Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Церебральная резистентность к окислительному стрессу у больных хронической ишемией мозга

требует больших затрат. Актуальность разработки такого метода диагностики СРП для клинической неврологии очевидна. Вмссге с тем и проблеме изучении устойчивости wotra к окислительному стрессу остаются неизученными процессы паимослязи между окислительной резистентностью платы (антиокендантной зашиты, кинетики пераакного окисления литров), реологических свойств крови н тяжестью состояния больных хронической ишемией головного мозга. Доя оптимизации профилактических мероприятий необходим поиск дмюлмгтельных индикаторов тяжести течения хронической ишемии мозга» стратификации больных с высоким риском неблагоприятного течения и п регрессирования итого процесса, определенна критериев незавершенности острого инсульта, параметром клинического прогноза, показаний к назначению лечения а контроля его эффективности.

Механизм перекисного окисле пня липидов в метках ЦП С аналогичен механизмам в друпех тканях, однако интенсивность процесса здесь значительно выше (Parker l.,1992) Во многом sto oqxaanki высоким содержанием в мозге нолмиснисыщеиных жирных кислот - субстратов перекисного окисления липидов В целом, дефицит антнохеидантной системы в мозговой ткани обменяет ее особую чувствительность к продукции свободиорадиюпьных соединений С этой точки зрения оправдан поиск оптимальных лекарственных и нсмсликамс1ГТОэных методов лечения, способствующих уменьшению степени окислительного повреждения в области ишемии.

С этой точки прения проблема нарушений мозгового кровообращения становится не только неврологической, но и междисциплинарной. В таких условии* резко возрастает необходимость создания и осуществления лечебных программ с участием не только ахгионеврологов, но н специалистов в других областях медицины.

В последнее десятилетие сформировано новое шоршеяне физиотерапии • клинической ангмо1кврологин - применение «реформированных физических факторов, в том числе кизконнтснснвного лазерного излучения, в основе которых лежит активация долговременных. преимущественно неспсиифичсских, процессов с развитием комплексных. компенсаторно-приспособительных реакций в функциональных «ютсмлх организма. Благодаря тону, что первичные фотобнологкческнс реакции на лазерный спет дают разнообразный спектр биохимических н физиологических реакций в орпппгзме, юшео интенсивное лазерное излучение получило широкое распространение в различных областях мелиинны. Существенно также то, что при первичном фотоакцепторном акте наблюдается нарушение елабых взаимодействий в бнолопгисни системах (ионных и иои-дмшльных саязей), чти обусловлено преимущественным использованием в нгокоинтеиснмюй лазерной терапии сравнительно длинноволнового тдучення (красной и ближней инфракрасных областей). Сильные взаимодействия, определяющие етросние биополимерных цепей, при красном к ближнем инфракрасном лазерном воздействии не нарушаете*, Этим it определяется отсутствие отрицательного влияния светового луча на организм при лазеротерапии различных заболешиий, те объясняется существование широкого

Новая высокоэффективная медицинская физиотерапевтическая технология лазерной терапии разработана на основании клинических, нейрофизиологических, гемодиначическнх и лабораторных исследований, проведенных в течение последних двух десятилетий на бак ведущих неврологических и иейро-реабилитацнонных медицинских центров (ГорбуновФ,Е,, Кочетков А.В., Мннсикои А,А, Москмш СЛ, Путкллна M B. 2001,2003,2005), Действие ннэконнтенсивного лазерного излучения как в клинике, так и в эксперименте сопровождается щгзннкновенкем и разшгтем различных физиологических эффектов; лаэсрмнлуцнро ванная вазодилатация мнкрососудов» изменение реологии кроан и пролиферация клеток. Реализация >тих эффектов обусловливает клинические проявления лмерной терапии: восстановление снабжения кислородом к доступа фармакологических средств, применяемых при лечении конкретных патологий, и ншемизнроваииые органы (Путинна M B , 2002; Горбунков Ф.Е.,2003, Кочетков А.В.,2004). В ряде работ коридора »(В,Л ЕуЕпнн, А Р .Евстигнеев, I9S9), отмечен нормализующий эффект лазерного воздействия на процессы ПОЛ tBourgelaiae D B cl al.,1483, Клебанов Г.И.,1995; Каш Т . 1999).

Последние годы открыли качественно новый зтяп подбора индивидуальной терапии ншеыических поражений мозга, что связано с внедрением н клинику современны* иеиивазивных дналюетических методов, поэволяющ|сх мониторироветь изменение морфофункиионального состояния мозга н кровообращение Вместе с тем, имеете я ряд нерешенных проблем. Требуют дальнейшего изучения вопросы состояния церебральной гемодинамики н цереброваскулярной реактивности у больных в разных стадиях хронической ишемии методами «аппгтио*рсэо1Ш1сной томографии» церебральной оксиметрии и ультразвуковой лапплсро! рафии Остаются неизученными механизмы влияния лазерной терапии на основные патогенетические клеточные факторы, лежащие в основе ишемических повреждений мозга -радигад-продуиирукмоне и аитноксиддмтные процессы. В лнтеретуре не освешены вопросы сравнительной эффективности антиоксидаитного эффекта лазерной н меднкаметозной терални, нет сведений о мои итерировании антиокендаитимх эффектов лазерного (««действия с иедыо подбора оптимальной дозы облучения

Не изучена клиническая эффективность лазерной терапии я комплексном лечении больных с хронической цереброваскулярной патологией. Не выявлены закономерности аятнокешинпюго воздействия лазерной терапии в зависимости от степени нару шения окислительного баланса клетки, изменения клеточного гомеоста», определяющего экспрессию основных радикал, проецирующих н шпиокекдащных факторов у больных хронической ишемией мозга на фоне башсиой медикаментозной II лазерной терапии.

В связи с ггим нам представилось актуальным провести комплексное клинико-лаборатор ное н клннико-ннструмснтальнос исследование эффективности ннэконнтенсивиого лазерного излучения у больных с хроническими формами цереброваекудярного заболевдняй с изучением его влияния ид процессы перекисиого окисления липнаов, основные не&родогнчсские симптомы, когнитивные функции н перфутониые характеристики моз rail, елью настоящей работы явилось изучение резистентности мозга к окислительному стрессу н условиях хронической ишемии для выработки алгоритма рацвммяыюй знерпокорригирузощей терапии Задачи исследования:

1. Проведение корреляционного анализа состояния церебральной гемодинамики и нереброваскулярного метаболизма у больных хронической HHiCMHefl мозга в разных стадиях,

2, Проведение корреляционного морфопптопснхологического анализа у бальных хронической ишемией мозга в разных стадиях заболевания

3. Проведение корреляционного анализа состояния антиояенлаитиой защиты, пере кислого окисления литию* и реологических свойств крови у больных хронической ишемией головного мозга различных стадий

4, Опрсдслеине прогностической значимост показателя окислительной резистентности плазмы для дифференцированного подходя к оценке степени тяжести, прогнозу н лечению исреброваскулярной патологии.

5- Выянкине индивидуальной чувствительности к лазерному ноздсйствию по изменениям церсброваскулярной реактивности и функционального состояния головного мозга,

6. Изучение динамики основных радикал-продуцируюшнх н антиокендаитиых факторов у больных хронической ишемией мозга на фоне комплексного энергопротектнвного лечения

7. Создание алгоритмов комплексной энергоиротективной терапии хронической ишемии мозга в разных стадиях заболевания

Научная новизна исследовании:

1. Впервые определена прогностическая значимость показателя окислительной устойчивости плазмы при хронической ишемии мозга.

2. Впервые выявлена взаимосвязь окнсляемостн плазмы с клиническими проявлениями ииимнчесмой дисфункции мозга.

3. Впервые предложено рассматривать значение окнсляемостн плазмы в качеств* диагностического критерия ишемии при иеребровасхулярной болезни, являющегося предиктором как ее осложненного течения, тш н целесообразности назначении и оценки эффективности аипюкендантной терапии.

4. Впервые проведено корреляционное исследование церебрального метаболического резерва но кислороду с применением метода церебральной окенчетрин у больных хронической ишемией мозга и разных стадиях заболевания.

5- Впервые исследована церебраваскуляриа* рспктнвносп, по данным дискретного и мониторного наблюдения зп больными хронической ишемией мозга» получавшими лазерную терапию.

6. Впервие объективирована патофизиологическая составляю шля свободнораликпльных процессов как в возникновении и прогрессированнн хронической ишемии мозга, так и в устойчивости головною мело к данному типу повреждающего воздействия. что позволило разработать алгоритмы комплексной эноргокорригнрующей терапии и профилактики штичесш цереброваскудяриых расстройств. Практическая значимость

1, Метод медьиидуцироааниого окисления плазмы может служить способом тестирования выраженности окислительного стресса у больных хронической ишемией и критерием эффекта нности его коррекцнм

2. Показатель окнеляемости плазмы больше 100J нмоль/мл плазмы может рассматриваться как достоверный прогностический критерий неблагоприятного (резко прогрессирующего) течения хронической ишемии мозга.

Метод церебральной оксиметрнн может быть использован для мониторинга регионарного насыщения гемоглобина кислородом и м и кро цирку ,1 ято р I юм русле головного мозги.

4 Разработаны критерии применения энергокоррнгнрующеЯ терапии у больных в разл ичных стадиях хронической ишемин мозга

5. Созданы алгоритмы максимально эффективной энергокорригирующей тералнн у больных с различными стадиями хронической ишсмнИ мозга, позволяющие предотвратить прогрсссированне ншемнчесхого повреждения церебральных структур и использовать их как средства лечения и профилактики ишемии мотга при ее хроническом течении 6, Примененное сочетание инструментальных н лабораторных приемов, отражающих различные стороны патогене» хронической ишемии мозга - от морфологических изменений шШОкЛ ткани, церебральной сатурации, гемодинамики до оксида тнвного и метаболического статуса, позволяет улучшить диагностику начальных форм хронической ишемии мозга и своевременно использовать рошюиальную лечебную тактику. направленную на предупреждение ншечическопо инсульта Реалнцини и шедрсинс полученных результатов работы.

Разработанные в ходе исследования диагностические критерии прогрессироиния хроническое ишемии. алгоритмы рациональной энсрсокорришрующей терапии больных хронической ишемией мозга в разных стадиях заболевания были использованы в работе неврологических отделений ГКБ №15 и ГКБ №55 г. Москвы. Это позволило выделить среди пэджнтов группы с высоким риском неблагоприятного развития заболевания, а также скорректировать лечебные программы больных с хронической ишемией мозга, сократить сроки та выздоровления, улучшить качество жизни пациентов.

Материалы MreceprfuittOHiMi роботы использованы в лекционных «УР«х и на практических занятиях кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета. Апробация и публикация материалов исследовании, Апробация диссертационной работы проведена на объединенной научно-практической конференции кафедры неврологии факультета усовершенствования ирачей Российского государственного медицинского университета н неврологических отделений ГКБ №15, ГКБ MtSS города Москвы. Основные положения диссертации доложены н обсуждены на международном конгрессе -Лазер и здоровье-99» {Москва, 1999), на VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань, 2001), на международной научно- практической конференции Северо-западного региона «Лазерные и информационные технологии в медицине XXI века»

Сликт-Петсрбург. 2001), ко научно-практической конференции российских ученых «Актуальные аспекты лазерной медицины* (Москва-К.алуга,2002), па II Международной конференции «Организация, методология и клиническая практика гюсстаиомггедьной медицины и реабилитации» (Москва.2005), иа 4. ой национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, аптиоксиланты и здоровье человека» (Смоленск. 2005), на юбилейной научно-практической конференции 55 ГКБ (Москва, 2006), на научной сессии общего собрания северо-западного отделения РАМН «Атеросклероз проблемы и решении* (Санкт-Петербург. 2006),

По теме диссертации опубликовано 47 печатных работ. Объем и структура работы. Диссертация состо«гг из «ведения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций Текст изложен на 300 страницах, включает 62 таблицы и 45 риеуикои Библиографический указатель содержит 511 наименований, включая 260 отечественных и 251 зарубежных источников

Гдавя I- Современные представлении о механизма* попрежлиюшеп» действия ишемии на мозг 1.1. Патогенетические механизмы развития атеросклероза

Сосудистые заболевания центральной периной системы являются одной "J наиболее частых причин временной нетрудоспособности, инвалидности н смертности. В экмюмнчсски развитых странах среди причин смертности эти заболевания занимают 2-3 -е место. В России Смертность от нарушений мозгового кровообращения остается одной из самых высоких в мире (Верещагин Н В. л др„ 1997). Все это определяет большую медико-социальную значимость проблемы сосудисто-мозговой гитолоти

В соответствии с Классификацией ВОЗ цереброваскулярных болезней (1981) н отечественной Классификацией сосудистого поражения головною и спинного мозга Института неврологии АМН нарушения мозгоиого кровообращения могут быть хроническими, обычно медленно прогрессирующими II острыми (Верещагин Н.В.,1997). Хроническая нслостато ч iiocrv мозгового кровообращения (ХНМК), нпи хроническая сосудисто-мозговая недостаточность (ХСМН) - наиболее часто встречающаяся церсброваскулярная патология Возникает она обычно на фоне вегетативно-еосудистой листании, а также общих сердечно-сосудистых болезней. Чшце это атеросклероз шпертоническая болезнь и их сочетания, сахарный диабет, возможны шскулнты при системных заболеваниях соединительной ткани н другие заболевания, сопровождающиеся поражением сосудов, болезни крови, ведущие к увеличению ее вязкости (эрнтремия, макроглобудннемия, криоглобулинемня и др,). Отмеченные выше, а также некоторые лругие формы патологии могут привести к изменениям обшей и локальной гемодинамики с проявлениями периодических, а в дальнейшем н постепенно прогрессирующих хронических сосудисто-мозговых патологий

По данным Е.И.Гусем и соавторов (2002г.) а настоишее время выделяются следующие стадии ХСМН: начальные проявления недостаточности мозгового кровообращения и дисииркуляториая энцефалопатия При этом начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга обычно возникают, если приток крови к мозгу меньше 45-30 мл'100 г/мни; диецкркуляторная энцефалопатия развивается при постоянном поступлении крови в мозг и пределах 35-20 мл Л 00 г/Ыин. Большинством авторов крттскш Нркиыегся регионарный кровоток н пределах 19 мл/100 г/мин (функциональный порог кровоснабжения мозга), <гри котором уже оказываются нару шенными функции соответствующих участков мозга. При регионарном артериальном мозговом кровотоке, сниженном до 8-10 мл/tO мр'мнн (инфарктный норог кровоснабжения мозга), возникает гибель нервных клеток Прекращение в головном мозге кровотока на 5-8 мни ведет к patauinto в нем необратимых измеиеннй (Верещагин НВ ,1997, Гусев Е.И ,2002).

Как показал анализ данных литературы, в патогенезе ХСМН наибольшее значение имеют: I) морфологические пкмеиення экстра - и интракраинальных отделов магистральных сосудов головы, а также мозговых сосудов н нарушение их функций; 2) снижение компенсаторных возможностей коллатерального кровообртнкмч; Э) сры» саморегуляция мозгового кровообращении, 4) расстройства центральной гемодинамики, S) изменения реологических свойств крови (Roman G.C.I987. Schciberg P., 1988, Гусев ЕЛ.» 1992. Верещагин Н В., (997).

Термин идисшркуиторная энцефалопатия» бил предложен Г.А.Максудовым н В.М. Коганом в 1958г. и позднее включен в отечественную классификацию поражений головного н спинного мозга (Шмилт ЕВ, 1985). В МКБ-10 {1995), кок и в прежней международной классификации болезней девятого пересмотра, тэт термин отсутствует. Среди возможных близки* по клинической картине состояний в МКЕ-10 упоминается «церебральный атеросклероза, «прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалоилти*». «гнпертензнвная энцефалопатия», «другие уточненные поражения сосудов мозга», в том числе «ишемия моэгв (хроническая)», «цереброваскулярная болезнь неуточисиная». Наибольшее развэттне этот вопрос получил в трудах отечественных неврологов Некоторыми из ннк предлагались иные обозначения этого состояния - «ишемическая болеть (головного) мозга» (Гусев Е.И. 1992), «сосудистая энцефалопатия», или «аипюэинефшгопвтия» (Верещагин Н В н др. 1997). При описании поздних, далеко зашедших стадий сосудистой патологии головного мозга за рубежом используется термин «сосудистая деменция» (G,С,Roman и 1987 и P.Seheiberg 1988 гг.), который отражает одно нэ ярких клинических проявлений зтого страдания, нлн с учётом патоморфологической основы ггой патологии, "лакун ар нос состояние" (Kapelle L. с соавт., 19S6)

По мнению Н.В. Верещагина. термин «днецнркудпоркая энцефалопатия* является более у стоявшим ел и предпочтительным, поскольку при зтом обозначается факт органического поражения головного мозга и его патогене* - нарушение церебрального кровообращения. Наиболее близким по смыслу термином является «сосудиста* энцефалопатия» («мптазиофмошп), хотя и он имеет некоторые ограничения, так как возможно развитие энцефшопатическнх расстройств, вызванных гемодинамическими (кирлиплз.п им и, нейрогеинымн) ,t;tH реологическими причинами при достаточной сохранности мозговых вртерий

Изучение структурных основ ишсмнческого повреждения мозги при сочетании различных этнолатогснетнческнх факторов, позволило перейти от еимлромодогичеекого термина «днецнркуляториа* >нцсфалопатня> к понятию хроническая ишемия мозга (ХИМ) - недифференцированной форме хронической сосудистой патологии мозга ХИМ - это состояние, проявляющееся прогрессирующим многоочаговым расстройством функций головного мозга. обусловленным недостаточностью церебрального кровообращения (Федмн АИ.2003),

В своих работах С В.Шмидт 197бг; И.В Верещагин 1998г.; ЕЛ.Гусев, 2000; А.И.Федни, 2003; В.И.Скворцова, 2004; 3-А.Суслина, 2005 отмечают, что патогенез хронической ишемии мозга обусловлен недостаточностью мозгового кровообращения в относительно стабильной се форме или в виде повторных эпизодов дисциркуляцни В результате патологических изменений сосудистой етенкн, развивающихся вследствие артериальной гипертонии, атеросклероза н др., происходит нарушение ауторегуляцни мозгового кровообращения, возникает все большая его зависимость от состояния системной гемодинамики, также оказывающейся нестабильной вследствие тех же заболеваний сердечнососудистой системы. К этому добавляются нарушение нсГгро генной регуляции системной н церебральной гемодинамики. Немаловажным в этом отношении, по мнению Н .В Верещагина, является процесс старения нервной, дыхательной, есрдечно-соеудиетой систем, приводящий также к развитию или усилению гипоксии моэгд Сама же по себе гипоксия мозга приводит к дальнейшему повреждению механизмов ауторегуляцни мозгового кровообращения

Изучение состояния сосудистой системы мозга Богоявленским В.Ф. 1981; Верещагиным Н.В198®; Волженнным В.Е.2000, Мвцкеплншвнли М Т ,2003 вне- и внутричерепных артерий показало, что при разном характере основного заболевания изменения, сопровождающие ишемию мозга, неодинаковы. Обусловленная атеросклерозом, патология сосудов головного мозга является, по мнению В и черта A.M. 1983 г., наиболее частой причиной ptUIIU нкигксш нарушений МОЗГОВОГО кровообращения. которые niimmvot основное место в структуре сосудистой ПМОЯОПШ мозга.

Ьтотенетнчесик механизмы атеросклероза многообразны. Л,И,Климов. 19S0, перефразируя слова Н. Н. Аничкова о том, что "без холестерина (ХС) нет атеросклероза*, отмечает, что современном уровне янишЯ правильнее утверждение *беэ «терогениых шгафПОПЯ не будет атеросклероза*. В результатах многочисленных исследований было показано, что доз основных ХС-переносящих класса липопротеидоа (ЛП) плазмы крови - ЛП низкой плотности (ЛПНП} и ЛП высокой плотности {ЛПВП) - выполняют различные функции. «Атеро генные» ЛГШП взаимодействуют со спсиифичсскимн рецепторами, в результате чего происходит рсцспторопосредованный захват ЛПНП и транспорт ХС в клетки периферических тзаней. ".Антиптсрогсиные* ЛПВП. обладая ХС-акцепторными свойствами, при контакте с клеточными мембранами способны забирать их них избыточный ХС н осуществлять обратный транспорт его в печень, где происходит ка г л Go ли tw ХС с образованием желчных кислот.

Ю В,Абакумова, Н А, Ардаыптский,2000 обнаружили, что уровень ХС в ЛПВП находится в обратной корреляции с наличием ншсмнческоЛ болеэмк сердца (ИБС), а сгон с чем. авторы пришли к выводу, что анализ содержания ХС в ЛПВП может быть использован для выявления риска развития ИБС. Одновременно с этим, А Н ОрсховЛОО] считает, что само по себе содержание ХС в ЛПНП и ЛПВП не всегда может быть надежным критерием наличия атеросклероза л ИБС н что неправильно считать причиной атеросклероза только лнели попротеи нсмию атсрогенного характера.

Рядом авторов было покоимо, что у больных пшерхолестсринсмнсЙ отчетливо прослежена взаимосвязь между высоким уровнем ЛПНП в плазме крови и формированием втеросклеротичесигх бляшек в короиприых артериях. По мнению Сыркинп А Л ,2001. Дриницыной С А. .2005 из-за сниженного клиренса в печени, все пншевые ЛПОНП успевают превратиться а ЛПНП, которые остаются циркулировать в кровотоке, в то время как у здоровых людей лишь половина ЛПОНП превращается в ЛПНП В результате увеличения концентрации н времени пребывания ЛПНП в плазме крови больных «отрастает число частиц ЛПНП, которые фильтруются в интиму артерий, где часть из них подвергаете* окислению с образованием модифицированных ЛПНП (м-ЛПНП). Некоторые м-ЛПНП вызывают образование новых антигенов к стимулируют их представление макрофагами.

Немаловажно и то, 'гто м-ЛПНП приносят в интиму чужеродные антигены (днпополнеахариды, бактерии, ксенобиотики) Активация макрофагов приводит к воспалительной и иммунной активации зндегелня с повышением экспрессии молекул адгезии ([САМ, VCAM, E-sclectins) на поверхности ЗНЮКЛИЯкНШ адгоиноа и клеток, контактирующих с кровью. Активация медиаторов хемотаксиса привлекает новые популяции моноцитов и лимфоцитов.

В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о роди нерекисного окисления лнпидов (ПОЛ) в этиологии и патогенезе атеросклероза показана их важная роль в агсросклеротнчсском поражении стенки сосуда человека н дано теоретическое и экспериментальное обоснование необходимости использования шгпюкенлшпов лля коррекции пшерпероксиллцнн лииидол при атеросклерозе (BrownwaM Е.,1980, Dotmandy Ti(m9; Holive] B.O.el nl,1989; Абакумов Ю,В,,1996; АЭКММ О-А.1997; Болдырев A A.200I .Федорова Т.Н.2003). Действительно, мембраны клеток и субклеточных органедд. а также ЛП плазмы крови содержат фосфоднпиды, в которых локализованы полиненасыщениые жирные кислоты (ПНЖК), легко подверженные свободиорадикаиному перекиеному окислению в присутствии кислорода с образованием соответствующих перекисей липндов (ПЛ). Индукция ПОЛ в бномембранах может осуществляться в суперохеидном анион-радикалом кислорода и другими активными формами хислорода, образующимися и процессе функционирования ферментных систем мшохондрнвльных и мнкросомаль-ных цепей переноса электронов, при окислении пуринов ксангниоксидаюй в фагоцитирующих лейкоцитах н т,п, Кроме того, в ряде клеток и тканей обнаружены специализированные ферменты - цнклооксигеназы (ЦО) и липокенгеназы (ЛОК), катализирую 1ши своболнородикальиое перекж1юе окисление лрахнлсчшта л других 1ШЖК с образованием циклических эндоперекисей и алифатических i ндроперскиеей соответственно. Циклические эдпоперетсн являются интермеднатами ферментативного синтеза простагландинов, тромбоксанов н лрретацнкдииа ■ внутриклеточных медиаторов, участвующих а регуляции целого ряда важнейших биохимических процессов Так» нестабильный метаболит, синтезируемый тромбоцитарной I (О ■ тромбоксан А2, является весьма активным контрактантом и агрегирующими тромбоциты агентом В микросомах эндотелия сосудов циклические зндоперекнен претерпевают ферментативную трансформацию в простацихлнн, который в противоположность тромбоксану обладает выраженной яишкрепврюшюП способностью и вызывает расслабление гладкой мускулатуры стенки сосудов Цитозольная ЛОК осуществляет биосинтез алифатических «оно - и днгндроперекнеей н их производных - лейкогриенов и липокеннов -физиологически активных эйкозанондов, атветственных за иммунные и воспалительные реакции организма, а также хемотаксис, хемокинез и другие клеточные реакции. Образованные ЛОК гидроперекиси ПНЖК и продукты их восстановления также обладают высокой биологической активностью: 5-. 12- н 15'гидропсрекиси арахндоната являются вазоднлататораыи. а 13-гидроокенлинолеог. синтезируемый с участием ЛОК эндотелия стенки сосуда, препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов Поскольку липопероксиды весьма нестойки и могут подвергаться дальнейшей окислительной деструкции, а процессе ПОЛ, кроме первичных продуктов накапливается большое количество вторичных продуктов. Наиболее важными из них являются ненасыикнныс альдегиды, малоновый диалкдегнл {МДА) и продукты его взаимодействия с аминосодержашимн соединениями - флюоресцирующие ШНффоеы основания, а также компоненты, образующиеся при полимеризации окисленных лштидов и белков - церондные. или возрастные, пигменты н липофусцин, Образующиеся в процессе ПОЛ гидроперекиси, ненасыщенные альдегиды и МДА являются мутагенами и обладают выраженной цитотокснчностью: подавляют активность гликолиза и окзклнтельного фосфорилнровлкия, ннтибируют синтез белка и нуклеиновых кислот, окисляют белковые тнолы и дисульфиды, нарушают сскрецию трнптицерндов гепатонктамн, выбывают конверсию ыикросомального цнюхрома PJ50 в неактивную форму Р420. мигрируют различные мембраино-емтаюгые ферменты, в том числе глюкозо-б-фосфатазу в микросомах, а также аденнлатцнклазу и 5-нуклсотндазу в плазматических мембранах иечени (Steinberg D., 1997).

В большинстве проводимых ранее исследований для оценки активности свободнорадикпльиых процессов измеряли концентрации стационарных продуктов ПОЛ (Лаикии B.'J,199S; Федорова ТЛ-,2003; Смирнова И.Н.,2003). К ним относятся - первичные продукты ПОЛ - гидроперекиси и дненкетоны. вторичные - мыюнопый диадьдегид Поскольку ЛП изменяют свои физнко-химическне свойства и становятся ятерогенными после их окисления в стеикс сосудов, то, по мнению Ю.М Лопузимо, О.ААзнзовой.1996 более корректным является оценка способности ЛП к окислению - т.е. их окисляемость, Так как окисление ЛИ происходит непосредственно в тканях, стенке сосудов и в крови, то на процессы окисления влияют составляющие крови: все лииидные фракции, белки, жирные кислоты, микроэлементы, низкомолекулярные онтмохеядакты и аитиокскшигтные ферменты, Эти факторы не учитываются при окисленнн выделенных ЛП. Для получения полной информации об окислительной устойчивости плазмы наиболее информативным является измерение максимального количества накопившихся стабильных продуктов ПОЛ в процессе окисления, когда влияние вышеуказанных факторов мииимизироиюо, Наиболее отвечает таким требованиям издгеренне продуктов, реактивных к тнобарбитуратовой кислоте СПЖ-РП), основным нз которых является показатель МДА/мп плазмы после 24 часов инкубации е ионами меди. Он может применяться а клинической практике для опенки азггнвностн снбоднорадикальных процессов у больных ИБС (О. А-Аэнзова,2003)

Поскольку первнчньге и вторичные продукты ПОЛ оказывают выраженное повреждающее действие, в организме, по мнению Schmidlcy J.W 199Q;Ro<irigo J^2005. должны существовать регуянтарные механизмы. ограмгчмвмошие накопление выеокотоксичных продуктов. Реакции автоокисленных Г111ЖК о биомембранлх могут подавлять антиоксиданты. Ведущую роль п регуляции процессов ПОЛ в организме играют "ангнохендантные" ферменты, способные утилизировать анион-радикалы кислорода, такие как еупероксндансмутаза (СОД), клталата, расщепляющая HjOj. и гдутатиоиисрокеидаза (ГП) с гдутати сн t - S ■ трд и сфер озой, расщепляющие перекнеиые лнпнды (Волдырей A. A. ,2001; Rodrigo i. ,2005).

Благодаря проводящимся во всем мире мультиднецнплннарным исследованиям установлено, что артерии человека при АС подвергаются однотипной реорганизации: возрастает морфологическая, биохимическая и функциональная неоднородность эндотелнольных и гладкомишечных клеток внутренней и средней оболочек сосудов. В то же тремя ь циркулирующей крови увеличивается молекулярная неоднородность лтюпротендов низкой плотности н чпетнп липопротеидОв очень низкой плотности. Региональная неоднородность клеток сосудистой стенкн и лнпопротендов приводит к возникновению качественно новых метаболических ситуаций, которые никогда не встречаются и здоровом организме (Luscher T,F,1990; Shah Р К,,1995). Установлено, что для развития АС необходимо, чтобы а организме человека имели место по крайней мере следующие 4 явления: наличие лнелипопротеииемин атерогеннаго характера, поступление апо-В содержащих дипопротеидои во внутреннюю оболочку артерий, клеточная перестройка во внутренней оболочке и нерегулируемый закват клетками лнпопротенлов низкой плотности, поступивших из кропи, образование мезеихнмнымн клетками фиброзной ткани (Bogousslavsky J. ct aJ ,1999). Однако до настоящего времени нет единой точки зрения на пусковые механизмы АС, Многочисленные факты свидетельствуют о том, что инициировать атерогеиез могут как некоторые вещества, например холестерин н лнполротеиды. так и изменения зндотедня различной стенени тяжести. Исследованиями Таппе D., Когеп N .2001 установлено, что активированный и поврежденный эндотелий может активно участвовать в атерогенеэе. В участках такого эндотелия наблюдается адгезия лейкоцитов и тромбоцитов, отложения фибрина.

Активация эндотелия сопровождается тгас продукцией факторов poctn клеток О работах Yeshida S ,1982 выявлено, что самые ранние нарушения и стеках артерий при ЛС проявляются а виде участков измененного эндотелия н гигантских клеток, Также меняется метаболизм, рсцепторная активность клеток, реакции клеток ид физиологические и патологические стимулы По мерс нарастания локальной дезорганизации эндотелнолыгых клеток повышается их проницаемость по отношению к белкам и клеткам крови. Под эндотелием скапливаются моноциты, затем трансформирующиеся » макрофаги, которые в субэилотелквльном слое поглощают большое количество липидов и превращаются в пенистые клетки. Макроскопически такие участки но поверхности внутренней оболочки имеют вид дипидных точек или полосок. Далее, с началом пролиферации глалкомышечиых клеток возникают локальные утолщения внутренней оболочки. Одно in основных направлений фундаментальных исследований связано с разработкой лииопротендной теории АС. Работами Tannc D., Koren N.,2001 установлено, что АС развивается особенно интенсивно в том случае, когда резко меняется соотношение между атерогениымн липонротендами низкой и очень низкой плотности Н антэгатерогеннымн лнполротеидами высокой плотности в пользу первых.

Данные о прямом повреждении эндотелия холестерином или атерогениымн лииопротеидамн пока не нашли убедительного подтверждения (Hachinski V.,1994; Hal! E-D.,1996). В зкеперимемтах Bromotit cl iL,l989 показано, что первичное атеро генное действие оказывает не СТОЛЬКО сам холестфни, сколько продукты его аутоокиелеиня, Введение этих продуктов приводит к повреждению эндотелноиитов в вилс их вакуолизации, развитию субэнаотелиальногср отека с последующим отторжением зндотелиапьиых клеток и обнажением внутренней эластической мембраны, скоплению клеток крови - зрнтроцнтов, лимфоцитов, а иногда и тромбоцитов на эндотелиальиой поверхности.

В последние годы исследования в области липопрогенлной теории АС перешли от изучения количественных лнпнлиых показателей к выявлению качественного разнообразия и повышенной атерогенностн некоторых подфункций лниидов (Болдырев Л.А.,200! Федором Т.Н.2003, Азизова O A Лопухин ЮМ ,2004) Установлено, что модифицированные дипопротеиды низкой плотности штппйла внутри клеток избирательно - в ионах птсросклсротнчесшх изменений, но не выявляются в неповрежденных клетках В клетках эндотелия блокирована внутриклеточная деградация модифицированных липопротеидоа низкой плотности, тогда как катаболизм иативных лиикнгротеидов низкой плотности осуществляется нормально. Эндотелий артерий «вдается щппмйЮН испннш монаеяоем иа пути транспорта лттопротендов низкой плотности в сосудистую стенку, его функциональное состояние и сохранность во многом определяет скорость и гущ транспорта липкдов в стенку артерий- За последние годы ita поверхности клеток сосудистой стенки выявлено более 80 типов селективных рецепторов, гормонов, медиаторов. разнообразных биоактивных соединений. Предполагают, что с помошыо рецепторов сосудистая стенка непрерывно воспринимает обширную информацию о химических изменениях в крови и тканевой жидкости. При этом клетки наделены способностью согласованно принимать и перерабатывать информацию о многих рецепторах, что совсригеюго необходимо для вырабогхи адекватных клеточных ответов на меняющиеся условия (Орехов А Н.„ Андреева Е.Р.,2001). В частости» установлено, что в процессе атерогенсза важную роль играют специфические рецепторы, расположенные т покряюста эдшашнх клеток Наличие рецепторов к модифицированным содержащим Оло-В'липолрогендам обеспечивает интенсивный реиепториый захват аоиыииышмн клетками модифицированных липопротеилов низкой плотности и их перенос в субэидотслиолысый слой сосуда.

По мнению большинства исследователей (Абакумова ЮВ, [996. Орехов А.Н-,2001; Hachiniki V,,200l; Ардлчатский НА.2О02), формирование атеросклеротической бляшки характеризуют три важных фактора: I) накопление литию®. преимущественно холестерина; 2) образование фнбробластами фиброзной покрышки при участии гладкомышечных клеток; 3) проникновение лейкоцитов во внутреннюю оболочку сосуда. Некоторые клеточные элементы, участвующие в разлитии атеросклсротнчсекнх изменений артерий, присутствуют и в неизмененной стенке артерий (эндотелнадьные клетки и миошпы), то ГШ как другие являются гематосеииыыи клетками (моноциты н макрофаги. Т-лнмфониты) Тромбошггариый фактор роста является основным для мнопитов Известно, что этот фактор могут секретаре&att не только тромбоциты. но и макрофаги, эндотелнальные клетки и миоциты, Кроме того, доказана важная роль в атерогеиезе таких щпвЯПЯ. как интерлейки и-1 и опухолевый 1(екротический фактор, секретируемых активированными макрофагами, а таже гамма-интерферон, продуцируемый Т-лнмфошггами. Интерлейкин-t играет одну in центральных ролей в атерогеиезе, т.к. он 1пмеи!*ст поверхностные свойства МЩШШШК клеток, способствуя адтезвн моношгтов и лимфоцитов и их миграции в сосудистую стснку, а также Стимулирует пролиферацию мноцитов и секрецию тромбоцитарного фактора роста этими клетками, Как похаяли результаты исследований Halt E D , интерлейкнн-1 также вызывает увеличение числа Т-лимфоинтов, которые Сегрегируют гамма-интерферон - фактор, ответственный за экспрессию детерминант главного ком плевел гистосовместимоети В настоящее время эти н другие клеточные реакции шггокинов рассматриваются как одно из доказательств роли аутоиммунных процессов и аутоиммунном патогенезе АС

Таким образом, на современном тгапе lto-иовому оценивается роль клеток сосудистой стенки в лтерогенезе, а кинетика клеточных хтсмеигов во внутренней оболочке сосудов рассматривается как единое целое; реакция одних клеток зависит от функционального состояния других.

В работах Вихерти A.M., 1982, Владимирова Ю.А. 1999 была установлена важная роль макрофагов в процесс* атерогеие». Помимо осуществления собственно махрофагалыюй функции (поглощение лнпопротеидов н тр«цреформация их в пенистые клетки), они выделяют факторы роста клеток (что стимулирует пролиферацию зидотелноцитов, гладкомышечиых клеток и фнбробластоь!, в также индуцируют шкупогсжз. Макрофаги способствуют миграции мноцитов в субзндотелналышй слой и васкулярнзацнн бляшки. Макрофаги, не превращающиеся в пенистые клетки, в значительной степени определяют гомеостал сосудистой стенки, обеспечивают включение Т-лимфоцитов а иммунные реакции и вступление в контакт с кдетками-мишенямн (пенистые клетки, эидотелнониты и мноцитьг).

Известно, что в участках атеросклеротичсскнх изменений аорты н крупных артерий человека происходит накопление только лмпорнгепм» низкой плотности, но и крупномолекуляриых компонентов плазмы (фибриноген), что в свою очередь может вести к ускорению пролиферации ммошгтое. Существует несколько точек зрения на механизмы проникновения фибриногена ■ артериальную стенку: инесудацня in ппдтмы, кронюлшшии в бляшку, инкорпорирование пристеночных тромбов. избирательное связывание макрофагами растворимого фибрина н комплекса фибриноген-фибрин (Halt E.D., 199б;Орехов А.Н-ДО01),

Существенную роль в механизмах атсрогенеи играет гемодинамическнй фактор (Taime D, Котел N ,2001). Он проявляется в виде повреждающего локального воздействия потока крови на стенку сосуда, прежде всего на эндотелий а местах физиологических изгибов сосудов и деления на ветви. Особенно резко этот гемодинамическнй фактор проявляется при повышенном АД. Повреждение эндотелия приводит к нарушению его проницаемости, проникновению во внутреннюю ободочку артерий различных компонентов плазмы крови, Это стимулирует пролиферацию мношггов, клеток соединительной ткани и приводит к локальному утолщению внутренней обсяочкн

В последние годы изучается взаимодействие потока крови и стенки сосуда. Предполагается, что существует некий собственный фактор крови, обусловливающий текучесть кропи, Недостаточность этого фактора нарушает кровоток, приводя к повышению гидродинамического сопротивления крови, н сноеобстяуст, таким образом, развитию AC (ChriMoii 1, Ftlbcrg R.A. Demchuk А.М,;2002>.

Помимо перечисленных патогенетических механизмов розв1гтия АС, большое место занимает изучение факторов риска АС. К ведущим факторам риска развития и ирогрессиропання АС наряду с возрастом, полом (мужской), спследсгвенноА предрасположенностью отзгосятся также гилерлнпидемия, пеперхпдестеринемня, гапертркглнцерндсчия, курение (более Ю сигарет в день), артериальная гнпертеизия, низкий уровень липопротеидов аысокой плотности а крови, сахарный диабет, перенесенные сосудистые заболевания мозга н других органов, увеличение более чем на 30 V* массы тела (Goldstein L В. ci al.,2001.Adams H.PJret а!.Д003).

Таким обратом, при изучении атерогеиеза определена роль целого ряда молекулярных, клеточных. биохимических, иммунологических, гемодииам]1чсских и реологических механизмов развития и прогрессировання изменений артерий, характерных для АС, а также факторов риск» развития АС, Все пи механизмы атерогенсза имеют универсальный характер и каждый из них оказывает свое влияние на формирование атсросклсротнчсских бляшек в сосудах. Для АС сосудов головного мозга характерны не только локальные изменения в пиле бляшек и происходящих в них процессов, но и гсмодннлмнчсская перестройка, вызванная стенозами и облитерацией сосудов такой сложной многокомпонентной системы, которая осуществляет кровоснабжение голошюго маша. Изучение структурных изменений артеркпльной системы мозга, включая сосуды мнкроцнркуляторного русла, при АС позволило обозначить аесь комплекс обнаруженных взаимосвязанных и многообразных процессов в сосудах на разных уровнях сосудистой системы мозга термином «.атсросклсротнчсская ангнопатня головного мозга» (Верещагин Н.В., Моргунов В-А., Гу ленская Т.С.,1997).

Доказано, что к взаимосвязанным процессам при атеросклеротической ангиопатнн головного мозга относятся формирование атсросклсротнчсских блязиек с деструктивными и репаративными ныененнямн в них и нторичиые с!руктурныс изменения сосудов, связанные с гемодннамнчсскими нарушениями ■ пере калибровка н лр. (Согрднег PH-.IW)

По мнению Н.В.Всрешагина и соавт(1997), проявления атеросклеротической ангнопатии имеют свон особенности на каждом из трех основных структурно-функциональных уровнях сосудистой системы мозга Первый уровень - магистральные артерии головы (МАГ) - сонные н

Позвоночные, основной функцией которых пинается доставка крови к мо и у, в так же регуляция объема притекающей кропи. На этом уровне наблюдаются разнообразные деструктивные н репирлгнвные процессы в бляшках Снижение кровотока в МЛГ приводит к гемодинамнчсской перестройке более днетапьных отделов артериальной системы мозга, относящихся к двум другим уровням. Второй уровень - экстрацерсбрадьиме артерии, те, артерии основания мозга, включая ннтракраннальные отделы МАГ. артериальный (внллизиев) круг большого мозга н сосуды коивекситадьной и медиальной поверхностей полушарий мозга, а также артерии мозжечка и ствола мозга. Сосуды второго уровня распределяют кровь по основным сосудистым бассейнам К этому же уровню относят крупные (перфорирующие) и мелкие церебральные артерии, по которым крова, поступает к различным структурам мозга. Помимо самой разной локализации атеросклеретическнх бляшек, в данном случае обнвруживаются признаки гсмодннамнчсской перестройки сосудов на редуцированный и избыточный кровоток. К третьему егруктурио-функциоиальному (метаболическому) урони» относятся сосуды МЦР, обеспечивающие обменные процессы в головном мозге, На уровне МЦР развертываются процессы, компенсирующие его редукцию (формирование конволютов).

На определенном этапе эволюции и ирогрессирования атеросклеротической аигиопатин головного мозга возникает существенное снижение или прекращение локального мозгового кровотока. Это приводит к очаговой или распространенной гипоксии н ипкмин нона со структурными изменениями его, различ!гымн по локализации» тяжести и протяженности Возникает картина атероскл еретической ангаоэнпефалоплтии. которая клинически проявляется в виде определенных симптомов и синдромов. Т,С-церебралъный атерос&зероз, до определенной стадии своего развития протекавший осимптошю, становится клинически значимым,

В многочисленных работах отечественных ученых (Максудов Г.А.,1958, Шмидт Е.В.,1985, Верещагин Н.В Д997, Феднн А.И.1999, Гусев Е.И.2000 и др.) подчеркивается, что клинические проявления атероекдеротической анпюпатин головного мозга носят разнообразный характер н охватывают различные острие н хронически протекающие прогрессирующие формы ншемических нарушений мозгового кровообращения: 0т начальных проявлений недостаточности мозгового кровообращения, в дальнейшем транзиторньи ншемических атак, инфаркта мозга до медленно прогрессирующей недостаточности кровоснабжения мозга. При этом патогенетической основой всех форм нарушения мозгового кровообращения является ишемия мозга.

Пусковым механизмом поареждаюшего действия ишемии на мозг яиляется снижение уровня вькокоикргетическик фосфатов. Недостаток кислорода стимулирует переход на анаэробный гликолиз, обеспечивающий сохранение возможности синтеза АТФ и приводящий к накоплению молочной кислоты, "по ведет к выраженному лактоацндозу. 1>го проявляется в снижении величины рН в ткани мотга Величина рН влияет на регуляцию локального мозгового кровотока» который в спою очередь обеспечивает доставку СК к ткани Величина рН определяет функционирование меточных мембран н активность ферментов, участвующих и гликолизе. Установлено, что в условиях неполной ишемии или при попытке неадекватной реперфузии происходит дальнейшее снабжение мозга энергетическим субстратом (глюкозой) для анаэробного г,школим, а это ведет к усилению лакгоцнлрза и углублению поражения нейронов (Yoahida S . 1992).

Истощеине энергетического субстрата приводит к нарушению функции Ka'/Na" - насоса, возникает деполяризация клеточных мембран, нарушается их проницаемость Ионы кальция в значительных количествах поступают in внеклеточной жидкости внутрь клеток. Включаются дополнительные повреждающие механизмы, в том числе высвобождение свободных жирных кислот, накопление свободных радикалов, стмулнрующнх процессы перскисиого окисления лнгнгдов, что приводагт к быстрой гибели нейронов. В процессе рингтня ишемии избирательно нарушаются механизмы сннвшической передачи. В Мозге увеличивается внеклеточная концентрация глмма-амнномлсляной кислоты н глутаматл В ншемизировашюй ткани уменьшаете* синтез дофа-мина н норалреналииа, а высвобождение серотонииа намного возрастает Все это приводит к нарушению ауторегуляцни мозгового кровотока, patiiirTHJO юэослазма, усилению агрегации тромбоцитов н формированию онутрисосудиетого стаза, что в свою очередь углубляет ишемию, делает ее необратимой Кроме того, высвобождение юттехоламниов к» прссшвптичееком уровне может, по-видимому, вызвать усиление активности нейронов и Возникновение дополнительных потребностей в энергетическом субстрате. Что в условиях его дефицита при ишемии углубляет ишемическос поражение. Также, в процессе перскисного окисления лнпилов повышается образование простаиондон и лейкотриеноа. Й комечиом итоге это ведет к изменениям сосудистой реактивности, нарушению проницаемости сосудов, повышении aper-auHOHJtofl способности тромбоцитов, т.е. к еше большему углублению ишемии (Komoba Y. El al.,l99S)

Таким образом, в процессе необратимого изменения структур клетки при ишемии ключевое значение имеют токсическое воздействие на клетку избыточное накопление возбуждающих аминокислот, обозначаемое как эксайтитаксичиость (от англ. to excite - возбуждать), лавинообразное поступление Са3' внутрь клетки, распад клеточных мембран, накопление свободных радикалов, продуктов перекшного окисления липидов и зйкозаиоидов. Под влиянием окисленных ЛП происходит снижение выработки эндотелием зидотсЯИального рслаксирующсго фактора NO и парадоксальная вазоконстрнкториая реакция сосудистой стенки на NO <Orag U.C el a). ,19S9;Cooke J. End,,) <W;).

В последние годы показана важная роль N0 в запускаемых ишемией мозга патологических биохимических реакциях (Kotde м Et al.J9'?4, Nakaki Т. El в/. J 990, L.ipton F Stuarl,t999). Окись дзота (NO) играет значительную роль в функционировании сердечнососудистой системы it синтезируется с участием фермента NO-синтзы (NOS) Известны 3 ижформы NrOS: эидотелналтоя NOS (cNOS), нейрональная NOS (nNOS) и нндуцнбельная NOS (iNOS). В целом уровень экспрессии cNOS н nNOS обусловлен констщуцнанадыю: при этом синтез N0 регулируется за счет поступления внутрь клетки нонещ кштыпи, который п комплексе с ьзугьмодулнном активирует NOS (Ltpton F Stuart,! 999). Напротив, продукция iNOS регулируется на транскрипционном уровне, в нормальных условных этот кэофсрмент в большинстве клеток отсутствует Обычно LKOS синтезируется при активации клеточного иммунного ответа или повреждении сосудов и производит N0 в количествах, которые » I ОСИ ООО рт превышают конститутивную продукцию этого вещества с участием двух других изофоры. Повышенное проникновение ионов Са3' в к«т*у приводит к активации синтезы окиси дзота, 'по увеличивает образование N0 и в свою очередь усиливает формирование свободных радикалов Oj. Исследования, проведенные Koide М Et ol ,1994; Soluifci Т. Et ttl.,1990; LtptMi F Slued, 1999, показали, что КО может опосредовать и нейротоксическое действие глутамата- Глутамат - биологически активное вещество - наряду с другими функциями выполняет роль нейротрвиемкгпера. может выступать в качестве важного связующего звена между основными механизмами поел шкмнчес кой гибели нейронов зксайтотокснчноетмо, оксидантиым стрессом и избыточным внутриклеточным накоплен нем Са1' (Heros R., 1994).

Изучение механизмов гибели нейронов при гипоксии и ишемии, а тоже при дегенеративных заболеваниях нервной системы привлекло внимание к генетически запрограммированной клеточной смерти - цпоптозу (от англ. apoplosis - утрата клето*). Основные типы клеточной гибели на сегодняшний день хорошо изучены. Это некроз, связанный с необратимой гибелью клетки в результате се воспален «я и токсического нарушения. И программированная клеточная смерть (ИКС) - anwmrt, когда нет воспалительной реакции, клетка не разрушается, а сформированные апоптоцдиые тельиа фагоцитируются. Биологический смысл ПК С ■ контроль клеточного гомеостаз» тканей, т.к. он включает в себя невоспалительну» с,шпиню «скомпрометированной ткани» (Savill J. El al. 1994). В экспериментальных исследованиях показано, что по механизму яиоггтоза могут погибать нервные клетки в зоне ишемии Это связано с разобщением нервных клеток с другими клетками, в результате чего они лишаются необходимого нейротрофшесского фактора. Апоптоз, фрагментация ДНК и запрограммированная клеточная смерть являются родственными, но необязательно совпадающими процессами (L'hopp М. et al„

19%). Именно механизмом апоптоза можно объяснить гибель нейронов за пределами инфаркта, т.е. в прилежащих к нему областях мозга (юна пенумбри - ишеыической полутени), в то время как в пределах самого инфаркта нейроны гибнут в результате некроза. Имеется рад морфологических, б1юхимичее*нх доказательств, определявших участие апоптоза и гибели клеток мозга, обусловленных ишемией (LinniK M-D.el oJ.J993). Апоптоз может индуцироваться с помощью разных стимулов и разных условиях, однако ишемия является превалирующим фактором для его протекаинв, включающим усиленную генерацию свободных радикалов (Jacobson N D jaiel 1,1996), • том числе NO-радикала (Nicolcra P. El ol, 1995), нарушение мнтохоmptил ьиой функции (Wolvertang EJ- et al.1994; Jacobson N.D.,1996), увеличение KoiiueirrpauKH свободных ионов кальция в цитоплазме поврежденных клеток (Nicatera P. El al,1995), активацию цисгеиновых протезi (Chan S L ,1999), фрагментацию ядерной ДНК В числе первых авторов, продемонстрировавших подверженность нейронов алолтозу в зоне ншемической полутени были LinniK M.D. с соавторами, 1993 год В дальнейших исследованиях било показано. что культура нейронов, обработанная Mn-СОД резистентна к апоптозу. вызываемого ншемней (Keller J N., 199В) Критическую роль а стимулировании апоптоза играет снижение эндогенных лтюхеидпнтов, Выбор типа клеточной смерти во многом определяется тяжестью повреждения, зрелостью клеток и концентрацией свободного Са3*. Некроз является преобладающим механизмом острога периода длительной окклюзии магистральных артерий головы, и случаете более магкого экспериментального воздействия гибель клеток может идти по пути апоптоза, при очаговой ишемии - в зоне иикмнческой полутени (Федорова Т.Н. ,2005).

Согласно теории ншемического каскада (Скворцова В.И ,2004) отдаленные последствии острой ишемии начинают проявляться па 2-3 часу, достигают максимума через 12-36 часов (л виде окислительного стресса и локального воспалеиш!) и 2-3 сутки ( в аиде апоптоза), ню сохраняются длнтеяыю ( в течение нескольких месяцев, иногда больше), способствуя прогресснровянию процессов атерогенсза и диффузного повреждения ткани мозга (энцефалопатии).

С точки зрения гистопатологии нервной системы развитие энцефалопатии sh-LHL'Tc-я патоморофолвднчексич результатом существования программированной клеточной гибели в зрелой и виеои'одиффсрснцированиой ттани (Федорова ТНДООЗ) В то же врем*, развитие ШОЛЮЖ подразумевает возможность терапевтического вмешательства на ранних этапах путем нигабирования процессов клеточной деградации

1-1-2, Роль артериальной гипертеизнн при хронической ишемии мозга

Важнейшее место в проблематике хронической ишемии мозга наряду с АС занимает артериальная гнпертетпия (АГ) Известно, что АГ является ведущим фактором риска НМК различного характера (Pancioli А~М„ Broderick J„, Kolhari It El al„I99S), При этом следует особо подчеркнуть, что, помимо хороют известны* острых НМК геморрагического характера с развитием ннтранеребральных. субарахиоидадьных кровоизлияний н острой гипертонической энцефалопатии. АГ служит также более частой причиной острых НМК ишемнческого характера.

В литературе встречаются разные термины для обозначения патологии мозга при АГ - «гипертоническая лшефалопития». «острая и хроническая гипертоническая энцефалопатия» и др, (Верещагин Н В и соаит.,1997). В МКБ-10 используются термин игипертензивная энцефалопатия." Развивающиеся при АГ патологические процессы в сосудистой системе мозга во всем многообразии не только обусловливают патологические изменения мозга, ito н находятся под влиянием церебральной патологии, изменяющей метаболизм мозга

Такое влияние обнаруживается не только по изменениям метаболизма, но и по морфологическим признаком, например, таким, как образование конволютов в системе сосудов мнкрошфкуляторното русла, залустевание одних сосудов н неоваскулогенез и перекаднбровха в других, адаптивные изменения сосудов, функционирующих в новых условиях кровотока- Эта взаимосвязь и взаимообусловленность изменений сосудов и ткани мозга при АГ наиболее адекватно отражены в предложенном Верещагиным H.BJ992 термине «гипертоническая аигноэнцефалоплтия». Гипертоническая внпюэнцсфалопатия характеризуется комплексом различны* острых it xpoiurtecKHx изменений сосудов мозга, обусловленных АГ и приводящих к возникновению ш»ффузиых и очаговых изменений г клин меда» разного характера, величины, степени тяжести и давности. При АГ наиболее тяжелые изменения обнаруживаются в интраперебральных артериях диаметром 70*500 мкч и МЦР Изменения в сосудах МЦР при гипертонической ангнопагнн могут быть острыми, связанными с сосудистыми крнадмм или НМК. и старыми К острым изменениям следует отиосгетъ отек стенок мнкрйчосулл* с сужением и закрытием просветов ня отечными эидотслиоцитамн, тромбоз» мнкроэмболню и некроз. К старым изменениям сосудов МЦР относится фиброз стенок с облитерацией win расширением просветов, пролиферация клеточных элементов с формированием конволютов (микрососуды с несколькими просветами). Этот процесс неоваскулогеиеза является, с одной стороны, приспособительной реакцией, направленной на восполнение выключенных из кровотока мнкрососудов. а с другой - конволюты демпфируют кровоток при его колебаниях, играя роль мнкросифонов (Анестиднада В.Х. н соавт, 1977).

Показано, 'сто эти изменения обнаруживаются во всех отделах мозга. Чаще они выявляются в бассейнах с сужеш«ыми просветами Изменения сосудов МЦР существенно меняют архитектонику мозга и условия кровотока в нем и способствуют развитию хронической гипоксии Морфологическими признаками гипоксии и ишемии белого вещества при тяжелом течении АГ является развитие наряду с инфарктами множественных очагов неполного некроза, также расположенных преимущественно в глубоких отделах полушарий. Очаги неполного некроза определяются как вокруг инфарктов, тах и на отдалении от них. Они характеризуются частичной гибелью маслиновых оболочек при сохранности аксонов, выраженным отеком белого вещест№> в области инфарктов и зон неполного некроза. В зонах неполного некроза обнаруживаются также скопления немногочисленных зернистых шаров»

Часто очаги неполного некроза наблюдаются вокруг сосудов МЦР с признаками нарушения проницаемости стенок. Кроме того, в белом веществе астроцитоа, преимущественно типа тучных клеток Ниссля. обнаруживаются « другие ПГГОЛОТНЧССКНе изменения, сопровождающиеся появлением мелких полостей К ним относятся очаги периваскулярного энцефаполнзиса к крнблюры, реже полости, содержащие СНдерофагН. Диффузные изменения в итоге приводят и развитию споипюэа белого вещества, который наиболее рано развивается в перияемтрикулярнкых отделах вокруг и средних рогов бадоныч желудочков, Все это лежит л основе хороню известного феномена лейкоарсоза, проявляющегося диффузным снижением (на КГ и МРТ) шютноетн и изменением физических характеристик белого вещества (V. Hschinski. I9S6). Наиболее выраженная деструкция белого вещества с распадом миелина и развитием оюигноза наблюдается а случаях днециркуляторной гипертонической энцефалопатии, сопровождавшейся развитием синдрома сосудистой дсмениии. В этих случмх спонгтюз не ограничен* перивеитрикулириымн областями, а распространен на значительные территории подкоркового белого вещества обоих полушарий Эта форма -субкортикальная артериоеюмротическая энцефалопатия (или болезнь биисвангерп), Важное место » нарастании сочетанного никмического ншемического и гнпокснческого повреждения белого вещества в условиях тяжелых изменений его сосудов при ЛГ принадлежит нарушениям общей гемодинамики в связи с особенностями аигиоархнтсктоннкн белого вещества. Известно, что белое вещество обеспечивается наиболее дисгальиыми ветвями церебральных артерий. у которых коллатерали развиты слабо или отсутствуют, Средние н глубокие отделы белого вещества являются внутримозговой зоной смежного кровообращения между ветвями корка книедулмршдх артерий, отходящих от поверхности мозга и от хореондальных артерий, и поэтому наиболее чувствительны к редукции мозгового кровотока (De Reuck Jet al.,1980).

По мнению Fayard Р В (1999), развитие наиболее ранних изменений в перивеитрнкулярных отделах белого вещества, включая изменения энендимопитов. вен и сосудистых сплетений, указывает на определенную роль в их патогенезе расстройств венозного кровообращения, л также нарушений ликвороэннсфалического барьера и лнквородннамикн при ЛГ. Как считают

Моргунов В.А., Гулевсгая Т.С- (1997), совокупность всех этих факторов объясняет "большую» уязвимость белого вещества н развитие тяжелой сто пато.югнн (по сравнению с корой мозга) при хроническом течении АГ.

В подавляющем большинстве работ высказывается мнение, что немаловажное значение в развитии и течении хронической ишемии мозга имеют реологические и биохимические характеристики кров», являющиеся в большей мере отражением основного заболевания (Клименко ЕД-.1981; Робуле ВХ ,1989; Федорова Т.Н. Суслииа 3-М,.2003; Гусев Е-Н.,Скворцов* в,И, 2004;), Обнаруживаются нарушения мшроциргулИШН, обусловленные повышением футоднонхты(ой активности тромбоцитов, вязкости крови, латентные признаки днссемннировшиюго анутрнсосуднстого свертывания Наиболее существенные реологические изменения наблюдаются у больных с типами Ii6 и IV гиперлипндемни.

Таким образом, хроническая ишемия мозга (ХИМ) - J то прогрессирующее многсючаговое или диффузное поражения головного мозга, проявляющийся кпниичоски неврологическими, нейропскхологическимн к/или психическими нарушениями, обусловленный хронической сосудистой мозговой недостаточностью и'нлн повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения. Патогенез ХИМ обусловлен как исластаточноеп>ю мозгового кровообращения, которая может быть хронической (вследствие атеросклеротнческого или диабетического поражения стенки сосудов, артериальной пшертензин. венозного застоя, изменения реологических свойств крови, сердечной и легочной недостаточности и тд), так и обусловленной повторными острыми эпизодами дисциркуляцин, которые могут проявляться клинически или протекать бессимптомно. Все зги механизмы приводят к гипоксии мозговой ткани, которая влечет за собой диффузное нлн многоочаговое поражение мозга. Степень изменений мозга в зависимости от выраженности поражения церебральных сосудов, их калибра и остроты развития ишемии, колеблется от изменений отдельных нейронов, глиоцитов и волокон белого вещества до инфарктов разлитой величины и локализации.

I.IJ, СвобоДИОрЯДИКЯЛЬНЫС процессы при ироннчсскной НШСМНИ М01П)

Окисление и продукция свободных радикалов является неотъемлемой частью метаболизма живых организмов Активные формы кислорода (АФК) генерируются в различ1шх бжыдагичееких системах в ходе нормального аэроб) к> го дыхания митохондрий, которые являются их преш^'щеетвеннымн эндогенными источниками Экзогенными источниками АФК является УФ-раднация, инфекционные агенты (вирусы. Бактерии), ировоспалнтсльиые цнтокины, окислительный стресс. В иорме свободные радикалы участвуют в выполнении важнейших физиологических процессов п организме" в модуляции сосудистого тонуса» в механизмах памяти, реакциях воспаления, регуляции о «очного рост Контроль продукции активных форм кислорода, имеющих двойственную роль в метаболизме клетки, осуществляет антиоксндаитная система» регулирующая баланс свободнораднклльных процессов. В состав этой системы входят ферменты (супероксндднсыутаза, каталаза, гяутатиои-пероксидаза. глутатнои'Трамеч|>ераза, белки (ферритнн, трансферрин, (Кру до пл азмк и, альбумин) к многочисленные иизкомолскулкрные антиокендаиты (витамин Е, убихниол, каратинонды, витамин С» карнознн, ацетил цнстсин. твурин. мочевая кислота, билирубин и др,). Антиоксидантные свойства способны проявить стероидные гормоны Для мозги характерно низкое содержание основных компонентов аитиоксидантиоН защиты В целом, именно дефицит аитцоксидантной системы в мозговой ткани обыкняег ее особую чувствителыюсть к продукции свобадиораднкальных соединений (Болдырев A.A.100U Одииак М.М.2002). Так, составляя всего 2% от общей массы тела, мозг утилизирует 20-25У* получаемого кислорода, поэтому переход п сюбоднороликпльиую форму ложе 0,1% мстабол нз ирусмого нейронами кислорода окажется токсичным для мозговой ткани Система аитиокейдантов определяет суммарную антнокнслнтсльиузо активности (АОА) липндоя ткани, которая зависит как от количества н взаимодействия эндогенных литиоксидамтов. та* и от присутствия компонагтоа. способных к радиколобралойаиию или ускорению окислительных реакций. В условиях патологии, когда антиоксидпнтныс системы не в состоянии нормализовать клеточный уровень АФК, в тканях накапливаются продукты их взаимодействия с клеточными компонентами, что является сигналом к вступлению в действие систем клеточной репарации с целью поддержания целостности клетки: разрушение необратимо окисленных белков, удаление поврежденных жирнокнсаотных остатков фофефолипндов, нуклеиновых кислот, репарадня мембранных структу р, результатом этих процессов является накопление в кчегках и тканях организма большого количества метаболитов: модифицированных лнпидов (гидроперекиси жирных кислот, .малоновый лиалъдегнд), белков (содержащих SH- группы, карбонияиХ фрагменты окисленных куиеоткдев. Накопление тгкх продуктов свидетельствует о СОСТ0Я1ШИ окислительного стресса, переживаемого организмом (Болдырев А.Л.2001) Таигм образом, окислительный стресс - это нарушение баланса между продукцией свободных радикалов и механизмов антиокенлйктного контроля за их содержанием, которое сопровождается повышенной скоростью образования свободных радикалов и снижением активности АО системы, что приводит к гибели клети», поскольку молекулярной мишенью для действия свободных радикалов являются лтанды, белки и ДИК.

Механизм перекисного окисления лнпидов ("ПОЛ) в клетках ЦНС аналогичен механизмам в других тканях, одзгако и1Г1еисивн<кгп. процесса здесь значительно выше (Parker L.,1992). Во многом тго определяется высоким содержанием л мозге полнненасыщениых жирных кислот - субстратов ПОЛ. Так, содержание фосфолнпндов в мозге в 1,5 раза больше, чем • печени и в 3-4 раза больше, чем в сердце. Высокая интенсивность ПОЛ в ЦНС определяется также высокими концентрациями ионов металлов с переменной валентностью, необходимых для функционирования ферментов и работы дофаминовых рецепторов Нарушения кислородного метаболизма приводят к шндспу, который способствует высвобождению ионов металлов, становящихся катализаторами свободнорадикапыгых реакций Таким образом, продукции свободных радикалов в нейронах может усиливаться а результате различных неблагоприятных факторов, а также при изменении условий функционирования или теистически детерчминроваиных дефектах клетки. В течение последних лет рядом авторов была выдвинута концепция о существенной патогенетической роди саободнорадихалииых реакций в повреждении клеток мозга, обусловленных его ишемией (Биленко М£.,№; Hillerd L. Ъ а),1988; Дюмасв K.MJ995; Зозуля Ю.А.ДООО; Болдырев А-А-ДОО!; Brown М М ДОИ). Наряду с уШпепки концентрации субстратов ПОЛ в зоне ишемии нарастает интенсивность генерации активных форм кислорода (АФК). накапливаются прооксиданты - стимуляторы ПОЛ, Эта условия сочетаются со снижением активности витаояендантных ферментов н нарушением функции физиологических систем защиты. Очаговая ишемия характеризуется Продукцией свободных радикалов, высвобождением глутамата hi очагв заболевания, который днффузно перехолнт в зону ишсмнческой иолу-гени, увеличением в поврежденных нейронах ионов Са3' активацией синтеза N0, В дальнейшем происходит индукция Ш-синппы в эндотелии и лейкоцитах, азгтнвашм ЦОГ-2 в нейронах н повреждение митохондрий Ишемия и последующее цозобновление кровотока (реоке иге нация) - процессы, которые приводят к генерации АФК В случае нелозмож«юстн неЙтрииизоьагь избыток лФК", генерируемых в условиях ишемии мозга, происходит активация каскада реакций, вызывающих хаотическую (но тану некроза) или программируемую (по типу апоптоза) смерть клетки (HachinakiV. ДОС 1; Скворчова В .И., 2004). Активация ПОЛ наблюдается не только при остром ишемическом повреждении мозга и реперфузии, когда зтот процесс развивается лавинообразно и приводит к развитию окислительного стресса. Повышение концентрации продуктов ПОЛ возможно также у бальных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Состояние анти- и проокендантной системы а процессе старения является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность развития различных патологических состояний, в частности сосудистой деменции. развитие которой обусловлено снижением мозгового кровотока н. соответственно, развитием гипоксии тканей, которые приводят к развитию окислительного стресса (Авакяи Г.Н., 1998;Зозуля Ю.А.2000; Федорова Т.Н 2003; Смирнова И.Н., 2003, Котов С В. ,2003, Федни АИ., Румянцева С А-,

2004) В нарушении свободиорадикольных процессию у больных хронической ишемией мозга можно мдалнтъ начальную стадию, когда нарушение кровотока и пгпоксня приводят к интенсивной генерации АФК и мобилизации АО системы. С нарастанием гипоксии мозга, интенсификацией генерации АФК происходит истощение эндогенных антнокснлантиих ресурсов, и результате чего щцраженпые изменения качественного и количественного л ИЛ ИДИ ОГО и белкового составов клеточных мембран, окислительная деструкция ДНК, дисбаланс АОА системы может привести к интенсивному плогггозу нейронов (Бнпенко М В,I'Й-, Одннак ММ , 2002; Скворцом вн-д004).

Таким образом, иикмическое повреждение мозга сопровождается гипоксией, повышением паринлльного давления кислорода в тканях и увеличением интенсивности свободнораликальных процессоа. за счет; а) образования по периферии юны ишемий и инфаркта перфузируемой прооксилднтной области; б) усиления генерации лейкоцитами периферической крови АФК {активированные лейкоциты, мигрируя в зону ипкмического повреждения и фагоцитируя детрит, резко усиливают перекисное окисление липидов; в) аугоокиелення накапливающихся в зоне ишемии восстановленных эдекгроиотранспортных факторов; д) накопления в зоне ишемии фермента кеаитннокендюы. ее субстрата ксантнна н активации кевнтинокендлмюго пути генерации свободных радикалов - основного механизма развития нротелилльной дисфункции; е) снижения активности антиоксидотных ферментов в зоне ишемии.

Однако, несмотря на наличке универсальных закономерностей, процесс церебральной ишемии во многом индивидуален, и особенности его течения определяются тяжестью предшествовавшей ХИМ, фоновым сосгоянием метаболизма мозга, статусом и реактивностью нейроиммуноэндокрннной системы (Верещагин RB.1W7), а по мнению Болдырева А.А.,2004 устойчивостью (резистентностью) мозга к окислительному стрессу,

Поиск причин избирательной чувствительноста нейронов по отношению к гипоксии, как универсально*^ явлению, сопровождающему многие заболевания и патологические состояния, ведется многие десятилетня Повышенную чувствительность нейронов к гипоксии сюишлн с филогенезом, особенностями воскуляризаиин, особенностями зиергетнчтекого обмет, с локальной метаболической потребностью н ллошадью дендритов (Снееорев Г1-Е.,19б( > Еще одной попыткой обыкшгтъ избирательность поражения клеток, и* органелл и групп клеток (Сармдов Д.С . 1938) является рассмотрение этого феномене с учетом принципа дискретности биологических процессов и перемежающейся активности функционирующих систем, которая обеспечивает нормальное функционирование клеток н ткани в целом. Благодаря тому, что однотипные структуры находятся а неодинаковом функциональном состоянии, их реакция на повреждающий фактор также различна, т.е. соседние клетки одной и той же ткани поражаются в разной степени (Крыжанонскнй Г,И, 1974). На зтом фе^ючене основами исследования, изучающие жизнеспособные, но не функционирующие нейроны вблизи инфарктов и кровоизлияний, в пределах зоны пеиумбры (Hachinaki V.,2001). Доказано, что в экспериментальных условиях ишемии мозга нейроны могут гибнуть как по пути аяонтоз*, так и некроза. Умрет ли нейрон, когда подвергнется инсульту', зависит от выбора этого пути, что по многом зависит от функционального состояния митохондрий (Nicotcra P-, Lipion S-A, BfOreon J.,)999),

Многообразные no характеру, локализации, давности, патогенезу и морфогенезу изменения сосудов и ткани мозга, развивающихся при артериальной гипертонии и атеросклерозе и их сочетаниях, не являются просто суммой этих изменений. Формируется феномен множественной патологии мозга - полипатия - новая качественная характеристика измененного мозга (Верещагин H B.I997} Степень выраженности феномена гюлнпатии мозги при АГ и АС различна в каждом отдельном случае- (Сак было сказано, возможность развития такой множественной патологии мозга у индивидуума определяется, но-вндимому. особенностями н возможностями резервов организма, которые позволяют ему справиться до какого-то момента с различными по степени ншемнчсскнм повреждениям Выявление и изучение этих резервов, а именно устойчивости мозга к ишемическим повреждениям. которую мы определяем «сок ^церебральная резистентность», относите* к одной ю важнейших задач импямяроМПЕ

Изучение функционально-энергетического статуса клетки • условиях патологан определяет поиск методов лекарственного и немедикаментозного воздействия на клеточный энергетический потенциал.

Сложность н взаимосвязь нейротрофнческих, метаболических и цирку лктарных нарушений, каскадный характер биохимических юмошй, развивающихся в процессе формирования ишемии мозга, служат обоснованием дая разработки новых методов зашиты от гипоксии. Эти методы направлены на повышение устойчивости мозга к ишемии, уменьшение степени нокмического повреждения, на поддержание оптимального соотношения между церебральным метаболизмом н кровотоком на разных этапах каскада биохимических реакций, возникающих в процессе развития ишемии.

14, Фармакотерапии и мемг.шкаментэиые методы лечения окислительного стресса при иронической ишемии мозга 1.1.1 Применение антноксн.тангов при хронической ишемии мозга

Об интенсивное™ научного поиска в области терапии хронической ишемии свидетельствует проведение большого числа клинических испытаний препаратов, улучшающий коллатеральный кровоток, гидродинамические свойства крови, мозговой метаболизм (Sogousslavsky J. et al„ 2002, Вгеп et al.,2002; Bush e. Et bL, 2001; СошцеИ C-. 2002; Donnan GA. 2002).

По мнению большинства отечественных и зарубежных авторов лечение хронической ишемии мозга должно включать воздействия, направленные на основное заболевание, на фоне которого развивается процесс (атероехпероз, артериальная гипертония, вас кули ты и др.), коррекцию основных синдромов, воздействие на церебральную гемодинамику, метаболическую терапию. Основными методами сткШфнчеекото консервативного лечения, по мнению В.И Скворцовой, 2003г. являются: 1) нормализация кровоснабжения мозга с помощью вазоахтнвных препаратов и лекарств, шшяюшнх на ежртиванпе крови 2) иейропротскиия с помощью препаратов, влияющих на метаболизм мозга

В качестве вазоактивных препаратов назначают шшнорнзин (стугерон), иицерголии, вгипопетан (кавюттон, галндор), производные никотиновой кислоты. Анализ 20-лстнего опыта применения кали шона показал» что препарат обладает избирательным вазоднлатнруюшим к амтнваюконетрикториым действием на мозговые сосуды, ннгибирует пгрепишю и адгезию форменных элементов крови, а также способствует улучшению окислительно-восстановительных процессов в ткани головного мозга. усилению транспорта глюкозы и повышению ее утилизации, нормализации энергетического метаболизма. С целью улучшения мозгоино кровотока и метаболизма ткани мозга широко применяется гцярогенизироааяный алкалоид спорыньи ал ьфа-д и гид po-j proxpi 1 пти н (вазобрал), действие которого основано на улучшении церебралыюш кровотока, реологических свойств крови н мнкроцнркуляцни. а так же оптимизации обменных процессов в ткани мозга- Сопоставление влияния антитромбоцитпрных препаратов сказало высокую эффективность аспирина в лозе I чг/кг/сут (Berge Е. El о1» 2000), Установлен достоверная эффективность трешала (пснтоксифштнна), оказывающего комплексное реологическое действие» направленное ж только на уменьшение агрегациомюй способности тромбоцитов, но и иа улучшение деформнруемостц мембран зркпроцито» н нормализацию чнкроциркуляцни я целом. По мнению Е И. Гусева, В И Скворцовой и совет,, 2003 широкий спектр препаратов с антнпгрелигтным действием позволяет каждому Сольному подобрать наиболее оптимальное лечебное средство, учитывал индивидуальные особенности иептршшюй и церебральной гемодинамики, сосудистой реактивности, состояния сосудистой стенки- Так. у больных молодого возраста е гнперкннегически-ч типом кровообращения (выраженная тахикардия, стойкое повышение систолического артериального давления) предпочтителен выбор ^-лдреноблокаторов (обзнлаи, аиапрнлии), облалакниих Л1ГТиагрсгацИоннЫмн свойствами. У пожилых больных целесообразно назначение тлюпротепр» («итак, прозсктии» цармидии), также тшнмоп аитнтромбсщитариое действие. В исследованиях Л.В.Стаховской к соавт,, 2003 разработаны дифференцированные схемы применения различных антайгрепштных средств (ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля, дипнридвмола) я основе которых лежат нх безопасность, наличие побочных действий, особенности гемостаза конкретного болыюго. Важным направлением неЯрворопспишб терапии является применение препаратов с нейротроф1Ргескими и нейромодудггорными свойствами Поскольку полнпептндные нсйротрофнческие факторы не проникают через гематоэнцсфалнческий барьер, их использование ограничено, В связи с этим большое внимание уделяется изучению 1чигкомолякулкрнцх нейролептндов, которые свободно проникают через П>£ и оказывают мнотостороиire действие на ЦНС (Caplan L-R.,f998 J, Одним из наиболее известных препаратов иейтрофического ряда является церебролнзии, представляющий белковый гнлролизат вытяжки из головного Moti-a млекопитающих, активное действие которого обусловлено фракцией низкомолекулярных пептидов. Защитные эффекты иерсбролнгииа на ткаиь мозга включают его оптимизирующее действие на энергетический метаболит! мозга и гомеото шыци, стимуляцию внутриклеточного синтеза белка, замедление процессов глупшат-хал ьцнеиот о каскада и перекисного окисления лнпидов Вместе с тем препарат обладает выраженным нейротрофнческнм эффектом. Рспаративная терапия направлена на улучшение пластичности мозговой ткани, активацию образования ткиншпокеш связей, увеличите плотности рецепторов. Препараты, облалдюшне трофическими н модуляторными свойствами (актовегин, а также ноотропы {производные ГАМК), производные холина (глиатнлнн) усиливают регенеративно-репаративные процессы, способствуя восстановлению нарушенных функций. По мнению АН-Бойко, Т.ВСкдорепко и соант,2005) профилактика прогрсссироваим хронической ишемии должна проводится с учетом ее гетерогенности при субкортикальной артериесклерапгческой энцефалопатии и мультиинфарктном состоянии на фоне артериальной гилсртеизни в оаюве лечения лежит нормализация АД с коррекцией цпркаднопэ ритма, При мульгиннфаркгном состоянии на фоне множества кврдиозмбодий, аигио- н коогулопатнй (особенно при иитифосфодилидиом синдроме) помимо шггигирепинто», пОШШ контролированный прием шяшушю (варфарии). При ятсросклеротическей аигиопапгн головного мозга наряду с антивгрегинтачи н шткклеротнческой терапией (диета, ст&тины) по многих случаях при наличинн стежки Солее 70% показано проведение реКОиструкПИшы*операций (Al-Mubarak N ctal ,2002).

В патогенезе хронических цереброваскулярных заболеваний выраженная активация процессов ПОЛ связана как с собственно кшсмнчсским процессом ■ головном мозге, так и с поражением сердечнососудистой системы в целом (при атеросклерозе и АГ)- Поэтому при разработке подходов к терапии этих заболеваний встаОт вопрос об адекватной коррекции нарушений процессов ПОЛ, направленных ид усиление аитиокендянтной системы (Суслнна ЗА и соавт. 2000: Фсдни А,И. Румянцева С-А, 2000). В течение последних трвх десятилетий идет постоянный поиск идеального антиокендантп для применения а ангиопюневродогин. Группу синтетических о1гпго«сидо1ггов представляют синтетические аналоги витамина Ё (азотокоферол, гролокс С), ароматические фенолы и полифенолы (нонол, пробукол, дибуиол, гетероароматнческие фенолы (3-окснпирцднны, 3-оксихинолины, 4-окснизокниодины и другие оксипронзводиые азотистых гетероциклов), азотистые гетероцнклы (1,4-ДНГИдропирндины; некоторые проюмхные индола, барбитуровой кислоты и феиотиагзина, стабильные шпроксильные радикалы, металлы — (селенорганкческие вещества, оргвномствдлсодержащие препараты железа и цинка), органические кислоты и их производные (аскорбиновая и нзолскорбнновая кислоты, галловая, тиолропноновая. ретниосвая, фитиновая кислоты), аминокислоты (цистеин, ТКОурацня, 5-гидрокс1гтриптофаи) (Дюмаев К.М-, Воронина Т А., Смирнов Л.Д., 1995), карнознн и родственные ему соединения (Болдырев А А. 19ЗД).

Эффективным днтиокеидантом с иротивоишемическимн свойетаамН является в-токоферод, положительное действие которого продемонстрировано пря ишемии почек, сердца к печени (Биленко MB. 1982)- В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сообщалось о профилактике при помощи aimiMHiia Е нефатильного инфаркт миокарли у больных атеросклерозом (N.G, Stephens et all, 1996). В других исследованиях показана тенденция к уменьшению смертности от хардноваскулярных заболеваний при длительном приеме нюш доз витамина Е в комбинации с р-киротином и селеном (WJ.BIol d а),, 1993), Результаты исследования Azen S.P, с соавт (1996) показали, что прием витамина Е может препятствовать прогресснрованню атеросклеротнческого заболевания Федоровой Т.Н (1995) получена нормализация процессов ПОЛ по сравнению с контрольной группой при включении витамина Е в комплексную терапию ншемических ОНМК, обусловленных атеросклерозом, ни 21 сутки заболевания, Есть данные о положительном влиянии р-каротина при кпрдноваскулярыых заболеваниях (G van Poppel. 1996). Однако, жирорастворимые антноксиланты, особенно биогенной природы (а-токоферол, р-каротнн, ретинол) имеют одни недостаток: они начинают функционировать лишь после встраивания в структуру мембран, т.е. через IS-24 часа после введения (Бурлакова Е Е. и др. 1982) Поэтому л «острых» ситуациях для защиты мозга более широко применяют антноксиланты, способные проникать а мозг или накапливаться в его мнкроцнркуляторном русле, т.е. водорастворимые (Hall E-D. с соавт. 1996). К'арнозин оказался эффективным при коррекции острых ншемических повреждениях мозга и острой гипобарической гипоксии у экспериментальных животных: снижал их смертность, уменьшал тяжесть общемозговой и локальной неврологической симптоматики, чему иосвяшенш монография профессора Болдырева А.А. (199?) Коэгонм Q10 - убкхнион оказался эффективным при лечении ишемии мозга и вазоспаэма у кроликов (Gneb Р-, 1997). В клинических условиях этот препврат удачно прошёл 15 рандомизированных сравнительных исследований в кардиологии: при хронической сердечной недостаточное™ (Soja A M, Morten* en S.A., 1997), НЕС (Sena 0„ Liasoni F et al. 1991) и систолической артерндльной гнпсртсимн (Yaniagnmt Т., Takagi М. et aJ. I9S6).

En? эффективность особенно актуальна при использовании статииов, для коррекции побочного свойства статииов подавлять I "МГ-КоА-рсдуктазу, снижать синтез щсвдпоната и все* веществ, синтезируемых с его участием, в ключа» CoQIO (Haiti veil В j„m9>,

Протекторное действие ионолв показано при таких поражениях ЦНС, как ишемия и травма головного мозга, стрессорные повреждения (Бнлешко М.В., 1982. Прилнпко Л,Л. 1982), эксиериме>титьиая ишемия головного мозги с реперфузией (.Федором Т Н., 199$}. Т половы с соединения (липоевая кислоте) способны накапливаться в мозге и обладают выраженным аитмоксидантиым защитным действием а успениях экспериментальной ишемии мозга с рециркуляцией (ShivakUflMT B,R rt at., 1995), Достаточно эффективным антноксидантом квляегся мочевая кислота, которая уменьшала зону инфаркта на 75% спустя сутки после 2-х часовой окклюзии СМА как при ее ирофнлпкгнческом введении, так и немедленно срезу после вызывания ишемии (Yu Z.F с! al,, 1998),Особые усилия прилагаются для поиска новых синтетических антиоксндацтов с заданными свойствами (Hall E.D., Pazara ICE.; 1988). С большим или меньшим успехом за рубежом в условиях экспериментальной ишемни мозга испытан ряд онтнрадикальиых и шттноксишнгтных средств Из них наиболее обнадеживающие результаты дали перехватчик радикалов и лнтиохеидант MCI- 186, который ингибнрует развитие постншсмичесхого отёка мозга, воздействуя на каскад арахидоновой кислоты (Nislu Н,. Wetawbe Т., 1989) и представители группы пирролопнрнмндинов (Hall E.D. et at, 1997). Тнрнлазад метилат из группы лазорондов ■ 21-вминостероид. лишенный традиционных глюкокортикоилных свойств, уже применяется за рубежом в клинике (Wilson J,T- et aL 1992, Kail Б4>„ 1993).

Наиболее перспективными антиокендазгтами для зашнты мозга от ишемии в клинической практике оказались производные 3-океипирилииа -эмокенпин и мекенлол, относящиеся к водорастворимым аитзгокснлшгтам биогенного типа и являющиеся структурными аналогами соединений группы витамина В6 (Дюмаев КМ и др, 1984, 199$) Важным положительным свойством атиокендантов этой группы является способность проникать через гемятомшефалнческкЯ барьер

Эффективность эмоксипнмл исследовалась у больных с ишемией мозга ив фоне артериальной гипертонии и атеросклероза, преходящими и острыми НМК ишемнчеекого характера- В результате лечения эмоксипином у 70*4 больных было отмечено улучшение общего состояния, что проявлялось в улучшении настроения, появлении ощущения бодрости, уменьшении головной боли, головокружений и пошатывания при ходьбе, улучшении внимания и способности х запоминанию, а также в уреженин ПНМК. В 1юстояшее время уже имеется большое число публикаций о высокой эффективности мексидолл в клинических условиях, Механизм действия мексидола такой же, как и у эмокенпинл, но, кроме того, обусловлен наличием в его молекуле янтарной кислоты, Такое сочетание обеспечивает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза н снижение степени угнетения окислительных процессов я цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания ЛТФ и крелтинфосфята, активацию 5Иергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран {Дюмаев К М н др, 1984, 1995)

В неврологической клинике Федорова Н.В, (2002) при лечении мексидолом в дозе 40Q мг в/и в течение 30 дней больных с ХИМ наблюдала уменьшение основных симптомов заболевания в 89% случаев, что было сравнимо с ■>ффективиостью тршшкшшх визаохтивных препаратов. При этом отмечалось также улучшение выполнения нейропснхологнческнх тестов и ЭЭГ картины, положительная динамика РЭГ в виде повышения пульсового кровенаполнения, нормализации тонуса преимущественно в аертебрально-базилярной системе и улучшения венозного огтокл. В моиофафин Дюмаеяа К.М- и соавт, (1995) приведены данные Эннни ГЛ., свидетельствующие об уменьшение головных батей, головокружений к психоэмоциональных расстройств, улучшении показателей РЭГ у больных с ХИМ при лечении мексидолом по 150-300 мп'суг. внутримышечно

Положительные результаты лечения мексидолом больных с ОНМК получены -также Мироновым Н.В., Шмыревым В И- и еоалт, (2000, 2002). Этими авторами проводилось исследование влияния мексидол» на пнпидный обмен, систему гемостаза и показатели ПОД у больных с ИИ в остром м восстановительном периодах Было получено снижение уровня первичных продуктов ПОЛ - диеновых коиьюгатов на 21,6%, вторичных продуктов ПОЛ - малонового дивльдегида - на 30,1% н увеличение активности супероксидднсмутазы на 18,9%. У этих же пациентов было показано снижение уровня холестерина и крови н козффншкита втерогенности, а также снижение агрегации трочбоиитов н эритроцитов, повышение фибрииолитической активности крови н активированного частичного тромбоплаепкового времени Аналогичные результаты динамики ПОЛ описаны Мироновым И. В., Смирновым Л Д и соввт- (2002) и у больных с ПНМК.

Мультицеитровые клинические iwutseumii доказали Нсокуп эффективность использования комплексного онтнокендотгпгого препарата -цитофлавина, содержащего янтарную кислоту, рибоксин, ннкотннамид и рибофлавина моноиуклеотид катрня (Котов С В.,2003; Федин А Н , Румянцева С А . Суслина З А . Скоромец А А, и др., 200-4) Механизм ангипглокснчес*ого действия препарата связан с увеличением активности сукцниатделшрогеиа^ы, флавинредухтаз, восстановлением уровня макроэргов н активацией системой митохоклрнадьного транспорта.

Обоснование применения комплексного препарата интарной кислоты «Цнтофлавина» в качестве антнокенляптв при □с ребро ва скуля рн ых заболевиниих

Основным действующим компонентом цнтофлавина in представленных ингредиентов являете* янтарная гаклота (ЯК) • универсальный промежуточный метаболит, образующийся при взаимопревращениях утдмюарь, белке* и жиров в растительных н животных клетках. ЯК является продуктом пятой и субстратом шестой реакции цикла Кребс-a. Система энергопродукции, использующая ЯК, является самой мошной в организме; сукцннатлегнарогсназное окисление ЯК ППММСТ сохранить энергосинтезнруэощую функцию митохондрий в условиях п«пожени при нарушении НАД-зависнмого дыхания клеток (Ивиишгнй Ю.Ю, и соавт, 1998), ЯК снижает концентрацию в крови лютап. пнрувата и шгтратп при гнпокемн; проявляет антнетреесориос действие м счдт влияния не транспорт меднаторных аминокислот. увеличивая содержание в мозге гемма-амнномасляной кислоты (ГАМК) через шунт Робсртса. оказывает нротнвоииземическнй эффект путём восстановления активности фермента дыхательной пели митохондрий цитохромоксилазы (Коваленко А.Л., Петров А-Ю. ir соавт , 2002). Поскольку в физиологических средах организма ЯК находится в диссоциированном состоянии, се солн обладают аналогичным действием В экспериментах Ваиэова В.Х-, Плотниковой Т,М и соавт. (1994) еукцинпт аммония увеличивал выживаемость животных при окклюзии сонных артерий. предупреждал гипоокеигенацию и плюперфузию мозга, уменьшал количество продуктов ПОЛ, Терапевтическое действие сукцинита калия в виде поддержания реакции активации н положительной динамики ЭКГ у больных с ИБС наблюдали Гаркави Л X. и Квакнна Е.Б.(]997), В составе комплексных лекарственных препаратов ЯК потенцирует фармакологические эффекты многих активных субстанций. Например, высокая илкопрспехториая активность ЯК в сочетании с лимонной кислотой реализована в таблетках «Лимонтар» (Корнсев А.А., 1995. Шевелёва ГА. 1996), для улучшения всасывания натриевая соль ЯК входит в состав внтнанемичсского препарата «Конферон» (Машковскнй М.Д, 1993) ЯК яаляегса важзвдй составной частью препарата «Мексндол», имеется ешв ряд залатс1гтованных лекарственных препаратов, содержащих ЯК. кз которых особого внимания заслуживает реамберин. У больных с ОИМК и полнорганной патологией ирн применении реамбернио отмечено уменьшение летальности и в случае глубокого сопора более быстрое восстановлсннс сознания, что сопровождалось нарастанием суммарной мощности спектра ЭЭГ (Румянцева С-А., Грндчнк И.Е.,2002). Как уже было сказано, кроме янтарной кислоты, интофлавин в своем составе содержит рибоксни, МНттнявмнА и рнбофлыин. Rce эти компоненты являются естественными веществами - коферментамн или каталмзаторлмн ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях н способствуют нормализации обменных процессов в головном мозге Рибоксин, как ц янтарная кислота, л ваяется нейронетаболнческнм стимулятором, активирующим пластические процессы за счет усиления синтеза РНК и белков н улучшающим энергетический статус не Аронов (Ковалев Г В, 1990). Никотинамид способствует усилению биосинтеза HAD-кофермеитов и стимулирует образование АТФ (Лухьянчук В, Д., Сявченкова Л.В., 1998); рибофлавин обладает антнгиноксанткымн свойствами (White B.C., Grossman L.I,,1993).

Взвнмонотенцкрующее действие ингрилиентов ЦФ определяет его основные лечебные свойства и фармакологическую эффективность композиции ЦФ обладает пнтигипоксическнм н антноксидантиым действием, окиыаал положительный эффект, на процессы эиертообраэования ь клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиокендаитной защиты. ЦФ улучшает оксигенвцию крови, в эксперименте ограничивает зону нше.чнческого повреждении, стимулирует репаративные процессы, оказывает ноотропное действие (Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е., 2002). Терапевтический эффект ЦФ проявляете* а индуцирующем воздействии на активность ферментативного звена внтнокендантной защиты, а механизм восстановления антнокендантной агнвностн под воздействием ЦФ основан на восстановлении пула инзкомолекуляриых антиокеидантов, гиолсульфидного равновесия к активности гиолзависнмых ферментов аитмоксилоитиоА Эйшнты (Агафьина А.А., Румянцева С-А., Скоромен А.А,, Сусанна З.А., Феднн A, II, 2006).

1. Абакумова Ю.В. Физиологическое и патологическое свободно-раднкальиос окисле Икс: сущность, методика роспозновання, теоретическое и практическое значите. ■'Врачевание н его методология. Саратов, 1996 -33с,

2. Абакумова Ю.В., Ардаматский Н.А. Свободно-радикальное окисление при атеросклерозе как патогенный фактор, «Вестник новых медицинских технологий». 2000.7, с. 66-71.

3. Аваля» Г.Н. Ишемическнй инсульт. «ЛечашиД врач, -1998,• С.39-43.

4. Аяакян Г.Н. Воронина ТА. ЭЭГ-анализ влияния комбинированного применения карбамазепина и мексидолл на эпнлептнформную активность мозга. Неврологический вестник. l997.-T.29Jfel-2. С.22-26.

5. Антандилов Г Г, Динамика отеросклеротического процесса у человека. -Москва. "Медицина" -1970. -20S с

6. Агов Б.С, Андреев I0A, Борисов А.В. и др. О механизме терапевтического действия света гелий-неонового ливра при ишемичеекой болезни сердца.// "Клни.медицина". -1985. Т. 10.-С.102-105,

7. Адлшодйев ТА. Шепелев ВА-, Кутвтеладзе И,А, Муранский Э,А, Влияние излучения гелий-неонового лазера на функцию нервно-мышечного аппарата// Средства н методы квантовой зиектроннкн в медицине -Саратов, -1976. -C.J59-I6I.

8. Аз и зова OA Влияние свободнороднкальных процессов на гемокоагуляцню и фибринолнз И «Гематология и трансфузнологня», 1997, том 42. N 6 с,3-6,

9. Александров MX, Григориями А,С. Действие излучения гелий-неонового лазера на рспаративную регснсращ1Ю слизистой оболочки языка// Этиология, патогенез основных стоматологических заболеваний ■ Москва, "Медицина" -1974. -С,5-в.

10. Акимов ГА Начальные проявления сосудистых заболеваний головного мозга. • Москва, "Медицина" -1983.

11. Аианченко В.Т., Стрельцова Т.В., Гразноаа НА-, Кузнецов С.В., Малашенковл И К Лазеротерапия и показатели иммунной системы при ишемичеекой болезни сердца// "Сов. медицина". -1988. -,V* б.-С.67-70

12. О, Андреева В М, Миненкона А А Влияние ннзконнтснснввого лазерного излучения ил функциональное состояние ЦНС и мозговое кровообращение у больных гипертонической болезнью-/ГВопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры". -1980. -Ж 6. -СД2-16.

13. Анншенко Г.Я., Писаре» Г.И- Лазерная терапия поеттпйультиого тал омического синдрома Дсжерниа-Русси Л "Сов. медицина". -1986. -№ 4. -С.41-49.

14. Г fc Афанасьев В.В Цвггофлавин в интенсивной терапии: Пособие для врачей.-Саикт-Петсрбург- 2005,- Збс.

15. Богата* АН. Лечение янтариокислым натрием больных атеросклерозом сосудов головного мозга с психическими нарушениями / Терапевтическое Действие янтарной кислоты. Под ред. КоилрошовойМ.Н. Пуиино,-197б,- С. 114-115.

16. Богодепов Н.К. Церебральные кризы и инсульт. Москва, "Медицина". -1971.-391с.

17. Богоявленский В.Ф , Курашов М И , Милосдавекий Я М. Микроцнркуляцня и реологические свойства кровн при яте рос кле розе ./i1 "Врач дело" -I981.-C.26-29.

18. Богоявленскзтй В. Ф. Значение етюмнкроскопнн сосудов конъюнхтивы для диагностики прогрессирующего атеросклероза-// "Казанский медицинский журнал"."-1969, 3- -С65-70.

19. Богоеаленский В.Ф, Курашов МИ., МнлослаккиП Я М Микроциркуляция и реологические свойства кровн при атеросклерозе /'""Журнал Врачебное дело". -1981.-56 8,-С,26-29.

20. Боев С.С-, Селивонеико В.Г. Влияние внутривенной лазерной терапии на анти-окендаитную систему больных.//« Клиническая медицина»- 1997, том 75, N12. С.30-33.

21. Бойко А.Н Сидоренко ТВ, Кабанов А,А. Хроническая ишемия мозга (диециркуллторная энцефалопатия) Материалы симпозиума «Комплексное лечение бальных с хроническими формами нарушения мозгового кровообращения. Москва,-2005.- С.3-6,

22. Болеянч С Б. Свободнорадикальные процессы при бронхиальной астме // Автореф дисс, д м-Н-,1995, М.

23. Бачдырев АА Кариознн. Биологическое значение и возможности применения в медицине. М.г Нзд-во МГУ.-1998,

24. Болдырев А.А Окислительный стресс и мозг. // Соросовскнй образовательный журнал. 2001.- т.7. № 4.- С-21-28.

25. Борнсенко В.В, Никитин Ю.М., Жагалко В.К., Клейменова Н-Н. Трвискраииальная доцплерография, Методика исследования и диагностические возмо*носш,'/"МРЖ", раздел IX. !0. -19SS.-C.J-JI.

26. Борисова Н.А., Рафиков СА. Зингер М.А , Светланова Т.Т.Особентюсти структуры н течение сосудистых заболеваний мозга от характера и сочетаний241факторов риск*J1 Сосудистые, шфИЕЦМННые и наследственные заболевания нервной сИстемы.-Уфа. -1978. -С-15-18.

27. Бриль А.Г- Влияние ГНД облучения на функции тромбоцитов. Автореф диескм-и. Саратов, I998.-C, 141

28. Брвоховецкнй А. Г., Маннх АЛ,, Мухлмсдояа Э.Г. Состояние коронорнаго резерва и концентрация продуктов перекисного окисления липидов слюны у больных гипертонической болезнь». Н Клнн, мед.- 1985 -1,С. 69-74.

29. Бульон В,В., Хиычснко Л.К-, Сапронов Н.С., Коваленко АЛ„ Алексеева Л.Е. Коррекция последствий постникмического реперфузнонного повреждения головною мозга шггофлавином. Н Бюдд. ^ксперим биол, мед -2000,-Т, 129,- I2.-C, 149-151.

30. Бульон ВВ., Хныченко Л.К., Сапронов Н.С., Коваленко АЛ,, Алексеева Л.Е. Использование Цитофлавнна для коррекции последствий ишемического повреждения миокарда Н Экспернм н клин, фармакология -2002,-т, 65, № I .-C, 27-29,

31. Бурлакова Е Б-, Храп о-ва Н.Г Иерекисиое окисление липидов мембран н природные антиокенданты Л "Успехи химии" -1985, -Т.54. -Вып.9. -C.E540-I558.

32. Бурлакова Е Е,, Кухтина Ё.Н., Храпова Н.Г., Аристархова С,А. Взаимосвязь между количеством природных антиокендантов и окисляемостыо липидов печени мышей в норме и прн введении -токоферола.// Биохимия -1982.- т. 47, №5, С. 822-826.

33. Быкадырова Л Г., С-лабко К,В, Применение квантовой энергии в комплексном лечении больных со стойкими невралгиями тройничного нерве,// Актуальные проблемы стоматологии. Теэ.докладов. -Минск. -1983. -С.77-79.

34. Быкова О.В. Влияние дозированной внутрисосу диетой Hc-Nc лазерной терапии на обмен Pg, про-антиоксидантные системы и клиническую эффективность у больных ИБС. Днсе. докт, мед наук MJ998

35. Варила ГХ. Лечение ншемнческой болезни сердца с применением дмапрнлнна и имучени* гетнй-неонового лазере,/,/ Автореф,дн«. канд мед.наук -Киев. -1985. -20 с.

36. Вельтищев Ю.Е, Юрьева Э. А,, Алексеева HJ3. Полнорганная мембранная патология как результат окислительного стресса а организме.// Сборник научных статей "Полнорганная мембранная патология у детей". -Москва. ■ 1991.

37. Верещагин Н.В. Патология вертебрмыю-базнлирной системы и наруивения мозгового кровообращения Москва. -1980. -С .307-31

38. Верещагин Н В- Научные аспекты профилактики сосудистых заболеваний мозга (превентивная ангнонсврология)//Сбтез,докл.УШ Всес съезда невропат., психиатров и наркологов -Москва,-1988. -Т.2. -С.27-29

39. Верещагин Н.В и лр. Мозговой кровоток и изменения реологических свойств крови при сосудистых заболеваниях мозга нпкмнческого характера,1'/ Некоторые аспекты физиологии и фармакологии мозгового кровообращсиия-Тез .докладов, -Ереван. -19S4.-C.24-29.

40. Верещагзм HJ,, Сучкова И-А-, Чухрова В.А О ранней диагностике и лечемш сосудистых поражений головного мозга// "Клиническая медицина" -1981. -Л2.-С-77-81

41. Верещагин Н.В, Патология Позвоночных артерий// Сосудистые заболевания нервной системы. Москва. -1975. -C398-4I6,

42. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я Эпидемиология инсульта в России /' В кн.: Неотложные состояния о неврологии ■ Орел, 2002,С. 16-21.

43. Верещагин НВ-, М А Пнрадоа, З А Суслина. Инсульт принципы днягностикн. лечения и профилактики. ■ М„ Интермеликз. 2002. ■ 208с.

44. Верещагин Н В и соавт. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной пшертензнн- М Медицина. 1997 288с

45. Весельский И.Ш, Cowihk а в Применение корректоров процессов ПОЛ н гомеостаза в комплексном лечении больных с церебро паскулярными pocCTpofiCTKiAiii И Ж. неврологии и психиатрии» им. С-С Корсакова.- 1997.- Т 97,2,- С-51-53.

46. Внберс ДО.Фсйгнн В.Л, Браун РД, // Руководство по цереброваскуларным заболеваниям, Пер с англ. М-, 1999-672 с.

47. Вилеискнй Б.С. // Инсульт, профилактика, диагностика и лечение. СПб, 1999-336с

48. Вихерт А.М, Родннова В.Н. К вопросу об эндотеднальиой выстилке артерий у человека а генезисе атсросклеротнчсской бляшки Л "Стенка сосудов в атеро- и тромбогенезе" (под ред.ЕЙ. Чазова), -Москва. "Медицина* -1983. -С.5-14,

49. Внхерт A.M. Атеросклероз (Руководство по кардиологии). -Москва, "Медицина". -19«2. -С.417-443,

50. Ввзнр АД, Башкина Н.Ф., Беленн<№В НФ- н др, Состояние свободнораднкального окисления у больных гипертонической болезнью И стадии //Тер, Архнв,-1995,-№12--С.18-19.

51. Владимиров Ю-А-, Лрчаков А.И. Перекисное окисление липидо», М., 1971. - С. 252.

52. Влаеенко А-Г., Ммловидоа ЮК, Борисснко В.В Одиофотоиная эмиссионная *омиыотер«|ая тгашгрефня головного мозга. // Неврологический журнал,-1998,-№4.-0.47-53.

53. Волкова КГ'. Патологические изменения артериальной системы голоИ1 ого мозга, как основа нарушений мозгового кровообращения it Нарушения мозгового кровообращения при поражениях головного мозга. • Москва. -1956. -С-184-194.

54. Вырыпаела О-В. Лазерная терапия в комплексном лечении нарушений мозгового кровообращения. Диссерт, канд. мед. наук. Москва 1997.

55. Высоцкая В.Е., Лобкова Т,Н, Тхуан Ван Хоанг Реологические свойства крови при нарушениях мозгового кровообращения ишемн-ческого характера./.' "Ж-л невропат, и психнатрни". -1982.-JA 12, -С1809-ДОЗ,

56. Габркэлян ЭчС„ Амроян Э,А. Ваэоактивиые проствгланднны в гомеостаэе мозгового кровообращения.!1/ Некоторые аспекты физиологии и фармакологии мозгового кровообращения. Тезисы докл. -Ереван. '1983,^-238-247,

57. Гамалея Н.Ф Применение методов н средств лазерной техники в биологии и медицине. Киев. -1981, -С. 128-J 34.

58. Гамалея Н.Ф., Стадник В Д. Рудых З.М. Некоторые показатели состояния крови при ее в н утр и со; у листом лазерном облучении.// Применение лазеров а хирургии и медицине. -Москва, -1988-С,503-506

59. S3 Гамалея Н.Ф. Шишко ЕД. Яншин ЮВ Новые данные но фоточув-ствителыюсти жнвотной клетки и механизму лазерной бностиму-вящпЛ Доклады АМН СССР. -1983. -TJ273. № L -С .224-227.

60. Гаркави Л.Х. Квакина ЕБ. развитие реакции активации под влиянием янтарной кислоты. <' Ятгтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве.- Сб. научных статей Пушнио.- 1997,- С, 96-103,

61. Гладких С.П-, Алексеев Ю.В., Пфшкий А-К-, Стсрожаков Г.И. Методы расчета оптимальных световых доз при ннзкозиерпетаческой лазерной терапии^/ «Использование лазеров для диагностики и лечения заболеваинйж-М, 1998,

62. ГорСатенкевя Е.А., Лукмшенко ИВ., Парамонов Н.В- Фотобноло-гическая природа ингнбирования свободнорадикального окисления янпидов красным лазерным светом // Тез. докл. "Новое в лазерной медншнк и хирургии" Ташкент". -(989.-4.1. -C.6I

63. Горбачева ЕФ Сосудистые заболевания головного мозга.// Болезни нервной системы, -Москва -1982, -T.L -С 278-349,

64. Горбатей ком СЛ., Азизова 0,А„ Парамонов М.В , Владимиров Ю,А~ Механнзм фотореактивацнн суперокендднсмутазы He-Ne лазером.Докл АН СССР, 1988 -N 299- С.955-1000

65. Горбунов ФЕ. Кочетков А.В, Миненков А.А. и др., Применение ННЗКОИ1ГГСНСИВИОГО лазерного излучения инфракрасною диапазона в ранней реабилитации больных после острых нарушений мозгового кровообращения.-Москва-- НПЛЦ«Техника»,-2003,- !бс

66. Госгишса В.К., Всртьянов НД, Шур ВВ. и др. Гелий-неоновый лазер в лечении гнойных рояУ/ "Вестник хирургии". *-1985.-№ 3. -С,57-60.

67. Гуряич А М Гитюксический отек мозга и его роль а развитии острых постгипокенчеекнх нарушений неврологического статуса^/ "Журнал невропатологии и психиатрии" -1971. -Вы.п-8. -С. 1262

68. Данилова ИЛ., Мнненкоя А-А., Нестеров Н И., Шур В В Применение .wicplioro 1тзлучения при хронически* воспалительных заболеваниях предстательной железы-// "Вопр.курорт. физнот. И леч.фнзхульт.". -1985, -№ 2. -С43-45.

69. Девятков Н.Д. Газовые лазеры в медицине// Вестник АН СССР. -1983 -J* I, -С.51-56

70. Дриннцыиа С-В. Клиническое значение показателей интенсивности сиободнораднкалкиых процессов и ЭКГ высокого разрешения у больных ншсмической болезнью сердца*.// Автореф. дзке, докт мед наук. Москва -2005,40с.

71. Дубровский В .А., Гусев В В, Астафьев О.Г. О роли биофизических характеристик лазерного излучения в поглощении света гемосолержашими биологическими молекулами// Биофизика, -I982.-T.27. -Выл 5, -С.908-909

72. Дуденко ГИ , ЗалюбовскнЙ В.И. Лазеротерапия при заболеваниях вен нижних конечностей// "Клиническая хирургия". -1985. -Jft 7.-С48-50

73. Дубинина Е-Е. Коновалов П-В. Ковругииа СВ АШНЩ9Ш1Ш1 активность и процессы перокендвцни липидов кровн у больных с сосудистой демекцией. //Нейрохимн*-1998.- Т-15 № 2-- С, 73-182

74. Думнкян A.I11 Клюшчексос значение окисляемое™ липидов плазмы у больных обякперируюшим атеросклерозом ортернй нижних конечностей и ишемической болезнью сердил, Литореф. Дносерт, к.м.н- Москва. 2005 - 16с.

75. Дурннян РА., Аннщенко ГЛ., Кочетков В.Д., Евтифеева Е-С Лазерная терапия заболеваний нервной системы-// "Сов.медицнна".-19б4, Т 8. -С.100-105.

76. Дюмаев К,М., Воро«гина TJV, Смирнов ЛД Антнокснданты в профилактике и терапии патологии 1ДНС М: Изд-во института биомсдининской химии РАМН,- 1995,

77. Еремеев Б.В. Селективное действие к и а ко wepi гти ческого латерного инфракрасного излучения на эритроцитах.// Сб. тез.: "Но в« в лазерной медицине и хирургии" Ташкент. -1989. -4 .1.-С.70,

78. Жнжнна НА., Пилнхнн АС. Экспериментальное изучение тромб&лнтинеского действия гелий-неонового лазера./*' Всес.конференция по применению лазеров в медицине. Тез.докдадов, Красноярск, 1983- -Моею» -1984, -С. 186-187,

79. Жижииа Н.А. Прохопчуков А. А., Пиликни А.С, Лавров В-А.Тромболнтическос действие галучензи гелий-неонового лазерам/Лазеры в хирургической стоматологии, Москва. -1983, -С,91-93,

80. Жуманкуло» М.С., Шабуневнч Л, В., Басндадзе Л,И„ Александрова Л-А. Фотоактивацня церулоплазмина как один ид механизмом действия гелий-неонового лазера на кровь.// "Новое в лазерной медицине и хирургии". Ташкент. -1989. -4.1. -С-59.

81. Зазулсвская Л.Я, Ажатаров Э.А, Мосссяни Э Н, Любинский ВД. Влияние лазерной эндоваскуяярной терапии ив реологические показатели крови у больных с тяжелыми отравлениями^'/ Сб.тез 'Новое в лазерной медицине и хирургии". -Ташкент. -4.1. -С,7б

82. Зозуля Ю А, ЬдрабоИ В.А , СутхогюП Д.А. Свободиорадикальнос окисление и юпзюкенлднтная зашита при патологии тленного чой-д- «ЗнаниеМ». Москва- 2000.

83. Зубкова СМ, О возможзюй роли хатшглзы в реакции митохондрий на излучение гелий-неонового лазера^1? "Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры ". -1976. 6. -С 14-17.

84. Зубкова СМ., Лапрун И Б., Соколова З.А., Попов В-И. Окислкгтель-ные и синтетические процессы в тканях печени и мо*гп при дейстани излучения гелий-неонового лазера.^' "Биологические науки".-19Я1. *№ 4. -С.24-3).

85. Иванов Б.С» Рязанцев С В , Березни Ю Д Влияние лазерного облучения на клеточный состав слизистой оболочки глотя! при паратотилнтеЛ'"Вестник оториноларингологии". -1985. -Лт 2.-С 55-57,

86. ИвниикиЙ Ю.Ю., Головко А-И., Софронов Г,А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности органжчд -СПб,-199А

87. Ильинский Б.В. Профилактика, рання* диагностика и лечение атеросклероза Москва, "Медицина" -1977. -168 с.

88. Илларионов 8,Е, Основы лазерной терапии. Москва, "Ннотех прогресс" -1992. -t2t е.

89. Илюшин В.М, Некоторые вопросы биодинамики и биоэнергетики организма в порче и патологии, бностнмуяяшгл лазерным излучением. -Алма-Ата.- 1972. -С5-8.

90. Илюшин В М., Чекуров П.Р, Бностнмудяиия лучом лазера н биоплазма -Алма-Ата, Казах ami. -1975. -С.43

91. Инюшнн В.М., Беклемишев И.Б. О возможном механизме действия излучения гелнй-неоиевого лазера на организм через кровьj1/ Сборник работ по курортам Казахстана, -Алма-Ата. '1975 -Вып.4. -С,235^240.

92. Инютин В.М., Барзыбяева И,А., Козырей* РВ, и др. Картина периферической крови у детей с пневмонией при лечении монохроматическим светом (MKC).i1/ Проблемы биоэнергетики организма и стимуляция лазерным излучением. -Алма-Ата. -1976. -С.79-80.

93. Каплан М.А., Степанов В А., Воронина О-Ю. Физико-химические основы действия лазерного излучения в ближней инфракрасной234области «и биоткани ,'У Сб,тез докладов мсждун конференции "Лазеры и медицина", -1989. -Ташкент. -4.1. -С.85.

94. Капустина Г.М., Лебедева НА., Бабенко ЕВ Лечение стенокардии гелий-неоновым лазером// "Медсестра" -1989. -№3,

95. Карснов В Г Лазеротерапия постинсультных больных/' Применение лазеров в хирургии и медицине. -Москва, -1988, -СЛ 70.

96. Корданюк А.А. Морфология макро- ■■ ыикропиркуляторной системы головного мозга при атеросклерозе1'' 1У Всес,съезд геронтологов и гериатров (г-Кншенев, 14-17 сентября. 1982 г.): Теэ.н рефлокл. -Киев. -1982. -С.161.

97. Каркушко А.о., Мечерет Е I. Механизм действия лазерного излучения на соматическую мембрану нейрона/' "Врачебное дело" -1982.-J6 7. -С 94-97.

98. Кару Т-И. О молекулярном механизме терапевтическою действия низхошггсиенвного лазерного света// Доклады АН СССР. -1986 -T 29I. -№5, -CJ245-1249.

99. Кару Т.И, Календо П. Лобко В В. Завис нмоеть биологического действия нкткоиюеисивного видимого света на клетки от параметров излучения, когерентности, дозы н длины волны// Изв. АН СССР. -1983. -Т.47. -Ns 10, -С.2017-2022

100. Кару Т.Й, Первичные н вторичные клеточные механизмы лазерной терапии.'' Ннзконнтснснвняя лазерная терапия Москва.- 2000,-С.71-94

101. Картусова Л И. Влияние излучения ГНЛ на физико-химические свойства крови. Авторефднсс.канд мед наук М Л996.

102. Кац А.Г. Робустова Т.Г., Вавилнна Л А, Изменение величины кровотока при лечении неослояакнного перелома нижней челюсти с применением лазера./' "Стоматология" -1987. 2. -С.38-41.

103. Кишпндзс Н.Н., Чагшдэе Г.Э,, Марсагкшвили J1A. Бохуа М.Р., Долидзе ШС. Лечение гслнЙ-иеоновым лазером болевого синдрома при остром инфаркте миокарда и ХИБС// Применение лазеров в хирургии и медицине. ■ Москва, -1988. -4.2, -С.20-21,

104. Клименко F-Д. Краичев А.К. Поздняков ОМ. Структурные изменения • ыикроциркулятсрном русле и перивоскулярной ткаин миокарда при экспериментальной гнпсрхолеетерннсыии Л Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -198, -Т.92--С,530-533

105. Климов АН Линиды и лииопротеиды в возрастном аспекте и их связь с развитием атеросклероза v людей.// Вестник АМН СССР. -1980. Jfty С 45-49

106. Климович Л-Гм Смирном КВ., Дмитриев А.А. к др. Механизм нративоангинозиого эффекта гелнНчконового лазера-'/ Тез до tot. междконф, "Лазеры и медицина" -1989. -Ташкент. -4.1,-С.87.

107. Коваленко АЛ. Алексеева Л,Е- Оригинальные лекарственные препараты производства НТФФ «ГЮлзкан». / Реамбсрнн в терапии критических состояний. Под ред Неакова В.А, Сологуба ТВ, Коваленко А Л, и др.- С-П6 -2002-- С.4-7.

108. Коган А.Х, Кудрин А.Н,. Лукьянова Л,А, Усиление перскнсиого свободнорадикального окиелення липндоц ■ титювоЙ мембранный механизм патогенеза патологических процессов н болезней.// Тезисы ХУШ съезда терапевтов. Москва. -1981. -4.1. -С. 154-156

109. Козлов В,И., Литвин ГДЛСнняков B.C., Вдовичеико С. А, Воздействие гелий-неонового л акра на микроцнрку.мцню в сосудах МЯГКОЙ оболочки головного мозга крыс// "Бюллетень экспериментальной биологии и медицины" -1988. -Jfe 9. -С.309-3 11.

110. Козлов В.И., Булилин В А., Терман О.А. Стимуляция микропнрку-лнцин низкоиитенсивным лазерным излучением.// Сб.та-докл. "Лазеры и медицина" -Ташкент -1989.-4.1,-С.90.

111. Козлов ВН. БуНлин В.А. Лазеротерапия// Учебно-методическое пособие. -Москва. -1992. -Владивосток-164 с,

112. Корочкни ИМ, Иоселиани Д.Г,, Боркзтибаев СФ и др. Лечение острого инфаркта миокарда внутривенным облучением крови гслий-неоиовыч лазером/' "Сов 1КЮШ1№*»-1Ж -Jfe 4 -С.34-38.

113. Корочкни И.М., Капустина Г.М., Наминов В.Л. н др. О патогенетических аспектах применении низкознергегнческого гелий-неонового лазере при острых пнешмоинех// "Совмедицина". -|988.-№Э.-С.18-22.

114. Корочкнн ИМ,, Капустина Г.М„ Турсблева М.Н., Фикдеев А.В. Состохнне анутриеосуднстого звена мнкроцнркуляцнн у больных ишемнческой болезнью сердца при лечении лазерным излучением, И Микроииркулцция в клинике внутренних болезней. -Москва. -1983.-С 46-49

115. Корочкнн И М., Картелишен А.В., Лешаков СИ , Капустина Г.М, Вернсюша Н.С Клнинко-бнохнчнчсскж порвляелн на фоне трвдн-шюиного лечения и лазеротерапии больных ишемнческой болезнь» сердца// "Тсрорхив". -1988, -№12. -С.40-44.

116. Корочкни ИМ, Картемишев А.В., Капустина Г,М. н др. КЛНИНКО-патогенетические аспекты эффективности лазерной терапии больных при ншсмической болезни сердца,,'/ *Сов медицина" -1988. -С,23-27.

117. Корочкнн КМ, Посдаасгасй М,В. Клишгкское применение лазерного облучения с различной длиной волны для лечения гастро- дуоденальных язв Л Тез.докл. "Применение лазеров в медицине",-Львов. -1985. ■ С.61-62,

118. Котов С В. Профилактика инсульта. Учебное пособие Москва. МОНИКИ. 1996.36 е.

119. Котов С,В, Сидорова О.П. Исакова П-В. и др, Применение тноктацидв н цикдоферона в лечении больных ишемнчеекнм инсультом,,'/ Пособие для врачей, М.2003,

120. Котов С В, Энцефалопатия у больных сахарным диабетом !Т типа. Клиника и лечение Неврологический журнал, Т.6.- №3 C35-37.

121. Корьгтиый Д.Л., Зазулевская Л Д ., Мукашев Т.К. Показатели неспецифической реактивности оргаилпма в условиях облучения светом гелий-неонового лаэсра// В сб. Биологическое действие лазерного излучения. -Алма-Ата- -1977. -С 93-94

122. Кочетков А.В, Москвин С В. Лазерная терапия больных церебральным инсультом, Руководство для врачей Москва.- 2004.- 50с.

123. Кочетков А-В, лазерный тест даалюешки церебрального гемодннамнческого резерва. Лазерная медицина,- Т.З.-№2. С.27-29

124. Конклев В.Н-, Комаров А Н , Сеприиа А-А. Эндоскопическое де-чекие язв желудка н двенадцатиперстной кншкн ннзкоинтенсивным лазером.!.1' -Хирургия" -1998 -А-12. -C.I07.It0.

125. Красноперое ЕЛ. Трсвожзю-дспрссснвныс расстройства при хронической ишемии головного мозга- Диагностика н лечение. М- 2006. Автореф. лнсс канд. мед. наук. 23 с.

126. Крыжановский Г-Н. Некоторые основные закономерности осуществления биологических процессов и их рол ь в патологии//, Пат,физиология. -1974,-Wffp,-CJ-I5.

127. Крылов О.А. О путях изучения механизма лазерного облучения Л "Вопросы курортологии, физиотерапии н лечебной физкультуры*. -1980. -№ 6.-C.I-5.

128. O- Куприянов В.В Актуальные вопросы нарушений гемодинамики и ретуляцни мнкрошфкуляпик в клинике и эксперименте -Москва. -1984 -С 9-14.

129. Ланкнн В.З., Тихазе А К. Белен ков Ю Н. Свободнорадккальныс процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. О Кардиолопш 2000;7:48-61

130. Лопухин ЮМ, Арчаков ЛИ, Владимиров Ю.А. Холестериноз. -Москва, "Медизшна". -1983. -СЗ-49.

131. Лукашевич ИГ. Лечение невралгии тройничного нерва и глоссал-гин светом пелнй-неоиового лазера У' Лазеры в хирургической стоматологии Москва. -1992. -С.44-46

132. Лукьянчук В.Д, Савчсикова Л.В. Антнгнпоксанты: состояние и перспективы. /iQxcnep, и клин. Фармакол. -1998. № 4. - С. 72-79,

133. Лысенко» ИЛ. Акцепторы красного лазерного света в клетках человека и животных/' Применение методов к средств лазерной техники в биологии и медицине. Киев. -1991. -С-217-219.

134. Лпщюаеш ИГ, Гулсяская Т.С К морфологии и патогенезу изменений белого вешес-гва полушарий головною мозга при артериальной пмрпшия^ш иевропато-3. и пепхивтр.-1988- -УЫ,- С25-Э2

135. Маджндов ИМ., Трошии В.Д. Доинсультныс персброваскулярные заболевания. -Ташкент. -1985- -С Л 71.

136. Мачерет Е-Д. Белоусов* И.Д., ЗвлессхнИ В.Н, и лр Лазеропунктура в лечении неврологических проявлений остеохондроза позвоночника !! "Вопросы курорг., фнзнокр. и до-фнмулъг.*- f 993, Т2- -С-29-32.

137. Млщковсхнй М. Д Лекарственные средства -М: Медицина» 1993.

138. Меринойа 111), Дулова А Д Состояние кнслородобсспечеиня н капиллярного кровотока тканей у больных атеросклерозом и сахарным И Атеросклероз как проблема геронтологии Сб, научи-Трудов -Горький. -1999. -С.92-96.

139. Миронов Н.В„ Смирнов Л Д., Горяйновв И.И. и др. Превентивная ангноневрология в проф»1лакти*е повторных инсультов. // VI Международная конференция бношгтиоксидант.-Тезисы докладов.-М, 16-19 апреля 2002 г. С .393,

140. Миронов Н-В,, Шмырев В.И., Горяйнова И.И. и др. Первичная и вторичная профилактика НОШПесШ инсультов, М.-2002,

141. Мозгеленко В.П., Прокофьев Г-П» Применение инзкоинтенсивиого лазерного кмуини в офталь моло rm г Л "Офтальмологический журнал". -1988.4 3. -С. 184-186.

142. Молотков ВЦ. Дэюбик А Я- Применение лазеротерапии в комплекс нолг лечении больных бронхообструктипныими заболеваниями легких Л Тез докладов "Применение лазеров в медицине*, -Лыюв. -1985. -С.85-86

143. Моргунов В.А , Гулсвекм Т-С. Лакунарное состояние и кровоизлияние а головной мозг// «Архив патологии», 1980. №9, С.23-28.

144. Москвин С-В., Азизов Г.А. Внутривенное лазерное облучение крови. М. Иэд НПЛЦ «Техника» .- 2003 г, 31с.

145. Москвин С,В., Эффективность лазерной терапии. М- Изд. НПЛЦ «Техника» .- 2003 г. 256с

146. Ннкзгтин ЮМ., Добжанскнй Н.В. Применение ультразвуковой доп-11,кр<црафии .тля контроля фуиктющтровання экстра- и ннтраираииадшмх анвстомоэовУ/Ш Вссс.съезд нейрохирургов Тез докл. -Москва. -1982. -С.205.

147. Одмиак ММ. Вознюк И,А Программированная клеточная гибель патогенетический механизм! лмешфкудяториой жнцефал<чнгтни. // Лечение нервных болезней,- 2002 - Т. 6,- №1.- С40-42.

148. Ореков АН,, Андреева Е-Р Клеточные механизмы атеросклероза. Молекулярные основы проявлений атеросклероза. Международный медицинский журнал 2001, том 7N1 С. 108-ИЗ.

149. Пяааинекнй CJL Лнпопротснды высокой плотности и переписная концепция патогенеза атеросклероза. Источники и пути модификации лнгтопротеидов, «Эфферентная терапия». 1999, томj N2 С, 11 -20.

150. Постолов A.M., Камин И И . Макаров К,И, Применение низкоии тснсивного лазерного излучения в хирургии.// 'Хирургия". -1988 -Jfel2,-C.l37-I42

151. Преображенский Н-А.„ Безчннская М,Я„ Климова Л.А. Лечение больных хроническим тонзиллитом излучением гелий-неонового д^зера-/лвест»1нкотор«нодар«г11годогзгпн, -1987 -В 2-C.33-35

152. Рыбников А.11, Домников АД Лазерная рефлексотерапия в комплексном лечении больных неврозами.// "Веенно-мсдининский журнал". -1986. -№4. -С.50-51.

153. Саркнсов ДС, Молекулярная патология н проблема целостности организма// «Архив патологии»--1976.№4. С.3-12.

154. Скворцова В.И Нейронротсктнвная стратегия ншемическио инсульта'/ Врач--2004,-т6.-С.26-32

155. Смирнова И.Н. Хронические цереброваскулярные заболевания; нарушения перекисного окисления ли пилон и возможности их фармакологической коррскиинАвтореф- дисс.канд мед-Наук-Москва 2003 16с,ш

156. Соловьева Э,Ю. Применение внутривенной лазерной на терапии у больных атеросклеротнческоИ энцефалопатией. Авторсф дисс. канд.мел наук М.,1993.

157. Сорокоумсв ВА-, А.А. Тимофее», ЮД. Богатенкова Особенности оитигнпертетшвмой терапии у пациентов с высоким риском нарушений мозгового кровообращения /УРМЖ- 2003.-T9.-N 5.

158. Снетком EJ1 Термографические и ультразвуковые (эффект доп-11.1 ера) критерии диагностики поражений сонных артерий.// Авто-реф диес. канд.мед наук -Москва. -1985. -С. 17.

159. Стадник В-Я-, Гамалея Н.Ф. Применение низкоэнсргстического лазерного игл учения в жепернментпл ьной клинической оиколо-гинЛ "Экспериментальная онкология". -1989. II. -С!2-(7,

160. Стаховекая Л.В., Сквориова В,И .Чазова Е,И Вторичная профилактика ншемичсского инсульта. Ж. «Consilium m «licum*. М. 2003. Спец вып. С.35-38.

161. Стулнн ИД, Жоданова О-А, Евдокимова А.Г. Особенности течения инфаркта полушарий мозга у больных с транзиторными н теми носкими атаками Москва- 200J г.

162. С'ыркин АЛ. и соавт. Изменение указателей системы антноксидвнтиой зашиты у боятных ИБС. Журагал Клиническая медицина 1996,Т74. N3 С,24-27,

163. Сыркин АЛ,, АзнзоваО А. Дрииицына С В., Е.Е.Френкель, Н.П.Соловьева, Л.В.Дудиик. Тяжесть стенокардии, се стабильность н уровень окислительной модификации липзедов у больных ИБС Журнал «Терапевтический архив». 2001. т.73,- N9, -С.38-42.

164. Суслика 3. А., Герэскииа Л. А,, Фонакии А, В. Особенности антнпшертенгиццюй терапии при цереброваекуляриых заболеваннях/ЛСлинич фармакология и терапия 2002. - 11.- N 5.-С. 83-87,

165. Суслина 3-А., Танлшян М.М., Гераскнна Л А, Основные принципы ле-кния ншемичсского инсульта //Медицинская помощь, 2000, №3, С. 20-22

166. Узденский АБ, Электрофнзиодогическое и цитологическое нс-следоваине реакции изолированной нейрорецепторной клетки на общее локальное лазерное излучение.''1 Авторсф.дисекаид мед. наук. -Ростов-на-Доиу. -I9S0- -С.18

167. Федии А-И. Тяжелые формы инсульта.// Автореф.дисс докт мед наук. -Москва -1983. -52 е.

168. Фелни А.И,, Румянцем С.А. Антиоксида!ггная терапии нарушений мозгового кровообращения // Лечение нервных болезней. -2001.-Jfe2.-C.7-12,

169. Феднн АИ-, Румянцева С.А. Миронова О.П- Применение анпкисиданта "Мсксндол" у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Методические рекомендации. Москва, 2000.

170. Феднн А.И t Румянцева С А., Кузнецов О.Р-, Евсеев В.Н. Аигиоксндонтная и знергопротекгорная терапия ишечнческого инсульта; Методическое иоеобне--М.2004,- 48с.

171. Феднн А.Н., Румянцева С.А, Избранные вопросы базисной терапии нарушений мозгового кровообращения. Методические указания. М., 2002. -С.123 - 156.

172. Феднн А.И. Эфферогшые методы в лечении лтероскдеротической дисциркуляторной энцефалопатии.// Сб.тез,докд, УШ Всесоюзного съезда невропатологов, психиатров и наркологов. -Москва. -1988. -Т.2, -С. 142.

173. Фёдорова TTL Перекисное окисление липидов при ишемии мозга и возможности, его фармакологической коррекции (экспериментальное и клинико-бнохнм1Р1сское исследование} Дисс, канд мед. наук, 1995,

174. Федорова Т.Н., Ребро» О.Ю- Лорский Э.Г Мккромоцнфнхяда метода определения актзЕвности процессов свободнорадикального окисления. // Лабораторное дело.-1991 ,-№3.-С.37-39.

175. Федорова ТЖ., Хралова Е В Состояние процессов перекисного окисления липидой у больных с дисииркудаторной энцефалопатией- И Бюллетень ВНЦ по безопасности биологически активных веществ.- М,- 1992-С.61-65.

176. Федорова Т.Н. Окислительный стресс и зашита головного мозга от ишеаопдоого повреждения Диссертация докт. биологически* наук 2004,-С, 16-84,

177. ЧудновскиЙ В.М. Бондарев И,Р,, Оротовская СВ. О Первичных биологических фотоакцелторах нтдучеиня гелий-неонового лазера// Сб,тез мел конференцин "Лазеры и медицина". -Ташкент. -1989, -4,1. -С. 142.

178. Шавлов А., Фогель С, Далъберджер Л. Оптические кваггговые генераторы. Пер с англ. -Москва, -1962. -С.186

179. Шмидт Е.В., Макннскнй Г А. Сосудистые заболевания нервной снетемьок1/ Матер выездаой научной сессии НИИ неврологии АМН СССР -Москва. -1977. -СЗ-6.

180. Шмидт Е8., Лунев Д.К, Верещагин Н.В, Сосудистые заболевания головного и спинного мозга- -Москва- -1976, -281 с.

181. Шныре» В.И, Мартынов A IT, Гулекхая Т-С. и др Поражение белого всвещество головного мозга (лейкоареоз): частота, факторы риска, патогенез, клклиинческая значимость. Неврологии журн. 2000; 3: 47-54.

182. Шмырп В-Н. Остроумова В.Д, Гажонова В.Е. н др. Исследование пецсрсброваскулярной реактивности у больных пожилого возраста с эссенциальной apaptepHanunoft гнпертеизией, Инсульт, 2002:7:48-51.

183. Штсльыах Н.Н-, Филиппова СМ. Изменение некоторых биохимических показателей крови больных острой пневмонией под влиянием лазерным облучением/' "Врачебное дедо". -19ВЗ. 7. -С.9-12

184. Шток В,И, Лекарственные средства в анпюиеврологнн. -Москва, "Медицина". -1984. -С.286.

185. Щербакова Е-Г. Ультразвуковое двойное сканирование в диагностике окклюзируюших поражений брахноцефальных артерий// Авто-рефдиес.канд меднаук. -Москва. -1989

186. Яиксннч ДС Церебральная гемодинамика и цс ребро нас ку л яр н ая реактивность прн оккяюэирующих поражениях внутренних сонных артерий. Автореф. дисс.канд.мед.наук. М., -2003,26с.

187. J А пик К. el al. (l<№3>, Cutaneous Utcr Therapy// 3 Wiley, Chichester.UK.

188. Adams HP Jr, Adanis Rl, Bratt T, el al. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke; a scientific statement from the stroke council of die American Stroke Association. Stroke. 2003;34;№56-1083.

189. Agnelli G, Rationale for the use of platelet aggregation inhibitors in PAD patients. Vase Med. 2001;6:13-15.

190. Bertnmd Y. Oxygen free radicals and lipid peroxidation in aduh respiratory distress syndrome U InL Care. Med. 1985. - Vol. 11. - P. 56-60.

191. Binpei S,„ Jumln S., Liyu L , Huaidi В. "1Ъе radiation of the Не-Ne laser on accupoints in trealment of infantile chronic diarrhea in 93 сvsmJt J. Tradit Chin Med- -1985. -V,5. -N-2, -P.8^91

192. Bhalt DL. Hirsch AT, Ringleb PA, Hackc W, Topol EJ. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with elopidogrel instead of aspirin. CAPRJE investigator?. Am Heart J 2000;140:67-73.

193. Bodcn-Albola B. Sacco RL Socioeconomic status and stroke mortality; refining the relationship Stroke. 20G2;J3r2?4-275.

194. Bourgelaise D.B. et al. (1983). The physics of lasers-'1/ K.AAmdt el al.eds.). Cutaneous Laser Therapy. John Wiley. -New York, -P. 13,

195. Brounwald E Atherosclerosis ( Heart Disease )J/ Ed. Brounwald E New York Plenum Press. -1980. -P.470-520

196. Bucht K.N. Endoscopic gastrointestinal laser therapy//" West J, Med." -1985.-V. 143.-N.6.-P.751-757.

197. Braunvwald E, Grossman W Heart disease: a textbook of cardiovascular of cardiovascular medicine, 5* edn. Philadelphia: WBSaunders, 1997:780

198. Broderick JP, Miller Ro, Khoury JC. et oL Incidence rates of stroke for blacks and whites: Preliminary results from the grealer Cincinnati/Northern Kentucky stroke study. Stroke. 2001^32:320.

199. Brott T, Bogousslavsky I, Treatment of acuie ischemic stroke, N Engl i Med- 2000;343:710-722

200. Brown MM. Brain attack" a new approach to stroke. Ctin Med-2002;2:60-65,

201. Bulpitt C, Fletcher A, Beeken N, et al. Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET): protocol for the main trial. Drugs Aging. 2001; 18:151-164

202. Busch E, Kroger K, Allegrini PR, et al. Reperfusion after thrombolytic therapy of embolic stroke in the rat magnetic resonance and biochemical .maging S Cereb Blood Flow Metafe 1998;18:407-418.

203. Byington RP. Davis BR. Plchn JF. White HD. Baker J, Cobbc SM. Shepherd J. Reduction of strobe events with pravastatin: the Prospective Pravastatin Pooling IPPP) Project. Circulation 2001 Jan 23; 103(3)387-92

204. Bromont et al Increased lipid peroxidation in vulnerable beam regions after transient forebrain ischemia in rati //Stroke -1989 N7.- P9! 8-924

205. Captun LR. Stroke treatment: promising but still struggling, JAMA-1998;279:1304-1306.

206. Christou 1, Felberg RA, Demchuk AM. et at. Intravenous tissue plasminogen activator and flow improvement m acute ischemic stroke patients with internal carotid artery occlusion. J Ncuroimaging. 2002; 12:119123,

207. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients BMJ, 2002;324:71-86.

208. Collins R, Pcto R, MacMahon S, ct al Blood pressure, stroke and coronary heart disease Pi 2. Short-term redactions in blood pressure: Overview of randomised drug trial» in their epidemiological context. Lancet 1990; 335:827-3S

209. Collins R, Peto R, The MRC BHF Heart Protection Study: prcliinary results Int. Clin. Pract, 2002,56(I > 53-56.305, Cooke 1, Г ело P Is nitric oxide an endogenous antiatherogenic molecule? Arlcrioscler Thromb. 1994; 14: 653-655

210. Counsel! C, Sandcrcock P. Low-molecnlar-weight heparins or heparinoids versus standard unfractkautcd heparin for acute ischemic stroke (Cochrane review}. Stroke. 2002;33:1925-1926.

211. Dohtof B, Devereux RS, Kjetdsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension siudy (LIFE): a randomised trial against зГспоЫ Lancet 2002; 359:995-1003.

212. Davis BR. Cutler J A, Gordon DJ. et al, Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment lo Prevent Heart Attack

213. Trial (ALLIIAT). Am J Hypertens 1996.9:342-360

214. De Crce J, Franken PH, Vandevivere J, d al Haemodynamic effect» of nebivolol in men comparison of radionuclide angiocardiography with systolic time intervals. Angiology 1988; 39: 526-34.

215. De Re-иск J.,Crevits L, Dc Coster W. et al Pathogenesis of Binswanger chronic progressive subcortical encepludopathy'i'Neurology-l 9HO,* VoJ-ЗO.N9.p.920-928.

216. Di Napoli M. Papa F Inflammation, hemostatic markers, and antithrombotic agents in relation to long-term risk of new cardiovascular events in first-ever ischemic stroke patients. Slroke, 2002;33: 1763-1771.

217. Diener HC, Ringelstein EB. von Hummer R, el ol Treatment of acute ischemic stroke with the low-molecular-weight heparin certoparin: results of the TOPAS trial. Therapy of Patients Wilh Acutc Stroke (TOPAS) Investigators. Stroke. 2001 ;32:22-29.

218. Die пет НС. Aspirin therapy should be first-line treatment in secondary prevention of siroke-against. Stroke. 2002;33:2138-2139.

219. Dimitradis V-K-Liopi» I A. Effect of Не-Ne laser on the midglit cells of drosophila aurdia larvae and its correlation with accupunctureV/ Accupunct. Electro-therap, Res. -1985. -V. 10. -N.l. -P.67-72.

220. Dixon J .A. Cutaneous laser therapy// "Wcst.J.Med," -1985. -V.143 -N.6, -P.758-763.

221. Dormainly TX. Free-radical pathology and medicine t! J.R.Coll-Physiciens Lond-1989.- Vol. 23,- № 4. P.221-227.

222. Douset J.C., Trouilch M, FogJwtti MJ, H Ciin. Chim, Acta. 1983. -Vol Л 29. - P319-322,

223. Fayard P.B., Brass ML Single photon emission computer tomography in cerebrovascular disease //. Vol. 22. - P. 950-954,1999.

224. Fox KM, Henderson JR, Benrand ME, Ferrari R, Retnme WJ. Simoons ML The European uial on reduction of cardiac events with perindopril in «able coronary artery disease(EUROPA). Eur Heart J. I998;l9(suppl J)J52-J55

225. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, et al. Intra-orterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT 11 swdy: a randomized controlled uial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism JAMA- 1999;282:2003-2011.

226. Fuster V , Gotto AM, Libby P,. McGill. Matching the intensity of risk factor management with the hazard for eororwry disease events Pathogenesis of coronary disease: the biologic role of risk factors. JACC, 1996; 27: 96476,

227. Gallow A.D. The Lerish Memorial lecture.// Cardiovascular Surg.r<W0 -V2t. -N.6. -PMI-65S

228. Gillian L A Potential collateral circulation to (he human cerebral cortex;/Neurology ( Minneap,). -1974, -VJI4, -N,10, -P.941-948

229. Goldman I, A, Chiapellu J., Casey H, et al. Laser therapy of rheumatoid arthritis-// Laser Surg Med, -1980, -V. 1 -P,93-101.

230. Grcgus P. Low level Laser Therapy reality or myth ? U Ope L» Tech -1984. April: 41.

231. Griffon Ch., Franchimout P. Le laser cn medicine physique et en rhumatole gicJt Rev. Med. lies'- -1978 V.42. N-6. -P.230-234.

232. Groszck E., Gnindy S,M. The possible role of the arterial microcirculation in ihe pathogenesis of atherosclerosis,// J.Chron. Dis. -1980. -V 33.-N33-12, -P .679-684.

233. Grotta „Ackcrman R,Correia T. et al. Whole Wood viscosity parameters and cerehrd blood flow,//Srtofee. -1982.-V.IJ, -P,296-301

234. Gladstone DJ, Black SE. Hakim AM. Toward wisdom from failure: lessens from neuroprotective stroke trials and new therapeutic directions. Stroke, 2002;33:2123-2136

235. Goldstein LB, Adams R, Becker K. et al. Primary prevention of ischemic strobe; a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. Stroke, 2001;32:280-299.

236. Goldstein M, Vincent J-L, D< Smcl J-M, el al Administration of nebivotof after coronary artery bypass in patient? with aftered left ventricular function. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22: 253-8

237. Goldstein S- Beta- blocking drugs and coronary heart disease-Cardiovasc Drugs Ther 1997; 71:219*225.

238. Gorelick PB, Sacco RL, Smith DB, et al. prevention of a first stroke; a review of guidelines and a multidisciplinary consensus statement from the National Stroke Association. JAMA. 1999;281:1112-1120.

239. Hacke Wr Kaste M, Qlsen S et al. Acute TreaUncnt of Ischemic Stroke In,: Recommendations for Stroke Management- Cerebrovascular Pis 2000, 10 (suppl.3): 22-33.

240. Hacke W. From CURE to MATCH: ADP receptor antagonists as llle treatment of choice for high-risk atheroihrombotic patients. Cerebrovasc Dis. 2002.13(Suppl l):22-26.

241. Hallivel I BO-, Guueridge JM.C. Free radicals in biolgy and medicine Oxford:Clarendon Press,- 1989,

242. Habertand M.E, Fogelman A M, Edwards P A Specificity of recepfor-roedraied recognition of malondiitldehyde-mndified Joudensity lipoproteins- //Proc.Natl Acad.Sci.USA, -1982. V. 79 - P. 1712-1716,

243. Hachinski V., Lassen NA, Marshall J. Multi-infarct dementia. A case of mental deterioration in the elderly/ Lance 1974:2:207-10.

244. Hachinski V.Vascular dcmcnlin A radical redefinition. In: vascular Dementia, F.tiologia.Pathogenetic,Clinical and Treatment Aspects.Basel S.Karger.l 994;2-4.

245. Hail E.D. Andrus P.K„ Allhaus IS, et al. Hydroxy! radical production and lipid, peroxidation paralells seleciive post-ischemic vulnerabiltti in gerbic bruin. // J. Neuroch Res- I993.-34--P. 107-112,

246. Hall E,D, Inhibitor of lipid peroxidation in central nervous system tTauma and ischemia. Hi- Neural, ScL-1995,-134,- Suppl,- P. 79-83,

247. Hall ED. rt at Pynulpyri mi dines novel bnun-penetrating antioxidants with neuroprotective activity in brain injury and ischemia models, Hi. Pharmacol Exp Ther.-I997- V.28L- N2,- P. 895-904.

248. Halt E.D., Pazara K.E., Branghler J.M, el al, 21-Aminostcroid lipid peroxidation inhibitor U74006F protecis against «refcral ischemia in gerbils, // Stroke. -198».-19-N8-Р,-997-1002

249. Hall E-D et al, Neuroprotective effkaty of microvascutarly-tocalizedversus braiu-penelntfing antioxidants It AclaNeurochir. Suppl. (Wien).-1996.-66.-p, 107-113.

250. Herbolz K, Heiss WD. Functional imaging correlates of recovery after stroke in humans J/ J Cereb Blood Flow Metab- 2000.- Dec- УЖ- N12,-P, 1619-1631,

251. Hideni L., Chan P H. Rate of aracftidowc acrd o<hcr free fatty acids in mitochondrial disfunction in brain ischemia II J. N'eurosci. Res,- 1988,- 20,-P.45 1-456.

252. Hebenstrert Y.F., Die Wirkungeiraes Amrnosaurt Peptid-Extraktcs bei «rebralen Funkhons storungen in dcr Geroolopsychialrie. Neuropsychia/ine 1986.-N1.-P. 38-44.

253. Heiss WD, Fens-ting M, Diener HC, Imaging in cerebrovascular disease.'/CurrOpmNeurol. 2001.- Feb.- V.I4.-NI,- P.67-75,

254. Hellman R.S., Tikofsky R.S. An overview of the contribution of regional cerebral blood flow studies in cerebrovascular disease: is there a role for single photon emission computed tomography? H ScmmNucI Med.-1990.- Oct,- V.20.-H4,- P-303-324,

255. Hermann M etc. Release of Glial Tissue-Specific Proteins After Acute Stroke.IiK Stroke.IOOO-J 1:2670-2677

256. Hcros RStroke: Early Palhophysiology and Trealmenl Summary of the Fifth Annual Decade of the Brain symposium/' Siroke.-1994,-Vol.25Я9-P. 1877-1881.

257. HiIIbom M, Erila 'Г. Sotamemi K, Tallisumak T, Sama S, Kaste M. Ппояарапп vs heparin for prevention of deep-vein ihrombosis in acule ischacmic stroke a randomized, double-blind study. Acta Neurol Scand. 2002;106:84-92,

258. Holloway RG, Dick AW Clinical trial end points: on the road to nowhere? //-Neurology.- 2002- Mar.-12.-58(5),- PG79-686,

259. Howard G, Howard VI, Katholi CR, Oh MK. The decline in stroke mortality An analysts of temporal patterns by sex, тасе and geographic region. Stroke 200l;32:320. Abstract

260. Hunter t, et a! Effects of Low energy laser on wound healing in a porcine modeJjV Lasers Surg, Med. -1984. -N.3. -P285

261. Ischemic Cerebrovascular Disease J H. Adams. V. Hath mski. J Morris/ Oxford University press, 2001 - 575 p

262. Jacobean N.D., Burnt J.F and Rolf M.C Programmed cell deaih and He 1-2 protection m the absence of a nucleus''/ EMlW J.-t994,Vl3-P II» 1910.

263. Kanji S, Comian C, Douen AG Blood pressure management in acute strobe: comparison of current guidelines with prescribing patterns Can J Neural Sci. 2002;29:125-131.

264. Kannel W.B. Risk stratiftcation in hypertension: new insights from the Ffumififiham 5Ыу. Am. J. Hypertens 2Ш, 13 (I Pi 2)JS-J0S.

265. Карта) MK, Wang H, Mamdani M, Tu JV. Effecl of socioeconomic stan» on treatment and mortality after stroke. Stroke. 2002;33:268-273.

266. K^wllc L, Gijn J. // Clin. Neurok. Ncurosurg.-l986.-Vd.88, Ш.-Р.609-615.

267. Kara TJ, Biological action of hnv iiKemity visible monochromatic light and some of its medical application1/ G-Galletti (ed.). Laser Mondujzi Editore. -Bologna. -1985. -P.38I

268. Kent DM, Ruthaar R, Selker HP. Are some patients likely to benefit from recombinant tissue-type plasminogen acUvator for acute ischemic stroke even beyond 3 hours from symptom onset? Stroke. 2003;34464-467

269. Khaw KT. Epidemiology of stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;61:333-338,

270. Kwth T. Kasc CS, Berger K. Schaeflner ES, Boring iE, Guano JM. Smoking and the risk of hemorrhagic stroke in men. Stroke. 2003;34;l 1511155.

271. Lam Y.S. Biological effects of laser stimulation of collagen production by low energy lasers in human «in fibroblast cultures.// Lasers Surg.Med.-1983.4.38 L

272. Lassen N, The luxury' perfusion syndrome and its possible relation to acute metabolic acidosis localised within the brain //Lancet.-1966 -N. 2. -P 113 -114.

273. Langhomc p. Measures to improve recovery in the acute phase of stroke. Cerebrovajc Dis. l999.9(Suppl 5):2-5.

274. Latoux P, Jamart J, Meurissc H, Dc Coster P. Latent С Persisting perfusion defect in transient ischemic attacks: a new clinically useful subgroup? 4 Stroke.- 1996 Mar -V2ДЗ) - P425-430.

275. Lee J. Zipfcl G J„ Choi D,W, The changing landscape of ischemic brain injury mechanisms. /'Nature-1999 V399,- Supp.-N6738,-P,A7-Al4.

276. М. Lefcer R. Rouen, Shohami Esther CertraJ ischemia and trauma -different etiologies yet similar mechanisms neuroprotective opportunities. Review. Irtr BfalnResearch Reviews39 (2002) 55-73.

277. Levinson MM, Rodriguez DL Endanerectomy for preventing stroke in symptomatic and asymptomatic carotid stenosis. Review of clinical trials nod recommendations for surgical therapy. Heart Surg Forum. 1999,2! 47-16S

278. Lewandowsii С A, Frankel M, Tomsick ТА, et a| Combined intravenous and irttra-aittxial r-TPA mM infra-arterial therapy of acute ischemic stroke. Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial, Stroke. I999;30-259a-2605"

279. Unnik M.p.^obrist R H . Hatfield M.D, Evidence supporting a role for programmed cell death in focal cerebral ischemia in rata1/ Stroke -1993 -24,. P,2002-200».

280. Lifestyle Determinants of High-density Lipoprotein Cholesterol The National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study,1'/ Am Heart J-2004.-147p), .p.529-535

281. Lotan C, Rozcnman V, Hendler A, et al- Stents in total occlusion for restenosis prevention. The multicentre randomized STOP study. The Israeli Working Group for Interventional Cardiology. Eur Heart J 2000^21:1960.

282. Luscher T.F. Endothcltum-dcrived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels. Lung 1990;168 SuppL27-34

283. Luscher TF., Wenzel RR, Noll G, Local regulation of the coronary circulation in health and disease, role of nitric oxide and endothclin Кит Heart J 1995 May; 16 Suppl C:5l-8

284. Mansoor G.A Ambulatory blood pn-ssure monitoring in clinical trials m Adults and Children. Am, J Hypertens, 20O2,15 (2), 38S-42S.

285. Mary vi F, Ufltn A. Swumann JM Eiwwaparin in experimental stroke: neuroprotection and therapeutic window of opportunity. Stroke. 2001:32:993-999,

286. McCarty MF. Up-regulatlon оГ endothelial nitric oxide activity as a central strategy for prevention of ischemic stroke just say NO to stroke! Med Hypotheses 2000 Nov;55(5):386-403

287. Moonis M, Fisher M. Considering the role of heparin and low-molecular-weight heparins in acute ischemic stroke. Stroke. 2002;33:1927-1933.

288. MRC trial of treatment of mild hypertension principal results Medical Research Council Working Party. Br Med J (Clin Res Ed), 1985; 291(6488);97-104.

289. Muir KW. New experimenlal and clinical data on the efficacy of pharmacological magnesium infusions in cerebral infarcts Magnet Res, 1998;11:43-56,

290. Makafci T.t Takayama M f Kafo R. Inhibition by nitric oxide-producing vasodilator» of DNA synthesis in vascular smooth muscle cells ;,' F.ur J Pharmacol. 1990,189:347-53

291. Newby AC ., Southgate K M, Assender J W Inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation by endothelium-depcndem vasodilators. //Here 1992. 17(S)r29l-99

292. NINDS Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke Tt-PA Stroke Study Group, N Engl J Med- 1995;333:1581-1587.

293. Nicotcra P Apopotsois and neurpdegeneration: role of caspas»: Krieglstein J, and Klumpp S, Pharmacology of cerebral ischemia/ med pharm Sci-Publ-Stuttgart, 2000.-P.3-9.

294. Nishi H., Watanabe Т., Sakurai H. et al. Effect of MCI-186 on brain edema in rats,//Stroke,- 1989,-20,-P. 1236-1240,

295. Nobili F.„ Rodriguez G-, Marcnco S et at. Regional cerebral blood (Tow in chronic hypertension (a correlative study) // Sirokc. -1993. • Vol. 24. -P. 1148-1153,

296. Oshiro T. Calderhead R.Low level laser therapy л practical introductionjV John Willey and Sons (cds-J Chichester. New-YorV.-I4»8

297. Palmer RMJ, Fctrige AG., Moroada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity oi' endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987^27:524-526/

298. Parker L. Free radicals in the brain Springer, Berlin.-1992.

299. Prevention of coronary' disease in clinical practice,

300. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998;19:1434-503.

301. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated «systolic hypertension; Funal results of the Systolk Hypertension in the Elderly Program» (SHEP) JAMA 1991; 32553264.

302. Qureshi Al. Siddiqui AM, Sim MF, et al. Aggressive mechanical clot disruption and low-dose intra-arterial third-generation thrombolytic agent for ischemic stroke: a prospective study Neurosurgery. 2002;51:1319-1327.

303. Rahn KH. The European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA): prevalence of baseline carotid and correlations with risk factors, i llypetiens 16 (suppl 9): S31-S33.

304. Red Wine's Antioxidants Counteract Acute Endothelial Dysfunction Am Heart J . 2004,147(2):E5

305. Ridker PM. Rifai N, pfefler MA, Sacks F, Braunwald E Long-Jem) effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactjve protein The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators Circulation.1999;100:230-235.

306. Rafrigo J., Fernandez A, p. Serrano J Etc The roJe of free radicals in cerebral hypoxia and ischemialn: Free Radical Biology & Medicine 39 (2005) 26-50/

307. Rokey R, Rotak LA, Harati Y, et al. Coronary artery disease in patients with cerebrovascular disease: A prospective study. Ann Neurol 1984;l6r50^ 53.

308. Roman G.C, Tatemichi Т.К. Erkinjuinttl T- et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies Report of the NINDS-AIREN" International Workshop. //Neurolgy.- 1993.- V.43-- P, 250-260.

309. Rosamond WD, Fofsom AR. Otambless Lfz, a aj Suokc incidence дал! survival among middle-aged adults; 9-year follow-up of the Atherosclerosis Risk in Communities (AR1C) cohort. Stroke. 1999;30:736-743

310. SchitTrin E.L The endothelium of resistance arteries; physiology1 and role in hypertension.Prostaglandins Lcukot Essent Fatty Acids 1996 Jan;54<l)r 17-25

311. Schillaci G, VenJecchi* P (Are all antihypertensive agents equal? Cardiovascular events in hypertensive patients randomized to treatment with doxazosin or chlorthalidone The ALLHAT study., Iial Heart J, 2000.l(suppl 9):1215-1217.

312. Scientific Meeting of the litfemalionaJ SocirtyofHypertcnsron and 12th Fjuopeim Meeting on Hypertension. June 23-27, 2002, Prague. Czech Republic Plenary session LCT5.

313. Schmidlcy J,W. Free radical* in central nervous system ischemiajVStroke -1990,- V. 21.-R 7.-P 1086-1090,

314. Shivakumar В R. Kollun S.V.R., Ravindnmath V Glutathione and protein thiol homeostasis in brain during reperfusion after cerebral ischemia. Hi. Pharmacol. Expll.Therapeutics . 1995,. V. 274. -p, 1167-1173.

315. Soja A M. Mortensen SA. Treatment of cognestive heart failure with coenzyme Q10 illuminated by meta-analiscs of clinical trials. I/ Molecular Aspects of medicine.-1997.- ISSuppI: S.IS9-I68.

316. Staessen J, Bieniaszewski L, CTBrien E. et oJ. Nocturnal blood pressure fall on ambulatory monitoring in a large international database. Hypertension 1997; 29:30-34,

317. Staessen J A, Fagard F, Thijs L, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active trcaiment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757-64.

318. Steinberg D. Oxidative modification of LDL and athcrogenesis Circulation 95 1062 1997

319. Stcinhubl SR, Berger PB, Mann JT Ш, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial, JAMA 2002;288:24l 1-2420.

320. Systolic hypertension. Funal results of the Systolic Hvpertension in the Elderly Program (SHEP), // JAMA 1991 - Vol.265. - P.3255-3264

321. Tanne P. Коли N. Blood lipids are important independent risk (boon for ischemic stroke or Т1А: A prospective follow-up of over 11,000 patients in the BIP registry'. Stroke. 2001 £232.

322. Teasel! R, McRac M. Foley N, Bhardwaj A. The incidence and consequences of falls in stroke patients dunng inpatient rehabilitation: factors associated with high risk. Arch Phys Med Rehobil. 2002;83:329-333.

323. The ALLHEART Officers and coordinators Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone-JAMA 2000.283:1967

324. The Heart Outcomes Preventions Evaluation Study Investigators: Effects of an angiotensin-convenrng-en/yruc inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients //N- Engl J. Med. 2000; 342:145153.

325. The MRF1T Research Group. Risk factor chnnges and mortality results. JAMA 1982;248:1465-77,

326. Tohgi H . Chiba K-. Sasaki K-, HIrol S. Ishibashi Y. Cerebral perfusion pattemsin vascular dementia of Binswanger's type compared with senile dementia of Alzheimer type: a SPECT study. // J. Neurol. 1991.- V.238(7).- P365-370ss

327. Tuhrim S. Management of hemorrhagic stroke, Curt Cardiol Rep 2002;4:158-163.

328. Uno M, Harada M, Nagahiro S Quantitative evaluation of cerebral metabolites and cerebral blood flow in patients with carotid stenosis. H Neurol Res.- 2001.- Sep.- V23<6).-P.J73-580

329. Volieer L. Crino P B. Involvement of free radicals in dementia of the Alzheimer type:a hypothesis. jWeurobiol. Aging. 1990,- Sep-Oet.- N11 {5).-P 567-571,

330. Villarosa IP, Bakris GL. The Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) Trial. J Hum Hypertens. 1998;12:653-655.

331. Watkins CL, Leathley MJ. Gregson JM. Moore AP. Smith TL, Shamia AX. Prevalence of spasticity post stroke. Clin Rehabil. 2002; 16:515-522.

332. West of Scotland Coronary Prevention Group. West of Scotland Coronary Prevention Study: identification of high-risk groups and comparison with other cardiovascular intervention trials. Lancet 1996, 348 1339-42

333. Wbvte EM. Mulsant BH Po3t stroke depression; epidemiology, pathophysiology, and biological treatment. Biol Psychiatry. 2002;52:2S3

334. Wijdicks EF. Scott JP Pulmonary embolism associated with acute stroke Mayo Cfin Pmc. 1997,72:297-300.

335. Wolf PA, D'Agostino RB, Bclanger AJ, Kannel WB. Probability of stroke: a risk profile from the Framingham Study. Stroke. 1991;22:312-318

336. Wolfe CD, Rudd AG, Howard R, et al. Incidence and case fatality rates of stroke subtypes in a multiethnic population the South London Stroke Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72:211-216

337. WolvertangE J., Jonson K.L., krauer K. Et al. Mitochondrial respiratory chain inhibitors induce apoptosis1.1 FEBS let! -1994.v339.-p,40-44

338. World Health Organization International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension- H J. Hypertens- - 1999. -Vol. 17, - №2-P, 151-183.

339. Yoshida S-, Abe K„ Busto R. et al. hfluertf of transient ischemia on lipid-solubleaotioxidants, free fijtty acids and energy metabolism in rat brain, // Brain Res.- 1982.- 245-P. 307-316

340. Yu Z.F. et al. Uric acid protects neurons against excifotoxic and metabolic insults m cell culture, and against local ischemic brain injury in vivo, It J. Netirosci. Res.-1998- 53.-N5.-P. 613-625.