Цитокины и их значение в патогенезе железодефицитной анемии, оптимизация диагностики и лечения

Сафуанова, Гузяль Шагбановна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Цитокины и их значение в патогенезе железодефицитной анемии, оптимизация диагностики и лечения

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сафуанова, Гузяль Шагбановна Уфа 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Цитокины и их значение в патогенезе железодефицитной анемии, оптимизация диагностики и лечения

На правах рукописи

САФУАНОВА ГУЗЯЛЬ ШАГБАНОВНА

ЦИТОКИНЫ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ, ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

14.00.05. - внутренние болезни 14.00.29. - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

УФА-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Валентина Ивановна Никуличева доктор медицинских наук, профессор Ахат Бариевич Бакиров

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Леонид Иванович Дворецкий доктор медицинских наук, профессор Кудрат Мугутдинович Абдулкадыров доктор медицинских наук, профессор Раиса Мугатасимовна Фазлыева

Ведущее учреждение: Государственное учреждение «Самарский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Защита диссертации состоится « 25 » мая 2004г. в 10 час. на заседании диссертационного совета Д.208.006.03. при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации», по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина,3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Автореферат разослан « 23 » апреля 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Железодефицитная анемия (ЖДА) является одним из самых распространенных заболеваний на планете, а поражение многих органов и систем, связанных с ней, определяет актуальность и важность данной проблемы для внутренней медицины (Воробьев П. А., 2001, Зюбина Л. Ю., 2001). Следует подчеркнуть, что научных исследований, посвященных ЖДА, очень много. Однако до сих пор не решены многие вопросы этиологии, патогенеза и эффективности лечения этого заболевания, а распространенность ее продолжает расти как в нашей стране, так и во всем мире (Левина А. А. и соавт., 2001).

На течение и исход анемий влияет целый комплекс эндо- и экзогенных факторов, которые проявляют свое действие в первую очередь на генетически предрасположенную часть населения (Козинец Г.И., 1996; Дворецкий В.В., 1998; Баранов В. С. и соавт., 2000; Никитин Е.Н., 2001). Поэтому изучение динамики заболеваемости в условиях влияния комплексной экологической нагрузки с оценкой иммуно-генетических систем и факторов риска позволяет ответить на вопросы, касающиеся предрасположенности к ЖДА, уточнить патогенез и разработать адекватную стратегию по оптимизации диагностики, профилактики и лечения ЖДА.

Среди экзогенных факторов, приводящих к развитию ЖДА, особое место занимают социальные факторы и факторы внешней среды, влияющие на состояние адаптационных систем организма, и прежде всего, гемопоэза и иммунитета. Истощение их резерва приводит к росту гемо- и иммунопатологии среди населения экологически неблагополучных регионов, что требует больших экономических затрат, связанных со значительными трудопотерями (Сазонова О.В., 1991; Колошейнова Т.И., 1996; Соломотина М.А., 1999; Ahluwalia К, 1989; Lipschits D.A., 1990). Это и определяет важное социально-экономическое значение изучаемой проблемы в Южноуральском регионе России, в частности, Республике Башкортостан (РБ) - имеющей развитую нефтехимическую промышленность.

Проведенные ранее исследования свидетельствует о том, что у больных сидеропенией формируется депрессия различных звеньев иммунной системы (Лехмус Т. Ю., 1996; Ройт А. и соавт., 2000; Зюбина Л. Ю., 2000). В обеспечении адекватного функционирования иммунной системы особая роль отводится цитокинам, регулирующим взаимодействие иммунокомпетентных клеток между собой и другими системами организма, рецепторам стволовых клеток и рецепторам активации иммунитета (Чередеев А.Н., 1997; Медведев Ю.А и соавт., 1998; Жаворонкова А.А., 1999, Пащенков М.В., и соавт.,2001; Френкель И.А., 2001; Азнабаева Л.Ф., 2002; Weston L. et. al., 1998). Важное значение придается оценке состояния иммунной системы и роли цитокинов при заболеваниях крови (Абдулкадыров К. М., 2000; Булычева Т. Ю., 2002; Cazzola M, 2002) Однако при хронических постгеморрагических железодефицитных состояниях такие исследования не проводились. Не определены симбиотические влияния клеток эритроидной и иммунной систем, не изучены негативные регуляторы гемопоэза

и их роль в патогенезе сидеропении.

Таким образом, изучение динамики и уровня заболеваемости населения в крупном промышленном регионе, медико-социальных аспектов, клинических, органных, генетических, иммуногематологических нарушений у больных ЖДА с целью оптимизации диагностики и лечения сидеропении является важной и актуальной проблемой.

Цель исследования: Обосновать роль провоспалитсльных цитокинов в патогенезе хронической постгеморрагической железодефицитной анемии и разработать методы оптимизации диагностических критериев и патогенетического лечения больных.

Задачи исследования: 1. Проанализировать заболеваемость железодефи-цитной анемией взрослого населения Южноуральской зоны России (на примере Республики Башкортостан) за период 1992-2002 гг. и дать медико-социальную оценку факторам риска возникновения этой патологии в условиях промышленного региона.

2. Оценить клинико-функциональное состояние гастродуоденальной системы, печени, сердечно-сосудистой системы у больных ЖДА с учетом длительности и степени тяжести заболевания.

3. Установить значимость полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков - цитохрома Р-450 (CYP1A1), глутатион S-трансферазы (GSTM-1), N-ацетилтрансферазы (Nat2) и активатора плазминогена (АП) у больных ЖДА и на основе клинико-генетических ассоциаций выделить группы риска возникновения, развития и варианты течения заболевания.

4. Провести комплексное исследование иммунной системы с изучением неспецифической резистентности, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, содержания маркеров его активации (CD-25, CD-71, CD-95, HLA-DR), ряда ключевых цитокинов (IL-1,1L-6, IL-8, FNO-a, INF-a, INF-y) у больных ЖДА и дать оценку иммунно-гематологических ассоциаций при этой патологии.

5. Проанализировать показатели иммунной системы, маркеров активации

негативных регуляторов гемопозза IL-8, FNO-a, INF-a, INF-y) в динамике патогенетической терапии больных ЖДА.

6. На основе полученных данных обосновать роль цитокинов в патогенезе ЖДА, сформулировать концепцию их влияния на гемопоэз и предложить методы прогнозирования, оптимизации диагностики и лечения железодефицитной анемии.

Научная новизна. Впервые используется системный подход в изучении хронической ЖДА: эпидемиологический, экологический, медико-социальный, клинический, генетический, иммунологический.

Установлены генетические маркеры предрасположенности к заболеванию: наличие мутантного аллеля Val гена СУР1А1, мажорные комбинации полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков и активатора плазмино-гена, а также ассоциированные с ними клинические варианты анемии. Выделена наследственно обусловленная форма хронической постгеморрагической ЖДА по гомозиготному носительству делеции гена ATI Кроме того, по сочетанию генотипов полиморфных локусов даны критерии для определения отно-

сительного риска возникновения ЖДА (получен патент РФ на изобретение № 2187812 от 20. 08 2002г. и 2 удостоверения на рационализаторское предложение №2421, №2422 от 9.11.01 г.).

Получены новые данные о клинико-функциональном состоянии сердечнососудистой системы, печени и гастродуоденальной зоны при дефиците железа в организме. Выявлены механизмы нарушений электрофизиологических параметров деятельности сердца, его сократительной способности, показателей центральной гемодинамики и их компенсаторные возможности в зависимости от физической нагрузки; изменения функции печени у больных с различным ал-лельным полиморфизмом генов детоксикации ксенобиотиков, поражения гаст-родуоденальной зоны, причиной вышеперечисленного является гемическая гипоксия органов и тканей больных ЖДА.

Показано, что дефицит железа и тканевая гипоксия при хронической постгеморрагической ЖДА приводят к нарушению всех звеньев иммунной системы, уровня ключевых цитокинов их регулирующего влияния на гемопоэз и различные системы организма с формированием вторичной иммунной недостаточности. Установлена неизвестная ранее специфическая направленность изменений изучаемых цитокинов и обоснована концепция их патогенетической роли в формировании неэффективного эритропоэза при ЖДА.

В работе доказано универсальное иммуномодулирующее действие препаратов железа при сидеропении. Так, поступление железа в организм приводит к восстановлению уровня ключевых цитокинов (1Ь-1,1Ъ-6, П^О-а ЮТ-а), содержания маркеров активации иммунной системы и в первую очередь рецепторов трансферрина, нормализации эритропоэза и обмена железа, нивелированию клинических проявлений висцеропатий.

С целью оптимизации лечения сидеропении для повышения качества и эффективности лечения, а также преодоления резистентности разработана и внедрена в лечебно-профилактические учреждения «Школа пациента с ЖДА». Показано преимущество принципа вовлечения пациента в контроль за течением и

адекватным лечением своего заболевания. Обоснованы принципы первичной и вторичной профилактики ЖДЛ на основании скрининговых диагностических критериев предрасположенности и вариантов течения заболевания.

Научно-практическая значимость. Установлена более высокая заболеваемость по обращаемости ЖДА взрослого населения промышленного региона, которая была связана в основном с гиперполименорреей, наследственной предрасположенностью, длительностью проживания в промышленной зоне и целым рядом управляемых факторов риска развития заболевания, таких как частые беременности, роды, аборты, длительная лактация, молочно-растительная диета. На основе полученных данных разработаны диагностические критерии по выявлению лиц с повышенным риском развития ЖДА с учетом медико-социальных факторов, гено-фенотипических признаков, а также предложены методы первичной и вторичной профилактики заболевания.

Раскрыты новые иммунные механизмы формирования неэффективного эритропоэза при ЖДА. Обоснована тесная взаимосвязь дефицита железа в организме с развитием висцеропатий, вторичной иммунной недостаточностью, нарушениями цитокинового профиля и их регулирующего влияния на другие системы (монография «Железодефицитная анемия - современные аспекты», 2003 г.). Показана важная роль препаратов железа, оказывающих универсальное, в том числе и иммуномодулирующее действие, которое свидетельствует о необходимости проведения адекватной патогенетической терапии препаратами железа, отсутствии показаний к назначению при ЖДА других иммуномодули-рующих лекарственных средств (инструктивно-методическое письмо МЗ РБ «Инструкция по диагностике, лечению и диспансеризации больных железоде-фицитной анемией», 2002).

Рекомендации по организации и проведению в лечебно-профилактических учреждениях "Школы пациента с ЖДА" позволяют за счет повышения образовательного уровня больного и вовлечения его в контроль за проведением адекватного лечения восстановить не только гемопоэз, состояние иммунной системы, но и избежать развития органной патологии, а также проводить раннюю

диагностику, первичную и вторичную профилактику ЖДА (методические рекомендации «Железодефицитные состояния — диагностика и коррекция», 2002).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Среди взрослого населения крупного промышленного региона Южного Урала установлена высокая заболеваемость ЖДА, которая ассоциирована в основном: с женским полом, репродуктивным возрастом, длительным проживанием в промышленной зоне, гиперполименорреей, рядом управляемых факторов риска развития заболевания, таких как частые беременности, роды, аборты, длительная лактация, молочно-растительная диета, а также отягощенным наследственным анамнезом.

2. Дефицит железа и развитие гемической гипоксии у больных сидеропе-нией формируют системные поражения внутренних органов: нарушение кли-нико-электрофизиологических параметров деятельности сердца, показателей центральной, внутрисердечной гемодинамики, их компенсаторных возможностей при физической нагрузке; функциональные изменения печени больных с различным аллельным полиморфизмом генов детоксикации ксенобиотиков и поражение гастродуоденальной зоны, усугубляющиеся при нарастании анемии и снижении парциального давления кислорода в тканях.

3. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков (СУР1А1, GSTM1, Nat2) и активатора плазминогена выявил аллели и мажорные комбинации генотипов, ассоциированные с предрасположенностью к заболеванию и различными вариантами течения ЖДА. Установленные генетические маркеры указывают на существование особой генетически обусловленной (семейной) формы ЖДА, что имеет значение при формировании групп повышенного риска возникновения ЖДА, проведении своевременной первичной профилактики и лечения заболевания.

опухолей и а- и у-интерферона), которые оказывают негативное регулирующее влияние на гемо- и эритропоэз, что является важным патогенетическим звеном в формировании неэффективного эритропоэза, создает условия для поддержания тканевой гипоксии и развития анемической висцеральной патологии.

5. Препараты железа при ЖДА оказывают универсальное иммуно-модулирующее действие, так как восстанавливают продукцию цитокинов (IL-1,

показатели иммунной системы, маркеры ее активации и в первую очередь рецептора трансферрина, растормаживают эритропоэз, нормализуют депо железа, нивелируют клинические нарушения со стороны внутренних органов.

6. Внедрение в лечебно-профилактические учреждения «Школы пациента с ЖДА» с целью повышения их образовательного уровня и вовлечением больного в контроль своего заболевания является реальным и значимым методом улучшения качества лечения и преодоления резистентности терапии этой распространенной патологии.

циональные дни лабораторной диагностики России-2002» (Москва, 7-10 октября 2002 года), региональной конференции «Актуальные вопросы гематологии» (Уфа, 2002, 2003), интернациональном симпозиуме «Metal irons in biology and medicine» (S.Petersburg, 2002), международной конференции «Human genom meeting» (Shanghai, 2002), 1 съезде гематологов Белоруссии (Минск, 2003). Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях Ассоциации терапевтов Республики Башкортостан (Уфа, 2003) и кафедры терапии с курсом подготовки врача общей практики Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2003), проблемной комиссии «Внутренние болезни» Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 53 работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 284 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 488 источника (отечественных - 282 и иностранных - 206). Работа иллюстрирована 60 таблицами, 31 рисунком, 3 выписками из историй болезней.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы » методы исследования.

Исследование проводилось в 3 этапа.

На первом этапе проведено изучение заболеваемости ЖДА по обращаемости среди населения РБ в возрасте старше 17 лет. С этой целью использовались официальные отчетные документы лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) РБ и МЗ РБ. Анализ проводился за период 1992г., 1998-2002 гг.

На втором этапе изучены медико-социальные аспекты заболеваемости и факторы риска возникновения ЖДА, было осуществлено анкетирование методом случайной выборки 427 больных, обратившихся в ЛПУ РБ, и 400 практически здоровых лиц, сопоставимых с исследуемой по полу и возрасту. Учетным документом на этом этапе исследования явились разработанные анкеты. Необходимый объем выборки определялся по таблице К. А. Отдельновой

(1980), составленной с использованием приема Н. А. Плохинского (1970), что соответствует проведению исследования повышенной точности К=0,1 и степени уверенности в заданной точности, равной 1=2,0. На третьем этапе проведена комплексная оценка результатов клинико-лабораторного, инструментального, генетического, иммунологического обследований, лечения больных и на основе полученных данных сформулированы новые аспекты патогенеза ЖДА, разработаны методы оптимизации эффективности выявления, профилактики, диагностики и лечения больных ЖДА.

Всего под наблюдением были 683 больных ЖДА в возрасте от 18 до 63 лет (средний возраст составил 39,1 ±3,3 года). Углубленное обследование (третий этап) проведено 256 больным, проживающим в РБ, из них мужчин - 18 (7,1%), женщин - 238 (92,9%), средний возраст 40,19±0,58 года. Больных ЖДА легкой степени тяжести было 79 (31%), средней - 98 (38%), тяжелой - 79 (31%), а средняя продолжительность анемии составила 8,03±0,39 года.

Иммуно-генетические исследования проводились в основном у больных со среднетяжелой степенью анемии. Критериями включения больных в исследование были: 1. Клинически манифестная форма ЖДА (гемоглобин у женщин менее 120 г/л и 130 г/л у мужчин) и соответствующие показатели феррокинети-ки. 2. Хронический постгеморрагический характер анемии вследствие оккультных кровопотерь, преимущественно маточного происхождения. 3. Отсутствие на момент обследования острого или обострения хронического инфекционного заболевания, онкопатологии, беременности.

Контрольную группу составили 125 практически здоровых, не состоявших в родстве лиц, проживающих в РБ, в возрасте от 18 до 62 лет (средний возраст 38,5±1,6 года), мужчин - 14 (11,2%), женщин - 111 (88,8%).

Исследование включало стандартные клинические и лабораторные методы обследования. Общий анализ крови определяли на гематологическом анализаторе Б - 820 фирмы "8У8МЕХ" (Япония), показатели феррокинетики - наборами фирмы «Лахема» (Чешская республика), содержание ферритина в сыворотке крови иммуно-радиометрическим методом - стандартными наборами фирмы

«Ирмо-ферритин» (Белоруссия) и на биохимическом анализаторе «Hitachi» с использованием реактивов фирмы «La Roche». При тяжелых формах анемии изучали миелограммы.

Больным проводили исследование парциального давления кислорода в тканях транскутанным методом на мониторе «ТСМ - 2 ТС Oxygen Monitor» фирмы «Radiometr» (Copenhagen), электрокардиографию в 12-ти отведениях, эхокардиографию (аппарат Sim 5000 «Biomedica» с доплер приставкой «Aloca - 2000»), тетрополярную грудную реографию на реоплетизмографе РПГ-2-02, велоэргометрию на аппарате «Медикор». Применяли эзофагогастродуодено-скопию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшин-ного пространства, малого таза. По показаниям проводили экскреторную уро-графию, ирригографию, консультации гинеколога, проктолога, онколога и других специалистов.

Молекулярно-генетические исследования проводили в лаборатории молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики УНЦ РАН совместно с А. А. Морозовой (зав. лабораторией молекулярной генетики человека и зав. отделом геномики профессор, д.б.н. Э.К. Хуснутдинова). Материалом для исследования служили образцы ДНК, которую выделяли из лимфоцитов периферической венозной крови методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew C.C., 1984). Анализ полиморфных локусов исследуемых генов проводили методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) на термоцик-лере в автоматическом режиме с использованием локусспецифических олиго-нуклеотидных праймеров. Визуализацию результатов амплификации и последующей рестрикции осуществляли в 6-7% полиакриламидном геле. Анализ полиморфизма гена CYP1A1 и гена Nat2 проведен по В С. Баранову и соавт. (1999), гена GSTM1 по R. Kerb et al. (1999), гена АП по D.H. Kass (1994).

Комплексную оценку функционального состояния иммунной системы осуществляли в иммунологической лаборатории Республиканской клинической больницы (зав. лабораторией, к.м.н. Д. Р. Баталова) с использованием иммуно-

диагностических тестов 1 и 2-го уровней (Тотолян А» А. и соавт., 1999) при участии А Н. Чепурной.

Содержание СДЗ+, СД4+, СД8+, СД16+, СД22+, HLA-DR+, СД25+, СД34+,СД71+ и СД95+ положительных клеток определяли в реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител («Медби-оспектр», Москва) (Петров Р. В., 1989).

Определение уровня цитокинов в супернатантах клеточных культур проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента с использованием тест-систем «Протеиновый контур» (ГосНИИ ОЧБ, СПб.). В качестве индуктора синтеза цитокинов применяли ФГА («Sigma» США).

Математические вычисления проводились самостоятельно на персональном компьютере «Pentium - 266» с использованием стандартной программы «Microsoft Excel — 97» и пакета стандартных статистических программ «Statistica for Windows - 402» (StatSoft 6,0). Вычислялись среднее значение (М), среднее квадратичное отклонение (а), средняя ошибка среднего значения (т). Достоверность различий определялась с помощью формулы критерия Стью-дента. Проверка соответствия распределения частот генотипов равновесию Харди - Вайнберга, а также выявление достоверности распределения частот генотипов в изучаемой выборке и контроле производились с использованием критерия (Плохинский Н.А., 1970; Ивантер Э.В., 1992). Использовались дисперсионный и факторный анализы с определением критерия Фишера. Для определения взаимосвязи явлений применяли корреляционный анализ: коэффициент Пирсона — г, коэффициент корреляции Спирмана — р. Для проверки выборки на однородность применяли метод Курицкого (1969). При малочисленности выборки (N<20 единиц наблюдения) различия между группами устанавливали с помощью "точного" метода Фишера (%2 вычисляли с поправкой на непрерывность по Йэтсу) (Певницкий Л.Р., 1988). Относительный риск заболевания - OR (Odds Ratio) - по определенному признаку вычисляли по Сергеевой Н.А(1996). Риск развития заболевания констатировали при OR>1,5.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что в среднем общая заболеваемость взрослого населения Республики Башкортостан (за 2000-2002гт.) на 20,8% выше, чем по России (145438,8 и 120381,6 на 100000 населения соответственно). Средние показатели заболеваемости анемиями в РБ оказались выше, чем в РФ в 2,3 раза (на 41,8%) - (1243,4 и 520,0 на 100000 населения соответственно). В структуре анемии же-лезодефицитная анемия составляет 96%. За период с 1992 по 2002 год заболеваемость взрослого населения РБ анемиями увеличилась в 4 раза (с 357,9 до 1441,2 на 100000 населения). В 1992 г. в РБ удельный вес анемий составлял 80% от общей заболеваемости болезнями крови и кроветворных органов взрослого населения (357,9 от 447,2 на 100000 населения), в 2002 г. этот показатель

вырос до 92,3% (1441,2 от 15613 соответственно) (Рисунок 1).

На 100000 населения 1800 — 1600 - ^ 1400 -1200 - — 1000 - — 800 - >—

600--

400--

200 --

0 --------- I 11-1....................——...... 11 ■ |-

1992 1998 1999 2000 2001 2002

* заболевания крови и кроветворных органов ■ из них анемии

* впервые выявленные анемии

Рисунок 1. Динамика заболеваемости болезнями крови и кроветворных органов взрослого населения Республики Башкортостан за 1992,19982002гг. (на 100000 населения)

Учитывая совокупное воздействие целого ряда социальных и экологических факторов на развитие сидеропении у жителей РБ, были сопоставлены показатели заболеваемости по обращаемости ЖДА населения 60 территориальных районов РБ с учетом их экологического состояния (по данным Государственного доклада "О состоянии окружающей природной среды Республики

Башкортостан в 2002 г.", в котором уровень комплексной экологической загрязненности территорий оценивался по степеням: 1 ст. - до 1,5 балла, 2 ст. -от 1,5 до 2,5, 3 ст. — больше 2,5 балла). Статистический анализ показал, что уровень загрязненности территории не оказывает значимого влияния на показатель заболеваемости ^=0,87, p>0,05). Следовательно, полученные данные позволяют считать, что комплексное экологическое напряжение не является одним из основных факторов, влияющих на развитие и рост заболеваемости сиде-ропениями, хотя длительное (более 20 лет) проживание в промышленной зоне достоверно повышает риск развития заболевания (OR — 2,7, р<0,05), а нормированный интенсивный показатель (НИП) заболеваемости анемиями оказался самым высоким (1,3) в наиболее загрязненной Уфимской зоне, где 3 степень экологического напряжения имели 66% районов, отнесенных к этой зоне. В среднем по республике НИП заболеваемости анемиями - 0,97.

Изучение медико-социальных аспектов ЖДА показало, что эти мультифак-ториальное заболевание, им преимущественно болеют лица женского пола (88,3%) с пиком заболеваемости от 30 до 49 лет (средний возраст 39,1±3,3 года), с длительным, многолетним течением (в 79,2% случаев до 10 лет) и в большинстве своем (79,3%) со среднетяжелой формой заболевания. Среди больных как среднетяжелой, так и легкой степенью тяжести преобладали лица, имеющие среднее и неполное среднее образование. В первой группе их было в 4,7 раза, во второй лишь в три раза больше, чем лиц с высшим образованием. Статистический анализ показал, что фактор «уровень образования» значимо влиял на показатель уровня гемоглобина ^=4,3, p<0,01).

Из факторов риска наибольшее значение имели различного рода кровопо-тери, преимущественно гиперполименоррея (OR-5,9), количество абортов (более 5) и наследственная предрасположенность (OR по 4,7), фактор питания -молочно-растительная диета (OR - 43), многократные беременности (более 4) (OR - 3,8), количество родов (более 3) (OR - 2,4), лактация (более 18 месяцев) (OR - 3,6). Все факторы риска условно можно распределить на управляемые и трудноуправляемые. Для проведения профилактических мероприятий и обоснования обучающих программ наибольший интерес представляют управляемые

факторы, такие как регуляция репродуктивной функции женщин (66% не пользовались противозачаточными средствами) и правильное, рациональное, сбалансированное питание.

В анамнезе среди сопутствующих заболеваний у больных чаще всего отмечалась патология со стороны желудочно-кишечного тракта (82%), вегето-сосудистая дистония с преимущественными кардиалгическими тахиаритмиче-скими проявлениями - в 73,4% случаев, хронический геморрой у 14,8%, миома матки - у 10%, хронический пиелонефрит без частых обострений- у 7,8% больных, удельный вес других заболеваний не превышал в среднем 5% и существенно не влиял на развитие и течение болезни. Более половины респондентов (54,6%) отмечали возникновение не частых, но затяжных инфекционно-вирусных заболеваний. Несмотря на длительный и глубокий дефицит железа в организме, на момент опроса большинство больных оценили состояние своего здоровья как удовлетворительное - 75,3% , плохое - лишь 16,3%, 3,7% - как хорошее, 4,7% затруднились ответить. Треть опрошенных (38%) контролировали общий анализ крови только 1 раз в год и реже. Эти факты свидетельствуют об относительно удовлетворительных адаптационно-компенсаторных возможностях организма, недостаточной настороженности больных о наличии у них ЖДА и несомненном влиянии уровня образованности населения на развитие, течение и глубину дефицита железа в организме.

У всех обследованных больных диагноз ЖДА подтверждался выраженной гипохромной анемией и значительными изменениями феррокинетики. Наиболее сильное влияние фактора «степень тяжести» на показатели крови и обмена железа представлены в таблице 1. Результаты ЛКОУЛ показали, что с усугублением тяжести состояния больного при ЖДА снижается уровень гемоглобина (НЬ), гематокрита (НСТ), среднего объема (МСУ), средней концентрации гемоглобина (МСН) в эритроците, увеличивается количество нормобластов (КБ), то есть развивается неэффективный эритропоэз на фоне снижения сывороточного железа (Бе) и ферритина (Би).

Таблица 1 - Результаты оценки достоверности влияния степени тяжести заболевания на показатели крови у больных железодефицитной анемией.

Показатели Степень тяжести ЖДА Коэф. Фишера

легкая п=79 средняя п=98 тяжелая п=79

НВ 97,48±1,43*** (2,3) 69,72±1,42*** (1,3) 54,68±1,29*** (1,2) 83,24***

нет 0,33±0,02*** (3) 0,31 ±0,02 0,22±0,008*** (1) 19,84***

МСУ 75,55±3,28** (3) 67,82±2,16* (1) 64,93±2,02** (1) 4,14*

мен 22,1(Ш,14** (3) 18,70±0,81 16,66±0,68** (1) 8,85***

риг 250,10±10,26*** (3) 265,63±9,00** (3) 307,15±13,18*** (1) 6,79**

МРУ 9,92±0,63* (3) 9,39±0,49* (3) 8,34±0,23* (1,2) 3,72*

ыв 2,03±1,04 1,32±0,16 2,38±0,21* (2) 4,13*

пм 11,10±1,37*(2)** (3) 7,90±0,69 7,06±0,81** (I) 8,97 ***

БЕ 6,35±0,32** (2)*** (3) 5,26±0,24** (1) 4,55±0,30*** (3) 4,46*

Примечание: значимость различий между группами (1-я, 2-я, 3-я) обозначена: * -р<0,05; ** -р<0,01; **♦ - р<0,001.

Стаж заболевания и степень тяжести достоверно влияли на уровень ферри-тина во взаимодействии (Р=2,08, р<0,01), усугубляя его дефицит в депо. Отсутствие изменений, характерных для системной воспалительной реакции, а именно, повышение уровня ферритина, количества лейкоцитов, нейтрофилов и моноцитов исключало вторичный характер анемии.

Костномозговое кроветворение характеризовалось «неэффективным эри-тропоэзом» с тенденцией перехода при тяжелых и затяжных формах в гипоре-генераторное состояние гемопоэза с уменьшением числа эритроцитов и переходом гипохромной анемии в нормохромную. Сидеробласты в костном мозге больных ЖДА не обнаруживались.

Уровень парциального давления кислорода в тканях у больных оказался значительно сниженным и составил 61,69+1,34 мм рт.ст. (в контроле 68,60+0,30 мм рт.ст., р<0,05), что свидетельствовало о развитии при ЖДА гемической гипоксии и повышенной утилизации кислорода тканями.

В литературе последних лет встречаются упоминания о «накоплении дефицита железа в поколениях», «семейных», «наследственных» случаях ЖДА (Казюкова Г. В. и соавт., 2000; Латыпова Л. Ф„ 2001; Ковалева Л. Г., 2002). Это побудило нас выделить в отдельную этиологическую группу больных с наследственно отягощенным анамнезом по ЖДА. Анализ их клинико-гематологических параметров показал, что основным отличием от общей выборки больных были более низкие показатели ферритина в сыворотке крови этой группы (р<0,05).

Основными клиническими проявлениями больных ЖДА были анемический и сидеропенический синдромы, существенно не отличающиеся от описаний многих ученых от Л.И.Идельсона (1981) до Л. И. Дворецкого (1998) и П.А. Воробьева (2002). Углубленные исследования внутренних органов при дефиците железа в организме выявили преимущественные нарушения со стороны желудка, двенадцатиперстной кишки, печени и сердечно-сосудистой системы. У 100% обследованных диагностированы изменения гастродуоденальной системы преимущественно в виде гастрита: у 73,4% это был поверхностный атрофи-ческий гастрит с секреторной недостаточностью (тип А, В), у 21% - гастрит тип В, у 10% - эрозии слизистой желудка, у 3,5% язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, у 9,9% дуоденогастральный рефлюкс чаще на фоне хронического гастрита со сниженной секрецией соляной кислоты, в 46% случаев вплоть до ахилии. Helicobacter pylori присутствовал в 28% случаев. Эндоскопически слизистая оболочка желудка больных ЖДА выглядела во всех отделах бледной, истонченной, с выраженным сосудистым рисунком, что, очевидно, было связано с признаками тканевого дефицита железа и метаболическими изменениями в ней. Выраженность атрофии слизистой напрямую была связана со степенью тяжести и продолжительностью анемии. Только 15% больных отмечали наличие жалоб со стороны ЖКТ до развития дефицита железа в организме, что подтверждает связь выявленных изменений гастродуоденальной системы с основной патологией — сидеропений. Анализ состояния гепатобилиарной системы показал, что у 95,3% больных имеют место структурные и дисфункциональные

нарушения печени, моторной функции билиарных путей. У 36,6% больных выявлены диффузные изменения по средне- и мелкоячеистому типу, у 6% - увеличение продольных и (или) поперечных размеров печени на 1-2 см. У больных ЖДА отмечалось напряжение ферментативной активности печени: ACT при легкой степени 20,18±1,81ед/л (р>0,05), средней - 32,56±3,25ед/л и тяжелой - 28,04±2,59ед/л (р<0,001 по сравнению с контролем - 18,15±0,62ед/л), АЛТ при легкой степени 21,55±1,85ед/л (р<0,05), средней - 23,69±2,86ед/л (р<0,01) и тяжелой - 22,36±2,93ед/л (р<0,01 по сравнению с контролем - 14,33±0,69ед/л); снижение белковообразовательной функции печени по мере прогрессирования анемии: легкая степень — 75,46+0,58 г/л, тяжелая степень — 73,31±1,14г/л (р<0,05 по сравнению с контролем - 76,49±1,44г/л). Следовательно, полученные данные свидетельствуют о развитии у больных ЖДА. атрофических пангастри-тов с секреторной недостаточностью, диффузных и функциональных изменений структуры печени по типу гипоксической гепатопатии, усугубляющихся по мере нарастания тяжести и длительности анемии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы у 81,8% обследованных имели место сердцебиение, у 3,9% - перебои, снижение АД - у 82%, отдышка - у 87,9%. При аускультации синусовая тахикардия выявлена у 80,8% больных, функциональный систолический шум на верхушке - у 48%, у 33% пациентов уже при легкой степени тяжести отмечались мигрирующие боли в области сердца при физической и эмоциональной нагрузках. Анализ ЭКГ показал, что только у 12% больных изменений не было выявлено. Чаще всего, в 64,8% случаев, определялись диффузно - дистрофические нарушения миокарда в виде снижения вольтажа зубцов QRS в стандартных отведениях, горизонтальной депрессии ST в V 1-6, уплощения, двухфазности и появления отрицательного зубца Т. Нарушение ритма и проводимости выявлено у 15,2% больных.

Основные показатели эхокардиографии больных ЖДА с длительностью до 5 лет и различной степенью тяжести практически не отличались от здоровых лиц (р>0,05). Данные ЭхоКГ 36 женщин с длительностью заболевания более 5

лет (в среднем 8,6±1,3 года), средний возраст которых составил 39,4±3,8 года, уровень гемоглобина 79,5±3,2 г/л представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Основные показатели центральной гемодинамики больных железодефицитной анемией

Показатели Контроль п=32 Легкая степень тяжести п=20 Средне-тяжелая степень п=32

ЧСС уд/мин 76,54±2,66 80,11 ±2,01 82,14±2,81

АД ср., мм рт.ст 95,54±2,66 93,43±2,00 91,16±1,71

УО, мин 79,41 ±2,72 81,11±1,12 118,26±4,08*

МО, л/мин 6,08±0,32 7,08±0,44 9,78 ±0,43*

УИ, мл/м'2 49,44 ±1,75 51,66±1,15 74,38 ±2,93*

СИ, л.мин.м2 3,81±0,23 4,21±0,14 6,15 ±0,31*

ОПС мн.с/м5 125,66±8,1 115,71±5,8 74,52±11,47*

УПС усл. ед 25,07±3,8 20,27±1,8 14,81 ±2,50*

Примечание: различия значимы при * - р<0,05

Изучение центральной гемодинамики показало, что по мере усугубления ЖДА формируется гиперкинетический тип кровообращения, который является компенсаторным в ответ на гипоксию и направлен на поддержание достаточного тканевого газообмена.

Увеличение минутного объема может быть обусловлено приростом ударного объема и учащением числа сердечных сокращений вследствие преобладания симпатикотропного влияния у лиц с длительным течением анемии. Высокая объемная скорость кровотока за счет повышения ударного объема является более оптимальным компенсаторным механизмом кислородной и метаболической недостаточности при ЖДА, чем прирост частоты сердечных сокращений. Особенно важным в условиях гемической гипоксии при ЖДА является снижение общего и удельного периферического сопротивления на 41% по сравнению с контрольными значениями.

Наиболее существенные изменения (р>0,05) выявлены у больных сидеро-пенией по конечному диастолическому (КДО) и конечному систолическому

объемам (КСО). Отмечается прямая зависимость объемных показателей сердца от тяжести анемии у больных с продолжительностью заболевания более 5 лет (таблица 3).

Таблица 3 - Эхокардиографические показатели внутрисердечной гемодинамики больных железодефицнтной анемией

Показатель Контроль- Больные ЖДА

ная группа легкая средне-тяжелая Всего

(п=20) степень степень п=36

п=14 п=22

КДО.мл 88,46±0,24 100,94±2,62 102,78±1,73* 102,38±1,46»

КСО, мл 29,26±0,22 36,92±1,91* 36,67±1,06* 36,72±0,92*

КДР.см 4,4±0,20 4,4±0,18 4,94±0,40* 4,74±0,39

КСР, см 2,8±0,18 2,9±0,26 31,6±0,30* 3,12±0,34

ФВ,% 67,45±0,24 68,10±1,82 6б,65±1,06 67,29±0,29

Д8% 36,6±1,2 36^±0,92 35,5±1,11 36,0±0,89

Усг, окр/с 1,П±О,06 0,95±0,44 0,94±0,05 0,94±0,06

ЗСЛЖд, мм 10,16±0,14 8,75±0Д6 9,28±0,1б 9,17±0,14

МЖПд, мм 0,80±0,04 0,82±0,44 0,88±0,23 0,87±0,21

Примечание: значимость различий по сравнению с контрольной группой:

* - р<0,05.

Фракция выброса у больных ЖДА колебалась от 55 до 79% и в среднем составила 67,3+1,03%, в контроле 67,4±0,2 (р>0,05). У 38,8% исследованных она не превышала нормативный показатель — 70%, в 11,1% случаев фракция выброса была выше 75,0%, а в 16,7% случаев оказалась ниже 60%. Степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка характеризую-

щая сократительную способность миокарда, значимо не отличалась от показателей в контроле (р>0,05). Некоторая тенденция к снижению прослеживалась по средним показателям скорости укорочения циркулярных мышечных волокон миокарда левого желудочка (Ус!) (р>0,05).

Анемическая гипоксия при сидеропении мобилизует миокардиальный резерв, в результате чего миокард длительно выполняет усиленную работу (МО, УО, КДО, КСО) без изменения сократительной способности сердца (ДБ, УеГ, ФВ).

При усугублении дефицита железа в организме за счет нарушений клеточного метаболизма и окислительно-восстановительных процессов в миоцитах отмечается увеличение фазы раннего наполнения (ФИР) с 0,06+0,01 до 0,07+0,01 с (р<0,05). Трансмитральный кровоток характеризовался ростом средней скорости раннего наполнения (ССРН) с 0,32+0,05 до 0,39+0,03м/с (р<0,05) и до 0,42+0,04м/с при длительных анемиях (более 5 лет). Значимо увеличивались и средняя скорость предсердного наполнения (ССПН) с 0,26+0,01 до 0,33+0,01м/с (р<0,001) и максимальная скорость (МСПН) от 0,42+0,03 до 0,55+0,03м/с, (р<0,05).

Корреляционный анализ показал обратную зависимость между концентрацией сывороточного железа и сердечным индексом (г=-0.32), ударным индексом (г=-0.29), ударным объемом (г=-0.25), минутным объемом (г=-0,3; р<0,05 во всех случаях), что указывает на зависимость состояния сердечно-сосудистой системы от степени дефицита железа. Выявилась прямая связь между содержанием гемоглобина и парциального давления кислорода в тканях (г=0,41; р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о формировании при ЖДА геми-ческой миокардиодистрофии, характеризующейся клиническими, биоэлектрическими признаками, нарушениями гемодинамики, диастолической дисфункцией миокарда желудочков с нарушением «пассивного» расслабления и зависимости функционального состояния миокарда от тяжести анемии и ее продолжительности.

Пробы с нагрузкой (ВЭМ) выявили удовлетворительные адаптационные возможности сердечно-сосудистой системы больных ЖДА при малом физическом напряжении и снижение толерантности к физической нагрузке, замедление восстановительного периода и угнетение компенсаторных возможностей при субмаксимальном. Динамическое наблюдение больных показало, что вос-

становление уровня гемоглобина, депо железа и парциального давления кислорода в тканях в течение шести месячного лечения приводило в 78% случаев к обратному развитию клинико-функциональных нарушений сердечнососудистой системы, наблюдаемых при ЖДА. Это подтверждает вторичный характер выявленных нарушений при сидеропении.

Известно что, человеческая популяция генетически неоднородна, и поэтому чувствительность к экологическим агентам колеблется в широких пределах. Все это свидетельствуют об актуальности изучения полиморфизма генов, прямо или опосредовано участвующих в патогенезе ЖДА.

Обнаружено, что у больных ЖДА по сравнению с контролем, независимо от степени тяжести и длительности заболевания достоверно чаще встречаются частота мутантного аллеля Val гена CYPlAltf=5,57; р<0,05) (OR=2,54) и гетерозиготное носительство генотипа IIe/Val (OR=3,17) (таблица 4).

Таблица 4 - Распределение частот генотипов и аллелей гена CYP141

у больных железодефицитной анемией и в контрольной группе

Группы п Частота генотипов гена CYP1A1 Частота аллелей гена CYP1A1

Ile/Ile Абс (%) lie/Val Абс (%) Val/Val Абс (%) Не Абс (%) Val Абс (%)

Больные ЖДА 93 76 (81,72) 15 (16,12)* 2(2,15) 167 (89,79) 19(10,21)*

Контроль 70 65 (92,86) 4(5,71)* 1 (1,43) 134 (95,71) 6 (4,29)*

Примечание: разница между выделенными группами значима при * - р<0,05.

Выявлено, что при раннем развитии заболевания (до 19 лет) достоверно чаще, чем в других возрастных группах, встречаются гетерозиготы по мутации гена СУР1А1((ОЯ=5,5).

У гомозигот по мутации этого гена отмечено значимое снижение сывороточного ферритина до 7,07+1,02 нг/мл (р<0,001), количества ретикулоцитов до 1,5+1,06% (р<0,001), уровней общего белка до 67,2+1,56 г/л (р<0,001) и холе-

стерина 2,7±0,01 ммоль/л (р<0,001) по сравнению с носителями остальных генотипов гена CYP1A1 (11е/Пе - 14,43+2,64 нг/мл; 0,9±0,95%, 74,5±0,59г/л; 3,98+0,09 ммоль/л и Ile/Val - 14,85+1,79 нг/мл; 12,7+2,82%; 76,4±1,66г/л; 3,8±0,19ммоль/л соответственно). Оказалось, что у больных гомозиготных носителей мутации гена CYP1A1 отмечаются более выраженное истощение депо железа в организме, проявление неэффективного - эритропоэза и изменение функционального состояния печени. В группе больных с указанием на наследственные случаи ЖДА очевидной разницы в распределении частот генотипов гена CYP1A1 не выявлено (р>0,05).

При изучении полиморфизма гена глутатион S-трансферазы Ml (GSTM1) у больных ЖДА значимых различий с контрольной группой не установлено (р>0,05). Однако проведенный анализ биохимических показателей сыворотки крови выявил повышение активности ACT до 35,31 ±1,71 ед/л (р<0,05) и АЛТ до 25,8±1,78 ед/л (р<0,05) среди носителей нулевого генотипа гена GSTM1 по сравнению с носителями нормального генотипа (29,12±1,82ед/л и 20,00±1,49ед/л соответственно), что может указывать на более ранние проявления нарушений метаболических процессов в печени у этой категории больных.

Достоверных различий полиморфизма гена Nat2 в группе больных и практически здоровых лиц обнаружено не было (рХ),05). Среди больных ЖДА с началом заболевания в возрасте до 19 лет достоверно чаще встречался генотип S/S (OR=2,16), а в группе больных с наследственной отягощенностью этот вариант генотипа встречался значительно реже

Результаты ANOVA показали, что статистически значимое влияние на уровень гемоглобина оказывал полиморфизм гена N — ацетилтрансферазы (F=4,42, p<0,05), причем максимальное снижение его выявлено у гетерозигот (R/S) - 66,96±2,10г/л, что значительно ниже показателей у медленных (S/S) — 77,13±4,00г/л и быстрых (R/R) - 78,75±2,86г/л ацетиляторов (р<0,05).

Изучение инсерционно-делеционного полиморфизма гена активатора плазминогена (АП) у больных ЖДА и в контрольной группе не показало существенной разницы в характере распределения частот генотипов и аллелей АП

(х2=0,46, р>0,05). Однако при средне-тяжелых формах ЖДЛ частота аллеля Б имела тенденцию к увеличению до 49,0% (1=42,31%, 3^=0,99, р>0,05). Частота гомозигот по делеции оказалась наибольшей - 29,4% в группе больных с манифестацией ЖДА в возрасте 30-39 лет (р<0,05). У больных с длительностью ЖДА от 5 до 10 лет значимо снижено количество гомозигот по инсерции гена АП и чаще встречается аллель Б - до 64,7% в сравнении с длительностью ЖДА до 4 лет (соответственно

У больных ЖДА, гомозиготных по делеции гена активатора плазминогена, уровень ферритина оказался достоверно ниже (11,54+1,93 нг/мм), чем у больных с генотипом 1/О - 15,81+2,05, р>0,05; 1/1 - 24,51+1,79, р<0,01). Кроме того, установлено, что среди больных ЖДА, в анамнезе которых отмечались анемии среди близких родственников по материнской линии, гомозиготы по делеции гена АП встречались почти в 2 раза чаще, чем среди больных без указаний на наследственную отягощенность по ЖДА (30,77% и 16,00% соответственно, (Рисунок 2).

нгспадстввнностьотяпвдна наследственность не отягощена

ГО 1/0

38% 58%

Рисунок 2 Распределение генотипов гена АП среди больных железодефицитной анемией с учетом наследственной отягощенности -

Следовательно, гомозиготное состояние по делеции гена АП можно считать генетическим маркером наследственно-отягощенной формы заболевания и фактором предрасположенности более тяжелого течения ЖДА, связанного с генетически обусловленными нарушениями гемостаза.

Нами проанализирована значимость сочетаний генотипов по локусам СУР1А1, в8ТМ1, N12 и АП в клинической характеристике больных ЖДА При этом из 169 возможных сочетаний генотипов выявлено 28 мажорных комбинаций генотипов, которые можно рассматривать как генотипы повышенного риска развития ЖДА и различных вариантов течения заболевания (Рисунок.З).

Рисунок 3 Частота • распределения генотипов по генам CYP1A1, GSTM1, Nat2 и АП у больных железодефицитной анемией и в контрольной группе

Функции кроветворной ткани, ее способность к компенсаторным реакциям зависят не только от возможности реализовать генетическую программу ее клеток под влиянием регулирующих сигналов, но и от метаболического обеспечения тканей. Нарушение любого компонента из этой триады приведет к расстройству функции кроветворной ткани (Захаров Ю. М, 2002). Дефицит железа в организме приводит к гемической тканевой гипоксии, что подтверждают наши исследования парциального давления кислорода в тканях. При длительной гипоксии у этих больных компенсаторные изменения требуют структурных и энергетических перестроек для адекватного функционирования организма. В объяснении патогенеза этих явлений предлагается следующая цепь, некоторые

звенья которой установлены, другие требуют дальнейшего изучения. Исследования функционального состояния иммунной системы, у больных с дефицитом железа в организме указывают на формирование вторичной иммунной недостаточности. Она проявляется снижением нсспецифической резистентности, резервных метаболических свойств нейтрофилов: МПО сп. 0,31±0,04 (в контроле 0,63±0,04 усл/ед, р<0,001); МПО ст. 0,40±0,04 (в контроле 0,73±0,05, р<0,001); МПО инд. ст. 1,38±0,08 (в контроле 1,15±0,06, р>0,05); НСТ сп. 11,0±0,01% (в контроле 18,0±0,04 %, р<0,01); НСТ ст. 19,0±0,01% (в контроле 26,0±0,04%, р>0,05); НСТ инд. ст. 2,48±0,15% (в контроле 2,15±0,44%, р>0,05); их фагоцитарной активности: фагоцитарного числа до 4,63±0,14 (в контроле 5,65±0,01, р<0,01); фагоцитарного индекса до 47,76±1,36 (в контроле 54,97±0,01, р<0,01) (Рисунок 4).

Контроль аапа Больные

Рисунок 4. Показатели иммунной системы больных железодефицитной анемией

Также отмечено снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов (СБ-3) до 0,53+0,01 (в контроле 0,83+0,05, р<0,05), содержания натуральных киллеров СБ-16 до 6,83+0Д5 (в контроле 8,13+0,42%, р<0,05), угнетения В-клеточного иммунного ответа (СБ-22) до 0,13+0,01 (в контроле 0,16+0,01, р<0,05) на фоне дискоординации процессов активации иммунной системы: снижения рецептора

к IL-2 (CD-25) до 0,06±0,01 (в контроле 0,1 ±0,01, р<0,001), рецептора трансфер-рина (CD-71) до 0,02±0,001 (в контроле 0,03±0,003, р<0,001), повышения уровня рецептора стволовых клеток (CD-34) до 1,22±0,07% (в контроле 0,93±0,14%, р<0,05) и HLA-DR до 34,43±0,63% против 29,59±1,40% в контроле (р<0,01), без изменения уровня маркера апоптоза CD-95 (Fas/APO-1), так как он не отличался от показателей здоровых лиц (р>0,05).

Нами было проведено изучение основных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, INF-f, INF-a И FNO-a), имеющих важное регуляторное влияние на обеспечение взаимодействия иммунокомпетентных клеток в процессах иммунных реакций, пролиферации, дифференцировки и иммунного контроля за апоптозом и взаимодействующих как с трансферрином, так и эритропоэзом (Konolo M.,1994; Tang M. L., 1994; Janeyay С, 1999; Лыков А. П., Козлов В. А., 2001). При ЖДА в условиях тканевой гипоксии и отсутствия антигенной стимуляции извне обнаружено резкое повышение концентрации IL-1 до 632,95±31,21 пг/мл, IL-6 до 409,18±19,34 пг/мл, FNO-a до 403,05± 19,75 пг/мл (в контроле 449,95± 18,64 пг/мл, 265,00± 18,81 пг/мл, 291,50±10,38 пг/мл соответственно, р<0,001 во всех случаях), некоторое увеличение и выраженное снижение уровня

INF-a до 27, 78± 1,71 пг/мл (в контроле 51,69±2,98; р<0,001). Продукция IL-8 практически не отличалась от показателей в контрольной группе (р<0,05). По данным Ю. М. Захарова (2002) и Н.А. Алексеева (2002), источниками избытка цитокинов в условиях гипоксии и тканевого гипоксического стресса могут быть "перенапряженные" мезенхимальные, эндотелиальные, стромальные клетки костного мозга и микроокружения в эритробластическом островке, а также клетками иммунной системы.

Анализ корреляционных взаимосвязей обмена железа и иммунной системы у больных хронической постгеморрагической ЖДА показал их взаимообусловленность. Значимые корреляционные связи представлены на рисунке 5. Так, выявлен значимый коэффициент тождественных изменений между сывороточным железом и фагоцитарным числом (р=0,33, р<0,05), сывороточным ферритином и секреторной миелопероксидазной активностью фагоцитов: ин-

дексом МПО - р=0,41, р<0,05, спонтанной МПО - р=0,49 и обратной зависимостью от стимулированной МПО - р=-0,51 (р<0,05 во всех случаях). Количество КК-клеток зависело от уровня сывороточного железа (г=0,36, р=0,26, р<0,01) и ферритина (р=0,24, р<0,01), а НСТ-тест - от уровня гемоглобина (р=0,26, р<0,05).

Рисунок 5 Значимые корреляционные связи между показателями гемопоэза, обмена железа и иммунной системы

Прямая зависимость отмечалась между содержанием сывороточного железа и В-лимфоцитами (г=0,3б, р<0,05). Снижение содержания сывороточного железа и ферритина ведет к снижению клеток - маркеров активации иммунной системы. Так, значимые прямые корреляционные связи обнаружены между

содержанием в сыворотке крови ферритина и CD-95 (р=0,33, р<0,01), сывороточного железа и СД25 (р=0,29, р<0,01), СД95 (р=0,29, р<0,01). Обратная зависимость установлена между сывороточным железом, ферритином и клетками с HLA-DR+ (р=-0,25, р<0,05).

Наши данные свидетельствуют, что при ЖДА формируются значимые обратные связи между показателями сывороточного ферритина и IL-1 (г=-0,36, р<0,05; р=-0,38, р<0,01), IL6 (г=-0,38, р<0,05; р=-0,40, р<0,01), FNO-a (r=0,37, р<0,05; р=0,33, р<0,05) и наиболее сильная прямая взаимосвязь с INF-a (г=0,54, р<0,01; р=0,60, р<0,001). Отрицательная корреляция установлена между сывороточным железом и IL8 (р<0,05). Концентрация же INFy не зависела от содержания железа в организме больных сидеропенией. Наиболее выраженная обратная корреляционная связь установлена между INF-a и уровнем гемоглобина (г=0,41, р<0,05; р=0,40, р<0,01), эритроцитов (г=0,49, р=0,51 при р<0,01) и ге-матокритом (р<0,01). Примерно такая же взаимосвязь этих показателей, но в обратной зависимости, получена с FNO-a. Менее значимая обратная корреляционная связь выявлена между IL1 (г=-0,21, р<0,05) и IL6 (р=-0,31, р<0,01) и уровнем гемоглобина.

Наши исследования позволяют утверждать, что гиперпродукция IL-1, при дефиците железа сопровождается снижением уровня рецептора к

тем более, что он является продуктом В-лимфоцитов, содержание которых также оказалось снижено при сидеропе-нии. Была установлена прямая корреляционная связь (р<0,05) между уровнями INF-a и CD-25. Подобные суждения высказывались А. А. Ярилиным (1998), С. Singh (1998), которые установили, что IL-1 и FNO-a ингибируют продукцию IL-2 и INF-a в норме и при патологии.

Известно, что в норме IL-1, IL-6 И FNO-a играют ключевую роль в стимуляции клеточной пролиферации и угнетении дифференцировки не делящихся популяций в норме (Шкловская ИЛ. и др., 1997). О сложных взаимосвязях изучаемых цитокинов с кроветворением при дефиците железа свидетельствуют значимые корреляционные связи, установленные с показателями миелограммы больных сидеропений. Так, при ЖДА особенно при тяжелой ее степени, резкое падение продукции способствует снижению количества миелокариоци-

тов (г=0,6, р=0,39, р<0,05). Гипер1фодукция 1Ь-6 подавляет дифференцировку миелобластов (р=-0,61, р<0,01), промиелоцитов (р=-0,55, р<0,05) и мегакарио-цитов (р=-0,41, р<0,05), однако вместе с 1Ь-8 она стимулирует образование лимфоцитов (р=0,99, р<0,05). Уровень же моноцитов напрямую зависит от БКО-а (г=0,79, р=0,66, р<0,01). 1Ь-1 может оказывать влияние на увеличение количества оксифильных нормоцитов при сидеропении (р=О,37, р<0,05).

Базируясь на современных знаниях о регуляции формирования кроветворных клеток эритроидного ряда в норме (Захаров Ю. М., 2002) и полученных нами данных, этот процесс при ЖДА можно представить следующим образом (рисунок 6). Снижение уровня ферритина (р<0,001) нивелирует тормозящее влияние Н-субъедениц ферритина и способствует переходу преКОЕ-ГММЭ (СБ34+ ЫЬЛ-БК+) в КОЕ-ГММЭ и БОЕ-Э, таким образом увеличивается количество ранних предшественников гемо- и эритропоэза. Это подтверждается увеличением количества СБ-34+ - клеток (р<0,05) и уровня ЫЬЛ-БЯ (р<0,01) у больных сидеропенией. Резкое повышение уровней РЫО-а и 1Ъ-1 (р<0,001) ведет к компенсаторному подавлению дифференциации клеток БОЕ-Э мало- в более дифференцированные.

На этапе более зрелых клеток, предшественниц КОЕ-Э, и перехода их в морфологически распознаваемые клетки, вплоть до оксифильных нормоцитов, процесс растормаживается за счет достоверного снижения при

ЖДА. Это заключение подтверждает и увеличение количества оксифильных нормоцитов в костном мозге до 23 % у больных с тяжелым и длительным течением ЖДА. Последующая денуклеация этих клеток, тормозящее влияние их ядер, эритроцитарных кейлонов, ингибиторов эритропоэза и

дефицит железа будут подавлять процессы дозревания клеток эритроидного ряда, образования ретикулоцитов и гипохромных эритроцитов (р<0,001) у больных ЖДА.

ЖДА

. Гипоксия

■ч ^

Л . е

+ а, «п

8 л-

2 -

Пре КОЕ-ГММЭ (СЭ-34+НЬА-1Ж+)

КОЭ-ГММЭ

X -

Н-субъсденица ферритина (|)

п о с о

¡X О

БОЭ-ЭР . \

1 / гN00,1Ь-1 (Т)

-► КОЭ-ЭР «....... 1 / ':-Х-"1РЫа (1)

Проэритробласт / Оксифилькьш нормоцит |

-► Денуклеация клеток 1

Ретиулоцит

Эритроцит Направление дифференциации клеток

Факторы стимуляции -*■ Факторы ингибиции

* Растормаживание функции за счет гипопродукции

Рисунок 6. Регуляция формирования кроветворных клеток эритроид-ного ряда у больных железодефицитной анемий (Построен на основе схемы Ю.М. Захарова, 2002)

Таким образом, при хронической ЖДА имеет место резкое повышение в крови уровня 3-х основных цитокинов — негативных регуляторов гемопоэза и эритропоэза: (П.-1, РЛО-а, 1Ь-6), которые в сочетании с дефицитом железа в организме и значительным снижением П^Р-а ответственны за развитие неэффективного эритропоэза.

В условиях дефицита железа уровни цитокинов растут

прямо пропорционально снижению его в сыворотке (г=-0,33, р<0,01; г=-0,38, р<0,01; г=-0,39, р<0,05 соответственно) и дают достоверную корреляционную связь с МПО-индексом (г=-0,36; г=О,37 при р<0,001). Поскольку при сидеропе-нии снижается содержание железосодержащих ферментов, нарушаются окислительно-восстановительные процессы и функциональная активность нейтро-филов, повышение продукции стремится скомпенсировать недос-

таточность неспецифической резистентности иммунной системы и улучшить метаболическую активность нейтрофилов. Подобные сведения получены Л.В.Ворониной (2000), которая отметила стимулирующее влиянии 1Ь-1 и КЫО-а на функции нейтрофилов, продукцию супероксидных радикалов в норме и при воспалении.

Мы не отметили различий в жизнеспособности лейкоцитов и уровня СД-95 у больных ЖДА от контрольных значений (р>0,05) при высоком уровне 1Ь-1 и ЕЛО-а (р<0,001). Это объясняется положительным влиянием Пу-1 и П^О-а на жизненный цикл нейтрофильных гранулоцитов. Работы И. В. Нестеревой (1999) подтверждают, что данные цитокины защищают клетки крови от апопто-за. Полученные данные указывают на то, что именно иг-

рают наиболее важную роль в патогенезе ЖДА, влияя на гемопоэз, иммунную систему больных, чем объясняется формирование «неэффективного эритропо-эза» и снижение продукции эритроцитов при дефиците железа. По данным П.АВоробьева (2002), до сих пор этот вопрос не представлял ясности.

Известно, что при сидеропении формируется ДВС-синдром с гипо- и ги-перкоагуляционными нарушениями [МаШойа Я.К., 1986; Фазлыев М. М., 1996; Баркаган Л.З., 1998]. По данным М. Са:яо1а (1997,2002), высокие концентрации П>-1, П->-6, ШО-а в сыворотке крови стимулируют дифференцировку ме-гакариоцитов у больных с онкопатологией. В нашем исследовании гиперпродукция данных цитокинов также сопровождалась повышением уровня тромбоцитов в периферической крови, причем по мере утяжеления анемии достоверно

нарастало и число тромбоцитов (р<0,01), а ур-----тт с Ят^уутп тг

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ *

БИБЛИОТЕКА СПетербург

ОЭ !00 акт 1

верной корреляционную связь (р=-0,41, р=0,061) с мегакариоцитами. Следовательно, помимо угнетения гемоглобинового звена рост содержания IL-1, IL-6, FNO-a, возможно, влияет и на образование тромбоцитов, что имеет компенсаторное значение в условиях хронической постгеморрагической анемии. Так, по данным Ю. А. Витковского (1997,1999), снижение уровня ферритина и лакто-феррина подавляет адгезию тромбоцитов на эндотелии сосудов, IL-6 повышает количество тромбоцитов, а IL-1 И FNO-a стимулируют тромбопластиновую активность, ингибируют фибринолиз, увеличивают продукцию и секрецию про- и антикоагулянтов, активаторов и ингибиторов плазминогена. Следует отметить, что наиболее выраженное истощение депо железа выявлялось нами у больных ЖДА с отягощенным наследственным анамнезом. В этой же группе больных обнаружено достоверное снижение количества тромбоцитов (248,96+12,23 против 278,94+7,17 у больных без наследственной отягощенности, р<0,05), а специфические изменения полиморфизма гена - активатора плазминогена (D/D) -были ассоциированы именно с этой группой больных (рисунок 4). Все это указывает на сложные межсистемные взаимодействия генетической предрасположенности, гемопоэза, гемостаза, цитокинов и иммунной системы при ЖДА и подтверждает необходимость углубленных исследований в этом направлении.

Полиморфизм гена Nat-2 значимо влиял на показатели иммунитета, в частности, на уровни CD-I6 (F=4,45, p<0,01), CD-8 (F=3,89, p<0,05). При гетерозиготном носительстве гена Nat-2 (R/S) уровень CD-16 был наименьшим -6,90+0,46% и отличался от больных с генотипами R/R - 11,17+2,52% (р<0,01) и S/S - 7,55+0,17% (р<0,05). Та же зависимость прослеживалась и с уровнем CD-8 клеток - супрессоров было достоверно ниже у больных с R/S — 19,90+0,33% по сравнению с R/R- 23,60+1,60% (р<0,01) и S/S - 20,40+1,60% (р>0,05). При гетерозиготном носительстве гена Nat-2 уровень индекса МПО был значительно выше - 1,46+0,12у.е., чем у быстрых (R/R) - 0,55+0,45у.е. (р<0,01) и медленных ацетиляторов (S/S) - 1,13+0,09у.е. (р<0,05).

Что касается полиморфизма гена CYP1A1, то он статистически значимо влиял лишь на уровень метаболической активности нейтрофилов - спонтанную миелопероксидазную активность (F=9,16, p<0,05). Максимальное ее снижение отмечено у больных ЖДА с генотипом И - 0,243±0,036у.е. (р<0,01).

Вторичный иммунный ответ и противовирусная активность у больных ЖДА зависела от полиморфизма гена GSTM1. Так уровень Ig G - 13,39±0,73г/л (F= 4,79, р<0,05) и INF-a - 19,40±3,12пг/мл (F=9,40, p<0,01) был достоверно ниже у носителей нулевого генотипа - GSTM (%) по сравнению с нормальным генотипом GSTM (+) - (15,86±0,81г/л, р<0,05 и 31,83±2,4пг/мл, р<0,01 соответственно).

Полиморфизм гена АП достоверно влиял на уровень FNO-a (F=6,00, р<0,05), детерминируя негативную регуляцию гемопоэза. Наиболее высоким этот показатель был у гетерозигот I/D - 535,5±41,48пг/мл по сравнению с гомозиготами по инсерции (1/I) ЗЗЗ,2±25,79пг/мл (р<0,01) и делеции D/D -338,5±85,64пг/мл (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных ЖДА полиморфизм генов детоксикации ксенобиотиков и активатора плазминогена влияет на развитие и течение заболевания. Практически все исследуемые гены, так или иначе зависящие от дефицита железа в организме, оказывали влияние на метаболическую активность нейтрофилов, в частности мие-лопероксидазную активность, которая, в свою очередь, напрямую зависит от уровня тканевого железа в организме. А у больных сидеропенией гетерозиготных носителей Nat-2 анемия имела более тяжелое течение с проявлениями вторичной иммунной недостаточности в виде снижения гуморального, клеточного иммунитета и неспецифических факторов защиты.

Таким образом, полученные данные существенно дополняют патогенез развития железодефицитной анемии, заставляют по-новому взглянуть на формирование гемопоэза, его последствия, системные нарушения внутренних органов, развитие вторичной иммунной недостаточности и ставят вопрос о необходимости проведения иммунокорригирующей терапии в условиях дефицита железа (Рисунок 7).

Фа шары риска + генетические маркеры прслр»сположеии(>сти

Дефицит ЖСФ, ЖЗФ юпохромы, мнелопероксидаза в лр.

Нарушение детоксикашш ксенобиотиков

Снижение парциального давления кислорода в ткана*

Нарушение иммунитета

Г"

НСР

Гуморального

¿Маркеров активации

Активация ПОЛ, развитие окислительного стресса

Клеточного

Дистрофические, метаболические изменения ^ в клетка!, тканях

Нмевенне цитокипового профиля

Патиоргииняи недостаточность

Дефицит железа

каинит предшественников геио-и эрятропоэза (СД-34)

Неэффективный эрятропо»

Нарушение дифферепцнроаки и созревания клеток

Рисунок 7. Схема патогенеза железодефнцитной анемии

Назначение препаратов железа (сорбифер Дурулес, реже ферроплекс по 100 мг 2 раза в сутки до нормализации уровня гемоглобина плюс еще 1,5 месяца в той же дозе с последующим приемом профилактических курсов от 3 до 6-9 месяцев) исследуемым больным уже через 18 дней лечения значительно улучшало показатели гемограммы и обмена железа. Однако основные показатели красной крови на этом этапе еще не достигали нормальных величин, поскольку большинство больных имели длительный и глубокий дефицит железа в организме. В дальнейшем пациенты получали лечение в амбулаторных условиях и находились под наблюдением врачей.

Патогенетическая терапия больных ЖДА приводила к более раннему, чем восстановление гемоглобина и ферритина, улучшению показателей неспецифической резистентности фенотипирования, характеризующего состояние Т и В-лимфоцитов, а также маркеров активации иммунной системы, в результате чего уже на третьей неделе лечения они не отличались от показателей практически здоровых лиц (р>0,05). Уровень СД34+ - клеток после лечения снизился и был близок к показателям практически здоровых лиц (р>0,05) (рисунок 8).

соз%

С095%

Контроль Больные до лечения ... Больные после лечеиия

Примечание: значимость различий до и после лечения обозначена: р<0,05;" - р<0,01;т - р<0,001.

Рисунок 8. Показатели иммунной системы в динамике лечения больных железодефицитной анемией

Незначительно повышенная продукция ГЫБ-у у больных ЖДА по мере получения препаратов железа снизилась с 144,19+7,3бпг/мл до 111,38+6,08пг/мл (р<0,001), но также достоверно не отличалась от данных в контроле - 130,26+7,6бпг/мл (рХ),05) (Рисунок 9).

Таким образом, назначение препаратов в оптимальной дозировке, регулярный их прием даже при средней и тяжелой степени ЖДА приводит уже на третьей неделе лечения к значительному улучшению и практическому восстановлению основных показателей иммунной системы и цитокинов - факторов межклеточного взаимодействия (IL-1, IL-6, FNO-a, INF-a), оказывающих влияние на функционирование иммунной системы и костного мозга при дефиците железа в организме.

Оказалось, что продукция этих цитокинов реагирует уже на начальные проявления дефицита железа у больных и его поступление в организм, даже когда гемоглобин и депо железа еще не восстановлены. Наиболее чувствительными к дефициту железа в организме больных сидеропениями являются FNO-a и INF-a, что позволяет считать их маркерами эффективности лечения. Полу-

ченные данные свидетельствуют, что адекватное назначение препаратов железа достаточно не только для коррекции обмена железа, но и иммунной недостаточности, межсистемных взаимосвязей, восстановления гемопоэза, нивелирования клинических проявлений висцеропатий и не требует дополнительного назначения иммунокорригирующих лекарственных средств при всех степенях тяжести ЖДА. В то же время наши исследования показали, что рост заболеваемости, нестойкий эффект лечения были в 63,7% случаев, появление «резистентных» форм: частичный эффект - 19,2%, отсутствие эффекта- 8,2% обычно связаны с недостаточностью соответствующих знаний населения об этиологии, клинике, диагностике и лечении своего заболевания, заинтересованности в конечном результате и контроле за течением процесса. Часто выявлялись и ошибки в ведении больных: не устранялась причина заболевания в 26% случаях, больные получали неадекватное патогенетическое лечение: у 92,3% пациентов препараты железа были назначены в низких дозах и на короткие сроки. Кроме того, усугубляли положение поздняя обращаемость больных к врачам, запущенность (средняя продолжительность заболевания - 7,6+2,1 года) и формирование тяжелого дефицита железа (среднюю степень тяжести имели 49,4%, тяжелую 29,9% опрошенных больных).

Решение этих проблем мы видим в создании «Школы больного ЖДА» и обучении по принципу «малых групп». Такие «Школы» созданы нами и функционируют при ЛПУ г. Стерлитамака, Октябрьского, Уфы. Основными задачами их работы являются: обучение пациентов современным подходам к лекарственной и не лекарственной терапии сидеропении; создание мотивации успешного лечения и самоконтроля на основе знаний патогенеза и обмена железа; обучение факторам риска развития данной патологии, выявлению причины и необходимости ее устранения; определение степени тяжести ЖДА, возможности наглядно увидеть все проблемы недостаточной терапии заболевания и реальность развития осложнений. Необходимо привлечение в состав слушателей обучающих школ наиболее уязвимые группы населения: беременные, подростки, дети и лица с латентным дефицитом железа в организме, с семейной пред-

расположенностью к заболеванию. Это является прекрасным методом первичной профилактики ЖДА.

Динамическое наблюдение за больными, посещавшими «Школу», через 1, 3, 6 месяцев показало, что сократились сроки восстановления гемоглобина и обмена железа, эффективность лечения возросла с 36 до 98 % и оставалась стабильной весь период наблюдения.

Полученные данные свидетельствуют, что вовлечение больного в контроль заболевания является достаточно реальным и значимым методом оптимизации и улучшения качества лечения этой распространенной патологии.

ВЫВОДЫ:

1. На Южном Урале - крупном промышленном регионе России - за период 1992-2002гг. заболеваемость ЖДА взрослого населения выросла в 4 раза (с 357,9 до 1441,2 на 100 000 населения). Средняя заболеваемость анемиями за 2000-2002гг. оказалась в 2,3 раза выше, чем по России (1243,4 и 520,0 соответственно). В структуре общей заболеваемости анемиями железодефицитные анемии составляли 96%.

2. Значимыми медико-социальными факторами риска развития железоде-фицитной анемии являются: женский пол, репродуктивный возраст, гиперпо-лименоррея, отягощенный наследственный анамнез, длительное проживание в промышленной зоне, частые беременности, роды (более 4), аборты (более 5), длительная лактация (более 18 месяцев), молочно-растительная диета, более низкий уровень образования пациентов.

3. При хронической постгеморрагической ЖДА на фоне снижения парциального давления кислорода в тканях формируются системные поражения внутренних органов. Так, изменения желудочно-кишечного тракта характеризуются развитием атрофических пангастритов с секреторной недостаточностью; гипоксических гепатопатий с нарушениями белковообразовательной, энергосберегающей и ферментативной функций печени, прогрессирующих при нарастании тяжести, длительности анемии и имеющих связь с аллельным полиморфизмом генов детоксикации ксенобиотиков.

4. У больных сидеропениями по мере усугубления дефицита железа в организме развиваются нарушения сердечно-сосудистой системы в виде: гемиче-ской миокардиодистрофии, диастолической дисфункции сердца с нарушением пассивного расслабления желудочков, гиперкинетического типа кровообращения, являющегося компенсаторным механизмом, направленным на поддержание достаточного тканевого газообмена и снижением адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы при физической нагрузке.

5. Дефицит железа в организме приводит к развитию вторичной иммунной недостаточности с депрессией неспецифической резистентности, клеточного и гуморального звеньев иммунитета на фоне дискоординации процессов его активации (снижения рецепторов к IL-2 (CD-25), трансферрину (CD-71), повышения CD-34, HLA-DR и отсутствия реакции со стороны рецептора апоптоза (CD-95)).

6. Установлено значимое повышение продукции IL-1, IL-6, IL-8, FNO-a и подавление INF-a уже на ранних этапах железодефицитной анемии, что оказывает негативное регулирующее влияние на гемопоэз и является важным патогенетическим звеном в формировании неэффективного эритропоэза, создает условия для поддержания тканевой гипоксии, развития анемической висцеральной патологии в условиях дефицита железа. Снижение уровня продукции IL-1 и

с одновременной активацией продукции служит критерием про-

гноза течения заболевания и эффективности проводимой терапии.

7. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов CYP1A1, GSTM1, Nat2 и АП выявил наличие мутантного аллеля Val гена цитохрома Р-450 и мажорных комбинаций генотипов, ассоциированных с предрасположенностью к сидеропении. Установленные генетические маркеры свидетельствуют о существовании особой генетически обусловленной формы, что имеет значение при формировании групп повышенного риска возникновения ЖДА, проведении первичной профилактики и адекватного лечения заболевания.

8. Обнаружены ассоциации генотипа IIe/Val CYPIAl, I/I гена АП медленной формы (SS) гена Nat-2 с ранним развитием сидеропении, а гетерозиготное его

носительство (R/S) с тяжелым течением заболевания и проявлениями вторичной иммунной недостаточности, гомозиготное носительство мутации гена СУР1А1 связано с выраженными изменениями функционального состояния печени. Гомозиготное носительство делеции (D/D) гена активатора плазминогена среди больных сидеропениями является генетическим маркером наследственно отягощенной (семейной) формы заболевания и фактором более тяжелого течения ЖДА.

9. Препараты железа при ЖДА оказывают универсальное иммуномодули-рующее действие, так как их поступление в организм приводит к восстановлению содержания основных показателей неспецифической резистентности, клеточного и гуморального иммунитета, продукции цитокинов

INF-a), маркеров активации иммунной системы (CD-25, CD-95, HLA-DR) и в первую очередь рецепторов трансферрина (CD-71), а затем и нормализации обмена железа с последующим нивелированием клинических проявлений со стороны внутренних органов.

10. Внедрение в лечебно-профилактические учреждения "Школы пациента с ЖДА" с целью повышения образовательного уровня больного, вовлечения его в контроль своего заболевания является реальным и значимым методом улучшения качества лечения и преодоления резистентности терапии этой распространенной патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При прогнозировании течения ЖДА наряду с традиционными методами исследования рекомендуется определение Метод не имеет самостоятельного диагностического значения, однако стойкое повышение концентрации и снижение уровня в крови является дополнительным критерием, отражающим глубину нарушений гемопоэза, иммуногенеза, гемостаза.

2. Особое внимание следует обращать на динамику уровня продукции цитокинов в процессе терапии: снижение продукции IL-1, FNO-a и повышение

INF-cc в периферической крови в течение первого месяца лечения до восстановления показателей обмена железа - можно рассматривать как благоприятный прогностический признак развития заболевания.

3. С целью коррекции обмена железа, восстановления гемопоэза, иммунной недостаточности и висцеропатий рекомендуется индивидуальный подход к длительному назначению препаратов железа без дополнительного назначения лекарственных средств при всех степенях тяжести ЖДА.

4. С целью оптимизации ранней диагностики и первичной профилактики сидеропений рекомендовано проведение скрининговых генетических исследований населения. Обнаружение мутантного аллеля Val гена цитохрома Р-4501А1 и/или мажорных сочетаний генотипов по полиморфным системам гена цитохрома Р-4501А1, глутатиона S-трансферазы Ml, М-ацетилтрансферазы-2 и активатора плазминогена повышает вероятность (относительный риск) развития железодефицитной анемии от 3-х до 7 раз, что обосновывает целесообразность проведения профилактических курсов лечения препаратами железа у этих лиц в периоды интенсивного роста и потребления железа организмом (дети, подростки, беременные).

5. У больных железодефицитной анемией с наследственной отягощенно-стью по материнской линии следует проводить длительные курсы ферротера-пии (в среднем до 3-х месяцев) и поддерживающего лечения (6-9 месяцев) для восстановления более истощенного запасного фонда железа. Этим больным рекомендовано исследование полиморфизма гена активатора плазминогена, так как гомозиготное носительство делеции гена свидетельствует о генетической детерминированности хронической постгеморрагической ЖДА и требует проведения первичной профилактики заболевания у их детей в раннем и подростковом возрасте.

6. Высокая заболеваемость и низкая эффективность лечения больных же-лезодефицитной анемией, значимое влияние фактора образования на развитие заболевания и наличие целой группы управляемых факторов риска развития заболевания у женщин репродуктивного возраста (фактор питания,

многократные беременности, аборты, роды и лактация более 18 месяцев) обосновывают целесообразность интенсификации санитарно - просветительной работы среди населения.

7. Для оптимизации терапии и преодоления резистентности в лечении больных ЖДА необходимо создание «Школы пациента с ЖДА» при лечебно-профилактических учреждениях, так как вовлечение больного в контроль своего заболевания, является достаточно реальным и значимым методом улучшения качества лечения этой распространенной патологии.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Никуличева В.И. Некоторые особенности клеточного и гуморального иммунитета у больных железодефицитной анемией в городе с развитой нефтехимической промышленностью / В.И. Никуличева, А.Б. Бакиров, Г. Ш. Сафуанова // Матер. Всерос. съезда гематологов и трансфузиологов. - Киров, 1991. - С. 283-284.

2. Никуличева В.И. Простаглалдины и функциональная активность лейкоцитов у больных ЖДА / В.И. Никуличева, НА. Власова, Г. Ш. Сафуанова //Здравоохранение Башкортостана. -1992. -№ 3.- С. 15-18.

3. Основные заболевания крови: Учеб.-метод. рекоменд. / В.И. Никуличева, Г.Ш. Сафуанова, Н.С. Казыханов, А.Б. Бакиров. - Уфа, 1992. - 18 с.

4. Сафуанова Г.Ш. Характеристика фагоцитарной активности лейкоцитов при хронической ЖДА / Г.Ш. Сафуанова, Н.С. Казыханов, М.Ф. Фаткуллин // Актуальные вопросы практической медицины: Сб. науч.- практич. работ РКБ им. Г.Г. Куватова. - Уфа, 1993. -С.6-9.

5. Железодефицитныс анемии / В.И. Никуличева, Л.И. Идельсон, Ю.Г. Митерев, Г. Ш. Сафуанова. - Уфа, 1993. - 250 с.

6. Роль нарушений функций половых желез и их гонадотрошюй регуляции в патогенезе железодефицитных апемий / АГ. Исхаков, В.И. Никуличева, Г. Сафуанова, В.Ф. Шарапова // Сб. научн. работ РКБ им. ГГ. Куватова. - Уфа, 1994. - Т.1. - С. 105-111.

7. Особенности гематологических показателей у жителей города с развитой нефтехимической промышленностью / Г. Ш. Сафуанова, В.И. Никуличева, ГА. Латыпова, Г.П. Ширяева // Проблемы экологического мониторинга: Тез. докл. науч. семинара-выставки. -Уфа, 1994.-С.32.

8. Анализ гематологической заболеваемости в Республике Башкортостан, гт Уфе и Бирске за 1980,1990-1993 гг. / В.И. Никуличева, Г. Ш. Сафуанова, Е.Г. Царева, Н.В. Кршсунова //Сб. науч. работ РКБ им Г.Г. Куватова. - 1995.- Ч.1 - С.21-25.

9. Гематологическая заболеваемость по обращаемости по данным поликлиники № 5 / Г. Ш. Сафуанова, A.M. Лхметзянов, В.А. Веревкина, Г.А. Латыпова // Сб. пауч. работ РКБ им ГГ. Куватова. - 1995. - 4.1. - С.125

10. Уровень и динамика госпитализированной гематологической заболеваемости взрослого населения в г. Уфе за период 1980, 1990-1993 гг. / Г.Ш. Сафуанова, А.М. Ахметзянов, Г.А. Латыпова, В.А. Веревкина // Сб. науч. работ РКБ им Г.Г. Куватова. -1995. - 4.1. -С.133

11. Возрастно-половые особенности больных, госпитализированных с заболеваниями крови в г. Уфе за период 1980,1990-1993 гг. / Г.Ш. Сафуанова, A.M. Ахметзянов, Д.Х. Ка-лимуллина// Сб. науч. работ РКБ им ГГ. Куватова. -1995. -4.1. - С. 133-135

12. Влияние комплекса экотоксикантов на распространенность заболеваний крови у жителей города с развитой нефтехимической промышленностью / Г.Ш. Сафуанова, В.И. Ни-куличева, А.Б. Бакиров, И.М. Загидуллин // Диоксины: экология, проблемы и методы анализа: Материалы конф. - Уфа, 1995. - С.227-231.

13. Сафуанова Г.Ш. Поверхностная архитектоника эритроцитов и парциальное давление кислорода в тканях больных железодефицитной анемией / Г.Ш. Сафуанова, В.И. Нику-личева // Здравоохр. Башкортостана. - 1995. - №2-3. - С.69-71

14. Проблема экологической причинности при заболеваниях системы крови в городе с развитой химической и нефтехимической промышленностью / Г.Ш. Сафуанова, В И. Ни-куличева, А.Б. Бакиров, Р.Г. Бикбулатова //Современные проблемы экологического образования и нравственного воспитания в ВУЗе: Материалы Респ. межвузовской науч.-практич. конф. - Уфа, 1996. - С. 172-173.

15. Оценка показателей периферической крови и иммуноглобулинов у жителей города с развитой нефтехимической промышленностью / В.И. Никуличева, Д.Х. Калимуллина, Г. Ш. Сафуанова, Ф.А. Залхаева // Актуальные вопросы клиники внутренних болезней: Матер, к Респ. науч.-практич. конф. - Уфа, 1996. - С. 174-175.

16. Лехмус Т.Ю. Миелодиспластические синдромы у жителей города с развитой химической и нефтехимической промышленностью / Т.Ю. Лехмус, Г.Ш. Сафуанова, ГЛ. Гай-сарова // Актуальные вопросы управления, организации здравоохранения и клинической медицины: Сб. науч. работ РКБ им. Г.Г. Куватова. - Уфа, 1997. - Ч.П. - С.2-4.

17. HLA-антигенный состав лимфоидных клеток у больных рефрактерной анемией / Г.Ш. Сафуанова, Т.Ю. Лехмус, В.И. Никуличева, АЛ. Ханова // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования: Матер. I Уральской науч.-практич. конф. -Челябинск, 1999. - Вып. I. - С.215-216

18. Состояние клеточного иммунитета с фенотипической характеристикой клеток крови у больных рефрактерной анемией / Г. Ш. Сафуанова, Т.Ю. Лехмус, В.И. Никуличева, А.Н. Чепурная // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования: Матер. I Уральской пауч.-практич. конф. - Челябинск, 1999. - С. 211-212.

19. И1А-антигенный состав лимфоидных клеток у больных рефрактерной анемией / Г.Ш. Сафуанова, Т.Ю. Лехмус, В.И. Никуличева, АЛ. Ханова // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования: Матер. I Уральской науч.-практич. конф. - Челябинск, 1999. - С. 215-216

20. Динамика гематологической заболеваемости Республики Башкортостан, региона с развитой нефтехимической промышленностью / Г.Ш. Сафуанова, В.И. Никуличева, А.А. Ханова, А.Н. Чепурная // Экология, труд, здоровье. Взгляд в XXI век: Материалы докл. Всерос. науч.-практич. конф. - Уфа, 1999. -4.2. - С. 127-131.

21. Неспецифический иммунитет у больных железодефицитной анемией / Г.Ш. Сафуанова,

B.И. Никуличева, А.А. Ханова и др. // Вопросы теоретической и практической медицины: Тез. докл. - Уфа, 1999. - С. 63.

22. Гуморальный иммунитет у больных железодефицитной анемией / Г.Ш. Сафуанова, Т.Ю. Лехмус, АЛ. Ханова и др. // Вопросы теоретической и практической медицины. Тез. докл. - Уфа, 1999. - С. 65.

23. Состояние белкового обмена при ЖДА / Г.Ш. Сафуанова, АЛ. Ханова, А.Н. Чепурная, А.В. Панкратов // Вопросы теоретической и практической медицины: Тез. докл. - Уфа, 1999.-С. 66.

24. Клеточный иммунитет у больных ЖДА / Г.Ш. Сафуанова, Т.Ю. Лехмус, А.А. Ханова и др. // Вопросы теоретической и практической медицины: Тез. докл. - Уфа, 1999. - С.64.

25. Состояние сердечно-сосудистой системы при железодефицитных анемиях / В.И. Никуличева, Н.В. Калашченко, Г. Ш. Сафуанова и др. // Здравоохр. Башкортостана. - 1999. -№2.-С. 113-116.

26. Миелопоэз при ЖДА / Г.Ш. Сафуанова, АЛ. Ханова, А.Н. Чепурная, Д.Р. Баталова // Вопросы теоретической и практической медицины: Тез. докл. - Уфа, 1999. -С. 63.

27. Особенности формирования иммунитета при железодефицитной анемии / ГЛ1. Сафуанова, АЛ. Ханова, А.Н. Чепурная и др. // Актуальные вопросы организации здравоохранения и практической медицины. - Уфа, 2000. - С. 121.

28. Сафуанова Г.Ш. Анемии в структуре гематологической заболеваемости населения республики Башкортостан / Г.Ш. Сафуанова, В.И. Никуличева, В.Ф. Шарапова // Актуальные вопросы организации здравоохранения и практической медицины. - Уфа, 2000. - С. 104-105.

29. Сравнительная оцепка И1А-антигенного состава лимфоидных клеток у больных железодефицитной анемией и рефрактерной анемией / Т.Ю. Лехмус, В.И. Никуличева, Г.Ш. Сафуанова и др. // Актуальные вопросы организации здравоохранения и практической медицины. - Уфа, 2000. - С. 128.

30. И1А-аптигеппый состав лимфоидных клеток и молекулярно-генетический анализ гена С8ТМ-1 у больных железодефицитной анемией / Г.Ш. Сафуанова, АЛ. Морозова, ТЮ. Лехмус, и др. // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. - СПб., 2000. -

C.174.

31. Рецепторы активации иммунитета при железодефицитной анемии у лиц старшей возрастной группы / Г.Ш. Сафуанова, АН. Чепурпая, В.И. Никуличева и др. // Кровь и старение: Пауч.-гграктич. конф. - Самара, 2001. - С.44-45.

32. Сафуанова Г.Ш. Иммунные нарушения при железодефицитнои анемии у женщин трудоспособного возраста / Г.Ш. Сафуанова, А.Н. Чепурная, А.Б. Бакиров //Актуальные проблемы материнства в медицине труда: матер. Рос. науч.-практич. конф. - Уфа, 2001. - С. 60-62.

33. Морозова А.А. Полиморфизм генов детоксикации ксенобиотиков при железодефицитнои анемии / А.А. Морозова, Г.Ш. Сафуанова, Э.К. Хуснутдинова // Актуальные проблемы материнства в медицине труда: матер. Рос. научн.-практич. конф. - Уфа, 2001. -• С. 243-245.

34. Маркеры активации иммуногенеза в динамике лечения больных железодефицитнои анемией / Г.Ш. Сафуанова, А.Б Бакиров, А.Н Чепурная, Д.Р. Баталова // Клинические исследования лекарственных средств: матер, первой межд. конф. - М., 2001. - С. 242243.

35. Клиника, диагностика и лечение анемий: Учеб.-метод. пособие / Г.Ш. Сафуанова, А.Б. Бакиров, А.А. Морозова, В.И. Никуличева. - Уфа, 2001. - С.61.

36. Сафуанова Г.Ш. Иммунные нарушения при железодефицитнои анемии / Г.Ш. Сафуанова, А.Н. Чепурная, В.И. Никуличева // Материалы Российской пауч.-практич. конф. -СПб, 2002. - С. 178.

37. Сафуанова Г.Ш. Молекулярно-генетические маркеры повышенного риска развития ЖДА / Г.Ш. Сафуанова, А.А. Морозова, Т.Ю. Лехмус // Материалы Российской научн-практич. конф. - СПб, 2002. - С. 177.

38. Никуличева В.И. Железодефицитная анемия (проблемы и достижения) / В.И. Никуличева, Г.Ш. Сафуанова // Медицинская наука - здравоохранению: Сб. науч. трудов, поев. 70-летию БГМУ. - Уфа, БГМУ, 2002. - С. 134-139.

39. Irons deficiency anemia and its genetic markers / G.Sh. Safuanova, A.A. Morozova, E.K. Khusnutdinova et al. // Metal irons in biology and medicine held in Saint Petersburg State university: Proc. ofthe seventh Int. Symp., May 5-9,2002. - Saint Petersburg, Russia, 2002. -P. 409-411.

40. Cytochrome P-4501A1 and Glutation S-transferaze Ml genes polymorphisms in Iron-deficiency anemia patients / AA. Morozova, G.Sh. Safuanova, T.V. Victorova et al. // Human Genome Meeting, 14-17 April, 2002. - Shanghai, China, 2002. - P. 164.

41. Сафуанова Г.Ш. Полиморфизм гена цитохрома Р-4501А1 и его значение у больных же-лезодефицитнои анемией // Гематология и транфузиология. - 2002. - Т.47, №6. - С.29-31.

42. Железодефицитные состояния диагностика и коррекция: Инф.-метод. рекоменд. / Г.Ш. Сафуанова, В.И. Никуличева, А.Б. Бакиров, Л. Ф. Латыпова. - Уфа, 2002. - 32 с.

43. Инструкция по диагностике лечению и диспансеризации больных ЖДА: Инструкт.- метод, письмо МЗ РБ / Г.Ш. Сафуанова, В.И. Никуличева, А.Б. Бакиров и др. - Уфа, 2002. -21с.

44. Способ прогнозирования развития ЖДА: Патент на изобретение № 2187812 / Г.Ш. Сафуанова, А.А. Морозова, Э.К. Хуснутдиноза, А. Н. Чепурная. - Заявл. 20.08.2002.

45. Морозова АЛ. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена активатора плазминогена у больных ЖДА / А.А. Морозова, Г.Ш Сафуанова, В.Ф. Шарапова // Здравоохр. Башкортостана. - 2002. - №4. - С. 220.

46. Сафуанова Г.Ш. Роль цитокинов в гемопоэзе при железодефицитной анемии. - Уфа, 2003. - 9 с. - Деп. в ГЦНМБ 12.06.03, № Д-27278.

47. Сафуанова Г.Ш. Иммунная система и состояние рецепторов активации иммунитета у больных железодефицитной анемией. - Уфа, 2003. - 14 с - Деп. в ГНЦМБ 12.02.03, № Д-27279.

48. Сафуанова Г.Ш., «Школа пациента с железодефицитной апемией» как метод повышения эффективности лечения больных. - Уфа, 2003. - 9 с. - Деп. в ГНЦМБ 21.07.03, № Д-27376.

49. Сафуанова Г.Ш. Оценка полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков у больных ЖДА // Клин. лаб. диагностика. - 2003. - №7. - С.40-43.

50. Никуличева В.И. Железодефицитная анемия - современные аспекты / В.И. Никуличева, Г.Ш. Сафуанова. - Уфа: Башкортостан, 2003. - 143 с.

51. Сафуанова Г.Ш. Некоторые подходы к повышению качества лечения пациентов с железодефицитной анемией / Г.Ш. Сафуанова, В.И. Никуличева, А.А. Тимашева // Гематология и трансфузиология. - 2003. - Т.48, №5. - С.25-27.

52. Сафуанова Г.Ш. Клинико-генетические исследования при железодефицитной анемии / Г.Ш. Сафуанова, А.А. Морозова, Э.К. Хуснутдинова // Гематология и трансфузиология. - 2003.-Т.47, №5.-022-25.

53. Сафуанова Г.Ш. Комплексная оценка состояния иммунной системы и ряда цитокинов у больных железодефицитной анемией / Г.Ш. Сафуанова, В.А. Никуличева, А.Б. Бакиров // Клин. лаб. диагностика. - 2004. - № 1. -С. 24-35.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АП - активатор плазминогена

ЖДА - железодефицитная анемия (синоним - сидеропения)

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

КСО - конечно-систолический объем левого желудочка

КДО - конечно-диастолический объем левого желудочка

КСР - конечно-систолический размер левого желудочка

КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка

МСПН • максимальная скорость предсердного наполнения

МО - минутный объем

МПО - миелопероксидаза

НСТ - тест восстановления нитросинего тетразолия;

НСР - неспенифическая резистентность

ОПС - общее периферическое сопротивление

ПСК - полипотентная стволовая клетка

ССС - сердечно-сосудистая система

СИ - сердечный индекс

ТФ - трансферрин

УО - ударный объем

УИ - ударный индекс

УПС - удельное периферическое сопротивление ФВ - фракция выброса ФИ - фагоцитарный индекс ФЧ - фагоцитарное число ЭП- эритропоэтин

СБ3 - маркер всех звеньев лимфоцитов СБ4 - маркер хелперов СБ8 - маркер цитотоксических клеток СБ 16 - маркер естественных киллеров СБ22 - В-лимфоциты

СБ25 - маркер активированных лимфоцитов (рецептор 1Ь-2)

СБ34 — маркер полипотентных стволовых клеток

СБ-71 - маркер рецептора трансферрина

СБ95 (РЛ8/ЛРО-1) - маркер апоптоза

СУР1А1 - цитохром Р-4501А1

Бе - железо

Бл - ферритин

РМО-а- фактор некроза опухолей НЬ - гемоглобин

ЫЬЛ-БК - поверхностный антиген стволовой клетки

1Ь—интерлейкин

¡КБ - интерферон

^ - иммуноглобулин

08ТМ1 - глутатион 8-трансфераза М1

МСН - среднее содержание гемоглобина в эритроците

МСНС - средняя концентрация гемоглобина в массе эритроцитов

№12 - К-ацетилтрансфераза 2

ОЯ - относительный риск

РЬТ - тромбоциты

ЬШ\¥ -эритроциты

Дв - ст. укорочения передно-заднето размера левого желудочка в систолу Ус^ скорость циркулярного сокращения мышечных волокон

САФУАНОВА ГУЗЯЛЬ ШАГБАНОВНА

ЦИТОКИНЫ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ, ОПТТМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

14.00.05. - внутренние болезни 14.00.29. - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 20.11.03. Формат 60x90,1/16. Объем 3 п.л. Заказ №124. Тираж 100 Отпечатано в типографии ООО «Штайм» Лицензия №227 от 3 ноября 2000 г. 450005, г. Уфа, ул.8 Марта, 12/1

W-8105

Оглавление диссертации Сафуанова, Гузяль Шагбановна :: 2004 :: Уфа

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Распространенность и этиология железодефицитной анемии.

1.2. Современные данные о патогенезе железодефицитной анемии.

1.3. Висцеральные поражения при железодефицитной анемии.

1.4. Методы лечения и ведения больных железодефицитной анемией.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Материалы (объект) исследования.

2.3. Методы исследования.

ГЛАВА 3. МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИЕЙ В УСЛОВИЯХ КРУПНОГО

ПРОМЫШЛЕННОГО РЕГИОНА.

3.1. Заболеваемость железодефицитной анемией населения Республики Башкортостан.

3.2. Медико-социальные аспекты и факторы риска развития железодефицитной анемии.

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И СОСТОЯНИЕ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ПРИ

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ.

4.1. Клиническая и гематологическая характеристика больных железодефицитной анемией.

4.2. Состояние желудочно-кишечного тракта у больных железодефицитной анемией.

4.3. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при железодефицитной анемии.

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АССОЦИАЦИИ ПРИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ.

5.1. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма гена цитохрома Р- 4501А1 у больных железодефицитной анемией.

5.2. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма гена глутатион S-трансферазы Ml у больных железодефицитной анемией.

5.3. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма reHaN-ацетилтрансферазы 2 у больных железодефицитной анемией.

5.4. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена активатора плазминогена у больных железодефицитной анемией.

5.5. Анализ ассоциации сочетаний генотипов по полиморфным локусам CYP1A1/GSTM1/Nat2/ATI с вариантами клинического течения железодефицитной анемии.

ГЛАВА 6. ИММУННО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ АССОЦИАЦИИ ПРИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ.

6.1. Комплексная оценка состояния иммунной системы и ряда цитокинов у больных железодефицитной анемией.

6.1.1. Показатели неспецифической резистентности у больных железодефицитной анемией.

6.1.2. Показатели лимфоцитарного звена иммунной системы у больных железодефицитной анемией.

6.1.3. Активационные маркеры иммунной системы.

6.1.4. Цитокины - негативные регуляторы гемопоэза при железодефицитной анемии.

6.2. Дефицит железа, цитокины и межсистемные взаимосвязи у больных сидеропениями.

6.2.1.Корреляционный анализ показателей обмена железа, общего анализа крови, маркеров стволовой клетки (CD34), холестерина и общего белка у больных железодефицитной анемией.

6.2.2. Корреляционный анализ показателей иммунной системы и уровня железа у больных железодефицитной анемией.

6.2.3. Цитокины и их значение в межклеточном взаимодействии при железодефицитной анемии.

ГЛАВА 7. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ И МЕТОДЫ ЕЕ

ОПТИМИЗАЦИИ У БОЛЬНЫХ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИЕЙ.

7.1. Показатели обмена железа, гемопоэза, иммунной системы в динамике патогенетической терапии у больных железодефицитной анемией.

7.2. «Школа пациента с ЖДА» как эффективный метод повышения качества лечения больных.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Сафуанова, Гузяль Шагбановна, автореферат

Железодефицитная анемия (ЖДА) является одним из самых распространенных заболеваний на планете (Воробьев П. А., 2001). Эта проблема актуальна и в Республике Башкортостан — крупном промышленном регионе (Латыпова Л.Ф., 2000; Никуличева В.И. и соавт., 2003).

В настоящее время известно, что при ЖДА развиваются значительные морфофункциональные нарушения не только системы крови, но и жизненно-важных органов, что определяет значимость данной проблемы для внутренней медицины (Головин А.А., 1989-1992; Зайцева М.Р., 1993; Исхаков А.Г., 1995; Волков B.C., 1996; Малиевский О.А., 1996; Гороховская Г.Н., 1998; Волков B.C., 1999; Хорошинина Л.П., 1999; Зюбина Л. Ю., 2000; Румянцев А. Г. и соавт., 2001; Кисляк Н. С. и соавт., 2001; Daag J.H., 1972; Scott J., 1985; Hoffbrand H.A., 1986; Ranney H.M., 1987). Эти изменения объясняются важностью биологической роли железа, являющегося необходимым компонентом многочисленных железосодержащих и железозависимых структур, таких как трансферрин, ферритин, миоглобин и окислительно-восстановительные ферменты: каталаза, цитохром, миелопероксидаза, дегидрогеназа и другие (Сафуанова ГШ., 1990; Ардуванова Г.М., 1997; Turgeon Н., 1985). Эти ферменты обеспечивают нормальное функционирование любой живой клетки, стационарный уровень миелоперекисей, антиоксидантной защиты, детоксикационную функцию и физиологический статус организма в целом (Садыков Ф.Г., 1996; Ништ И.П., 1997; Алексеев Н.А., 1998; Зюбина Л.Ю., 1999; Hyman E.S., 1983; Huebers Н.А., 1986; MurakawaH., 1987; WichM., 1995).

Установлено, что на течение и исход анемий влияет целый комплекс эндо- и экзогенных факторов (Козинец Г.И., 1996; Дворецкий В.В., 1998; Никитин Е.Н., 2001). Тревогу вызывает то обстоятельство, что самыми уязвимыми группами являются дети, подростки и женщины репродуктивного возраста (Мальцева Л.И., 1998; Демихов В.Г. и соавт.,2001; Warton В.А.

1999). Среди эндогенных факторов существенную роль в развитии ЖДА у детей играет анемия матери во время беременности (Рей Иип, 1995; Фатеева Е.М., 1995; Зиглер Э.Е., 1999; Козюкова Г.В., 2000). Часто прослеживается наследственно-предрасположенный характер заболевания (бабушка, мать, дочь, сестры) (Хасаев А.Ш., 1982; Вахромеева С.Н., 1996; Ладодо К.С., 1996; Салпынов Л.Н., 1996; Латыпова Л.Ф., 1999; Хотымченко С.А., 1999; Ковалева Л.Г.,2002). Появились данные о роли генов главного комплекса гистосовместимости ассоциированных с ЖДА (Лехмус Т.Ю., 1998). Исследователи указывают на значение свертывающей системы крови и обмена железа, обусловленные нарушениями функции щитовидной железы, надпочечников, гипофиза и печени, а также аутоиммунных процессов, приводящих к развитию сидеропений (Шах-Джахан, 1989; Исхаков А.Г., 1995; Фазлыев М.М., 1996; НикуличеваВ.И. и соавт.,2003).

Среди экзогенных факторов, провоцирующих ЖДА, особое место занимают факторы внешней среды, влияние которых отражается на состоянии адаптационных систем организма и, прежде всего, систем гемопоэза и иммунитета (Файнштейн Ф.Э., 1987; Никитин Е. Н., 2001; Kabat G.C., 1994). Истощение их резерва приводит к росту гемо- и иммунопатологии среди населения экологически неблагополучных регионов (Воробьев А.И., 1985; Никуличева В.И., 1993; Ranney Н.М., 1987), что обуславливает необходимость в больших экономических затратах, связанных со значительными трудопотерями. Это определяет важное социально-экономическое значение изучаемой проблемы (Сазонова О.В., 1991; Колошейнова Т.И., 1996; Соломотина М.А., 1999; Ahluwalia N., 1989; Lipschits D.A., 1990). Сохраняющаяся высокая распространенность сидеропений среди населения с ростом рецидивирующих, тяжелых и резистентных ее форм свидетельствует о сложности и нерешенности данной проблемы (НикуличеваВ.И., 1984; КареваН.П., 1988; Журавская Э.Я., 1996; Воробьев П. А., 2001).

Поскольку известно, что неблагоприятные эндогенные и экзогенные факторы проявляют свое действие только на генетически предрасположенной части населения, вышеизложенное диктует необходимость всестороннего и комплексного изучения полиморфизма генетических систем, прямо или опосредованно участвующих в патогенезе анемий. Такой подход позволит ответить на вопрос о наличии генетической предрасположенности к ЖДА и разработке на ее основе адекватной стратегии выявления, лечения и профилактики данного заболевания.

Последние 15-20 лет наиболее актуальным направлением в медицине является изучение роли иммунитета при всех заболеваниях (Валишин Д.А. и соавт., 1999; Белявская Р.Г. и соавт., 2000; Ходякова А.В., 2001; Черешнев В.А. и соавт., 2001; Булычева Т. И., 2002; Лебедев К. А., 2003; Bona С. et al., 1996; Janeway Ch. et al., 1999). Проведенные ранее исследования свидетельствуют о том, что у больных сидеропенией формируется депрессия различных звеньев иммунной системы (Лехмус Т. Ю., 1996; Ройт А. и соавт., 2000; Зюбина Л. Ю., 2000). Однако, это направление до сих пор остается не полностью разрешенной проблемой, поскольку диагностика иммунных нарушений проводилась в основном с помощью иммунологических тестов 1-го и 2-го уровня. Согласно современным данным, важнейшая роль в обеспечении адекватного функционирования иммунной системы отводится цитокинам, регулирующим взаимодействие иммунокомпетентных клеток между собой и другими системами организма (Чередеев А.Н., 1997; Медведев Ю.А. и соавт., 1998; Жаворонкова А.А. 1999, Пащенков М.В.и соавт.,2001; Азнабаева Л.Ф., 2002; Weston L. et. al., 1998). Важное значение придается оценке состояния иммунной системы, рецепторов стволовых клеток, рецепторов активации иммунитета и цитокинов при заболеваниях крови (Абдулкадыров К.М. 2000; Френкель И.А., 2001; Булычева Т.Ю., 2002; Cazzola М., 2002). Однако, при железодефицитных состояниях не определены симбиотические влияния клеток эритроидной и иммунной систем, не изучены и негативные регуляторы гемопоэза (IL-1, IL- 6, FNO-a и INF- а, у) и их роль в патогенезе сидеропений. Следует подчеркнуть, что научных исследований, посвященных ЖДА, очень много. Однако, до сих пор не решены многие вопросы этиологии, патогенеза и лечения этого заболевания, а распространенность ее продолжает расти во всем мире. Следовательно, изучение динамики и уровня заболеваемости населения в крупном промышленном регионе, медико-социальных аспектов, углубленное исследование клинических, генетических, иммуногематологических нарушений у больных ЖДА с целью оптимизации выявления, диагностики и лечения сидеропений является важной и актуальной проблемой.

Цель исследования: Обосновать роль провоспалительных цитокинов в патогенезе хронической постгеморрагической железодефицитной анемии и разработать методы оптимизации диагностических критериев и патогенетического лечения больных.

Задачи исследования: 1. Проанализировать заболеваемость железодефицитной анемией взрослого населения Южно-Уральской зоны России (на примере Республики Башкортостан) за период 1992-2002 гг. и дать медико-социальную оценку факторам риска возникновения этой патологии в условиях промышленного региона.

4. Провести комплексное исследование иммунной системы с изучением неспецифической резистентности, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, содержания маркеров его активации (CD-25, CD-71, CD-95, HLA-DR), продукции ряда ключевых цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, FNO-a, INF-a, INF-у) у больных ЖДА и дать оценку иммунно-гематологических ассоциаций при этой патологии.

5. Проанализировать показатели иммунной системы, маркеров активации (CD-25, CD-71, CD-95, HLA-DR), негативных регуляторов гемопоэза (IL-1, IL-6, IL-8, FNO-a, INF-a, INF-y) в динамике патогенетической терапии больных ЖДА.

Установлены генетические маркеры предрасположенности к заболеванию: наличие мутантного аллеля Val гена СУР1А1, мажорные комбинации полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков и активатора плазминогена, а также ассоциированные с ними клинические варианты анемии. Выделена наследственно обусловленная форма хронической постгеморрагической ЖДА по гомозиготному носительству делеции гена АЛ. Кроме того, по сочетанию генотипов полиморфных локусов даны критерии для определения относительного риска возникновения ЖДА (получен патент РФ на изобретение № 2187812 от 20. 08 2002г. и 2 удостоверения на рационализаторское предложение №2421, №2422 от 9.11.01г.).

Получены новые данные о клинико-функциональном состоянии сердечно-сосудистой системы, печени и гастродуоденальной зоны при дефиците железа в организме. Выявлены механизмы нарушений электрофизиологических параметров деятельности сердца, его сократительной способности, показателей центральной гемодинамики и их компенсаторные возможности в зависимости от физической нагрузки; изменения функции печени у больных с различным аллельным полиморфизмом генов детоксикации ксенобиотиков, поражения гастродуоденальной зоны, причиной вышеперечисленного является гемическая гипоксия органов и тканей больных ЖДА.

Показано, что дефицит железа и тканевая гипоксия при хронической постгеморрагической ЖДА приводят к нарушению всех звеньев иммунной системы, уровня продукции ключевых цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, FNO-a, INF-a, INF-y), их регулирующего влияния на гемопоэз и различные системы организма с формированием вторичной иммунной недостаточности. Установлена неизвестная ранее специфическая направленность изменений изучаемых цитокинов и обоснована концепция их патогенетической роли в формировании неэффективного эритропоэза при ЖДА.

В работе доказано универсальное иммуномодулирующее действие препаратов железа при сидеропении. Так, поступление железа в организм приводит к восстановлению уровня продукции ключевых цитокинов (IL-1, IL-6, FNO-a INF-a), содержания маркеров активации иммунной системы и в первую очередь рецепторов трансферрина, нормализации эритропоэза и обмена железа, нивелированию клинических проявлений висцеропатий.

С целью оптимизации лечения сидеропений для повышения качества и эффективности лечения, а также преодоления резистентности разработана и внедрена в лечебно-профилактические учреждения «Школа пациента с ЖДА». Показано преимущество принципа вовлечения пациента в контроль за течением и адекватным лечением своего заболевания. Обоснованы принципы первичной и вторичной профилактики ЖДА на основании скрининговых диагностических критериев предрасположенности и вариантов течения заболевания.

Раскрыты новые иммунные механизмы формирования неэффективного эритропоэза при ЖДА. Обоснована тесная взаимосвязь дефицита железа в организме с развитием висцеропатий, вторичной иммунной недостаточностью, нарушениями цитокинового профиля и их регулирующего влияния на другие системы (монография «Железодефицитная анемия - современные аспекты», 2003г.). Показана важная роль препаратов железа, оказывающих универсальное, в том числе и иммуномодулирующее действие, которое свидетельствует о необходимости проведения адекватной патогенетической терапии препаратами железа, отсутствии показаний к назначению при ЖДА других иммуномодулирующих лекарственных средств (инструктивно-методическое письмо МЗ РБ «Инструкция по диагностике, лечению и диспансеризации больных железодефицитной анемией», 2002).

Основные положения, выносимые на защиту

2. Дефицит железа и развитие гемической гипоксии у больных сидеропенией формируют системные поражения внутренних органов: нарушение клинико-электрофизиологических параметров деятельности сердца, показателей центральной, внутрисердечной гемодинамики, их компенсаторных возможностей при физической нагрузке; функциональные изменения печени больных с различным аллельным полиморфизмом генов детоксикации ксенобиотиков и поражение гастродуоденальной зоны, усугубляющиеся при нарастании анемии и снижении парциального давления кислорода в тканях.

3. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков (CYP1A1, GSTM1, Nat2) и активатора плазминогена выявил аллели и мажорные комбинации генотипов, ассоциированные с предрасположенностью к заболеванию и различными вариантами течения ЖДА. Установленные генетические маркеры указывают на существование особой генетически обусловленной (семейной) формы ЖДА, что имеет значение при формировании групп повышенного риска возникновения ЖДА, проведении своевременной первичной профилактики и лечения заболевания.

4. При дефиците железа в организме развивается вторичная иммунная недостаточность с нарушением клеточного, гуморального, неспецифического звеньев иммунитета на фоне дискоординации его активации и продукции факторов межклеточного взаимодействия (интерлейкинов 1, 6, 8 фактора некроза опухолей и а- и у-интерферона), которые оказывают негативное регулирующее влияние на гемо- и эритропоэз, что является важным патогенетическим звеном в формировании неэффективного эритропоэза, создает условия для поддержания тканевой гипоксии и развития анемической висцеральной патологии.

5. Препараты железа при ЖДА оказывают универсальное иммуно-модулирующее действие, так как восстанавливают продукцию цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, FNO-a INF-a), показатели иммунной системы, маркеры ее активации и в первую очередь рецептора трансферрина, растормаживают эритропоэз, нормализуют депо железа, нивелируют клинические нарушения со стороны внутренних органов.

Апробация работы. Результаты исследования были представлены на республиканской конференции «Диоксины: экологические проблемы и методы анализа» (Уфа, 1995), всероссийской научно-практической конференции «Экология, труд, здоровье. Взгляд в XXI век» (Уфа, 1999), первой уральской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования» (Челябинск, 1999), республиканской научно-практической конференции «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 1999), межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье молодежи на рубеже XXI века» (Уфа, 2000), российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2000), российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы материнства в медицине труда» (Уфа, 2001), научно-практической конференции «Кровь и старение» (Самара, 2001), первой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2001), российской научно-практической конференции «Национальные дни лабораторной диагностики России-2002» (Москва, 7-10 октября 2002 года), региональной конференции «Актуальные вопросы гематологии» (Уфа, 2002, 2003), интернациональном симпозиуме «Metal irons in biology and medicine» (S.Petersburg, 2002), международной конференции «Human genom meeting» (Shanghai, 2002), 1 съезде гематологов Белоруссии (Минск, 2003). Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях Ассоциации терапевтов Республики Башкортостан (Уфа, 2003) и кафедры терапии с курсом подготовки врача общей практики Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2003), проблемной комиссии «Внутренние болезни» Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2003).

По теме диссертации опубликовано 53 работы. Получен патент на изобретение №2187812 от 20 августа 2002г. Издана монография «Железодефицитная анемия — современные аспекты» (2003).

Внедрение в практику.

Разработанная скрининговая программа по выявлению лиц с повышенным риском развития ЖДА внедрена в работу Центра планирования семьи и репродукции с медико-генетической консультацией Республиканской клинической больницы им. Г. Г. Куватова. Методы диагностики генетических и иммунных нарушений при ЖДА внедрены в работу гематологических отделений РКБ им. Г. Г. Куватова и ГКБ №13

Уфа). Основные положения работы легли в основу разработки и реализации плана мероприятий по «Гемоглобиновому оздоровлению женщин репродуктивного возраста и беременных в Республике Башкортостан» с 2002 года. Издано инструктивно-методическое письмо МЗ Республики Башкортостан «Инструкция по выявлению, диагностике и ведению больных с железодефицитной анемией» 2002г. «Школы пациента с ЖДА» внедрены в г. Октябрьский, г. Стерлитамак, г. Уфа. Материалы исследования внедрены в педагогический процесс на кафедрах терапии и терапии с курсом подготовки врача общей практики ИПО Башкирского государственного медицинского университета, госпитальной терапии с курсом трансфузиологии Самарского государственного медицинского университета

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 284 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 488 источника (отечественных - 282 и иностранных - 206 авторов). Работа иллюстрирована 60 таблицами, 27 рисунками, 4 фото, 3 выписками из истории болезней.

Заключение диссертационного исследования на тему "Цитокины и их значение в патогенезе железодефицитной анемии, оптимизация диагностики и лечения"

ВЫВОДЫ:

1. На Южном Урале - крупном промышленном регионе России - за период 1992-2002гг. заболеваемость ЖДА взрослого населения выросла в 4 раза (с 357,9 до 1441,2 на 100000 населения). Средняя заболеваемость анемиями за 2000-2002гг. оказалась в 2,3 раза выше, чем по России (1243,4 и 520,0 соответственно). В структуре общей заболеваемости анемиями железодефицитные анемии составляли 96%.

2. Значимыми медико-социальными факторами риска развития железодефицитной анемии являются: женский пол, репродуктивный возраст, гиперполименоррея, отягощенный наследственный анамнез, длительное проживание в промышленной зоне, частые беременности, роды (более 4), аборты (более 5), длительная лактация (более 18 месяцев), молочно-растительная диета, более низкий уровень образования пациентов.

4. У больных сидеропениями по мере усугубления дефицита железа в организме развиваются нарушения сердечно-сосудистой системы в виде: гемической миокардиодистрофии, диастолической дисфункции сердца с нарушением пассивного расслабления желудочков, гиперкинетического типа кровообращения, являющегося компенсаторным механизмом, направленным на поддержание достаточного тканевого газообмена и снижением адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы при физической нагрузке.

6. Установлено значимое повышение уровня продукции IL-1, IL-6, IL-8, FNO-a и подавление INF-a уже на ранних этапах железодефицитной анемии, что оказывает негативное регулирующее влияние на гемопоэз и является важным патогенетическим звеном в формировании неэффективного эритропоэза, создает условия для поддержания тканевой гипоксии, развития анемической висцеральной патологии в условиях дефицита железа. Снижение уровня продукции IL-1 и FNO-a с одновременной активацией продукции INF-a служит критерием прогноза течения заболевания и эффективности проводимой терапии.

8. Обнаружены ассоциации генотипа Ile/Val CYP1A1, М гена АП медленной формы (SS) гена Nat-2 с ранним развитием сидеропений, а гетерозиготное его носите л ьство (R/S) с тяжелым течением заболевания и проявлениями вторичной иммунной недостаточности, гомозиготное носительство мутации гена СУР1А1 связано с выраженными изменениями функционального состояния печени. Гомозиготное носительство делеции (D/D) гена активатора плазминогена среди больных сидеропениями является генетическим маркером наследственно отягощенной (семейной) формы заболевания и фактором более тяжелого течения ЖДА.

9. Препараты железа при ЖДА оказывают универсальное иммуномодулирующее действие, так как их поступление в организм приводит к восстановлению содержания основных показателей неспецифической резистентности, клеточного и гуморального иммунитета, продукции цитокинов (IL-1, IL-6, FNO-a INF-a), маркеров активации иммунной системы (CD-25, CD-95, HLA-DR) и в первую очередь рецепторов трансферрина (CD-71), а затем и нормализации обмена железа с последующим нивелированием клинических проявлений со стороны внутренних органов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При прогнозировании течения ЖДА наряду с традиционными методами исследования рекомендуется определение способности клеток крови к продукции IL-1, FNO-a и INF-a в ответ на стимуляцию ФГА. Метод не имеет самостоятельного диагностического значения, однако стойкое повышение концентрации IL-1, IL-6, FNO-a и снижение уровня INF-a в крови является дополнительным критерием, отражающим глубину нарушений гемопоэза, иммуногенеза, гемостаза.

2. Особое внимание следует обращать на динамику уровня продукции цитокинов в процессе терапии: снижение продукции IL-1, FNO-a и повышение INF-a в периферической крови в течение первого месяца лечения до восстановления показателей обмена железа - можно рассматривать как благоприятный прогностический признак развития заболевания.

4. С целью оптимизации ранней диагностики и первичной профилактики сидеропений рекомендовано проведение скрининговых генетических исследований населения. Обнаружение мутантного аллеля Val гена цитохрома Р-4501А1 и/или мажорных сочетаний генотипов по полиморфным системам гена цитохрома Р-4501А1, глутатиона S-трансферазы Ml, N-ацетилтрансферазы-2 и активатора плазминогена повышает вероятность (относительный риск) развития железодефицитной анемии от 3-х до 7 раз, что обосновывает целесообразность проведения профилактических курсов лечения препаратами железа у этих лиц в периоды интенсивного роста и потребления железа организмом (дети, подростки, беременные).

5. У больных железодефицитной анемией с наследственной отягощенностью по материнской линии следует проводить длительные курсы ферротерапии (в среднем до 3-х месяцев) и поддерживающего лечения (6-9 месяцев) для восстановления более истощенного запасного фонда железа. Этим больным рекомендовано исследование полиморфизма гена активатора плазминогена, так как гомозиготное носительство делеции гена свидетельствует о генетической детерминированности хронической постгеморрагической ЖДА и требует проведения первичной профилактики заболевания у их детей в раннем и подростковом возрасте.

6. Высокая заболеваемость и низкая эффективность лечения больных железодефицитной анемией, значимое влияние фактора образования на развитие заболевания и наличие целой группы управляемых факторов риска развития заболевания у женщин репродуктивного возраста (фактор питания, многократные беременности, аборты, роды и лактация более 18 месяцев) обосновывают целесообразность интенсификации санитарно просветительной работы среди населения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Сафуанова, Гузяль Шагбановна

1. Абелев Г.И. Дифференцировка и опухолевый фенотип в клетках лейкозов и лимфом / Г.И. Абелев // Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. - С. 116-121.

2. Азнабаева Л.Ф. Провоспалительные цитокины в иммуногенезе и лечении хронических гнойных риносинуситов: Автореф. дис.д-ра мед. наук. — СПб., 2002. 37 с.

3. Алексеев Г. А. Лечение анемий / Г. А. Алексеев // Клин, медицина. — 1985. — № 7. С. 129-135.

4. Алексеев Н. А. Гематология детского возраста: Руководство для врачей / Н. А. Алексеев. СПб.: Гиппократ, 1998. - 543 с.

5. Алексеев Н. А. Показатели периферической крови больных хроническим миелолейкозом в фазе бластного криза / Н. А. Алексеев // Хронический миелолейкоз: Руководство для врачей / Под ред. К.М. Абдулкадырова. -СПб., 1998.- С. 68-70.

6. Алексеев Н. А. Клинические аспекты лейкопений, нейтропений и функциональных нарушений нейтрофилов / Н. А. Алексеев. СПб.: Фолиант, 2002. - 414 с.

7. Андреева Л.Ю. Стволовые гемопоэтические клетки в крови онкологических больных: экспрессия CD34 и колониеобразование / Л.Ю. Андреева, Н.Н. Тупицин, Г.Ш. Овумян // Гематол. и трансфузиол. 1999. - № 4. - С. 3-6.

8. Арский Ю. М. Экологические проблемы регионов России. Республика Башкортостан / инф. под ред. Ю. М. Арского // М., 1997. № 4. - 34 с.

9. Ю.Ардуванова Г. М. Цитохимическая характеристика защитных функций нейтрофилов при железодефицитной анемии у детей / Г. М. Ардуванова, Ф.А. Каюмов // Здравоохр. Башкортостана. 1997. - № 4. - С. 43-45.

10. Арчаков А. И. Ингибиторный анализ цепей окисления НАДФ*Н и НАД*Н в микросомах печени / А. И. Арчаков, Г. Ф. Жирнов, И. И. Карузина // Вопр. мед. химии. — 1975. № 3. - С. 281.

11. Афанасьев С.С. Иммуноглобулины и цитокины — перспективные фармокологические основы лекарственных препаратов в XXI веке / С.С. Афанасьев // Медицинская картотека. 2001. — №11.— С. 35

12. Балуда В. П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В. П. Балуда, Г. Н. Сушкевич, В. М. Зяблицкий. Томск, 1980. - 675 с.

13. Баранов B.C. Proportion of GSTM1 0/0 genotype in some Slavic populations and its correlation with cystic fibrosis and some multifactorial diseases / V.S. Baranov, T. Ivaschenco, M. Bakay // Hum. Genet. 1996. - Vol. 97. - P. 516520.

14. Барышников А.Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз) / А.Ю. Барышников // Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. - С. 36-41.

15. Беда М.В. Сравнительное изучение экспрессии маркеров активации на субпопуляционных Т-лимфоцитах при различных формах бронхиальной астме / М.В. Беда, А.С. Павлюк, А.В. Веселова // Тер. архив. 1995. - № 3. - С. 26-29.

16. Берлинер Г.Б. Вопросы ведения больных анемиями в практике терапевта / Г.Б. Берлинер, Л.М. Хейфец // Клин, медицина. — 1996. № 2. - С. 60-62.

17. Бернат И. Обмен железа. Физиология. Патофизиология. Клиника. Терапия / И. Бернат. — Будапешт, 1981. 375 с.

18. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология курения / Л.М. Берштейн. СПб.: Наука, 1995.-134 с.

19. Бокарев И.Н. Лечение и профилактика железодефицитной анемии в амбулаторной практике / И.Н. Бокарев // Тер. архив. — 1998. № 4. — С.70-74.

20. Большакова Л.К. Распространенность железодефицитных состояний у женщин / Л.К. Большакова // Здравоохр. Казахстана. 1988. - № 10. -С.53-54.

21. Борисова А.Ш. Общая вариабельная иммунная недостаточность у взрослых и проблемы ее иммунотерапии / А.Ш. Борисова, Н.Х. Сетрикова,

22. B.А. Килязина//Тер. архив. 1998. -№ 5.-С. 15.

23. Борьба с артериальной гипертонией: Доклад комитета экспертов ВОЗ. — М., 1997.-54 с.

24. Бубнова Л.Н. Характеристика имму некомпетентных клеток при некоторых органоспецифических аутоиммунных заболеваниях / Л.Н. Бубнова, Т.В. Газанова, Т.С. Зубарева // Мед. иммунология. 1999. — Т. 1, № 3. - С.50-51.

25. Бугланов А. А. Дефицит железа в группах риска / А. А. Бугланов, Б. Н. Назаров, Б. С. Бахрамов // Гематол. и трансфузиол.-1994.-№ 5.-С. 35-38.

26. Бугланов А. А. Биохимическая и клиническая роль железа/А. А. Бугланов, Е. В. Саяпина, А. Т. Тураев // Гематол. и трансфузиол. 1994. - № 6. —1. C.44-45.

27. Валишин Д.А. Состояние клеточных факторов иммунитета у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Д.А. Валишин, Г.В. Сахаутдинов, С.В. Сибиряк // Здравоохр. Башкортостана. 1999. - № 2. -С.37-39.

28. Ващенко Т.Ф. Значение иммунокорригирующей терапии препаратами интерферона в лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей / Т.Ф. Ващенко, Е.Н. Долгина, Н.С. Кисляк // Гематол. и трансфузиол. 1999. - № 3. - С.43-44.

29. Ветра Я.Я. Цитокины / Я.Я. Ветра, JI.B. Иванова, И.Э. Крейле // Гематол. и трансфузиол. 2000. - № 4. - С.45-48.

30. Визир В.А. Иммуновоспалительная активация как концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности / В.А. Визир, А.Е. Березин // Гематол. и трансфузиол. 2000. - № 4. - С.77-80.

31. Витковский Е.Б. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста / Е.Б. Витковский, А.А. Масчан, А.Г. Румянцев // Гематол. и трансфузиол. -1997.- №5.- С.7-9.

32. Власова Н. А. Оценка содержания плазменных простагландинов и их роль в некоторых иммунологических нарушениях при железодефицитной анемии: Автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 1990. — 18 с.

33. Волкова М.А. Интерфероны / М.А. Волкова // Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. -М.Медицина.-2001.- С.77-85.

34. Зб.Волосатоклеточный лейкоз / М.А. Волкова, С.В. Лепков, М.А. Френкель, Н.Б. Лебедев // Тер. архив. 1994. - № 7. - С. 23-25.

35. Волков B.C. О вегетативно-соматических нарушениях у больных железодефицитной анемией / B.C. Волков, Н.П. Кириленко // Гематол. и трансфузиол. 1999. - Т 44, - № 3. - С. 43-44.

36. Волков B.C. Безболевая ишемия у больных железодефицитной анемией /

37. B.C. Волков, Н.П. Кириленко // Кардиология. 1991. - № 6. - С. 64-67.

38. Волков B.C. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных железодефицитной анемией: (По данным 8-летних наблюдений) / B.C. Волков, Н. П. Кириленко // Гематол. и трансфузиол. 1996. - Т. 41, № 4.1. C.12-15.

39. Воробьев П.А. Анемические синдромы в клинической практике / П.А. Воробьев. М.: ГОЭТАР, 2000. - 168 с.

40. Вотякова О.Ш. Множественная миелома / О.Ш. Вотякова, Е.А. Демина // Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. - С.423-445.

41. Галимзянов Х.Ш. Эффективность интерферонов при лечении больных астраханской лихорадкой / Х.Ш. Галимзянов, Н.И. Рассказов, Р.А. Аптухов // Тер. архив. 1996. - № 2. - С.65.

42. Генетические факторы предрасположенности и терапии эндометриоза / В. С. Баранов, Т.Э. Иващенко, Н.Ю. Швед и др. // Генетика. 1999. - Т.35, №2.-С. 243-248.

43. Геном человека и гены «предрасположенности»: Введение в предиктивную медицину / В. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко, М. В. Асеев. СПб.: Интермедика, 2000. - 271 с.

44. Гирина О.Н. Синдром хронической усталости в практике семейной медицины. Некоторые тонкие механизмы: нейротрансмиттеры и цитокины / О.Н. Гирина, В.М. Рудиченко // Украинский мед. журнал. — 2001.- №6.-С. 44-45.

45. Глумова В.А. Медико-экономический анализ здоровья взрослого населения городов Удмуртии / В.А. Глумова, Н.И. Загребина, И.А. Черенков // Региональные проблемы здоровья населения: Матер, междунар. науч.-практич. конф. Ижевск: Вектор, 1999. - С. 53-54.

46. Глутатион-8-трансфераза Р 1-1 в нормальной и опухолевой ткани легкого: свойства, функции и возможные механизмы регуляции активности / Д.В. Булавин, А.И. Канищенко, А.И. Губанов и др. // Биохимия. 1996. — Т. 61, № 6. - С.1015-1027.

47. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин. М., 1997. — 243 с.

48. Голенков А.К. Иммунологический фенотип и пролиферативная активность опухолевых лимфоцитов при множественной миеломе / А.К.

49. Голенков, И.Н. Назарова, Т.Г. Сарычева // Тер. архив. — 1993. № 7. — С.38-41.

50. Головин А.А. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе железодефицитных анемий / А.А. Головин, В.Д. Конвай // Тер. архив. — 1991.-Т. 63, № 12.-С. 85-87.

51. О.Головин А.А. Метаболические и иммунологические нарушения в патогенезе железодефицитной анемии и её осложнений / А.А. Головин, В.Д. Конвай, Ю.В. Редькин // Клин, медицина. 1989. - Т. 67, № 8. - С. 64-66.

52. Головин А.А. Состояние и причины изменения иммунологической реактивности у больных железодефицитной анемией / А.А. Головин, Т.Ф. Соколова // Гематол. и трансфузиол. 1992. — Т. 37, № 7. - С. 17-20.

53. Гончарик И.И. Желез оде фицитная анемия / И.И. Гончарик // Здравоохр. Белоруссии. 1991. -№ 4. - С.56-61.

54. Гороховская Г. Н. Состояние сердечно-сосудистой системы при железодефицитных анемиях / Г. Н. Гороховская, О. П. Пономаренко, Е. С. Парфенова // Кремлевская медицина. 1998. — № 2. — С.61-63.

55. Государственный доклад о состоянии окружающей природной среды Республики Башкортостан в 2001.- Уфа, 2002. 240 с.

56. Грачева Л.А. Обоснование цитокиновой терапии опухолевых заболеваний иммунной системы / Л.А. Грачева, С.Г. Осипов, B.C. Еремеев // Гематол. и трансфузиол. 1998.- №4.- С.42-45.

57. Григорян С.С. Система интерферона при лечении псориаза циклофероном / С.С. Григорян, А.Л. Коваленко, Л.Д. Мищенко // Иммунология. 2000. -№ 2. - С. 42-44.

58. Грискин Г.Я. Актуальность регионального изучения эпидемиологии анемий / Г.Я. Грискин // Новое в гематологии и трансфузиологии: Тез. докл. III съезда гематол. и трансфузиол. Узбекистана, посвящ. 50-летию ин-та. Ташкент, 1990. - Ч. 1. - С. 98-99.

59. Гудина Р.В. Использование ФЭК-нефелометра при определении циркулирующих иммунных комплексов / Р.В. Гудина // Лаб. дело. — 1988. № 7. - С. 67-68.

60. Дворецкий Л.И Железодефицитные анемии. Сорбифер Дурулес в лечении ЖДА / Л.И. Дворецкий, С.Е. Колендо // Междунар. мед. журн. 1999. -№ 3. — С. 11-15.

61. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии / Л.И. Дворецкий. М.: Ньюдиамед-АО, 1998. - 40 с.

62. Дворецкий Л.И. Лечение железодефицитной анемии / Л.И. Дворецкий // Рус. мед. журн. 1998. -№ 20. - С. 1312-1316.

63. Дегтярь Н.И. Распространенность железодефицитной анемии среди женщин-рабочих промышленных предприятий Полтавской области / Н.И. Дегтярь // Врачеб. дело. 1993. - № 5. - С. 145-147.

64. Демихов В.Г. Распространенность и вероятность перехода дефицита железа в анемию у детей школьного возраста / В.Г. Демихов, Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов // Гематол. и трансфузиол. 2001- № 6 - С. 17-18.

65. Дефицит железа и селена и демографический кризис в Росии и Латвии / В.И. Петухов, Е.Я. Быкова, Д.К. Бондарев // Гематол. и трансфузиол. — 2001.-Т. 46, №6.-С. 18-23.

66. Долгачев В.А. Предотвращение N-ацетил-б цистеналом апоптоза тимоцигов, вызванного УФС облучением / В.А. Долгачев, В.Н. Афанасьев, Н.Н. Долгачев // Иммунология. 2000. - № 4. - С. 37-38.

67. Дюг Е.М. Полиморфизм по N-ацетилтрансферазе в норме у группы населеня Молдавской ССР / Е.М. Дюг, В.И. Прокопишин, В.К. По дымов // Здравоохранение (Кишинев). 1979. - № 6. - С. 29-32.

68. Елкманн В. Ингибирование продукции эритропоэтина провоспалитель-ными цитокинами / В. Елкман, Я. Фандрей, X. Пепел // Гематол. и трансфузиол. 1997.- № 1.- С. 16-19.

69. Еременко JI.JI. Железодефицитные состояния в различных регионах страны: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1994. - 50 с.

70. Жаворонков А.А. Иммунные функции трансферрина / А.А. Жаворонков, А.В. Кудрин//Гематол. и трансфузиол. 1999.- №2.- С. 40-42.

71. Железникова Г.Ф. Апоптоз и иммунный ответ у детей с острым инфекционным мононуклеозом / Г.Ф. Железникова, Л.И. Васякина, Н.Е. Монихова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001 - №3. -С. 12-13.

72. Железодефицитные анемии / Под ред. В.И. Никуличевой. Уфа, 1993. -201 с.

73. Железодефицитная анемия беременных / Н.П. Подзолникова, А.А. Нестерова, С.В. Назарова, Т.В. Шебелева // Рус. мед. журн. 2003. - Т.11, №5.-С. 326-331.

74. Журавская Э.Я. Железодефицитные состояния жителей Сибири / Э.Я. Журавская, В. Паламарчук, Л. А. Гырголькау // Клин. лаб. диагностика. -1996. — № 2. — С. 16-18.

75. Зюбина Л. Ю. Патогенез, клиника, диагностика и лечение висцеральных поражений при железодефицитных состояниях: Автореф. дис.д-ра мед. наук. Новосибирск, 2000. - 57 с.

76. Зюбина Л.Ю. Особенности висцеропатий при дефиците железа / Л.Ю. Зюбина, Л.А. Шпагина, Т.И. Поспелова // Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докл. IV науч.-практич. конф. врачей. — Новосибирск, 1994. С. 85-86.

77. Иванов А.О. Газотранспортная функция крови у больных железодефицитной анемией при дозированной физической нагрузке / А.О. Иванов, В.В. Горанчук, В.И. Шостак // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1997. - № 2. - С. 37-39.

78. Ивантер Э.В. Основы биометрии: введение в статистический анализ биологических явлений и процессов: Учебное пособие / Э.В. Ивантер, А.В. Коржов. Петрозаводск: ПГУ, 1992. - 163 с.

79. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии / Л.И. Идельсон. М.: Медицина, 1981.- 190 с.

80. Иммунопатогенетические различия ремитирующего и проградиентного рассеянного склероза / Г.М. Бисага, Н.М. Калинина, С.Б. Акимов, Н.И. Давыдова // Иммунология. — 2000.- №3.- С. 41-44.

81. Исхаков А.Г. Гонадотропная функция гипофиза и функция половых желез при железодефицитных анемиях: Автореф. дис.канд. мед. наук. Уфа, 1995.-23 с.

82. Кадагидзе З.Г. Иммуномодуляторы в онкологии / З.Г. Кадагидзе // Материалы 5-ой Российской онкологической конференции.- М., 2001 — С.32-33.

83. Кадырова А.А. Железодефицитные анемии беременных / А.А. Кадырова, Ю.К. Джаббарова. Ташкент, 1983. - 113 с.

84. Казначеев К.С. Механизмы развития цитокининдуцированного апоптоза / К.С. Казначеев // Гематол. и трансфузиол. 1999. - № 1. — С. 40-42.

85. Калимуллина Д.Х. Защитные функции лейкоцитов у больных железодефицитной анемией: Автореф. дис. . канд. мед.наук. -М, 1998. — 35 с.

86. Камалтдинова Г.Я. Роль генетических факторов риска в развитии гипертонической болезни: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1998. -21 с.

87. Карева Н.П. Распространенность железодефицитных состояний среди населения Новосибирской области и оптимизация их выявления при массовых профилактических осмотрах: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Новосибирск, 1988. — 23 с.

88. Каццола М. Патофизиология и лечение анемии у онкологических больных: преимущества индивилульного подхода / М. Каццола // Анемия у онкологических больных. 2002. -Т.1.-С. 11-13.

89. Кириленко Н.П. О вегетативной регуляции сердечного ритма у больных ЖДА / Н.П. Кириленко // Тер. архив. 1991. - № 11.-С. 111-112.

90. Кириленко Н.П. Запасы железа в организме женщин и восприимчивость к простудным заболеваниям / Н.П. Кириленко // Гематол. и трансфузиол. -1993.-Т. 38, №9.-С. 13-15.

91. Кириленко Н.П. Временная нетрудоспособность женщин с железодефицитной анемией / Н.П. Кириленко, А.К. Зиньковский // Сов. медицина. 1987. - № 7. - С. 69-71.

92. Кисляк Н. С. Дефицит железа и ЖДА у детей / Н. С. Кисляк. М., 2001. -127 с.

93. Клиника, диагностика и лечение анемий: Учебное пособие / Г.Ш. Сафуанова, А.Б. Бакиров, Т.Ю. Лехмус и др. Уфа: БГМУ, 2000. - 61 с.

94. Клиническое значение определения растворимого трансферринового рецептора / А.А. Левина, А.Е. Коган, Т.В. Буларгина и др. // Клин. лаб. диагностика. 2003. - № 6. - С. 42-46.

95. Ковалева Л.И. Железодефицитные анемии / Л.И. Ковалева // Врач. -2002.-№2.-С. 14-17.

96. Ковальчук Л.В. Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов: цитокин, гормон, иммуномодулятор / Л.В. Ковальчук, М.В. Хорева, Л.В. Гатковская // Иммунология. 2000. — № 4. — С. 4-9.

97. Ковальчук Л.В. Роль цитокинов в механизмах развития хронического воспаления в ткани пародонта / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, М.А. Рогова // Иммунология. 2000. - № 4. - С. 4-9.

98. Ковальчук Л.В. Анализ молекулярного взаимодействия в системе 16-1Я-16-1RA-I6-1R / Л.В. Ковальчук, Б.М. Соболев, Л.В. Ганковская // Иммунология.- 2001.— № 1.— С. 6-9.

99. Козинец Г.И. Физиологическая (запрограммированная) гибель клеток при гемопоэзе / Г.И. Козинец, В.М. Погорелов, Г.М. Хазем // Клин. лаб. диагностика. 1996.- № 1.- С. 35-37.

100. Козинец Г.И. Экологические факторы и стабильность кроветворения / Г.И. Козинец, А.И. Новодержкина // Актуальные вопросы гематологии итрансфузиологии: Тез. докл. 3-го Всерос. съезда гематологов и трансфузиологов. — М.: Алтус, 1996. С. 9.

101. Козлов В.А. Стволовая кроветворная клетка и иммунный ответ / В.А. Козлов, И.Н. Журавкин, И.Г. Цырлова. Новосибирск, 1982. - 156 с.

102. Колошейнова Т.И. Диспансерное наблюдение и трудоспособность больных железодефицитной анемией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1996.-24 с.

103. Комплексная оценка уровня цитокинов в периферической крови и костном мозге больных апластической анемией при прогнозоровании течения заболевания: Метод, рекомендации / К.М. Абдулкадыров, Л.Н.Бубнова, О.Б. Розанова, Т.В. Глазанова. СПб., 2000. - 15 с.

104. Контроль нутритивной анемии со специальным рассмотрением недостаточности железа / ВОЗ. — М.: Медицина, 1975. 60 с.

105. Крякунов К.И. Диагностика и лечение железодефицитной анемии / К.И. Крякунов // Новые СПб. врачеб. новости. 1997. — № 1. - С. 84-93.

106. Кузник Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б. И. Кузник, Н.В. Васильев, Н.Н. Цыбиков. М., 1989. - 143с.

107. Курбанова Л.И. К вопросу изучения состояния свертывания крови при железодефицитной анемии / Л.И. Курбанова // Вопросы гематологии и переливания крови: Матер, конф. Ташкент, 1974. - С. 112-113.

108. Ладодо К.С. Распространенность железо дефицитных состояний у детей первых двух лет жизни / К.С. Ладодо, O.K. Нетребенко, М.Л. Старовойтов // Педиатрия. 1996. - № 4. - С. 14-19.

109. Лакин К.М. Биотрансформация лекарственных веществ / К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов.-М., 1981.-412 с.

110. Латентная форма железодефицитной анемии беременных женщин и состояние здоровья их детей / С.Н. Вахрамеева, С.Н. Денисова, С.А. Хотимченко и др. // Рос. вест, перинатологии и педиатрии. 1996. - Т. 41, № 3. - С. 26-30.

111. Латыпова Л.Ф. Диагностика и коррекция гематологических расстройств у детей промышленного города: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Оренбург, 2000. - 42 с.

112. Латыпова Л.Ф. Железодефицитная анемия у детей: Метод, рекомендации / Л.Ф. Латыпова, В. И. Никуличева, Ф. Г. Садыков. Уфа,1999.-20 с.

113. Левина А.А. Клинические, биохимические и социальные аспекты железодефицитной анемии / А. А. Левина, Н.В. Цветаева, Т.И. Колошейнова // Гематол. и трансфузиол. 2001. - Т. 46, № 3. - С. 51-55.

114. Леках И.В. Скрытые натуральные антитела вызывают апоптоз лимфоцитов / И.В. Леках, И.А. Замулаева, А.С. Саенко // Иммунология. —2000.- №4.- С. 39-41.

115. Ленская Р.В. Присутствие неродственных антигенов на лейкозных клетках костного мозга при остром лейкозе у детей / Р.В. Ленская, Г.В. Коленкова, A.M. Тимаков // Гематол. и трансфузиол-1999 — №4 С. 14-17.

116. Лехмус Т.Ю. Комплексная оценка иммунного статуса и HLA-антигенного состава клеток крови при эритроидных депрессиях: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1998. - 20 с.

117. Лебедев К. А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) /К. А. Лебедев, И. Д. Понякина.- М.: Мед. книга, Нижний Новгород: НГМА, 2003.-443 с.

118. Лечение железодефицитной анемии у детей раннего возраста / Г.В. Казюкова, А. Фаллух, А.А. Левина и др.//Педиатрия.-2000.-№2.— С.56-61.

119. Ливандовский Ю.А. Раннее выявление клинических признаков дефицита железа и геморрагических диатезов у студенток с помощьюанкетного метода / Ю.А. Ливандовский. М., 1996. — 18 с. - Деп в ГЦНМБ №13560 от 15. 03.96.

120. Лильин Е.Т. Ацетилирование сульфадимезина в старческом возрасте / Е.Т. Лильин, В.А. Мексин, М.М. Ванюков // Хим.-фарм. журнал. 1981. -№6.-С. 16-17.

121. Лимфоаденопатии: Руководство для врачей / Под ред. В.И. Никуличевой. Уфа, 2001. - 264 с.

122. Лисуков И.А. Случай пароксизмальной ночной гемоглобинурии с ответом на терапию циклоспорином А / И.А. Лисуков, И.В. Крючкова, А.Д. Кулигин // Гематол. и трансфузиол. 1999. — № 3. — С. 41-42.

123. Лукина Е.А. Новые подходы к биологической иммуномодулирующей терапии РА: нейтрализации основных цитокинов / Е.А. Лукина, Я.А. Сигидин, С.В. Скуркович // Тер. архив. 1998. - № 5. - С. 32-37.

124. Лызиков Н.Ф. Особенности течения беременности и родов у женщин, страдающих анемией / Н.Ф. Лызиков, В.И. Харленок // Здравоохр. Белорусии. 1989. - № 11. - С. 53-54.

125. Лыков А.П. Натуральные киллеры и гемопоэз / А.П. Лыков, В.А. Козлов // Иммунология. 2001. - № 1. - С. 10-15.

126. Любимова Л.С. Опыт мобилизации стволовых клеток периферической крови с помощью препарата «Граноцит» у больных ХМЛ / Л.С. Любимова, В.Г. Савченко, Л.А. Кузьмина // Проблемы гематологии и переливания крови. 2000. - № 1. - С. 38-43.

127. Ляхович В.В. Гены и ферменты системы метаболизма ксенобиотиков в онкопатологии / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, Н.И. Гуткина // Вопросы мед. химии. 2000. - Т. 43, № 5. - С. 34-36.

128. Малаховский Ю.Е. Эпидемиология и особенности дефицита железа у детей раннего возраста / Ю.Е. Малаховский, Г.В. Бабаш, Л.М. Казакова // Вопросы охраны материнства и детства. 1980. - № 11. - С. 29-36.

129. Малашенкова И.К. Интерфероны и индукторы их синтеза / И.К. Малашенкова, Э.Б. Газулахова, Н.А. Дирковский // Иммунология. 1998. -№ 11.- С. 35-39.

130. Малиевский О.А. Вегетативные нарушения и их коррекция при железодефицитной анемии у детей / О.А. Малиевский // Молодые ученые практическому здравоохранению: Сб. науч. тр. молодых ученых педиатр, факультета. - Уфа, 1996. - С. 10-13.

131. Мальцева Л.И. Железодефицитные состояния беременных: Метод, рекомендации / Л.И. Мальцева. Казань, 1998. - 17 с.

132. Манеров Ф.К. Современные аспекты проблемы дефицита железа у детей раннего возраста / Ф.К. Манеров, Г.В. Бабаш, Ю.Е. Малаховский // Вопросы охраны материнства и детства. 1982. - № 27. - С. 32-39.

133. Маркина Л.Ю. Эпидемиология, диагностика и профилактика латентного дефицита железа у подростков: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов, 1991.- 16 с.

134. Мартынов А.Н. Лечение железодефицитных анемий с использованием препарата Сорбифер Дурулес / А.Н. Мартынов, Г.Н. Гороховская, В.В. Соболева // В мире лекарств. 2000. - № 4. - С. 24-26.

135. Маянский Н.А. Апоптоз экссудативных нейтрофилов человека / Н.А. Маянский, М.Н. Заславская, А.Н. Маянский // Иммунология. 2000. — №2. -С. 11-12.

136. Мендельбаум А .Я. Нужны ли какие-либо лекарственные добавки, кроме препаратов железа и лечения железодефицитной анемией / А .Я. Мендельбаум // Тер. архив. 1987. - № 6. - С. 29-32.

137. Митерев Ю.Г. Железодефицитные анемии: Достижения и проблемы / Ю.Г. Митерев, П.М. Альперин // Гематол. и трансфузиол. — 1983. № 6. -С. 3-8.

138. Митерев Ю.Г. Ранняя диагностика, лечение и профилактика железодефицитных анемий / Ю.Г. Митерев, Л.Н. Воронина // Гематол. и трансфузиол. 1986. - .№ 1. - С. 3-6.

139. Михайлова JI.И. Дифференциальная диагностика гипохромных анемий / Л.И. Михайлова // Вестник спортив. медицины России. —1995. № 2. - С. 40-44.

140. Михайленко А.А. Вторичная иммунная недостаточность / А.А. Михайленко, В.И. Покровский // Тер. архив. — 1998. № 11. - С. 5-9.

141. Морозова А.А. Клинико-генетические ассоциации при железодефицитной анемии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Уфа, 2001. 22 с.

142. Морщакова Е.Ф. Регуляция гомеостаза железа / Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов // Гематол. и трансфузиол. 2003. - Т. 48, №1. - С. 36-39.

143. Насолодин В.В. Причины, диагностика и лечение железодефицитных состояний населения: Обзор / В.В. Насолодин, И.П. Гладких, В.А. Дворкин // Гигиена и санитария. 1996. - № 1. - С. 18-23.

144. Насонов Е.Л. Маркеры активации эндотелия (тромбомодуллин, антиген фактора Виллебрандта и ангиотензин-превращающий фермент): клиническое значение / Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина // Клин, медицина. 1998. - № 11. - С. 4-8.

145. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза / Е.Л. Насонов // Тер. архив. -2002. -№ 5. С. 80-85.

146. Насонов Е.Л. Клиническая иммунология / Е.Л. Насонов // Клиническая лабораторная аналитика / Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Лаборатории, 1999. -Т.2. - С. 197-247.

147. Нестерова И.В. Цитокиновая регуляция и функциональная система нейтрофильных гранулоцитов / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова // Гематол. и трансфузиол. 1999. - Т. 44, № 2- С. 43-47.

148. Никитин Е.Н. Опыт применения различных железосодержащих препаратов для лечения больных ЖДА / Е.Н. Никитин, A.M. Корепанов // Проблемы гематологии и трансфузиологии. 2000. - № 2. - С. 52-55.

149. Никитин Е.Н. Железодефицитные состояния у населения в регионе Среднего Предуралья: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 2001. 43 с.

150. Никонова М.Ф. Трипептид-неоген усиливает апоптоз Т-лимфоцитов человека при их ответе на митоген / М.Ф. Никонова, Т.Ю. Григорьев, М.М. Литвина // Иммунология. 2000. -№ 4. - С. 35-37.

151. Никуличева В.И. Патогенез, клиника, диагностика и лечение резистентных железодефицитных анемий: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1985.-40 с.

152. Ништ И.П. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных железодефицитной анемией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Уфа, 1997.-32 с.

153. Новиков В.В. Растворимые формы дифференцировочных антигенов гемопоэтических клеток /В.В. Новиков // Гематол. и трансфузиол. 1996. - № 6. - С. 40-42.

154. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии / Т.В. Казюкова, Г.А. Самсыгина, Г.В. Калашникова и др. // Клинич. фармокология.- 2000.- №2.-С. 88-91.

155. Образовательные программы в профилактике заболеваний, улучшении качества жизни больных и здоровых в практике врача / Под ред. А. Я. Крюковой. Уфа, 2003. - 84 с.

156. Овчинников Л.П. Что и как закодировано в м-РНК? / Л.П. Овчинников // Соросовский образовательный журнал. 1998. - № 4. - С. 34-36.

157. Омаров Н.С-М. Аминокислотный состав белков женского молока при позднем гестозе на фоне железодефицитной анемии / Н.С-М. Омаров, Р.А. Абдуллаев // Южно-Российский мед. журнал. 1999. - № 4. - С. 21-22.

158. Орловская И.А. Негативные регуляторы гемопоэза. Гомеостатическая роль в формировании взаимоотношений между гемопоэтической и иммунной системами / И.А. Орловская, Е.В. Шкловская, В.А. Козлов // Иммунология. 1996. - № 3. - С. 8-12.

159. Основы строения, деятельности иммунной системы и оценка ее состояния / Ю.А. Медведев, Х.Х. Ганцева, Д.В. Пахомов, В.В. Сперанский. Уфа: БГМУ, 1998. - 34с.

160. Островский А.Б. О значении иммунных факторов при железодефицитной анемии, протекающей с хроническим гастритом / А.Б. Островский // Гематол. и трансфузиол. 1984. — № 2. - С. 26-28.

161. Павлов А.Д. Синдром неадекватной продукции эритропоэтина при анемии / А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова // Гематол. и трансфузиол. — 1999. № 3, - С. 30-32.

162. Павлова К.С. Иммуномодулирующее действие естественного комплекса цитокинов на пролиферацию лимфоцитов и активность естественных киллеров человека in vitro / К.С. Павлова, А.П. Шпакова,

163. B.М. Дронова // Иммунология. 2000. - № 2. - С. 32-36.

164. Пащенков М.В. Основные свойства дердритных клеток / М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2001. - № 4. - С. 7-16.

165. Певницкий JI. Р. Статистическая оценка ассоциации HLA антигенов с заболеваниями / Л. Р. Певницкий // Вестн. АМН СССР. 1988. - № 7.1. C.48-51.

166. Петухов В.И. Роль FAS-опосредованного апоптоза в реализации противоопухолевого эффекта б-ИНФ при ХМЛ / В.И. Петухов // Гематол. и трансфкзиол. 2000. - № 4. - С. 29-33.

167. Пивень Н.В. Иммуноферментный анализ FAS-рецептора (CD95) у лиц с патологией щитовидной железы / Н.В. Пивень, В.В. Новиков, Л.Н.

168. Лухворчик // Иммунопатология, аллергология, инфектология.—2001.- №2. -С. 15-20.

169. Пигарева Н.В. Изучение модулирующей активности нового пептидного соединения Бестмана / Н.В. Пигарева, А.С. Симбирцев, А.А. Колобов // Иммунология. -2000. № 1. — С. 33-35.

170. Пинегин Б.В. Современные проблемы иммунодиагностики и иммунотерапии /Б.В. Пинегин // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Матер. 1-й нац. конф. РААКИ.-М., 1997. С. 145-151.

171. Плохинский Н.А. Биометрия / Н. А. Плохинский. М.: МГУ, 1970. -368 с.

172. Погорелов В.М. Морфология апоптоза при нормальном и патологическом гемопоэзе / В.М. Погорелов, Г.И. Козинец // Гематол. и трансфузиолол. 1995. - № 5. - С. 7-24.

173. Подорожный А.П. К патогенезу витаминной недостаточности у больных железодефицитной анемией / А.П. Подорожный // Тез. докл. 3 съезда гематологов и тансфкзиологов. Ташкент, 1990. — С. 105-106.

174. Полусухина Е.Р. Исследование экспрессии антигена CD95 (FAS/APO-1) опосредующего апоптоз, с помощью моноклональных антител 1со-160 при гемобластозах / Е.Р. Полусухина, А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Гематол. и трансфузиол. 2000. - № 4. - С. 32-34.

175. Порошенко Г. Г. Генетика заболеваний органов пищеварения / Г. Порошенко // Рос. гастроэнтеролог, журнал. 2000. - № 1. - С. 5-18.

176. Прокопьев А.А. Уровень ФНО в сыворотке крови больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом / А.А. Прокопьев, Т.Г. Алексеева, З.В. Зимина // Тер. архив. 1993. - № 5. - С. 9-12.

177. Птушкин В.В. Гемопоэтические факторы роста: биологические основы функционирования и клиническое применение / В.В. Птушкин, М.А. Волкова // Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001.-С.52-69.

178. Пугина С.А. Железодефицитная анемия: Учебн.-метод, пособие / С.А. Пугина. Н. Новгород, 1998. 27 с.

179. Ража А. Новые представления о биологии МДС-синдромов: усиленный апоптоз и роль цитокинов / А. Ража, С. Манд ель, В. Шетти // Гематол. и трансфузиол. 1999. - № 4. - С. 25-28.

180. Растворимые рецепторы трансферрина: значение в диагностике анемий / Н.А. Карамян, Е.Г. Казанец, Д.Х. Айвазова и др. // Клин. лаб. диагностика. 2003. - № 4. - С. 40-42.

181. Распространенность и вероятность перехода дефицита железа в анемию у детей дошкольного возраста / В.Г. Демихов, Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов и др. // Гематол. и трансфузиол. 2001. - Т. 46, №6. - С. 17-18.

182. Растворимые рецепторы трансферрина: значение в диагностике анемий / Н.А. Карамян, Е.Г. Казанец, Д.Х. Айвазова, Е.С. Ковригина// Клин. лаб. диагностика. 2003. - № 4. - С. 40-42.

183. Ригер Н.А. Уровень Jg «Е», ФНО-б, ИНФ-г и интерлейкинов в спинномозговой жидкости у больных острым лимфобластным лейкозом и неходжкинскими злокачественными лимфомами / Н.А. Ригер, Р.А. Ханферян // Гематол. и трансфузиол. 2000. - № 5. - С. 26-28.

184. Роль гемоглобина в адаптации к гипоксии больных железодефицитной анемией / М.Г. Дмитриева, И.В. Карпова, А.В. Пивник и др. // Гематол. и трансфузиол. 1994.-Т. 39, № 1.-С. 13-15.

185. Румянцева А.Г. Анемии у детей: диагностика и лечение / Под ред. А.Г. Румянцевой, Ю.Н. Токарева. М., 2000. - 241 с.

186. Савченко В.Г. Стратегия терапии острых миеломных лейкозов взрослых / В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичников, В.Г. Исаев // Тер. архив. -1992.-№7.-С. 4-15.

187. Сазонова О.В. Оптимизация выявления и диспансерного наблюдения женщин с железодефицитными состояниями в условиях промышленного предприятия: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Новосибирск, 1991. -26с.

188. Саложин К.В. Показатели клеточного иммунитета при диабетической нефропатии / К.В. Саложин, Е.Л. Насонов, В.В. Сура // Тер. архив. 1991. -№ 6. - С. 55-57.

189. Саложин К.В. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии / К.В. Саложин, Е.Л. Насонов, Ю.Н. Беленков // Тер. архив. 1992. - № 3. -С.150-155.

190. Салпынов Л.Н. Железодефицитные состояния у беременных, кормящих женщин и детей: гигиенические и патогенетические основы алиментарной профилактики и лечения: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Алма-Ата, 1996.-34 с.

191. Санин М.Г. Иммунная система и иммунодефицит / М.Г. Санин // Клин, медицина. 1999.-№ 1.-С. 5-10.

192. Сафуанова Г.Ш. Активность окислительно-восстановительных ферментов в лейкоцитах больных железодефицитной анемией в динамике терапии с добавлением цитохрома С: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1990.-23 с.

193. Седов К.Р. Многофункциональные свойства клеток и обмен железа у коренных жителей Таймырского автономного округа / К.Р. Седов, JI.A. Черная, Н.С. Горбунова // Тер. архив. 1993. - № 7. - С. 41-44.

194. Селезнев Н.Г. Активность N-ацетилтрансферазы у людей со склеротическими поражениями сосудов / Н.Г. Селезнев, П.Г. Швальб, И.Е. Ковалев // Клин, медицина. 1985. - № 4. - С. 21-24.

195. Сениченкова И.Н. Поведение потомства крыс после пренатального воздействия бензина в условиях железодефицитного состояния материнского организма / И.Н. Сениченкова, A.M. Котин // Физиол. журн. им. Н.М.Сеченова. 1996. - Т. 82, № 5. - С. 95-101.

196. Сениченкова И.Н. О влиянии бензина и формальдегида на пренатальное развитие крыс с индуцированным микроэлементозом железа / И. Н. Сениченкова, Н. А. Чеботарь // Онтогенез. 1996 - № 2.-С. 108-113.

197. Сергеева Н.А. Упрощенный расчет генетического риска / Н.А. Сергеева // Казанский мед. журнал. 1996. - Т. 77, № 5. - С. 371-372.

198. Сибиряк С.В. Экспрессия APO-1/FAS (CD95) антигена на лимфоцитах периферической крови в норме, при туберкулезе, воздействии наркотоксикантов / С.В. Сибиряк, Р.Ш. Юсупова, Э.Ю. Каюмов // Гематол. итрансфузиол. 1999. - № 2. - С. 18-20.

199. Сидельникова С.М. HLA-антигены и некоторые патогенетические аспекты реактивных артритов / С.М. Сидельникова, P.M. Кутьина, Е.А. Зотисов // Тер. архив. 1998. - № 6. - С. 23.

200. Сидорова Л.Д. Интерфероновый статус при сахарном диабете / Л.Д. Сидорова, И.А. Бондарь, В.Е. Яворская // Тер. архив. 1993. - № 10. -С.15-17.

201. Сидоренко Е.В. Методы математической обработки в психологии / Е.В. Сидоренко. СПб: Социально-психологический центр, 1996. - 349 с.

202. Симбирцев А.С. Interleukin-1 and tumor necrosis factor production by human monocytoid cells: study on a single cell level / A.S. Simbirtsev, E.D. Prokopieva, E.A. Ivanova // Eur. Cytokyne Netw. 1992. - Vol. 4. - P. 421428.

203. Скобин В.Б. Ингибирующее действие ФНО-а на синтез эритропоэтина в клетках линии HEP 62 / В.Б. Скобин, А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова // Гематол. и трансфузиол. 1998. - № 6. - С. 28-30.

204. Соколова М.Ю. Железодефицитная анемия беременых и ее лечение гино-тардифероном. / М.Ю. Соколова, А.П. Никонов // Тер. архив. 2003. - № 7. - С. 87-88.

205. Соломотина М.А. Анемия при хронических заболеваниях / М.А. Соломотина, В.К. Альпидовский // Вестник Рос. ун-та дружбы народов. — 1999.-№ 1.-С. 36-38.

206. Сологуб Л.И. Активаторы плазминогена и их функции / Л.И. Сологуб, И.С. Пашковская, И.Е. Сухорская // Вопр. мед. химии. 1993. - Т. 39, № 1. -С. 2-3.

207. Состояние сердечно-сосудистой системы при железодефицитных анемиях / В.И. Никуличева, Л.П. Фаизова, Н.В. Калашченко и др. // Здравоохр. Башкортостана: Спец. вып. 1999. — № 2. — С. 113-116.

208. Сравнительная характеристика монокининдуцирующей активности липополисахаридов Yersinia pestis ev u Esherichia coli / Г.И. Васильева, И.А. Иванова, И.А. Бесполова, А.К. Киселева // Иммунология. 2000. — №6. - С. 27-28.

209. Станислав М.Л. Влияние терапии интерфероном на активацию Т-лимфоцитов больных системной красной волчанкой / М.Л. Станислав, P.M. Балабанов, М.Ф. Никонова // Тер. архив. 2000. - № 5. - С. 44-49.

210. Степанова Т.Ю. Железодефицитные анемии у пожилых / Т.Ю. Степанова, Н.О. Захарова // Медицинские и социальные проблемы вгеронтологии: Матер, и тез. докл. междунар. семинара по проблемам пожилых. Самара, 1996. - С. 201-202.

211. Струкова С.М. Гуморально-гомеостатические механизмы при воспалении / С.М. Струкова // Воспаление: Руководство для врачей / Под ред. В.В. Серова, B.C. Пешкова. -М.: Медицина, 1995. С. 52-80.

212. Структурно-функциональная характеристика печени при железодефицитной анемии / JI. Ю. Зюбина, Т. И. Поспелова, Т. А. Агеева, М. И. Лосева // Рос. журн. гастроэнтер., гепатоколонопроктол. 2000. — Т. 10, № 1.-С. 27.

213. Сухарев А.Е. Клинико-диагностическое значение исследования содержания ферритина сыворотки крови и в мокроте при легочной патологии / А.Е. Сухарев, Г.А. Трубников // Тер. архив. — 1991. — № 2. — С.30-34.

214. Сывороточный ферритин в динамике железодефицитных состояний /

215. B.И. Никуличева, Е.Я. Быкова, Д.К. Бондарева и др. // Гематол. и трансфузиол.-2003.-Т. 48, №2.-С. 36-41.

216. Таболин В.А. Актуальные вопросы перинатальной иммунологии / В.А. Таболин, Н.Н. Володин, М.В. Дегтярева // Детская иммунология. 2002. — №4.-С. 12-14.

217. Тимофеева А.В. Оценка экспрессии генов рецепторов к цитокинам в тканях человека с помощью полимеразной цепной реакции / А.В. Тимофеева, Н.А. Скрылина, Л.П. Савочкина // Иммунология. 2000. — №2.-С. 8-10.

218. Толмакова Л.А. Иммунная недостаточность и болезни обмена веществ / Л.А. Толмакова, Е.М. Жеребкер, Н.А. Малышева // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Матер. 2-го нац. конгр. РААКИ. М., 1998.1. C.434.

219. Торубарова Н.Н. Гемопоэтические клетки фетальной печени: иммунофенотипическая характеристика / Н.Н. Торубарова, Е.А.

220. Копыльцова, В.М. Студеникин // Гематол. и трансфузиол. 1998. — № 3. — С. 25-27.

221. Тотолян А.А. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека. Иммунологические методы / А.А. Тотолян, И.А. Болдуева, Л.Н.Бубнова // Мед. иммунология. 1999. — Т. 1, №5.-С. 21-43.

222. Тупицин Н.Н. Роль рецептора цитокинов gp-130 в гемопоэзе / Н.Н. Тупицин // Фундаментальная онкология. — 2001. — Т. 3, № 1. С. 15-17.

223. Тупицин Н.Н. Иммунодиагностика гемобластозов / Н.Н. Тупицин // Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под. ред. М.А. Волковой. -М.: Медицина, 2001. С. 124-145.

224. Тупицин Н.Н. Новые иммунологические маркеры (CD71, 6UBCRU-67), взаимосвязанные с прогнозом рака молочной железы / Н.Н. Тупицин, В.П. Летягин, А.А. Паниченко // Новости клинической онкологии. — 2001. — Т.З, № 4. С. 33-35.

225. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В.Ю. Урбах. М.: Медицина, 1975. - 295 с.

226. Фазлыев М.М. Нарушения системы гемостаза у больных железодефицитной анемией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1996.-25 с.

227. Файнштейн Ф.Э. Болезни системы крови / Ф.Э. Файнштейн, Г.И. Козинец, С.М. Бахромов. — 2-е изд., перераб. и доп. — Ташкент: Медицина, 1987.-423 с.

228. Фатеева Е.М. Дефицит микронутриентов у детей грудного и раннего возраста / Е.М. Фатеева, Т.Н. Сорвачева // Материалы IV Международного симпозиума. М., 1995. - С. 49-55.

229. Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфекционной защите организма / И.С. Фрейдлин // Соросовский образовательный журнал. 1996. — №1.-С. 115-120.

230. Френкель М.А. Костно-мозговое кроветворение / М.А. Френкель // Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. -М.: Медицина, 2001. С. 9-21.

231. Функция внешнего дыхания у больных железодефицитной анемией и возможные механизмы её нарушения / А.А. Головин, В.Д. Конвай, Ю.В. Редькин и др. // Тер. архив. 1990. - Т. 62, № 3. - С. 53-55.

232. Хаитов P.M. Современные иммуномодуляторы. Основные принципы их применения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. — 2000. — №5. -С. 4-7.

233. Хаитов P.M. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев // Иммунология. 2000. - № 3. - С. 5-12.

234. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекций / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. — № 1. - С. 61-64.

235. Хаитов P.M. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. — 2000. № 12. -С. 4-6.

236. Харисова И.М. Статистические методы в медицине и здравоохранении /И.М. Харисова, Н.Х. Шарафутдинова. Уфа: БГМУ, 1999.- 145 с.

237. Хасаев А. Ш. Экологические, этнические, наследственные факторы возникновения, распространения гипохромных анемий и их клинический полиморфизм: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — Махачкала, 1982. — 34 с.

238. Ходякова А.В. Современные представления о структуре и иммунологических свойствах протомиозина-б / А.В. Ходякова // Иммунология.-2001,-№2.-С. 5-11.

239. Холодов Jl.E. Клиническая фармакокинетика / Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев. М.: Медицина, 1985. - 395 с.

240. Хорошинина Л.П. Хронические железодефицитные анемии и анемические синдромы у людей старших возрастных групп: Учебное пособие / Л.П. Хорошинина, О.В. Киреева, А.Л. Арьев. СПб.: СПБМАПО, 1999.-45 с.

241. Хорошко Н.Д. Рекомбинантный б-ИНФ (пепферон) в лечении больных хроническим миелолейкозом / Н.Д.Хорошко, В.Г. Савченко, Е.Н. Холопова // Тер. архив. 1990. - № 7. - С. 41-47.

242. Хотимченко С.А. Распространенность и профилактика дефицита железа у детей и беременных женщин: влияние пищевого фактора / С.А. Хотимченко // Рос. педиатр, журн. 1999. - № 1. - С. 21-29.

243. Хрыцек А. Цитохимическая оценка избранных энзимов в нейтрофилах периферической крови у женщин, страдающих длительным малокровием из-за дефицита железа / А. Хрыцек, 3. Канина, А. Виттек // Pol. Arch. Med. Weun. 1984. - № 4. - С. 215-219.

244. Хуснутдинова Э.К. Молекулярная этногенетика народов Волго-Уральского региона / Э.К. Хуснутдинова. — Уфа, 1999. — 237 с.

245. Цимерман Я.С. Диагностика и дифференциальная диагностика железодефицитной анемии / Я.С. Цимерман, Г.Д. Бабушкина // Клин, медицина. 1997. - № 11. - С. 71 -75.

246. Цымбал И.Н. Железодефицитная анемия у детей / И.Н. Цымбал // Открытые системы. 2001. - № 10. - С. 11-13.

247. Чекановская Л.А. Влияние препарата г-плант на продукцию ФНО-б, ИЛ-1 и ИЛ-6 мононуклеарами периферической крови человека in vitro / Л.А. Чекановская, А.В. Генералов // Вопросы медицинской химии. 2001. — № 2. - С. 34-36.

248. Черешнев В.А. Физиология иммунной системы и этиология / В.А. Черешнев, Н.М. Кеворков, Б.А. Бахметьев // Иммунология. — 2001. — № 3. -С. 12-16.

249. Шадрина С.Г. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Удмуртской Республики в 1996 году / С.Г. Шадрина. Ижевск: Вектор, 1997.- 155 с.

250. Шадрина М.И. Изучение генетических факторов риска ишемической болезни сердца: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1997. - 24 с.

251. Шарова Ю.А. Система свертывания крови при анемических состояниях и влияние на нее гемотрансфузий: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. М., 1970.-36 с.

252. Шарова Н.М. Результаты взаимодействия лимфоидных и эпителиальных клеток тимуса человека in vitro. Активация и апоптоз / Н.М. Шарова, А.Х. Дзуев, М.М. Литвина // Иммунология. 2000. - № 3. -С. 7-12.

253. Шарова Н.М. Активационный апоптоз тимоцитов человека, индуцированный эпителиальными клетками тимуса не зависит от сигналов, поступающих через Fas-рецептор / Н.М. Шарова, А.Х. Дзуев, М.М. Литвина // Иммунология. 2001. - № 3. - С. 18-21.

254. Шевела Е.Я. Роль моноцитов в развитии функциональных нарушений Т-клеток у больных лимфомами при проведении ПХТ / Е.Я. Шевела, К.В. Крючкова, М.Н. Моркин // Гематол. и трансфузиол. 2000. - № 3. - С. 3436.

255. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии / В.П. Шичкин // Иммунология. -1998.-№2.-С. 9-12.

256. Шкловсая Е.В.Негативные регуляторы гемопоэза / Е.В. Шкловская, И.А. Орловская, В.А. Козлов // Гематол. и трансфузиол. 1998. - № 6. -С.39-42.

257. Шпагина Л.М. Патогенез, клинико-гематологические варианты, профилактика анемий в условиях воздействия органических растворителей ароматического ряда: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Новосибирск, 1994.-41 с.

258. Шурлыгина А.В. Хронозависимое влияние введения ИЛ-2 на соотношение субпопуляций клеток тимуса и селезенки / А.В. Шурлыгина, И.Г. Ковлик, Л.В. Вербицкая // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 21-24.

259. Шустов В.Я. Комплексное изучение железодефицитных состояний у жителей Саратовской области / В.Я. Шустов, Л.Н. Белосточная, Л.Я. Фетисова // Здоровье населения Саратовской области: Матер, докл. IV науч.-практич. конф. Саратов, 1994. - С. 67-68.

260. Экология и железодефицитные анемии у детей Республики Беларусь / Н.Н. Климкевич, Т.И. Козарезова, Е.И. Слобомакина, Л.И. Волкова // Педиатрия. 1998. - №. 2. - С. 58-62.

261. Эткина И.А. Клинико-генетические ассоциации у детей, больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. .канд. мед. наук. — Уфа, 2000. 21с.

262. Эфрон А.Г. Цитокины как иммуномодуляторы течения раневого процесса / А.Г. Эфрон. - Смоленск, 1998. - 21 с.

263. Юпатов Г.И. Взаимосвязь иммунной и липид-транспортной систем организма / Г.И. Юпатов, Э.А. Доценко, Т.А. Путилина // Иммунология, аллергология. 1999. - № 1. - С. 38-42.

264. Ягода А.В. ФНО-б при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути фармокологической коррекции / А.В. Ягода, Н.И. Гейвандова, Ш.М. Худиев // Иммунология. 2000. - № 2. - С. 36-38.

265. Ярилин А.А. ИЛ-7 и другие лимфопоэтины / А.А. Ярилин // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 4-11.

266. Ярилин А.А. Симбиотические взаимоотношения иммунной системы / А.А. Ярилин // Иммунология. 2001. - № 4. - С. 16-20.

267. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. — 1997. — № 3. — С.7-13.

268. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999. - 608 с.

269. Ярилин А.А. Влияние 62-ИНФ in vivo и in vitro на функциональную активность Т-лимфоцитов больных РА / А.А. Ярилин, М.Ф. Никонова, М.М. Литвина // Тер. архив. 2000. - № 5. - С. 9-15.

270. Ярославский А.А. Поражение желудка при железодефицитных анемиях / А.А. Ярославский // Клин, медицина. 1987. - Т. 65, № 10. - С. 79-82.

271. Aarden L.A. Revised nomenclature for antigen-non specific T-cell proliferation and helper factors / L.A. Aarden, Т.К. Brunner, J.C. Cerottini // Immunol. 1979. - Vol.123. - P. 2928-2929.

272. A CYP 1A1 restriction fragment length polymorphism in associated with breast cancer in African- American women / E. Taioli, J. Trachman, X. Chen et al. // Cancer Res. 1998. - Vol. 55. - P. 3757-3758.

273. Adams V. Apoptosis in skeletal myocytes of patients with hronic heart failure is associated with exercice intolerance / V. Adams, H. Jiang, J. Yu // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 33. - P. 959-65.

274. Ahluwalia N. Iron deficiency and anemia of chronic disease in elderly women and discriminant analisis approach for differentiation / N. Ahluwalia // Am. J. Clin. Nutrition. 1989. - Vol. 61. -№ 3. - P. 590-596.

275. Ambrosone C.B. Cytochrome P4501A1 and glutation S-transferase (Ml) genetic polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk / C.B. Ambrosone, J.L. Freudenheim, S. Graham // Cancer Res. — 1995. Vol. 55. -№ 16.-P. 3483 -3485.

276. Ammori В J. Early failure of intestinal barrier function and endotoxinemia in severe acute pancreatitis / B.J. Ammori, P.G. Leeder, R.F.C. King // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. - Pt. 2. -№ 4. - P. 1010.

277. Anwar W.A. Genetic polymorphism of GSTM1, CYP2E1 and CYP2D6 in Egyptian bladder cancer patients / W.A. Anwar, S.Z. Abdel-Rahman, R.A. El-Zein // Carcinogenesis. 1996. - Vol. 17. - № 9. - P. 1923 - 1929.

278. Attitallah S. Analysis of N-acetytransferase (Nat2) in three ethnic groups in Tunisia / S. Attitallah, Y.C. Bechtel, C. Belkahia // Therapy. 2000. - Vol. 55. -№3. -P. 361-369.

279. Badawi A.F. Role of aromatic amine acetyltransferases, NAT 1 and NAT 2, in carcinogen-DNA adduct formation in the human urinary bladder / A.F. Badawi, A. Hirvonen, D.A. Bell // Cancer Res. 1995. - Vol. 55. - P. 52305237.

280. Baranova H. Distribution of GSTM1 0/0 genotype in patients with chronic and severe forms of infectious diseases / H. Baranova, T. Perriot, V. Baranov // HGM'96 Meeting Programm. Abstracts Book. Heidelberg, 1996. - P. 7.

281. Batzer M.A. A human specific subfamily of Alu sequences / M.A. Batzer, P.L. Deininger//Genomics. 1991,-Vol. 9.-P. 481-487.

282. Bell D.A. Polyadenylation polymorphism in the N-acetyltransferase 1 gene (NAT 1) increases risk of colorectal cancer / D.A. Bell, E.A. Stepnes, T.Castranio // Cancer Res. 1995. -Vol. 55. - P. 3537-3542.

283. Benjamini E. Immunology: A Short Course / E. Benjamini, G. Sunshine, S.Leskovitz. -N.Y., 1996. 96 p.

284. Berthon G. Is cooper pro or antiinflamatoiy? A reconciling view and a novel approach for the use of cooper in the control of inflammation / G. Berthon // Agents and Actions. 1993. - Vol. 39. - P. 210-217.

285. Board P.G. Biochemical genetics of glutathione S-transferase in man / P.G. Board // Am. J. Hum. Genet. 1981. - Vol. 33. - P. 36-43.

286. Board P.G. Genetic heterogeneity of the human glutathione transferases: a complex of gene families / P.G. Board, M. Coggan, P. Johnston // Pharm. Therap. 1990. - Vol. 48. - P. 357-369.

287. Boissy R.J. A pilot study investigating the role of NAT1 and NAT2 polymorphisms in gastric adenocarcinoma / R.J. Boissy, M.A. Watson, D.M. Umbach // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 87. - № 4. - P. 507-511.

288. Bona C. Textbook of Immunology / C. Bona, F. Bonilla. 2d ed. — Amsterdam, 1996.-265p.

289. Blum M. Human arylamine N-acetyltransferase genes: isolation, chromosomal localization and functional expression / M. Blum, D.M. Grant, Mc. Bride // DNA Cell. Biol. 1990. -Vol. 9. - P. 193-203.

290. Brod S.A. Autoimmuniti is a type interferon deficiency syndrome corrected by ingested type. INF via the GALT system / S.A.Brod // J. Interferon Cytokine Res. - 1999. - Vol. 19. - № 8. - P.841-852.

291. Brook J.H. Iron Metabolism in Health and Disease / J.H. Brook. London, 1994.-485 p.

292. Broxmeyer H.E. Ferritin's regulation of hemopoesis / H.E. Broxmeyer, D.E. Williams, L. Lu//J. Immunol. 1986. -Vol. 136. -№ 12.-P. 4487-4495.

293. Bruce R. Hepatic lipid peroxidation in vivo in rats with chronic iron overload / R. Bruce, A.S. Tavill, R. Brittenham // J. Clin. Invest. 1983. - Vol. 71. - № 3. — P. 429-439.

294. Burman D. Iron deficiency in infancy and childhood / D. Burman // Clin. Haematol. 1982. - Vol. 11. - № 2. - P. 339-351.

295. Butcher NJ. Functional polymorphism of the human arylamine N-acetyltransferase type 1 gene caused by C190T and G560A mutations / N.J.

296. Butcher, K.F. Ilett, R.F. Minchin // Pharmacogenetics. 1998. - № 8. - P. 6772.

297. Callard R.E. The Cytokine Facts Book / R.E. Callard, A.J.H. Gearing. -London: Academic Press, 1994. 260 p.

298. Campbell I.L. Interferon-г and tumor necrosis factor: cytotoxicity to murine islets of Langerhang / I.L.Campbell, A.Iscaro, L.C.Harrison // J. Immunol. -1988.-Vol. 141.-P. 2325-2329.

299. Cambien F. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction / F. Cambien, O. Poirier, L. Lecert // Nature. 1992. - Vol. 359. -№ 4. - P. 641-644.

300. Cavaillon J.M. The role Vof serum in interleukin-1 production by hyman monocytes actiates by endotoxins and their polysaccharide moieties / J.M. Cavaillon, N. Haeffner-Cavaillon // J. Immunol. Left. 1985. - Vol. 10. - P.35-41.

301. Cazzola M. Use of recombinant human erythropoietin outside the setting of. anemia. / M. Cazzola, F. Mercuriali, C. Brugnara // Blood. 1997. - Vol.89. -P. 4248-67.

302. Cazzola M. Патофизиология и лечение анемии: у онкологических больных / М. Cazzola // Анемия у онкологических больных. 2002. - Т. 1. -№ 1.-С. 3-10.

303. Chang Deh-Ming Cell surfase markers and civculating cutokines in graft versus host disease / Chang Deh-Ming, Wang Cherg Jen, Lai Jenn-Haung // Immunol. Inkest.- 1999.-Vol. 28.-№ l.-P. 77-86.

304. Chen C. Glutathione S-transferase Ml genotypes and the risk of anal cancer: a population-based case-control study / C. Chen, M.M. Madeleine, C. Lubinski // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1996. - Vol. 5. -№ 12. - P. 985-991.

305. Chen C.L. Simultaneous characterization of glutathione S-transferase Ml and T1 polymorphisms by polymerase chain reaction in American whites and blacks / C.L. Chen, Q. Liu, M.Y. Relling // Pharmacogenetics. 1996. - Vol. 6. -№2.-P. 187-191.

306. Chun Y. The "slow" genotype of gene N-acetyltransferase / Y. Chun, W. Koh, K. Yang // Biochem. Mol. Biol. Intern. 1994. - Vol. 32. - P. 1023-1032.

307. Cmunt A. Normal blood values in the adult population in the Czech Republic / A. Cmunt, Umlaufova, I. Tichva // Cas, Lec. Cesh. 1995. - Vol. 134.-№19.-P. 630-633.

308. Cole S.W. Norepinerphrine accelerates HIV replication via protein kinase A-dependent effects on cytokine production / S.W. Cole, Y.D. Korin, J.L. Fahey // Immunol. 1998.-Vol. 161. -№ 2. -P. 610-616.

309. Comparison of subcutenous and intravenous interleukin-2 in asymptomatic HIV-l infection / Y. Levy, C. Capitant, S. Houhou et al. // Lancet. 1999. -Vol. 353. -№9168. -P. 1923-1929.

310. Cook J.D. Efficacy of weekly compared with daily iron supplementation / J.D. Cook, M.B. Reddy // Am. J. Clin. Nutrition. 1995. - Vol. 62. - № 1. - P. 117-120.

311. Coon M.G. Cytochrome P-450 and desactivation of xenobiotics / M.G. Coon, X. Ding, S.J. Pernecky // FASEB J. 1992. - № 6. - P. 669-673.

312. Cooper D.Y. A Recvaluation of the Role of Cytochrome P-450 as the Terminal Oxidase in Hepatic Microsomal Mixed Function Oxidase Catalyzed Reactions / D.Y. Cooper, H. Schleyer, S.S. Levin // Drug Metabol. Rev. 1979. -Vol. 10.-№2.-P. 153.

313. Cook J.D. Nutritional deficiency and anemia in Latin America: a collaborative study / J.D. Cook, J. Alvarado, A. Gutuisky // Blood. 1971. -Vol. 38.-№5.-P. 591-603.

314. Daag J.H. Some Aspects of Iron Deficiency and Gastric Function / J.H. Daag//Schweiz. Med. Wschr. 1972.-Bd. 102.-№45.-S. 1633-1641.

315. Dallman P.R. Iron deficiency: diagnosis and treatment / P.R. Dallman // West. J. Med. 1981. - Vol. 134. - № 6. - P. 496-505.

316. Dallman P.R. Iron deficiency and the human response / P.R. Dallman // Am. J. Clin. Nutr. 1990. - № 2. - P. 301-308.

317. Dallman P.R. Effects of iron deficiency exclusive of anaemia / P.R. Dallman, E. Beutler, C.A. Finch // Br. J. Haemat. 1978. - Vol. 40. -№ 1. - P. 179-184.

318. Daly A.K. Molecular basis of polymorphic drug metabolism / A.K. Daly // J. Med. Genet. 1995. - Vol. 73. - P. 539-553.

319. Davies M.H. GSTM1 null polymorphism at the glutathione S-transferase Ml locus: phenotype and genotype studies in patients with primary biliary cirrhosis / M.H. Davies, E. Elias, S. Acharya // Gut. 1993. - Vol. 34. - № 4. - P. 549553.

320. Deitz A.C. N-Acetyltransferase-2 genetic polymorphism, well-done meat intake, and breast cancer risk among postmenopausal women / A.C. Deitz, W. Zheng, M.A. Leff // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. - Vol. 9. - № 9.-P. 905-910.

321. De Jong J.L. The human liver glutathione S-transferase gene superfamily: expression and chromosome mapping of an H (b) subunit cDNA / J.L. De Jong, C.M. Chang, J. Whang-Peng // Nucleic Acids Res. 1988. - Vol. 16. - P.8541-8554.

322. Denham W. Gene targeting demonstrates additive detrimental effects of interleukin-1 and tumor necrosing factor during pancreatitis / W. Denham, J.J.Yang, G.Fink // Gastroenterology. 1997. - Vol. 113. - P. 1741-1746.

323. Denz H. Correlation between neopterin, interferon-gamma and haemoglobin in patients with haematological disorders / H. Denz, D. Fuchs, H. Huber // Eur. Haematol. 1990. - Vol. 44. - P. 186-189.

324. Dezza L. Ferritine and cell's differiciation / L. Dezza, M. Cazzola, W. Piacibelio//Blood. 1986.-Vol. 67.-№3.-P. 789-795.

325. Doll M.A. Identification of a novel allele at the human NAT 1 acetyltransferase locus / M.A. Doll, W. Jiang, A.C. Deitz // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1997. -Vol. 233.-№ 3.-P. 584-591.

326. Dungy C.I. Normal hematologic values and prevalence of anemia in children living on selected pacific atolls / C.I. Dungy, B.C. Morgan, P.M. Heotis // Acta Haematol. 1987. - Vol. 77. - № 2. - P. 95-100.

327. Duzhak T. Genetic polymorphisms of CYP2D6, CYP1A1, GSTM1 and p53 genes in a unique Siberian population of Tundra Nentsi / T. Duzhak, D. Mitrofanov, V. Ostashevskii // Pharmacogenetics. 2000. - Vol. 10. - № 6. -P. 531-537.

328. Eaquin W.C. Effect Of inflammatore cytokines on hypoxia-induced erythriportin production / W.C. Eaquin, T.J. Schneider, M.A. Goldberg // Blood. 1992. - Vol. 79. - P. 1987-1994.

329. Edelman L. Serum interleukin-10 in acquired immunodefiency syndrome lymphoma patients / L. Edelman, C. Deveau, M. Raphael // Eur. Cytokine. Netw. 1996. - Vol. 7. - № 4. - P. 785-792.

330. Effects of bacteria / lipopolysacharide on the binding of lymphocytes to endotheliai cell monolayers / D. Cavender, D. Haskard, B. Joseph, M. Ziff // J. Immunol. 1986. - Vol. 136. - P. 203-207.

331. Ekblom B.E. Micronutrients: Effects of variation in /НЬ/ and iron deficiency on physical performance / B.E. Ekblom // World Rev. Nutr. Diet. 1997. - Vol. 82.-P. 122-130.

332. Elios M.D. Thl/Th2 balance in human disease / M.D. Elios , G. Del Prete // Transplant. Proc. 1998. - Vol.30. - P.2373-2377.

333. Enteroscopy for the initiol evaluotion of iron deficiency / A. Chark, G.S. Cooper, M.I. Canto et al. // Gastrointest. Endosc. 1998. - Vol. 47. - № 2. -P.144-148.

334. Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune disease in the United States / D.L. Jacobsen, S.J. Gange, N.R. Rose, N.M. H. Graham // Clin. Immunol. Immunopathol. 1997. - Vol. 84. - P. 223-243.

335. Esteller M. Susceptibility to endometrial cancer: allelism at p53, glutathione S-transferase and cytochrome P-450 (CYP 1A1) loci / M. Esteller, A. Garcia, J. M. Martinez-Palones // Br. J. Cancer. 1997. - Vol. 75. - № 9. - P. 1385-1388.

336. Evalution of serrum ferritin in stilles dudease in aducts / J. Pouchot, K. Damade, A. Mathien // Presse Med. 1993. - Vol. 22. - № 2. - P. 272-273.

337. Evans D.A. The polymorphisms of genes of N-acetyltrasferases / D.A. Evans // Person. Communic. Soudi Arabia. 1998. - № 1. - P. 6

338. Expression of apoptic regulatory molecules in renal cell carcinoma: Elevated expression of Fas ligand / C. Olive, C. Cheung, D. Nicol, M.C. Falk // Immunol. Cell Bid. 1999.-Vol.-77.-№ l.-P. 11-18.

339. Fabris C. Relationship among hepatic inflammatory changes, circulating levels of cytokines, and response to INF-alpha in chronic hepatitis "С" / C. Fabris, G. Soardo, E. Falleti // J. Interferon Cytokine Res. 1998. - Vol. 18. -№ 9. - P. 705-709.

340. Feruglio F.S. Alcoole invecchiamento. Considerasioni generali e sulla populasione del Friuli Giulia / F.S. Feruglio, M.G. Mameli, G.B. Modonutty // J. Gerontol.- 1987.-Vol. 35.-№ 12.-P. 1071-1083.

341. Ferrero M.E. Effects of ischemia on drug metabolizing microsomal enzymes in rat liver / M.E. Ferrero, R. Orsi, A. Bennelli Zazzera // Exp. Molec. Path. -1979. Vol. 28. - № 2. - P. 256.

342. Fleming A.F. Iron deficienty in the Tropics / A.F. Fleming // Scand. J. Haematol. 1977. - Vol. 32. - P. 315-321.

343. Flowers С. A. A serum ferritin assey for prevalence studie of iron deficiency / C.A. Flowers, M.K. Uizon, J.L. Beard // Am. J. Hematol. 1986. - Vol. 23. -№ 2. — P. 141-151.

344. Fogel F. Генетика человека: Пер. с англ. / Ф. Фогель, А. Мотульски. — М.: Мир, 1990. Т.2. - 570 с.

345. Fontana A. Biological and biochemical characterization of an interleukin-1 -like factor from rat Cy glioma cells / A. Fontana, K. McAdam, F. Kristensen // Eur. J. Immunol. 1983. - Vol. 13. - P. 685-693.

346. Frulloni L. High serum levels at secretory Ig A in advanced chronic pancreatitis / L. Frulloni, M. Negri, M. Zanini // Gastroenterology. 1998. -Vol. 114.-№2.-P. 1869.

347. Futatsuke M. A multiple regression analysis of haemoglobin values and iron status in Japanise Fermers / M. Futatsuke, Y. Arimatsu, M. Nagano // J. Nutr. Sci. Ann. 1985. - Vol. 31. - P. 573-584.

348. Gao Y. Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese / Y. Gao, Q. Zhang // Mutat. Res. — 1999. Vol. 444. -№ 2. - P. 441-449.

349. Gaschec C. Prediction of response to iron sucrose in inflammatory bowel disease associated / C. Gaschec, T. Waldhoer, T. Feichtenschlager // Am. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - № 8. - P. 2296 -2298.

350. Genetic polymorphisms of p53 and GSTP1, but not NAT2, are associated with susceptibility to squamous-cell carcinoma of the esophagus / J.M. Lee, Y.C. Lee, S.Y. Yang et al. // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 89. - № 5. - P. 458464.

351. Gertig D.M. Glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 polymorphisms and colorectal cancer risk: a prospective study / D.M. Gertig, M. Stampfer, C. Haiman // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1998. - Vol. 7. - № 11. - P. 1001-1005.

352. Goldenberg H. Biochemical aspects of iron intabolism. Transport and regulation / H. Goldenberg, B. Scheiber // Wien. Klin. Wochenschr. 1995. -Bd. 107. - № 22. - S. 669-676.

353. Grant D.M. Pharmacogenetics of the Human Arylamine №-cetyltransferases / D.M. Grant, G.H. Goodfellow, K. Sugamori // Pharmacology. 2000. -Vol. 61.-№3.-P. 204-211.

354. Green J. N-acetyltransferase 2 and bladder cancer: an overview and consideration of the evidence for gene-environment interaction / J. Green, E. Banks, A. Berrington // Br. J. Cancer. 2000. - Vol. 83. - № 3. - P. 412-417.

355. Grigoriu G. Гипохромные анемии / Г. Григориу, М. Антонеску // Клиническая гематология: Пер. с рум. / Под ред. Ш. Берчану. Бухарест: Медицинское изд-во, 1985. - С. 493-519.

356. Gourley С.A. Anemia in an island population / C.A. Gourley, L. Rearson, W. Taylor // Scot. Med. J. 1970. - Vol. 16. - P. 213-218.

357. Gronau S. GSTM1 gene polymorphism in patients with head and neck tumors /S. Gronau, D. Konig-Greger, G. Rettinger // Laryngorhinootologie. -2000. Vol. 79. - № 6. - P. 341-344.

358. Gupta S.P. Latent iron deficiency: prevalence and clinikal spectrum / S.P. Gupta, R.K. Arya, R.R. Guliani // Indian J. Med. Res. 1977. - Vol. 65. - P. 366-371.

359. Hallberg L. An analisis of factors leading to a reduction in iron deficiency in Surdish Women / L. Hallberg, C. Bengsson, L. Garby // Bull. World Health Organ. 1979. - Vol. 57. - № 6. - P. 947-954.

360. Hansen M.S. The influence of Plasma proteins in Human Platelit Metabolism / M.S. Hansen, N.V. Bany // Tromb. Res. 1979. - Vol. 14. - № 1. -P. 131-146.

361. Harada S. Liver glutathione S-transferase polymorphism in Japanese and its pharmacogenetic importance / S. Harada, M. Abei, N. Tanaka // Hum. Genet. -1987.-Vol. 75.-P. 322-325.

362. Hart P. Differential responses of human monocytes and machrophages to IL-4 and IL-13 / P. Hart, C. Bonder, J. Balogh // J. Leukoc. Biol. 1999. - Vol. 11. -P. 575-578.

363. Harris D.C. Iron Carries and Protein / D.C. Harris, P. Aisen, T.M. Lorhr. — Weinheim, 1989.-P. 239-271.

364. Hashem N. The frequency of isoniasid acetylase enzume deficiency amount egiuptians / N. Hashem, S. Khalifa, A. Nour // Am. J. Phys. Anthropol. 1989. -Vol. 31.-P. 97-102.

365. Hedstrand H. Anaemia in middle-aged man. Prevalence and aetiology in a population study / H. Hedstrand, A. Killander // Scand. J. Haematol. 1977. -Vol. 19.-№ 5.-P. 417-423.

366. Hegele R.A. Genetic and biochemical factors associated with variation in blood pressure in genetic isolate / R.A. Hegele, H. Brunt, Ph.W. Connely // Hypertension. 1996. - Vol. 27. - P. 308-312.

367. Helzlsouer K.J. Association between glutathione S-transferase Ml, PI and T1 genetic polymorphisms and development of breast cancer / K.J. Helzlsouer, O. Selmin, H.J. Huang // J. Natl. Cancer Inst. 1998. - Vol. 90. - P. 512-518.

368. Hickman D. Chromosomal localization of human genes for arilamine N-acetyltransferase / D. Hickman, A. Risch, V. Buckle // Biochem. J. 1994. -Vol. 297.-P. 441-445.

369. Hoang T. Interleukin-1 enhances growth factor dependent proliferation of the clonogenic cells in acute myeloblastic leukemia and of normal human primitive hemopoietic / T. Hoang, A. Haman, O. Gonsalves // J. Exp. Med. -1998. - Vol. 168. - P. 463-474.

370. Hoffbrand A.V. Anaemia and the gastrointestinal tract / A.V. Hoffbrand // Recent advanses in gastrointestinal pathology. Toronto, 1980. - P. 59-70.

371. Hoshino T. The treatment of cancer by transferrin / T. Hoshino, M. Misaki, M. Yamamoto //J. Pharm. Sci. -1995. Vol. 9. -№ 12. - P. 216-221.

372. Huebers H.A. Iron Absorption: Molecular aspeens and its regulation / H.A. Huebers // Acta Haematol. Jap. 1986. - Vol. 49. - P. 1528-1535.

373. Hyman E.S. Acguired Iron Deficiency Anaemia Due to Impaired Iron Transport /E.S.Hyman// Lancet. - 1983. -Vol. 8316.-№ l.-P. 94-98.

374. Immunoregulatory feed back between interleukin-1 and glucocarticoid hormones / H. Beseclovsky, A. Rey, E. Sorkin, C.A. Dinarello // Science. -1986. Vol. 233. - P. 652-654.

375. Immunobiology: the immune system in health and disease / Ch. Janeway, P. Travers, M. Walport, J. Carpa. London, 1999. - 635 p.

376. Influence of acnte inflamation on iron and nutritconol statis indexes in order in patients / M.M. Chiari, R. Bagnoly, P.D. De Luca et al. // Acta Haematol. -1996. Vol. 79. - № 4. - P. 223-227.

377. Interleukin-1: a common endogenous mediator of inflammation and the local Shwatzman reaction / G. Beck, G.S. Habicht, J.L. Benach, F. Miller // J. Immunol. 1986.-Vol. 136.-P. 3025-3031.

378. Ishibe N. Cigarete smoking, cytochrome P-450 1A1 polymorphisms and breast cancer risk in the Nurses Health Study / N. Ishibe, S.E. Hankinson, G.A. Colditz // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - P. 667-671.

379. Jason J. The affects of iron deficiency on lymphocyte cytokine production and activation : preservation of hepatic iron but not at ale cost / J. Jason, L.K. Archibald, O.C. Nwanyanwu // Clin. Exp. Immunol. 2001. -Vol. 126, -№ 3. -P. 466-473.

380. Jondal M. Surface markers on human T and B-lymphocytes forming nonimmune rosettes with sheep red blood cells / M. Jondal, G. Holm, H. Wigrell // J. Exp. Med. 1972. - Vol. 136. - P. 207.

381. Kabat G.C. Smoking and leukemia evaluation of a causal hypothesis / G.C. Kabat, A. Augustine, J.R. Hebert // Am. J. Epidemiol. 1994. - Vol. 139. -№ 8. - P. 849-852.

382. Kalow W. Ethnic differences in drug metabolism / W. Kalow // Clin. Pharmacol. 1982. - Vol. 7. - P. 373-400.

383. Karlson E. Polymorphic acetylation of procaine amide in healthy subjects / E. Karlson, R. Molin // Acta Med. Scand. 1975. - Vol. 197. - № 4. - P. 299.

384. Kass D.H. Identification of a human specific Alu inserion in the factor XIIIB gene / D.H. Kass, M.A. Aleman, M.A. Batxer // Genetica. 1994. - Vol. 94. -P. 1-8.

385. Kerb R. Detection of the GSTM 1*0 allele by long polymerase chain reaction / R. Kerb, C. Brockmoller, Ch. Sachse // Pharmacogenetics. 1999. -Vol. 9.-P. 89-94.

386. Keishnaswamy G. Human endothelium as a sourse of multifunctional cytokines: molecular regulation and possible role in human disease / G. Keishnaswamy, J. Kelly, J. Yerra // J. Interfer. Cytokine Res. 1997. - Vol. 19. -P. 91-104.

387. Keith M. Increased oxidative stress in patients with condestive heart failure / M. Keith, A. Geranmayegan, M. Sole // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31. -P. 1352-6.

388. Ketlinsky S.A. Purification and characterization of the immunostimulatory properties of recombinant human interleukin-1 beta / S.A. Ketlinsky, A.S. Simbirtsev, A.N. Poltorak // Eur. Cytokine Netw. 1991. - Vol. 2. - P. 17-26.

389. Kilpatrik G.S. Prevalence of anemia in the United Kingdom Cardiff, Wales / G.S. Kilpatrik // Iron deficiency / Eds. L. Hallberg, H. G. Harwerth, A. Vanotti. -London, N.Y.: Academic Press, 1970. P. 441-445.

390. Kondo M. Functional participation of the interleukin-2 receptor gamma chain in receptor complexes / M. Kondo, T. Takeshita, M. Higush // Science. -1994.-Vol. 263.-P. 1453.

391. Konijn A.M. Iron metabolism in inflammation / A.M. Konijn // Baillieres Clin. Haematol. -1994. Vol. 7. - № 4. - P. 829-849.

392. Kothe K. Glutathione-Bedeutung in Medizin und Biologie / K. Kothe, J.G. Reich // Dtsch. Ges. Wesen. 1977. - Bd. 32. - № 8. - S. 337-343.

393. Lash A. The concentration of IRE-BP and effectivity of iron therapy / A. Lash, A. Saleem // Ann. Clin. Lab. Sci. 1995. - Vol. 2. - № 1. - P. 20-30.

394. Lavigne J.A. An association between the allele coding for a low activity variant of catechol-o-methyltransferase and the risk for breast cancer / J.A.1.vigne, K.J. Helzisouer, H.J. Huang // Canser Res. 1997. - Vol. 57. - P. 5493-5497.

395. Lipschits D.A. The anemia of chronic disease / D.A. Lipschits // J. Am. Geriatr. Soc. 1990.-Vol. 38.-P. 1258-1264.

396. Lymphosyte subsets and cellular immunity in patients with chronic pancreatitis / J. Oskenga, A. Kemper, R. Jackobs, M.P. Manns // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. - Pt. 2. - № 4. - P. 1985.

397. Ludwig E. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism is associated with myocardial infarction but not with the development of coronary stenosis / E. Ludwig, P.S. Corneli, J.L. Anderson // Circulation. 1995. - Vol. 91. -P. 2120-2124.

398. Ludwig E. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism is associated with myocardial infarction but not with the development of coronary stenosis / E. Ludwig, P.S. Corneli, J.L. Anderson // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 2120-2124.

399. Mancini G. Immunolopcal quantitation of antigens by single radial immunodiffusion / G. Mancini, A. Carbonara, G. Heremans // Immunochemistry. 1965. - Vol. 2. - № 3. - P.235-254.

400. March E.W. The regulation of transferrin's level in a cell / E.W. March, P.L. Leopold,N.L. Jones//Cell Biol. 1995.-Vol. 129.-№6.-P. 1509-1522.

401. Marsh J. Действие цитокинов на клетки костного мозга больных анемией Даймона-Блэкфана / Дж. Марин, С. Маккукин // Гематол. и трансфузиол. 1999. - № 4. - С. 29-32.

402. Marshall V.J. Клиническая биохимия / В.Дж. Маршалл. СПб., 1999. -367 с.

403. Mathew С.С. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / C.C. Mathew // Methods in Molecular Biology / Eds. J. M. Walker. N.Y.: Human Press, 1984. - Vol. 2. - P. 31-34.

404. McEwin R. Iron deficiency in Australian women / R. McEwin, J. Hinton, J. Sills // Med. J. Austral. 1974. - Vol. 1. - P. 293-298.

405. Means R.T. Pathogenesis of the anemia of chronic disease: a cytokine-mediated anemia / R.T. Means // Stem Cells. 1995. - Vol. 13. - P. 32-7.

406. Means R.T. Erythropoietin and cytokine levels is the anemia of severe alcoholic liver disease / R.T. Means, C.L. Mendelhall, B.D. Worden // Alcohol Clin. Exp. Res. 1996. - Vol. 20. - № 2. - P. 355 -338.

407. Meisel P. Polymorphism of the N-acetyltransferase (NAT2), smoking andthe potential risk of periodontal disease / P. Meisel, R. Timm, H. Sawaf //Arch. Toxicol. 2000. - Vol. 74. - № 6. - P. 343-348.

408. Migajima A. Cytokine receptors and signal transduction / A. Migajima, T. Kitamura, N. Harada // Ann. Rev. Immunol. 1992. - Vol. 10. - P. 295-331.

409. Milmon N. Iron stores in 1359, 30 to 60 year old. Danish women: evaluation by serum ferritin and haemoglobin / N. Milmon, M. Kirchhoff // Ann. Haematolog. - 1992. - Vol. 64. - № 1. - P. 22-27.

410. Monos D.S. Analysis of DR and DQ gene products of the DR 4 haplotype in patients with IDDM possible involvement of more than one locus / D.S.Monos, E. Mickelson, J.A. Hansen // Human Immunol. 1988. - Vol. 23. - № 4. -P.289-299.

411. Morabia A. Breast cancer and active and passive smoking: the role of the N-acetyltransferase 2 genotype / A. Morabia, A. Bernstein, I. Bouchardy // Am. J. Epidemiol. 2000. - Vol. 152. - № 3. - P. 226-232.

412. Morel P. Cross regulation between Thl and Th2 cells / P.Morel, T.Oriss // Critic Rev. Immunol. 1998. - Vol. 18. - P. 275-303.

413. Munoz C. Increasedin vitro tumour necrosis factoralpha production in iron deficiency anemia / C. Munoz, M. Olivares, L. Schlesinger // Eur. Cytokine Netw. 1994. -Vol. 5. - № 4. - P. 401 -404.

414. Muraille E. Revisiting the Thl/Th2 paradigm / E. Muraille, O. Leo // Scand. J. Immunol. 1998. - Vol. 47. - P. 1-9.

415. Nakai K. Deletion polymorphism of the angiotensin I converting enzymegene associates with increased risk for ischemic heart diseases in the Japanese / K. Nakai, C. Itoh, Y. Miura // Rinsho Byori. -1995. Vol. 43. - P. 347-352.

416. Nebert D.W. The inductors of methabolisms of xenobiotics / D.W. Nebert, A. Puga, V. Vasiliou // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993. - Vol. 685. - P. 53615366.

417. Nelson D.R. Classification of cytochromes P-450 / D.R. Nelson, L. Koymans, T. Katamaki // Pharmacogenetics. 1996. - Vol. 6. - P. 1-42.

418. Nomura T. Aldehyde dehydrogenase 2 and glutathione S-transferase M 1 polymorphisms in relation to the risk for oral cancer in Japanese drinkers / T. Nomura, H. Noma, T. Shibahara // Oral Oncol. 2000. - Vol. 36. - № 1. - P. 42-46.

419. Neta R. Interleukin-1 is a radioprotector / R. Neta, S. Donches, J. Oppenheim//J. Immunol. 1986.-Vol. 136.-P. 2483-2485.

420. Opdenakker G. Cytokine reculated proteases in autoimmune diseases / G. Opdenakker, J. Van Damme // Immunol. Today. - 1994. - Vol. 15. - № 3. - P. 103-107.

421. Park L.Y. Comparison of GSTM polymorphisms and risk for oral cancer between African-Americans and Caucasians / L.Y. Park, J.E. Muscat, T. Kaur // Pharmacogenetics. 2000. - Vol. 10.-№2.-P. 123-131.

422. Paul W.E. Lymphocyte responses and cytokines / W.E. Paul // Cell. 1994. -Vol. 76. — P. 241-251.

423. Pearson W.R. Identification of class mu glutathione S-transferase genes GSTM 1 GSTM 5 on human chromosome lpl3 / W.R. Pearson, W.R. Vorachek, S.J. Xu // Am. J. Hum. Genet. - 1993. - Vol. 53. - № 1. - P. 220233.

424. Powes H.J. Micronutrient deficiecies in the aetiology of anaemia in a rural area in the Gambia / H.J. Powes, C.J. Bates // Trans. Rou. Soc. Trop. Med. Hyg. -1987.-Vol. 81. — № 3. — P. 421-425.

425. Powers A.C. Carboxypeptidase II is an autoantigen of the ICA and is expressed on the cell surfase of islet cells / A.C. Powers, S. Bowen, S. West // Diabetes. 1991.-Vol.40.-№ 1.-P.19.

426. Ranney H.M. Clinicai evaluation of anemia / H.M. Ranney // West. J. Med. 1987. - Vol. 146. - № 4. - P. 473-474.

427. Raynolds M.V. Angiotensin converting DD genotype in patients with ischemic or idiopathic dulated cardiomiopathy / M.V. Raynolds, M.R. Bristow, E.V. Bush // Lancet. -1993. Vol. 342. - P. 1073-1075.

428. Yip Ray. Дефицит микронутриентов у детей грудного и раннего возраста / Р. Иип // Материалы IV Международного симпозиума. М., 1995.-С. 6-12.

429. Reiss J. Polymerase chain reaction and its potentional role in clinical diagnostics and research / J. Reiss // J. Intern. Med. 1991. - Vol. 230. -P.391-395.

430. Rigat B. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP 1 dipeptidyl carboxypeptidase 1) / B. Rigat, C. Hubert, P. Corvol // Nucl. Acids Res. - 1990. - Vol. 20. - P. 1433.

431. River С. Mechanisms mediating the effects of cytokines on neuroendocrine function in the rat / C. River, S. Rivest // Cba Found. Symp. 1993. - Vol. 172. -P. 204.

432. Roit А. Иммунология: Пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. -М.: Мир, 2000.-592 с.

433. Rolfs A. PCR Topics: Use of polymerase chain reaction in genetic and infectious diseases / A. Rolfs, H.C. Shumacker, P. Marx. Berlin: Springer Verlag, 1993.-130 p.

434. Ross J. The stimulation of expression transferrin's receptors by desferroxamin / J. Ross // Microbid. Rev. 1995. - Vol. 59. - № 3. - P. 423450.

435. Salim A. S. Compensatory and adaptive changes in microcirculation and left ventricular function of medicats with chronic iron deficiency anemia / A.S. Salim // Clin. Hemorheol. Micxures. 1997. - Vol. 17. - № 1. - p. 21-30.

436. Scholmerich J. Cytokines in inflammatory pancreatic disease / J. Scholmerich // Gut. 1997. - Vol. 41. - № 3. - P. 75.

437. Scott J. Morphometricanalysis of atrophic changes in human lingual epitelium in iron deficiency anaemia / J. Scott, J.A. Valentine, C. Hill // J. Clin. Patol. 1985. - Vol. 38. - № 9. - P. 1025-1029.

438. Scott P. INF-gamma modulates the early development of Thl and Th2 responses in a murine model of cutaneous leismaniasis / P. Scott // J. Immunol. 1991. - Vol. 147. - P. 3149-3155.

439. Sebastiano P. Di Changes in cytokine but not tachikinin gene expression in patients with cronic pancreatitis / P. Di Sebastiano, C.D. Febbo, F.F. Di Mola // Gastroenterology. 1998.-Vol. I14.-Pt. 2.-№ 4. - P.1842.

440. Seidegard J. A glutathione transferase in human leukocytes as a marker for the susceptibility to lung cancer / J. Seidegard, R.W. Pero, D.G. Miller // Carcinogenesis. 1986.-Vol. 7.-P. 751-753.

441. Seidegard J. Hereditary differences in the expression of the human glutathione transferase active on trans-stilbene oxide are due to a gene deletion / J. Seidegard, W.R. Vorachek, R.W. Pero // Proc. Natl. Acad. Sci. 1988. - Vol. 85.-P. 7293-7297.

442. Seghatchian M.J. Hypercoagulable States: Fundamental Aspects, Acguared Dusorders, And Congenital Trombophilia / M.J. Seghatchian, M.M. Samama. -Boca Raton, 1996.-P.217

443. Setiawan V. GSTT1 and GSTM1 null genotypes and the risk of gastric cancer: a case-control study in a Chinese population / V. Setiawan, Z. Zhang, G. Yu // Cancer Epidemiol. Biomarc. Prev. 2000. - Vol. 9. - № 1. - P. 73-80.

444. Shah-Jahan. Функциональное состояние печени и феррокинетика в зависимости от степени тяжести анемии / Шах-Джахан // Функционально-метаболические аспекты патологии внутренних органов: Матер, докл. науч.-практич. конф. Ташкент, 1989. - С. 145.

445. Sheron N. Increased production of tumor necrosis factor alpha in chronic hepatitis В virus infection / N. Sheron, J.N. Lau, H. Daniels // J. Hepatol. -1991.-Vol. 12.-P. 241-245.

446. Sinnett D. Genetic susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia / D. Sinnett, M. Krajinovic, D. Labuda // Leuk. Lymphoma. 2000. - Vol. 38. -№ 5. - P. 447-462.

447. Slattery M.L. Western diet, family history of colorectal cancer, NAT2, GSTM-1 and risk of colon cancer / M.L. Slattery, J.D. Potter, K.N. Ma // Cancer Causes Control. 2000. - Vol. 11. - № 1. - P. 1-8.

448. Slattery M.L. Interplay between dietary inducers of GST and the GSTM-1 genotype in colon cancer / M.L. Slattery, E. Kampman, W. Samowitz // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 87. - № 5. - P. 728-733.

449. Smith G. Metabolic polymorphisms and cancer susceptibility / G. Smith, L.

450. A. Stanley, E. Sim // Cancer Surveys. 1995. - Vol. 25. - P. 27-65.

451. Strange R.S. The human glutathione S-transferases: a case control study of the incudence of the GSTM 1 phenotype in pacients with adenocarcinoma / R.S. Strange, B. Mathareo, J.C. Faulder // Carcinogenesis. 1991. - Vol. 12. -P. 25-28.

452. Taioli E. Lung cancer risk and CYP 1 Al genotype in African Americans / E. Taioli, G. Ford, J. Trachman // Carcinogenesis. 1998. - Vol. 19. - P. 813-817.

453. Tang M.L. Reduced interferon-gamma secretion in neonates and subsequent atopy / M.L. Tang, A.S. Kemp, J. Thornburn // Lancet. 1994. - № 341. -P.983-985.

454. Tedqui A. Cytokines, immunoinflammatory response and atherosclerosis / A. Tedqui, C. Bernard // Eur. Cytokine Netw. 1994. - Vol. 5. - № 3. - P. 271273.

455. Tewari A. Preliminary report: effects of interleukin-1 on platelet counts / A. Tewari, W.C. Buhles, H.F. Starnes // Lancet. 1990. - Vol. 336. - P. 712-714.

456. Thomson A. The cytokine handbook / A. Thomson. London, 1992. - 418p.

457. Trinchieri G. Interleukine-12: a proinflammatory cytokine with immunoregulatory functions that bridge innate resistance and antigen-specific adaptive immunity / G.Trinchieri // Ann. Rev. Immunol. 1995. - Vol. 13. -P.251-276.

458. Tumor necrosis factor enhances interferon-induced in antigen expression on murine islet parenchymal cells / J.R. Wright, H.R. Epstein, V. Hauptfeld, P.E. Lacy // Am. J. Path. 1988. - Vol. 130. - № 3. - P. 426-430.

459. Van Poppel G. Increased cytogenetic damage in smokers deficient in glutathione S-transferase isoenzyme mu / G. Van Poppel, N. de Vogel, P. van Bladeren // Carcinogenesis. 1992. - Vol. 13. - P. 303-305.

460. Van Ven Huan. Железодефицитные анемии у дошкольников и беременных женщин КНР: Обзор / Ван Вен Гуан // Вопросы питания. 1991.- № 4. — С. 6-10.

461. Vatsis К.Р. Diverse point mutations in the human gene for polymorphic N-acetyltransferase / K.P. Vatsis, K.J. Martell, W.W. Weber // Proc. Natl. Acad. Sci.- 1991.-Vol. 88.-P. 6333-6337.

462. Vatsis K. P. Nomenclature for N-acetyltransferases / K. P. Vatsis, W. W. Weber, D. A. Bell // Pharmacogenetics. -1995. Vol. 5. - P. 1-17.

463. Vitreous involvment in familial amyloidotic neuropathy: genealodical and genetic study / O. Sandgren, U. Drugge, G. Hombgren et al. // Clin. Genet. — 1991. -Vol. 40.-P. 452-460.

464. Weston L. Convenient and reliable IL-2 bioassay using frozen СТбб-2 toimprove the detection of helper T-lymphocyte precursors / L. Weston, G.Andren, F.Caroline//Immunol. Cell Biol.- 1998.-Vol. 76.-№ 2.- P. 190-192.

465. Wich M. Ferritin in Iron Metabolism. Diagnosis of Anemias / M. Wich, W.

466. Pinggera, P. Lehmann. Wien, N.Y.: Springer Verlag, 1995. - 42 p.

467. Wiencke J.K. Population-based study of glutathione S-transferase mu gene deletion in adult glioma cases and controls / J.K. Wiencke, M.R. Wrensch, R. Miike // Carcinogenesis. 1997. - Vol. 18. -№ 7. - P. 1431-1433.

468. Wharton B.A. Iron deficiency in children: Detection and Prevention. Review / B.A. Wharton // Br. J. Haematol. 1999. - Vol. 1. - № 106. - P. 270-280.

469. Xu S. Characterisation of the Human Class Mu Glutation S-Transferase Gene Cluster and the GSTMI Deletion / S. Xu, Y. Wang, B. Roe // J. Biol. Chem.- 1998. Vol. 273. - № 6. - P. 3517-3527.

470. Zhong S. Relatioship between the GSTM 1 genetic polymorphism and susceptibility to bladder, breast and colon cancer / S. Zhong, A.H. Wyllie, D. Barnes // Carcinogenesis. -1993. Vol. 14. - P. 1821-1824.

471. Zhong S. Chromosomal assigment and linkage analysis of the human glutathione S-transferase mu gene (GSTM 1) using intron specific polymerase chain reaction / S. Zhong, C.R. Wolf, N.K. Spurr // Hum. Genet. -1992. Vol. 90.- № 4. P. 435-439.