Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Цитокиновый профиль при остром инфаркте миокарда и роль Н3/Н4 гистаминовых рецепторов в его модуляции
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Автореферат диссертации по медицине на тему Цитокиновый профиль при остром инфаркте миокарда и роль Н3/Н4 гистаминовых рецепторов в его модуляции
На правах рукописи
Оранский Павел Петрович
ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА И РОЛЬ НЗ/Н4-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ЕГО МОДУЛЯЦИИ
14.00.36 - аллергология и иммунология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицински* наук
Москва - 2009
003472162
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет»
Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор
Ханферян Роман Авакович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор
Балмасова Ирина Петровна доктор медицинских наук профессор Козлов Иван Генрихович
Ведущая организация: ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова
РАМН
Защита состоится 24 июня 2009 г. в 1600 на заседании диссертационного совета Д 212.203.26 ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).
Автореферат разослан 23 мая 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор
Славянская Т.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Острый коронарный синдром (ОКС), включающий Q-негативный инфаркт миокарда (ИМ), нестабильную стенокардию и острый Q-позитивный ИМ, являются одними из наиболее социально значимых проявлений ишемической болезни сердца (ИБС). Так, в Российской Федерации ежегодно регистрируется около 166 тыс. случаев ОКС и ОИМ (Оганов Р.Г., 2006; Луцкий М.А., 2007), известно, что летальный исход развивается у 39-50% этих больных на протяжении первого месяца заболевания, а смертность от ИМ составляет 45 на 100 тыс. населения (Скворцова В.И., 2007, Perers Е. et al., 2007). В связи с этим, актуальной проблемой современной медицинской науки является исследование механизмов развития и возможного фармакологического воздействия на патогенетические составляющие ОКС и ИМ.
В последнее время внимание исследователей привлекает роль иммунных факторов в развитии атеросклеротического процесса, и, в частности, наиболее грозного проявления атеросклероза - инфаркта миокарда (Ren G. et al., 2003; Ito T. et al., 2003). Цитокиновой активации в патогенезе ОКС и ИМ придается все большее значение. Известно, что цитокиновая система принимает активное участие в реализации иммунного ответа при тромботических коронарных событиях (Chin В.S. et al., 2003). При этом в большинстве работ имеются указания на увеличение продукции преимущественно провоспалительных цитокинов у больных с различными формами ИБС (Jaremo P. et al., 2000; Koukkunen H. et al., 2001), в то время как противовоспалительная цитокиновая сеть как in vivo, так и in vitro при этой патологии изучена неполно (Pasqui A.L. et al., 2006).
Установлено, что непосредственно в зоне инфаркта также значительно увеличивается гистаминовая продукция (Laine P. et al., 1999), однако практически отсутствуют работы о роли повышенной продукции гистамина в развитии ИМ и возможной модуляции его уровня при данном заболевании. В то же время, уже сейчас существует возможность
г
\
определенной коррекции цитокинового ответа при ОКС и ИМ с помощью фармакологических средств различных групп, как использующихся в клинической практике, так и разрабатывающихся. Экспериментальные данные об эффективности НЗ/Н4-гистаминомодуляторов при ИБС (Levi R. et al.,2000) могут послужить фундаментом для создания нового перспективного направления в лечении больных с ИМ, в то же время, возможное влияние на цитокиновую продукцию иммунными клетками, в частности, лимфоцитами, при этой патологии изучено явно недостаточно, в литературе эта проблема освещается в единичных работах (Pasqui A.L. et al., 2006).
В аспекте данной проблемы, в настоящее время актуальным является изучение динамических изменений цитокинового профиля у больных с Q-позитивным и Q-негативным ИМ in vivo (в сыворотке крови) и in vitro (в смешанных лимфомоноцитарных культурах) на фоне применения экспериментального блокатора НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов имопроксифана.
Цель исследования: характеристика цитокинового профиля в сыворотке крови и смешанных лимфомоноцитарных культурах в различные периоды у больных инфарктом миокарда и определение возможности его экспериментальной модуляции с помощью селективного антагониста НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов.
Задачи исследования:
1. Определить сывороточную концентрацию провоспалительных цитокинов IL-6, IL-18, IFN-y и противовоспалительного цитокина IL-10 у больных Q-позитивным и Q-негативным инфарктом миокарда.
2. Соотнести данные по сывороточной концентрации цитокинов с изменением известных лабораторных маркеров инфаркта миокарда и показателей центральной гемодинамики.
3. Выявить наиболее информативные возможные маркеры миокардиального повреждения при ИМ среди исследуемых параметров цитокиновой активации.
4. Определить уровень продукции IL-6, IL-10, IFN-y в смешанных лимфоцитарных культурах пациентов с острым инфарктом миокарда в условиях блокады НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов их селективным антагонистом.
Научная новизна
1. Показано патогенетическое значение цитокинового дисбаланса с преобладанием провоспапительного звена у больных с Q-негативным и Q-позитивным острым ИМ.
2. Выявлены корреляционные взаимосвязи между концентрацией ряда цитокинов (IL-6, IL-18) в сыворотке крови и общепринятыми лабораторными маркерами инфаркта миокарда и показателями центральной гемодинамики при данном заболевании.
3. Определено диагностическое значение исследования уровня IL-18 в качестве возможного дополнительного лабораторного маркера как Q-негативного, так и Q-позитивного ИМ.
4. Установлена принципиальная возможность использования смешанных лимфомоноцитарных культур у больных с Q-позитивным ИМ как модели изучения особенностей провоспалительной цитокиновой активации при данном заболевании и разработки способов ее коррекции.
5. На модели лимфоцитарной культуральной продукции цитокинов in vitro доказана принципиальная возможность устранения дисбаланса в системе про-/противовоспалительные цитокины у больных с Q-позитивным ИМ под влиянием антагониста НЗ/Н4- гистаминовых рецепторов имопроксифана.
Научно-практическая значимость результатов исследования Проведенные исследования позволили расширить и углубить представления об иммунных механизмах развития инфаркта миокарда. Установлено, что у больных с ИМ наблюдается преобладающая активация провоспалительных цитокинов по отношению к противовоспалительным как в сыворотке крови, так и в смешанных лимфомоноцитарных культурах. Выявлены показатели цитокиновой продукции, находящиеся во взаимосвязи
с известными гемодинамическими и лабораторными маркерами ИМ, а также наиболее достоверно изменяющиеся в соответствии с периодами заболевания. Предложено использовать в качестве нового дополнительного лабораторного маркера ИМ определение в сыворотке крови больных концентрации IL-18. Показана эффективность такой экспериментальной модели как смешанная лимфомоноцитарная культура для характеристики цитокинового профиля у больных ИМ и разработки способов его коррекции. Экспериментально определена принципиальная возможность коррекции цитокинового профиля путем блокады НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов.
Материалы работы используются в учебной и научной работе на кафедре клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС ГОУ ВПО Кубанского государственного медицинского университета, в научной деятельности ГУП «Институт аллергии и астмы», в практике кардиологической службы МУЗ «Краснодарская городская больница скорой медицинской помощи», МУЗ «Городская больница №2 (КМЛДО)» (г. Краснодар).
Апробация результатов. По материалам диссертации опубликовано 6 научных сообщений, в том числе 2 - в рецензируемых журналах и 2 - в зарубежной печати. Основные положения диссертации доложены на Первой международной конференции Европейского гистаминового общества и Института аллергии и астмы (2001), симпозиуме «Аллерговакцинация: новые стратегии и перспективы» (2002), 60-й сессии Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (США, Сан-Франциско, 2004), XXIII конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (Нидерланды, Амстердам, 2004).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Текст изложен на 105 страницах, иллюстрирован 12 таблицами, 9 диаграммами. Библиографический указатель содержит 158 источников, из них - 21 отечественных, 137 - иностранных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включено 40 больных ИБС (28 мужчин и 12 женщин), из них 20 - с Q-негативным инфарктом миокарда и 20 - с Q-позитивным инфарктом миокарда в возрасте от 45 до 69 лет. Средний возраст больных составил 53,3±9,2 лет. Все больные поступали в стационар в экстренном порядке, в связи со стойким болевым синдромом. Контрольную группу составили 12 практически здоровых лиц, рандомизированных по полу и возрасту с обследуемым контингентом больных.
Диагноз острого инфаркта миокарда подтверждался по общепринятым критериям ВОЗ. Обследование больных осуществлялось с учетом клинических данных по определенной схеме. Всем обследуемым больным с Q-позитивным и негативным ИМ проводилось общеклиническое обследование, определение уровня кардиоспецифических ферментов и белков - MB КФК, ACT, АЛТ, ЛДГ, тропонина I, а также общего анализа крови, холестерина, липопротеинов низкой плотности, фибриногена, выполнялись ЭКГ, эхокардиография с расчетом гемодинамических показателей. Все клинические, лабораторные и иммунологические исследования выполнялись в 1-е, 7-е и 21-е сутки ИМ.
В соответствии с поставленными задачами работы больным с Q- позитивным и Q-негативным ИМ проводилось определение концентрации IL-6, IFN-y, IL-10, IL-18 в сыворотке крови. В смешанных лимфомоноцитарных культурах определена концентрация IL-6, IFN-y, IL-10 в нативном состоянии и в присутствии блокатора НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов у пациентов с Q-позитивным (п=12) и Q-негативным ИМ (п=8).
Объектом исследований в клеточных культурах служили мононуклеары периферической крови. Мононуклеарные клетки выделяли из периферической гепаринизированной крови путем центрифугирования в одноступенчатом градиенте плотности Ficoll-Paque фирмы Pharmacia (удельная плотность 1,077 г/мл) (Boyum А., 1974). Культивирование клеток проводили в 96-луночных круглодонных планшетах при концентрации
клеточной взвеси МО6 мононуклеаров в 1 мл среды. В каждую лунку помещали 200 тысяч клеток в объеме 150 мкл. Инкубацию проводили в С02 -инкубаторе, в атмосфере, содержащей 5% С02 при 96% влажности при t 37,4°С в течение 9 суток (Yamamura М. et al., 1976).
Изучалась спонтанная и стимулированная конканавалином А, трансформирующим фактором роста pi, эндотелином-1 в концентрации 5 мкг/мл, секреция 1L-10, IL-6, IFN-y без присутствия блокатора НЗ/Н4-рецепторов и при добавлении различных его концентраций (от 10"5 до 10"8 М). Для избирательной блокады НЗ/Н4 рецепторов был использован: гидрогенмалеат имопроксифан IMP (Ki = 0,26 nM).
Концентрация исследуемых цитокинов в сыворотке крови и в лимфоцитарных культурах определялась с помощью метода иммуноферментного анализа (иммуноферментный анализатор Anthos 2010) согласно прилагаемым протоколам компаний-производителей.
Статистический анализ данных осуществлялся с использованием пакета программ Statistica 6.0 с использованием непараметрических критериев Манна-Уитни, Вилкоксона, рангового коэффициента корреляции Спирмена.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ полученных нами данных позволил выявить выраженные изменения цитокинового статуса у больных с острым инфарктом миокарда (табл.1). Так, у больных с Q-позитивным ИМ в 1-е сутки зарегистрирован выраженный рост концентрации IL-6 по сравнению с контрольной группой - более чем в 4 раза, на 7-е сутки также сохранялось превышение показателя по сравнению с контрольной группой - в 3,5 раза, на 21-е сутки отмечено снижение концентрации IL-6, в то же время его уровень превышал уровень в контрольной группе.
Нами установлена положительная зависимость между сывороточным уровнем IL-6 и активностью MB КФК в 1-е сутки (г=0,4, р=0,03),
Таблица. 1. Содержание потерлеакянов-б, 10,18, интерферона^ в основных маркеров в крови прп О-позотпвно.м инфаркте миокарда
Показатель Контрольная группа (п=12) 1-е сутки (п=20) 7-е сутки (п=20) 21с (п=
IL-б, пг/мл 8,6 (3,2; 11,2) 35,2 (27,1;39,1)* 30,6 (28; 36,4)* 23.7 (11
IL-18, пг/мл 5,7 (3,2; 8,4) 25,5 (22,1; 40.1)* 12.6 (6.4; 18,3)" 11.7 (7.
IL-10, пг/мл 4,1 (1,2; 5.3) 8,3 (4.3; 11,3) * 12,5 (9.4; 17.3)*" 5.6 (
IFN-7, пг/мл 7,9 (3.4; 10,3) 15.4 (12,3; 16,7) 24,3 (18.3; 27,3) * 20,3 (10
IL-41L-10, отн. ед. 2(1,6; 2,5) 4,2 (4; 9,3) * 4.9 (1,3; 4)* 3,5(2
ACT, мккат/л 0,15 (0,1; 0,24) 0.4 (0.2; 0,6)* 0,53(0,23; 0,72)* 0,22 (0
АЛТ, мккат/л 0,2 (0,1; 0.32) 0,5 (0.3; 0.7)* 0,6 (0,34; 0,78)* 0,25 (0.
MB КФК, пг/мл 5.2 (2,1; 8.6) 18.6 (ИД; 24,2)* 7,3 (4.8; 13.6) * 6,6 (3.
ЛДГ.МЕ/л 87 (55; 132) 173 (103; 198)* 105 (69; 125) 95(7-)
Тропонин I, нг/мл 0,18(0,17; 0,4) 4,6 (3,4; 9,5)* 0,3 (0.2; 0,5)* 0,2 (0,
С-реактивный белок, мг/л 5,1 (2,3; 7) 10,3 (8,5; 15,3)* 12.1 (10.3,19.4)* 9.2(8
Оошнн фибриноген, г/л 3,2 (2,1; 3,7) 5.3 (3.9; 6.3)* 4,2 (3.2; 5.1)* 3,8(2
Общий холестерин, ммоль/л 4,2 (3,1; 5,0) 6.4 (5,2; 7,5)* 6 (5,1; 6,6)* 5.4(4
ЛПНП, г/л 4,3 (3.5; 5,4) 6,8 (4,9; 7,1)* 5,6 (3,2; 6.7)* 4,8(3
Лейкоциты, 10®/л 6.6 (5,2; 7,3) 7,4 (6,2; 8,3) 7,6 (6; 8,2)* 6,8 (
СОЭ, мм/ч 15 (6; 20) 25 (18; 30) 39 (28; 43)* 24(2
Примечание:
Данные представлены в виде медиана (25; 75 процентнль);р<0,05 - * - в сравнении с показателем в контро. группе (критерий Манна-Уиган); р<0,05 - # - в сравнении с показателем в 1-е сутки (критерий Вилкоксона
ACT (r=0,54, p=0,04), AJIT - на 7-е сутки (r=0,7, p=0,001). Эти данные могут свидетельствовать о связи дезорганизации ткани миокарда с активностью IL-6 и подтверждают некоторые фундаментальные данные о способности провоспапительных цитокинов активировать систему матриксных металлопротеиназ, миокардиальных киназ и трансфераз (Shu J. et al., 2007). Концентрация IL-6 коррелировала также с массой и индексом массы миокарда левого желудочка, причем более тесная взаимосвязь отмечена с последним показателем на 21-е сутки (г=0,65, р=0,003).
Концентрация другого провоспалительного медиатора IL-18 оказалась наиболее изменяемой и повышенной среди исследованных цитокиновых показателей при Q-ИМ (рис.1). На протяжении всех изучаемых периодов отмечено значительное увеличение уровня IL-18 - в 1-е сутки - в 4,5 раза, на 7-е сутки - в 2,2 раза, на 21-е сутки - в 2 раза по сравнению с контрольной группой.
Контрольная группа 7 сутки
1 сутки 21 сутки
Данные представлены в виде: □- медиана;| [-25%-75%; [ - гшп-тах;
* - сравнение с показателем в контрольной группе (критерий Манна-Уитни);
# - сравнение с показателем в 1-е сутки (критерий Вилкоксона)
Рис. 1. Концентрация 1И8 в соответствии с периодами (^-позитивного
инфаркта миокарда
и
При оценке возможных взаимосвязей между уровнем 1Ь-18 и показателями систолической функции левого желудочка, а также известными лабораторными маркерами ИМ, корреляционная зависимость обнаружена между активностью МВ КФК и концентрацией 1Ь-18 в 1-е сутки (г=0,4; р=0,04), а также между уровнем тропонина I и концентрацией 1Ы 8 в 1-е сутки ИМ (г=0,62; р=0,003) (рис.2).
18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
11.-18, пг/мл
г = 0,62, р = 0,003
Рис. 2. Корреляционная зависимость между концентрацией 1Ь-18 и тропонина I у больных (^-позитивным инфарктом миокарда в 1-е сутки.
Реакция системы интерферонов, оцененная по уровню 1КЫ-у, при ИМ происходила отсроченно с достоверным повышением по сравнению с контрольной группой на 7-е и 21-е сутки течения (^-позитивного ИМ.
В группе больных с (^-позитивным ИМ отмечалась также активация и противоспалительного звена цитокинового каскада. Так, отмечено повышение
уровня 1Ь-10, начиная с 1-х суток - более чем в 2 раза, к 7-м суткам уровень 1Ь-10 превысил показатель в контрольной группе более чем в 3 раза, а на 21-е сутки не отличался от контроля (табл. 1). Отношение концентраций 1Ь-6/1Ь-10 на протяжении всех изучавшихся периодов (^-позитивного инфаркта продемонстрировало дисбаланс в рамках цитокиновой сети со сдвигом в сторону провоспалительного 1Ь-б.
При (^-негативном инфаркте миокарда уровень 1Ь-6 оказался повышенным почти 2 раза (р=0,04) с 1-х суток - 15,3 (6,3; 20,1) по сравнению с показателем в контрольной группе - 8,6 (3,2; 11,2) пг/мл, затем его концентрация снижалась к 21-м суткам. При сравнении концентрации 1Ь-6 с группой (^-позитивного ИМ оказалось, что наблюдаются значимые различия на протяжении всех периодов (^-негативного ИМ, то есть уровень провоспалительной цитокиновой активации при (^-негативном ИМ оказался значительно менее выраженным, чем при (^-позитивном ИМ.
Концентрация 1Ь-18 при (^-негативном ИМ увеличивалась в 1-е и 7-е сутки до 11,3 (8,6; 27,5) и 17,4 (4,4; 20,5) пг/мл соответственно при уровне в контрольной группе 5,7 (3,2; 8,4) пг/мл, примечательно, что уровень этого цитокина в 1-е сутки отличался от аналогичного показателя при <3-позитивном ИМ - 25,5 (22,1; 40,1) пг/мл. Учитывая наличие значимых различий в концентрации этого цитокина как при (^-позитивном, так и при (^-негативном ИМ, а также наличие корреляционных связей с активностью лабораторных маркеров, существующее теоретическое обоснование этих связей, нами предложено использовать определение концентрации 1Ь-18, наряду с уже существующими параметрами, в качестве возможного нового дополнительного лабораторного маркера ИМ.
В соответствии с поставленными задачами, нами проведено изучение концентрации некоторых цитокинов при инфаркте миокарда в супернатантах мононуклеаров периферической крови в нативном виде и при использовании антагониста НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов имопроксифана.
Согласно полученным данным, уровень продукции IL-6 и IFN-y в смешанных лимфомоноцитарных культурах у больных с Q-позитивным ИМ оказался повышенным по сравнению с контрольной группой, в то время как продукция IL-10 была, напротив, сниженной (табл. 2). Полученные результаты находятся в контексте некоторых современных клинических и экспериментальных работ. Так, например, установлено, что повышенный сывороточный уровень IL-6 обнаружен у больных с ИБС (Yamashita Н. et al., 2003). Повышенный уровень IL-6 и IFN-y ассоциирован с нарушением стабильности атеросклеротической бляшки, это продемонстрировано, в частности, в работах Hansson G.K. et al. (1988), Warner S.J. et al. (1989). IL-6 и IFN-y способны увеличивать экспрессию рецепторов липопротеинов низкой плотности, что способствует прогрессированию и росту атеросклеротической бляшки (Färb А. et al., 1996; Stemme S. et al., 1995), активируют протромботические фактор Виллебранда, тканевой фактор (Davies М. et al., 1993; Hansson G.K. et al., 2001). Культуральная же продукция цитокинов при ИМ изучалась в единичных работах. Так, в частности, Pasqui A.L. et al. (2005) определена повышенная продукция провоспалительного цитокина TNF-a в культурах мононуклеаров периферической крови у больных ИМ.
В нашей работе установлено, что в лимфомоноцитарных культурах больных Q-позитивным ИМ наблюдается угнетение как спонтанной, так и стимулированной продукции IL-10. Эти данные свидетельствуют о наличии нарушения нормального баланса про- и противовоспалительных цитокинов не только в сыворотке крови, но и на уровне культуральной продукции, что, вероятно, требует определенной медикаментозной коррекции. В качестве потенциальных фармакологических средств для нормализации измененного цитокинового профиля при ИБС, возможно, могут стать препараты, влияющие на гистаминопосредованную продукцию цитокинов при ИМ.
Таблица 2.
Продукция 1Ь-6, №N-7, 1Ь-10 в смешанных лимфомоноцитарных культурах в остром периоде (^-позитивного инфаркта миокарда
Наименование цитокина Контрольная группа -спонтанная продукция (п=5) Контрольная группа -стимуляция конканавалином А (п=5) О-им- спонтанная продукция (п=12) О-им- стимуляция конканавалином А (п=12)
Интерлейкин- 4,2 12,4 12,3 14,5
6, пг/мл (1,4; 7,3) (6,9; 13,9)* (5,3; 17,4)* (11,6; 20,4)
Интерферон-у, 7,8 12,3 18,5 30,7
пг/мл (3,3; 9,2) (6,9; 17,3) (12,620,1)* (29,6; 39,5)* §
Интерлейкин- 6,8 15,9 2,1 5,3
10, пг/мл (3,8; 8,3) (7,4; 20,3)* (1;3,4)*§ (2,4; 7,1)*§
Отношение 0,6 0,8 5,8 2,7
1Ь-6ЛЬ-10 (0,4; 0,9) (0,7; 0,9) (5,3; 6,2)*§ (2,1;3,2)*§
Примечание: данные представлены в виде медиана (25, 75 процентиль), значимость различий оценивалась по критериям Манна-Уитни, Вилкоксона; * - сравнение с контрольной группой (спонтанная продукция); § - сравнение с уровнем в контрольной группе (стимуляция конканавалином А).
Для оценки возможного иммуномодулирующего действия НЗ/Н4-гистаминового антагониста имопроксифана в эксперименте нами исследована концентрация 1Ь-б, ШЫ-у, 1Ь-10 в смешанных лимфомоноцитарных культурах. При этом получены следующие данные: установлено уменьшение выработки 1Ь-6 в культурах на фоне использования имопроксифана в концентрации 10"5 М с отсутствием влияния на активность эндотелина-1 и ТОрр1 при использовании меньшей концентрации (табл. 3).
Таблица 3
Продукция интерлейкина-6 в смешанных лимфомоноцитарных культурах больных с острым (^-позитивным инфарктом миокарда на фоне различных стимуляторов в нативном состоянии и при добавлении антагониста НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов имопрокснфана
Стимулятор продукции (п=12) Без Im Im, 105М Im, 10"6М
Спонтанная продукция 10,3 (4,4; 12,1) 4,1 (1,3; 7,4)* 7,9 (3,3; 8,1)
Конканавалин А 16,4 (10,1; 18,3)# 6,8 (2,6; 8,3)* 8,4 (4,3; 10,1)#
TGFßl 12,4 (8,4; 17,4) 10,9 (5,3; 12,1) 12,2 (7,9; 15,3)#
Эндотелин-1 13,9 (10,3; 14,2) 12,8 (9,3; 15,2)# 13,5 (10,1; 16,4)#
Примечание: концентрация IL-6 представлена в пг/мл; Im - имопроксифан; TGFß) - трансформирующий фактор роста ßi; * - р<0,05 - сравнение с соответствующей группой стимулятора без Im (критерий Вилкоксона); # -р<0,05 - сравнение с уровнем спонтанной продукции 1L-6 на фоне соответствующей концентрации Im (критерий Вилкоксона)
При исследовании культуральных показателей концентрации IL-10 нам представилось интересным изучить возможное влияние имопроксифана как на уровень спонтанной и стимулированной конканавалином А секреции, так и на фоне TGFßl и эндотелина-1, поскольку указанные факторы могут оказывать влияние на выработку ILIO мононуклеарами. Нами установлен, цитокинмодулирующий эффект имопроксифана, проявляющийся увеличением уровней спонтанной и стимулированной продукции IL-10 в смешанных мононуклеарных культурах, в том числе при воздействии провоспалительных модуляторов -TGFßl и эндотелина-1 (рис.3).
30 1
25 -
ц s
"u В
О
I
J
20 -
:i5 -
10 -
5 -
#
§i#
#
#
N
¡p
2
□ Спонтанная продукция
H Конканавалин A
STGF-betal
0 Эндотелин-1
Без 1ш 10-5 М 10-6 М 10-7 М 10-8 М
Примечание: 1т - имопроксифан; ТСРр1 - трансформирующий фактор роста Рь данные представлены в виде: медиана (25; 75 процентиль); * - р<0,05 -сравнение с соответствующей группой стимулятора без 1ш (критерий Вилкоксона); # - р<0,05 - сравнение с уровнем спонтанной продукции 1Ь-10 на фоне соответствующей концентрации 1т (критерий Вилкоксона)
Рис. 3. Изменение продукции 1Ь-10 в культурах мононуклеаров периферической крови больных с (¿-позитивным инфарктом миокарда на фоне использования имопроксифана
Полученные данные по культуральной продукции IL-10 имеют фундаментальную основу. Известно, что эндотелин-1 способен уменьшать синтез мРНК IL-10 в моноцитах и тучных клетках (Coulombe М. et al., 2002), способствовать мобилизации в тканях CD4+, CD8+ и секретируемых ими цитокинов, в частности IL-6 (McMillen М.А. et al., 1995; Sampaio A.L. et al., 2000). Экспериментально установлена и весьма важная роль TGFpi в прогрессировании процессов провоспалительной активации, увеличения синтеза IL-6 моноцитами (Turner М. et al., 1990), усиления деградации IFN-y в иммунокомпетентных клетках (Mitani Т. et al., 2005), показана также и
тесная функциональная взаимосвязь 1И0 и ТСРр1 в активации Т-лимфоцитов (Сойгег Б. е1 а1., 2001).
Нами отмечено также иммуномодулирующее действие имопроксифана со снижением активности №N-7 наиболее выраженное на фоне использования концентраций Ю'МО"7 М, добавление в культуры мононуклеаров провоспалительных модуляторов эндотелина-1 и Тврр1 приводило к увеличению продукции указанного цитокина.
Таким образом, при оценке влияния имопроксифана на культуральную продукцию у пациентов с (¿-позитивным инфарктом миокарда нами установлен иммуномодулирующий эффект имопроксифана с уменьшением продукции цитокинов, потенциально дестабилизирующих атеросклеротическую бляшку (1Ь-б, №N-7), и увеличением продукции 1Ь-10, обладающего стабилизирующими и протективными эффектами при атеросклеротическом процессе.
При анализе концентрации изучаемых цитокинов в смешанных лимфомоноцитарных культурах больных (¿-негативным ИМ в целом нами установлены сходные тенденции, что и у больных с (¿-позитивным ИМ. При этом виде ИМ также наблюдалась более выраженная активация провоспалительного цитокина - 1Ь-6, причем весьма примечательно, что концентрация этого показателя не отличалась от соответствующего уровня при (¿-позитивном ИМ.
Абсолютные уровни 1Ь-10 в культурах также значимо не различались от его концентрации при (¿-позитивном ИМ. При оценке же отношения концентраций 1Ь-6/1Ь-10 при (¿-негативном ИМ определены меньшие значения этого коэффициента. Концентрация №N-7, как спонтанная, так и стимулированная конканавалином А при (¿-негативном ИМ значимо не отличалась от контрольной. По сравнению с соответствующими показателями при (¿-позитивном ИМ отмечены более низкие уровни №N-7. Концентрация 1Ь-б в спонтанном состоянии уменьшалась на фоне
добавления в культуру имопроксифана, спонтанная продукция 1Ь-10, напротив, несколько увеличивалась.
Таким образом, в клеточных культурах периферических мононуклеаров при (^-негативном ИМ также имеет место активация провоспалительного цитокинового звена, причем уровень продукции 1Ь-6 приближался к таковому при (^-позитивном ИМ, в то же время отмечена меньшая выраженность дисбаланса по показателю отношения 1Ь-6/1Ь-10. Применение антагониста НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов уменьшало степень дисбаланса цитокиновой сети.
ВЫВОДЫ
1. Установлено, что течение инфаркта миокарда сопровождается цитокиновой активацией с увеличением сывороточной концентрации 1Ь-б, №N-7, 1Ь-18, 1И0 с наличием дисбаланса в сторону преобладания провоспалительного звена, более выраженного при (^-позитивном ИМ.
2. Определена положительная корреляционная связь между сывороточным уровнем 1Ь-6 и активностью ферментов МВ КФК, АСТ, АЛТ, массой и индексом массы миокарда левого желудочка, а также между концентрацией 1Ь-18 и активностью МВ КФК, уровнем тропонина I.
3. Сывороточный уровень 1Ь-18, наряду с общепринятыми маркерами, может быть использован в качестве нового дополнительного лабораторного показателя как при О-негативном, так и при С>-позитивном ИМ.
4. У больных с (¿-позитивным инфарктом миокарда в смешанных лимфомоноцитарных культурах имеет место большая выраженность провоспалительной цитокиновой активации, сопровождающаяся повышением как спонтанного, так и стимулированного уровней продукции 1Ь-6, №N-7 и снижением концентрации 1Ь-10.
5. Установлено, что НЗ/Н4-гистаминовые рецепторы могут быть вовлечены в патогенез ИМ, в частности, антагонист этого типа рецепторов имопроксифан обладает модулирующим воздействием на цитокиновую культуральную продукцию с выравниванием дисбаланса в системе про-/противовоспалительные цитокины при этой патологии.
6. Применение антагониста НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов в культурах мононуклеаров периферической крови приводит к уменьшению продукции 1Ь-6, №N-7 и увеличению продукции 1Ь-10 с большей выраженностью указанных процессов при О-позитивном ИМ.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Елисеева JI.H., Ханферян Р.А., Оранский П.П. Сывороточные уровни интерлейкина-6 и интерлейкина-10 у пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией // Медиаторы аллергии и астмы: Тезисы докладов Первой международной конференции Европейского гистаминового общества и Института аллергии и астмы. - Сочи, 2001. - С.49.
2. Оранский П.П., Оранский С.П., Елисеева Л.Н. Концентрация интерлейкина-6 и интерлейкина-10 у больных с перенесенным инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью // Материалы симпозиума: Аллерговакцинация: новые стратегии и перспективы. - Сочи - Краснодар. -2002.-С.64-65.
3. Oransky P.P., Khanferyan R.A., DuBuske L., Oransky S.P. Plasma concentration of Interleukin-18 in Acute Myocardial Infarction // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2004. - Volume: 113. - No 2. - P. S325.
4. Oransky S.P., Khanferyan R.A., Oransky P.P. Plasma concentrations of interleukin-18 and interleukin-10 in patients with acute myocardial infarction // Abstract Book of the XXIII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. - Amsterdam, Netherlands - 12-16 June 2004. - P. 304.
5. Ханферян P.A., Оранский П.П. Модифицирующее влияние блокатора НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов имопроксифана на уровень интерлейкиновой продукции в смешанных лимфоцитарных культурах у больных Q-позитивным инфарктом миокарда // Журнал научных публикаций аспирантов и докторантов. - 2007. -№ 12.-С. 118-121.
6. Оранский П.П., Ханферян Р.А., Мильченко И.О. Модифицирующее влияние антагониста НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов имопроксифана на продукцию интерлейкина-10 в мононуклеарных клеточных культурах у больных инфарктом миокарда // Кубанский научный медицинский вестник. -2009.-№ 2 (107). - С. 112-114.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АЛТ - аланинаминотрансфераза
АСТ - аспартатаминотрансфераза
ИМ - инфаркт миокарда
кдо - конечный диастолический объем
КСО - конечный систолический объем
кдр - конечный диастолический размер
КСР - конечный систолический размер
КФК - креатинфосфокиназа
ОКС - острый коронарный синдром
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка
лдг - лактатдегидрогеназа
лж - левый желудочек
лпнп - липопротеины низкой плотности
ммлж - масса миокарда левого желудочка
СРБ - С-реактивный белок
ФВ - фракция выброса
ЭХО-КГ - эхокардиография
СЯР - С-реактивный протеин
(3-им (^-позитивный инфаркт миокарда
- интерферон-у
1Ь-6 - интерлейкин-6
1Ь-10 - интерлейкин-10
1Ь-18 - интерлейкин-18
1т - имопроксифан
МВ-КФК - МВ-фракция КФК
ТСРР1 - трансформирующий фактор роста р1
TNF-a - фактор некроза опухоли-ос
Цитокиновый профиль при остром инфаркте миокарда и роль НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов в его модуляции Оранский Павел Петрович
В работе изучен цитокиновый профиль в сыворотке и в культурах мононуклеаров периферической крови в различные периоды у больных Q-позитивным и Q-негативным инфарктом миокарда. Предложено определение сывороточного уровня интерлейкина-18 в качестве дополнительного лабораторного маркера инфаркта миокарда. На модели культуральной продукции доказана возможность устранения дисбаланса в системе про-/противовоспалительные цитокины у больных с Q-позитивным инфарктом миокарда под влиянием антагониста НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов имопроксифана.
Cytokine profile in patients with acute myocardial infarction and role of histamine H3/H4-receptors in cytokine modulation Oranskiy P.P.
In our study we measured cytokine profile in serum and in cultures of peripheral blood mononuclear cells in patients with Q-positive and Q-negative myocardial infarction. We proposed the interleukin-18 serum concentration as a new additional marker of myocardial infarction. In cultures of peripheral blood mononuclear cells we demonstrated the experimental correction of cytokine pro-/anti-inflammatory dysbalance with antagonist of H3/H4-histamine receptors imoproxifan in patients with Q-positive myocardial infarct
Оранский Павел Петрович
ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА И РОЛЬ НЗ/Н4-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ЕГО МОДУЛЯЦИИ 14.00.36 - аллергология и иммунология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Сдано в набор Подписано к печати Формат бумаги 60x84 1/16. Бумага офсетная Объем 2 усл. печ. л. Тираж 100 шт. Отпечатано в типографии ООО «Крон» 350089, г. Краснодар, ул. Думенко, 33. Заказ № 1 от 21.05.2009 г.
Оглавление диссертации Оранский, Павел Петрович :: 2009 :: Москва
Список используемых сокращений.
Введение.
Глава 1. Современные представления о роли иммунной активации в развитии ишемической болезни сердца и пути ее коррекции обзор литературы).
1.1. Роль иммунных факторов в развитии ишемической болезни сердца
1.2. Возможное использование показателей иммунной активации в качестве маркеров миокардиального повреждения и течения инфаркта миокарда.
1.3. Некоторые подходы к медикаментозной коррекции цитокиновой активации у больных с острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда.
1.4. Роль гистамина и системы НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов в реализации ишемических реакций.
Глава 2. Материалы и методы.
Глава 3. Содержание некоторых про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных с Q-позитивным инфарктом миокарда.
3.1 Содержание интерлейкина-6, интерлейкина-18 и традиционных лабораторных маркеров в сыворотке крови у больных с Q-позитивным инфарктом миокарда.
3.2. Сывороточная концентрация интерлейкина-10 и интерферонагамма у пациентов с Q-позитивным инфарктом миокарда.
Глава 4. Концентрация некоторых про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных с Q-негативным инфарктом миокарда.
4.1. Содержание интерлейкина-6, интерлейкина-18 и некоторых общепринятых лабораторных маркеров в сыворотке крови у больных
Q-негативным инфарктом миокарда.
4.2. Содержание интерлейкина-10 и интерферона-гамма в сыворотке крови у больных с Q-негативным инфарктом миокарда.
Глава 5. Уровень цитокиновой продукции в мононуклеарных культурах больных с инфарктом миокарда на фоне применения антагониста НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов.
5.1. Концентрация интерлейкина-6, интерлейкина-10, интерферона-гамма в культурах мононуклеаров периферической крови при Q-позитивном инфаркте миокарда.
5.2. Концентрация интерлейкина-6, интерлейкина-10, интерферона-гамма в культурах мононуклеаров периферической крови при Qнегативном инфаркте миокарда.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Оранский, Павел Петрович, автореферат
Острый коронарный синдром (ОКС), включающий Q-негативный инфаркт миокарда (ИМ), нестабильную стенокардию и острый Q-позитивный ИМ, являются одними из наиболее социально значимых проявлений ишемической болезни1 сердца (ИБС). Так, в Российской Федерации ежегодно регистрируется около 166 тыс. случаев ОКС и ИМ (Луцкий М.А., 2007), известно, что летальный исход развивается у 39-50% этих больных на протяжении первого месяца заболевания, а смертность составляет 45 на 100 тыс. населения (Скворцова В.И., 2007; Perers Е et al., 2007). В связи с этим актуальной проблемой современной медицинской науки является исследование механизмов развития и возможного фармакологического воздействия на патогенетические составляющие ОКС и ИМ.
В последнее время интерес исследователей привлекает роль иммунных факторов в развитии атеросклеротического процесса, и, в частности, наиболее грозного проявления атеросклероза — инфаркта миокарда (Ren G. et al., 2003; Ito Т. et al., 2003). Цитокиновой активации в патогенезе ОКС и ИМ придается все большее значение. Известно, что цитокиновая система принимает активное участие в реализации иммунного ответа при тромботических коронарных событиях (Chin B.S. et al., 2003). При этом в большинстве работ имеются указания на увеличение продукции преимущественно провоспалительных цитокинов у больных с различными формами ИБС (Jaremo P. et al., 2000; Koukkunen Н. et al., 2001), в то время как противовоспалительная цитокиновая сеть как in vivo, так и in vitro при этой патологии изучена неполно (Pasqui A.L. et al., 2006).
Установлено, что непосредственно в зоне инфаркта значительно увеличивается и гистаминовая продукция (Laine P. et al., 1999), однако практически отсутствуют работы о роли повышенной продукции гистамина в развитии ИМ и возможной модуляции его уровня при данном заболевании. В то же время, уже сейчас существует возможность определенной коррекции цитокинового ответа при ОКС и ИМ с помощью фармакологических средств различных групп, как использующихся в клинической практике, так и разрабатывающихся. Экспериментальные данные об эффективности НЗ/Н4-гистаминомодуляторов при ИБС (Levi R. et al., 2000) могут послужить фундаментом для создания нового перспективного направления в лечении больных с ИМ, в то же время, возможное влияние на цитокиновую продукцию иммунными клетками, в частности, лимфоцитами, при этой патологии изучено явно недостаточно, в литературе эта проблема освещается в единичных работах (Pasqui A.L. et al., 2006).
В аспекте данной проблемы, в настоящее время актуальным является изучение динамических изменений цитокинового профиля у больных с Q-позитивным и негативным ИМ in vivo (в сыворотке крови) и in vitro (в смешанных лимфомоноцитарных культурах) на фоне применения экспериментального НЗ/Н4-гистаминового блокатора имопроксифана.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Цель исследования: изучение цитокинового профиля в сыворотке крови и смешанных лимфомоноцитарных культурах в различные периоды у больных инфарктом миокарда и определение возможности его экспериментальной модуляции с помощью селективного антагониста НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов.
Задачи исследования:
1. Определить сывороточную концентрацию провоспалительных цитокинов IL-6, IL-18, IFN-y и противовоспалительного цитокина IL-10 у больных Q-позитивным и Q-негативным инфарктом миокарда.
2. Соотнести данные по сывороточной концентрации цитокинов, изменению известных лабораторных маркеров инфаркта миокарда с показателями центральной гемодинамики.
3. Выявить наиболее информативные возможные маркеры миокардиального повреждения при ИМ среди исследуемых параметров цитокиновой активации.
4. Определить уровень продукции IL-6, IL-10, IFN-y в смешанных лимфоцитарных культурах пациентов с острым инфарктом миокарда в условиях блокады НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов их селективным антагонистом.
НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ
1. Проведено комплексное изучение сывороточной концентрации IL-6, IL-10, IL-18, IFN-y у больных с Q-негативным и Q-позитивным острым ИМ и определено наличие цитокинового дисбаланса в сторону преобладания провоспалительного звена.
2. Выявлены корреляционные взаимосвязи между концентрацией IL-6 в сыворотке крови и активностью ферментов MB КФК, ACT, АЛТ, массой и индексом массы миокарда левого желудочка, а также между концентрацией IL-18 и активностью MB КФК, уровнем тропонина I.
3. Определена возможность исследования уровня IL-18 в качестве возможного лабораторного маркера как Q-негативного, так и Q-позитивного ИМ.
4. Установлено наличие более выраженной; провоспалительной цитокиновой активации в смешанных лимфомоноцитарных культурах у больных с Q-позитивным ИМ.
5. Показано иммуномодулирующее влияние антагониста НЗ/Н4 гистаминовых рецепторов имопроксифана на лимфоцитарную культуральную продукцию цитокинов in vitro, что выражалось выравниванием дисбаланса в системе про-/противовоспалительные цитокины у больных с Q-позитивным ИМ.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ
ИССЛЕДОВАНИЯ
Проведенные исследования позволили расширить и углубить . представления об иммунных механизмах атеросклеротического повреждения у больных ИБС. Установлено, что у больных с ИМ наблюдается: активация, провоспалительных цитокинов с угнетением противовоспалительных как в сыворотке крови, так и в смешанных лимфомоноцитарных культурах. Выявлены показатели цитокиновой продукции, находящиеся во взаимосвязи с известными гемодинамическими: и лабораторными маркерами ИМ, в: частности, уровень IL-18, что позволяет рекомендовать исследование его концентрации в качестве нового лабораторного маркера ИМ, наряду с определением общепринятых. Экспериментально при исследовании продукции мононуклеаров периферической крови, определена возможность коррекции цитокинового профиля путем блокады НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов их антагонистом имопроксифаном.
СВЕДЕНИЯ О ВНЕДРЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИХ ДАЛЬНЕЙШЕМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ
По материалам диссертации в отечественных изданиях и зарубежной печати опубликовано б научных сообщений, в том числе 2 в рецензируемых журналах. Материалы диссертации доложены на Первой международной конференции Европейского гистаминового общества и Института аллергии и астмы (2001), симпозиуме «Аллерговакцинация: новые стратегии и перспективы» (2002), 60-й сессии Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (2004), XXIII конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (2004).
Материалы работы используются в учебной и научной работе на кафедре клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС ГОУ ВПО Кубанского государственного медицинского университета (г. Краснодар), в научной деятельности ГУП «Институт аллергии w астмы» (г. Краснодар)», в практике кардиологической службы МУЗ «Краснодарская городская больница скорой медицинской помощи» (г. Краснодар), МУЗ «Городская больница №2 «КМЛДО»» (г.Краснодар).
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
• Острый инфаркт миокарда сопровождается изменением как сывороточного, так и культурального цитокинового профиля со сдвигом в сторону провоспалительной цитокиновой активации.
• Выявлена взаимосвязь концентрации IL-18 с известными гемодинамическими и лабораторными маркерами ИМ, а также изменяемость этого показателя в соответствии с периодами ИМ, что позволяет рекомендовать его использование в качестве дополнительного лабораторного показателя ИМ. • Антагонист НЗ/Н4 гистаминовых рецепторов имопроксифан обладает иммуномодулирующим действием при ИМ, сопровождающимся выравниванием дисбаланса в системе про-/противовоспалительные цитокины, в частности отношения интерлейкин-6/интерлейкин-10.
FJIABA 1: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ИММУННОЙ АКТИВАЦИИ В РАЗВИТИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ПУТИ ЕЕ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Заключение диссертационного исследования на тему "Цитокиновый профиль при остром инфаркте миокарда и роль Н3/Н4 гистаминовых рецепторов в его модуляции"
ВЫВОДЫ
1. Установлено, что течение инфаркта миокарда сопровождается цитокиновой активацией с увеличением сывороточной концентрации IL-6, IFN-y, IL-18, IL-10 с наличием дисбаланса в сторону преобладания провоспалительного звена, более выраженного при Q-позитивном ИМ.
2. Определена положительная корреляционная связь между сывороточным уровнем IL-6 и активностью ферментов MB КФК, ACT, AJIT, массой и индексом массы миокарда левого желудочка, а также между концентрацией IL-18 и активностью MB КФК, уровнем тропонина I.
3. Сывороточный уровень IL-18, наряду с общепринятыми маркерами, может быть использован в качестве нового дополнительного лабораторного показателя как при Q-негативном, так и при Q-позитивном инфаркте миокарда.
4. У больных с Q-позитивным инфарктом миокарда в смешанных лимфомоноцитарных культурах имеет место большая выраженность провоспалительной цитокиновой активации, сопровождающаяся повышением как спонтанного, так и стимулированного уровней продукции IL-6, IFN-y и снижением концентрации IL-10.
5. Установлено, что НЗ/Н4-гистаминовые рецепторы могут быть вовлечены в патогенез инфаркта миокарда, в частности, антагонист этого типа рецепторов имопроксифан обладает модулирующим воздействием на цитокиновую культуральную продукцию с выравниванием дисбаланса в системе про-/противовоспалительные цитокины при этой патологии.
6. Применение антагониста НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов в культурах мононуклеаров периферической крови приводит к уменьшению продукции IL-6, IFN-y и увеличению продукции IL-10 с большей выраженностью указанных процессов при Q-позитивном инфаркте миокарда.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Показатель сывороточной концентрации IL-18 может быть рекомендован для практического использования в качестве нового дополнительного лабораторного маркера как при Q-негативном, так и при Q-позитивном ИМ.
2. Экспериментально установлено иммуномодулирующее действие имопроксифана в смешанных лимфомоноцитарных культурах у больных с инфарктом миокарда с выравниванием дисбаланса в системе про-/противовоспалительные цитокины.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Оранский, Павел Петрович
1. Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда, воспаление и прогноз // Российский кардиологический журнал. 2003. - № 4. - С.5-9.
2. Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ИБС // Кардиология. — 2002. № 9.-С. 12-16.
3. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003. - № 2 (3). - С. 20-33.
4. Закирова А.Н., Мухаметрахимова А.Р., Закирова Н.Э. Состояние систолической функции левого желудочка и активность провоспалительных цитокинов при остром инфаркте миокарда // Сердечная недостаточность. 2005. — том 6. - № 4. - С. 162-165.
5. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева О.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы // Сердце. — 2003.-№2(4).-С. 190-192.
6. Клинические рекомендации Европейского общества кардиологов 2007 г. / М.: Медиэкспо. - 2008. - 108 с. - С. 51-58.
7. Коненков В.И., Ракова И.Г., Максимов В.Н., Воевода М.И. Аллельный полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов при инфаркте миокарда в европеоидной популяции мужчин // Бюллетень СО РАМН. 2006. - № 2 (120). - С.56-62.
8. Лёсик Д.В., Ханферян Р.А., Андреянова А.Н. Роль гистамина и гистаминовых рецепторов НЗ/4-типа в регуляции синтеза IgE приатопических заболеваниях // Кубанский научный медицинский вестник.- 2006. №3-4 (84-85).- С. 74-78.
9. Луцкий М.А. Программа по снижению смертности и инвалидности от инсульта в Воронежском регионе Российской Федерации // Человек и лекарство. 2007. - № 4 (30). - С. 14.
10. Мазуров В.В., Столов С.В., Линицкая Н.Э. Динамика различных уровней провоспалительных цитокинов в зависимости от различных форм ИБС // Клиническая медицина. 1999. - № 1. — С. 23-27.
11. Материалы Второго Российского международного конгресса Цереброваскулярная патология и инсульт // Человек и лекарство 2007 -№4 - С. 14
12. Оганов Р.Г. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний в здоровье населения России // Сердце. — 2003. — том 2. — №2 (8).-С. 58-61.
13. Орехов А.Н., Писаржевский С.А. Инфекционно аутоиммунно-воспалительная гипотеза патогенеза атеросклероза // Кардиолог. - 2000.- №8. С.4-7.
14. Сапрыгин Д.Б. Современная диагностика и оценка острого коронарного синдрома // Лечащий врач. № 4. - 2005. - С. 35-38.
15. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004.-Т.З. - №2. - С. 16-22.
16. Скворцова В.И. Комплекс мероприятий по совершенствованию медицинской помощи при сосудистых заболеваниях в Российской Федерации // Человек и лекарство. 2007. - № 4 (30). - С. 5.
17. Фомин В.В., Козловская Л.В. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике // Consilium Medicum. — 2003. том 5. - № 5. — С.247-250.
18. Фуштей И.М., Подсевахина С.Л., Ткаченко О.В., Лашкул З.В. Динамика про- и противовоспалительных цитокинов у больных с острым инфарктом миокарда // Медицина критических состояний. — 2007. -№6(13).-С. 52-59.
19. Чазов Е.И. Инфаркт миокарда прошлое, настоящее и некоторые проблемы будущего // Сердце. - 2002. - № 1. — С. 6-8.
20. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография / М.: Медицина. 1993. - 347 с.
21. Школьник В.В. Динамика уровня интерлейкина-6 у больных острым инфарктом миокарда при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Украинский терапевтический журнал. 2004. - № 1. - С.74-75.
22. Alam S.E., Nasser SS, Femainy K.E. et al. Cytokine imbalance in acute coronary syndrome // Curr Opin Pharmacol. 2004.- vol. 4. — P. 166-170.
23. Anguerra I., Miranda-Guardiola F., Bosch X. et al. Elevation of serum levels of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 and decreased risk of coronary events in patients with unstable angina // Am. Heart. J. 2002. -vol. 144.-P. 811-817.
24. Antonopoulos A., Kyriacou C., Kazianis G. Significance of endothelin-1 in myocardial infarction // Hellenic J Cardiol. 2007. - vol. 48(3). - P. 161164.
25. Arrang J.M., Garbarg M., Schwartz J.C. Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine receptor // Nature. -1983.-vol. 302: P.832-837.
26. Baumann H., Gauldie J. Regulation of hepatic acute phase plasma protein genes by hepatocyte stimulating factors and other mediators of inflammation // Mol. Biol. Med. 1990. - vol. 7. - P. 147-159.
27. Beg A.A., Baltimore D. An essential role for NF-kappaB in preventing TNF-alpha-induced cell death // Science. 1996. - vol. 274. - P. 782-784.
28. Biswas P., Delfanti F., Mengozzi M. et al. Interleukin-6 induces monocyte chemotactic protein-1 in peripheral blood mononuclear cells and in the U937 cell line // Blood. 1998. - vol. 91. - P. 258-265.
29. Blankenberg S., Luc G., Ducimetiere P. Interleukin-18 and the risk of coronaiy heart disease in European men: the Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PRIME) // Circulation. 2003. - vol. 108(20):2453-9.
30. Boyum A. Separation of blood leucocytes, granulocytes and lymphocytes // Tissue Antigens. 1974. - vol. 4(4). - P.269-274.
31. Caligiuri G., Rudling M., Ollivier V. et al. Interleukin-10 deficiency increases atherosclerosis, thrombosis and low-density lipoproteins in apolipoprotein E knockout mice // Mol. Med. 2003. - vol. 9. - P. 7-10.
32. Cao R., Farnebo J., Kurimoto M. et al. Interleukin-18 acts as an angiogenesis and tumor suppressor // FASEB J. 1999. - vol. 13. - P.2195-2202.
33. Chen Y.G., Xu F., Zhang Y. et al. Effect of aspirin plus clopidogrel on inflammatory markers in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome // Chin. Med. J. 2006. vol.119 (1). - P. 32-36.
34. Collinson PO, Gaze DC. Biomarkers of cardiovascular damage // Med. Princ. Pract. 2007. - vol. 16(4). - P.247-61.
35. Cottrez F., Groux H. Regulation of TGF-fi response during T cell activation is modulated by IL-10 // J. Immunol. — 2001. vol. 167. — P. 773778.
36. Coulombe M., Battistini В., Stankova J. et al. Endothelins regulate mediator production of rat tissue-cultured mucosal mast cells. Up-regulation of Thl and inhibition of Th2 cytokines // J. Leukoc. Biol. 2002. - vol. 71 (5). -P.829-836.
37. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease // N. Engl. J. Med. 2004. - vol. 350. - P. 1387-1397.
38. Dao Т., Ohashi К., Kayano T. et al. Interferon-gamma inducing factor, a novel cytokine, enhances Fas ligand-mediated cytotoxicity of murine T helper 1 cells // Cell Immunol. 1996. - vol. 173. -P.230-235.
39. Davies M., Richardson P., Woolf N., Katz D.R., Mann J. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage and smooth muscle cell content // Br. Heart J. 1993. - vol. 69. - P.377—381.
40. Deten A., Volz H.C., Briest W., Zimmer H.G. Cardiac cytokine expression is upregulated in the acute phase after myocardial infarction. Experimental studies in rats // Cardiovasc. Res. 2002. - vol. 55. — P.329-340.
41. De Vries J.E. Immunosuppressive and anti-inflammatory properties of interleukin 10 //Ann. Med. 1995. - vol. 27. - P. 53 7-541.
42. De Winter R.J., Bholasingh R., Lijmer J.G. et al. Independent prognostic value of C-reactive protein and troponin I in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction // Cardiovasc. Res. 1999. - vol. 42(1). -P.240-245.
43. Endou M, Poli E., Levi R. Histamine H3-receptor signaling in the heart: possible involvement of Gi/G0 proteins and N-type Ca2+ channels // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - vol. 269. -P.221-229.
44. Eriksson S, Wittfooth S, Pettersson K. Present and future biochemical markers for detection of acute coronary syndrome // Crit Rev Clin Lab Sci. -2006. 43 (5-6). - P.427-495.
45. Farb A., Burke A., Tang A. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death// Circulation. -1996. vol. 93. - P. 1354-1363.
46. Frostegerd J., Ulfgren A.K., Nyberg P. et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of proinflammatory (Thl) and macrophage-stimulating cytokines // Atherosclerosis 1999. -vol.145.-P.33-43.
47. Hamm C.W., Ravkidle J., Gerhardt W. et al. The prognostic value of serum troponin T in unstable angina // N. Eng. J. Med. 1992. - vol. 327. - P. 146150.
48. Hansson G.K. Regulation of immune mechanisms in atherosclerosis // Ann N Y Acad Sci. 2001. - vol. 947:157-165.
49. Hansson G.K., Jonasson L., Holm L. et al. Gamma-interferon regulates vascular smooth muscle cells proliferation and la antegen expression in vivo and in vitro // Circ. Res. 1988. - 63. - P. 712-719.
50. Harris T.B., Ferrucci L., Tracy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and CRP levels with mortality in the elderly // Am. J. Med. -1999. vol. 106. - P.506-512.
51. Helle M., Brakenhoff J.p Interleukin-6 is involved in interleukin-1-induced activities //Eur. J. Immunol. 1998. - vol. 18 (6). - P. 957-959.
52. Galis Z., Sukhova G., Lark M. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions ofhuman atherosclerotic plaques // J. Clin. Invest. 1994. — vol. 94. — P. 24932503.
53. Gupta S., Pablo A.M., Jiang N. et al. IFN-y potentiates atherosclerosis in ApoE knock-out mice // J. Clin. Invest. 1997. - vol. 99. - P. 2752-2761.
54. Idzko M., la Sala A., Ferrari D.et al. Expression and function of histamine receptors in human monocyte-derived dendritic cells // J. Allergy Clin. Immunol. -2002. vol. 109(5). P.839-846.
55. Ikeda U., Ohkawa F., Seino Y. Serum interleukin-6 levels become elevated in acute myocardial infarction // J. Mol. Cell. Cardiol. 1992. - vol. 24. - P. 579-584.
56. Imamura M., Smith N.C.E., Garbarg M. et al. Histamine H3-Receptor-Mediated Inhibition of Calcitonin Gene-Related Peptide Release From Cardiac С Fibers. A Regulatory Negative-Feedback Loop // Circulation Research. 1996. - vol. 78. - P.863-869.
57. Irwin M., Мак S., Mann D. et al. Tissue expression and immunolocalization of tumour necrosis factor-alpha in post infarction-dysfunctional myocardium // Circulation. 1999. vol. 99. - P. 1492-1498.
58. Ito Т., Ikeda U. Inflammatory cytokines and cardiovascular disease. // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2003. - vol. 2(3):P.257-265.
59. Jaremo P., Hansson G., Nilsson O. Elevated inflammatory parameters are associated with lower platelet density in acute myocardial infarctions with ST-elevation // Thromb Res. 2000. - vol. 100 (6)/ - P.471-478.
60. Kanda T, Inoue M., Kotajima N. et al. Circulating interleukin-6 and interleukin-6 receptors in patients with acute and recent myocardial infarction // Cardiology. 2000. - vol. 93(3). - P. 191-196.
61. Kaneko K., Kanda Т., Yokoyama T. et al. Expression of interleukin-6 in the ventricles and coronary arteries of patients with myocardial infarction // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 1997. - vol. 97. - P.3-12.
62. Kawasaki D., Tsujino Т., Morimoto S. et al. Plasma interleukdn-18 concentration: a novel marker of myocardial ischemia rather than necrosis in humans // Coron Artery Dis. 2005. - vol. 16(7). - P. 437-441.
63. Kobara M., Tatsumi Т., Kambayashi D. et al. Effects of ACE inhibition on myocardial apoptosis in an ischemia-reperfiision rat heart model // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2003. - vol. 41(6). - P.880-889.
64. Koglin J, Granville DJ, Glysing-Jensen T, et al. Attenuated acute cardiac rejection in NOS2 -/- recipients correlates with reduced apoptosis // Circulation 1999. vol. 99. - P. 836-842.
65. Komai-Koma M., Gracie J.A., Wei X.Q. et al. Chemoattraction of human T cells by IL-18 // J. Immunol. 2003. - vol. 170. - P. 1084-1090.
66. Koukkunen H., Penttila K., Kemppainen A. C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6 and tumour necrosis factor-alpha in the prognostic classification of unstable angina pectoris // Ann. Med. 2001. - vol. 33 (1). - P.37-47.
67. Krown K.A., Page M.T., Nguyen C. et al. Tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes: involvement of the sphingolipidsignaling cascade in cardiac cell death // J. Clin: Invest. 1996. - vol. 98. -P. 2854-2865.
68. Kucharz E.J., Wilk T. Dynamics of serum interleukin-6 level in patients with acute myocardial infarction // Eur. J. Intern. Med. 2000. - vol. 11 (5). — P.253-256.
69. Laine P., Kaartinen M., Penttila A. et al. Association Between Myocardial Infarction and the Mast Cells in the Adventitia of the Infarct-Related Coronary Artery // Circulation. 1999. - vol. 99.- P.361-369.
70. Leitinger N. Oxidized phospholipids as modulators, of inflammation in atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. vol. 2003. - vol. 14. - P. 421-430.
71. Levi R., Smith N.C. Histamine H3-Receptors: A New Frontier in Myocardial Ischemia // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2000. - vol. 292 (3).- P. 825-830.
72. Li Y.J., Ding W.H., Gao W. et al. The'protective effect of interleukin-1 receptor antagonist on postischemic reperfused myocardium and its possible mechanism // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2004. - vol. 84(7). - P.548-53.
73. Libby P. Inflammation and atherosclerosis // Nature. 2002. - vol. 420. -P.868-874.
74. Libby P., Aikawa M. Stabilization of atherosclerotic plaques: .new mechanisms and clinical targets // Nat. Med. 2002. - vol.8. - P. 1257-1262.
75. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. 2002. - vol. 105. - P. 1135-1143.
76. Lindahl В., Toss H., Siegbahn A. et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease // N. Eng. J. Med. 2000. - vol. 343. - P. 1139-1147.
77. Lindahl В., Venge P., Wallentin L. Relation between troponin T and the risk of susequent cardiac events in unstable coronaiy artery disease // Circulation. 1996. - vol. 93. -P. 1651-1657.
78. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina // N. Engl. J. Med. 1994. - vol. 18. - 331(7). - P.417-424.
79. Lowe G.D., Woodward M., Rumley A., Morrison C.E., Nieuwenhuizen W. Associations of plasma fibrinogen assays, C-reactive protein and interleukin-6 with previous myocardial infarction // J. Thromb. Haemost. 2003. - vol. 1 (11).-P. 2312-2316.
80. Lowe G.D., Rumley A., McMahon A.D. et al. Interleukin-6, fibrin D-dimer, and coagulation factors VII and Xlla in prediction of coronary heart disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - vol. 24 (8). - P. 15291534.
81. Luo Y., Jiang D., Wen D. Changes in serum interleukin-6 and high-sensitivity C-reactive protein levels in patients with acute coronary syndrome and their responses to simvastatin // Heart Vessels. 2004. - vol. 19(6). - P.257-262.
82. Maggi C.A. Tachykinins and calcitonin gene-related peptide (CGRP) as со-transinitters released from peripheral endings of sensory nerves // Prog Neurobiol. 1995. - vol. 45. - P. 1-45.
83. Mallat Z, Besnard S, Duriez M, et al. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis // Circ. Res. 1999. - vol. 85. - P. el7-e24.
84. Mallat Z., Corbaz A., Scoazec A. et al. Expression of interleukin-18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability // Circulation.-2001.-vol. 104.-P. 1598-1603.
85. Marx N., Neumann F.J., Ott I. et al Induction of cytokine expression in leukocytes in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. // 1997. — vol. 30(1).-P. 165-70.
86. Massberg S, Brand K, Gruner S, et al. A critical role of platelet adhesion in the initiation of atherosclerotic lesion formation // J. Exp. Med. — 2002. — vol.196.-P. 887-896.
87. Mazenot C., Durand A., Ribuot C. et al. Histamine H3-receptor stimulation is unable to modulate noradrenaline release by the isolated rat heart during ischaemia-reperfusion // Fundam. Clin. Pharmacol. 1999. -vol. 13.-P. 455-460.
88. Mazenot C., Ribuot C., Durand A. et al. In vivo demonstration of H3-histaminergic inhibition of cardiac sympathetic stimulation by R-a-methyl-histamine and its prodrug BP 2.94 in the dog // Br. J. Pharmacol. 1999. -vol. 126.-P. 264-268.
89. McLeod R.L., Gertner S.B., Hey J.A. Hemodynamic profile of activation of histamine H3 receptors by R-alpha-methylhistamine in the guinea pig // Gen. Pharmacol. 1996. - vol. 27(6). - P. 1001-1007.
90. McMillen M.A., Huribal M., Cunningham M.E. et al. Endothelin-1 increases intracellular calcium in human monocytes and causes production of interleukin-6 // Crit. Care Med. 1995. - vol. 23 (1). - P.34-40.
91. Meldrum D.R., Dinarello C.A., Cleveland J.C.J, et al. Hydrogen peroxide induces tumor necrosis factor alphamediated cardiac injury by a p38 mitogenactivated protein kinasedependent mechanisms // Surgery. 1998. - vol. 124.-P. 291-296.
92. Merlini P. A., Cugno M., Rossi M.L. Activation of the contact system and inflammation after thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 2004. - vol. 93(7). -P.822-5.
93. Mitani Т., Terashima M., Yoshimura H. et al. TGF-fll enhances degradation of IFN-7-induced iNOS protein via proteasomes in RAW264.7 cells // Nitric Oxide. 2005. - vol. 13. - P. 78-87.
94. Montavi A. The interplay between primary and secondary cytokines: cytokines involved in the regulation of monocyte recruitment // Drugs. -1997. vol. 97 (suppl. I). - P. 15-23.
95. Morel J.C. Park C.C., Woods J.M. et al. A novel role for interleukin-18 in adhesion molecule induction through NFkB and phosphatidylinositol (PI) 3-kinase-dependent signal transduction pathways // J. Biol. Chem. 2001. -vol. 276.-P. 37069-37075.
96. Morrow D., Braunwald E. Future of Biomarkers in Acute Coronary Syndromes Moving Toward a Multimarker Strategy // Circulation. 2003. -vol. 108. -P.250-252.
97. Nakamura K., Fushimi K., Kouchi H. et al. Inhibitory effects of antioxidants on neonatal rat cardiac myocyte hypertrophy induced by tumor necrosis factor-alpha and angiotensin II // Circulation. 1998. - vol. 98. -P.794-799.
98. Nakanishi K., Yoshimoto Т., Tsutsui H. et al. Interleukin-18 regulates both Thl and Th2 responses // Ann. Rev. Immunol. 2001. - vol. 19. - P. 423474.
99. Nakashima Y., Raines E.W., Plump A.S. et al. Upregulation of VCAM-1 and ICAM-1 at atherosclerotic-prone sites on the endothelium in the ApoEdeficient mouse I I Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - vol. 18. - P. 842-851.
100. Ndumele CE, Pradhan AD, Ridker PM. Interrelationships between inflammation, C-reactive protein, and insulin resistance // J. Cardiometab. Syndr. -2006. -vol. 1(3). -P.190-196.
101. Neumann F.J., Ott I., Gawaz M. et al. Cardiac release of cytokines and inflammatory responses in acute myocardial infarction // Circulation. -1995.-vol. 92(4).-P. 748-755.
102. Oral H., Dorn G.Wn., Mann D.L. Sphingosine mediates the immediate negative inotropic effects of tumor necrosis factor-alpha in the adult mammalian cardiac myocyte // J Biol Chem. 1997. vol. 272. - P. 8364842.
103. Papanicolaou D.A., Wilder R.L., Manolagas S.C. et al. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease // Ann. Intern. Med.- 1998.-vol. 128.-P. 127-137.
104. Parsons M.E., Ganellin C.R. Histamine and its receptors // British Journal of Pharmacology. 2006.- vol. 147. - P. S127-S135.
105. Pasceri V, Cheng JS, Willerson JT, Yeh ET. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs // Circulation. — 2001. — vol. 29 (103). -P.2531-2234.
106. Pasqui A.L., Di Renzo M., Bova G. Lymphocyte apoptosis in non-ST segment elevation acute myocardial infarction // Ann. Ital. Med. Int. 2003.vol. 18(3):P. 154-161.
107. Pasqui A.L., Di Renzo M., Bova G. Pro-inflammatory/anti-inflammatory cytokine imbalance in acute coronary syndromes // Clin. Exp. Med. 2006. -vol. 6: P.38-44.
108. Perers E, Caidahl K, Herlitz J, Karlsson T, Hartford M. Impact of diagnosis and sex on long-term prognosis in acute coronary syndromes // Am Heart J. -2007. vol. 154(3). - P. 482-488.
109. Pierpaoli S., Marzocca C., Bello M.G. Histaminergic receptors modulate the coronary vascular response in isolated guinea pig hearts. Role of nitric oxide // Inflamm Res. 2003. - vol. 52(9). - P. 390-396.
110. Pinderski Oslund LJ, Hedrick CC et al. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo // Arterioscler. Thromb. Vase Biol.- 1999. vol. 19. - P. 2847-2853.
111. Puhakka M., Magga J., Hietakorpi S. et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha in relation to myocardial infarct size and collagen formation // J. Card. Fail. 2003. - vol. 9 (4). - P. 325-332.
112. Puren A.J., Fantuzzi G., Gu Y. et al. Interleukin-18 (IFN-y inducing factor) induces IL-8 and IL-lp via TNF-a production from non CD14+ human blood mononuclear cells // J. Clin. Invest. 1998. - vol. 101. - P. 711-721.
113. Ren G., Dewald O., Frangogiannis N.G. Inflammatory mechanisms in myocardial'infarction. // Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2003. - vol. 2(3). -P.242-256
114. Ridker P., Rifai N., Stampfer M.J. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men // Circulation.-2000.-vol. 101.-P. 1767-1772.
115. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // N. Engl. J. Med. 2000. - vol.- 342. - P.836-843.
116. Robbins M., Topol E. J. Inflammation in acute coronary syndromes // Cleveland Clinic. J. Med. 2002. - Vol. 69 (Suppl. 2). - P. 130-142.
117. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. -1999.-vol. 340.-P. 115-126.
118. Rudniki C., Komlos L., Notmann J. et al. The effect of serum from patients with acute myocardial infarction on in vitro lymphocyte reactivity. II. Inhibition of IL-2 production // Asian Рас. J. Allergy Immunol. 1991. - vol. 9(1). -P.15-19.
119. Rus H.G., Vlaicu R., Niculescu F. Interleukin-6 and interleukiun-8 protein and gene expression»in human arterial atherosclerotic wall // Atherosclerosis. 1996.-vol. 127.-P. 263-271.
120. Sampaio A.L., Rae G.A., Henriques M.M. Role of endothelins on lymphocyte accumulation in allergic pleurisy // J. Leukoc. Biol. 2000. -vol. 67(2).-P. 189-195.
121. Seino Y., Ikeda U., Yamamoto K. et al. Interleukin-6 gene transcripts are expressed in human atherosclerotic lesions //Cytokine. 1994. - vol.6. - P. 87-91.
122. Seljeflot I., Hurlen M., Solheim S., Arnesen H. Serum levels of interleukin-10 are inversely related to future events in patients with acute myocardial infarction // J. Thromb. Haemost. 2004. vol. 2(2). - P.350-352.
123. Seta Y., Kanda Т., Tanaka T. Interleukin 18 in acute myocardial infarction // Heart. 2000. - vol. 84. - P.668-669
124. Seyedi N, Imamura M, Hatta E and Levi R Desensitization of histamine H3-receptors in a canine model of pacing-induced heart failure: A cause of increased norepinephrine release // Circulation. 1996. - vol. 94. — P.I-406.
125. Shu J., Ren N., Du J.B., Zhang M., Cong H.L., Huang T.G. Increased levels of interleukin-6 and matrix metalloproteinase-9 are of cardiac origin in acute coronary syndrome // Scand. Cardiovasc J. 2007. - vol.41(3). - P. 149-54.
126. Silver R.B., Poonwasi K.S., Seyedi N. Decreased intracellular calcium mediates the histamine H3-receptor-induced attenuation of norepinephrine exocytosis from cardiac sympathetic nerve endings // PNAS. 2002. - vol. 99.-No. l.-P. 501-506.
127. Smith D.A., Irving S.D., Sheldon J., Cole D., Kaski J.C. Serum levels of the anti-inflammatory cytokine IL-10 are decreased in patients with unstable angina // Circulation. 2001. - vol. 104. - P.746-749.
128. Stemme S., Faber В., Holm J., Wiklund O., Witzum J.L., Hansson G.K. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidised low-density lipoprotein // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1995. - vol. 92. -P.3 893-3 897.
129. Sturk A., Hack C.E., Aarden L.A. et al. Interleukin-6 release and the acute-phase reaction in patients with acute myocardial infarction: A pilot study // J. Lab. Clin. Med. 1992. - vol. 119. - P.574-579.
130. Szmitko P.E., Wang C-H., Weisel R.D. New markers of inflammation and endothelial cell activation // Circulation. 2003. - vol. 108. - P. 1917-1923.
131. Turner M., Chantry D., Feldmann M. Transforming growth factor В induces the production of interleukin 6 by human peripheral blood mononuclear cells // Cytokine. 1990. - vol. 2. - P. 211-216.
132. Uyemura K, Demer LL, Castie SC, Jullien D. et al. Cross-regulatory roles of interleukin (IL)-12 and IL-10 in atherosclerosis // J. Clin. Invest. 1996. -vol. 97.-P. 2130-2138.
133. Vega G., Martinez S.5 Jimanez P.A. et al. Effect of cardiovascular risk factors on long-term morbidity and mortality following acute myocardial infarction // Rev Esp Cardiol. 2007. - vol. 60(7). - P. 703-713.
134. Vidal-Vanaclocha F., Fantuzzi G., Mendoza L., et al. IL-18 regulates IL-1 beta-dependent hepatic melanoma metastasis via vascular cell adhesion molecule-1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - vol. 97. - P.734-739.
135. Warner S.J.C., Friedman G.B., Libby P. Immune interferon inhibits proliferation and induces 2'-5' oligoadenylate synthetase gene expression in human vascular smooth muscle cells // J. Clin. Invest. 1989. — vol. 83. - P. 1174-1182.
136. Whitman S.C., Ravisankar P., Daugherty A. Interleukin-18 enhances atherosclerosis in apolipoprotein E (-/-) mice through release of interferon-y // Circ. Res. 2002. - vol. 90. - P. E34-E38.
137. Winterboum CC. Plasma concentrations of myeloperoxidase predict mortality after myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. - vol. 49(20).-P. 1993-2000.
138. Yamamura M., Nikbin В., Hobbs J.R.Standardisation of the mixed lymphocyte reaction // J. Immunol. Methods. 1976. - vol. 10(4). - P.367-78.
139. Yamashita H., Shimada K., Seki E. et al. Concentrations of interleukins, interferon and C-reactive protein in stable and unstable angina pectoris // Am. J. Cardiol. 2003. - 91. - P. 133-136.
140. Yang Z., Zingarelli В., Szabo C. Crucial role of endogenous interleukin-10 production in myocardial ischaemia/reperfusion injury // Circulation1 . -2000.-vol. 101.-P.1019-1026.
141. Yokoyama Т., Vaca L., Rossen R.D. Cellular basis for the negative inotropic effects of tumor necrosis factor-alpha in the adult mammalian heart // J. Clin. Invest. 1993. - vol. 92. - P. 2303-2312.
142. Xu D., Chan W.L., Leung B.P. et al. Selective expression and functions of interleukin 18 receptor on T helper (Th) type 1 but not Th2 cells // J. Exp. Med. 1998. - vol. 188. - P. 1485-1492.