Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Цирроз печени у детей (критерии диагностики, клиническое течение, показания к трансплантации печени)

На правахрукописи

Зайнудинов Зайнудин Мусаевич

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ (критерии диагностики, клиническое течение, показания к трансплантации печени)

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена в ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Научные консультанты:

Д.м.н., профессор, академик РАМН Александр Александрович Баранов Д.м.н., профессор Борис Самуилович Каганов Д.м.н., профессор Сергей Владимирович Готье

Официальные оппоненты

Д.м.н., профессор, академик РАМН Вячеслав Александрович Таболин Д.м.н., профессор, Засл. деятель науки РФ Алексей Иванович Лёнюшкин Д.м.н., профессор Ара Романовна Рейзис

Ведущая организация

Московский Научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Защита состоится « № » СЧ^^аЛ*^. 2005 г. в АЬ часов

на заседании диссертационного совета Д.001.023.01 при ГУ Научный центр здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский пр., 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Автореферат разослан

«У? » МлрР? 2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д.001.023.01, кандидат медицинских наук

Тимофеева А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

В структуре заболеваний детского возраста важное место занимают хронические болезни печени (ХБП), характеризующиеся многообразием клинических форм, прогрессирующим течением с нередким исходом в цирроз печени (ЦП) и инвалидизацией больных (В.А.Таболин, 2000; ААБаранов, 2002; M.Jonas, 2000).

Совершенствование методов диагностики и лечения хронических заболеваний печени у детей дало возможность установить их этиологическую принадлежность, своевременно назначать патогенетическую терапию или оперативное лечение, улучшить прогноз (А.И.Лёнюшкин, 1998; Б.С.Каганов, 2003; S.McDiarmid, 2000; E.Sokal, 2003). Современный этап изучения болезней печени в детском возрасте характеризуется не только значительными достижениями, но и наличием многих нерешенных вопросов. До настоящего времени окончательно не определены критерии дифференциальной диагностики ЦП различной этиологии в детском возрасте. Полностью не расшифрована этиологическая структура ХБП и ЦП у детей на современном этапе. Сохраняет свою актуальность вопрос о частоте формирования и темпах прогрессирования ЦП, а также факторах, способствующих его развитию, при хронических вирусных гепатитах, аутоиммунном гепатите, метаболических болезнях печени у детей. (В.Ф.Учайкин, 2000; А.Р.Рейзис, 2001; GMeli-Vergani, 2000; E.Pomfret, 2001).

Исследования последних лет (С.В.Готье, 2003; T.E.Starzl, 1990; D.Kelly, 2000; E.Sieders, 2000) показали, что трансплантация печени является эффективным и иногда - единственным методом лечения детей с ЦП различной этиологии. Основной контингент пациентов, направляемых на операцию ортотопической трансплантации печени (ОТП), представлен больными с декомпенсированной стадией ЦП различной этиологии.

Исследования в области клинической трансплантологии свидетельствуют о том, что успех при ОТП зависит от соблюдения критериев отбора и принципов подготовки потенциальных реципиентов к операции, а также от установления оптимальных сроков ее осуществления (О.М.Цирульникова, 2002; VJ.Dindzans, 1989; Sh.Sherlock, 1993; D.Samuel, 2000). Однако подходы к определению нозологических форм, при которых трансплантация печени является необходимой, времени проведения ОТП, выбору донорских органов для оперативного вмешательства различны и во многом зависят от подходов к ОТП в том или ином трансплантационном центре и законодательства страны.

Недостаточно изученными остаются вопросы, относящиеся к определению показаний и противопоказаний к ОТП у детей с ЦП различной этиологии, что свидетельствуют о необходимости углубленного изучения этой важной проблемы клинической гепатологии детского возраста.

Цель работы.

Обосновать диагностические критерии, изучить особенности течения болезни и определить показания к трансплантации печени при циррозе печени у детей.

Задачи исследования.

1. Разработать алгоритм клинического обследования и определить дифференциально-диагностические критерии при хронических болезнях печени и циррозе печени различной этиологии у детей.

2. Определить нозологическую структуру хронических болезней печени и цирроза печени в детском возрасте на современном этапе.

3. Изучить частоту развития и темпы формирования цирроза печени при хронических гепатитах различной этиологии у детей.

4. Определить объективные показатели тяжести состояния и особенности клинического течения при циррозе печени у детей.

5. Оценить прогноз выживаемости при циррозе печени у детей с учетом этиологии заболевания.

6. Разработать клинические показания и определить оптимальные сроки ортотопической трансплантации печени у детей с циррозом печени.

Научная новизна.

1. Показано, что в нозологической структуре хронических болезней печени у детей, госпитализированных в 1992-2003 гг. в специализированное гепатологическое отделение, снизился удельный вес хронического гепатита В (с 23,3% до 17,9%), хронического гепатита Б (с 8,0% до 2,1%) и хронического криптогенного гепатита (с 21,3% до 10,2%), но возрос удельный вес хронического гепатита С (с 4,8% до 16,9%), аутоиммунного гепатита (2,8% до 5,6%), болезни Коновалова-Вильсона (с 1,8% до 9,8%).

2. Установлено, что частота формирования ЦП при хронических болезнях печени в детском возрасте определяется этиологией процесса и составляет при хроническом гепатите В - 5,0%, хроническом гепатите Б - 73,8%, хроническом гепатите С - 1,0%, аутоиммунном гепатите -75,7%, болезни Коновалова-Вильсона - 52,7%, криптогенном гепатите -29,9%.

3. Показано, что ведущее место в нозологической структуре цирроза печени у детей за период 1992-2003 гг. занимают криптогенный цирроз (22,6%), цирроз, ассоциированный с ИБУ-инфекцией (17,5%), болезнью Коновалова-Вильсона (20,3%), аутоиммунным гепатитом (15,8%).

4. С учетом медицинских и юридических нормативов, действующих в

Российской Федерации, разработаны относительные и абсолютные

показания к трансплантации печени и определены оптимальные сроки

ее проведения у детей с циррозом печени.

з

Практическая значимость работы.

1. Разработан алгоритм клинического обследования и определены диагностические критерии хронических болезней печени и цирроза печени различной этиологии в детском возрасте.

2. Обоснована необходимость дифференцированного подхода к терапевтической тактике в зависимости от этиологии поражения печени и характера течения процесса при циррозе печени у детей.

3. Разработаны клинико-лабораторные критерии тяжести цирроза печени у детей и определено значение классификации тяжести цирроза печени по Чайлд-Пью в педиатрической практике.

4. В результате определения нозологической структуры хронических болезней печени и цирроза печени у детей установлен контингент для ортотопической трансплантации печени в детском возрасте.

5. Определена тактика клинического обследования и методика отбора для операции трансплантации печени детей с циррозом печени различной этиологии.

6. Сформулированы показания к трансплантации печени и определено оптимальное время ее проведения при циррозе печени в детском возрасте.

Внедрение результатов работы.

Основные положения диссертации доложены на IX Съезде педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития» (Москва, 2001), научно-практической конференции «Фармакотерапия инфекционных болезней у детей» (Москва, 2001), VII Конгрессе педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее» (Москва, 2002), Седьмой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2002), Медико-Фармацевтическом Форуме (Москва, 2002), научно-практических конференциях «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2002, 2003), VIII

4

Конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (Москва, 2003), I и II Конгрессах педиатров-инфекционистов России (Москва, 2002, 2003), IX Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2004).

Результаты проведенного исследования учитываются в практике работы НИИ педиатрии ГУ Научный центр здоровья детей (НЦЗД) РАМН, Клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова, Российского научного центра хирургии (РНЦХ) РАМН, а также используются при проведении учебных циклов для ординаторов, аспирантов и врачей в центре последипломного обучения ГУ НЦЗД РАМН.

Основные положения работы включены в Пособие МЗ РФ для врачей «Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и Б у детей» (Москва, 2003) и рекомендованы для использования в деятельности лечебных учреждений Российской Федерации.

Структура и объем диссертации.

Материалы диссертации изложены на страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, 4 главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы.

Работа проиллюстрирована таблицами, 25"рисунками и .7^. фото. В материалах диссертации представлено клинических наблюдений. Список литературы включает отечественных и зарубежных

источников.

Содержание работы.

Работа проведена на базе гепатологического отделения (зав. отделением - проф. Б С. Каганов) НИИ педиатрии (директор - академик РАМН, проф. М.Я. Студеникин) ГУ НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, проф. A.A. Баранов) и отдела трансплантации органов (зав. отделом - проф. С.В Готье) РНЦХ РАМН (директор - академик РАМН, проф. Б А Константинов).

Пациенты иметоды исследования.

За период с 1992 по 2003 гг. нами было обследовано 880 детей (549 мальчиков и 331 девочка) с хроническими болезнями печени (ХБП) в возрасте от 4 мес до 18 лет (9,7±4,3 лет). Распределение детей по возрасту представлено на рис. 1.

П 120 100 80 60 40 20 о

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1S 1S 17 18 Возраст

Рис. 1. Распределение наблюдаемых детей с ХБП по возрасту.

Наблюдаемые нами дети с хроническими болезнями печени в основном были госпитализированы в гепатологическое отделение НИИ педиатрии НЦЗД РАМН; часть больных госпитализировалась в Клинику детских болезней ММА им. И.М.Сеченова (7) и отдел трансплантации органов РНЦХ РАМН (16 больных).

Всем пациентам, поступившим в стационар, проводили комплексное обследование, включавшее сбор анамнеза, клинический осмотр, лабораторные и инструментальные исследования. Биохимический анализ крови с определением билирубина и его фракций, активности АЛТ и ACT, церулоплазмина, исследованием протеинограммы и ряда иных показателей проводился в лаборатории клинической биохимии НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (зав. - проф. М.И. Баканов). Оценку состояния гуморального звена иммунитета проводили при определении концентрации иммуноглобулинов классов А, М, G в сыворотке крови в лаборатории клинической иммунологии (зав. - проф. В.В. Ботвиньева) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН. Маркеры вирусных гепатитов А, В, С, D (анти-HAV, HBsAg, анти-HBs, HBeAg, анти-НВе, анти-НВс IgM и суммарные, анти-HCV, анти-HDV) определяли методом иммуноферментного анализа в лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностики (зав. - проф. Т.Б. Сенцова) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН. Наличие ДНК HBV и РНК HCV в сыворотке крови исследовали методом полимеразной цепной реакции в лаборатории молекулярной диагностики (зав. - проф. Г.А. Шипулин) ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ. Определение аутоантител (ANA, SMA, anti-LKM1) проведено в лаборатории иммунологии (зав. - проф. А.И. Сперанский) НИИ ревматологии РАМН, лабораториях King's College Hospital (Лондон, Великобритания) и Cliniques Universitaires Saint-Luc (Брюссель, Бельгия).

У всех больных с подозрением на болезнь Коновалова-Вильсона в отделении биохимии НИИ труда РАМН проводили исследование суточной

экскреции меди с мочой и в пробе с D-пеницилламином, а также количественное определение меди в ткани печени методом спектрофотометрии на атомно-абсорбционном спектрофотометре (к.б.н. Л.М. Безрукавникова, зав. - д.б.н. Л.П. Кузьмина).

Осмотр больных с целью выявления кольца Кайзера-Флейшера в свете щелевой лампы «ЩЛ-ЗГ» проводила окулист H.A. Карагулян в консультативно-диагностическом центре НЦЗД РАМН.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и допплерографию проводили в лаборатории ультразвуковой диагностики (зав. - проф. И.В. Дворяковский) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН на аппарате Ultramark и в лаборатории ультразвуковой диагностики РНЦХ РАМН (зав. - д.м.н. Ю.Р. Камалов) аппаратами Sonoline SL-1 фирмы Siemens и Sim 7000 CFM challenge.

Эзофагогастродуоденоскопию проводили в отделении эндоскопии (зав. - проф. П.Л. Щербаков) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН и в лаборатории эндоскопии РНЦХ РАМН (зав. - проф. Ю.М. Галингер).

Данные морфологического исследования биоптатов печени у 127 детей с ХБП (пункционная биопсия печени была проведена д.м.н. В.М. Сеняковичем) были проанализированы в патоморфологической лаборатории (зав. - проф. А.Г. Талалаев) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, у 12 детей - по протоколам исследований, полученных из медицинских учреждений по месту жительства больных.

У всех пунктированных пациентов был определен индекс гистологической активности (ИГА) Кноделля, который выражает в баллах основные показатели морфологической активности процесса (Knodell R., 1991). ИГА (без учета фиброза) от 1 до 3 баллов соответствует минимальной гистологической активности, от 4 до 8 баллов - низкой, от 9 до 12 баллов - умеренной, от 13 до 18 баллов - высокой гистологической активности (Ш. Шерлок, 1999). Отдельно учитывалась выраженность

фиброза и цирротических изменений (отсутствие фиброза - 0 баллов, минимальный фиброз - 1 балл, выраженный фиброз - 3 балла, наличие отчетливых признаков цирроза - 4 балла (Ш.Шерлок, 1999).

После установления показаний к трансплантации печени до проведения родственной ОТП в соответствии с приказом МЗ СССР № 236 от 17.02.87 г. в отделении трансплантации печени РНЦХ РАМН проводили всестороннее клинико-лабораторное и инструментальное обследование потенциального (идентичного или совместимого по группе АВО крови) родственного донора, включающее также пункционную биопсию печени с последующим морфологическим исследованием и эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ. В качестве живого донора выступали только родственники, у которых все показатели при клиническом обследовании не имели отклонений от нормальных значений.

У 28 детей с циррозом печени различной этиологии в отделении трансплантации печени РНЦХ РАМН была проведена ортотопическая трансплантация печени (ОТП) от родственного донора, при этом в качестве трансплантата использовали правую долю печени донора (СВГотье, 2000).

Для объективизации данных обследования и определения показаний к ОТП у детей с ЦП была использована классификация тяжести и прогноза ЦП по Чайлду в модификации Пью (Child, 1964; Pugh, 1973), в соответствии с которой учитывались показатели билирубина, альбумина, протромбинового индекса, а также данные о наличии и степени проявлений асцита и печеночной энцефалопатии (табл. 1).

По данной классификации, выраженность изменений при сумме баллов от 5 до 6 соответствует циррозу печени тяжести класса А, от 7 до 9 баллов - ЦП тяжести класса В, от 10 до 15 баллов - ЦП тяжести класса С (ШШерлок, 1999; НДЮщук, 2000).

Таблица 1.

Классификация печеночно-клеточной дисфункции по Чайлд-Пью

Показатель Баллы

1 2 3

Билирубин (мкмоль/л) <25 25-40 >40

Альбумин (г/л) >35 28-35 <28

Протромбиновый индекс (%) 60-80 40-60 <40

Асцит нет умеренный выраженный

Энцефалопатия (степень) 0 I-II III-IV

Результаты проведенных нами исследований были обработаны методом вариационной статистики при вычислении критерия достоверности Стьюдента. При корреляционном анализе для количественных данных использовали параметрический критерий Пирсона (г), для качественных признаков - непараметрический критерий Спирмена (rs). Для частотного анализа при помощи построения таблиц сопряженности 2x2 вычисляли критерий х с поправкой Йетса. Многофакторный анализ регрессионной модели Сох использовался для выявления независимого значения предполагаемых факторов риска. Анализ выживаемости проводился одномоментным методом Kaplan-Meier. Сравнение двух кривых выживаемости проводилось методом Gehan-Wilcoxon. В таблицах и тексте указаны значения средних арифметических и стандартного отклонения (M±SD). Все вычисления проводились на PC с помощью программы Microsoft Statistica, Statsoft, версия 6.0.

Результаты исследования.

Нозологическая структурахроническихболезнейпечениу детей

была изучена нами при обследовании 880 пациентов с хроническими болезнями печени (ХБП), госпитализированных за период с 1992 по 2003 гг. Для динамического исследования этиологии ХБП у детей на разных этапах времени мы провели сопоставление соответствующих показателей

за периоды 1992-1997 гг. и 1998-2003 гг. (табл. 2). Как видно из таблицы, в структуре хронических болезней печени у детей за указанный период наблюдения произошло заметное снижение удельного веса ХГВ (с 23,3% до 17,9%, р<0,05) и ХГО (с 8,0% до 2,1%, р<0,001) на фоне значительного увеличения удельного веса ХГС (с 4,8% до 16,9%, р<0,001).

Таблица 2.

Нозологическая структура хронических болезней печени у детей,

поступивших в гепатологическое отделение в 1992 - 2003 гг.

Нозологическая форма Больные с ХБП

1992-1997 гг. 1998-2003 гг. 1992-2003 гг.

п % п % п %

Хронические вирусные гепатиты 162 40,5 192 40,0 354 40,2

втом числе: ХГВ 93 23,3 86 17,9* 179 20,3

хт 32 8,0 10 2,1*** 42 4,8

ХГС 19 4,8 81 16,9*** 100 11,4

хгв+с 13 3,3 9 1,9 22 2,5

Другие ХВГ 5 1,3 6 1,3 11 1,3

Болезнь Коновалова-Вильсона 7 1,8 48 10,0*** 55 6,2

Гликогеновая болезнь 43 10,8 34 7,1 77 8,8

Болезнь Гоше 30 7,5 26 5,4 56 6,4

Наследственная фруктоземия б 1,5 5 1,0 11 1,3

Аутоиммунный гепатит 11 2,8 26 5,4* 37 4,2

Первичный склерозирующий холангит 3 0,8 5 1,0 8 0,9

Криптогенный ХГ/ЦП 58/27 213 36/13 10Д*** 94/40 15,2

Атрезия желчевыводящих путей б 1,5 23 4,8** 29 3,3

Врожденный фиброз печени 6 1,5 12 2,5 18 2,0

Болезнь Кароли 4 1,0 2 0,4 6 0,7

Синдром Жильбера 8 2,0 19 4,0 27 3,1

Токсический гепатит 2 0,5 3 0,6 5 0,6

Синдром Бадда-Киари 4 1,0 3 0,6 7 0,8

Другие хронические болезни печени 23 6,8 33 6,0 56 6,5

ВСЕГО больных 400 100,0 480 100,0 880 100,0

Примечание: * р<0,05; ** р<0,01; ***р<0,001

Выявленные нами изменения в структуре хронического вирусного гепатита у детей связаны, на наш взгляд, с рядом факторов:

а) снижением заболеваемости вирусным гепатитом В в РФ в период 2001-2003 гг. на фоне массовой вакцинации детей и подростков против М^инфекции,

б) уменьшением среди пациентов гепатологического отделения НИИ педиатрии НЦЗД РАМН числа больных из среднеазиатских республик бывшего СССР, являвшихся в начале 1990-х гг. основным резервуаром дельта-вирусной инфекции в детском возрасте (Каганов Б.С., 1991 г.)

в) существенным увеличением в последние годы заболеваемости вирусным гепатитом С среди подростков в РФ, а также усовершенствованием качества диагностических тест-систем для выявления ИСУ-инфекции в учреждениях практического здравоохранения.

Обращает на себя внимание значительное увеличение в структуре ХБП у детей за период с 1992 по 2003 гг. доли пациентов с болезнью Коновалова-Вильсона (с 1,8% до 10,0%, р<0,001), АИГ (с 2,8% до 5,4%, р<0,05), врожденными аномалиями желчевыводящих путей (с 1,5% до 4,8%, р<0,01) и отчетливое снижение удельного веса криптогенного гепатита (с 21,3% до 10,2%, р<0,001). Можно полагать, что эти изменения связаны как с существенным повышением уровня соответствующих клинико-диагностических исследований, так и с открытием в 2001 г. на базе гепатологического отделения НИИ Педиатрии НЦЗД РАМН научно-практического Центра детской гепатологии МЗ РФ с последующим увеличением потока больных с данной патологией из различных регионов страны.

У ряда пациентов в период с 1998 по 2003 гг. нами были установлены диагнозы таких редких болезней с изолированным и/или сочетанным поражением печени, как синдром Алажилля (3), болезнь Байлера (1), дефицит альфа-1-антитрипсина (2), а-бета-липопротеинемия (1), синдром Берардинелли (1), наследственная гиперлипопротеидемия (2), мукополи-сахаридоз 2-го типа (1), болезнь накопления эфиров холестерина (1), болезнь Нимана-Пика (2) и др.

Среди 179 детей с диагнозом хронический гепатит В (ХГВ) число мальчиков (127) более чем в два раза преобладало над числом девочек (52).

Средний возраст больных составил 10,1±3,6 лет. Предполагаемая продолжительность хронической ЫБУ-инфекции, определяемая на основании данных эпидемического анамнеза, составила от 3 до 11 (5,9+1,2) лет. Практически у всех детей с ХГВ заболевание развивалось латентно, не ассоциировалось с начальным возникновением симптомов острого гепатита и было диагностировано случайно. Данные анамнеза свидетельствовали о преимущественно парентеральном (трансфузии и инъекции) пути заражения (98,3% детей). О вертикальном пути передачи ЫБУ можно было говорить в 3 (1,7%) случаях.

Клиническая картина при ХГВ у детей характеризовалась малосимптомностью. Астено-вегетативный синдром с жалобами на быструю утомляемость, слабость, головные боли, отмечался у половины больных. Гепатомегалию выявляли у 120 (67%), незначительное увеличение селезенки - лишь у 7 (3,9%) детей. При биохимическом обследовании синдром цитолиза был установлен у 61,8% больных: повышение активности АЛТ-в 1,5-2 раза выше нормы было выявлено у 42,0%, в 2-10 раз - у 17,0% пациентов, высокий уровень АЛТ (более чем в 10 раз выше нормы) был выявлен у 5 (2,8%) детей с ХГВ.

При ультразвуковом исследовании у больных с ХГВ отмечали увеличение обеих долей печени, гиперэхогенность и мелкоочаговую неоднородностью ее паренхимы. У четверти пациентов определяли гиперэхогенные соединительнотканные тяжи по ходу ветвей воротной вены, у нескольких больных выявляли увеличение диаметра воротной вены за счет фиброзирования ткани печени. Изменения паренхимы селезенки и диаметра селезеночных вен у детей с ХГВ не регистрировали. Зависимости ультразвуковых показателей от активности процесса или давности заболевания не отмечалось.

Пункционная биопсия печени была проведена у 42 больных с ХГВ. У всех пациентов были морфологические признаки хронического гепатита с

различной степенью гистологической активности. Минимальная степень активности отмечалась у 12 (28,6%), низкая степень - у 22 (52,3%) и умеренная степень активности - у 8 (19,1%) больных. Воспалительные изменения высокой степени активности у детей с ХГВ не выявлялись. Среднее значение ИГА составило 5,4+2,4 балла. Морфологическая картина фиброза печени была выявлена у 30 (71,4%) из 42 пунктированных пациентов, при этом минимальный фиброз был зарегистрирован у 26 (61,9%), выраженный фиброз - у 4 (9,5%) больных.

У 31 пациента с ХГВ проводилась терапия ламивудином (3 мг/кг/сут, но не более 100 мг/сут) в течение 12 мес. При этом первичная вирусологическая ремиссия была зарегистрирована у 56,0%, стабильная ремиссия - у 44,0% детей с ХГВ.

Формирование ЦП мы наблюдали у 9 (5,0%) из 179 детей с ХГВ (мальчиков - 7, девочек - 2). Средний возраст детей с ЦП составил 12,6+3,7 лет. По данным эпиданамнеза, ИБУ-инфицирование произошло у них в возрасте от 6 мес до 5 лет (в среднем 2,8+1,6 лет), а первые признаки цирроза печени были обнаружены в возрасте от 12 до 15 лет (в среднем 13,8+1,0 лет). Длительность хронической ИБУ-инфекции до появления первых симптомов ЦП составила в среднем 9,1 +4,0 лет. Прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности явилось причиной летального исхода у одного ребенка с ИБУ-ассоциированным ЦП в возрасте 13 лет.

Среди 42 пациентов с диагнозом хронический гепатит дельта (КТО) число мальчиков (36) значительно преобладало над числом девочек (6). Возраст детей составил от 4 до 17 (11,6+3,0) лет. Около половины больных были направлены в нашу клинику в период 1991-1995 гг. из среднеазиатских республик бывшего СССР. По данным анамнеза, большинство из них были инфицированы вирусом гепатита В на первом году жизни, а первые признаки дельта-суперинфекции (обострение процесса, желтуха, подъем активности ферментов) у них появились в

14

возрасте 2,8±1,6 лет. Предполагаемая длительность HDV-инфицирования у детей с ХГВ до установления диагноза хронического гепатита дельта составила 10,9±2,6 лет. У 38 (90,5%) из 42 детей был подтвержден парентеральный путь передачи HDV-инфекции. Клиническая картина XГD характеризовалась наличием выраженной клинико-лабораторной активности. Астено-вегетативный синдром отмечался у 36 (85,7%) больных. Гепатомегалия была ведущим симптомом и выявлялась у 40 (95,2%), спленомегалия - у 29 (69,0%) больных. Повышение уровня АЛТ в 1,5-2 раза выше нормальных показателей было установлено у 12 (28,6%) детей, в 2-10 раз выше нормы - у 30 (71,4%) пациентов.

При УЗИ брюшной полости характерным признаком для XГD была гиперэхогенность паренхимы печени с диффузной неоднородностью, у 21 больного выявлялись «узлы» регенерации, у 28 детей отмечалось увеличение диаметра воротной и селезеночной вен. Изменения паренхимы селезенки, в виде диффузной неоднородности и гиперэхогенности, выявляли у 6 детей, формирование дополнительной ее доли - у 4 больных.

Среди 42 больных с XГD у 31 (73,8%) был диагностирован цирроз печени. Появление первых симптомов цирроза печени отмечалось в среднем через 7,4+4,0 лет после HDV-суперинфекции. Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода явилось причиной летального исхода у двух больных 11 и 16 лет с HDV-ассоциированным ЦП.

Среди 100 пациентов с диагнозом хронический гепатит С (ХГС) число мальчиков (67) в 2 раза преобладало над числом девочек (33). Средний возраст больных составил 10,2±3,6 лет. Предполагаемая длительность HCV-инфицирования до установления диагноза ХГС составила 7,9±2,3 лет. У всех детей с ХГС отсутствовали данные за острый гепатит С в анамнезе. У 84 пациентов был подтвержден парентеральный путь передачи HCV-инфекции. Клиническая картина ХГС характеризовалась малосимптомностью. Астено-вегетативный синдром

отмечался у 22 больных. Гепатомегалию выявляли у 68, незначительное увеличение селезенки - лишь у 8 детей. Цитолитический синдром при ХГС отмечался у двух третей больных: повышение уровня АЛТ в 1,5-2 раза выше нормы было установлено у 43, в 2-10 раз - у 24 пациентов.

При ультразвуковом исследовании у детей с ХГС обычно выявляли увеличение обеих долей печени, гиперэхогенность и диффузную неоднородность паренхимы печени, наличие небольших (от 5 до 10 мм) единичных лимфоузлов в области ворот печени. Как правило, отсутствовали изменения паренхимы селезенки, диаметра воротной и селезеночной вен.

Пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием была проведена у 42 детей с ХГС. Хронический гепатит различной степени активности без признаков ЦП был диагностирован у всех пунктированных больных. При оценке гистологической активности ткани печени по индексу Кноделля среднее значение ИГА у детей с ХГС составило 5,3+2,9 баллов. Минимальный фиброз был выявлен у 26 (61,9%), выраженный фиброз - у 7 (16,7%) больных.

Двадцать детей с ХГС получали лечение интерфероном-альфа по стандартному протоколу (3 млн. МЕ, 3 раза п/к в неделю на протяжении 6 месяцев). Первичная вирусологическая ремиссия была достигнута у 63,2%, стабильная и длительная ремиссия - у 31,6% детей с ХГС.

Среди 100 наблюдавшихся нами детей с ХГС лишь у одного ребенка 16 лет был диагностирован ЦП, сопровождавшийся выраженными проявлениями печеночно-клеточной недостаточности. В возрасте 17 лет этому больному была успешно выполнена родственная ортотопическая трансплантация правой доли печени от родственного донора.

Среди 37 детей с диагнозом аутоиммунный гепатит (АИГ) преобладали девочки (28). Средний возраст манифестации болезни составил 9,3+2,3 лет. У 14 пациентов с АИГ имело место подострое начало

со стертой клинической симптоматикой, у 23 дебют заболевания по клиническим проявлениям соответствовал картине острого вирусного гепатита. В период манифестации болезни у всех детей отмечали значительное повышение активности АЛТ и ACT: в 2-5 раз выше нормы у 10 детей, в 5-40 раз - у 27 детей. У 77,8% пациентов выявляли гипербилирубинемию, у 22,2% - значительное повышение СОЭ (31-60 мм/ч). При обследовании в клинике астенический синдром отмечали у всех, носовые кровотечения - у 18, пальмарную эритему - у 32 пациентов. Желтушность кожи была у 23, гепатомегалия - у 33, спленомегалия - у 32 больных. Маркеры вирусных гепатитов В и С в этой группе не были обнаружены.

При ультразвуковом исследовании у всех больных с АИГ выявляли увеличение размеров обеих долей печени и диффузное уплотнение паренхимы различной степени выраженности. Паренхима была «тяжистой», с уплотнением и утолщением межсегментарных перегородок и круглой связки печени. Выявляли спленомегалию, расширение ствола и ветвей портальной вены и селезеночной вены со снижением линейной скорости кровотока, порто-системные коллатерали. При эндоскопическом исследовании у 19 пациентов с АИГ и ЦП обнаруживали варикозное расширение вен пищевода I-П степени.

Пункционная биопсия была выполнена 28 больным с АИГ. Признаки хронического гепатита без явлений цирроза печени были выявлены у 9 больных, из них у 3 была высокая степень активности процесса, у 4 -умеренная и у 2 - низкая степень активности. Признаки ЦП были выявлены у 19 больных, из них у 8 активность процесса была высокой, у 6 -умеренной и у 5 - низкой. При оценке выраженности фиброза по индексу Кноделля минимальный фиброз был обнаружен у 8 (28,6%), выраженный фиброз - у 11 (39,3%) детей с АИГ. У 9 (32,1%) больных цирроз печени был установлен на основании характерных клинико-лабораторных данных

(в связи с невозможностью проведения у них пункционной биопсии печени из-за наличия противопоказаний).

При поступлении в клинику всем детям с АИГ назначали иммуносупрессивную терапию. 20 больным проводили монотерапию преднизолоном, 17 детей получили комбинированное лечение (преднизолон + азатиоприн). Клинико-лабораторная ремиссия на фоне лечения была достигнута у 26 (70,3%) из 37 детей в среднем через 6,4±4,9 мес после курса терапии.

Среди 37 детей с АИГ у 28 (75,7%) по клиническим и морфологическим проявлениям был диагностирован ЦП. У 14 детей диагноз ЦП был установлен на 1-м году, у 7 - на 2-м году, у 6 - на 3-4 годах и у 1 ребенка - через 7 лет после манифестации АИГ. Время от начала заболевания до установления диагноза ЦП у больных с АИГ составило от 5 до 84 месяцев (в среднем - 20,6+18,6 мес). Двое детей (13 и 14 лет) с ЦП умерли на фоне явлений прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности. Двум больным с ЦП (15 и 16 лет) была проведена операция родственной ОТП.

Среди 55 детей с диагнозом болезнь Коновалова-Вильсона число мальчиков и девочек было примерно одинаковым (28 и 27, соответственно) Средний возраст выявления первых симптомов болезни составил 9,5±2,8 лет. У 7-х (12,7%) пациентов в возрасте 9-15 лет отмечалась выраженная манифестация процесса в виде гемолитического криза, сопровождавшегося анемией и непрямой гипербилирубинемией. У остальных 48 детей заболевание протекало в течение многих лет латентно, без выраженных признаков поражения печени или ЦНС. Астенические явления отмечались у 31, носовые кровотечения - у 14, проявления отечно-асцитического синдрома - у 19 больных. Гепатомегалию выявляли у 42, спленомегалию -у 30 пациентов. Маркеры вирусного гепатита В и С не были обнаружены ни у одного из детей. У 3 больных в возрасте 7-13 лет был выявлен

экстрапирамидный синдром. При лабораторном обследовании у всех детей с болезнью Коновалова-Вильсона было выявлено минимальное или умеренное повышение активности трансаминаз, а у 38 больных - снижение концентрации церулоплазмина в сыворотке крови. Важным диагностическим критерием при постановке диагноза болезни Коновалова-Вильсона был уровень базальной экскреции меди с мочой: его повышение выше нормы отмечалось у всех больных.

При ультразвуковом исследовании у пациентов выявляли увеличение обеих долей печени и селезенки (в случае формирования ЦП). Паренхима этих органов у всех детей была неоднородной, гиперэхогенной за счет множественных, мелких, различных по эхогенности сигналов. У больных с ЦП выявлялись гиперэхогенные участки, «узлы» различных размеров, расширение ствола и ветвей воротной и селезеночной вен.

Пункционная биопсия печени была проведена у 28 из 55 детей с болезнью Коновалова-Вильсона. Результаты морфологического исследования с использованием индекса Кноделля (у 22 больных) показали, что признаки ХГ минимальной активности отмечались у 7 (31,8) из 22, низкой активности - у 9 (40,9%), умеренной активности - у 3 (13,6%) пациентов; воспалительные изменения отсутствовали у 3 детей. Морфологическая картина фиброза была выявлена у 18 (64,2%) из 28 пунктированных больных. У 7 (25,0%) из 28 пунктированных детей с болезнью Коновалова-Вильсона были выявлены морфологические признаки цирроза печени, у значительной части пациентов с клиникой цирроза печени пункционная биопсия печени не была проведена в связи с наличием противопоказаний (тромбоцитопения, снижение свертываемости крови, асцит). У детей с фиброзом или ЦП отмечались минимальная или низкая гистологическая активность процесса. Окраска 17 биоптатов рубеановой кислотой на определение депозитов меди выявила положительную реакцию в 7 (41,1%) случаях. Количественное определение

меди в биоптате печени проведено у 10 больных, из них у 5 было обнаружено повышение содержания меди.

После установления диагноза болезни Коновалова-Вильсона пациентам проводили патогенетическую терапию Д-пеницилламином (из расчета 20 мг/кг сут) или (при указаниях на непереносимость Д-пеницилламина) оксидом цинка (из расчета 75 мг элементарного цинка в сутки). Клинико-лабораторная ремиссия через 6 мес терапии была отмечена у 38,5% больных.

Из 55 детей с болезнью Коновалова-Вильсона диагноз цирроза печени был установлен уже при первом поступлении в клинику у 29 (52,7%) больных. Частота выявления ЦП с возрастом увеличивалась: клинико-морфологические признаки ЦП были обнаружены у 7 из 28 (25,0%) детей в возрасте от 5 до 12 лет, но у 22 из 27 (81,5%) детей в возрасте от 13 до 17 лет (р<0,01). Один ребенок 13 лет с ЦП умер в результате прогрессирования печеночно-клеточной недостаточности. Родственная ОТП была проведена 13 больным с ЦП (в возрасте 10-17 лет).

Среди 134 детей с диагнозом хронический криптогенный гепатит (ХКГ) мальчиков было 85, девочек - 49. Средний возраст пациентов при поступлении составил 9,8+4,1 лет. У большинства больных заболевание было диагностировано при случайном обследовании. Средний возраст при появлении первых признаков заболевания составил 7,2±3,1 лет. Клиническая картина характеризовалась малосимптомным латентным течением. У 60% детей с криптогенным гепатитом выявлялись признаки астено-невротического синдрома, у 25% - телеангиэктазии и пальмарная эритема, у 15% - периодические носовые кровотечения. Повышение активности трансаминаз в 1,5-2 раза выше нормальных показателей выявлялось у 47%, в 2-10 раз - у 6,5% пациентов.

Гепатомегалия была выявлена у 82, спленомегалия - у 30 детей с ХКГ. При УЗИ у всех пациентов с ХКГ паренхима печени была

гиперэхогенной с диффузной неоднородностью. Диаметр воротной и селезеночной вен был в пределах нормы.

Из 134 больных с криптогенным гепатитом у 40 (29,9%) был диагностирован ЦП Первые симптомы цирроза печени у этих пациентов выявлялись в среднем в 10,3±3,0 лет. Длительность хронического гепатита до появления первых симптомов ЦП или диагноза цирроза печени составила в среднем 2,5±3,2 лет. Причиной летального исхода при криптогенном ЦП у ребенка 14 лет явилось кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, у трех детей 8-12 лет - прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности. Родственная ОТП была выполнена у двух детей с криптогенным ЦП в возрасте 12 и 13 лет.

Таким образом, при определении частоты формирования цирроза печени в исходе хронического гепатита различной этиологии в детском возрасте мы получили следующие результаты (рис. 2). Наиболее часто цирроз печени развивается у детей с АИГ (75,7%), XГD (73,8%) и болезнью Коновалова-Вильсона (52,7%), В 29,9% случаев цирроз печени выявляется у детей с хроническим криптогенным гепатитом

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

хгв ХГО ХГС АИГ БЛильсом Криптогаинмй

гматаг

■ Цирроз ■ Гепатит

Рис 2. Частота формирования ЦП при ХБП различной этиологии у детей.

Весьма редко цирроз печени формируется у детей с ХГВ (5%) и ХГС (1%).

Полученные нами данные о незначительной частоте цирроза печени при ХГВ и ХГС у детей необходимо воспринимать сквозь призму хорошо известных положений о достаточно высокой частоте ЦП у взрослых пациентов с хронической ИВУ- и ИСУинфекцией (20% и 30%, соответственно) (ХИсс&а^е, 2002). Эти кажущиеся различия можно трактовать как проявление длящегося годами (десятилетиями) процесса цирротической перестройки клеток печени, ассоциированного с HBV и НС^ и существенным возрастанием вероятности развития ЦП у взрослых пациентов с хроническим гепатитом В или С.

Это заключение подтверждается нашими данными о темпах формирования ЦП у детей с хроническими гепатитами различной этиологии. Так, как видно из рис. 3, при ХГВ цирроз печени формируется весьма медленными темпами: лишь у 5% больных за 10-11 лет после предполагаемого ИВУинфицирования. При ХГО развитие ЦП происходит значительно быстрее: через 5 лет после ИПУсуперинфекции симптомы ЦП выявляются у 20%, через 10 лет - у 65%, через 14 лет - у 74% детей. При криптогенном хроническом гепатите симптомы цирроза печени через 5 лет после появления первых признаков поражения печени обнаруживаются у 25%, через 10 лет - у 30% пациентов. При болезни Коновалова-Вильсона на первых годах жизни имеют место явления хронического гепатита без цирроза печени, в то время как у подростков (после 12-13 лет) происходит отчетливое ускорение темпов формирования ЦП, сопровождающееся (у ряда больных) поражением нервной системы. В среднем, цирроз у этих больных формируется в возрасте 10,6+2,6 лет.

Наиболее неблагоприятным прогрессирующим течением с быстрым формированием ЦП характеризуется АИГ: в течение первых двух лет после начала заболевания цирроз печени диагностируют у 52%, 4-х лет - 64%, 9 лет - у 75% больных.

% 100 т-

90-

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

(годы)

Рис. 3. Темпы формирования ЦП при ХГ различной этиологии у детей

Нозологическая структура циррозапечениу детей, находившихся под нашим наблюдением в период 1992-2003 гг. представлена в табл. 4. Как видно из данной таблицы, в структуре цирроза печени у детей на современном этапе преобладают криптогенный цирроз (22,6%), болезнь Коновалова-Вильсона (20,3%), цирроз печени в исходе ХГО (17,5%) и аутоиммунного гепатита (15,8%). Хроническая ИБУ-инфекция и ИСУ-инфекция редко (5,1% и 0,6%, соответственно) являются причиной формирования цирроза печени в детском возрасте. Билиарный ЦП в исходе атрезии желчевыводящих путей составляет в структуре цирроза печени у детей 6,2%.

Таблица 4.

Нозологическая структура ЦП у детей, наблюдавшихся в период 1992-2003 гг. (п=177)

Нозологическая форма Количество больных с ЦП

п %

Хронический гепатит В 9 5,1

Хронический гепатит Б 31 17,5

Хронический гепатит С 1 0,6

Крилтогенный цирроз печени 40 22,6

Болезнь Коновалова-Вильсона 36 20,3

Гликогеновая болезнь 1 0,6

Дефицит альфа-1-антитрипсина 2 1,1

Аутоиммунный гепатит 28 15,8

Первичный склерозирующий холангит 5 2,8

Пороки развития желчевыводящих путей 11 6,2

Синдром Аллажиля 1 0,6

Болезнь Кароли 4 2,3

Болезнь Байлера 3 1,7

Первичный билиарный цирроз 1 0,6

Вторичный билиарный цирроз 1 0,6

Синдром Бадда-Киари 3 1,7

Всего больных 177 100,0

Клиническая картина и течение цирроза печени были

проанализированы нами в ходе углубленного клинико-лабораторного и инструментального обследования и динамического наблюдения у 105 детей с ЦП различной этиологии (табл. 5). Средний возраст больных с циррозом печени из этой группы составил при поступлении 12,7+2,5 лет.

Основные клинические симптомы и лабораторные показатели у детей с ЦП в период их госпитализации представлены в таблицах 6 и 7.

Таблица 5.

Нозологические формы у детей с циррозом печени, включенных в клиническое исследование (п=105)

Нозологическая форма Больные с циррозом печени Средний возраст

п % ШЗБ

Болезнь Коновалова-Вильсона 29 27,6 13,3±1,9

Криптогенный цирроз печени 24 22,9 11,2±2,7

Аутоиммунный гепатит 19 18,1 12,9±1,8

Хронический гепатит Б 15 14,3 14,4±0,5

Хронический гепатит В 4 3,8 13,3±1,0

Хронический гепатит С 1 0,95 15,0

Дефицит альфа-1-антитрипсина 1 0,95 14,0

Первичный склерозирующий холангит 3 2,9 10,3±5,0

Болезнь Кароли 2 1,9 8,0+7,1

Болезнь Байлера 2 1,9 6,9±4,4

Первичный билиарный цирроз 1 0,95 12,0

Вторичный билиарный цирроз 1 0,95 12,0

Пороки развития ЖВП 1 0,95 6,0

Синдром Бадда-Киари 2 1,9 12,5±2,1

Всего больных 105 100 12,7±2,5

Как видно из табл. 6, астенический синдром отмечался у большинства (72,4%) детей с ЦП различной этиологии. Телеангиэктазии выявлялись у 61,9% детей с ЦП. Пальмарная эритема наиболее часто наблюдалась при ЦП в исходе аутоиммунного гепатита (84,2%) и в среднем выявлялась у 64,8% детей с ЦП. Носовые кровотечения выявлялись у 34,3% детей, чаще при болезни Вильсона (почти у половины больных), реже - при ХГД (20% пациентов). Суставной синдром чаще наблюдался при ХГО и аутоиммунном гепатите (в 20,0% и 10,5% случаев, соответственно).

Иктеричность кожи или склер определялась у 27,6% детей с ЦП,

25

чаще - при криптогенном ЦП (41,7%). У большинства больных (83,8%) была выявлена гепатомегалия, печень имела крайне плотную консистенцию и обычно незначительно (2-4 см) выступала из-под края реберной дуги.

Таблица 6.

Клинические проявления цирроза печени различной этиологии у

детей (n=105)

Показатель АИГ (л=19) БКВ (п-29) ХП> 01=15) Крнпт. ЦП (п-24) ЦП иной этиологии (11=18) Всего (п-105)

п % D % п % п % п % о %

Астенический синдром 13 68,4 21 72,4 10 66,7 17 70,8 15 83,3 76 72,4

Истеричность кожи и склер 5 26,3 7 24,1 2 13,3 10 41,7 5 27,8 29 27,6

Телеангиэктазии 13 68,4 20 69,0 10 66,7 12 50,0 10 55,6 «5 61,9

Пальмарная эритема 16 84,2 19 65,5 8 53,3 14 58,3 11 61,1 68 64,8

Геморрагическая сыпь 5 26,3 7 24,1 4 26,7 8 33,3 4 22,2 28 26,7

Носовые кровотечения 6 31,6 14 48,3 3 20,0 8 33,3 5 27,8 36 34,3

Суставной с-м 2 10,5 2 6,9 3 20,0 - - - - 7 6,7

Гепатомегалия 18 94,7 17 59,6 15 100 21 91,7 17 94,4 88 83,8

Спленомегалия 17 89,5 23 79,3 14 93,3 21 87,5 14 77,8 89 84,8

ВРВП 16 84,2 21 72,4 4 26,7 22 91,7 12 66,7 75 71,4

Асцит/отеки 8 42,1 19 65,5 2 13,3 14 58,3 8 44,4 51 48,6

Энцефалопатия 5 26,3 8 27,6 - - 1 4,2 1 5,6 15 14,3

Спленомегалия была обнаружена у 84,8% больных с ЦП, при этом селезенка выступала на 4-10 см из-под края реберной дуги.

Лабораторные изменения у детей с циррозом печени характеризовались незначительным повышением содержания билирубина за счет связанной его фракции, умеренным повышением активности АЛТ и ACT (в 4-10 раз выше нормальных показателей), снижением концентрации альбумина и повышением концентрации гамма-глобулинов, снижением уровня фибриногена. Отмечалось снижение протромбинового индекса, уровня

тромбоцитов, повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы.

26

Таблица 7.

Основные лабораторные показатели при циррозе печени различной этиологии у детей

Показатель ЛИГ Б. Вильсона Крипт. ЦП HDV

п=19 п=29 п=24 п=15

Гемоглобин (г/л) 116,7±26,7 110,2±20,5 113,1123,1 128,0±19,5

Эритроциты (х 1012/л) 3,9±0,8 3,7+0,8 3,9+0,7 4,3±0,6

Лейкоциты (х 109/л) 5,3+2,7* 3,5±1,5* 5,6+3,9* 4,7±1,5*

Тромбоциты (х 10"/л) 94,0+49,4* 70,4+30,1* 94,7+64,7 119,0170,0*

АЛТ (ME) 438,6±412,1 120,6+132,3 251,2±207,7 162,5±96,2

ACT (ME) 417,3+380,6 144,51218,1 223,6+207,5 120,1 ±70,0

Билирубин (мкмоль/л) 62,5±69,2 65,3+46,4 63,8±78,2 22,3±92,2

Билирубин прямой 28,9±56,5 25,4+26,3 34,6+62,2 6,7±6,6

Холестерин (ммоль/л) 4,1+1,2 3,0±0,9 4,3±1,8 3,8±0,9

ГГТ(Ед) 139,7±172,9 141,3+136,5 138,2±84,7 159,61220,6

ЩФ (Ед) 409,6+274,9 552,3±377,0 609,3±560,5 327,7± 174,4

Общий белок (г/л) 73,0±14,0* 66,2+9,1* 67,7+12,0 73,2+8,8

Альбумин (г/л) 28,9+5,2* 25,6±5,0* 27,518,2 29,3±3,7*

Гамма-глобулины (г/л) 24,9±11,6* 23,6±8,4* 18,9±6,7* 20,9±6,6

Фибриноген (г/л) 2,4±0,7* 1,810,5* 2,5±0,7* 2,0±0,5

ПТИ (%) 62,6±16,6 54,5±16,0* 69,0±19,3* 68,5113,4

Примечание: * — р<0,05

При ультразвуковом исследовании у всех больных с ЦП выявляли диффузное уплотнение паренхимы различной степени выраженности, а также гиперэхогенные участки, «узлы» различных размеров. Часто выявляли тяжистость паренхимы печени, уплотнение и утолщение межсегментарных перегородок. Практически у всех детей с ЦП выявляли спленомегалию, расширение ствола и ветвей портальной вены и селезеночной вены со снижением линейной скорости кровотока, у части больных - порто-системные коллатерали.

Морфологическая картина при хронических болезнях печени имела некоторые особенности в зависимости от этиологии процесса, но принципиально характеризовалась наличием гепатоцеллюлярного некроза и воспаления различной выраженности. Увеличение гистологической активности сопровождалось повреждением пограничной пластинки, появлением ступенчатых некрозов, фиброза, мостовидных некрозов.

Характер гистологических изменений при сформированном циррозе печени не зависел от этиологии поражения печени. Отмечали наличие распространенного фиброза с формированием узлов регенерации в участках некроза гепатоцитов и нарушением нормальной зональной архитектоники ткани печени. Выявляли наличие коллапса печеночных долек, появление портопортальных фиброзных септ, не содержащих клеток, сливных некрозов и портоцентрального фиброза.

Показано, что цирроз печени может протекать латентно в компенсированной форме в течение длительного времени. Первыми клиническими признаками декомпенсированного цирроза печени являются проявления синдрома портальной гипертензии - варикозное расширение вен пищевода, асцит и портосистемная (печеночная) энцефалопатия (ШШерлок, 1999).

По данным нашего исследования, варикоз вен пищевода является весьма частым проявлением декомпенсированного ЦП у детей (табл. 8).

28

Таблица 8

Варикозное расширение вен пищевода у детей с циррозом печени (п=105)

ВРВП АИГ п-19 Болезнь Коновалова-Вильсона п~29 НОУ п=15 Крипт. ЦП п=24 ЦП иной этиологии в-18 Общая группа п=105

11 % п % п % П % п % п %

л X о в £ I 9 47,4* 7 24,1 2 13,3* 14 58,3* 6 33,3 38 36,2

II 4 21,1 8 27,6 2 13,3 8 33,3 2 11,1 24 22,9

5 III 3 15,8 6 20,7 - - 4 22,2 13 12,4

Всего 16 84,2 21 72,4 4 26,7 22 91,7 12 66,7 75 71,4

Примечание: * р<0,05

При проведении эндоскопического исследования верхних отделов пищеварительного тракта варикозное расширение вен пищевода (ВРВП) различной степени было выявлено у большинства (71,4%) больных с ЦП. Очень часто признаки ВРВП обнаруживались при АИГ (84,2%), болезни Коновалова-Вильсона (72,4%), хроническом криптогенном гепатите (91,7%), реже - при ХГБ (26,7%) (табл. 8). Более чем у трети пациентов варикоз вен пищевода развивался в течение первых 2 лет после появления первых признаков цирроза, а через 5 лет после формирования ЦП ВРВП выявляли уже у 75 (71,4%) из 105 детей.

Отечно-асцитический синдром (включая данные УЗИ) в общей группе больных с ЦП был выявлен почти в половине случаев (48,6%); признаки асцита наиболее часто обнаруживали у больных с ЦП в исходе болезни Коновалова-Вильсона (65,5%), наиболее редко - при ХГО (13,3%). Среди детей с признаками асцита у 22,9% асцит был диагностирован в течение первых 2-х лет, у 30,5% - 3-х лет и у 40,0% - в течение 4-х лет после появления первых признаков ЦП.

Реже других проявлений декомпенсации цирроза печени у детей диагностируется печеночная энцефалопатия. Признаки печеночной

энцефалопатии достаточно редко обнаруживались при ЦП у детей (14,3%), преимущественно у больных с АИГ (26,3%) и болезнью Коновалова-Вильсона (27,6%), редко - при криптогенном ЦП. При ЦП длительностью до 2 лет признаки печеночной энцефалопатии были отмечены у 5,7%, до 4 лет-у 13,3%, до 6 лет-у 14,3% из 105 больных.

Таким образом, развитие клинических проявлений декомпенсации процесса у большинства детей с циррозом печени происходило, как правило, в течение 2-4 (2,6±1,5) лет после появления первых клинических признаков цирроза и имело определенные особенности в зависимости от этиологии заболевания. Темпы развития основных клинических проявлений декомпенсированного цирроза печени (ВРВП, асцит, энцефалопатия) представлены на рис. 4.

Рис. 4. Темпы формирования основных клинических проявлений декомпенсированного цирроза печени у детей

Угрожающими жизни осложнениями вышеуказанных клинических проявлений при декомпенсации ЦП могут быть кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, инфицирование асцитической жидкости

(спонтанный или катетерный бактериальный перитонит) и развитие печеночной комы. Среди наблюдавшихся нами детей с ЦП и летальным исходом у 4-х детей отмечалось кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, у 7 больных мы наблюдали развитие печеночной комы в терминальной стадии ЦП.

Нами проводилась оценка прогноза выживаемости при ЦПу детей с помощью метода Kaplan-Meier (1958). Критерием включения в анализ длительности выживания в группе из 105 детей с ЦП являлся факт летального исхода (11 детей), либо направление на операцию ортотопической трансплантации печени (28 детей). Длительность выживания оценивали исходя из времени установления клинического диагноза цирроз печени.

Среди 11 больных с летальным исходом заболевания было 4 ребенка с криптогенным циррозом, 1 с первичным билиарным циррозом, 2 с циррозом в исходе АИГ, 2 - HDV-инфекции, 1 - HBV-инфекции, 1 -болезни Коновалова-Вильсона.

Кривая кумулятивной выживаемости у детей с ЦП без учета этиологического фактора приведена на рис. 5. Как видно из рисунка, 2-х летнее выживание у детей с ЦП составило 76%, 4-х летнее - 51%, а 5-летнее выживание - 41%.

Сравнительный анализ длительности выживания при ЦП с учетом этиологии показал, что 5-летняя выживаемость является наименьшей при ЦП в исходе болезни Коновалова-Вильсона (24%). Пятилетнее выживание при ЦП в исходе АИГ составляет 49%, при криптогенном ЦП - 57%, при ЦП HBV-этиологии - 67% и при ЦП HDV-этиологии - 81% (рис. 6).

Сравнение кривых выживаемости с помощью критерия Gehan-Wilcoxon показало, что достоверными являются различия только между показателями выживаемости у детей с ЦП в исходе болезни Коновалова-Вильсона и HDV-инфекции (р=0,02).

0% ---'---'----——--------

0123456789 10 11

Длительность цирроза печени (годы) Рис. 5. Длительность выживания у детей с циррозом печени.

23456789

Длительность цирроза печени (годы)

Рис. 6. Длительность выживания у детей с циррозом печени различной этиологии.

Анализ длительности выживания детей с ЦП в зависимости от возраста свидетельствует о достоверном снижении этого показателя в возрастном периоде с 12 до 14 лет: с 80% в 12 лет до 58% к 14 годам жизни (р<0,05).

При сравнении длительности выживания у детей с ЦП в зависимости от пола оказалось, что кумулятивное 5-летнее выживание у мальчиков недостоверно выше (91%), чем у девочек (66%, р=0,496).

В ходе настоящего исследования мы определяли клинические показатели тяжести состояния при циррозе печениу детей.

Классификация тяжести цирроза печени по Чайлд-Пью наиболее часто используется для определения тяжести состояния, прогноза и показаний к ортотопической трансплантации печени при ЦП у взрослых больных (Е^еёеге, 2000). Установлено, что больные класса Чайлд В и С с клиническими признаками декомпенсированного ЦП имеют показания к трансплантации печени в связи с неблагоприятным прогнозом на ближайшие 12 месяцев жизни. Однолетняя выживаемость у взрослых больных с ЦП класса Чайлд А составляет 70-80%, класса В - 60-70%, класса С - 30-40% (ШШерлок, 1999).

Применение классификации Чайлд-Пью позволило нам разделить детей с ЦП с учетом тяжести процесса на три группы: Чайлд А (компенсированный ЦП) - 22, Чайлд В (субкомпенсированный ЦП) - 45 и Чайлд С (декомпенсированный ЦП) - 38 больных.

При анализе данных настоящего исследования нами было установлено, что однолетняя выживаемость среди наблюдаемых нами детей с ЦП существенно превышает вышеуказанные оценочные показатели прогноза, приводимые с учетом классификации Чайлд-Пью, и составляет у детей с ЦП класса Чайлд А - 100%, класса В - 92%, класса С - 82%. Эти результаты свидетельствуют о необходимости учета вышеуказанных различий при использовании классификации Чайлд-Пью для оценки

прогноза ЦП в педиатрической практике.

Распределение наблюдаемых нами больных с ЦП различной этиологии по классам тяжести ЦП в соответствии с классификацией Чайлд-Пью представлено в табл. 9. Как видно из данной таблицы, при ЦП в исходе болезни Вильсона и АИГ декомпенсированный ЦП (класс Чайлд С) диагностируется чаще, чем при криптогенном ЦП и ЦП ЫБУ-этиологии. Напротив, при криптогенном ЦП и циррозе печени в исходе ХГБ характерно преобладание компенсированного и субкомпенсированного процесса (класс А и В по Чайлду).

Таблица 9.

Распределение больных с ЦП различной этиологии в соответствии с

классификацией Чайлд-Пью (n=105)

Класс по классификации Чайлд-Пью Б.Внльсона п=29 АИГ п=19 Крипт. ЦП п=24 XII) п=15 ЦП ивой этиологии 11=18

(1) (2) (3) (4) (5) _

п % п % п % п % п %

Класс А (п=22) 3 10,3* 4 21,1 7 46,2 7 46,7* 1 4,5

Класс В (п=45) 10 34,5 8 42,1 9 30,8 7 46,7 11 24,4

Класс С (п=38) 16 55,2* 7 36,8* 8 20,1 1 6,7* 6 15,8

Примечание: Класс А - * pi-4<0,05; Класс С - ** рм, Р24<0,05

Проведенное нами исследование показало, что у детей с ЦП различной тяжести по классификации Чайлд-Пью имеет место не только различная выраженность таких проявлений, как асцит, печеночная энцефалопатия, уровень билирубина и альбумина, протромбиновый индекс, ко и достоверно изменена выраженность таких показателей, как степень ВРВП, уровень тромбоцитов в крови и концентрация сывороточного фибриногена.

Как видно из табл. 10, при компенсированном ЦП (Чайлд А) наиболее часто выявляется ВРВП I степени (45,5% больных), но не выявляется ВРВП III степени. По мере возрастания тяжести ЦП

увеличивается число пациентов с выраженным ВРВП (II и III степени).

34

Таблица 10.

Варикозное расширение вен пищевода у детей с циррозом печени с учетом классификации Чайлд-Пью (п=105)

Класс по классификации Чайлд-Пью Варикозное расширение вен пищевода

I степени II степени III степени Всего

КлассА(п=22) 10(45,5%) 2(9,1%) - 12(54,5%)*

Класс В (п=45) 15(33,3%) 11(24,4%) 5(11,1%) 31 (68,9%)

Класс С (п=38) 13 (34,2%) 11(28,9%) 8(21,1%)* 32 (84,2%)*

Примечание: * р<0,05

По мере возрастания тяжести состояния в соответствии с классификацией Чайлд-Пью среди детей с ЦП достоверно (р<0,05) увеличивалось число больных с низким уровнем фибриногена (< 2 г/л) и тромбоцитов (< 80 х 109/л) (табл. 11).

Таблица 11.

Показатели фибриногена и тромбоцитов у детей с ЦП с учетом

классификации Чайлд-Пью

Класс по классификации Чайлд-Пью Фибринбген (г/л) Тромбоциты (х 10*/л)

>2,5 2-2,5 <2 >120 80-120 <80

п % п % п % п % п % 11 %

Класс А п=22 8 36,4 9 40,9 5 22,7* 10 45,5* 9 40,9 3 13,6*

Класс В п=45 14 31,1 15 33,3 16 35,6 8 17,8* 19 42,2 18 40,0*

КлассС п=38 7 18,4 11 28,9 20 52,6* 3 7,9* 8 21,1 27 71,1*

Примечание: * р<0,05

Можно полагать, что при включении наряду с параметрами классификации Чайлд-Пью в комплекс оцениваемых в клинической практике показателей таких признаков, как степень варикозного расширения вен пищевода, уровень тромбоцитов и содержание фибриногена можно добиться более объективной оценки тяжести состояния у детей с ЦП.

Определение показаний к трансплантации печени у детей

рекомендуется проводить с учетом этиологии поражения печени, тяжести состояния больного, имеющихся данных о прогнозе болезни (E.Sokal, 2003).

В ходе настоящего исследования мы определяли показания к ОТП у детей с ЦП, основываясь на классификации тяжести цирроза печени по Чайлд-Пью с учетом выявленных нами закономерностей, опыте отдела трансплантации органов РНЦХ РАМН и данных собственных наблюдений.

Показания к ОТП у детей с циррозом печени, учитываемые нами в ходе данного исследования, включали:

♦ Принадлежность к классу В и С по классификации тяжести ЦП по

Чайлд-Пью;

♦ Варикозное расширение вен пищевода II и III степени;

♦ Тромбоцитопения (<80 х 109/л);

♦ Снижение уровня фибриногена в сыворотке (<2,0 г/л).

В результате проведенного исследования, включавшего 880 детей с хроническими болезнями печени различной этиологии, наблюдавшихся с 1992 по 2003 гг., у 177 (20,1%) пациентов был диагностирован цирроз печени и фактически были установлены показания (абсолютные и относительные) к ТП. Абсолютные показания к ТП были установлены у 115 больных (эти больные были включены в лист ожидания родственной ОТП), относительные - у 62 детей с ЦП. Из 115 больных, у которых были установлены абсолютные показания к трансплантации печени, ко времени завершения данного исследования у 28 была проведена ОТП, 44 ожидали проведения ОТП в плановом порядке, 32 выбыли из наблюдения по разным причинам, 11 детей умерли. Из 62 детей с компенсированным циррозом печени, имевших относительные показания к ОТП, 22 выбыли из наблюдения, 40 наблюдались по катамнезу и получали по показаниям

патогенетическую и симптоматическую терапию.

У всех наблюдаемых нами детей с ЦП в исходе HDV- и этиологии, имевших абсолютные показания к ОТП, была выявлена активная репликация вируса гепатита В или D. Известно, что проведение трансплантации печени на фоне продолжающейся репликации вируса гепатита В сопровождается практически у всех больных инфицированием трансплантата с последующим развитием гепатита, субтотального некроза гепатоцитов и возможностью отторжения трансплантата, что обусловливает необходимость ретрансплантации печени ф^Пу, 1998). С учетом того, что в настоящее время в РФ реально имеется возможность только родственной трансплантации печени и фактически невозможна ретрансплантация, данные пациенты не были включены в лист ожидания родственной ОТП.

В результате установления показаний к трансплантации печени и проведенного после этого обследования 28 детям с ЦП различной этиологии в отделении трансплантации печени РНЦХ РАМН была успешно проведена ортотопическая трансплантация печени от родственного донора (табл. 12).

Таблица 12.

Нозологические формы у направленных на ОТП детей с ЦП

Диагноз п = 28

Болезнь Вильсона 13

Аутоиммунный гепатит 2

Болезнь Кароли 2

Болезнь Байлера 2

Первичный склерозирующий холангит 2

Криптогенный цирроз печени 2

Хронический гепатит С 1

Вторичный бшшарный цирроз 1

Дефицит альфа-1-антитрипсина 1

Синдром Бадца-Киари 1

Тотальная нодулярная гиперплазия печени 1

В послеоперационном периоде больные получали стандартную двухкомпонентную иммуносупрессивную терапию (Метилпреднизолон и Циклоспорин А) с последующим переводом на ежедневную поддерживающую дозу Циклоспорина А.

Сроки послеоперационного наблюдения за больными составляют (на период завершения работы) от 1 до 5 лет. Выживаемость у оперированных детей составила за период катамнестического наблюдения 96,5%.

Результаты проведенного исследования по определению показаний к ОТП и катамнестического наблюдения представлены на рис. 7.

Рис. 7. Результаты проведенного исследования по определению показаний к трансплантации печени среди детей с ЦП.

Проведенное исследование позволило нам заключить, что

трансплантация печени является методом выбора в лечении детей с

38

циррозом печени на стадии декомпенсации. С учетом принципиально неблагоприятного (несмотря на проведение консервативной терапии) течения ЦП у детей установление данного диагноза, независимо от этиологии хронического процесса, обусловливает необходимость постановки вопроса о проведении трансплантации печени, т.е. само по себе является показанием для проведения ОТП. Первые несколько лет (по нашим данным - 2,6± 1,5 лет) со времени появления первых клинических проявлений ЦП (в период компенсированного ЦП) показания к трансплантации печени являются относительными. Появление таких тяжелых клинических проявлений ЦП, как варикозное расширение вен пищевода 2-й и 3-й степени, асцит, печеночная энцефалопатия, выраженная тромбоцитопения и снижение уровня фибриногена свидетельствует о возникновении декомпенсации процесса и развитии печеночно-клеточной недостаточности. После этого показания к ОТП становятся абсолютными и больной после соответствующего обследования должен быть включен в лист ожидания операции.

Оптимальным временем для выполнения трансплантации печени является период до развития критического снижения функции печени, необратимого нарушения функции жизненно важных систем организма (сердечной, мочевыделительной), возникновения угрожающих жизни осложнений ЦП (кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, печеночная кома). Необходимо учитывать также, что ОТП должна быть проведена до развития необратимой задержки физического и психического развития ребенка с циррозом печени.

Существенное улучшение прогноза выживаемости у больных с циррозом печени после операции трансплантации печени позволяет заключить, что трансплантация печени является эффективным и порой -единственно оправданным методом лечения в периоде декомпенсированного цирроза печени.

Выводы.

1. В структуре хронических болезней печени у детей на современном этапе хронический гепатит В составляет 20,3%, хронический гепатит дельта - 4,8%, хронический гепатит С - 11,4%, криптогенный гепатит - 15,2%, болезнь Коновалова-Вильсона - 6,2%, аутоиммунный гепатит - 4,2%.

2. Цирроз печени выявляется у 20,1% детей с хроническими болезнями печени, причем частота его формирования зависит от этиологии процесса и составляет: при хроническом гепатите В - 5,0%, хроническом гепатите дельта - 73,8%, хроническом гепатите С - 1,0%, болезни Коновалова-Вильсона - 52,7%, аутоиммунном гепатите -75,7%, хроническом криптогенном гепатите - 29,9%.

3. В структуре цирроза печени у детей в настоящее время основное значение имеют болезнь Коновалова-Вильсона (20,3%), хронический гепатит Б (17,5%), аутоиммунный гепатит (15,8%) и криптогенный гепатит (22,6%).

4. Развитие цирроза печени в исходе хронического гепатита В происходит через 9,1±4,0 лет, хронического гепатита дельта - 7,4±4,0 лет, болезни Коновалова-Вильсона - 10,6±2,6 лет, аутоиммунного гепатита - 1,7±1,5 лет, криптогенного гепатита - 2,5±3,2 лет после появления первых признаков болезни печени.

5. Клиническое течение сформированного цирроза печени различной этиологии характеризуется наличием непродолжительной (2,6±1,5 лет) компенсированной стадии с последующим переходом в стадию декомпенсации, проявляющуюся выраженными симптомами портальной гипертензии и печёночно-клеточной недостаточности.

6. Показатель пятилетней выживаемости у детей с циррозом печени в исходе болезни Коновалова-Вильсона составляет 24%, аутоиммунного гепатита - 49%, криптогенного гепатита - 57%, хронического гепатита В - 67%, хронического гепатита D - 81%, в общей группе детей со сформированным циррозом печени - 41%.

7. Клинические показания к трансплантации печени у детей с циррозом печени определяются при комплексной оценке выраженности гипербилирубинемии, гипоальбуминемии, гипофибриногенемии, тромбоцитопении, снижения протромбинового индекса, а также степени варикозного расширения вен пищевода, асцита и энцефалопатии.

8. При наличии показаний к трансплантации печени у детей с циррозом печени её необходимо проводить на начальной стадии декомпенсированного процесса и до развития критических проявлений синдромов печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии.

Практические рекомендации.

1. В клинической деятельности гепатологических, инфекционных и гастроэнтерологических отделений детских стационаров при обследовании больных с хроническими болезнями печени и циррозом печени различной этиологии рекомендуется использовать предложенный алгоритм клинического обследования и разработанные критерии дифференциального диагноза.

2. Терапевтическая тактика у детей с циррозом печени должна определяться этиологией поражения печени и характером течения процесса.

3. Разработанные клинико-лабораторные критерии тяжести цирроза печени у детей рекомендуются к применению при определении тяжести процесса и прогноза заболевания наряду с клинико-прогностической классификацией Чайлд-Пью с учетом выявленных в ходе настоящего исследования особенностей и закономерностей.

4. Диагноз цирроза печени в детском возрасте независимо от этиологии заболевания определяет необходимость обследования больного в гепатологическом центре для определения показаний к трансплантации печени.

5. Окончательное решение о необходимости и возможности родственной трансплантации печени у ребенка с циррозом печени должно быть принято после динамического наблюдения за больным и соответствующего клинического обследования реципиента и донора.

6. Операция родственной трансплантации печени у детей с циррозом печени должна проводиться на начальной стадии декомпенсированного цирроза и до развития угрожающих жизни осложнений синдромов печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Zainudinov Z.M., Ratnikova MA., Sichinava I.V. at all. Laboratory diagnosis of autoimmune hepatitis of the first type in children. // "Immunology and liver", Базель (Швейцария), 1999, p. 31.

2. Sichinava I.V., Ratnikova MA, Tiurina E.N., Zainudinov Z.M. at all. Treatment of autoimmune hepatitis in children. // "Immunology and liver", Базель, 1999, p. 96.

3. Gundobina O.S., Dubchenko O.V., Kaganov B.S., Sichinava I.V., Ratnikova M.A., Zainudinov Z.M. Development of liver cirrhosis in children with type 1 autoimmune hepatitis. // "Hepatology 2000", Мюнхен (Германия), 2000, p. 52.

4. Строкова Т.В., Буканович О.В., Чистова Л.В., Потапов A.C., Дубченко О.В., Зайнудинов З.М. и др. Побочные эффекты при применении альфа-интерферона при лечении детей с хроническими вирусными гепатитами. // Материалы научно-практической конференции «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии», Москва, 2000, с. 155.

5. Строкова Т.В., Чистова Л.В., Потапов A.C., Дубченко О.В., Буканович О.В., Зайнудинов З.М. и др. Лечение хронического гепатита D у детей. // Там же, с. 156.

6. Гундобина О.С., Зайнудинов З.М., Каганов Б.С. Формирование цирроза печени у детей с аутоиммунным гепатитом 1 типа. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №11, Москва, 2000, с. 78.

7. Багаева М.Э., Потапов A.C., Зайнудинов З.М. и др. Клиническое течение болезни Вильсона у детей. // Материалы IX Съезда педиатров России «Детское здравоохранение России: Стратегия развития», Москва, 2001, с. 58.

8. Баранов A.A., Готье СВ., Зайнудинов З.М. и др. Показания к трансплантации печени у детей с хроническими болезнями печени. // Там же, с. 65-66.

9. Гундобина О.С., Дубченко О.В., Потапов A.C., Буканович О.В., Зайнудинов З.М. и др. Течение аутоиммунного гепатита (АИГ) 1 типа у детей. // Там же, с. 165166.

Ю.Баранов A.A., Каганов Б.С, Гундобина О.С, Чистова Л.В., Потапов A.C., Дубченко О.В., Зайнудинов З.М. и др. Развитие цирроза печени у детей с аутоиммунным гепатитом 1-го типа. // Детский доктор, 2001, №4. с. 9-14.

43

11.Багаева М.Э., Потапов A.C., Гундобина О.С., Зайнудинов З.М. и др. Грибковая плевропневмония у ребенка с болезнью Вильсона. // Детский доктор, 2001, №4. с. 56-60

12. Гундобина О.С., Потапов A.C., Зайнудинов З.М. и др. Клиническое течение аутоиммунного гепатита 1-го типа у детей. // Материалы научно-практической конференции "Фармакотерапия инфекционных болезней у детей", Москва, 2001, с. 24-25.

13. Зайнудинов З.М., Готье СВ., Цирульникова О.М. и др. Трансплантация печени у детей: результаты совместной работы педиатров и хирургов. // Там же, с. 30.

14. Зайнудинов З.М., Буканович О.В., Строкова Т.В. и др. Этиологическая структура хронических заболеваний печени у детей в Москве. // Там же, с. 31.

15. Потапов A.C., Гундобина О.С., Буканович О.В., Зайнудинов З.М. и др. Оценка эффективности балльной системы диагностики аутоиммунного гепатита у детей. //Там же, с. 59.

16.Kaganov В., Bukanovich О., Strokova Т., Potapov A., Zainudinov Z. Etiological structure of chronic liver disease in children in Moscow. // "Autoimmune Diseases in pediatric gastroenterology", Базель (Швейцария), 2001, p. 27.

17. Zainudinov Z., Gautier S., Tchirulnikova O. at all. Indications for liver transplantation in children. // "Autoimmune Diseases in pediatric gastroenterology", Базель (Швейцария), 2001, p. 29.

18. Potapov A., Gundobina O., Bukanovich O., Zainudinov Z.M. at all. Efficiency of the scoring system for diagnosis of autoimmune hepatitis in children. // "Autoimmune Diseases in pediatric gastroenterology", Базель (Швейцария), 2001, p. 37.

19. Gundobina O., Potapov A., Zainudinov Z. at all. Progressing of autoimmune hepatitis type 1 in children. // "Autoimmune Diseases in pediatric gastroenterology", Базель (Швейцария), 2001, p. 38.

20. Гундобина O.C., Потапов A.C., Буканович О.В., Зайнудинов З.М. и др. Аутоиммунный гепатит (АИГ) 1-го и 2-го типов у детей. // Материалы VII Конгресса педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее», Москва, 2002, с. 23.

21. Зайнудинов З.М., Готье СВ., Цирульникова О.М. и др. Определение показаний к трансплантации печени у детей. // Там же, с. 107.

22. Каганов Б.С.. Буканович О.В., Строкова Т.В., Гундобина О.С., Зайнудинов 3.M. и др. Этиологическая структура хронических заболеваний печени у детей в Mоскве. // Там же, с. 119.

23. Потапов A.C., Гундобина О.С., Зайнудинов 3.M. и др. Балльная система диагностики аутоиммунного гепатита у детей. // Там же, с. 219-220.

24. Зайнудинов 3.M., Уварова Е.В.. Буканович О.В. и др. Семейный случай альфа-1-антитрипсиновой недостаточности. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №16, Mосква, 2002, с. 31.

25.Potapov A.S., Goundobina O.S., Zainudinov Z.M. at all. Application of the autoimmune hepatitis scoring system in children. // J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2002, Vol. 34 (4), p. 440.

26. Баранов A.A., Каганов Б.С, Потапов А.С, Зайнудинов 3.M. Хронический гепатит В у детей. // Вопросы современной педиатрии, 2002, №3, с. 44-56.

27. Орлова И.И., Зайнудинов З^., Каганов Б.С. Хронический гепатит С. // Вопросы современной педиатрии, 2002, №4, с. 36-43.

28. Зайнудинов З^., Готье СВ., Баранов A.A. и др. Определение показаний к трансплантации печени у детей: результаты трехлетней совместной деятельности хирургов и педиатров. // Mедико-Фармацевтический Форум. Тезисы докладов, 2002, с. 61.

29. Баранов A.A., Готье СВ., Каганов Б.С, Зайнудинов З^. Трансплантация печени у детей: состояние проблемы. // Российский педиатрический журнал, 2003, №1, с. 39-44.

30. А.А Баранов, Б.С. Каганов, О.С Гундобина, Л.В. Чистова, A.C. Потапов, О.В. Дубченко, Зайнудинов З^. и др. Аутоиммунный гепатит у детей. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского, 2003, №1, с. 42-49.

31. Baranov АА, Kaganov BS, Gundobina OS, Zainudinov ZM. Autoimmune hepatitis in children. // International Pediatrics, 2003, vol. 18, number 1, p. 23-29.

32. Зайнудинов З^., Потапов A.C., Строкова Т.В. и др. Клинико-лабораторные проявления цирроза печени у детей. // Вопросы современной педиатрии, 2003, Приложение №1, с. 121.

33. А.А.Баранов, А.Е.Богорад, З.МЗайнудинов и др. Система HLA и патология человека. Под ред. ААБаранова, Б.СКаганова, СА.Шер, А.Е.Богорад. // М.: Издательский Дом "Династия", 2003,152 с.

34.B.Kaganov, T.Strokova, Z.Zainudmov at all. Clinical manifestations of liver cirrhosis in children. // "Immunological diseases ofLiver and Gut", Прага (Чехия), 2003, p. 90.

35.Zainudinov Z.M., Potapov A.S., Strokova T.V. at all. Etiological structure of chronic liver disease in children in Moscow. // "Liver Diseases: Advances in Treatment and Prevention", Фрайбург (Германия), 2003, p. 222.

36. Каганов Б.С., Чистова Л.В., Галич А.Б., Строкова Т.В., Зайнудинов З.М. и др. Опыт применения ламивудина при хроническом гепатите В у детей. // Вопросы современной педиатрии, 2004, Приложение №4, с. 53-58.

37. Баранов A.A., Каганов Б.С., Багаева М.Э., Зайнудинов З.М. Современные представления о болезни Вильсона у детей. // Вопросы современной педиатрии, 2004, Приложение №4, с. 89-96.

38. Багаева М.Э., Каганов Б.С., Готье СВ., Дворяковская Г.М., Балканская СВ., Семенова Н.Ю., Карагулян H.A., Туманова Е.Л., Шадрина М.И., Строкова Т.В., Буканович О.В., Зайнудинов З.М. Клиническая картина и течение болезни Вильсона у детей. // Вопросы современной педиатрии, 2004, №5, с. 13-18.

Принято к исполнению 24/02/2005 Исполнено 25/02/2005

Заказ N° 629 Тираж 100 экз

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 (095)318-40-68 www autoreferatru

2 2 MAP 2005

005 I

î-

I

. 3

\

Актуальность.

В структуре заболеваний детского возраста важное место занимают острые и хронические болезни печени (ХБП), отличающиеся многообразием клинических форм, различной степенью выраженности печеночного повреждения, прогрессирующим течением с нередким исходом в цирроз печени (ЦП) и инвалидизацией больных [32, 4, 210].

Успешное развитие медицинской науки способствовало созданию новых лабораторных и специальных неинвазивных диагностических методов исследования, а также разработке современных, высокоэффективных методов лечения на основе применения более совершенных лекарственных препаратов. Совершенствование методов диагностики и лечения создает реальные условия для своевременного распознавания хронических заболеваний печени, установлению их этиологической принадлежности, дает возможность своевременно назначить патогенетическую терапию или провести оперативное лечение, что оказывает благоприятное влияние на их течение и прогноз [23, 18,245, 359].

Современный этап изучения болезней печени у детей характеризуется не только значительными достижениями, но и наличием многих нерешенных вопросов. До настоящего времени полностью не расшифрована нозологическая структура ХБП и ЦП и окончательно не определены критерии дифференциальной диагностики циррозов печени различной этиологии в детском возрасте. Сохраняет свою актуальность вопрос о частоте формирования и темпах прогрессирования ЦП, а также факторов, способствующих его развитию при хронических вирусных гепатитах, аутоиммунном гепатите, метаболических болезнях печени у детей [33, 29, 255, 333, 305].

Вторая половина 20-го столетия ознаменовалась становлением и успешным развитием клинической трансплантологии при тяжелых заболеваниях сердца, почек, печени и других органов. Проведенные исследования в этой области [9, 394, 365, 218] показали, что трансплантация печени зачастую является единственным эффективным методом лечения многих заболеваний, в том числе цирроза печени различной этиологии, врожденных нарушениях метаболизма, билиарной атрезии, онкологических поражений.

К 2003 г. в мире было проведено более 80 тыс. ортотопических трансплантаций печени (ОТП) из них — 5200 операций в детском возрасте. Однако, в то время как, за рубежом накопление опыта по осуществлению ОТП у взрослых и детей происходило достаточно активно, в нашей стране разработка данной проблемы носила лишь экспериментальный характер. Только в конце 70-х годов прошлого столетия в России были предприняты попытки клинического проведения трансплантации печени [42]. Вместе с тем, отсутствие соответствующего законодательства, регламентирующего получение донорских органов, и недостаточное финансирование надолго приостановили исследования в этой важной области клинической медицины. Издание в 1987 году приказа МЗ СССР №236 "О дальнейшем развитии клинической трансплантологии в стране" создало реальные возможности для осуществления многоплановой разработки этой проблемы в России. К настоящему времени в нашей стране проведено (по данным различных трансплантационных центров) немногим более 130 трансплантаций печени у взрослых и детей.

Данное обстоятельство свидетельствует о необходимости более углубленного изучения отечественными педиатрами и трансплантологами многих аспектов проблемы трансплантации печени в детском возрасте, включая определение показаний к ее проведению, отработки методик оперативного вмешательства, особенностей послеоперационного ведения больных.

Проведенные в мире исследования в области клинической трансплантологии указывают на то, что успех ОТП во многом зависит от соблюдения критериев отбора и принципов подготовки потенциальных реципиентов к операции, а также от установления оптимальных сроков ее осуществления [35, 130, 131, 398, 40]. Однако, до настоящего времени среди хирургов-трансплантологов отсутствует единый подход к определению показаний и противопоказаний к ОТП. В различных трансплантационных центрах имеются многочисленные разночтения в определении перечня нозологических форм заболеваний, требующих трансплантации печени, установлении сроков проведения оперативного лечения, в выборе той или иной хирургической методики ОТП.

По данным отечественных и зарубежных трансплантационных центров основной контингент пациентов, которым проводится ОТП, представлен больными с декомпенсированной стадией цирроза печени различной этиологии, холестатическими заболеваниями, опухолями печени [13, 14, 38, 126, 218, 227]. Группа таких редких заболеваний, как болезнь Коновалова-Вильсона, дефицит альфа]-антитрипсина, синдром Алажиля, болезнь Кароли также протекает с прогрессирующим поражением печени и развитием цирроза печени. Своевременная диагностика этих заболеваний в клинической практике нередко сопряжена с большими проблемами. Разработка адекватного алгоритма диагностики хронических болезней печени у детей создаст условия для осуществления как консервативного, так и хирургического их лечения, в частности - проведения при необходимости трансплантации печени.

При определении показаний к трансплантации печени и сроков ее проведения немаловажное значение имеет также оценка эффективности возможной консервативной терапии у детей с различными хроническими заболеваниями печени.

Недостаточно изученными остаются вопросы, относящиеся к определению показаний и противопоказаний к ОТП у детей, что свидетельствует о необходимости углубленного изучения этой важной проблемы клинической гепатологии детского возраста.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обосновать диагностические критерии, изучить особенности течения болезни и определить показания к трансплантации печени при циррозе печени у детей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать алгоритм клинического обследования и определить дифференциально-диагностические критерии при хронических болезнях печени и циррозе печени различной этиологии у детей.

2. Определить нозологическую структуру хронических болезней печени и цирроза печени в детском возрасте на современном этапе.

3. Изучить частоту развития и темпы формирования цирроза печени при хронических гепатитах различной этиологии у детей.

4. Определить объективные показатели тяжести состояния и особенности клинического течения при циррозе печени у детей.

5. Оценить прогноз выживаемости при циррозе печени у детей с учетом этиологии заболевания.

6. Разработать клинические показания и определить оптимальные сроки ортотопической трансплантации печени у детей с циррозом печени.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Показано, что в нозологической структуре хронических болезней печени у детей, госпитализированных в 1992-2003 гг. в специализированное гепатологическое отделение, снизился удельный вес хронического гепатита В (с 23,3% до 17,9%), хронического гепатита & (с 8,0% до 2,1%) и хронического криптогенного гепатита (с 21,3% до 10,2%), но возрос удельный вес хронического гепатита С (с 4,8% до 16,9%), аутоиммунного гепатита (2,8% до 5,6%), болезни Коновалова-Вильсона (с 1,8% до 10,0%).

2. Установлено, что частота формирования ЦП при хронических болезнях печени в детском возрасте определяется этиологией процесса и составляет при хроническом гепатите В — 5,0%, хроническом гепатите Б - 73,8%, хроническом гепатите С — 1,0%, аутоиммунном гепатите - 75,7%, болезни Коновалова-Вильсона — 52,7%, криптогенном гепатите - 29,9%.

3. Показано, что ведущее место в нозологической структуре цирроза печени у детей за период 1992-2003 гг. занимают криптогенный цирроз (22,6%), цирроз, ассоциированный с ЬЮУ-инфекцией (17,5%), болезнью Коновалова-Вильсона (20,3%), аутоиммунным гепатитом (15,8%).

4. С учетом медицинских и юридических нормативов, действующих в Российской Федерации, разработаны относительные и абсолютные показания к трансплантации печени и определены оптимальные сроки ее проведения у детей с циррозом печени.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. Разработан алгоритм клинического обследования и определены диагностические критерии хронических болезней печени и цирроза печени различной этиологии в детском возрасте.

2. Обоснована необходимость дифференцированного подхода к терапевтической тактике в зависимости от этиологии поражения печени и характера течения процесса при циррозе печени у детей.

3. Разработаны клинико-лабораторные критерии тяжести цирроза печени у детей и определено значение классификации тяжести цирроза печени по Чайлд-Пью в педиатрической практике.

4. В результате определения нозологической структуры хронических болезней печени и цирроза печени у детей установлен контингент для ортотопической трансплантации печени в детском возрасте.

5. Определена тактика клинического обследования и методика отбора для операции трансплантации печени детей с циррозом печени различной этиологии.

6. Сформулированы показания к трансплантации печени и определено оптимальное время ее проведения при циррозе печени в детском возрасте.

выводы

1. В структуре хронических болезней печени у детей на современном этапе хронический гепатит В составляет 20,3%, хронический гепатит Б - 4,8%, хронический гепатит С - 11,4%, криптогенный гепатит - 15,2%, болезнь Коновалова-Вильсона — 6,2%, аутоиммунный гепатит - 4,2%.

2. Цирроз печени выявляется у 20,1% детей с хроническими болезнями печени, причем частота его формирования зависит от этиологии процесса и составляет: при хроническом гепатите В — 5,0%, хроническом гепатите Б - 73,8%, хроническом гепатите С — 1,0%, болезни Коновалова-Вильсона - 52,7%, аутоиммунном гепатите — 75,7%, хроническом криптогенном гепатите — 29,9%.

3. В структуре цирроза печени у детей в настоящее время основное значение имеют болезнь Коновалова-Вильсона (20,3%), хронический гепатит Б (17,5%), аутоиммунный гепатит (15,8%) и криптогенный гепатит (22,6%).

4. Развитие цирроза печени в исходе хронического гепатита В происходит через 9,1±4,0 лет, хронического гепатита Б — 7,4±4,0 лет, болезни Коновалова-Вильсона — 10,6±2,6 лет, аутоиммунного гепатита — 1,7±1,5 лет, криптогенного гепатита — 2,5±3,2 лет после появления первых признаков болезни печени.

5. Клиническое течение сформированного цирроза печени различной этиологии характеризуется наличием непродолжительной (2,6±1,5 лет) компенсированной стадии с последующим переходом в стадию декомпенсации, проявляющуюся выраженными симптомами портальной гипертензии и печёночно-клеточной недостаточности.

6. Показатель пятилетней выживаемости в общей группе детей со сформированным циррозом печени составил 41%, у детей с циррозом печени в исходе болезни Коновалова-Вильсона составляет 24%, аутоиммунного гепатита - 49%, криптогенного гепатита — 57%, хронического гепатита В - 67%, хронического гепатита Б - 81%.

7. Клинические показания к трансплантации печени у детей с циррозом печени определяются при комплексной оценке выраженности гипербилирубинемии, гипоальбуминемии, гипофибриногенемии, тромбоцитопении, снижения протромбинового индекса, а также степени варикозного расширения вен пищевода, асцита и энцефалопатии.

8. При наличии показаний к трансплантации печени у детей с циррозом печени её необходимо проводить на начальной стадии декомпенсированного процесса и до развития критических проявлений синдромов печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В клинической деятельности гепатологических, инфекционных и гастроэнтерологических отделений детских стационаров при обследовании больных с хроническими болезнями печени и циррозом печени различной этиологии рекомендуется использовать предложенный алгоритм клинического обследования и разработанные критерии дифференциального диагноза.

2. Терапевтическая тактика у детей с циррозом печени должна определяться этиологией поражения печени и характером течения процесса.

3. Разработанные клинико-лабораторные критерии тяжести цирроза печени у детей рекомендуются к применению при определении тяжести процесса и прогноза заболевания наряду с клинико-прогностической классификацией Чайлд-Пью с учетом выявленных в ходе настоящего исследования особенностей и закономерностей.

4. Диагноз цирроза печени в детском возрасте независимо от этиологии заболевания определяет необходимость обследования больного в гепатологическом центре для определения показаний к трансплантации печени.

5. Окончательное решение о необходимости и возможности родственной трансплантации печени у ребенка с циррозом печени должно быть принято после динамического наблюдения за больным и соответствующего клинического обследования реципиента и донора.

6. Операция родственной трансплантации печени у детей с циррозом печени должна проводиться на начальной стадии декомпенсированного цирроза и до развития угрожающих жизни осложнений синдромов печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии.