительным процессом [111], т.е. имеет место аденоидит (острый или хронический), что может быть причиной возникновения, рецидивирования и хронизации заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. В связи с нарастающим воздействием на ребенка неблагоприятных факторов окружающей среды отмечается увеличение частоты хронических заболеваний верхних дыхательных путей в последние годы связано [124].

Лимфаденоидное глоточное кольцо является морфологическим субстратом клеточного и гуморального местного иммунитета. Одним из пусковых факторов развития хронических заболеваний лимфаденоидного глоточного кольца (X3JJLTK) являются патогенные или условно патогенные микроорганизмы, персистирующие в лимфоидной ткани миндалин из-за ослабленного антигенспецифического иммунного ответа организма, а их клинические проявления характеризуются частыми обострениями местного воспалительного процесса [12, 121, 123, 160]. Влияние этих факторов на слизистые и лимфоидные органы верхних дыхательных путей приводит к снижению местного иммунитета и формирует почву для развития такой патологии, как хронический аденоидит и хронический тонзиллофарингит. В общей детской популяции доля детей с хроническими аденоидитами и тонзиллитами колеблется от 20 до 50%. В группе часто болеющих детей этот показатель составил от 37 до 70% [ 78 ].

В свою очередь хронические очаги воспаления в носоглотке изменяют иммунобиологическую реактивность детского организма и обусловливают развитие вторичных иммунопатологических состояний и иммунной недостаточности [ 65 ]. Есть основания полагать, что хроническое экссудативно-пролиферативное воспаление небных и глоточной миндалин с сопутствующей гиперплазией лимфаденоидной ткани может быть тесно связано с формированием местного и системного вторичного иммунодефицита у часто болеющих детей [ 13, 112, 138 ]. Это наиболее распространенные заболевания среди хронических форм патологии детского возраста, а аденотомия и тонзи-лэктомия остаются наиболее распространенными хирургическими операциями в детской оториноларингологической практике.

Неослабевающий интерес педиатров и оториноларингологов к данному заболеванию диктуется постоянной практической необходимостью принимать решение о лечебной тактике. Лечение воспалительных заболеваний глоточной миндалины остается одной из наиболее актуальных проблем детской оториноларингологии [105]. Существующие методы лечения хронического аденоидита делятся на оперативные и консервативные. Учитывая роль глоточной миндалины в реакциях общего и местного иммунитета, в формировании противовирусной защиты, необходимо начинать с консервативного метода лечения аденоидита. Наработанный клинико-морфологический опыт склоняет оториноларингологов в сторону уважительного отношения к аденоидным вегетациям и поиску новых методов консервативного лечения. Такие консервативные методы лечения, как антибактериальная, антисептическая, иммуномодулирующая и элиминационная, не всегда дают желаемый и стойкий положительный эффект, но грамотное консервативное лечение является качественной предоперационной подготовкой [22].

Несмотря на длительную историю применения хирургического вмешательства, показания остаются противоречивыми, что обусловливает значительный рост субъективного фактора в выборе лечебной тактики. Нельзя признать целесообразным и хирургический радикализм.

Хотя аденотомия и тонзиллотомия остаются наиболее распространенными хирургическими операциями в детской ЛОР практике, остро встает вопрос о поисках эффективных консервативных методов лечения с учетом патогенетических механизмов формирования хронического воспаления. До сих пор обсуждается вопрос о необходимости оперативного вмешательства, требуется обоснованный и доказательный подход к определению оптимальной тактики лечения.

В связи с убедительными исследованиями иммунологов, раскрывающими новые иммунобиохимические аспекты функций лимфоидной ткани глотки и показывающими очень важную её роль в формировании как регионарного, так и общего иммунитета у детей, то существовавший в 70-е годы прошлого века хирургический радикализм в отношении носоглоточной и глоточных миндалин был поколеблен. Недостатком классической аденото-мии является то, что операция производится вслепую. Это привело к развитию щадящих органосохраняющих видеоэндоскопических методик хирургического лечения аденоидитов [41, 10].

Идет непрерывный поиск эффективных методов лечения хронических аденотонзиллитов у детей. В связи с этим, особое значение приобретают поиск, разработка и внедрение новых способов диагностики и лечения этих заболеваний. Одним из современных методов определения активности воспаления при хронических формах патологии является количественный анализ биологически активных соединений - цитокинов в качестве маркеров воспалительного процесса, которые могут использоваться также при оценке эффективности терапии этих заболеваний у детей [ 103, 104 ].

Исследования последних лет, проведенные в эксперименте и в клинике, указывают на важную роль оксида азота (NO) в развитии и течении воспалительного процесса при различных формах патологии [127, 144, 152 ]. Оксид азота' - чрезвычайно активное соединение со свойствами радикала, являющееся одним из главных средств защиты клеток, которые участвуют в обеспечении резистентности организма к проникновению и развитию инфекций [ 103 ]. Оксид азота останавливает рост множества микроорганизмов и обеспечивает активацию иммунной защиты в инфицированном организме [ 77 ]. Вместе с тем динамика продукции оксида азота при хронических воспалительных заболеваниях лимфоидной ткани глотки у детей до настоящего времени не изучалась.

В связи с этим несомненно значимыми представляются исследования регуляторов межклеточных и межсистемных взаимодействий - цитокинов и оксида азота в качестве неинвазивных маркеров активности воспалительного процесса и оценки эффективности терапии ЛОР- болезней у детей.

Эти положения определили цель и задачи данной работы.

Задачи исследования

Научная новизна.

Впервые установлено значимое повышение соотношений про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных детей за счет преобладания продукции провоспалительных цитокинов при обострении хронического воспаления лимфоидной ткани глотки у детей.

Выявлено существенное снижение продукции оксида азота и интерлей-кина-8 в крови после оперативной коррекции патологии лимфоглоточного кольца у детей.

Показано, что если через 10-14 дней после проведенной эндоскопической операции, у детей с хронической патологией лимфоглоточного кольца содержание в крови цитокинов и оксида азота не достигает референтных уровней, необходимо проведение специфической иммуномо-дулирующей и репаративной терапии.

Практическая значимость.

Установленные закономерности изменений продукции оксида азота и цитокинов могут использоваться для оптимизации лечения хронической патологии лимфоглоточного кольца и определения его тактики.

Предложен способ оценки эффективности лечения воспаления лимфоглоточного кольца по динамике содержания цитокинов и оксида азота в сыворотке крови больных детей в сочетании с эндоскопией JIOP-органов. Динамика локальной продукции цитокинов и оксида азота лимфоидной тканью имеет прогностическое значение у детей с хронической патологией лимфоглоточного кольца.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Цитокины и оксид азота при хронической патологии лимфоидного кольца глотки у детей"

Выводы

1. При хронической патологии лимфоглоточного кольца у детей отмечается повышение содержания в крови интерлейкина-8 в 25 раз и фактора некроза опухолей-альфа в 1,5 раза по сравнению с референтной группой. В лимфоидной ткани у таких больных выявляется повышение уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкина-8 - в 1,6 раз, интерлейкина-6 - в 3 раза, фактора некроза опухолей-альфа - в 1,2 раза), противовоспалительного цито-кина интерлейкина-10 в 1,4 раза.

Практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Мещеряков, Кирилл Леонидович

1. Абаджиди М. А. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детейс бронхиальной астмой / М. А. Абаджиди, Е. Ф. Лукушкина, И. В. Ма-янская и др. // Цитокины и воспаление. — 2002. — Т. 1.— №3. С. 9-14.

2. Авдеева М. Г. Патогенетические механизмы инициации синдрома системного воспалительного ответа / М. Г. Авдеева, М. Г. Шубич // Клин, лаб. диагностика. — 2003. — № 6. С. 3-10.

3. Азнабаева Л. Ф. Иммунологические аспекты патогенеза хроническогогнойного риносинусита : перспективы рациональной фармакотерапии / Л. Ф. Азнабаева, Н. А. Арефьева // Рос. ринология. 2008. - № 1. - С. 13-16.

4. Баранов А. А. Здоровье детей России : (состояние проблемы) / А. А. Баранов.-М., 1999.-273 с.

5. Беляева Е. В. Клинико-иммунологические особенности поллинозов уподростков : автореф. дис. канд. . наук. — М., 2008. 25 с.

6. Богомильский М. Р. Детская оториноларингология : учебник для вузов /

7. М. Р. Богомильский, В. Р. Чистякова. М. : ГЭОТАР-МЕД., 2001. -431 с.

8. Богомильский М. Р. Диагностическая эндоскопия у детей / М. Р. Богомильский, Т.И. Гаращенко //Вестн.оторинолар.-1995.-№3.-С.10-16.

9. Борзов Е. В. Факторы риска развития аденоидных вегетаций у детей //

10. Вестн. оториноларингол. 2003. — № 2. — С. 22—23.

11. Борзов Е. В. Патоморфология аденоидных вегетаций у детей в возрастном аспекте / Е. В. Борзов, Р. О. Соколов //Российская оториноларингология. — 2003. — № 2 (5). С. 160-162.

12. Борзов Е. В. Аденоиды. Детская оториноларингология. Т.1. Под ред. М.Р. Богомильского, В.Р. Чистяковой.- М.: Медицина, 2005.— С. 296298.

13. Бувальцев В. И. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечнососудистой системы / В. И. Бувальцев, С. Ю. Машина, Д. А. Покиды-шев // Рос. кардиол. журн. 2002. - № 5 (37). - С. 74-81.

14. Быкова В. П. Лимфоэпителиальные органы в системе местного иммунитета слизистых оболочек / В. П. Быкова // Архив патологии. — 1995. -№ 6. С. 16-22.

15. Быкова В. П., Хафизова Ф. А. Морфологическое состояние нёбных миндалин при различных формах воспаления по данным биопсийного исследования / В. П.Быкова, Ф. А. Хафизова // Рос. ринология. 2004 — № 1.-С. 61-65.

16. Быкова В. П. Аденоиды как индуктивный орган муконазального иммунитета верхних дыхательных путей / В. П. Быкова, О.А.Бруевич // Российская ринология. 2005. - № 2. - С. 175-176.

17. Быкова В.П. Клинико-морфологический анализ аденоидных вегетаций у детей / В. П. Быкова, Н. А. Антонова, А.С. Юнусов, И.И. Архангельская // Вестн.оторинолар.-2000.-№5.-С.9-12.

18. Ванин А.Ф. NO в биологии : история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. 1998. - Т. 63, № 7. - С. 867-869.

19. Ванин А.Ф.Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вест. РАМН—2000.-№4.-С.З-5.

20. Виноградов Н.А. Антимикробные свойства окиси азота и регуляция её биосинтеза в макроорганизме // Антибиотики и химиотерапия. — 1998. № 2. - С. 24-29.

21. Влияние длительного воспалительного процесса на степень гиперплазии аденоидных вегетаций и местный иммунитет у часто болеющих детей / Ю. А. Джамалудинов, X. Ш. Даудов, М. 3. Саидов и др. // Рос. ринология. 2008. - № 3. - С. 20 - 23.

22. Вознесенский Н. А. Окись азота в ринологии / Н.А.Вознесенский // Российская ринология. 1999. - № 4.- С. 25-29.

23. Возрастные особенности клинических проявлений хронического аде-ноидита у детей / А. Н. Наседкин, И. В. Лесков, А. А. Петлев и др. // Рос. оториноларингология. 2002. — № 2. — С. 92-94.

24. Волков А. Г. Наш опыт консервативного лечения аденоидита / А. Г. Волков, А. П. Давыдова, Е. В. Хачкиева // Российская ринология. -2006.-№ 1.-С. 30-33.

25. Волков А. Г. Клинические проявления вторичного иммунодефицита при заболеваниях ЛОР органов / А. Г. Волков, С. Л. Трофименко. -Ростов н/Д. 2008. - 208 с.

26. Волов Н. В. К вопросу о лечебной тактике при аденоидах / Н. В. Волов, Г. К. Пшеницина, В. Н. Гршцук, М. С. Овсянникова // Рос. ринология. 2009. - № 2. - С. 58-59.

27. Вышлова А. С., Вышлов А. Н.,Сафронов И. Д., Климова И. И. Клини-ко-иммунологические особенности патологии носоглоточных миндалин у детей // Вестник оториноларингологии. 2006. - № 5. - С. 292293.

28. Гаращенко Т. И. Диагностическая и лечебная эндоскопия верхних дыхательных путей: автореф дис. д-ра мед. наук / Т. И. Гаращенко. М., 1996.-49 с.

29. Гаращенко Т. И. Эндоскопическая хирургия носоглотки / Т. И. Гаращенко, О. А. Денисова // Рос. ринология. 2005. - № 2. - С. 179-180.

30. Гаращенко Т. И.Затрудненное носовое дыхание у детей: диагностика ипринципы лечения / Т. И. Гаращенко // Педиатрия. 2008. -№ 5. С. 6974.

31. Гельцер Б.И. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Б.И Гельцер, Е.В.Маркелова, Е.В. Просекова, Е.А.Кочеткова // Терапевтический архив—2002—Т.74.-№11 -С. 94-99.

32. Гервазиев Ю.В. Механизмы регуляции активности синтазы окиси азота / Ю. В. Гервазиев, Н. Н. Соколов // Вопр. мед. химии. 1995. — Т. 45, № 3. - С. 187-199.

33. Голиков П. П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний / П. П. Голиков // Медпрактика. М., 2004. - 179 с.

34. Гуревич К. Г. Оксид азота : биосинтез, механизм действия, функции / К. Г. Гуревич, Н. Л. Шимановский // Вопр. биол. медицины и фарма-кол. химии. 2000. - Т. 29, № 4. - С. 16-22.

35. Дейл М. М. Эндотелиальные клетки сосудов : пер. с англ. / М. М. Дейл, Т. П. Фан // Рук-во по иммунофармакологии. — М. : Медицина. 1998. -С. 87-102.

36. Демьянов А. В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2.- № 3. - С. 20-36.

37. Детская смертность : (тенденции, причины и пути снижения) : к IX съезду педиатров России / под ред. А. А. Баранова, В. Ю Альбицкого // М., 2001.-255 с.

38. Дифференциально-диагностические аспекты и вопросы лечебной тактики при нарушении дыхания, обусловленном заболеваниями верхних дыхательных путей / А. И. Крюков, Е. А. Кирасирова, С. Г. Романенко и др. // Трудный пациент. 2003. -№ 3. - Т. 1. - С. 10-14.

39. Дубинина Е. Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е. Е. Дубинина // Вопр. мед. химии. 2001. - Т. 47, № 6. - С. 561-581.

40. Евсеева В. В. Акустическая ринометрия и риноманометрия / В. В. Евсеева // Рос. ринология. 2005. - № 1. - С. 22-26.

41. Еремина Н. В., Русецкий Ю. Ю. Клиническое обоснование и первые результаты функциональной органосохраняющей эндоскопической аденотомии / Н. В. Еремина, Ю. Ю. Русецкий // Рос. ринология. 2002. - № 4. — С. 14-17.

42. Жиркова О. О Продукция оксида азота при сосудистых дистониях и нарушениях функций сердца у детей : автореф. дис. канд. мед. наук. -2003

43. Заболевания носа и околоносовых пазух. Эндомикрохирургия / Г. 3. Пискунов, С. 3. Пискунов, В. С. Козлов, А. С. Лопатин. М. : Совершенно секретно, 2003. — 203 с.

44. Зенков Н. К. Окислительный стресс при воспалении / Н. К. Зенков, Е. Б. Меньшикова // Успехи соврем, биологии. 1997. - Т. 117, Вып. 2 — С. 155-165.

45. Зенков Н. К., Меньшикова Е. Б., Реутов В. П. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза / Н. К. Зенков, Е. Б. Меньшикова, В. П. Реутов // Вест. РАМН. 2000. - № 3. - С. 187-199.

46. Игнатов П. Е. Иммунитет и инфекция. — М. : Время, 2002. 352 с.

47. Изменение продукции цитокинов при формировании рефлюкс-нефропатии у детей / С.С.Паунова, И.Е.Смирнов, Е.Б.Ольхова, А.Г.Кучеренко // Рос. педиатрический журнал.-2009.-№1. С. 18-23.

48. Использование цитокинов в комбинированной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита / С. А. Митясева, С. А. Польнер, Л. В. Ковальчук, Т. А. Червинская // Иммунология. 2003. - № 3. - С. 142145.

49. Кельмансон И. А. Сон и дыхание детей. СПб. : ЭЛБИ, 2006. - 392 с .

50. Кения М. В. Роль низкомолекулярных оксидантов при окислительном стрессе / М. В. Кения, А. И. Лукаш, Е. П. Гуськов // Успехи соврем, биол. 1993. —№ 4.- С. 456-469.

51. Кетлинский С. А. Современные аспекты изучения цитокинов / С. А. Кетлинский // Иммунология. 1999. — Т. 4, № 1. — С. 46-52.

52. Кетлинский С. А.Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. — СПб : ФОЛИАНТ, 2008. 550 с.

53. Кирнус Н. И. Динамика содержания оксида азота и цитокинов при хронических болезнях верхних отделов пищеварительного тракта у детей : автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2008. — 23 с.

54. Клиническое значение исследования оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с бронхиальной астмой / А.А. Ляпунов, И.И.Балаболкин, В.С.Реутова и др. // Педиатрия.- 2003.-№6.- С. 15-18.

55. Ковальчук Л. В. Действие цитокинов на генерацию активных форм кислорода фагоцитами легких и переферической крови / Л. В.Ковальчук, Л. В. Ганковская, А. М. Борисова и др. // Бюл. эксперимент, биол. -1998. Т. 126, № 10. - С. 440-443.

56. Ковальчук Л. В. Роль оксида азота в иммунопатогенезе стафилококковых инфекций / Л. В. Ковальчук, 3. Ф. Хараева // Иммунология. 2003. -Т. 24, №3.-С. 186-188.

57. Козлов B.C. Визуализация операционного поля при использовании аденотома новой конструкции / В. С. Козлов, В. А. Карпов // Вестн. оториноларингологии. 2004. - № 4. - С. 18-22.

58. Козлов С.Н., Рачина С.А.Роль макролидов в лечении инфекций нижних дыхательных путей / С.Н.Козлов, С.А Рачина // CONSILIUM MEDICUM—2003 .-Т.5.—№4.-С. 199-203.

59. Кузнецова Р.Н. Цитокины в носоглоточных смывах больных с хроническим аденоидитом в ходе местной монотерапии имуфаном/ Р.Н. Кузнецова, К.А. Сысоев, В.В. Лебедев и др.// Медицинская Иммунология. 2008. - Т. 10, № 2-3. - С. 261-268.

60. Леонтьева И. В. Лекции по кардиологии детского возраста / И. В. Леонтьева // М., 2005. 535 с.

61. Лопатин А. С. Современные методы эндоскопической хирургии неопухолевых заболеваний носа и околоносовых пазух / А. С. Лопатин // М., 1998. -№3.- С. 20-23.

62. Лопатин А. С., Арцыбашева М. В. Магнитно—резонансная томография в исследовании полости носа и околоносовых пазух / А. С. Лопатин, М. В. Арцыбашева // Рос. ринология. 1996. - № 5. - С. 3-15.

63. Лукина О. Ф. Функциональные параметры бронхолёгочной системы у детей в норме и патологии : автореф. дис. д-ра мед. наук / О. Ф. Лукина. М., 1993. - 53 с.

64. Лучихин Л. А., Полякова Т. С., Миронов А. А. Опыт применения препарата ИРС-19 для профилактики и лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей // Вестник оториноларингологии. -2000. № 4. - С. 54-56.

65. Маккаев X. М. Распространенность, особенности клинических проявлений и осложнений хронических заболеваний лимфоидного глоточного кольца у детей / X. М. Маккаев // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 2002. - № 1. - С. 28-32.

66. Малышев И. Ю. Гипоксия и оксид азота / И. Ю. Малышев, Е. А. Монастырская, Б. В. Смирин, Е. Б Манухина // Вестник РАМН. 2000. - № 9. с. 44-48.

67. Медуницин Н. В. Цитокины и аллергия / Н. В Медуницин // Иммунология. 1999. - № 5.- С. 5-9.

68. Минаева И. Н. Взаимосвязь формирования зубочелюстной системы с общим развитием детского организма : роль педиатра в ранней диагностике аномалий прикуса / И. Н. Минаева, Т. Г. Царева // Педиатрия. Consilium Medicum : приложение. 2005. - № 2. - С. 92-94.

69. Муратов М.В. Медицинские предпосылки к изучению качества жизни у детей с хронической патологией ЛОР-органов //Новости оториноларингологии и логопатологии — №1.-2001.—С.67-68.

70. Наврузов К. Т. Изучение влияния затрудненного носового дыхания на рост и развитие зубочелюстно-лицевой системы у детей / К. Т Наврузов, С. Н. Махсудов, С. А. Хасанов // Рос. ринология. 2001. - № 2. -С. 14-16.

71. Нагоев Б.С. Состояние цитокинового профиля у больных бактериальной ангиной / Б.С. Нагоев, М.Х. Нагоева // Клиническая лабораторная диагностика 2009-№3.- С.36-41.

72. Намазова Л.С. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей / Л. С. Намазова : автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2000. - 46 с.

73. Нетесова С. Ю. Локальный цитокиновый профиль и его фармакологическая коррекция при аллергическом рините у детей: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2009. - 22 с.

74. Новые методологические подходы к оценке состояния иммунной системы у часто болеющих детей с патологией ЛОР-органов / Ю. А. Джамалудинов, X. Ш. Даудов, М. 3. Саидов и др. // Вестник оториноларингологии. 2009. - № 1. - С. 40 - 44.

75. Носуля Е. В. Атлас по клинической ринологии / Е. В. Носуля. М., 2005.

76. Носуля Е. В. Эффективность мометазона фуроата в лечении гипертрофии глоточной миндалины у детей. / Е. В.Носуля, И.А.Ким // Вопросы современной педиатрии.—2009.— С. 95-98.

77. Оксид азота при хронической бронхолегочной патологии у детей / Т.Е.Сорокина, И.Е.Смирнов, Р.Б.Исаева и др. / Рос. Педиатрический журнал-2007.—№5- С.51-54.

78. Острый и обострение хронического аденоидита у детей / Е. П. Карпова, Д. А. Тулупов, М. П. Божатова и др. / Педиатрия. Consilium Medi-cum : приложение. — 2008. — № 2. С. 3-6.

79. Острый и обострение хронического аденоидита у детей / Е. П. Карпова, Д. А. Тулупов, М. П. Божатова, Е. Е. Вагина // Педиатрия. -2008. № 2.-С. 10-15.

80. Пальцев М. А., Иванов А. А. Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. А. Иванов.- М. : Медицина, 1995. 224 с.

81. Пискунов Г. 3. Оториноларингология — основа профилактического направления медицины / Г. 3. Пискунов // Пульмонология. 2005. — № 6. -С. 113-117.

82. Пискунов Г. 3. Причина роста распространенности заболеваний носа и околоносовых пазух / Г. 3. Пискунов // Рос. ринология. — 2009. № 2. — С. 7-9.

83. Пискунов Г. 3., Пискунов С. 3. Клиническая ринология / Г. 3. Пискунов, С. 3. Пискунов. М. : Миклош, 2002. - 390 с.

84. Пискунов И.С. Компьютерная томография в диагностике заболеваний полости носа и околоносовых пазух-Курск.-2002.-191 с.

85. Платонов А. Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А. Е. Платонов. М. : изд-во РАМН, 2000. - 50 с.

86. Полипоз околоносовых пазух, проявляющийся как краниофациальный объемный процесс / А. И. Белов, А. Г. Винокуров, А. М. Зайцев и др. // Рос. ринология. 2005. - № 4. - С. 4-7.

87. Портенко Г.М. К вопросу о профилактике персистенции аденоидов/ Г. М. Портенко // Российская ринология. 2002. - №2. - 192-193.

88. Потешнев М. П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М. П. Потешнев // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 34—40.

89. Практическая пульмонология детского возраста. Под ред. В.К.Таточенко.-М.,2006.—250 с.

90. Применение экзогенной NO терапии при патологии гортани / Г. А. Голубовский, В. Г. Зенгер, А. В. Инкина и др. // Материалы XVII съезда оториноларингологов России. — СПб., 2006. - С. 171-172.

91. Пчеленок С. В. Шейная аденопатия при хроническом тонзиллите и гипертрофии аденоидных вегетаций у детей. Локальная цитокинотерапия : автореф. дис. канд. . наук / С. В. Пчеленок. — М., 2007. 26 с.

92. Результаты многоцентрового исследования применения ИРС19 для профилактики ЛОР-заболеваний у часто болеющих детей / Т. И. Га-ращенко, И. И. Балаболкин, В. А. Булгакова и др. // Детский доктор. -2001.-№ 1.-С. 24-28.

93. Реутов В. П. Физиологическая роль цикла окиси азота в организме человека и животных / В. П. Реутов, Л. П. Каюшин, Е. Г. Сорокина // Физиология человека. 1994. - Т. 20, № 2. - С. 165-174.

94. Ройт А. Иммунология : пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М. : Мир, 2000,581 с.

95. Рыбкин А.И. Роль оксида азота и эндотелиальной дисфункции в генезе респираторных нарушений при бронхиальной астме у детей / А.И. Рыбкин, Е.Н. Андрианова, Т.Г.Решетова, Н.С.Побединская // Педиат-рия-2003 С. 10-14.

96. Рылеева И. В. Патогенетические основы эффективности аллергенспе-цифической иммунотерапии и иммунофармакотерапии атопической бронхиальной астмы у детей : автореф дис. д-ра мед. наук / И. В. Рылеева. М., 2004. - 46 с.

97. Рязанова О.В. Оксид азота и гемостаз при воспалительных заболеваниях кишечника у детей : автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2007. - 25 с.

98. Серова Г. А. Медиаторы воспаления и фиброгенеза при инфекции мочевой системы у детей : автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2008. - 24 с.

99. Симбирцев А. С. Интерлейкин-8 и другие хемокины / А. С. Симбирцев // Иммунология. 1999. - № 4.- С. 9-14.

100. ЮО.Симбирцев А. С. Клиническое применение препаратов цитокинов / А. С. Симбирцев // Иммунология. 2004. - Т. 25, № 4. - С. 247-251.

101. Симбирцев А. С. Цитокины : классификация и биологические функции / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. — Т. 3, № 2. - С. 16-23.

102. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Б. И. Гельцер, Е. В. Маркелова, Е. В. Просекова, Е. А. Кочеткова // Терапевт, архив. 2002. -Т. 74, № 11.-С. 94-99.

103. Смирнов И. Е. Биологически активные соединения и патологический процесс : актовая речь. М., 2003. - 54 с.

104. Смирнов И.Е. Цитокины и апоптоз при обструктивных уропатиях у детей. / И.Е. Смирнов, И.Н.Хворостов // Рос. педиатрический журнал-2007.-№ 6-С.31-36.

105. Солдатов И. Б. Лекции по оториноларингологии : учеб. пособие. 2-е изд. -М. : Медицина, 1994. - 170 с.

106. Сорокина Т.Е. Динамика продукции оксида азота при хронической бронхолегочной патологии у детей : автореф дис. канд. мед. наук / Т. Е. Сорокина. М., 2003. - 24 с.

107. Сотникова Н. Ю. Особенности иммунологических показателей у детей с обострением хронического аденоидита / Н. Ю. Сотникова // Российская ринология. -2007. № 2. - С. 118.

108. Сочетанные операции в ринологической практике / Г. А. Гаджимирзаев, Ю. А. Джамалудинов, Р. Г. Гаджимирзаева и др. // Рос. ринология. 1998.-№3.-С. 13-16.

109. Стефани Д. В. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста / Ю. Е. Вельтищев. М. : Медицина, 1996. - 384 с.

110. ПО.Тамбовцева В. И. Функциональные изменения и аритмии сердца у детей / В. И. Тамбовцева. М., 1998. - 114 с. Ш.Тарасова Г. Л. Клинико-лабораторные показания к аденотомии / Г. Л. Тарасова, М. А. Мокроносова // Рос. ринология. - 1999. - № 1. - С. 92.

111. Терскова Н. В. Биохимические основы патологического процесса при хроническом аденоидите у детей и динамика на фоне терапевтической коррекции / Н. В. Терскова, С. В. Боброва, М. Н. Мельников, Н. М. Титова // Рос. ринология. 2006. - № 4. - С. 12-17.

112. З.Тихомирова И.А. Хронические заболевания JIOP-органов в формировании профиля патологии ребенка : автореф дис. д-ра мед. наук / И.А. Тихомирова. СПб., 2009. - 47 с.

113. Толкачева Е. В. Локальная цитокинотерапия хронического аденоидита у детей / Е. В. Толкачева // Российская ринология. 2007. - № 2. — С. 119.

114. Тыло О.В. Клиническое значение изменений содержания цитокинов и оксида азота при хронических болезнях легких у детей: автореф дис. канд. мед. наук / О. В. Тыло. М., 2005. - 24 с.

115. Пб.Фрейдлин И. С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И. С. Фрейдлин, П. Г. Назаров // Вестник РАМН. 1999. - № 5. - С. 28-32.

116. Харитонов С.А. Окись азота в выдыхаемом воздухе: новый тест в пульмонологии / С.А. Харитонов, П.Дж., Барнс, А.Г.Чучалин // Пуль-моно л огия.—1997.№3 .-С.7-13.

117. Хаитов Р. М. Иммунология : учебник / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. М., Медицина, 2000. - 432 с.

118. Хворостов И. Н. Патогенетические основы формирования и принципы лечения обструктивных уропатий у детей : автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 2006. 47 с.

119. Химичева Е.В. Значение аденоидитов в клиническом течении синуситов: автореф. дис. канд. мед. наук / Е. В. Химичева. Ростов н/Д, 1998. -19 с.

120. Хмельницкая Н. М. Морфофункциональное состояние глоточной и нёбных миндалин у детей с региональным лимфаденитом / Н. М.

121. Хмельницкая, А. А. Ланцов, Г. И. Тимофеева // Вестник оториноларингологии. 2000. - № 3. - С. 31-35.

122. Храп и синдром обструктивного апноэ во сне / А. С. Лопатин, Р. В. Бу-зунов, А. М. Смушко и др. // Рос. ринология. 1998. - № 4. - С. 17— 33.

123. Цветков Э. А. Аденотонзиллиты и их осложнения у детей. — СПб. : ЭЛБИ, 2003. 20 с.

124. Цветков Э.А. Социально-гигиеническая характеристика ЛОР-патологии у детей, посещающих дошкольные учреждения Санкт-Петербурга/ Э. А. Цветков, Н. Г. Веселов, С. Н. Агаджанова // Вестник оториноларингологии. 1996. - № 6. - С. 33-37.

125. Цыпленкова С.Э. Клиническое значение определения оксида азота в выдыхаемом воздухе при заболеваниях легких у детей / С.Э. Цыплен-кова, Ю.Л. Мизерницкий // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2005. - № 6. - С. 16-21.

126. Черешнев В.А. Иммунология воспаления : роль цитокинов / В. А. Че-решнев, Е. Ю. Гусев // Мед. иммунол. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 361 -368.

127. Элькун Г. Б. NO-терапия в реабилитации больных после хирургических вмешательств в полости носа / Г. Б. Элькун, Н. Э. Бойкова, В. В. Дармаков // Рос. ринология. 2007. - № 2. - С. 80.

128. Юнусов А. С. Особенности клиники и лечения острых гайморитов у детей с аденоидными вегетациями: клинико-морфол. исслед. : авто-реф. дис. канд. мед. наук. М., 1986. — 24 с.

129. Якушенкова А. П. Обоснование и эффективность новых методов хирургического лечения хронических болезней носа, околоносовых пазух и глотки у детей : автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2006. - 48 с.

130. Якушенкова А. П., Светлова Е. А. Показания к эндоскопической аде-нотомии / А. П. Якушенкова, Е. А. Светлова // Рос. ринология. — 2003. — № 2. С. 65.

131. ИЗ.Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А. А. Ярилин // Иммунология. — 1997. —№ 5. —1. C. 7-14.

132. Agar N.S. Erythrocyte catalase. A somatic oxidant defense? / N. S. Agar, S. M. Sadrzadeh, P. E. Hallaway, J. W. Eaton // Clin. Invest. 1986. - Vol. 77.-P. 319-321.

133. Aronson D. Interleukin-6 levels are iversely correlated with heart rate variability in patients with decompensated heart failure / D. Aronson, M. A. Mittleman, A. J. Burger // Cardiovasc. Electrophysiol. 2001. - Vol. 12, № 3.-P. 294-300.

134. Autocrine regulation of interleukin-8 production in Human monocytes / D.

135. D. Browning, W. C. Diehl, M. Hsu et al. // Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. LI 129-L1136.

136. Berger W. E. Nonallergic rhinitis in children / Berger W.E., Schonfeld J. E. // Curr. Allergy Asthma Rep. 2007. - № 2. - P. 6-7.

137. Brandtzaeg P. Immunology of tonsils and adenoids : everything the ENT surgeon needs to know // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol.— 2003. Vol. 67, Suppl. l.-P. 69-76.

138. Buchinsky F., Lowry M., Isaacson G. Do adenoids regrow after excision? / F. Buchinsky, M. Lowry, G. Isaacson // Otolaryngol. Head Neck Surg. -2000.-Vol. 123.-P. 133-135.

139. Corticosteroids suppress in vitro tonsillar proliferation in children with obstructive sleep apnoea / L. Kheirandish-Gozal, L.D. Serpero, E. Dayyat et al. // Eur.Respir J 2009.-33. - P.1077-1084.

140. Dayyat E., Kheirandish-Gozal L., Capdevila O. S., et al. Obstructive Sleep Apnea in Children: Relative Contributions of Body Mass Index and Ade-notonsillar Hypertrophy // Chest. 2009. -136 (1). - P. 137-144.

141. Darrow D. Indications for tonsillectomy and adenoidectomy / D. Darrow, C. Siemens // Laryngoscope.-2002.- Vol. 112 (8).- P.6-10.

142. Hampl V., Herget J. Role of nitric oxide in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease //Physiol. Rev—2000.-Vol.80.-P.2000.

143. Ignarro I. J. Physiology and pathophysiology of nitric oxide / I. J. Ignarro // Kidney Intern. 1996. - Vol. 49. - P. 52-55.

144. Johansson E. Tonsillectomy clinical consequences twenty years after surgery / E. Johansson // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2003. - Vol. 67 (9).-P. 981-988.

145. Kohler M. The role of the nose in the pathogenesis of obstructive sleep apnoea and snoring / M. Kohler, К. E. Bloch, J. R. Stradling // Eur.Respir J.—2007.-30.-P. 1208-1215.

146. Komorowska A. Cytokines locally produced by lymphocytes removed from the hypertrophic nasopharyngeal and palatine tonsils / A. Komorowska // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2005. - Vol. 69 (7). - P. 937-941.

147. Kubba H, Bingham B. J. Endoscopy in the assessment of children with nasal obstruction. J. Laryngol. Otol. 2001; 115 : 380-4

148. Kutluhan A. Differences in clinical and histopathologic features between chronic adenotonsillitis and chronicadenotonsillar hypertrophy / A. Kutlu-han // Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2003. - Vol. 10 (2). - P. 61-67.

149. Lindberg S., Cervin A.,Runer T. Nitric oxide (NO) production in the upper airways is decreased in chronic sinusits / S. Lindberg, A.Cervin, T. Runer // Acta Otolaryngol.(Stockh). 1997. - Vol. 92. - P. 113-117.

150. Nasal corticosteroids for children with snoring. / EI. Alexopoloulos, AG. Kaditis, E. Kalampouka, et al. //Pediatr Pulmonol.-2004.-38.-P.161-166.

151. Nathans, Xie Q. Regulation of biosynthesis of nitric oxide / Nathans, Q. Xie // Biol. Chem. 1994. - Vol. 269 - P. 13725-13728.

152. Nijkamp F. P., Folkerts G. Nitric oxide and bronchial reactivity / F. P. Ni-jkamp, G. Folkerts // Clin. Exp. Allergy. 1994. - 24 (10). - P. 905-914.

153. Origins of breath nitric oxide in humans / W. C. Dillon, V. Hampl, P. J. Shultz et al. // Chest, 1 : 930 8, 1996 Oct.

154. Passali D. The rheological characteristics of nasal mucus in patients with rhinitis / D. Passali // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 1995. - Vol. 252 (6) -P. 348-352.

155. Passali D. Structural and Immunological Characteristics of Chronically Inflamed Adenotonsillar Tissue in Childhood / D.Passali, V.Damiani, G.C.Passali, et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunology. 2004. - Vol. 11, № 6. -P. 1154-1157.

156. Polysomnographic characteristics in normal preschool and early school-aged children. / HE.Montgomeiy-Downs, LM. O'Brien, ТЕ.Gulliver, D.Gozal // Pediatrics.—2006.— 117.- P.741-753.

157. Suzuki M. Clinical, bacteriological, and histological study of adenoids in children / M. Suzuki, T. Watanabe, G. Mogi // Am. J. Otolaryngol. 1999. -Vol. 20, №2.-P. 85-90.

158. Wang Z. Salicylate inhibition of extracellular signal-regulated kinases and inducible nitric oxide synthase / Z. Wang, P. Brecher // Hypertension. -1999. Vol. 34. - P. 1259-1264.

159. Yang В. Signal transduction pathways in modulation of ciliary beat frequency by methacholine / B. Yang, R. J. Schlosser, Т. V. McCaffrey // Annual Otol Rhinol Laryngol, 106 : 230 6. - 1997, Mar.

160. Zhang P. Comparison of histology between recurrent tonsillitis and tonsillar hypertrophy / P. Zhang // Clin. Otolaryngol. 2003. - Vol. 28. - P. 235239.