Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Тромболитическая терапия и разрывы сердца в остром периоде инфаркта миокарда

На правах рукописи

УДК: 616.12-007.251-02:616.127-005.8-085.225.3

ЗЕЛТЫНЬ-АБРАМОВ ЕВГЕНИИ МАРТЫНОВИЧ

ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ И РАЗРЫВЫ СЕРДЦА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА

4840167

14.01.05 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2011

1 7 Ш.? 20-1

4840167

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Раздевич Александр Эдуардович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, член корреспондент РАМН

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Российская медицинская Росздрава»

Голухова Елена Зеликовна Сыркин Абрам Львович Шпектор Александр Вадимович

академия последипломного образования

Защита состоится _2011 года в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473 г. Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан, 2011 год.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.Н. Ющук

Общая характеристика работы Актуальность проблемы. В настоящее время заболевания системы органов кровообращения занимают в Российской Федерации первое место в структуре смертности населения. Одной из основных причин смертности пациентов от сердечно-сосудистых заболеваний является ишемическая болезнь сердца и ее наиболее драматическое проявление - острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (HMIIST). С начала XXI века, несмотря на значительные положительные сдвиги в лечении заболеваний системы органов кровообращения, количество HMIIST в Российской Федерации выросло почти в два раза (Ежегодный Государственный Доклад о состоянии здоровья населения РФ 2009, 2010 гг.). Аналогичная картина наблюдается в большинстве промышленно развитых стран Европы и Северной Америки. Наблюдаемое в течение последнего десятилетия снижение госпитальной летальности от HMIIST достигнуто, прежде всего, за счет активного внедрения в клиническую практику реперфузионных стратегий лечения - фармакологической (системная тромболитическая терапия, TJIT) и интервенционной (чрескожное коронарное вмешательство, 4KB). Состоявшаяся ранняя реперфузия миокарда, вне зависимости от способа достижения, безусловно улучшает ближайший и долгосрочный прогнозы течения HMIIST, С этих позиций представляется очевидным, что основное направление в развитии современной неотложной кардиологии заключается в совершенствовании применяемых реперфузионных стратегий, в частности, к минимизации риска их проведения для улучшения профиля безопасности пациента. Данные целого ряда международных рандомизированных клинических исследований (МРКИ), опубликованные в течение последнего десятилетия свидетельствуют, что первичное 4KB превосходит по эффективности и безопасности традиционную TJIT (ARMS, ASSENT IV, ESPRIT, ESCOBAR, GUSTO-Ив, PAMI-III, STENTIM I, STENTIM II). Однако, на сегодняшний день повсеместное применение данного метода реперфузии миокарда ограничивается целым рядом организационных,

технологических и географических проблем. Поэтому традиционная ТЛТ по-прежнему остается максимально приближенной к пациенту реперфузионной стратегией. Системный тромболизис может использоваться как в качестве самостоятельной реперфузионной стратегии, так и в составе комбинированной реперфузии, когда сначала проводится ТЛТ и затем, спустя 3-12 часов, осуществляется организационно подготовленное 4KB. Результаты многочисленных МРКИ свидетельствуют, что системная ТЛТ статистически значимо снижает летальность от ИМШТ, уменьшает риск развития ОСН и других, в том числе фатальных, осложнений данного заболевания (AIMS, ASSET, ASSENT I-III, EMERAS, EMIP, GISSI-1,11, GREAT, ISAM, ISSIS-2, ISSIS-3, LATE, MITI, TEAHAT, USIM). И в то же время, ретроспективный анализ базовых исследований, посвященных изучению влияния ТЛТ на течение liMITST, выявил факт достоверного увеличения частоты встречаемости такого грозного осложнения данного заболевания, как ранний наружный разрыв сердца (НРС) (Г.И. Сторожаков, 2007; G1SSI-II, 1997; R.C. Becker et al, 1999; K D. Hutchins et al, 2002; U. Stenestrand et a], 2003; H. Bueno et al, 2005; E.C. Keely et al, 2005, 2007). Складывается определенный парадокс: по мере широкого внедрения в клиническую практику ТЛТ общая смертность в остром периоде HMIIST, существенно снижается, а от НРС - растет, составляя по данным упомянутых авторов до 15-17% всех летальных исходов. Причины данного явления оставались не до конца понятными. Результаты изучения фармакологической реперфузии на животных моделях и аутопсийные материалы демонстрируют взаимосвязь между проведением ТЛТ и развитием специфических изменений зоны инфаркта миокарда, которые не встречаются ни в случаях проведения первичного 4KB, ни в случаях отказа от реперфузионной стратегии вообще. Подобные изменения зоны инфаркта миокарда, по литературным данным, могут быть обусловлены деструкцией коллагенового матрикса, экстравазацией эритроцитов в реперфузированный миокард с развитием внутримиокардиальных кровоизлияний, а также

нарушением венозного оттока из зоны некроза при восстановлении антеградного кровообращения (И.Е. Галанкина, 1990; Peuhkurinen К. et al., 1996; Mukhejee R., et al., 2003). Однако, непосредственные патогенетические механизмы развития ранних НРС на фоне проведения TJIT остаются до конца не определенными. В частности, нет однозначного ответа на вопрос, является ли НРС специфическим геморрагическим осложнением TJIT или этот феномен следует рассматривать в рамках концепции реперфузионного повреждения. Без решения этой дилеммы не будет ответа еще на один, практически очень важный вопрос - насколько риск развития ранних НРС ограничивает стандартное применение метода ТЛТ с точки зрения безопасности пациента. В этой связи необходимо отметить, что НРС является одним из самых опасных осложнений MMllST, поскольку даже в случае своевременного оказания высокотехнологичной хирургической помощи, летальность при его развитии превышает 90% (Г.И. Сторожаков, 2007). Поэтому представляется очевидным, что уточнение механизмов развития НРС при проведении ТЛТ приведет к минимизации риска развития этого осложнения ИМПБТ и, в конечном итоге, к дальнейшему снижению летальности в широкой популяции пациентов с ишемической болезнью сердца. Необходимость уточнения механизмов патогенеза ранних НРС и разработка комплексного подхода к прогнозированию и профилактике данного осложнения ИМПБТ определяют актуальность проведенного исследования.

Цель исследования. Изучение взаимосвязи системной тромболитической терапии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и наружных разрывов сердца для выявления закономерностей развития, определения подходов к прогнозированию и профилактике данного осложнения.

Задачи исследования 1. Изучить структуру летальности больных MMIIST в зависимости от применявшейся реперфузионной стратегии.

2. Исследовать морфологический субстрат наружных разрывов сердца у больных ИМШТ.

3. Изучить взаимосвязь времени от дебюта ИМШТ до начала тромболитической терапии и риска развития наружных разрывов сердца.

4. Определить влияние конкретных тромболитических препаратов на частоту развития наружных разрывов сердца.

5. Выявить новые и уточнить имеющиеся предикторы наружного разрыва сердца в остром периоде ИМШТ.

6. Создать базу данных и на ее основе разработать математическую модель прогнозирования развития наружных разрывов сердца у пациентов -кандидатов на проведение тромболитической терапии.

7. Разработать алгоритм действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии.

Научная новизна исследования. В процессе исследования установлена взаимосвязь между ранними наружными разрывами сердца и тромболитической терапией ИМШТ. Впервые проведено обобщение механизмов патогенеза и выявлен морфологический субстрат ранних наружных разрывов сердца, развившихся на фоне проведения тромболитической терапии, что позволило отнести их к геморрагическим осложнениям данного метода лечения ИМШТ. На основании данных статистического анализа впервые выделена совокупность демографических, анамнестических, клинико-инструментальных предикторов наступления ранних наружных разрывов сердца при проведении системного тромболизиса. С учетом выделенной совокупности предикторов впервые разработаны математические модели прогнозирования ранних наружных разрывов сердца при проведении тромболитической терапии и созданы алгоритмы поддержки принятия решения о выборе индивидуальной реперфузионной стратегии при лечении ИМПБТ.

Практическая значимость исследования. В процессе исследования выявлены предикторы развития ранних наружных разрывов сердца при

проведении тромболитической терапии у больных с ИМШТ, из числа демографических, анамнестических и клинико-инструментальных данных. Выделена совокупность предикторов, доступных врачу на догоспитальном или раннем госпитальном этапах к моменту принятия решения о выборе реперфузионной стратегии, и на ее основе разработаны математические модели прогнозирования НРС. С использованием созданных моделей прогнозирования разработаны алгоритмы действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии в целях минимизации индивидуального риска развития НРС при проведении ТЛТ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наружный разрыв сердца у больного с ИМПБТ, возникший в первые сутки после проведения тромболитической терапии, является геморрагическим осложнением данного метода лечения.

2. Морфологическим субстратом раннего наружного разрыва сердца после проведения тромболитической терапии является геморрагическая трансформация зоны инфаркта.

3. Применение тромболитической терапии, уменьшая общее количество летальных исходов, приводит к изменению структуры летальности в виде статистически достоверного роста числа ранних наружных разрывов сердца.

4. На основании выявленной совокупности демографических, анамнестических, клинико-инструментальных предикторов наружного разрыва сердца созданы математические модели прогнозирования развития данного осложнения ИМПБТ.

5. Разработан алгоритм действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии, позволяющий минимизировать индивидуальный риск развития наружного разрыва сердца при проведении тромболитической терапии.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в лечебный процесс отделений кардиореанимации и неотложной

кардиологии ГКБ №52 Департамента здравоохранения г. Москвы, а также используются в научном и педагогическом процессах на кафедре терапии №1 ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ. На основе материалов диссертации изданы учебно-методических пособия для врачей: «Современная тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда», 2004 г. и «Тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда. Данные доказательной медицины», 2008 г. Учебно-методические пособия утверждены Ученым советом МГМСУ и Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов РФ с присвоением соответствующего грифа.

Личное участие автора в разработке проблемы. Автор самостоятельно осуществлял лечение больных с острым инфарктом миокарда, включенных в исследование, в том числе проводил оценку электрокардиографических, эхокардиографических, клинических и лабораторных показателей эффективности тромболизиса. На основе проанализированной медицинской документации создана база данных, проведен одномерный статистический анализ с выделением предикторов наружного разрыва сердца. Автор принимал участие в разработке математических моделей прогнозирования разрывов миокарда и создал и внедрил в практику алгоритм действий врача при принятии решения о выборе реперфузионной стратегии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе 10 в рецензируемых журналах.

Апробация. Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009 г.), международной юбилейной конференции памяти профессора В.Н. Орлова (Москва, 2010 г.). Апробация проведена на совместной конференции кафедры терапии №1 ФПДО, кафедры терапии №2 ФПДО, кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ГОУ ВПО МГМСУ и врачей ГКБ №52 Департамента здравоохранения г.Москвы 27 октября 2010 г.

Объем н структура работы. Диссертация изложена на 240 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав с описанием материалов и методов исследования, изложением результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстративный материал представлен 54 таблицами и 19 рисунками. Библиография содержит 304 источника, из них 70 отечественных и 234 иностранных.

Материалы и методы исследования. Проанализировано 1460 случаев инфаркта миокарда с подъемом 8Т сегмента (ИМШТ), из них вошли в разработку 658 пациентов, экстренно госпитализированных в отделение кардиореанимации (ОКР) ГКБ №52 г. Москвы не позднее 12 часов от начала ангинозного приступа (в среднем через 6,1 ±2,3 часа). Во всех случаях диагноз устанавливался на основании действующих рекомендаций (ВОЗ, ВНОК, ЕОК/АКК, 2002, 2009 гг.) и соответствовал общепринятой в настоящее время дефиниции ИМШТ. В исследование включено 355 женщин в возрасте от 47 до 85 лет (средний возраст 62,2±8,4 лет) и 303 мужчины от 41 до 78 лет (средний возраст 59,1 ±8,3). Все пациенты получали стандартную медикаментозную терапию согласно действующим на момент их госпитализации национальным рекомендациям.

Содержание работы

Дизайн исследования

II ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ (ретроспективный)

1 ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ

(проспективный)

1993 - 2003 гг.

2003 - 2009 гг

Исследование состояло из двух этапов. На первом этапе исследования, носившем характер проспективного динамического активного когортного исследования (2003 - 2009 гг.), проведено обследование, наблюдение и лечение 577 пациентов с ИМПБТ. 367 больным TJIT проводилась по стандартной методике, с учетом показаний и противопоказаний, согласно рекомендациям ВНОК и АСС/АНА (2004,2009 гг.). Группу сравнения составили 210 пациентов с HMnST, которым, несмотря на имевшиеся показания, ТЛТ в силу технических причин не проводилась. Демографические показатели и клинико-анамнестические характеристики обеих групп представлены в таблице 1.

Таблица 1

Сравнительная клиническая характе ристика пациентов

Признак Без ТЛГ(п=210) ТЛТ (п=367) Р

Возраст (М±5с1)) 62,4±8,3 61,2±7,7 0,282

Женщины (п) 111 (52,9%) 176(47.1%) 0,262

Мужчины (п) 99(47,1%) 191 (52,9%) 0,262

Нестабильная стенокардия, предшествовавшая ИМГОТ (п) 96 (45,7%) 187(50,9%) 0,229

Первый ИМГОТ 100 (47,6%) 178 (48,5%) 0,863

Артериальная гипертония в анамнезе (п) 102 (48,6%) 164 (44,7%) 0,386

Сахарный диабет (п) 60 (28,6%) 102 (27,8%) 0,848

Класс острой сердечной недостаточности по Killip (п)

I 126 (60,0%) 232 (63,2%) 0,476

II-IV 84 (40,0%) 135 (36,8%) 0,476

Локализация ИМГОТ (п)

Инфаркт миокарда передне-ссптальной области 93 (44,3%) 136 (37,1%) 0,093

Распространенный передний инфаркт 48 (22,9%) 108 (29,4%) 0,098

миокарда

Инфаркт миокарда нижней стенки ЛЖ 50 (23,8%) 107 (29,2%) 0,175

Инфаркт миокарда боковой стенки ЛЖ 2 (1,0%) 1 (0,3%) 0,301

Нижне-боковой инфаркт миокарда 12 (5,7%) 11 (3,0%) 0,124

Инфаркт миокарда нижней и задней стенок ЛЖ 4 (1,9%) 1 (0,3%) 0,061

Циркулярный верхушечный инфаркт 1 (0,5%) 3 (0,8%) 1,0

миокарда

Время от дебюта ИМГОТ (ч) 5 (2-12)* 5(1-11)* 1,0

Умершие в госпитальный период (п) 32 (15,2%) 35 (9,5%) 0,043

из них:

0-1 сутки ИМГОТ 13 (6,2%) 21 (5,7%) 0,855

2-7 сутки ИМГОТ 16(7,6%) 14 (3,8%) 0,053

8-21 сутки ИМГОТ 3(1,4%) 0 (0%) 0,048

Как видно из приведенных в таблице 1 данных, анализируемые группы пациентов по демографическим показателям и исходным клинико-анамнестическим характеристикам не имели статистически значимых отличий. Наружный разрыв сердца (НРС) явился непосредственной причиной смерти в 6 случаях в группе больных, не получивших ТЛТ, и в 16 случаях - на фоне ТЛТ. Помимо клинического материала, на первом этапе исследования были проанализированы показатели и структура летальности в обеих группах на основании данных аутопсий, проведенных во всех случаях летальных исходов.

Второй этап исследования представляет собой ретроспективный анализ историй болезни пациентов с ИМПБТ, получивших ТЛТ (1993 - 2003 гг.). Проанализировано 883 медицинские карты больных, из них была отобрана и включена в основное исследование 81 история болезни пациентов, у которых исходом заболевания явился наружный разрыв сердца, верифицированный на аутопсии. Таким образом, была сформирована группа пациентов с НРС на фоне ТЛТ в которую вошло 16 случаев, выявленных на первом этапе, и 81 случай отобранный на втором этапе. Группу сравнения составил 35] больной, получивший ТЛТ, с иными исходами заболевания, наблюдавшийся на первом этапе. В качестве препаратов лизиса использовались стрептокиназа (стрептокиназа, Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ; кабикиназа, Республика Беларусь) и тканевой активатор плазминогена (актилизе, Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ; метализе, Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ). Сравнительная характеристика пациентов, получивших ТЛТ, представлены в таблице 2.

Методы исследования

Общеклинические и лабораторные методы исследования. При

поступлении пациентов уточнялись жалобы, осуществлялся сбор анамнеза, проводились физикалъное и лабораторное обследование больного в соответствии с установленными стандартами медицинской помощи. Биохимическое исследование крови осуществлялось по общепринятым позициям с обязательной динамической оценкой биомаркеров некроза миокарда.

Таблица 2

Сравнительная характеристика пациентов, получивших TJIT (п=448)

Признак Исход ИМГОТ Р

НРС (п=97) Без НРС (п-351)

Возраст (М±5с1) 70,9±7,3 59,9±8,6 0,001

Пол (мужчины/женщины) (п) 27/70 (27,8 / 72,2%) 217/134 (61,8 /38,2%) 0,001

Нестабильная стенокардия, предшествовавшая ИМГОТ (п) 52 (53,6%) 179(51,0%) 0,73

Первый ИМ ПЯТ (п) 77 (79,4%) 168 (47,9%) 0,001

Сахарный диабет (п) 35 (36,1%) 1 97 (27,6%) 0,13

Локализация HMIIST (п):

Инфаркт миокарда передне-септальной области 3 (3,1%) 136 (38,7%) 0,001

Распространенный передний инфаркт миокарда 65 (67%) 104 (29,6%) 0,001

Инфаркт миокарда нижней стенки ЛЖ 2(2,1%) 107 (30,5%) 0,001

Инфаркт миокарда боковой стенки ЛЖ 4 (4,1%) 0 (0%) 0,001

Нижне-боковой инфаркт миокарда 15 (15,5%) 0 (0%) 0,001 6,001

Инфаркт миокарда нижней и задней стенок ЛЖ 6 (6,2%) 1 (0,3%)

Циркулярный верхушечный инфаркт миокарда 2 (2,1%) 3 (0,9%) 0,329

Подъем сегмента ST>7 мм (п) 12 (12,4%) 0 (0%) 0,001

Подъем сегмента ST>5 мм (п) 83 (85,6%) 139 (40,0%) 0,001

Остро возникшие блокады ветвей пучка Гиса (п) 31 (32,0%) 114(32,5%) 1,0

Признак Mir (п) 43 (44,3%) 42(11,0%) 0,001

П-IV классы острой сердечной недостаточности по Killip (п) 58 (59,8%) 125 (35,6%) 0,001

Синусовая тахикардия 69(71,1%) 192 (54,7%) 0,001

Артериальная гипертензия в остром периоде ИМГОТ (п) 33 (34,0%) 0 (0%) 0,001

Затяжной ангинозный приступ (п) 71 (73,2%) 158 (45,0%) 0,001

Рецидив болей за 24 часа (п) 55 (56,7%) 33 (9,4%) 0,001

Основные группы препаратов, применявшиеся у больных с ИМГОТ (п)

Бета-адреноблокаторы 51 (52,6%) 287 (81,8%) 0,001

Гепарин (на догоспитальном этапе) 59 (60,8%) 125 (35,6%) 0,001

Средства с положительным инотропным действием 24 (24,7%) 54 (15,4%) 0,04

Повторное введение морфина 63 (65,0%) 44 (12,5%) 0,001

Успех ТЛТ (п) 63 (65,0%) 231 (65,8%) 0,90

Умершие в госпитальный период (п) 97(100%) 19 (5,4%) 0.001

из них:

0-1 сутки ИМГОТ 97 (100%) | 5 (1,4%) 0,001

2-7 сутки ИМГОТ 0 (0%) 14(4,0%) 0,046

8-21 сутки ИМГОТ - -

Электрокардиография. Электрокардиографическое исследование проводилось в 12 стандартных отведениях на аппарате «Fukuda Denshi» FSP-4101Н (Япония). Регистрация ЭКГ проводилась в положении пациента лежа на спине с вытянутыми вдоль туловища руками. При выраженной одышке регистрацию ЭКГ проводили в положении пациента полусидя. Для уточнения некоторых локализаций ИМШТ дополнительно проводилась запись ЭКГ в отведениях V7-V9, V3R, V4R.

Анализ ЭКГ проводился по стандартной методике. Для повышения референтности оценки указанных показателей анализ ЭКГ проводился двумя независимыми экспертами, индекса Каппа в исследовании был равен 0,96. ЭКГ-исследование проводилось на догоспитальном этапе, при поступлении пациента в ОКР, через каждые 2 часа в течение первых суток наблюдения, а также во всех случаях ухудшения состояния пациента.

Эхокардиография. Ультразвуковое исследование сердца осуществлялось методом трансторакальной ЭхоКГ на аппаратах RX-400GE (США) и Vivid-3GE (США) синхронно со II стандартным отведением ЭКГ секторными датчиками частотой 2,5 МГц с использованием режима двухмерной эхокардиографии (В-режим), режима одномерного сканирования (М-режим) и режимов допплерографии (импульсно-волнового, постоянно-волнового и режима цветового допплеровского картирования). Визуализация сердечных структур осуществлялась из ларастернального и верхушечного доступов в положении больного на спине и левом боку. Исследование ЛЖ включало измерение линейных показателей: конечно-систолического (КСР) (мм) и конечно-диастолического размеров (КДР) (мм), толщины межжелудочковой перегородки (МЖП) (мм) и задней стенки (ЗС) ЛЖ (мм) в систолу и диастолу. Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекс ММЛЖ рассчитывались в автоматическом режиме по формуле R. Devereux и N. Reichek. Расчет объемов ЛЖ и его глобальной систолической функции производился по методу дисков (модифицированный алгоритм Simpson) с определением стандартных

параметров. Для оценки локальной сократимости ЛЖ использовали рекомендованное Американским обществом эхокардиографии (ASE) условное деление ЛЖ на 16 сегментов с выделением общепринятых вариантов сократимости. Для количественной оценки степени нарушения регионарной сократимости использовался индекс локальной сократимости (ИЛС, WMS). Диастолическая функция (ДФ) ЛЖ оценивалась методом допплерэхокардиографии (ДЭхоКГ). При наличии синусового ритма ДФ ЛЖ косвенно оценивалась через параметры, характеризующие трансмитральный кровоток (ТМК). При необходимости дополнительно анализировались параметры потока в легочных венах. ЭхоКГ исследование проводилось при поступлении пациента в ОКР и далее при нарастании клинической симптоматики HMnST и/или его осложнений.

Морфологические методы исследования. Изучение морфологических данных проводилось во время аутопсий через 24 часа после констатации биологической смерти больных. У всех умерших при макроскопическом исследовании сердца определялись степень и распространенность атеросклероза коронарных артерий в соответствии с классификацией Ю.С. Петросяна и Л.С. Зингермана. Наряду с этим выявлялось наличие тромбов в КА, определялся тип коронарного кровообращения сердца.

Морфологические изменения кардиомиоцитов изучали в гистологических препаратах, полученных из трех зон: некроза, периинфарктной зоны и зоны интактного миокарда. Гистологический материал обрабатывали по общепринятой методике, изготавливались срезы толщиной 4-5 мкм. Затем срезы окрашивались гематоксилином и эозином. Соединительнотканные структуры миокарда изучались с помощью окрашивания срезов пикрофуксином по Ван Гизону.

Статистическая обработка полученных результатов

Для анализа данных применялись следующие классы математических методов и программные средства их алгоритмизации:

1. Методы математической статистики, реализованные в пакетах программ STATISTICA v6.1. (StatSoft, Inc., США), интерактивные алгоритмы, размещенные на сайтах http://www.graphpad. com/quickcalc (GraphPad Software, Inc., США) и http://hometown.aol.com/ johnp71 /javastat.html (Arizona State University, США);

В целях описательной статистики проводились оценки параметров распределений количественных и качественных признаков. Для проверки гипотез о виде распределений количественных признаков использовался метод Шапиро-Уилка. Распределения количественных признаков описывались средними и среднеквадратическими отклонениями в случае нормального распределения, медианами и верхним и нижним квартилями в случае распределения, отличного от нормального. Качественные признаки описывались абсолютными и относительными частотами. Для анализа данных применялся точный критерий Фишера (ТКФ), при сравнении несвязанных выборок использовались непараметрический тест Манна-Уитни (U). Относительные величины сравнивали друг с другом путем выявления пересечения их 95% доверительных интервалов. Различия считались статистически значимыми, если эти интервалы не перекрывались. На основании построенных четырехпольных таблиц сопряженности определялись отношение шансов (ОШ), диагностическая чувствительность (ДЧ) и диагностическая специфичность (ДС). Применялся метод логистической пошаговой регрессии с реализацией прямой и обратной процедур. Устойчивость полученной модели оценивалась по критерию Хосмера-Лемешова. Относительный вклад предикторов определялся по значениям отношения шансов и модулям стандартизованных коэффициентов уравнения. Нулевые гипотезы во всех видах статистического анализа отклонялись при вычисленном уровне значимости Р<0,05.

2. Методы математического моделирования по технологии нейронных сетей пакета «ST Neural Networks 4.0» (StatSoft, Inc., США).

Для построения распознающих алгоритмов мы использовали нейросетевые методы пакета прикладных программ STATISTICA 6.1 (StatSoft, Inc., США). В данном пакете для решения задачи классификации нами использовались возможности построения нейросетей следующих архитектур:

- многослойный персептрон;

- сеть на основе радиальных базисных функций;

- линейная нейросеть.

Оценка качества моделей проводилась по графику снижения по эпохам ошибки классификации в ходе итерационного процесса обучения нейросети. Построение многофакторных статистических моделей проводилось совместно с заведующей научно-исследовательской лабораторией биостатистики НИИ клинико-экономической экспертизы и фармакоэкономики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, доктором мед. наук О.Ю. Ребровой.

Результаты исследования и их обсуждение.

В результате проведенного анализа причин смерти в группах больных, не получивших и получивших TJIT, выявлено статистически значимое снижение количества летальных исходов при применении ТЛТ. Относительный показатель количества смертей в первой группе составил 15,2%, а во второй -9,5% (р=0,043). Такая динамика отражает примерно 6 спасенных жизней на 100 пациентов с ИМШТ. Этот успех безусловно связан с особенностью проводимого лечения, когда реперфузия, достигнутая вследствие эффективной ТЛТ, позволяет «спасти» больший объем рабочего миокарда. Быстрое и своевременное восстановление коронарного кровотока, в свою очередь, приводит к стабилизации насосной функции сердца, тем самым предотвращая развитие ОСН. Полученные данные еще раз подчеркивают стратегическое преимущество ТЛТ над консервативной стратегией лечения пациентов с HMIIST. Наши данные соответствуют результатам целого ряда МРКИ, выявивших, что применение ТЛТ не только существенно снижает летальность, но и значительно уменьшает риск развития ОСН, улучшает ближайший и

долгосрочный прогнозы при инфаркте миокарда в целом. Таким образом, на сегодняшний день TJIT остается «золотым стандартом» современной неинтервенционной стратегии лечения ИМПБТ.

В то же время, полученные нами данные свидетельствуют, что показатели летальности в первые сутки, которые являются определяющими в течении заболевания, не имели статистически значимых межгрупповых отличий и составили в группах без TJIT и с применением ТЛТ 6,2% и 5,7%, соответственно (р=0,855) (таб. 1). Этот факт привлекает внимание тем, что любая современная реперфузионная стратегия направлена на увеличение выживаемости и позитивное влияние на другие детерминанты прогноза именно в первые сутки заболевания. Применительно к ТЛТ, концепция «золотого часа» призывает вводить тромболитические препараты как можно раньше, имея конечной целью, прежде всего, снижение летальности. Однако полученные данные указывают на то, что в этот критически важный для дальнейшего течения заболевания период, применение ТЛТ не демонстрирует преимущества перед консервативной стратегией лечения ИМЩТ. В дальнейшем, к концу третьей недели заболевания, в нашем исследовании выявлено снижение летальности в группе ТЛТ, составившее 3,8% против 9% в группе больных не получивших ТЛТ, и достигшее уровня статистической значимости. Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что применение ТЛТ не приводит к снижению летальности в первые сутки HMÜST. К концу первой недели заболевания отмечается тенденция к снижению этого показателя (р=0,053) и достоверное снижение частоты наступления летальных исходов наблюдается только к концу третьей недели заболевания (р=0,048). В данном контексте интерес представляют результаты мета-анализа 9 крупнейших МРКИ (58600 пациентов), посвященных изучению общей и сравнительной эффективности ТЛТ при остром инфаркте миокарда (GISSI-1, ISAM, AIMS, ISSIS-2, ISSIS-3, ASSET, USIM, EMERAS, LATE). Было продемонстрировано, что применение ТЛТ в первые сутки заболевания дало отрицательный

результат: среди лечившихся тромболитическими препаратами умерло на 5 пациентов больше, чем в группе, не получавшей ТЛТ. Однако в дальнейшем, к 35 суткам, летальность в контрольной группе составила 11,5% против 9,6% в группе, получавшей ТЛТ.

В нашем исследовании анализ структуры летальности в группах показал, что наиболее частой причиной смерти пациентов, не получивших ТЛТ, была ОСН (таб. 3). Ее доля составила 59,4% среди всех летальных исходов. НРС был диагностирован у 18,8% от общего числа умерших.

Таблица 3

Структура летальности по результатам клинико-патологоанатомического анализа

Причина Без ТЛТ (п=32) ТЛТ (п=35) Р

Острая сердечная недостаточность (п) 19 (59,4%) 13 (37,2%) 0,089

Наружный разрыв сердца, гемотампонада (п) 6(18,8%) 16 (45,7%) 0,022

Другие причины,* в т.ч. геморрагии (п) 7(21,9%) 6(17,1%) 0,760

0 2 (5,7%) 0,493

*Примсчание к таб. 3. В группе, не получавшей ТЛТ, в 6 случаях летальный исход наступил на фоне непрерывно рецидивирующей фибрилляции желудочков (ФЖ) и в одном случае - в следствие массивной тромбоэмболии в систему легочной артерии на фоне флеботромбоза бедренной вены.

Таким образом, складывается определенная структура летальности среди пациентов, не получавших ТЛТ: на первом месте ОСН, более чем в два раза превышающая смертность как от первичной ФЖ, так и от НРС. Подобная структура летальности характерна для дотромболитической эры.

При анализе структуры летальности в группе, получившей ТЛТ, прежде всего, обращает на себя внимание статистически достоверное преобладание количества случаев НРС (45,7%). Этот показатель выводит НРС на первое место среди всех причин летальных исходов, зафиксированных в процессе нашего исследования. Таким образом, анализ полученных данных, позволяет

утверждать, что TJIT не только увеличивает количество НРС, но и ускоряет появление этого грозного осложнения HMnST.

В нашем исследовании проводилось изучение связи наступления реперфузии миокарда с развитием НРС. Этот вопрос представляется практически важным, поскольку имеющиеся литературные данные не дают на него однозначного ответа. Полученные данные указывают на то, что успех реперфузии не предопределяет наступление НРС. Этот вывод следует из анализа результатов исследования и свидетельствует, что было достигнуто практически одинаковое количество реперфузий как в группе с исходом в НРС, так и без него (65,0% против 65,8%, р=0,90). Одномерный анализ показал, что ОШ развития НРС при состоявшейся РП меньше единицы при ДИ [0,602; 1,539] (таб. 4).

Таблица 4

Частота развития наружных разрывов сердца в зависимости от _эффективности проведенной ТЛТ _

Группа Наружный разрыв сердца Размер группы

Развился Не развился

Репсрфузия состоялась 63 231 294

Рсперфузия не состоялась 34 120 154

Всего 97 351 448

Показатель Значение 95% доверительный интервал

Точный критерий Фишера 0,904

Отношение шансов (ОШ) 0,963 0,602 1,539

Диагностическая чувствительность (ДЧ) 0,649 0,563 0,729

Диагностическая специфичность (ДС) 0,342 0,318 0,364

Полученные данные свидетельствуют об отсутствии значимой связи между успехом ТЛТ и развитием НРС. Таким образом, восстановление кровотока по ИСКА не оказывает прямого влияния на частоту встречаемости НРС и не является неоспоримым фактором риска развития этого осложнения ИМПБТ при проведении ТЛТ.

В данном контексте несомненный интерес представляет изучение связи между НРС и временем от дебюта И MUST до начала ТЛТ (ВОДЗ). В зависимости от ВОДЗ весь изучаемый контингент пациентов был разделен на три группы (0-3 часа, 3-6 часов и 6-10 часов соответственно). По нашим данным, относительная частота возникновения НРС. при ВОДЗ 0-3 часа составила 1,79%. При увеличении исследуемого показателя до 3-6 часов развитие НРС отмечалось в 6,16% случаев и почти достигло уровня статистической значимости (р=0,05), а при увеличении ВОДЗ до 6-10 часов -17,74% (р<0,001).

Таблица 5

Частота НРС в зависимости от времени начала TJ1T (п=1250)

№ подруппы 1 Время от дебюта заболевания до начала проведения ТЛТ (часы) НРС развился (") НРС не развился (п) Относительная частота возникновения НРС (%)

0-3 2 110 1,79

2 3-6 57 868 6,16*

3 6-10 38 175 17,84** *

*р,_2=0,05, **p2.3<d;60T7pi-3<0,001

Таким образом, с увеличением времени от дебюта ИМПБТ до начала проведения ТЛТ возрастает частота возникновения разрывов сердца. Так, количество НРС при проведении ТЛТ спустя 6 и более часов от начала симптоматики ИМПБТ возросло почти в 10 раз по сравнению с временным промежутком 0-3 часа,

Оценка взаимосвязи ВОДЗ и НРС методом одномерного анализа показала, что шанс развития НРС при проведении ТЛТ спустя 3 и более часа от дебюта заболевания в 5 раз выше шанса НРС при ТЛТ, проведенной в срок до 3 часов (ДИ [1,340; 18,697], р=0,009). При проведении ТЛТ спустя 6 и более часов от дебюта заболевания в 3,6 раза больше шансов развития НРС, чем при ТЛТ, предпринятой в более ранние сроки (ДИ [2,328; 5,567], р=0,001).

Таким образом, ВОДЗ более 3 часов является фактором риска развития НРС у пациентов, получивших ТЛТ и демонстрирует следующую закономерность: чем больше прошло времени от начала клинической симптоматики ИМШТ до начала ТЛТ, тем выше риск развития НРС у данного контингента больных. Наши данные, подтверждая концепцию «золотого часа» для ТЛТ, также демонстрируют возможность профилактики НРС за счет максимально раннего проведения тромболизиса.

Для выявления взаимосвязи НРС и ТЛТ были изучены клинико-патологоанатомические эпикризы во всех случаях летальных исходов. В нашем исследовании у всех умерших пациентов с достигнутой реперфузией, выявленной прижизненно на основании клинико-лабораторных и инструментальных данных, на вскрытии подтвержден факт восстановления антеградного кровотока по ИСКА. При микроскопическом исследовании обращали на себя внимание следующие закономерности (рис. 1 -4):

- имбибиция кровью стромы миокарда в зоне инфаркта, появившаяся в первые сутки ИМПБТ. Выявлялось пропитывание формирующегося очага некроза эритроцитами и образование очагов миоцитолиза.

в большинстве кардиомиоцитов инфарктной зоны выявлены выраженные контрактурные повреждения; в центральных участках зоны инфаркта среди контрактурных повреждений отмечались островки «живых» кардиомиоцитов, которые располагались вокруг сосудов;

- отмечался отек стромы с деструкцией стромальных элементов вплоть до разрыва волокон коллагена;

- обращало на себя внимание большое количество полиморфноядерных лейкоцитов, выявляемых в центральных участках инфаркта, появление макрофагов и лимфоцитов, также располагавшихся центрально среди некротизированных кардиомиоцитов

Рис. 1. Микропрепарат миокарда больного Р. Окраска гематоксилином и эозином. X 50.

Рис. 2. Микропрепарат миокарда больного Г. Окраска гематоксилином и эозином XI00,

Рис. 3. Микропрепарат миокарда больной И. Окраска гематоксилином и эозином. X 50.

Рис. 4. Микропрепарат миокарда больной И. Окраска гематоксилином и эозином Х50.

Таким образом, реперфузия приводит к возникновению реактивных изменений в ранние сроки (в течение 1 суток). По сравнению с ИМШТ без ТЛТ повышенное количество полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов и лимфоцитов объясняется восстановлением антеградного кровотока с диффузным геморрагическим пропитыванием миокарда. Это в определенной степени свидетельствует о том, что процесс репарации ИМШТ при наличии восстановленного кровотока протекает более ускоренными темпами, чем при ИМШТ не леченном ТЛТ. Клиническим подтверждением данного хода событий является ускорение электрокардиографических признаков

формирования очага некроза, более раннего и массивного поступления кардиоспецифических ферментов в периферический кровоток и, вероятно, формирование ранних НРС.

Указанные изменения выявлялись во всех случаях реперфузии и принципиально отличали морфологическую картину от таковой при типичном ишемическом инфаркте миокарда.

Не у всех пациентов, получивших ТЛТ, состоялась реперфузия миокарда. При патологоанатомическом исследовании в данной группе также выявлялось геморрагическое пропитывание зоны инфаркта, но менее выраженное, чем при состоявшейся реперфузии: кровоизлияния располагались по периферии зоны инфаркта и периваскулярно, при этом не встречались признаки плотной имбибиции эритроцитами зоны инфаркта (рис. 5, 6).

Рис. 5. Микропрепарат миокарда Рис. 6. Микропрепарат миокарда

больного Е. Окраска больного Ц. Окраска

гематоксилином и эозином X 100. гематоксилином и эозином Х50.

Гистологическая картина острого инфаркта миокарда, леченного ТЛТ, отражает процесс геморрагической трансформации ишемического инфаркта миокарда с образованием очагов кровоизлияний и геморрагического пропитывания инфарцированного миокарда.

Таким образом, патологоанатомические данные, наблюдавшиеся при НРС, возникшем на фоне ТЛТ, имели общие черты вне зависимости от

успешности проведенного тромболизиса. Во всех случаях присутствовала картина геморрагической трансформации ишемического инфаркта миокарда, более выраженная при состоявшейся реперфузии.

Представляется важным выделить патогенетические механизмы, которые могут привести к НРС даже в условиях полного восстановления кровотока по ИСКА. Прежде всего, успешная реперфузия существенно ускоряет гибель кардиомиоцитов, уже неспособных к восстановлению. Скорость, с которой происходит этот процесс, не позволяет включиться адаптационным механизмам, и поэтому большинство НРС на фоне TJIT встречается именно в первые 24 часа от дебюта HMnST. При выраженном преобладании притока над оттоком происходит избыточный выход форменных элементов в зону повреждения, приводя к геморрагическому пропитыванию стромы, кардиомиоцитов и межклеточных пространств. Происходит поступление в зону инфаркта полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов и лимфоцитов, что приводит к возникновению реактивных изменений в ранние сроки инфаркта. Выработка макрофагами коллагеназ способствует дальнейшему разрушению экстрацеллюлярного матрикса.

Заслуживает внимания еще один фактор, способствующий увеличению числа НРС на фоне TJIT при ИМШТ: непосредственное отрицательное влияние тромболитика на ишемизированный миокард. Проведен сравнительный анализ взаимосвязи НРС и использованного для проведения тромболитической терапии препарата (рис. 7).

» без НРС 2 НРС

90 ^ .........................

СК - 11,5% ТАП - 1,5% р<0,0001

Рис. 7. Частота развития НРС при применении СК и ТАП (п=1250)

Полученные данные свидетельствуют, что при проведении ТЛТ стрептокиназой, процент развившихся НРС составил 1 1,5 %. Принципиально отличались результаты ТЛТ, проведенной тканевым активатором плазминогена: относительный показатель произошедших НРС в этом случае составил 1,5% и статистически значимо отличался от показателя, полученного при использовании стрептокиназы (р<0,001). Одномерный анализ подтвердил факт зависимости частоты НРС от примененного препарата лизиса. Так, шанс развития НРС при использовании СК более чем в 8,5 раза выше шанса наступления НРС при назначении ТАП (таб. 6).

Таблица 6

Частота развития наружных разрывов сердца в зависимости от выбора

препарата для ТЛТ

Группа Наружный разрыв сердца Размер группы

Развился Не развился

Стрептокиназа 90 693 783

ТАП 7 460 467

Всего 97 1153 1250

Показатель Значение 95% доверительный интервал

Точный критерий Фишера 0,000)

Отношение шансов (ОШ) 8,534 3,990 18.246

Диагностическая чувствительность (ДЧ) 0,928 0.860 0,964

Диагностическая специфичность (ДС) 0,399 0.393 0,402

Такая закономерность, с нашей точки зрения, объясняется прямым деструктивным действием циркулирующего в кровотоке плазмина на основные структурные элементы коллагенового каркаса миокарда. В данном случае ключевую роль играют фармакокинетические и фармакодинамические особенности стрептокиназы. Применение этого препарата приводит к генерализованной плазминемии, сохраняющейся в течение нескольких часов от момента введения, что является характерной особенностью всех тромболитиков первой генерации. Массивное прямое поступление плазмина из системного кровотока в инфарцированную ткань оказывает прямое разрушающее действие на волокна коллагена, приводя к НРС.

В отличие от СК, действие ТАП, как и других тромболитических препаратов второй генерации, реализуется только на поверхности тромба и не приводит к системной плазминемии.

Таким образом, полученные данные позволяют выделить основные механизмы развития НРС:

1) Тромболитики обладают прямым повреждающим действием на инфарцированный миокард, вызывая его геморрагическую трансформацию вплоть до развития геморрагического инфаркта миокарда: происходящая под действием тромболитиков плазмин-индуцированная деструкция интерстициального коллагена в совокупности с геморрагическими изменениями инфарктной зоны резко ослабляет прочность пораженного миокарда и способствует его разрыву. Этот механизм работает вне зависимости от успеха РП и обусловлен самим фактом применения тромболитика. Степень повреждающего действия определяется особенностями фармакокинетики и фармакодинамики конкретного тромболитического препарата.

2) Реализация механизма развития НРС в большой степени зависит от целого ряда индивидуальных характеристик конкретного пациента, получающего ТЛТ, в том числе от ВОДЗ.

3) По литературным данным, состоявшаяся реперфузия сама по себе может ускорять некроз необратимо поврежденных кардиомиоцитов, что приводит к ранним разрывам миокарда. Однако, результаты нашего исследования не позволяют однозначно поддержать эту гипотезу.

Обобщая собственные и литературные данные, мы полагаем, что введение тромболитических препаратов является самостоятельным фактором возникновения геморрагической трансформации ишемического инфаркта миокарда за счет выраженного прямого действия тромболитика. Более выраженная геморрагическая трансформация зоны инфаркта на фоне состоявшейся реперфузии связана с несоответствием восстановленного притока блокированному оттоку крови из зоны инфаркта.

Важной практической задачей нам представляется выявление совокупности предикторов наступления НРС.

Сравнительный анализ демографических показателей обеих групп показал, что пациенты в группе с НРС оказались в среднем на 11 лет старше, чем в группе без НРС, их средний возраст составил 70,9±7,3 лет против 59,9±8,6 лет, соответственно. Различия достигли уровня статистической значимости (р=0,001). При оценке зависимости развития НРС от возраста больного нами выявлено, что у больных старше 70 лет шанс развития данного летального осложнения в 5 раз выше, чем у более молодых, при 95% ДИ в пределах от 3,029 до 8,536, р<0,001. Таким образом, возраст больного более 70 лет может расцениваться как предиктор НРС при проведении TJIT. Данный факт представляется важным в связи с увеличением популяции пожилых людей в мире.

Сравнительный анализ продемонстрировал статистически значимое преобладание пациентов женского пола в группе с НРС (р=0,001). ОШ развития НРС в зависимости от пола пациента демонстрирует более чем 4-кратный рост опасности НРС при проведении TJ1T у женщин (95% ДИ [2,570; 6,856], р<0,001. Таким образом, анализ демографических показателей свидетельствует, что

наиболее вероятным кандидатом в группу с исходом в НРС является женщина в возрасте около 70 лет, получившая ТЛТ по поводу ИМШТ.

Нами анализировались следующие анамнестические данные больных: первый в жизни пациента инфаркт миокарда, наличие сахарного диабета и гипертонической болезни.

Разрывы сердца чаще возникали у больных с первым в жизни ИМШТ -79,4% в группе с НРС против 47,9% в группе с другими исходами (р<0,001). Изучение ОШ продемонстрировало, что вероятность возникновения НРС в результате первого в жизни больного ИМШТ примерно в 4,2 раза выше, чем при повторном инфаркте миокарда (95% ДИ [2,467; 7,124], р=0,001). Такая закономерность представляется вполне обоснованной, поскольку многочисленные морфологические исследования указывают, что причиной высокой частоты разрывов сердца при данном виде ИМШТ является отсутствие сформированного коллатерального кровоснабжения миокарда. В отличие от больных с длительным стажем ИБС, у которых имеет место так называемое прекондиционирование миокарда, развитие ИМШТ «на неподготовленном» к ишемии миокарде существенно повышает риск развития НРС и способствует выраженной инфарктной экспансии в отсутствии компенсаторных механизмов. Таким образом, первый инфаркт миокарда является патогенетически обоснованным предиктором НРС у пациентов, получивших ТЛТ.

Наличие сахарного диабета представлялось нам важным анамнестическим признаком для прогнозирования НРС, учитывая негативную роль данного фонового заболевания в патогенезе ИБС, ее обострений и осложнений. Однако анализ полученных данных показал, что в группе ИМШТ с исходом в НРС частота встречаемости сахарного диабета составила 36,1%, в то время, как в группе без НРС - 27,6%, различия не достигли уровня статистической значимости (р=0,13). Таким образом, вероятность развития НРС не зависит от наличия или отсутствия сахарного диабета как фонового

заболевания (0111=1,478; 95% ДИ [0,921; 2,374], р=0,131). По-видимому, характерные изменения коронарного русла и миокарда, отвечающие дефиниции «диабетического сердца», способствуют в большей степени быстрому развитию прогрессирующей ОСН, чем возникновению НРС.

Следующим важным анамнестическим признаком, оценивавшемся в нашем исследовании, явилась гипертоническая болезнь. Нам представляется принципиальным разделение понятий гипертонической болезни в анамнезе в качестве фонового заболевания и артериальной гипертензии - симптома, сопровождающего течение острого периода ИМПБТ. В данном разделе мы рассматривали именно наличие гипертонической болезни как фонового заболевания. Полученные данные демонстрируют, что при сборе анамнеза при поступлении больного, достоверно факт наличия заболевания выявить удалось лишь у 37% пациентов, страдавших гипертонической болезнью. Эти пациенты имели на руках выписки о предыдущих госпитализациях с указанием на гипертоническую болезнь или могли четко изложить анамнез. Поэтому для оценки связи развития НРС с гипертонической болезнью в анамнезе использовались Эхо-КГ показатели, верифицирующие наличие гипертрофии левого желудочка (таб. 7).

Таблица 7

Значения показателей толщины стенок и массы миокарда ЛЖ у больных анализируемых групп (М±80)

Показатели Группа с НРС (п=86) Группа без НРС (п=348)

ТЗС, мм 10,9±1,1 11,9±1,2*

ТМЖП, мм 11,1±0,8 12,1±1,2*

ММЛЖ, г 237,7±19,1 266,7±18,3*

ИММЛЖ, г/м2 111,5±10,6 123,1±9,9*

*р<0,01 различия между группами

Было установлено, что для больных с ИМЩТ с исходом в НРС характерны небольшие средние значения ММЛЖ, ТЗС и ТМЖП, составившие 237,7±19,1 г, 10,9±1,1 мм и 11,1±0,8 мм, соответственно. Группа больных без

исхода в НРС характеризовалась статистически достоверно большими величинами изучаемых показателей. Среднее значение ИММЛЖ в группе без НРС оказалось на 10,4% больше аналогичного показателя в группе с исходом в НРС. Несмотря на это, относительная частота встречаемости небольшой массы миокарда в группе с НРС статистически значимо не отличалась от частоты встречаемости данного показателя в группе без НРС в исходе ИМЩТ и составила 33,7% и 33,3%, соответственно (р=0,944). Таким образом, убедительных данных о взаимосвязи гипертонической болезни в анамнезе с наступлением НРС в ходе ИМПБТ нам получить не удалось. Вместе с тем, имеются литературные данные, указывающие на снижение риска НРС при сформированной гипертонической болезни (Б.И. Гороховский, 2001).

Нами были выделены клинические особенности течения предразрывного периода у больных ИМПБТ. При динамическом наблюдении учитывались: наличие нестабильной стенокардии, предшествовавшей ИМП8Т, продолжительность и тяжесть ангинозного приступа, частота сердечных сокращений, нарушения ритма и проводимости сердца, а также некоторые особенности клинического течения заболевания (рис. 8).

НРС ?: Без НРС

КННр||-1У, АГ в остром Затяжной Рецидив болей Нестабильная

р=0,001 периоде ангинозный в1-ыесут., стенокардия,

имгет, р=0,001 приступ, р=0,001 р=0,001 р=0,73

Рис. 8. Частота встречаемости клинических признаков, характерных для предразрывного периода ИМШТ на фоне ТЛТ

Нестабильная стенокардия, предшествовавшая развитию инфаркта миокарда, выявлялась практически одинаково часто в первой и второй группах наблюдения - 53,6% и 51,0% случаев, соответственно, статистического различия между группами не выявлено (р=0,73). Полученные данные свидетельствуют, что вероятность развития НРС у изучаемого контингента пациентов не зависит от наличия или отсутствия клиники нестабильной стенокардии, предшествовавшей ИМПБТ.

Затяжным ангинозным приступом считался болевой синдром продолжительностью более 90 минут, требующий применения наркотических анальгетиков не менее двух раз в указанный период времени. Частота встречаемости подобного ангинозного приступа статистически значимо была выше у больных с исходом в НРС (73,2% против 45,0%, р<0,001). В этой же группе достоверно чаще отмечалось рецидивирование болевого синдрома в течение первых 24 часов от дебюта инфаркта миокарда (56,7% против 9,4%, р<0,001). Такая клиническая симптоматика отражает продолжающуюся инфарктную экспансию с вовлечением в зону ишемии и повреждения новых участков интактного миокарда, что создает дополнительные предпосылки для развития НРС.

Результаты одномерного анализа свидетельствуют, что ОШ развития НРС у пациентов с затяжным ангинозным приступом в дебюте заболевания в 3,3 раза выше, чем в отсутствие данного признака. Еще более убедительным предиктором НРС представляется рецидивирование ангинозного синдрома в течение первых суток ИМПБТ, вероятность развития НРС в данной клинической ситуации повышается в 12,6 раза (95% ДИ [7,382; 21,575]) (р=0,001). Таким образом, присутствие в клинической картине ИМШТ таких признаков как затяжной ангинозный приступ и рецидивирование болевого синдрома в течение первых суток определяет высокий риск развития НРС у пациентов, получивших ТЛТ.

Нами изучалось влияние артериальной гипертензии как симптома, сопровождающего течение ИМПБТ. Полученные данные свидетельствуют, что почти у трети пациентов с НРС (34,0%) в предразрывном периоде отмечалась рефрактерная к медикаментозной терапии артериальная гипертензия более 140/90 мм рт.ст. В группе сравнения этот симптом не наблюдался (р<0,001)

При таком распределении изучаемого признака по группам ОШ не рассчитывается и формально равно бесконечности, при этом отмечается 100% ДС. Полученные данные позволяют считать рефрактерную артериальную гипертензию в ходе ИМПЭТ высокоспецифичным предиктором НРС.

Проведена оценка взаимосвязи развития НРС и ОСН (11-1V КлШр). В группе с НРС статистически значимо чаще диагностировалась ОСН указанных функциональных классов (59,8% против 35,6%, р<0,001), что закономерно отражает клиническую нестабильность данного контингента больных. Одномерный анализ показал возрастание шанса развития НРС почти в 2,7 раза у больных с ОСН по сравнению с группой пациентов без данного признака (95% ДИ [1,699; 4,255], р=0,001). В этой связи результаты изучения ряда Эхо-КГ параметров, характеризующих сократительную способность миокарда в остром периоде ИМПБТ, продемонстрировали наличие связи между частотой встречаемости НРС и инструментальными признаками ОСН (рис. 9).

Л ОШ 1,7 ДИ [0,99; 2,9]

Индекс локальной сократимости >2

Аневризматическая деформация ЛЖ

ОШ 2,6 ДИ [1,6; 4,3]

ОШ6Д ДИ [3,7; 10,0]

Гиперкинез интактного миокарда ЛЖ при ФВ<40%

012345 6789 10 11 95%ДИ

Рис. 9. Отношение шансов развития наружного разрыва сердца в зависимости от Эхо-КГ показателей (95% ДИ)

Известно, что чем обширнее зона ишемии миокарда, тем выше значение индекса локальной сократимости (ИЛС). ИЛС равный или превышающий 2-2,5 является достоверным предиктором развития осложнений ИМПБТ, в том числе ОСИ и внезапной смерти даже у клинически благополучных на момент исследования пациентов. По литературным данным наиболее высокий ИЛС встречается именно у пациентов, умерших от разрыва миокарда. По нашим данным, увеличение ИЛС более 2 наблюдалось у 76,7% пациентов с НРС и 65,8% больных с другими исходами, различия достигли уровня статистической значимости (р=0,0468). Однако при одномерном анализе нам не удалось продемонстрировать взаимосвязь ИЛС > 2 с риском развития НРС, поэтому данный показатель не может быть использован в качестве независимого предиктора раннего НРС у больных, получивших ТЛТ. Значение данного показателя логически связано с еще одним крайне важным параметром -фракцией выброса (ФВ) ЛЖ. Общая сократительная функция миокарда ЛЖ при ИМПБТ зависит от степени потери сократительной способности инфарцированных зон с одной стороны, и компенсаторного гиперкинеза интактного миокарда - с другой. По литературным данным, снижение ФВ ЛЖ у больных с ИМШТ менее 40% считается независимым предиктором неблагоприятного прогноза, поскольку указывает на наличие ОСН. В нашем исследовании гиперкинез интактного миокарда при ФВ<40% был выявлен у 60,1% больных с НРС и лишь у 20,1% пациентов с иными исходами (р=0,0001). Проведенный одномерный анализ показал, что риск развития НРС при наличии изучаемого признака в 6 раз выше, чем при отсутствии оного. С учетом полученных данных, гиперкинез интактного миокарда при ФВ <40% является предиктором развития НРС, что логично объясняется наличием контрактильной несостоятельности миокарда. При изучении еще одного ключевого эхокардиографического показателя - аневризматической деформации полости ЛЖ, продемонстрировано достоверное увеличение числа НРС в группе пациентов, имевших данный признак (43,0% против 22,4% в

группе с иными исходами, р=0,0001). Риск развития НРС у пациентов с аневризматической деформацией ЛЖ в 2,6 раза выше, чем у больных без данного признака. Полученные нами данные совпадают с мнением ряда авторов и позволяют считать данный инструментальный показатель важной детерминантой прогноза ИМШТ.

Проведенный анализ позволил обобщить клинические особенности предразрывного периода ИМШТ: затяжной ангинозный приступ, рецидивирование болевого синдрома в первые сутки заболевания и наличие ОСН разной степени тяжести.

Нами выделено два клинических варианта развития НРС. В 86 случаях (88,7%) НРС протекал как один из вариантов внезапной смерти больных с ИМШТ. Катастрофически быстро наступало резкое ухудшение состояния и смерть пациента так, что проведение исследований, верифицирующих это состояние, оказывалось практически невозможным. В момент наступления разрыва миокарда наблюдалась симптоматика ареактивного кардиогенного шока: резкое падение артериального давления до неопределяемых величин, урежение дыхания вплоть до полной остановки, признаки полной механической несостоятельности сердца: выраженный цианоз лица, шеи и верхней половины туловища, набухание шейных вен и парадоксальный пульс. По данным ЭКГ-мониторирования из 86 летальных исходов в 82 случаях (95,3%) регистрировалась электромеханическая диссоциация, в 4 случаях (4,7%) наблюдался редкий идиовентрикулярный ритм, переходящий в асистолию.

В 11 случаях (11,3%) пациенты успевали пожаловаться на резкую, невыносимую боль за грудиной и/или в подложечной области. Затем быстро наступала потеря сознания. Незадолго до наступления НРС, выслушивался шум трения перикарда. Такой вариант развития НРС сопровождался стойкой артериальной гипотензией, рецидивированием болевого синдрома и появлением кратковременных синкопальных состояний, обусловленных резким

рефлекторным замедлением ритма сердца вследствие повторных просачиваний небольших объемов крови в полость перикарда. В этих случаях при ЭКГ-мониторировании отмечалось резкое кратковременное урежение синусового ритма с последующим его восстановлением без медикаментозной коррекции. Смерть пациентов наступала при явлениях электромеханической диссоциации. Механизмом танатогенеза во всех случаях являлась гемотампонада полости перикарда.

Проведенный анализ ЭКГ в группах наблюдения показал, что подъем сегмента ST более 5 мм в двух и более смежных отведениях у больных с НРС встречается статистически значимо чаще, чем в группе с иным исходом заболевания (85,6% против 40,0%, р<0,001). Элевация сегмента ST более 7 мм в 100% случаев ассоциировалась с НРС. Подобная закономерность объясняется тем, что подъем сегмента ST отражает разность потенциалов, возникающую между поврежденным и интактным миокардом в процессе реполяризации. Поэтому степень элевации сегмента ST прямо пропорциональна выраженности токов повреждения, что коррелирует с объемом вовлеченного в патологический процесс миокарда. Подъем сегмента ST более 7 мм в двух и более смежных отведениях встречался только в группе пациентов с НРС. При таком межгрупповом распределении изучаемого признака ДС достигает 100% при 95% ДИ [0,992; 1,000], что свидетельствует о высокой прогностической ценности выявления подъема ST-сегмента более 7 мм при оценке риска НРС у конкретного больного. ОШ развития НРС при подъеме сегмента ST более 5 мм составляет 9,042, ДИ [4,968; 16,440], при р=0,001. Полученные данные свидетельствуют, что выявление подъема сегмента ST более 5 мм является высокочувствительным предиктором НРС у пациентов, получивших TJIT.

Кроме широко известного электрокардиографического критерия тяжести ИМПБТ - подъема сегмента ST, нами изучалась частота встречаемости так называемого «М-комплекса» - признака Mir. По результатам проведенного нами анализа, появление признака Mir в группе с НРС составило 44,3% против

11,0% в группе сравнения (р<0,001). ОШ развития НРС при наличии этого признака составляет 5,858 (ДИ [3,511; 9,777], р=0,001). Полученные данные позволяют отнести данную морфологию комплекса QRS к инструментальным предикторам НРС.

Стойкая синусовая тахикардия, не поддающаяся медикаментозной коррекции, регистрировалась на ЭКГ достоверно чаще в группе пациентов с НРС - 71,1% и 54,7%, соответственно (р=0,001). Одномерный анализ показал, что шанс развития НРС в группе больных со стойкой синусовой тахикардией в 2 раза выше, чем в группе с нормосистолией (ДИ [1,257; 3,311], р=0,004).

Таким образом, стойкая, не поддающаяся медикаментозной коррекции синусовая тахикардия является предиктором НРС при ИМПБТ леченном TJIT.

В процессе дальнейшего изучения особенностей ЭКГ групп наблюдения нами было установлено, что нарушения внутрижелудочковой проводимости регистрировались примерно в одинаковом проценте случаев как в группе без НРС, так и среди пациентов, умерших от НРС. ОШ развития НРС при наличии остро возникших нарушений внутрижелудочковой проводимости меньше единицы при 95% ДИ [0,605, 1,577]. Полученные данные не позволяют отнести остро развившиеся блокады ветвей пучка Гиса к ЭКГ-предиктором НРС.

Частота встречаемости основных ЭКГ-признаков предразрывного периода представлена на рис. 10.

Рис. 10. Особенности ЭКГ предразрывного периода

Представляет интерес выявление локализации ИМШТ наиболее уязвимой по развитию разрыва сердца (рис. 11).

Инфаркт миокарда передне-септапьной области достоверно реже приводил к НРС (р=0,001), Лишь 3 пациента (3,1%) группы с исходом в НРС имели инфаркт миокарда данной локализации. ОШ развития НРС при отсутствии передне-септальной локализации ИМШТ составляет 19,820 [ДИ 6,509; 60,241]. Таким образом, шанс НРС при переднее-септальном ИМШТ почти в 20 раз ниже шанса развития НРС при других локализациях. Полученные данные с высокой степенью достоверности позволяют исключить исследуемый признак из числа предикторов НРС. Противоположные результаты получены при распространенном переднем инфаркте миокарда. ИМПБТ данной локализации достоверно чаще встречался в первой группе, чем во второй и составил 67% и 29,6% случаев, соответственно (р=0,001). Таким образом, захват зоной инфаркта дополнительно верхушки и боковой стенки приводит к достоверному росту числа разрывов сердца. Одномерный анализ показал, что ОШ развития НРС при такой локализации ИМПБТ составляет

4,824 [ДИ 2,988; 7,788], при р=0.001. Диагностически значимая элевация ST сегмента в отведениях V1-V6 является предиктором НРС.

В наше исследование включено только 5 случаев циркулярного верхушечного ИМПБТ, частота встречаемости инфаркта миокарда данной локализации в обеих группах статистически значимо не отличалась (р=0,30). Поэтому наши данные, построенные на малом количестве наблюдений, не позволяют считать циркулярный верхушечный ИМПБТ предиктором НРС у пациентов, получивших TJIT.

В данном контексте интересным представляется анализ связи НРС с объемом инфарцирования нижней и боковой стенок левого желудочка. Так изолированный инфаркт миокарда нижней стенки ЛЖ крайне редко приводил к развитию разрыва сердца (2,1% против 30,5%). В то же время нижне-боковая локализация инфаркта миокарда достоверно чаще встречалась в группе с НРС (15,5% случаев) и не наблюдалась в группе с другими исходами. Инфаркт миокарда собственно боковой стенки ЛЖ в нашем исследовании встречался редко, но все 4 случая данной локализации ИМПБТ привели к формированию НРС. Захват зоной инфаркта нижней и задней стенок ЛЖ ассоциировался с большим риском НРС, так в 1 и 2 группах данная локализация ИМШТ встречалась в 6,2% и 0,3%, соответственно (р=0,001). Результаты одномерного анализа указывают на то, что шанс наступления НРС при нижней локализации HMnST более чем в 20 раз ниже, чем при ином распространении инфаркта миокарда. Полученные данные позволяют исключить нижнюю локализацию HMnST из числа возможных предикторов НРС и с высокой степенью вероятности исключает возможность развития НРС при нижней локализации ИМПБТ. ОШ развития НРС при инфаркте миокарда нижней и задней стенок ЛЖ составляет 23,077, ДИ [3,584; 147,339], при р=0,001, что с высокой степенью достоверности позволяет считать данную локализацию высокоспецифичным (ДС=0,997) предиктором развития НРС.

В нашем исследовании ИМШТ нижнее-боковой или боковой локализации встречался только в группе пациентов с НРС. При таком межгрупповом распределении изучаемого признака ОШ не рассчитывается и формально равно бесконечности, ДС достигает 100%, что свидетельствует о высокой прогностической значимости нижнее-боковой или боковой локализации инфаркта при оценке риска НРС у конкретного больного. Таким образом, нижнее-боковая, а также боковая локализации ИМП8Т являются высокоспецифичными предикторами НРС у больных, получивших ТЛТ.

* НРС БоНРС

70,0% ;

I

60,0* | 50,0% г <К1.0% 30,0% 70,0% 10.0% !

Ы&к

38.7%

29Д« 30,5%

2Д% 1 V*

0,0%

0%

6,2%

Аде*

4 --

Л

ж

у

я»

..•у-

Рис. 11. Частота встречаемости наружных разрывов сердца на фоне ТЛТ в зависимости от локализации ИМПБТ на ЭКГ

Данные Эхо-КГ исследования подтверждают выявленный факт увеличения числа НРС при вовлечении верхушечных сегментов ЛЖ в зону нарушения локальной сократимости при любой локализации ИМПБТ. Так, в группе больных с НРС, ИМП8Т с вовлечением верхушечных сегментов встречался в 60,5% случаев, а в группе с иными исходами заболевания - в

25,9% (р<0,001). Дальнейший анализ показал, что риск развития НРС при вовлечении в зону инфаркта верхушечных сегментов в 4,4 раза выше, чем при иной локализации ИМПБТ (р=0,0001) (таб. 8).

Таблица 8

Частота развития наружных разрывов сердца в зависимости от вовлечения верхушечных сегментов ЛЖ в зону инфаркта по данным Эхо-КГ исследования

Группа Наружный разрыв сердца Размер группы

Развился Не развился

Верхушечные сегменты вовлечены 52 90 142

Верхушечные сегменты не 34 258 292

вовлечены

Всего 86 348 434

Показатель Значение 95% доверительный интервал

Точный критерий Фишера 0,0001

Отношение шансов (ОШ) 4,384 2,680 7,171

Диагностическая чувствительность (ДЧ) 0,605 0,512 0,691

Д иагностическая специфичность (ДС) 0,741 0,719 0,763

Таким образом, вовлечение верхушечных сегментов ЛЖ в зону инфаркта, вне зависимости от его топической локализации, является предиктором НРС при проведении системной ТЛТ.

На основании полученных результатов можно сделать вывод, что распространение зоны инфаркта на верхушку сердца приводит к увеличению количества разрывов миокарда. Без сомнения, захват верхушки сердца зоной инфаркта, как при кровоснабжении ее из системы ПМЖВ, так и при кровоснабжении апекса из системы левой огибающей артерии свидетельствует об обширности поражения и риске развития НРС. Однако, на наш взгляд, в патогенезе НРС решающим фактором является повышенная концентрация напряжения в зоне верхушки сердца, показанная на компьютерной трехслойной эллипсоидной модели сердца (Т.Н. Reif et al., 1995). Необходимо учитывать и особенности иннервации этой области сердца. В зоне апекса отмечается максимальная концентрация ß-адренергических рецепторов сердца, что также

приводит к возрастанию нагрузки на миокард в условиях гиперкатехоламинемии, возникающей в острой фазе ИМПБТ.

Нами изучалось влияние штатных препаратов медикаментозного сопровождения ИМПБТ на риск развития НРС.

Подавляющее большинство пациентов обеих групп в качестве базовой терапии получали нитраты (98% и 100% соответственно). При таком подходе к лечению острого периода ИМПБТ оценить влияние нитратов на риск развития НРС не представляется возможным.

Бета-адреноблокаторы (БАБ) входят в стандарт лечения ИМПБТ, но в ряде случаев исходная тяжесть состояния - стойкая артериальная гипотензия, ОСН, брадикардия - не позволяла назначить данную группу препаратов. По нашим данным БАБ назначались статистически значимо реже пациентам в группе с исходом в НРС, чем в группе без НРС - в 52,6% против 81,8% случаев, соответственно. Проведенный одномерный анализ показал, что шанс развития НРС у больных, получавших бета-адреноблокаторы в 4 раза меньше, чем у пациентов, лишенных данной медикаментозной поддержки (р=0,0001).

Полученные результаты свидетельствуют о важности патогенетической терапии гиперкатехоламинемии в острой фазе ИМШТ не только для предупреждения экспансии зоны инфаркта, фатальных аритмий, но и в целях профилактики избыточного гиперкинеза интактного миокарда на границе с зоной повреждения. Таким образом, наши данные подтверждают необходимость назначения бета-адреноблокаторов в остром периоде ИМПБТ, а также позволяют рассматривать профилактику НРС в качестве еще одного показания к назначению данной группы препаратов.

В нашем исследовании назначение гепарина после проведения ТЛТ (госпитальный этап) определялось стандартной, соответствующей действующим рекомендациям, схемой ведения больного в зависимости от применявшегося препарата лизиса. На догоспитальном этапе вопрос о назначении гепарина являлся полной прерогативой врача бригады СМП.

Интересным представляется тот факт, что в группе пациентов с исходом в НРС назначение гепарина на догоспитальном этапе встречалось статистически значимо чаще, чем в группе с другими исходами ИМШТ (60,8% против 35,6%, соответственно, р=0,001). Одномерный анализ показал, что шанс развития НРС при догоспитальном введении гепарина в 2,8 раза выше, чем без его применения (таб. 9).

Таблица 9

Частота развития наружных разрывов сердца в зависимости от применения гепарина на догоспитальном этапе ИМП8Т

Группа Наружный разрыв сердца Размер группы

Развился Не развился

Применение гепарина на 59 125 184

догоспитальном этапе

Отсутствие признака 38 226 264

Всего 97 351 448

Показатель Значение 95% доверительный интервал

Точный критерий Фишера 0,0001

Отношение шансов (ОШ) 2,807 1,771 4,449

Диагностическая чувствительность (ДЧ) 0,608 0,521 0,690

Диагностическая специфичность (ДС) 0.644 0,620 0,666

Данный результат представляется закономерным в логике представления об НРС как о геморрагическом осложнении TJIT. В этом случае речь идет о последовательном назначении прямого антикоагулянта и тромболитика, что приводит к развитию кумулятивного эффекта и закономерно повышает риск развития НРС.

Средства с положительным инотропным действием статистически значимо чаще применялись в группе пациентов с исходом в НРС (24,7% в группе с НРС против 15,4% в группе с иными исходами, р=0,04). Назначение препаратов с положительным инотропным действием пациентам, получившим TJ1T, достоверно, практически в 1,8 раза, увеличивает шанс развития НРС. Полученные результаты подтверждают известное представление о том, что использование этой группы препаратов может увеличивать риск развития НРС

за счет резкого повышения потребности миокарда в кислороде и увеличения гиперкинеза интактного миокарда.

Таким образом, методом одномерного анализа была выявлена совокупность демографических, анамнестических, клинических и инструментальных предикторов наружного разрыва сердца при применении ТЛТ у больных с ИМШТ.

Для достижения практической цели - оптимизации реперфузионной стратегии у конкретного больного решались две задачи:

1. Создание математических моделей для определения риска развития НРС у больного с ИМП8Т при проведении ТЛТ стрептокиназой и/или тканевым активатором плазминогена на догоспитальном (раннем госпитальном) этапе.

2. Разработка алгоритмов поддержки принятия решения о проведении ТЛТ у конкретного пациента с применением созданных моделей.

Исходя из поставленных задач, для разработки математических алгоритмов использовался набор демографических, клинико-анамнестических и инструментальных признаков, выбранных на основании следующих принципов:

- доступность информации на момент принятия решения о проведении ТЛТ;

- объективность признака;

- статистическая значимость различий между признаками, выявленная при одномерном анализе данных.

В результате нами были созданы модели, позволяющие алгоритмизировать выбор конкретной реперфузионной стратегии с учетом риска развития НРС.

Построена эффективная модель для расчета вероятности НРС при применении стрептокиназы, правильно вычисляющая отклики в 99% [97%; 100%] случаев отсутствия НРС и 88% [79%; 94%] наличия НРС. Общая точность модели - 96% [93%; 98%]. Нами предлагается следующая последовательность действий врача на этапе принятия решения о выборе

реперфузионной стратегии при возможности использовании стрептокиназы. После постановки диагноза ИМПБТ определяются показания к проведению ТЛТ согласно действующим клиническим рекомендациям. После этого необходимо рассчитать вероятность развития НРС у конкретного больного с использованием логит-регрессионной модели при проведении ТЛТ стрептокиназой. Если в результате применения модели расчетный показатель составляет от 0% до 20%, то вероятность развития НРС равна 3%, что свидетельствует о безопасности проведения ТЛТ. В случае, если расчетный результат составляет от 20%о до 40%, то вероятность НРС равна 18%. В данной ситуации, на наш взгляд, целесообразно рассмотреть возможность либо изменения медикаментозной реперфузионной стратегии с использованием ТАП, либо применения стрептокиназы с последующим эхокардиографическим мониторингом для выявления признаков угрозы НРС. С этой целью предлагается использовать совокупность эхокардиографических предикторов, включающих гиперкинез интактного миокарда с ФВ<40%, вовлечение в зону инфаркта верхушечных сегментов миокарда, наличие аневризматической деформации ЛЖ, ВЗ <150 мс. При расчетном результате в диапазоне 40-100%, вероятность наступления НРС у конкретного больного составляет 50-100%, что отражает неприемлемо высокий риск развития НРС и требует обязательного пересмотра медикаментозной реперфузионной стратегии.

Пересмотр медикаментозной реперфузионной стратегии подразумевает применение ТАП в качестве возможного препарата лизиса. Для оценки риска НРС при ТЛТ с помощью ТАП построена эффективная логит-регрессионная модель, правильно вычисляющая отклики в 100% [97%; 100%] случаев.

Для принятия решения о ТЛТ с применением ТАП необходимо рассчитать индивидуальный риск развития НРС с использованием указанной модели. Если при ее использовании расчетный результат менее 99%, то вероятность развития НРС равна нулю, что позволяет уверенно и безопасно применять тканевой активатор плазминогена в качестве препарата лизиса. Если

путем расчетов получен результат в диапазоне от 99 до 100%, то вероятность наступления НРС. у конкретного больного составляет 100%. В данной ситуации требуется полный пересмотр реперфузионной стратегии - отказ от TJ1T в пользу максимально быстрого проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства.

В целях повышения процента верного прогнозирования развития НРС при TJIT нами была впервые предпринята попытка создания математической модели на базе искусственных нейронных сетей. Решалась задача построения алгоритма распознавания образов - классов, детерминирующих наличие или отсутствие НРС. На вход сети искусственных нейронов подавались значения признаков, а на выходе выдавались дискретные значения - заключение о развитии НРС. По степени продуктивности (% верного прогнозирования) наиболее эффективным оказался нейросетевой алгоритм, имеющий топологию трехслойного персептрона. Показатели его эффективности имеют следующие значения: чувствительность - 98% (94%; 100%) специфичность- 99% (98%; 100%) При этом данный алгоритм позволяет прогнозировать развитие НРС при ТЛТ на момент принятия решения о проведении тромболизиса и учитывает доступные к этому моменту показатели

Подводя итоги обсуждения результатов исследования представляется важным отметить:

Изучение патогенетических механизмов развития НРС на фоне проведения ТЛТ позволяет считать разрыв миокарда геморрагическим осложнением фармакологического тромболизиса. НРС развивается вследствие прямого повреждающего действия препаратов лизиса на инфарцированный миокард при наличии определенных индивидуальных характеристик пациента. Учет выявленной совокупности предикторов НРС позволит избежать неприемлемого риска развития данного осложнения HîvfflST при проведении ТЛТ.

Применение созданных на основе математических моделей алгоритмов назначения конкретных тромболитиков с учетом риска НРС должно привести к уменьшению частоты встречаемости данного осложнения ИМП8Т и снижению совокупной летальности. Предлагаемые алгоритмы индивидуальной реперфузионной стратегии должны быть использованы в практической работе для поддержки принятия решения о проведении ТЛТ у конкретного пациента на догоспитальном или раннем госпитальном этапах. Выводы

1. Морфологическим субстратом НРС при проведении ТЛТ является геморрагическая трансформация зоны инфаркта, что позволяет считать НРС еще одним геморрагическим осложнением ТЛТ.

2. Применение ТЛТ, уменьшая общее количество летальных исходов более чем в 1,5 раза, приводит к изменению структуры летальности в виде статистически достоверного роста числа ранних НРС по сравнению с группой пациентов не получавших ТЛТ (45,7% против 18,8%, р=0,022).

3. С увеличением времени от дебюта ИМПБТ до начала проведения ТЛТ возрастает частота возникновения разрывов сердца, количество НРС при проведении ТЛТ спустя 6 и более часов от начала симптоматики ИМПБТ почти в 10 раз больше в сравнении с временным промежутком 0-3 часа (1,79% против 17,74%, р<0,001).

4. НРС статистически достоверно чаще развивается при применении СК по сравнению с ТАП (11,5 % против 1,5%, р<0,001), шанс развития НРС при использовании СК более чем в 8,5 раза выше шанса наступления НРС при назначении ТАП.

5. Демографическими и анамнестическим предикторами развития НРС являются женский пол, возраст более 70 лет и первый в жизни пациента ИМШТ, повышающие шанс развития НРС в 5,1, 4,2 и 4,2 раза соответственно (р<0,001).

6. Клиническими предикторами НРС в предразрывном периоде являются: затяжной ангинозный приступ, рецидивирование болевого синдрома в течение первых суток заболевания, острая сердечная недостаточиость(П-1У ФК по КлШр), повышающие шанс развития НРС в 3,3, 12,6 и 2,7 раза соответственно (р=0,0001). Артериальная гипертензия в остром периоде ИМШТ, рефрактерная к медикаментозной терапии, является высокоспецифичным предиктором НРС, не встречавшемся у больных с иными исходами ИМШТ.

7. Вовлечение верхушки сердца в зону инфаркта миокарда свидетельствует о риске развития НРС как при распространенной передней, так и нижне-задней, нижне-боковой или боковой локализациях ИМШТ. Шанс развития НРС при вовлечении в зону инфаркта верхушечных сегментов по данным Эхо-КГ в 4,4 раза выше, чем при иной локализации ИМШТ (р=0,0001).

8. Электрокардиографическими предикторами НРС являются: подъем сегмента БТ более 5 мм, наличие «М-комплекса», синусовая тахикардия, рефрактерная к медикаментозной терапии, свидетельствующие о шансе развития НРС в 9,0, 5,9 и 2,0 раза, соответственно, более высоком, чем в отсутствие этих признаков (р=0,0001). Элевация сегмента БТ более 7 мм в 100% случаев ассоциировалась с НРС.

9. Предикторами НРС из числа эхокардиографических признаков, определявшихся у больных с ИМШТ, являются: выраженный гиперкинез интактного миокарда ЛЖ при ФВ<40%, аневризматическая деформация полости ЛЖ, вовлечение верхушечных сегментов ЛЖ в зону нарушения локальной сократимости, время замедления раннего диастолического наполнения < 150 гш, шанс развития НРС при выявлении данных признаков в 6,1, 2,6,4,4 и 4,0 раза, соответственно, выше, чем при их отсутствии (р<0,001).

10. Построены эффективные логит-регрессионные модели для оценки риска НРС при ТЛТ с помощью СК или ТАП и модель прогнозирования НРС с использованием метода искусственных нейронных сетей, общая точность моделей - 96% [93%; 98%] 100% [97%; 100%] и 98% [94%; 99%]

соответственно, что позволяет повысить качество прогнозирования и совершенствовать систему поддержки принятия решения о проведении ТЛТ. 11. На основании моделей прогнозирования разработаны алгоритмы действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии в целях минимизации индивидуального риска развития НРС при проведении ТЛТ.

Практические рекомендации

1. В целях снижения риска НРС при проведении ТЛТ необходимо использовать разработанный алгоритм поддержки принятия решения о выборе индивидуальной реперфузионной стратегии.

2. Выявление у больного с ИМПБТ следующих показателей - артериальная гипертензия, рефрактерная к медикаментозной терапии, элевация сегмента ST более 7 мм, нижнее-боковая или боковая локализация инфаркта миокарда -является абсолютно специфичным для развития НРС (диагностическая специфичность - 100%) и требует Эхо-КГ мониторинга и совместного с кардиохирургом ведения пациента.

3. Целесообразно воздержаться от введения гепарина на догоспитальном и раннем госпитальном этапах во всех случаях предполагаемого проведения ТЛТ, поскольку назначение гепарина перед проведением ТЛТ повышает шанс развития НРС в 2,8 раза (р=0,0001).

4. В целях профилактики НРС на всех этапах лечения ИМПБТ показано применение БАБ при отсутствии абсолютных противопоказаний.

5. Для профилактики НРС у пациентов с ИМЩТ необходимо проведение ТЛТ в максимально ранние сроки от дебюта заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Радзевич А.Э., Безпрозванный А.Б., Кесарев Г.В, Зелтынь-Абрамов Е.М., Пучков А.Т., Вигдорович С.М. Длительная регистрация ЭКГ для диагностики предшественников фибрилляции и асистолии желудочков и

возможности использования временной эндокардиальной стимуляции сердца // Диагностика и лечение неотложных состояний: материалы научно-практ. конф.-Белгород, 1994.-С. 31-33.

2. A.B. Безпрозванный, А.Э. Раздевич, ЕМ. Зелтынь-Абрамов. Служба неотложной кардиологии в городской больнице г. Москвы // Организация и оказание медицинской помощи в условиях московской городской больницы: сб. науч. тр.- Москва, 1995.-С. 63-67.

3. А.Э. Радзевич, А.Г. Евдокимова, Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Б. Безпрозванный, М.А. Юнусов, А.Ю. Коняхин. Лечение отека легких у больных с сердечно-сосудистой патологией // Материалы V Всероссийского съезда кардиологов,-Челябинск, 1996.-С. 62.

4. А.Э. Радзевич, А.Г. Евдокимова, Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Б. Безпрозванный, А.Ю. Коняхин. Применение дыхания под избыточным давлением при лечении отека легких у больных острым инфарктом миокарда // Материалы Первого конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ,-Москва, 1997.-С. 342.

5. А.Э. Радзевич, А.Г. Евдокимова, Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Б. Безпрозванный. Лечение кардиогенного отека легких с применением дыхания под избыточным давлением // Материалы V Российского национального конгресса "Человек и лекарство".-Москва, 1998,- С. 176.

6. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э., Коняхин А.Ю., Шмелева Н.В., Дмитриев А.Н., Шахова Н.И., Пичугина Т.А., Сабиров Э.Р., Аркадьева Г.В. Применение вобэнзима в острой стадии инфаркта миокарда: реология крови и фибринолиз // Материалы VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство ".-Москва, 2000,- С. 23.

7. Малюков Г.Б., Радзевич А.Э., Безпрозванный А.Б., Зелтынь-Абрамов Е.М., Коняхин А.Ю., Белавина Н.И., Горшков В.А. Тромболитическая терапия стрептокиназой при инфаркте миокарда и угроза разрыва миокарда // Медицинская консультация.-2003,- №1 .-С. 27-30.

8. Радзевич А.Э., Зелтынь-Абрамов Е.М., Малюков Г.Б., Белавина Н.И. Тромболитическая терапия саруплазой у больных с острым инфарктом миокарда //Медицинская консультация. -2003. -№ 1.-С. 40-43.

9. Г.Б. Малюков, А.Э. Радзевич, В.А. Горшков, Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Н. Добашина. Клиническая эффективность саруплазы в лечении больных острым инфарктом миокарда // Новые технологии в медицинской практике: сб. науч. трудов / Москва.-2003.-С. 26-27.

10. Г.Б. Малюков, А.Э. Радзевич, В.А. Горшков, Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Б. Безпрозванный, А.Н. Добашина. Опасность раннего разрыва сердца при тромболитической терапии кабикиназой у больных с острым Сообразующим инфарктом миокарда // Новые технологии в медицинской практике: сб. науч. трудов / Москва.-2003.-С. 28-29.

11. А.Э. Радзевич, Е. М. Зелтынь-Абрамов, Н.И. Белавина, Т.А. Пичугина. Диагностические возможности трансторакальной эхокардиографии у

больных острым инфарктом миокарда в неотложной кардиологии. Часть1. // Функциональная диагностика.-2004,- №4.-С. 95-103.

12. А.Э. Радзевич, Е. М. Зелтынь-Абрамов, Н.И. Белавина, Т.А. Пичугина. Диагностические возможности трансторакальной эхокардиографии у больных острым инфарктом миокарда в неотложной кардиологии. Часть 2. // Функциональная диагностика.-2005,- №1.-С. 100-111.

13. Радзевич А.Э., Зелтынь-Абрамов Е.М., Белавина Н.И., Безпрозванный А.Б., Соколова Н.В. Эхокардиографические предикторы угрожающего разрыва миокарда левого желудочка у больных трансмуральным инфарктом миокарда в условиях отделения неотложной кардиологии // Актуальные вопросы клинической медицины: сб. науч. трудов / Москва. -2005.-С .83-86.

14. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Ранние разрывы сердца при системной тромболитической терапии стрептокиназой инфаркта миокарда // Материалы I Национального конгресса терапевтов.-Москва, 1-3 ноября 2006.-С.71.

15. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э., Белавина Н.И. Клинические характеристики предразрывного периода острого инфаркта миокарда. //Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-Москва, 2007.-С. 75.

16. Радзевич А.Э., Валиев В.Г., Горшков В.А., Зелтынь-Абрамов Е.М., Беспрозванный А.Б., Остроумов E.H., Апполонова С.А. Клиническая эффективность и фармакокинетика нового отечественного антиаритмического препарата нибентана // Российский кардиологический журнал.-2007.- № 5(67).-С. 57-67.

17. Радзевич А.Э., Зелтынь-Абрамов Е.М., Белавина Н.И., В.Н. Несветов, H.H. Клочкова. Клинико-инструментальные предикторы угрожающего разрыва сердца у больных острым инфарктом миокарда // Вестник РУДН, серия Медицина.-2008.- №2.-С. 76-82.

18. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Наружные разрывы сердца в остром периоде инфаркта миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика,- 2009.-Т.8. №6. Приложение 1.-С. 143-144.

19. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Влияние тромболитической терапии на риск развития наружного разрыва сердца у больных острым инфарктом миокарда // Вестник РУДН, серия Медицина.-2009.- №3.-С. 47-51.

20. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Терещенко О.И. Разрывы сердца и тромболитическая терапия в остром периоде инфаркта миокарда // Сердце.-2010.- Т.9. №1 (51).-С. 33-37.

21. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Наружные разрывы сердца в остром периоде инфаркта миокарда // Российский кардиологический журнал. -2010.-№2.- С. 10-14.

22. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Прогнозирование наружных разрывов сердца у больных острым инфарктом миокарда при проведении тромболитической терапии // Креативная кардиология.-2010.-№1.-С. 23-28.

23. Зелтынь-Абрамов Е.М., Беляев Л.В., Радзевич А.Э. Влияние тромболитической терапии на риск развития наружного разрыва сердца при инфаркте миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2010.-Т.9. №6. Приложение 1.-С. 124.

24. Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Э. Радзевич. Современные подходы к диагностике и прогнозированию разрывов сердца при проведении тромболитической терапии острого инфаркта миокарда // Врач скорой помощи.-2010.-JV» 11.-С. 20-27.

25. С.А. Апполонова, В.Г. Валиев, М.А. Дикунеп, A.B. Кухаренко, Г.М. Родченков, Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Б. Безпрозванный, В.А. Горшков, А.Э. Радзевич. Изучение метаболизма и фармакокинетикн нибентана в плазме крови человека И Химико-фармацевтический журнал.-2010.-Т.44.-№7.-С. 21-25.

26. Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Э. Радзевич, JI.B. Беляев. Сравнительный анализ исходов инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST при проведении тромболитической терапии // Врач скорой помощи.-2010.-JV« 12.-С. 36-41.

27. Е.М. Зелтынь-Абрамов Разрывы сердца при остром инфаркте миокарда // Сибирский медицинский журнал (г. Томск).- 2010.- Т.25.-№ 4, выпуск 1.-С. 14-22.

Подписано в печать 09.02.2011 г. Формат А5 (148,5x210 мм). Бумага офсетная. Гарнитура "Тайме". Печать трафаретная (ризограф). Заказ 46. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии "Геликон" 105203, Москва, 12-я Парковая ул., д.7 (495) 925-34-34 www.helicongroup.ru

В настоящее время заболевания системы органов кровообращения занимают в Российской Федерации первое место в структуре смертности населения. Одной из основных причин смертности пациентов от сердечнососудистых заболеваний является ишемическая болезнь сердца и ее наиболее драматическое проявление — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента 8Т (ИМПБТ). С начала XXI века, несмотря на значительные положительные сдвиги в лечении заболеваний системы органов кровообращения, количество ИМГКТ в Российской Федерации выросло почти в два раза (Ежегодный Государственный Доклад о состоянии здоровья населения РФ 2009 г.) [22]. В 2009 г. в США было госпитализировано около 1 млн. пациентов с этим диагнозом. Аналогичная картина наблюдается в большинстве промышленно развитых стран Европы [239].

Тромботическая окклюзия коронарной артерии, развившаяся в месте дестабилизации атеросклеротической бляшки, запускает ряд патологических процессов, конечным результатом которых является некроз миокарда. Нарушение сократительной способности сердца и развивающаяся вследствие этого острая сердечная недостаточность (ОСН) находятся в прямой зависимости от объема некротизированного миокарда и являются основными детерминантами прогноза ИМПБТ в целом. Уменьшение зоны поражения миокарда и сохранение таким образом насосной функции левого желудочка (ЛЖ) является стратегической целью лечения ИМПБТ. Для достижения этой цели необходимо максимально раннее и полное восстановление кровотока по инфарктсвязанной коронарной артерии, что позволит существенно ограничить объем поражения и предотвратить формирование необратимых изменений сердечной мышцы. Наблюдаемое в течение последнего десятилетия снижение госпитальной летальности от ИМПБТ достигнуто, прежде всего, за счет активного внедрения в клиническую практику реперфузионных стратегий лечения - фармакологической (системная тромболитическая терапия, ТЛТ) и интервенционной (чрескожное коронарное вмешательство, ЧКВ). Состоявшаяся ранняя реперфузия миокарда, вне зависимости от способа достижения, безусловно улучшает ближайший и долгосрочный прогнозы течения ИМПБТ. С этих позиций представляется очевидным, что основное направление в развитии современной неотложной кардиологии заключается в совершенствовании применяемых реперфузионных стратегий, в частности, к минимизации риска их проведения для улучшения профиля безопасности пациента.

Данные целого ряда международных рандомизированных клинических исследований (МРКИ), опубликованные в течение последнего десятилетия, свидетельствуют, что первичное ЧКВ превосходит по эффективности и безопасности традиционную ТЛТ [18, 67, 69, 76, 78, 99, 169, 198, 201, 217, 221, 275]. Однако, на сегодняшний день повсеместное применение данного метода реперфузии миокарда ограничивается целым рядом организационных, технологических и географических проблем [68, 69, 76, 98, 101]. Поэтому традиционная ТЛТ по-прежнему остается максимально приближенной к пациенту реперфузионной стратегией. Системный тромболизис может использоваться как в качестве самостоятельной реперфузионной стратегии, так и в составе комбинированной реперфузии, когда сначала проводится ТЛТ и затем, спустя 3-12 часов, осуществляется организационно подготовленное ЧКВ. Еще одним неоспоримым преимуществом ТЛТ является простота исполнения процедуры (не требуется проведения коронарографии) и вытекающие из нее относительно невысокие финансовые затраты. Поэтому в настоящее время системный тромболизис остается «золотым стандартом» неинтервенционной стратегии лечения ИМГОТ [9, 10, 20, 38, 50, 58, 75, 80, 100, 145].

Результаты многочисленных МРКИ свидетельствуют, что системная ТЛТ статистически значимо снижает летальность от MMTIST, уменьшает риск развития ОСН и других, в том числе фатальных, осложнений данного заболевания [149, 150, 151, 152, 153, 163, 164, 171, 181, 188]. И в то же время, ретроспективный анализ базовых исследований, посвященных изучению влияния ТЛТ на течение MMTIST, выявил факт достоверного увеличения частоты встречаемости такого грозного осложнения данного заболевания, как ранний наружный разрыв сердца (НРС) [54, 88, 89, 91, 103, 151, 161, 168, 170, 270].

Складывается определенный парадокс: по мере широкого внедрения в клиническую практику ТЛТ общая смертность в остром периоде HMTTST существенно снижается, а от НРС — растет, составляя по данным упомянутых авторов до 15-17% всех летальных исходов. Причины данного явления остаются не до конца понятными. Результаты изучения фармакологической реперфузии на животных моделях и аутопсийные материалы демонстрируют взаимосвязь между проведением ТЛТ и развитием специфических изменений зоны инфаркта миокарда, которые не встречаются ни в случаях проведения первичного 4KB, ни в случаях отказа от реперфузионной стратегии вообще. Подобные изменения зоны инфаркта миокарда, по литературным данным, могут быть обусловлены деструкцией коллагенового матрикса, экстравазацией эритроцитов в реперфузированный миокард с развитием внутримиокардиальных кровоизлияний, а также нарушением венозного оттока из зоны некроза при восстановлении антеградного кровотока [11, 12, 25, 34, 73, 84, 271, 276, 291, 303]. Однако, непосредственные патогенетические механизмы развития ранних НРС на фоне проведения ТЛТ остаются до конца не определенными. В частности, нет однозначного ответа на вопрос, является ли НРС специфическим геморрагическим осложнением ТЛТ или этот феномен следует рассматривать в рамках концепции реперфузионного повреждения. Без решения этой дилеммы не будет ответа еще на один, практически очень важный вопрос - насколько риск развития ранних НРС ограничивает стандартное применение метода ТЛТ с точки зрения безопасности пациента. В этой связи необходимо отметить, что НРС является одним из самых опасных осложнений ИМПЭТ, поскольку даже в случае своевременного оказания высокотехнологичной хирургической помощи, летальность при его развитии превышает 90% [7, 93, 106, 111, 202, 204, 228, 235]. Поэтому представляется очевидным, что уточнение механизмов развития НРС при проведении ТЛТ приведет к минимизации риска развития этого осложнения ИМГКТ и, в конечном итоге, к дальнейшему снижению летальности в широкой популяции пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Необходимость уточнения механизмов патогенеза ранних НРС и разработка комплексного подхода к прогнозированию и профилактике данного осложнения ИМПБТ определяют актуальность проведенного исследования.

Цель исследования

Изучение взаимосвязи системной тромболитической терапии инфаркта миокарда с подъемом сегмента БТ и наружных разрывов сердца для выявления закономерностей развития, определения подходов к прогнозированию и профилактике данного осложнения.

Задачи исследования

Для реализации поставленной цели исследования решались следующие задачи:

1. Изучить структуру летальности больных ИМП8Т в зависимости от применявшейся реперфузионной стратегии.

2. Исследовать морфологический субстрат наружных разрывов сердца у больных ИМГОТ.

3. Изучить взаимосвязь времени от дебюта ИМПЗТ до начала тромболитической терапии и риска развития наружных разрывов сердца.

4. Определить влияние конкретных тромболитических препаратов на частоту развития наружный разрывов сердца.

5. Выявить новые и уточнить имеющиеся предикторы наружного разрыва сердца в остром периоде ИМГОТ.

6. Создать базу данных и на ее основе разработать математическую модель прогнозирования развития наружных разрывов сердца у пациентов - кандидатов на проведение тромболитической терапии.

7. Разработать алгоритм действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии.

Научная новизна исследования. В процессе исследования установлена взаимосвязь между ранними наружными разрывами сердца и тромболитической терапией ИМПБТ. Впервые проведено обобщение механизмов патогенеза и выявлен морфологический субстрат ранних наружных разрывов сердца, развившихся на фоне проведения тромболитической терапии, что позволило отнести их к геморрагическим осложнениям данного метода лечения ИМГОТ. На основании данных статистического анализа впервые выделена совокупность демографических, анамнестических, клинико-инструментальных предикторов наступления ранних наружных разрывов сердца при проведении системного тромболизиса. С учетом выделенной совокупности предикторов впервые разработаны математические модели прогнозирования ранних наружных разрывов сердца при проведении тромболитической терапии и созданы алгоритмы поддержки принятия решения о выборе индивидуальной реперфузионной стратегии при лечении ИМГОТ.

Практическая значимость исследования. В процессе исследования выявлены предикторы развития ранних наружных разрывов сердца при проведении тромболитической терапии у больных с ИМШТ, из числа демографических, анамнестических и клинико-инструментальных данных. Выделена совокупность предикторов, доступных врачу на догоспитальном или раннем госпитальном этапах к моменту принятия решения о выборе реперфузионной стратегии, и на ее основе разработаны математические модели прогнозирования НРС. С использованием созданных моделей прогнозирования разработаны алгоритмы действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии в целях минимизации индивидуального риска развития НРС при проведении ТЛТ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наружный разрыв сердца у больного с ИМПБТ, возникший в первые сутки после проведения тромболитической терапии, является геморрагическим осложнением данного метода лечения.

2. Морфологическим субстратом раннего наружного разрыва сердца после проведения тромболитической терапии является геморрагическая трансформация зоны инфаркта.

3. Применение тромболитической терапии, уменьшая общее количество летальных исходов, приводит к изменению структуры летальности в виде статистически достоверного роста числа ранних наружных разрывов сердца.

4. На основании выявленной совокупности демографических, анамнестических, клинико-инструментальных предикторов наружного разрыва сердца созданы математические модели прогнозирования развития данного осложнения ИМГКТ.

5. Разработан алгоритм действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии, позволяющий минимизировать индивидуальный риск развития наружного разрыва сердца при проведении тромболитической терапии.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в лечебный процесс отделений кардиореанимации и неотложной кардиологии ГКБ №52 Департамента здравоохранения г. Москвы, а также используются в научном и педагогическом процессах на кафедре терапии №1 ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ. На основе материалов диссертации изданы учебно-методических пособия для врачей: «Современная тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда», 2004 г. и «Тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда. Данные доказательной медицины», 2008 г. Учебно-методические пособия утверждены Ученым советом МГМСУ и Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов РФ с присвоением соответствующего грифа.

Личное участие автора в разработке проблемы. Автор самостоятельно осуществлял лечение больных с острым инфарктом миокарда, включенных в исследование, в том числе проводил оценку электрокардиографических, эхокардиографических, клинических и лабораторных показателей эффективности тромболизиса. На основе проанализированной медицинской документации создана база данных, проведен одномерный статистический анализ с выделением предикторов наружного разрыва сердца. Автор принимал участие в разработке математических моделей прогнозирования разрывов миокарда и создал и внедрил в практику алгоритм действий врача при принятии решения о выборе реперфузионной стратегии.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 27 научных работ из них 10 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных и утвержденных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации (редакция 22.10.2010 г.):

1. Радзевич А.Э., Валиев В.Г., Горшков В.А., Зелтынь-Абрамов Е.М., Беспрозванный А.Б., Остроумов E.H., Апполонова С.А. Клиническая эффективность и фармакокинетика нового отечественного антиаритмического препарата нибентана // Российский кардиологический журнал.-2007.- № 5(67).-С. 57-67.

2. Радзевич А.Э., Зелтынь-Абрамов Е.М., Белавина Н.И., В.Н. Несветов, H.H. Клочкова. Клинико-инструментальные предикторы угрожающего разрыва сердца у больных острым инфарктом миокарда // Вестник РУДН, серия Медицина.-2008.-№2.-С. 76-82.

3. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Влияние тромболитической терапии на риск развития наружного разрыва сердца у больных острым инфарктом миокарда // Вестник РУДН, серия Медицина.-2009.- №3.-С. 47-51.

4. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Терещенко О.И. Разрывы сердца и тромболитическая терапия в остром периоде инфаркта миокарда // Сердце.-2010.- Т.9. №1 (51).-С. 33-37.

5. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Наружные разрывы сердца в остром периоде инфаркта миокарда // Российский кардиологический журнал. -2010.- №2.- С. 10-14.

6. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Прогнозирование наружных разрывов сердца у больных острым инфарктом миокарда при проведении тромболитической терапии // Креативная кардиология.- 2010.- №1.-С. 23-28.

7. Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Э. Радзевич. Современные подходы к диагностике и прогнозированию разрывов сердца при проведении тромболитической терапии острого инфаркта миокарда // Врач скорой ПОМОЩИ.-2010.-№ 11.-С. 20-27.

8. С.А. Апполонова, В.Г. Валиев, М.А. Дикунец, A.B. Кухаренко, Г.М. Родченков, Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Б. Безпрозванный, В.А. Горшков, А.Э. Радзевич. Изучение метаболизма и фармакокинетики нибентана в плазме крови человека // Химико-фармацевтический журнал.-2010.-Т.44.-№7.-С. 21-25.

9. Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Э. Радзевич, JI.B. Беляев. Сравнительный анализ исходов инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST при проведении тромболитической терапии // Врач скорой помощи.-2010.-№ 12.-С. 36-41.

10. Е.М. Зелтынь-Абрамов Разрывы сердца при остром инфаркте миокарда // Сибирский медицинский журнал (г. Томск).- 2010.-Т.25.- № 4, выпуск 1.-С. 14-22.

ВЫВОДЫ

1. Морфологическим субстратом НРС при проведении ТЛТ является геморрагическая трансформация зоны инфаркта, что позволяет считать НРС еще одним геморрагическим осложнением ТЛТ.

2. Применение ТЛТ, уменьшая общее количество летальных исходов более чем в 1,5 раза, приводит к изменению структуры летальности в виде статистически достоверного роста числа ранних НРС по сравнению с группой пациентов не получавших ТЛТ (45,7% против 18,8%, р=0,022).

3. С увеличением времени от дебюта ИМПБТ до начала проведения ТЛТ возрастает частота возникновения разрывов сердца, количество НРС при проведении ТЛТ спустя 6 и более часов от начала симптоматики ИМПБТ почти в 10 раз больше в сравнении с временным промежутком 0-3 часа (1,79% против 17,74%, р<0,001).

4. НРС статистически достоверно чаще развивается при применении СК по сравнению с ТАП (11,5 % против 1,5%, р<0,001), шанс развития НРС при использовании СК более чем в 8,5 раза выше шанса наступления НРС при назначении ТАП.

5. Демографическими и анамнестическим предикторами развития НРС являются женский пол, возраст более 70 лет и первый в жизни пациента ИМПБТ, повышающие шанс развития НРС в 5,1, 4,2 и 4,2 раза соответственно (р<0,001).

6. Клиническими предикторами НРС в предразрывном периоде являются: затяжной ангинозный приступ, рецидивирование болевого синдрома в течение первых суток заболевания, острая сердечная недостаточность (П-1У ФК по КПНр), повышающие шанс развития НРС в 3,3, 12,6 и 2,7 раза соответственно (р=0,0001). Артериальная гипертензия в остром периоде ИМПЭТ, рефрактерная к медикаментозной терапии, является высокоспецифичным предиктором НРС, не встречавшемся у больных с иными исходами ИМПБТ.

7. Вовлечение верхушки сердца в зону инфаркта миокарда свидетельствует о риске развития НРС как при распространенной передней, так и нижне-задней, нижне-боковой или боковой локализациях ИМПБТ. Шанс развития НРС при вовлечении в зону инфаркта верхушечных сегментов по данным Эхо-КГ в 4,4 раза выше, чем при иной локализации ИМПБТ (р=0,0001).

8. Электрокардиографическими предикторами НРС являются: подъем сегмента ST более 5 мм, наличие «М-комплекса», синусовая тахикардия, рефрактерная к медикаментозной терапии, свидетельствующие о шансе развития НРС в 9,0, 5,9 и 2,0 раза, соответственно, более высоком, чем в отсутствие этих признаков (р=0,0001). Элевация сегмента ST более 7 мм в 100% случаев ассоциировалась с НРС.

9. Предикторами НРС из числа эхокардиографических признаков, определявшихся у больных с ИМПБТ, являются: выраженный гиперкинез интактного миокарда ЛЖ при ФВ<40%, аневризматическая деформация полости ЛЖ, вовлечение верхушечных сегментов ЛЖ в зону нарушения локальной сократимости, время замедления раннего диастолического наполнения < 150 ms, шанс развития НРС при выявлении данных признаков в 6,1, 2,6, 4,4 и 4,0 раза, соответственно, выше, чем при их отсутствии (р<0,001).

10.Построены эффективные логит-регрессионные модели для оценки риска НРС при ТЛТ с помощью СК или ТАП и модель прогнозирования НРС с использованием метода искусственных нейронных сетей, общая точность моделей - 96% [93%; 98%] 100% [97%; 100%] и 98% [94%; 99%] соответственно, применение которых позволяет повысить качество прогнозирования и совершенствовать систему поддержки принятия решения о проведении ТЛТ. 11.На основании моделей прогнозирования разработаны алгоритмы действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии в целях минимизации индивидуального риска развития НРС при проведении ТЛТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях снижения риска НРС при проведении ТЛТ необходимо использовать разработанный алгоритм поддержки принятия решения о выборе индивидуальной реперфузионной стратегии.

2. Выявление у больного с ИМШТ следующих показателей -артериальная гипертензия, рефрактерная к медикаментозной терапии, элевация сегмента БТ более 7 мм, нижнее-боковая или боковая локализация инфаркта миокарда - является абсолютно специфичным для развития НРС (диагностическая специфичность - 100%) и требует Эхо-КГ мониторинга и совместного с кардиохирургом ведения пациента.

3. Целесообразно воздержаться от введения гепарина на догоспитальном и раннем госпитальном этапах во всех случаях предполагаемого проведения ТЛТ, поскольку назначение гепарина перед проведением ТЛТ повышает шанс развития НРС в 2,8 раза (р=0,0001).

4. В целях профилактики НРС на всех этапах лечения ИМОГКТ показано применение БАБ при отсутствии абсолютных противопоказаний,

5. Для профилактики НРС у пациентов с ИМПБТ необходимо проведение ТЛТ в максимально ранние сроки от дебюта заболевания.