Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Тромбоцитарно-сосудистый и эритроцитарный гемостаз при острой почечной недостаточности у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (роль в патогенезе, клинике и лечении заболевания)

''о <~Ч

< министерство здравоохранения

\ и медицинской промышленности российской федерации о%блровский государственный медицинский институт

На правах рукописи УДК 616.151.5-005.1-08:616.61-002-151

ДАВИДОВИЧ Илья Михайлович

ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТЫЙ И ЭРИТРОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ ПРИ ОСТРОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ

С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ (роль в патогенезе, клинике и лечении заболевания)

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ

УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

хабаровск 1996

Работа выполнена б Хабаровском государственно,: медицинском институте на кафедре факультетской терапии.

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Б.3.Сиротин

Официальные оппоненты: Доктор медициною« наук, профессор А.Б.Островский Доктор медицинских наук А.Е.ВаеЕ Доктор медицинских наук, профессор Г.С.КоЕальский

Ведущая организация -Санкт-Петербургский санитарно-гигиенический медицинский институт.

Защита диссертации состоится "/У" "1595 года в

_ часов на заседании диссертационного соЕета Д-084.1101

при Хабаровском государственном медицинском институте по адресу: 630000, ул. Муравьева-Амурского, 35.

С диссертацией мокко ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан 1998 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор А.С.Руденко.

С'ЕБАЯ ХАРАКТЕРИСТИК FABOTbl

АКТУАЛЬНОСТЬ ЕР0Б7£Ш, Геморрагическая лихсрздкз с почечным синдромом (ГЛПС) - тялелое вирусное природно-очагсЕое заболевание, встречающееся во многих регионах нашей страны и зарубежзм. По числу клинически зарегистрированных. случаев ГЛПС занимает одно из ведущк мест среди данной группы болезней, Заболеваемость ГЛПС на Дальнем Востоке России составляет в среднем 4,9 на 100 тысяч человек э год, а в районам Среднего .Поволжья и Приуралья достигает в отдельные годы 15? на 1G0 тысяч человек населения (Л.М.Иванова, 1ÍS4, Е.А.Ткаченко и др. ,1985, Д.К.Львов и др.,1939). В КНР ежегодно регистрируются около 80 ООО случаев заболевания, в Шной Корее - 500 случаев в год, а а Финляндии и Швеция белее 100 человек в год заболевают ГЛПС (Д.К.Львов и др.,1989). Широкое распространение этой болезни привело к созданию е рамках ВОЗ рабочей группы экспертов для изучения данного заболевания (Бюллетень B0S,1683.-Т. 51.-N3.).

Особое значение ГЛПС имеет для здравоохранения Дальнего Востока России и соседних o ним стран Азии (КНР, КНДР, Японии, Республики Корея). Именно в этих регионах клиническое течение ГЛПС характеризуется особой тяжестью и появлением опасных для жизни осложнений, что обуславливает сохранение все еще высокой летальности - от 1,6л сб.3.Сиротин и др.',1967) , 2,ъ% (Г.С.Козельский и др., 1988) и 5% (Lee,1982,1969) до 6,5% (А.М.Вой-но-Ясенецкий и др.,1937), 10,9% (Л.А.Олофнкскии, 1987) и более процентов (Д.З.Ензлееза к др.,1988), что указывает на большую актуальность проблемы ГЛПС.

Среди всех клинических синдромов ГЛПС важнее место занимает

геморрагический диатез, что нагло свое отражение и в названии заболевания. Частота его рагличных проявлений составляет от 67,5% (А.И.Зеленский и др.,1979) до 91,3% (Б.8.Сиротин 94). Геморрагический синдром является Tárese наиболее ярким и частых: па-тодогоанатомическиы признаком болезни и может быть одной из причин летального исхода (С.Л.Лейбш, 1941, А.Г.КеотнерД956, И.И.Гец,1955, А.И.Зеленский и др.,1975, О.М.Васенева и др.,1575, Д.Ш.Еналеевз и др.,1938, Ю.А.Клебанов,19S0, Г.С.Ковальский и др.,1990, Б.3.Сиротин,1994, Kessler, 1953,1954, A.Steer,1955, 1966, Lee,19S2, 1989, Dmitrovic et al.,1989).

Патогенез геморрагического диатеза при ГЛПС окончательно не установлен. Важное место в его формировании, так же как в патогенезе и клинике других основных синдромов ГЛПС принадлежит поражению -мелких сосудов - артериол, венул и капилляров, что сопровождается повышением их проницаемости и расстройствами микроциркуляции (Л.С.Лейбин, 1341,1953,А.Г. Кесткер, 1956, В.Г. Чудаков, 1947,1952, 1955,1957, А.И. Зеленский, 1961,1955,1969 Л.П. Бандурко, 1977,1930, Е.А.Федотова, 1964,1954,1968,Ю.Л. Федорчен-ко, 1989,1990,1990, Т.А. Бзшкирев, 1959,1971 Kessler, 1953,1954,A. Steer, 1955,1985,1972). Определенное значение в развитие геморрагического синдрома отводится тромбоцитопении (Р.В.Качалова, 1968, Р.Я. Киреева, 1968, Г.С. Ковальский, 1959, Ш.И.Ратнер,1Э52, Р.Ф. Абдураштов, 1974, Т.Б. Могила, 1982, Е.З. Сиротин и др., 1982, Г.Х. Мирсаеза 1992, Б.3.Сиротин, 1994), а также нарушениям функции тромбоцитов (P.M. Фаалыева, 1986, Г.Х. Мирсаэва, 1988, 1992, Р.Ф. Абдураштов, 1974, К.Б. Бунин и др., 1976, Lee, 1989). Наряду с этим, у больных ГЛПС установлены отклонения в коагудяционном авене гемостаза - удлинение протромби-

- о ~

наваге? (А.ЗЛуряксг, 1341, М.А. Зейгленок, 1956, Lee, 1937,1989) и активированного парипали-юго трс.мбоплзстиксвогс вр?меки(К.Б. Букин и др. ,1575,IS"1:, 1977, Les, 195'/, 1939), выявлено появление гклерфибринсгенемда (А. А. Константинов, 1959, Т.Д. Еадкирев, 1962,1971, Ы.И. Ратнер, 1959, Р.Я. Киреева, 1963, А.К.Пкатрс-зпч,1970,1971,1373), кэгорзя-сопровсядалась угнетением фиСрияо-литическои активности крови (Р.Е.Кзгзпова, 1967, F.H. Киреезз, 1953, А.К. Пиогровяч, 1970,1971,1973, т.Б.Могила, 1982, Б.З.Сиротин и др., 1332,К.В. Сократов и др.,1983, Г.Х.Мирсаеза, 1935,1992) В целом ряде работ показано развитие, особенно у больных с тяжелой формой ГЛПС, признаков ДВС-синдрома (А.К.Пиот-рович,1971,1973, К.Б.Бунин и др.,1976,1977, Т.В. -Могила, 1980,1932, Б.3.Сиротин и др., 1982, Б.3.Сиротин, 1994,P.M. Фаз-дыеза 1985, Г.Х.Мирсаеза ,1991,Dennis, 1963, Lee, 1597,1985,1983).

Необходимо отметить, что все эти исследования в основном гатрагквали изучение различных сторон коагуляционкого гемостага, тогда как его первичное эвено, а именно тромбоцитарно-сосудистый гемостаз остался практически бев внимания. Авторы в основном исследовали згрегациошше свойства тромбоцитов (Р.Ф.Абдураши-тсв,1977, К.В.Бунин и др..1977, Р.Ф.Фаглыева и др., 1986, Г.Х.Мирсаева, 1938,1992, M.Lee, 1989) не сопоставляя их активность о состоянием сосудистого эндотелйя, его антиагрегантными свойствами.

Е доступной литературе, посвященной ГЛПС, • практически отсутствуют сведения о функциональном состоянии эритроцитарного авена гемостага у зтго: больны:'.. Вместе с тем, по современным представлениям, нарушению структуры и функции эритроцитов отводится вачное место е формировании и диагностике ДВС-синдрома

(К, Я.Аакиназн, 157?, С.М.Акопоз и др. ,1933, 3. С. Бес кат ак, 1532, Л.Д.8ерб:шо и др., 1535, ггезЬоп,1988, 0ег1еЫ: 1,1993). Совериекнз недостаточна изучено функциональное состояние тромбсцитарко-оо-судиотого и эритроцпгаркого звеньев гемостаза у больных ГЛПС при проведении им патогенетической терапии, которая до настоящего времени занимает одно кг ведущих мест е их лечении. Имеются только отдельные сведения о положительном влиянии дицинсяа на сосудистую проницаемость (Ю.Л.Федорченко,1990, Б.3.Сиротин и др.,1994), а также трентала и специфическто иммуноглобулина на агрегацию тромбоцитов и эритроцитов (Г.Х.Мирсаева,1992, Г.Ф. Амирова,1994). Тем более, одновременного комплексного изучения состояния тромбоцнтарно-сосудистого и эритроштарногс звеньев гемостаза в процессе патогенетического лечения данных больных никем ранее не проводилось. Исследования в этой области представляют собой важную эадачу совершенствования патогенетической терапии больных ГЛПС.

Таким образом, несмотря на важное значение тромбоцитар-но-сосудистого и эритроцнтарного звеньев гемостаза, их состояние у больных ГЛПС и возможное участие в патогенезе заболевания остается до конца не выясненным. Учитывая постоянное поражение при ГЛПС мелких сосудов, тесное взаимодействие их с тромбоцитами и .эритроцитами , мы полагали, что изучение функционального состояния тромбоцитарно-сосудистого и эритроцнтарного звеньев гемостаза у больных ГЛПС позволит уточнить патогенез заболевания и будет способствовать совершенствованию его лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - оценка функционального состояния эритроцнтарного и тромбоцитарно-сосудистого звеньев гемостаза у больных ГЛПС, установление роли их нарушений в патогенезе и клп-

кике заболевания и совгрсенстгоЕание на основе полученной данных комплексного лечения болезни.

Исходя из намеченной цели в рзбете 'были поставлены следующие конкретные задачи:

1. Изучить соотолние зритроцитарного звена гемостаза в зависимости от степени тлжготи и периода ГЛПС.

2.Определить функциональное состояние тромбоцитов в динамике заболевания.

2.Оценить функциональное состояние и резервные возможности сосудистого эндотелия в различные периоды ГЛПС.

4.Установить роль нарушений в эритропитарном и тромбоцитар-но-сосудистом ззеньях гемостаза в патогенезе и клинике ГЛПС.

5,Исследовать влияние на показатели, характеризуйте тромбоцит арно-сосудистый п эритрошгаркый гемостаз и клиническую картину ГЛПС, различных способов патогенетической терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ состоит в том, что в ней впервые дана комплексная характеристика функционального состояния трсмбо-цигарно-сссудистого и эритроцигзрного звеньев гемостаза в зависимости от степени тяжести и периода бслегни. Впервые при данном заболевании проанализированы взанмосзяэи между этими звеньями гемостаза. Определена роль каждого из них в генезе ДВС- синдрома. Выявлены новые особенности ДБС-сивдрома при -ГЛПС. Впервые установлена направленность сдзигов в даяньк ззеньях гемостаза при различная способа* лечения больных ГЛПС. Впервые показано позитивное Елияние на эти показатели и клиническую картину ГЛПС комплексного лечения с использованием эгамзилата натрия и плаз-мафереза,

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ К РЕШЗАШ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ;

- з -

результаты проведенного исследования позволили выявить новые аспекты нарушений гемостаза у больных ГЛПС и предложить методы кя коррекции.

Определение спонтанной агрегации тромбоцитов, геыолкзат-аг-регационного теста, фактора Бшшебрандз, антитромбина III к ХП-хагеманзависимого фибринолиза в дина?,гаке заболевания макет быть использовала для дополнительной диагностики клиника-лабораторного варианта ЛВС-синдрома у зтой категории больных.

Для прогнозирования развития опасных для жизни кровотечений предложено определение в сыворотке крови в первые 3-5 дней от начала заболевания фермента Б'-куклеотидазы.

Б процессе лечения Сольных ГЛПС , для коррекции у них тром-боцктарно-сосудистых и эритроцитарных нарушений рекомендовано назначение в периоде олигурии этамзилата натрия и проведение плазмафереза, что приводит к более быстрой регрессии геморрагического синдрома, способствует нормализации показателей гемостаза и сокращению периода олигурии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАШЙТУ:

1.ГЛПС сопровождается значительными отклонениями со стороны тромбоцитарно-сосудистого и эритроцктарньк згеньев гемостаза, зависящими от степени тяжести и периода заболевания. Это проявляется повышением агрегациснной способности эритроцитов и тромбоцитов, нарастанием циркуляции в кровотоке активированных форм тромбоцитов, деформированных и деструктивных эритроцитов, особенно в периоде олигурии, что является свидетельством формирования у больных ГЛПС лретромбатического состояния.

2.Процесс активации тромбоцитов и эритроцитов происходит на фоне тяжелого поражения при ГЛПС сосудистого эндотелия. Следе-

твнем этсго является исступление из зндотелиальных клеток в кровоток. факторов, актпЕПрталшх хромбопнтарный я коагуляшганннй ге-ксстав п влшядих на фибринагютг-йскнг свсйства крови. Результате: "мэякеточкой пробы" в периоде олигурил указывает на снижение антпагрегациенного 35 знтиксагулянтзсго потенциала эндотелия к усиление прокоагуляктной активности, а в периоде реконвалесцек-ш::: - на истощение атромбогенкых свойств эндотелия микрососудов.

3.Применение в охкгуркчеокоы периоде для лечения больных ТЛПС зтамзилата натрия в доге £000 мг/сут приводит к уменьшению агрегации эритроцитов, снижению повышенной сосудистой проницаемости и частичному восстановлении антиагрегацяонных свойств сосудистого .эндотелия. Зтот аффект обусловлен непосредственным влиянием данного препарата ка сосудистую стенку, на что указывает падение содержания а крови фермента Б'-куклеотидазы и фактора 511ллебранда. Е клинике ТЛПС это проявляется уменьшением геморрагического диатеза, связанного, прежде всего, с высокой сосудистой проницаемостью. Наряду с этим наблюдается укорочение периода олнгурпн и более раннее наступление полиурии.

4.Неселективный прерывистый плазмаферез проводимый в периоде слигурик у больных с тяжелой формой ГЛПС сопровождается первоначальным уменьшением количества тромбоцитов, усилением их аг-регзлионной активности и подавлением процессов фибринолиэа. Однако в последующем наступает Солее быстрая нормализация числа тромбоцитов, уменьшение агрегационных свойств _ тромбоцитов и ■эритроцитов и нормализация процессов фибринолиэа. Это способствует уменьшению или исчезновению признаков геморрагического синдрома, сокращении периода олйгурии и белее раннему возникяо-вен;зз полиурии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Материалы диссертации доложены на годовой научней конференции Хабаровского государственного медицинского института (декабрь, 1934 г.), на совместной заседании краевых обществ терапевтов и инфекционистов (Хабаровск, март, 1995 г.),на 3-ем международном симпозиуме по хангазкрусам и ГЛПС ( Финляндия, Хельсинки, май ,1995 г.), на совместном заседании кафедр факультетской терапии, инфекционных болезней и лаборатории при-родно-очаговых инфекций Хабаровского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии (Хабаровск, декабрь, 1995).

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ И ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения работы излажены в 16 публикациях, из которых 12 опуОликованы в центральной печати в том числе 2 в международном компьютерном журнале ка Украине и одна работа в Финляндии. Защищено одно изобретение и получены 3 удостоверения на рационализаторские предложения. Предложенные способы обследования и лечения больных ГЛПС внедрены в практику работы терапевтического отделения 3-ей городской клинической больницы им. С.К.Нечепаега и инфекционного отделения 301 окружного военного клинического госпиталя г. Хабаровска,

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ: Работа изложена ка 200 страницах машинописи на русском языке. Иллюстрирована 60 таблицами к 22 рисунками. Указатель литературы содержит 5S9 источников (406 -отечественных и 193 - иностранных авторов).

Диссертация состоит кз введения, S глав, заключения, выводов, практических рекомендаций к указателя литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Наблюдения я специальные исследования были проведены у 139 дельных ГЛПС s возрасте от 1? до 53 лет. Среди них было 125 мужчин и 14 женжкн. Абсолютное большинство обследованных были в возрасте до 40 лет. У 54 больных (28,3%) была тяжелая, у 6S(4?,55) - среднетяжелая и у 19(10,1%) - легкая форма болезни. Вс ьоех случаях диагноз ГЛПС подтверждался серологически - методом фдюсресшруящжс антител с использованием парных сывороток в лаборатории Г ЛИС и клетевого энцефалита ХШНЭМ ( зав. - профес-

сор Л.А.Верета)

При определении периода болезни пользовались классификацией Е.З.Сиротина (1377,1594), согласно которой все течение заболевания разделяют на 4 периода, соответствующие периодам острой почечной недостаточности - ведущего клинического синдрома ГЛПС. Выделяют доолигурический период, периоды олигоанурии, подиурш и реконаалесдендии.

Определение показателей гемостаза проводили в указанные периоды 3-4 раза в течение заболевания.

Оценка различных видов патогенетической терапии была проведена у IDS больных ГЛПС от их общего числа, которые в свою очередь были разделены на четыре группы, в зависимости от вида применяемого лечения. Первач группа из 42 больных (7 с тяжелой, 23 со сгедяетяжелой и 12 с легкой формой заболевания) получали те-рзлив, обозначенную как обычная, принятую в казей и ряде других клиник. Она включала дезинтоксикационные средства (растворы Fm-гера и физиологические, гемодез). Коррекцию водно-электролитного баланса проводили с учетом принятой и выделенной жидкости (величина суточного диуреза, количество рвотных масс ).С целью обеэ-

боливания применяли, предложенную нашей клиникой нейролептаналь-гезию - сочетание нейролептика дрояерндолз и анальгетика фента-нила (Б.3.Сиротин к др,Д982). При наличие рвоты нагкачали це рукав и пипольфен, выраженным противсрвотньм эффектом обладал и дроперидол. В случае возникновения гипотонии или коллапса внутривенно вводили реоподиглюкин в сочетании с дспаминсм или меза-тоном. С наступлением ОПК у части больных наблюдалось значительное повышение АД. В этих случаях использовал: внутривенное введение дибазола и, иногда пентамина, а также дроперидола. Для улучшения почечного кровообращения назначали эуфшишн и папаверин. Глзококоргикоидные гормоны для курсового лечения не применялись. Их использовали только а экстренной ситуации при развитии коллапса. Для профилактики инфекционных осложнений назначали антибиотики.

Второй группе больных, состоящей из 28 человек -7 с тяжелой, 17 со среднетяжелой и 4 с легкой формой болезни, кроме перечисленной терапии дополнительно назначай-: предложенный впервые нашей клиникой для лечения этих больных этачгилат натрия - аналог дицинон (Ю.Л.Федорченко,1990, Б.3.Сиротин и др.,1994), 12,5% раствор з суточной доге от 150С до £000 мг в среднем с 5,8±0,4 до 9,5±0,7 дня заболевания, средняя длительность применения препарата составила 4,6±0,5 дна.

Третьей группе, состоящей из 12 Сольных - 8-тяжелая, 3 -среднетяжелая и 1 легкая форма, проводимую терапию дополняли лечебным плагмаферезом. Плагмзферез осуществляли под общей гепа-ринизацией в дозе 5-7,5 тыс.ед. прерывистш методом в изовслюми-чеоком режиме с помощью плэстикоеых контейнеров"" Гемакон 500/300" нз рефрижераторной центрифуге РС-6. (М.И.Неймарк, 1937,

.Метод.рексмен. Д'ЗЗЗ, Л.И.Дворецкий и др. ,1983). В среднем каадо-му бсльн:му из этой группы было проведено 1,9±0,3 процедур плаз-мэфереза на 6 ±0,4 день от начала заболевания.Общее количество удаленней плазмы га одну процедуру составило 855,3+51,6 мл. Поскольку объем удаленной плазмы за одну процедуру не превышал 1000 мл, то замещение ее-осуществляли физиологическим раствором о гепарином, реке 5/1 раствором альбумина. Подобная тактика плаэмаза-мецения рекомендуется рядом авторов (В.В.Рыжко и др.,1987,1989, Е,Ю.Малаховский и др.,1989, Б.Е.Мовиев и др.,1994). Осложнений при проведении плазмэфереза, описанных в литературе (А.И.Воробьев и др.,1984, Л.Я.Дворецкий и др.1984, А.И.Мзрчук и др.,1987, A.M.Добрева и др.,1987, К.Я.Гуревлч и др.1992) в наших наблюдениях отмечено не было.

Отдельно была выделена группа больных ГЛПС, состоящая из 27 человек (24 с тяжелой и 3 со среднетяжелой фермами болезни), которым в связи с тяжестью ОПН, в первую очередь гиперкалиемией, а также гипергидратацией проводится гемодиализ. Как видно, в этой группе абсолютное большинство составили пациенты с тяжелой формой болезни. В связи с чем, данная группа больных не рассматривалась нами в качестве одней из сравниваемых групп. В данном случае исследование заключалось только з анализе состояния эрит-рецг.таркого к тромбоцитарно-сосудистога звеньев гемостаза в динамике заболевания у этой категории больных и нэ включало в себя оценку эффективности применения им гемодиализа. Вольные 4-ой группы находились на лечении в нефролбгическом отделении Краевой клинической больницы N 1 и отделении гемодиализа 301 ОЕКГ.* Ге-

*Принсснм благодаскость д.м.н. профессору М.И.Петричко и полковнику м/с Б.Ф.Масленникову за предоставленную возможность получения необходимого лабораторного материала для исследований.

модиализ проводили на аппаратах "Искусственная почка" СГД-8 с помощью пластинчатых диализаторов ДЖ1 02-02. Применялась дробная Енутривеннзя гепариниэация в дозе 12,5 тыс. ед. Продолжительность гемодиализа 4-6 часов. В среднем каждому больному было проведено 2.7+0,3 сеансов гемодиализа.Гемодиализы осуществляли е среднем с 7,3±0,5 по 10,5±0,5 дня от начала заболевания.

У оставшихся 30 больных ГЛПС терапия носила смешанный характер, поэтому они не были включены ни в одну из рассматриваемых групп.

Наряду с больными ГЛПС, в качестве контроля была также обследована группа здоровых доноров, состоящая из 33 человек (30 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 19 до 36 лет. Распределение их по возрасту и полу соответствовало группе больных ГЛПС.

Исследование эритроцитарного эвена гемостаза включало в себя определение, общего количества эритроцитов унифицированным методом в камере Горяева, исследование спонтанной агрегации эритроцитов (В.Ф.Лапотников и др.,1982), индуцированной агрегации методам G.Born (1965) в модификации В.А.Люсава и др. (1976) нз аг-регатометре собственной конструкции. В качестве индуктора агрегации использовали аскорбиновую кислоту в конечной концентрации 5мг/мл (Б.Г.Саркисов и др.,1982). Деформируемость эритроцитов по методу З.Ф.Федоровой и др.(1986). Морфологии эритроцитов изучали с помощью сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) на микроскопе BS-301 ("Tesla", Чехия) с рассчетсм процентного содержания разных форм эритроцитов (Л.Д.Крымский и др.,1976).

Для характеристики тромбоцитарного звена гемостаза подсчи-

тквзли количество тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме. Определяли спонтанную агрегацию тромбоцитов (CAT) по методу K.Wu & J.Koak (1974) в кодификации S.Bowry (1985). Индуцированную агрегацию тромбоцитов оценивали о помощью оригинального гемоли-зат-агрегационного теста (ГАТ), предложенного Л.З.Баркагансм и др.(1936), который позволяет выявлять циркулирующие в кровотоке активированные тромбоциты. Кроме того, индуцированную агрегацию тромбоцитов определяли графическим методом 6.Born (1355). В качестве индуктора агрегации использовали АДФ ("Renal", Венгрия) в конечной концентрации 0,01 мг/мл. Анализ полученных агрегатог-рамм проводили кинетическим методом (В.Ф.Русяев, 1981). Определяли содержание серотонина в .каждом тромбоците (Н.А.Рабинович и др.,1985) и активность 3-его тромбоцитарного фактора (В.П.Балуда и др., 1980).

О состоянии сосудистого звена гемостаза судили по содержанию в крови фермента 5'-нуклеотидааы (И.Д.Мансурова и др.,1973), который по мнению Д.М.Зубаировз (1381,1991,1994) является одним из маркеров повреждения сосудистого эндотелия. Кроме того, определяли уровень фактора Еиллебранда (FW) методом Evance в модификации 0.А.ЦыгулеЕой (1930), антитромбина III по Abilgaard (1975) в модификации К.М.Бишевского (1986), время лизиса эуглобулинов (В.П.Балуда и др.,1952) и ХП-хагеманзависимого фибринолиза (В.Г.Михайлов и др.,1935). Функциональное состояние сосудистой стенки определяли с псмоцью манжеточной про^ы (В.П.Балуда и др.,1937,1988), суть которой заключается в создании кратковременного венозного застоя на плече испытуемого, что ведет к высвобождению из эндотелия сосудов здоровых людей факторов гемостаза.

СОСТОЯНИЕ ЗРИГРОГДАРНОГй К ТРС-ЪЕОШПАРНО-СОСУДКОТОГО ЗВЕНЬЕВ ГЕМОСТАЗА У ВОЛЬНЫХ ГЛПС.

Исследование эритроцитарюго звена гемостаза у больных ГЛПС показало, что только при тяжелой форме на протяжении всего заболевания наблюдалось развитие умеренной анемии. При ореднетя-желой и легкой формах болезни количество эритроцитов статистически не отличалась от контроля. Возникновение умеренной анемии в олигуричеоком периоде, у больных с тяжелой формой ГЛПС могло быть связано, по нашему мнению, с особенностями проводимой терапии и, в частности, гемодиализом. Для подтверждения данного предположения было проведенно раздельное определение количества эритроцитов в зтоы периоде у больных ГЛПС леченных и не леченных гемодиализом. Наличие статистически достоверной анемии наблюдалось только у больных, которым в связи с тяжестью ОПН проводился гемодиализ. У другой части больных их значение не отличаюсь от контроля. Определенное влияние на уменьшение количества эритроцитов оказывал и выраженный геморрагический синдром, наблюдающийся в основном при тяжелой форме ГЛПС и приводящий к развитию постгеморрагической анемии. Кроме того, возникающий именно при этой степени тяжести ДЕС-синдром (А.К.Пиотрович, 1371,1373, К.В.Бунин, 1976,1977, Т.В.Могила, 1930,1982, Б.3.Сиротин и др.,1977,1981,1982, Б.3.Сиротин,1S94, Е.Наков,1971, Р.М.Фаглые-ва,1985,1991, Г.Х.Мирсаева.1992, Dennis, 1968, Lee, 1983,1986,1987,1989, Settrgrem, 1983,1983, Aritoniatis, 1989) также мог способствовать развитию анемии за счет потребления эритроцитов в микротромбы и разрушения части клеток.

Проведенное изучение морфологии эритроцитов о помочью ска-

нирупщей электронной микроскопия подтвердило нале предположение о разрушении эритроцитов у больных ГЛПС. Так, в периоде олигурш происходило возрастание содержания в крови шиловидных и, особенно, деформированных форм эритроцитов, что являлось критерием предлитического состояния их (Е.А.Черницкий,1981). По сравнению с контролем резко возрастало содержание деструктивных форм и обломков клеток, свидетельствуя тем самым о их внутрисосудистом повреждении. Кроме того, часто встречались конгломераты из 5 и более эритроцитов различных форм. При коньюнктивальнсй биомикроскопии подобная картина характеризовалась как сладж-феномен (Я.П.Бандурко,1977,1980, Ю.Л^Федорченко, 1939,1990).

Изменения морфологической структуры эритроцитов сопровождалось нарушением их функциональных характеристик и, в первую очередь, деформируемости. При всех формах тяжести ГЛПС, в течение всего периода заболевания наблюдалось снижение ИДЭ, указывающего на повышенную жесткость эритроцитов и снижение поддатли-вости их наружной мембраны. По нашему мнению, это могло быть связано с изменениями асмолярности плазмы (Я.М.Давидович,1986), влиянием высокого уровня глюкоксртикоидов (В.Ф.Быстровский, 1984,1985,1930), и воздействием продуктов ПОЛ крови (Ю.Г.Ковальский, 1938,1939).

Наряду со снижением деформируемости эритроцитов у больных ГЛПС наблюдалось усиление их агрегационных свойств. Установлено значительное нарастание как спонтанной, так и индуцированной агрегации эритроцитов, особенно в олигуркческом периоде заболевания при всех степенях тяжести ГЛПС с последующей нормализацией к периоду реконвалесценции. Морфологическим подтверждением высокой агрегационной активности эритроцитов служило обнаружение "монет-

- IS -

ных столбиков" и микроагрегатов при СЗМ, а также феномена оладжа эритроцитов при бульварной биомикроскопии (Л.П.Еандурко, 1977,1980, Ю.Л. Федорченко, 1939,1990).

Таким образом, проведенное изучение морфологии, деформируемости и агрегации 'эритроцитов у больных ГЛПС выявило определенные их изменения в динамике заболевания. Поскольку указанные свойства эритроцитов во многом зависят от функциональной способности тромбоцитов и в свою очередь сами влияют на них, го следующей нашей задачей было определение агрегационной активности тромбоцитов у больных ГЛПС.

Так как, в основе морфологии и" клиники ГЛПС лежит повреждение микрососудов, а это в свою очередь может приводить к активации тромбоцитов, то нами впервые у этих больных была изучена спонтанная агрегация тромбоцитов , позволяющая установить по данным З.С.Баркагана (1988), наличие их внутрисосудистой активации. С этой же целью, для изучения индуцированной агрегации тромбоцитов мы использовали гемолизат-агрегационный тест, предложенный Л.З.Баркаганом (1986), где в качестве индуктора агрегации применяется гемолизат аутоэритроцитов в различной концентрации. По мнению автора метода, использование субпорогового разведения гемолизата эритроцитов, наряду с определением CAT, позволяет выявлять наличие в кровотоке активированных тромбоцитов.

Как показали проведенные исследования количество тромбоцитов в плазме у больных ГЛПС при всех степенях тяжести заболевания практически не отличалось от контроля. Нормальный уровень тромбоцитов в надгах исследованиях обусловлен тем, что подсчет их для ГАТ проводился в богатой тромбоцитами плазме, а не в цельной крови. Такая стандартизация давала возможность оценить истинную

агрегацию тромбоцитовкоторая не осуществила в условиях тромбо-цитопении (М.И.Кузин,1952). Еместе с тем, установлены значительные изменения агрегационной активности тромбоцитов. Так, в периоде олигурии при всех формах тяжести ГЛПС наблюдалось существенное увеличение ААТ на максимальную и, особенно, на субмаксималь-нуя концентрат® гемслизата эритроцитов, что совпадало с их высокой CAT. Это свидетельствовало о циркуляции в кровотоке у больных ГЛПС в этом периоде заболевания большого количества активированных тромбоцитов, на что указывало и возрастание ИАТ.

По мнению некоторых авторов (Н.А.ГсрСуновз,1991), функционально активные тромбоциты становятся весьма чувствительными к воздействию АДФ. Поэтому, в олигурическом периоде у больных ГЛПС отмечалось значительное увеличение скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Процесс повышенной агрегации тромбоцитов сопровождался "реакцией освобождения", на что указывало резкое уменьшение содержания серотонина в каждом тромбоците. Проведенный корреляционный анализ показал наличие средней силы отрицательной связи между CAT и содержанием серотонина в каждом тромбоците. Параллельно с этим возрастало содержание свободного серотонина в плазме крови (Ю.Л.Федорченко и др.,1990), что в свою очередь могло усиливать агрегацию тромбоцитов и способствовало увеличению сосудистой проницаемости (Ю.Л.Федорченко, 1990).

Циркулирующие в кровотоке активированные тромбоциты приводили к значительному ускорению свертывания крови,, что было установлено нами при определении длительности АЕРтр. и АБРбестр. плазмы, характеризующего величину 3-его тромбоцитарного фактора. Все это свидетельствовало о возникновении у больных ГЛПС в периоде олигурии претромботического состояния и подтверждало ведущую

роль тромбоцитов е формировании и поддержании тромбофилш е указанном периоде заболевания.

В полиурическом периоде болезни сдвиги в тромбоцитарном звене гемостаза сохранялись, га исключением ААТт, которая возвращалась к норме при всех степенях тяжести ГДПС. К периоду ре-конвалесценции нормализация CAT и ААТс происходила только при легкой форме болезни. Полученные результаты свидетельствовали о существенных отклонениях у больных ТШС со стороны трсмбоцитар-ного звена гемостаза. Зти отклонения в первую очередь выражались в появлении и циркуляции в кровотоке тромбоцитов с высокой функциональной активностью, что наряду с гшерагрегацией эритроцитов являлось одним из признаков претромботического состояния . Более того, высокая агрегационная способность тромбоцитов в значительной мере поддерживалась и непосредственным влиянием эритроцитов, как путем прямого воздействия на них, так и за счет выделяющегося при раопаде эритроцитов АДФ.

Проведенный корреляционный анализ выявил наличие в периоде олигурии сильной положительной связи между скоростью агрегации тромбоцитов и эритроцитов и средней силы положительной связи между Varp. эритроцитов , ААТш и ААТс в периодах олигурии и по-лиурии, что подтверждало наше мнение о тесном взаимодействии двух указанных звеньев гемостаза в формировании и поддержании претромботического состояния у больных ГДПС в периоде олигурии.

Известно, что в норме сосудистая стенка , ее эндотелиальные клетки - это барьер, препятствующий адгезии а агрегации тромбоцитов (Б.И.Куэник,1S74, З.С.Баркаган,1931, Stern,1986,1988, Min-rio, 1988, Sohleef ,1988, Maruyana, 1Э86). Как уже неоднократно указывали, согласно мнению многих авторов, поражение мелких

ссзудов является ведуз^й патоморф&язпгееской основой ТЛЮ. Поэтому следующей нашей задачей было изучение функционального состояния сосудистого эндотелия и определение его участия в формировании геморрагического и почечного синдромов при этом заболевании.

В качестве маркеров, отражающих функциональное состояние сосудистого эндотелия выбрали фактор Еиллебрачда, антитрсмбин III, 5'-нуклеотидагу, а также показатели фибрияолитических свойств эндотелия - лизис эуглобулинов и ХП-хагемакзависимый фибринолиз. Как показали наши исследования, при всех степенях тяжести ГЛПС в периоде олигурш происходило увеличение содержания в крови ТУ, который возвращался к корме в периоде реконва-лесценции только при среднетямелсй и легкой формах заболевания, оставаясь повышенным при тяжелой форме болезни.

Урогень антитрсмбина III был снижен в периодах олигурш и полиурии только при тяжелой форме ГЛПС и не изменялся при двух других степенях тяжести заболевания.

Наибольшее изменение претерпевало содержание фермента 5'-нуклеотидагы в сыворотке крови. Так, в периоде олигурш, особенно при тяжелой ферме ГШС, величина этого фермента в крови почти в 9 раз превышала контроль. У 5 больных ГЛПС содержание 5'-нуклеотидазы достигало особо больших величин. Именно у этих больных наблюдались наиболее тяжелые проявления геморрагического синдрома ( подкожные гематомы, пищеводное и кишечные кровотечения). Так как, данный фермент локализован главным образам в мембранной фракции эндотелиалышх клеток, которая обладает также и высокой тромбопластической активностью (Д.М.Зубаиров,1981, В.И. Кузнецов, 1983, И.А.Андрущко,1994), то повышенное содержа-

нив этого фермента б крови отражало и поступление в кровоток тканевого тромбоплаотина. Поскольку уровень 5'-нуклеотидазы крови четко коррелировал о клиническими проявлениями геморрагического синдрома у больных ГЛПС, нами был предложен способ прогнозирования риска развития опасных для жизни кровотечений у этой категории больных ГЛПС. Точность прогноза составила 63,6 %.*

В периоде полиурии при всех степенях тяжести ГЛПС происходило снижение содержания фермента в крови, однако его полная нормализация наступала только в периоде реконвалесценции при легкой форме ГЛПС.

Считая,' что основная роль в активации тромбоцитарнсго ззена гемостаза принадлежит поврежденному сосудистому эндотелию, мы провели корреляционный анализ между CAT и FW, CAT и 5'-нуклеоти-дазой крови, а также между FW, Б'-нуклеотидазой и ИАТ. Результаты исследования установили наличие средней и высокой положительной корреляционной связи между указанными показателями трсмбоци-тарного гемостаза и маркерами повреждения сосудистого эндотелия. Следовательно, постоянный контакт тромбоцитов с поврежденным эндотелием сосудов приводил к нарастанию содержания и длительной циркуляции в кровотоке активированных форм тромбоцитов .

Следующим важным показателем, характеризующим функциональное состояние клеток эндотелия, являлась их способность воздействовать на систему фибринолиза. Результаты изучения лизиса эуг-лобулинов установили его замедление в периоде олигурии при всех степенях тяжести ГЛПС, с последующей нормализацией к периоду ре-

* (Решение о выдачи патента РФ от 15.09.92 г. по заявке 4950279/14/054405).

кзнаалесценции. Вместе с тем, длительность XI1-хагеманзависимого фибринолкза была изменена сильнее по сравнения с лизисом эугло-булинов и ее нормализация наступала только при легкой форме заболевания. Более длительное и существенное нарушение XII-хаге-манзазисимсго фибринолиза в отличие от лизиса зуглобулиноЕ у

г

больных ГЛПС свидетельствовало о том, что ослабление данного механизма фибринолиза связано в первую очередь не с недостатком плазминсгенЕ, а с дефицитом его активаторов, в том числе и эндо-телиальных.

Таким образом, проведенное исследование показало значительное повреждение эндотелия сосудов в течение Есего периода болезни при тяжелой и среднетяжелой формах ГЛПС и в периодах олигурии и полиурии при легкой форме заболевания.

Однако судить о функциональном состоянии и, особенно, резервных возможностях сосудистого эндотелия только по исходному уровню эндотелиальных маркеров нам казалось недостаточным. Для более полного суждения об атромбогенных свойствах эндотелиальных меток микрососудов у больных ГЛПС, мы впервые применил пробу с кратковременной венозной окклюзией ("манжеточная проба"), предложенную В.П.Батуда (1933,1988). Результаты изучения "манжеточ-нзй пробы" показали, что у больных ГЛПС в периоде олигурии после кратковременной венозной окклюзии ке происходило достоверного уменьшения ААТгп и ААТс, а также содержания фактора Биллебранда. По прежнему низким сохранялся уровень антитромбина III в крови. Значительно замедленным оставался лизис эуглобулинов и XI1-хаге-манзаЕисимый фибринолиз, причем это замедление показателей фибринолиза оказалось еще более выраженным по сравнению с исходным состоянием.

Таким образом, у больных ГЛПС в периоде олкгурип происходило снижение антиагрегадионного и ангиксагулянтного потенциала сосудистого эндотелия и повышение его прокоагуляктной активности, что являлось еще одним доказательством высокого тромбогенно-го риска.

В периоде полиурш показатели "манжэточной пробы" имели только некоторую положительную тенденцию,хотя в целом атромбо-генные свойства сосудистого эндотелия оставались по прежнему низкими.

В периоде реконвалесценции несмотря на нормализацию абсолютных показателей тромбоцитарно-сосудистого и зритроцитарного звеньев гемостаза, каких-либо изменений их при проведении "ман-жеточной пробы" не происходило, Все это свидетельствовало глубоком угнетении резерва агромбогенных свойств сосудистого эндотелия у больных ГЛПС.

Таким образом, проведенное исследование выявило у больных ГЛПС выраженные отклонения со стороны сосудистого эндотелия. Эти изменения характеризовались интенсивным поступлением из эндоте-лиальных клеток в циркуляцию факторов, активирующих тромбоцитар-ный и коагуляционный гемостаз, а -также снижением атромбогекньгх свойств эндотелия сосудистой стенки.

РОЛЬ НАРУШЕНИЙ ЗРИТРОЦИТАРНОГО И ТРСМЕОЦИТАРНО-СОСУДИСТОГО ЗВЕНЬЕВ ГЕМОСТАЗА В ПАТОГЕНЕЗЕ И КЛИНИКЕ ГЛПС.

Следующей нашей задачей было выяснение роли обнаруженных нарушений в тромбоцитарно-сосудистом и эритроцитарном звеньях гемостаза в патогенезе геморрагического и почечного синдромов

при данном заболевании.

Как уже указывали, в генезе установленных нарушений ведуя^ая и определяющая роль принадлежала снижёнгао тромборезистентности сосудистой стенки в результате повреждения и дисфункции эндотелия. Е первую очередь, наряду с сосудистой проницаемостью весьма существенно страдала антиагрегационнач активность эндотелиальных клеток микрососудов, связанная с их способностью синтезировать и выделять в кровоток белковые ингибиторы агрегации тромбоцитов. Повреждение эндотелия у больных ГЛПС являлось причиной того, что атромбогенные механизмы уступали место прокоагулянтным, о чем свидетельствовал высокий уровень содержания в крови фермента 5'-нуклеотидазы и фактора Биллебранда. Кроме того, нарушение функциональной активности сосудистой стенки проявлялось в снижении синтеза .эндотелиальных активаторов фибринолиза, особенно в периоде олигурии, на что указывало удлинение именно в этом периоде болезни при всех степенях тяжести ГЛПС времени эуглобулино-вого лизиса и, особенно, XI1-хагеманэависшого фибринолиза. Известно (Г.В.Башков,1990, Andrssy, 1991), что при функциональном дефекте сосудистой стенки может происходить нарушение связывания комплекса тромбин-антитромбин 111 с рецепторами сосудистого эндотелия. Это приводит к циркуляции в крови активного тромбина, который, в свою очередь, также является мощным индуктором агрегации тромбоцитов (Б.И.Кузник и др.',1974, З.С.Баркаган,1988, Born, 1964,1981, Ее'/ег, 1993, "Platelet", 1978). Высока1? внутри-сосудистая агрегация тромбоцитов, как показали значения CAT и ААТс, а также истощение XII-хагеманзависимого фибринолиза, особенно в периоде олигурии, свидетельствовали о возникновении у больных ГЛПС I фазы ДЕС-синдрома.

На формирование ДЕС-синдрома, кроме того, указывала также повышенная агрегация эритроцитов, что обусловлено распространенностью этого явления и постоянством его обнаружения при ДВОсиндроме различной этиологии (Д.Д.Зербино и др.,1989). Данному феномену отводится большая роль в процессе тромбаобразова-ния (И.Я.Адкпнази, 1977). Максимальная степень агрегации эритроцитов обуславливала развитие сладжей. Для ДЕС-синдроыа характерен сладж IY степени с крупными агрегатами плотно упакованных эритроцитов (Б.И.Кувник и др.,1984, К.Н.Бокарев и др.,1989, Д.Д.Зербино и др.,1989). Именно такой сладж эритроцитов и наблюдался у больных ГЛПС при изучении микроцкркуляции (Л.П.Бандур-ко,1977,1980, Ю.Л. Федорченко, 1989,1990). По данным СВ4 в эрит-роцитарном сладже встречались деформированные клетки, образующие сплошные конгломераты.

Необходимо отметить, что.повышенное содержание фактора Бил-лебранда, высокая агрегация и низкая деформабельность эритроцитов, резкое усиление спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, удлинение времени эуглобулшювого лизиса и ХП-хагеман-еависимого фибринолиза, наряду с активацией калликреин-кининовой системы (Г.Г.Обухова,1979, В.П.Степанов,1983) и формированием микроциркуляторных нарушений наблюдались с различной степенью выраженности в периоде олигурии при всех формах тяжести заболевания. По напему мнению, это убедительно указывало на то, что I фаза ДВС-синдрсма присуща в этом периоде любой степени тяжести ГЛПС.

Как известно, при любой форме ГЛПС всегда наблюдается поражение сосудистой стенки и сосудистый компонент занимает весьма важное и ведущее место в клинике и патогенезе ГЛПС. Эти данные

свидетельствуй! о тем, что в формировании две-синдрома при этом заболевании в первую очередь участвуют не плазменные, а тромбо-цитарно-сосудистые и эритроцитарные факторы. Следовательно, у больных с тяжелой, среднетяжелой и, частично, легкой формой ГЛПС развивается, в первую очередь, тромбоваскулярнкй вариант ДЕ С- синдрома.

Б клинической картине ГЛПС проявлением именно данного варианта ДЕС-синдрома являлась геморрагическая петехиальная сыпь, кровоизлияния в склера и места инъекций, а также носовые кровотечения, которые наблюдались с большой чзстотой при любой Степени тяжести заболевания, что было отмечено и другими авторалли. ( Л.И.Казбинцев, 1947,1958, Ш.И.Ратнер,1962, А.А.Смородинцев и др.,1963, Т.В.Могила,1982, М.И.Петричко и др.,1991, Б.3.Сиротин, 1994)

Вместе с тем, у части больных в основном с тяжелой формой ГЛПС, значительное нарушение ебщей гемодинамики (А.П.Заев, 1975, Н.А.Булатова,1985), повышенная агрегация эритроцитов и тромбоцитов приводили к нарушению реологических свойств крови, что обуславливаю гипоксию тканей и, в первую очередь, непосредственно клеток сосудистого эндотелия, о чем уже было сказано выше. Длительное существование такой гиперагрегации и гипоксии могло, по мнению В.Г.Лычеза (1993), приводить к интенсивному высвобождению клеточных тромбоплаотинов, активации внутреннего механизма свертывания и, таким образом, реализации повышенного.коагуляционного потенциала.

Как уже указывали, маркером подобного значительного повреждения сосудистой стенки, а следовательно, и маркером тромбоген-нссти, по данны1.{ ряда авторов СД.М.Зубаиров, 1978,1981,1991,

В.К.Кузнецов, 1983, А.Е.Андрощенко,1994) , служит повьшенкое содержание в плазме фермента 5*-нуклестидазы, указывающее на интенсивное поступление в кровоток тканевого трокбопластина. Значительное содержание в крови Е'-нуклеотидазы наблюдалось в периоде олигурии при тяжелой форме ГЛПС. особенно у больных с выраженными проявлениями геморрагического синдрома. В тоже время, именно у этой категории больных, многие исследователи отмечали также в периоде олигурии снижение содержания в плазме фибриногена, увеличение количества фибриногена В, растворимых фибринмоно-меркых комплексов и ПДО крови и мочи (К.В.Бунин и др.,1976, Б.3.Сиротин и др.,1980,1982, Т.В.Могила,1982, Г.Х.Мирсае-ва, 1988,1992, Lee,1987,1989). Все указанные изменения способствовали появлению и циркуляции в кровотоке активного тромбина вследствие активации коагуляционного гемостаза наряду с его тромбоцитарныи. звеном.

Параллельно с этим, как показывали наши исследования, наибольшее угнетение XI 1-хагемалзависшого фибршолиза и снижение содержания антитромбина III происходило также именно при тяжелой форме ГЛПС в олигурическом периоде. Все это свидетельствовало о формировании у больных с тяжелой формой ГЛПС другого варианта ДВС-синдрома, а именно с одинаковым участием трсмбоцитарно-сосу-дистых и коагуляционных звеньев гемостаза. Более того, даже с признаками воагулолагии потребления. Только на этот вариант ДВС-синдрома указывали ранее другие исследователи (А.К.Пиотро-вич,1971,1973, К.В.Бунин и др.,1978,1977, Т.В.Могила,1980,1982, Б.З. Сиротин и др.,197?,1881,1982, Р.М.ФаглыеЕа, 1956,1991, Г.Х.Мирсаева, 1992, Dennis,1968, Lee,1983, 1986,1957, Setter-gern,1988).

Данный вариант ДВС-синдрома у больных с тяжелой формой ГЛПС также имел свои клинические особенности. В основном только- при этой форме болезни встречались такие опасные проявления геморрагического синдрома , как пищеводные и желудочно-кишечные кровотечения, паранефральные и забршинные гематомы. Аналогичные проявления геморрагического диатеза при тяжелой форме ГЛПС отмечали и другие авторы (Л.К.Кзгбинцев,1947, Ш.И.Ратнер, 1962, Б.3.Сиротин и др.,1980, Т.В.Могила,1982, М.И.Петричко и др., 1991, Б.3.Сиротин, 1994).

Таким сбрадом, впервые определив у больных ГЛПС наличие двух вариантов ДВС-синдрома мы попытались также выяснить их роль в формировании ОПН при данной .патологии. ,0 этой целью был проведен корреляционный анализ между показателями, характеризующими агрегационнуи функцию тромбоцитов, также эритроцитов и мочевиной и креатинином крови, являющимися одними из ведущих критериев ОПН. Результаты исследования показали наличие положительной средней силы корреляционной связи между указанными параметрами гемостаза и функции почек. По видимому, внугрисосудистая агрегация тромбоцитов и эритроцитов способствовала нарушению реологически:'. свойств крови с развитием блокады микроциркуляторых путей и стазу кровотока в почках у больных ГЛПС. Именно застой в сосудах мозгового слоя, обуславливающий гипоксию тканей с последующим развитием аноксического некроза пирамид, являлся по данным ряда авторов основной причиной поражения почек и развития СПН при ГЛПС (А.Г.Кестнер,1960, А.И.Зеленский, 1966, Н.В.Левашова, 1971, Н.Ф.КаньЕина и др.,1976). Кроме того, отражением повы-4 шенной агрегации тромбоцитов и, особенно, сладка эритроцитов, служила секвестрация кровотока в прямых сосудах пирамид

(Н.Ф.Каньшика и др.,1976), которая наряду с паретичесмш состояние их, было одной из причин некрозов почечных пирамид у данных больных. Секвестрация кровотока, вместе с поражение вкутриоргач-ных сосудов, дистрофией и некрозом эпителия ¡-акатьцев наблюдается в патоыорфологической картине изменений почек при ДВС-синдро-ме любого генеза (Д.Д.Зербино и др.,1959).

Как уже отмечали, нарушение агрегации тромбоцитов и эритроцитов наблюдалось при всех степенях тяжести ГЛПС. В тоже время известно, что такой ведущий признак ОПН, как гипэразотемил, отмечалась даже при легкой форме ГЛПС почти в 56% случаев (Б.3.Сиротин, 1994). Следовательно, активированные тромбоциты и эритроциты, как проявление I фазы тромбоааскулярного типа ДВС-синдро-ма, играли важную роль в развитие ОПН при любой степени тяжести ГЛПС.

Кроме того, с помощью корреляционного анализа было также установлено наличие высокой степени положительной связи между 5'-нуклеогидазой, мочевиной и креатинином крови. Данный факт свидетельствовал о несомненном участии поврежденного сосудистого эндотелия в развитии локального микросвертывания крови в сосудах почек у больных ГЛПС. Параллельно с развитием в почках тремботи-ческих процессов, наблюдаюсь снижение фибринолитической активности мочи и нарастание содержание в ней ЦДФ (Т.В.Могила,1982, Б.3.Сиротин и др.,1982). В олигурическом периоде заболевания ПДФ появлялись в моче как результат неполного расщепления фибрина, откладывающегося в сосудах почек, вследствие развития в них локального ДВС-синдрома из-за массивной тромбопластинемии. Следовательно, активации коагуляционного гемостаза, отложению фибрина, депрессии фибринолитической системы почек , являющимися от-

раменкем другого варианта ДЕС-синдрома, отводилось важное значение в формировании ОГК у бслькых с тяжелой формой ГЛПС.

Таким образом, выявленные нами отклонения со стороны тром-бопитарно-сосудистсго и зритроцитарного звеньев гемостаза, наряду с повышенной сосудистой проницаемостью и расстройствами мик-рсциркуляции занимают важное место не только в становлении геморрагического синдрома, но и в развитии ОПН у больных ГЛПС.

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ТЕРАПИИ НА ПРОЯВЛЕНИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО И ПОЧЕЧНОГО СИНДРОМОВ И СОСТОЯНИЕ ЭРИТРОЦИТАРНОГО И ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТОГО ЗЕЕНЬЕВ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ГЛПС.

Установив значение нарушений тромбоцитарно-оосудистого и эритроцитарного звеньев гемостаза в патогенезе и клинике ГЛПС мы проследили как изменялись основные проявления геморрагического и почечного синдромов, а также исследуемые параметры гемостаза у больных ГЛПС под влиянием различных видов терапии.

В результате сравнительного исследования были получены сле-дугадие данные. В первой группе больных геморрагическая петехи-альная сыпь и носовые кровотечения наблюдалась до 9 дня от начала заболевания, несколько дольше сохранялись кровоизлияния в склеры. Период олигурии составил в среднем 4 дня,а полиурия наступила только на 10 день от начала заболевания. .Повышенный уро-зень мочевины и креатинина крови сохранялись в среднем 22 дня.

У этих больных в периодам олигурии и полиурии наблюдалось усиление агрегационной активности эритроцитов. Параллельно с этим отмечалась активация тромбоцитарного звена гемостаза. Ат-

ромбогенные свойства сосудистого эндотелия были е значительной мере угнетены и уступали место прокоагулянтным.

К периоду рекоквалесценции у больных первой группы наступала нормализация агрегациснной активности эритроцитов. Вместе с тем, основные показатели, характеризующее тромбоцитарно-сосудистое звено гемостаза полностью к норме не возврятуитксь ■ Атромбо-генные свойства сосудистого эндотелия оставались сниженными.

Применение зтамаилата натрия в комплексной терапии больных ГЛПС оказывало в основном влияние на те проявления геморрагического синдрома, которые зависели от повыкенной сосудистой проницаемости и, в меньшей степени, от нарушения функции тромбоцитов. Поэтому продолжительность геморрагической сыпи и носоеых кровотечений у них была достоверно меньше, чем в первой группе. Почти е два раза короче был также период олигурии и соответственно быстрее наступала пслиурия. Это способствовала более быстрому восстановлению азоговыделительной функции почек.

Полученный результат был обусловлен тем, что в результате применения этамзилата натрия первоначально, в периоде олигурии снижалась агрегационная активность эритроцитов. Это, в свою очередь, способствовало улучшению реологических свойств крови в виде уменьшения сладжа эритроцитов и как следствие, ускорение кровотока, выявленное при коьюнкгивальной биомикроскопии ассистентом нашей кафедры Ю. Л.Федорченко (Ю.Л.Федорченко,1990,). Аналогичное ускорение кровотока имело место и в почечных клубочках (И.И.Вод'янова,19бЗ, Г.К.Кустарников, 1982) что, наряду с другими факторами, способствовало быстрейшему восстановлению кдубочковой фильтрации и появлению полкурии.

Кроме того, низкое содержание фермента б'-нуклеотидазы и Рл?

з периоде оллгурии у больны:-:, леченных этамзилатом натрия, являлось следствием непосредственного воздействия данного препарата на поврежденную сосудистун стенку. Результатом такого влияния было к частичное восстановление ее антиагрегационных свойств, а также значительное снижение проницаемости стенки микрососудов для жидкой части плазмы и белка, установленное ранее в нашей клинике Ю.Л.Эедорчёнко (Ю.Л. Федорченко, 1990). Клинически это приводило к более быстрой регрессии геморрагического диатеза, связанного с повышенной сосудистой проницаемостью.

Однако в периоде реконвалесценции, когда действие препарата уже заканчивалось, восстановление атромбогенных свойств сосудистого эндотелия полностью не происходило. Следовательно эффект этамэилата натрия наблюдался в основном только при непосредственном его применении.

Неселективный прерывистый плазмаферез при лечении больных ГЛГГС, е большей степени влиял на продолжительность носовых кровотечений, связанных с нарушением количества и функции тромбоцитов. Геморрагическая сыпь и кровоизлияния в склеры исчезали у них также достоверно раньше, чем в первой группе, но особенно быстро прекратились носовые кровотечения. Кроме того, использование плаэмафереза приводило к более раннему восстановлению диуреза и азотоЕыделительной функции почек.

Возникновение в периоде олигурии тромбоцитопенш при применении плаэмафереза вероятнее всего было обусловлено потерей части тромбоцитов вместе с удаляемой плазмой, на что указывали при проведении плазмафереза и другие авторы (А.И.Марчук и др.,1987, Д.Э.Еухман,1985, И.М.Савицкая и др.,1990, Keller,1978, Anfeuvre, 1980). Происходящая при этом активация тромбоцитов была обуслов-

лека прежде ьсего контактом крови о элементами экстракорпорального контура (Д.Э.Бухман,1986, Н.А.Лопаткин и др.,1939). Низкое содержание 5'-куклеотидазы вероятно связано с удалением вместе с плазмой обломков клеточных мембран в которых локализуется дачный фермент. Аналогичная закономерность наблюдалась и в отношении FW. Все это имело несомненно положительное значение, поскольку уменьшалась опасность гиперкоагуляции.

В то же время, в результате применения плазмафереза уже в периоде подиурии у этих больных происходило восстановление агре-гационной способности тромбоцитов. Несмотря на уменьшение содержания антитромбина III в этом периоде болезни, только у данной группы пациентов наблюдалось наибольшее ускорение XI1-хагемакза-висимого фибринолиэа. Все это указывало на то, что при проведении плазмафереза в ответ на снижение антикоагулянтной активности крови происходило компенсаторное возрастание ее фибринолитичео-ких свойств, что также свидетельствовало об уменьшении признаков гиперкоагуляции.

Следовательно, применение неселективного прерывистого плазмафереза, вслед эа первоначальным уменьшением количества тромбоцитов, усилением их агрегационной активности и подавлением процессов фибринолиэа, в последующем приводило к более быстрой нор-матиззции числа тромбоцитов, улучшен™ реологии крови за счет уменьшения агрегационных свойств тромбоцитов и эритроцитов, а также нормализации фибринолиэа. Тазам образом, лечебный эффект плазмафереза у"больных ГЛПС носил отсроченный по времени характер.

В четвертую группу вошли больные, которым в связи с тяжестью проявлений ОПН проводился гемодиализ. Необходимо отме-

ткть, что данная группа.состояла в основном из больных с тяжелой формой ГЛЕЮ (24 из 27 человек). Геморрагическая сыпь, кровоизлияния з склеры и носовые кровотечения сохранялись у них наиболее продолжительный период времени. В осноеном в этой группе больных наиболее часто наблюдались тяжелые проявления геморрагического синдрома - обширные подкожные гематомы и желудочно-кишечные кровотечения. У этих 'больных отмечался в среднем самый длительный период олигурии, а также продолжительность гиперазотемии, что в значительной степени и обуславливало применение им гемодиализа.

Применение гемодиализа у больных ГЛПС, несмотря на использование регионатьной гепариниэации, могло повышать риск развития тяжелых проявлений геморрагического диатеза, поскольку именно у этой категории больных, наряду со снижением количества тромбоцитов, происходило усиление их агрегационных свойств, нарастание тромбспласткческой активности крови и потребление активаторов фибринолиза. ' На возникновение тяжелых кровотечений у больных ГЛПС на фоне проведения гемодиализа указывали некоторые исследователи (Д.Ш.Еналеева и др.,1988, Т.А.Башкирев,1985, М.И.Петричко и др.,1991), причем кровоизлияния в жизненно важные органы послужили непосредственной причиной смерти этих больных.. В литературе имеются сведения об отрицательном влиянии процедуры гемодиализа на свертывавшую систему крови и при других видах ОПН (М.И.Неймарк,1985, Г.А.Стевюк и др.,1988,H.A.Лопаткин и др.,1389, Speiser,1937, Lai,1993). Однако, несмотря на значительные изменения, наблюдаемые со стороны эритрсцитарного и тромбоцитарно-сосудистого звеньев гемостаза у этих больных, мы полагаем, что данные нарушения обусловлены в большей степени не столько влиянием непосредственно самого гемодиализа, сколько

наличием в данной группе наиболее тяжелых Сольных ГЛПС. Именно при тяжелой форме болегни указанные нарушения были наиболее выраженными. Поэтому оценивать эффективность гемодиализа, как одного из важных методов патогенетического лечения больных ГЛПС, только на основании этих показателей, мы считаем неправомерным.

Таким образом, примененные нами методы патогенетического лечения больных ГЛПС показали их неоднозначное положительное влияние на различные стороны тромбоцитарно-сосудистого и эритро-цктарного звеньев гемостаза, а также основные проявления геморрагического синдрома и некоторые функции почек у данной категории больных.

Использование в комплексной терапии больных ГЛПС этамзилата натрия снижало агрегационную активность эритроцитов, содержание в крови фермента 5*-нуклеотидазы и В/, повышенную сосудистую проницаемость и способствовало частичному восстановлению антиаг-регационных свойств сосудистого эндотелия. Это, в сзсю очередь, обуславливало более раннее исчезновение признаков геморрагического синдрома, связанных с высокой сосудистой проницаемостью.

Применение неселективного прерывистого плазмаферееа в большей степени влияло на агрегацианные свойства тромбоцитов и показатели фибринолиза, способствуя тем самым, уменьшению признаков гиперкоагуляции и исчезновению геморрагического диатеза связанного с нарушением количества и функции тромбоцитов.

Исходя из результатов нашей работы для лечения больных ГЛПС мы рекомендуем независимо от степени тяжести назначение в дооли-гурическом и олигурическом периодах заболевания этамзилата в доге 1500-2000 мг/сут. Применение этамзилата натрия , наряду с уменьшением повышенной сосудистой проницаемости, способствует

- -

улучшению реологии крови, и как следствие, белее быстрой регрессии геморрагического синдрома, укорочению периода олигуруи и наступлению полиурии. Кроме того,в этих же периодах заболевания больным с тяжелой и, частично, среднетяжелой формами болезни с цель» коррекции гемостаза, геморрагического и почечного синдромов, необходимо проведение неселектизного прерывистого плазмафе-реза. у

11спользование плазмафереза, несмотря на первоначальное уменьшение количества тромбоцитов и усиление их агрегационных свойств, в дальнейшем приводит к быстрому восстановлению их количества и агрегационной активности, а также нормализации процессов фибринолиза. Клинически это способствует уменьшению или ликвидации тяжелых проявлений геморрагического диатеза, укорочению периода олигурии и более быстрому наступлению полиурии. Более того, учитывая разнонаправленные изменения со стороны показателей тромбоцитарно-сосудистого и эритроцитарного звеньев гемостаза, а так же различный характер коррекции геморрагического синдрома у больных ГЛПС при использовании в их лечении этамзила-та натрия и неселективного прерывистого плазмафереза, можно о в определенной мере рекомендовать одновременное комбинированное применение указанных методов патогенетической терапии больных ГЛПС, тем более считается (А.И.Воробьев и др.,1994), что плазма-ферез особо эффективен при сочетании с медикаментозной терапией.

Наряду с этим, у больных с тяжелыми проявлениями ОПН применение гемодиализа является необходимы!,1, несмотря на Еыраненные отклонения со стороны эритроцитарного и тромбоцитарно-сосудистого звеньев гемостаза при наличие выраженной гиперкалиэмш.

ВЫВОДЫ:

1.У больных ГЛПС наблюдаются значительные отклонения б зригроцктарном звене гемостаза, которые проявляются изменением деформируемости эритроцитов, повышением их спонтанной и индуцированной агрегации, а также увеличенным содержанием в крови деформированных и деструктивных клеток, выявляемых при СЭМ. Данные нарушения наиболее выражены при тяжелой и среднетяжелой формах болезни.

2.Наряду с нарушением функции и структуры эритроцитов происходит' активация тромбоцитарного звена гемостаза. При всех степенях тяжести заболевания олигурии наблюдается значительное возрастание CAT, ААТс и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, что указывает на циркуляции в кровотоке активированных форм тромбоцитов и формирование претромботического состояния.

3.Процесс, активации тромбоцитов и эритроцитов при ГЛПС происходит на фоне повреждения эндотелия микрососудов ,что обуславливает снижение его антиагрегационных и антикоагулянтных свойств и повышение прскоагулянтной.активности. Повреждение сосудистого эндотелия имеет ведущее значение в усилении агрегационных свойств тромбоцитов и формировании у больных ГЛПС претромботического состояния.

4.У больных с тяжелой, среднетяжелой и,частично, легкой формами заболевания в периоде олигурии происходит развитие первой фазы тромбоваскулярного варианта ДЕС-синдрома. Клиническим проявлением данного варианта ДЗС-синдрома яеляются геморрагическая петехиальная сыпь, кровоизлияния в склеры и носовые кровотечения.

5. В формирование ДЕС-синдрома у части больных с тяжелой

формой ГЛПС наряду с изменениями тромбоцитарно-сосудистого и эритродитарного звеньев гемостаза, принимают участие также и ко-агуллцпоккые механизмы. Клинически данный вариант ДВС-синдрома у больны.1: ГЛПС характеризуется развитием желудочно-кишечных кровотечений и всзникновенпем подкожных, паранефральных и забрюшинных гематом.

6.Выявляемые нарушения со стороны трсмбоцитарно-сосудистого и эритроцитарнсго зЕеньев гемостаза играют важную роль в развитии у больных ГЛПС ОПН. Корреляционный анатиз установил наличие достоверной положительной связи между показателями агрегационной активности тромбоцитов, эритроцитов, 5'-нуклеотидазой и уровнями мочевины и креатинина крови у этих больных.

7.Применение для лечения больных ГЛПС этамзилата натрия в дозе 2000 мг/сут приводит к уменьшению геморрагического диатеза связанного в первую очередь о высокой сосудкстой проницаемостью, а также укорочению периода олигурии и более раннему наступлению полиурии. Лечебный эффект этамзилата натрия связан с его непосредственным влиянием на сосудистую стенку.

З.НеселекткЕный прерывистый плаэмаферез применяемый для лечения больных ГЛПС также способствует исчезновению признаков геморрагического сикдрсма, сокращению периода олигурии и более раннему возникновению полиурии. Эффект лл-азмафереза у больных ГЛПС обусловлен тем, что вслед за кратковременным уменьшением количества тромбоцитов, усилением их агрегационной активности и подавлением фибриколизз, происходит быстрая нормализация числа тромбоцитов, уменьшение их агрегационкых свойств, а также нормализация процессов фибринолиза.

9.Значительные отклонения, наблюдаемые со стороны тромбоци-

тарно-сосудистого и зритроцитарного звеньев гемостаза, у больны;*: ГЛПС, леченных гемодиализом, обусловлены не столько непосредственно самой процедурой гемодиализа, сколько тяжестью заболевания, наиболее выраженной в данной группе больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: Исходя из полученных нами данных исследование у больных ГЛПС таких показателей гемостаза, как CAT, Г AT , фактор Виллеб-ранда, антитромбкн III и ХП-хагеманзависимый фибринолиз дает дополнительную возможность для раннего распознавания клинико-лабораторного варианта ДВС-синдрома при этом заболевании.

Для прогнозирования тяжести течения геморрагического синдрома рекомендовано определение в сыворотке крови фермента 5'-нуклеотидаэы. Выявляемое в первые 3-5 дней от начала заболевания повышенное содержание в крови этого фермента свыше 0,22 ed ext позволяет прогнозировать развитие в дальнейшем опасных для жизни кровотечений.

В комплексную терапию больных ГЛПС необходима включение этамзилата натрия. Применение этого препарата в доолпгурическом и олигурическом периодах болезни в дозе 2000 мг/сут способствует уменьшению проявлений геморрагического синдрома, связанного в первую очередь с тромбоцитарно-сосудистыми нарушениями, а также также укорочению периода олигурии.

Учитывая формирование у больных с тяжелой и, в меньшей степени, среднетяжелой формами ГЛПС варианта ДВС-синдрома с участием как тромбоцитарно-сосудистых и так и коагуляционных факторов, этим больным в олигурическом периоде болезни рекомендуется проведение неселективного прерывистого плазмафереза. Использование

плазмзфереза Еедет к более быстрой регрессии тяжелых проявлений геморрагического синдрома, способствует нормализации показателей гемостаза и сокращен:® периода олигурии;

Полученные в нашей работе материалы могут быть также рекомендованы для использование в учебном процессе при изложении разных аспектов патогенеза , клиники и лечения ГЛПС на кафедрах терапии, педиатрии,-инфекционных болезнен, уролсгии и нефрологии медицинских институтов и институтов усовершенствования врачей.

Все рекомендации апробированы и внедрены в практику работы клиники факультетской терапии Хабаровского государственного медицинского института и инфекционного отделения 301 Окружного военного клинического госпиталя.

В процессе работы над диссертацией утверждено одно . изобретение "Способ прогнозирования опасных для жизни кровотечений у больных ГЛПС" (Решение о выдаче патента РФ от 15.09.92 г. по заявке N 4950279/14/054405) и три рационализаторских предложения: "Устройство для графической регистрации кинетики агрегации эритроцитов и тромбоцитов" (N1351 от 23.06.87 г. соавт. В.Д.Рубинштейн), "Способ лечения ГЛПС" (N4 от 15.09.89 г. соавт. Б.3.Сиротин, Ю.Л.Федорченко., В.Н.Уткин), "Стекляный тройник для проведения процедуры лечебного плаамафереза"(N54 от 28.11.89 г. соавт. С. Л.Жарский).

•СПИСОК РАБОТ СПУБЖФЗАННЫл ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИЯ:

1.Б.3.Сиротин, Б.Ф.Быстровскии, Ю.А.Клебанов, Т.Е.Могила, Л.П.Еандурко.И.М.Дазидович . Лечение геморрагической лихорадки с почечным оиндромом//Соз.мед.-1987.- N5.-С.91-93.

2-й.М.Давидович, Ю.Л.Федорченко. Сосудистая проницаемость и эритроцитарный гемостаз у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом//Клин.мед, -193S.-Т. 65.-NI 1.-С. 102-104.

• 3.И.М.Давидович. Морфология и агрегационные свойства эритроцитов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдро-мом/'/Тер. архив. -1989. -Т. 61.-N2.-C. 70-72.

4.Б.3.Сиротин, К.А.Шапиро, K.M.Давидович, Ю.Л.Федорченко и др. Новые данные о патогенезе и последствиях геморрагической лихорадки с почечным сикдомсм//Сб. Годовая итоговая научная конференция. Хабаровск,1989.-С.34-36.

5.Б.3.Сиротин, К.М.Давидович, Ю.А.Клебанов, Т.В.Могила, Ю.Л.Федорченко. Механизм развития неотложных состояний в клинике геморрагической лихорадки с почечным синдромом/'/Сб. Неотложные состояния в клинике внутренних болезней. Горький, 198Э.-С.Е50.

6.Ю.Л.Федсрченко, И.М.Давидович. Динамика общего, свободного и тромбсцитарного серотонина в плазме крови у больны;-: гемср-. рагической лихорадкой с почечным синдромом//Клин.мед.-1990.-Т.68. -N5.-С.62-64.

7.И.М.Давидович. О состоянии тромбоцитарного эвена гемостаза у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом/ /Тер.архив.-1990.-Т.62.-N6.-С.168-170.

8.K.M.Давидович, С.Л.Нарский. Опыт применения плазмафереза при некоторой терапевтической натологии//Сб. Эфферентные методы в терапии. Ижевск,1992.-С.25-26.

9.И.М.Давидович..Фактор Еиллебранда, антитрсмбин III, Б'-нуклеотидаза и атромбогенкые свойства сосудистой стенки у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромоы//Тер. архив. -1993.-Т.65.-N11.-С.84-86.

10.Б.3.Сиротин, К.М.Давидович, Ю.Л.Федорченко, Е.Н.Уткин. Лечение дициконом больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромоМ''/Еоен.-мед. журн. -1394. -NS. -С.41-42.

11.И.М.Давидович. Антиагрегацяонная и анкоагуляционная активность сосудистого эндотелия у больных ГЛПС//С6. Итоговая научная конференция. Тезисы докладов. Хабаровск, 1994.-С.150.

12.И.М.Давидович, Г.А.Паршина. Роль сосудистого эндотелия е патогенезе геморрагического диатеза у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом//Международный компьютерный жур-нат "Еестник научных исследований", Украина.-1994.-М2.

13.3.3.Сиротин, И.М.Давидович, Ю.Л.Федорченко. Некоторые подходы к терапии больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромомУ/Международный компьютерны: журнал "Еестник научных исследований", Украина.-1994.-N2,

14.И.М.Давидович, Т.А.Паршина. Некоторые плазменные маркеры поражения сосудистого эндотелия у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом//Гематсл. и трансфузиол.-1994.-Т.39. -N5.-С.41-42.

15.Б.3.Сиротин, И.М.Давидович, Ю.Л.Федорченко, В.Н.Уткин. Опыт применения дицинона в терапии больных геморрагической лихорадкой с почечным синдрсмом//Клин,мец.-1994.-Т.72.-Ы5.-С.б6.

lS.E.Sirotin, I.Davidovich, Y.Fedorchenco, Т.Mogila, L.Ean-durco. Зате aspects of pathogenesis and management of Hemorrhagic fever with renal syndrome//3-rd International Conference on