Автореферат и диссертация по медицине (14.01.24) на тему:Трансплантация при терминальных стадиях аутоиммунных заболеваний печени: пути улучшения результатов

На правах рукописи

ГЕРАСИМОВА Ольга Анатольевна

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПРИ ТЕРМИНАЛЬНЫХ СТАДИЯХ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ: ПУТИ УЛУЧШЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

14.01.24 - Трансплантология и искусственные органы

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- 1 КОЯ 2012

Москва - 2012

005054297

005054297

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный консультант: Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Гранов Дмитрий Анатольевич

Официальные оппоненты: Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский университет

им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития РФ Ивашкин Владимир Трофимович

Доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отдела клинической трансплантологии ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова»

Минздравсоцразвития РФ Цирульникова Ольга Мартеновна

Доктор медицинских наук,

профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского»

Минздравсоцразвития РФ Чжао Алексей Владимирович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский Медицинский университет им. академика И.П. Павлова»

Защита диссертации состоится 27 ноября 2012 г. в 15 ч.

на заседании Диссертационного совета Д 208.055.01 при ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития РФ по адресу: г. Москва, ул. Щукинская, дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова»

Автореферат разослан « »_ 2012 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 208.055.01 доктор медицинских наук, профессор

Шевченко Ольга Павловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Трансплантация печени в мире в последние два десятилетия из революционного способа лечения больных с терминальными стадиями болезней печени стала распространенным видом помощи таким больным [Movahedi Z., et al., 2010]. В последние годы в России наметилась отчетливая тенденция к увеличению числа операций трансплантации печени [Андрейцева О.И., Чжао A.B., 2004; Го-тье C.B., Мойсюк Я.Г., 2010; Готье C.B., Цирульникова О.М., 2012]. В Российском научном центре радиологии и хирургических технологий (РНЦРХТ) трансплантация печени выполняется с 1998 г. В настоящее время центр обладает опытом более 100 ортотопических трансплантаций печени. С 2000 г. по 2010 г., когда было завершено настоящее исследование, выполнено 80 операций ортотопической трансплантации печени (ОТП). Тем не менее, потребность в данном виде медицинской помощи остается значительной. В европейских странах выполняется около 14-14,5 операций трупной трансплантации печени на 1 млн. населения в год [Manyalich M., et al., IRODAT, 2009; Newsletter transplant, 2011], в России этот показатель достигает 0,5 [Мойсюк Я.Г.,2010].

В странах Европы, по данным Eurotransplant за 2010 г., в листах ожидания на трансплантацию печени состояло более 12 тыс. больных, а операций было выполнено 6665, включая трупную, родственную и сплит-трансплантацию печени [www.eurotransplant.org; Newsletter transplant, 2011]. В США, по данным United Network Organ Sharing (UNOS), к концу 2010 г. в листах ожидания находилось 16253 больных, за 2010 г. выполнено 6291трансплантаций печени [www.unos.org], что составило 19,8 операций на 1 млн населения. Таким образом, органов, пригодных для трансплантации всегда меньше, чем людей, живущих надеждой их получить. Поскольку такая ситуация является данностью и изменить ее практически невозможно, то трансплантологи всегда стоят перед сложным выбором определенного реципиента.

В России, в связи с небольшим количеством ОТП, дефицитом донорских органов, пригодных для трансплантации, с одной стороны, целесообразно отбирать кандидатов на трансплантацию печени с терминальной стадией заболевания, в стадии декомпенсации. С другой стороны, шансов дождаться операции больше у больных со стабильным циррозом печени. Несмотря на то, что критерии отбора на трансплантацию печени при таких заболеваниях известны и используются в практике [Андрейцева О.И., Чжао A.B., 2004; Гранов Д.А., 2007], остаются крайне актуальными проблемы выживаемости в листе ожидания и выбора определенного кандидата на операцию при предложении донорского органа. При отборе потенциального реципиента необходимо учитывать множество факторов. Для объективизации прогноза выживаемости в листе ожидания используют математические модели [Malinchok M., et al., 2000; Wiesner R.M., et al. 2001; Brown R.S., Lake J.R. 2005; Busuttil R.W., 2005.].

Краткосрочный прогноз выживаемости в листе ожидания определяется, как правило, по математической модели (MELD), основанной на логарифмической зависимости содержания билирубина, креатинина и MHO в сыворотке крови.

При наличии показателя MELD 16 и более, трансплантация должна быть выполнена в ближайшее время [Kamath P.S., et al., 2001]. Этот критерий применяется ко всем нозологиям, не учитывая индивидуальные особенности пациента и особенности течения различных заболеваний, поэтому он подвергается критике в литературе [Murray

K.F., 2005; Aranda-Michel J., 2008]. Тем не менее, введение шкалы оценки MELD позволило объективизировать отбор больных на трансплантацию печени. Динамическое наблюдение в листе ожидания выявляет дельту MELD, определяя для каждого больного необходимость проведения трансплантации печени. При проведении терапевтических мероприятий можно достигнуть улучшения состояния больного, ожидающего трансплантацию печени, что отразится на значении MELD. Прогноз выживаемости в листе ожидания может улучшаться, и срочность выполнения ОТП снижаться.

Среди показаний к трансплантации печени больные аутоиммунными заболеваниями печени (АИЗП) занимают, по данным зарубежной литературы, 5-6 места [Aranda-Michel J., et al., 2008]. Однако в прошлое десятилетие они конкурировали с вирусными гепатитами (ВГ)- Актуализация проблемы ранней диагностики и лечения АИЗП способствовала существенному сокращению популяции больных, нуждающихся в ОТП, и улучшению показателей выживаемости в листе ожидания [Duclos-Vallee J.-C., et al., 2009].

Согласно данным РНЦРХТ, аутоиммунные заболевания печени занимают второе место среди показаний к ОТП вслед за вирусными гепатитами. Этот факт определяет важность полноценного обследования потенциальных кандидатов на трансплантацию печени, обращающихся в трансплантационный центр с признаками аутоиммунного поражения печени, необходимость разработки диагностических алгоритмов и оптимизации лечения на этапе ожидания ОТП. Актуальность проблемы диагностики и лечения АИЗП подтверждена данными отечественных авторов [Ивашкин В.Т., Буеверов А. О., 2001].

Накопленный опыт наблюдения за больными с АИЗП после ОТП диктует необходимость выработки лечебной тактики для профилактики рецидивов болезни печени в трансплантате. В некоторых исследованиях показано, что морфологические признаки рецидива АИЗП возникают намного раньше, чем клинические симптомы болезни, поэтому правильная оценка биопсийного материала является актуальной для дальнейшей коррекции тактики ведения реципиента [Sylvestre P.B.,et al., 2003; Montano-Loza A. J., et al., 2009].

Первоочередной целью психологических исследований в трансплантологии является всестороннее изучение личности больного циррозом печени, его клинико-психологического и социального статуса. В различных трансплантационных центрах разработаны схемы клинико-психологического обследования, но они направлены, главным образом, на выяснение психического статуса, социальной адаптации, финансово-страховой ситуации, условий проживания, степени поддержки семьи [Krahn L.E., et al., 2005]. С помощью психологических тестов выявляют алкоголизм, лекарственную зависимость. Относительными противопоказаниями являются активные суицидальные мысли, рассматриваемые в рамках депрессии, несоблюдение больным медицинских рекомендаций на этапе лечения болезни печени, а также отсутствие социальной поддержки и семьи [Krahn L.E., et al., 2005]. Иногда расстройства настроения, сохраняющиеся после операции, могут приводить к отказу от приема иммуносупрессив-ных препаратов, потере трансплантата [Nickel R., et al., 2002]. Поэтому особое значение приобретает комплексное клинико-психологическое обследование больных в листе ожидания и после ОТП, при котором исследуется внутренняя картина болезни.

В доступной отечественной и зарубежной литературе не удалось найти сведений о роли субпопуляций стволовых гемопоэтических клеток (СГК) крови в течении пост-

трансплантационного периода. Благотворное влияние трансплантации аутологичного костного мозга на функциональную активность почки при гломерулонефрите было доказан<э ранее [Рябов С.И., Шутко А.Н., 1989]. Положительные результаты такой же процедуры зарегистрированы при циррозе печени [Старостина Н.М., и др., 2009]. В процессе иммунодепрессивнай терапии чрезмерное понижение уровня циркулирующих в крови реципиентов незрелых мононуклеарных клеток сопровождалось увеличением риска ранней смертности. Поэтому было высказано предположение о возможном участии клеток-предшественников костномозгового происхождения в поддержании жизнеспособности трансплантата печени [Гранов A.M., Шутко А.Н., 2002]. Позднее авторы обнаружили существенные флуктуации содержания стволовых гемопоэти-ческих клеток (СГК) и клеток-предшественников лимфоцитопоэза во фракции моно-нуклеаров периферической крови реципиентов печени в различные периоды времени после трансплантации, что является признаком «турбулентного» кроветворения [Шутко А.Н. с соавт., 2009]. Согласно ряду исследований СГК способны мигрировать в различные ткани и органы, в печень, легкие, желудочно-кишечный тракт, сосуды и сердце, поддерживая в них пролиферативные процессы [Lagasse Е., et al., 2000; Harraz R., et al., 2001]. С учетом рассмотрения капиллярной сети печени в качестве вероятной повреждаемой мишени в картине патогенеза отторжения [Morales-Buenrostro L., et al., 2008] интерес представляют сведения о том, что определенная часть циркулирующих СГК несет также и маркеры предшественников эндотелиальных клеток [Peichev М., et al., 2000]. Кроме того, ангиогенными свойствами обладают и некоторые субпопуляции Т-лимфоцитов [Jin Hur, et al., 2007].

Изложенные выше факты определили значимость проблемы и явились предметом исследования в настоящей работе.

Цель исследования: улучшение результатов трансплантации печени больным с терминальными стадиями аутоиммунных заболеваний гепатобилиарной системы. Задачи исследования

1. Изучить структуру популяции больных, особенности течения и осложнения терминальной стадии аутоиммунных заболеваний печени у пациентов в листе ожидания и проанализировать возможности терапевтической коррекции их состояния.

2. Разработать алгоритм наблюдения и лечения больных аутоиммунными гепато-билиарными заболеваниями в листе ожидания трансплантации печени.

3. Изучить особенности течения посттрансплантационного периода и разработать схему комплексной диагностики дисфункции трансплантата печени у больных с аутоиммунными заболеваниями гепатобилиарной системы и определить подходы к терапии.

4. Изучить динамику колебаний основных субпопуляций стволовых гемопоэтиче-ских клеток крови в посттрансплантационном периоде.

5. Изучить особенности внутренней картины болезни у пациентов с аутоиммунными гепатобилиарными заболеваниями до и после трансплантации печени, с определением психотерапевтических мишеней.

Научная новизна исследования

1. Впервые в отечественной медицине выполнены сравнительные исследования двух самых многочисленных групп больных в листе ожидания трансплантации печени, определены особенности течения терминальной стадии аутоиммунных заболеваний гепатобилиарной системы.

2. Впервые разработаны и внедрены в клиническую практику алгоритмы диагностики, динамического наблюдения и лечения больных с аутоиммунными заболеваниями печени в листе ожидания и после трансплантации.

3. Впервые изучены особенности динамических изменений спектра циркулирующих стволовых гемопоэтических клеток крови в раннем посттрансплантационном периоде.

4. Проведены пилотные клинико-психологические исследования у больных аутоиммунными заболеваниями печени в листе ожидания, в раннем и отдаленном посттрансплантационном периоде. Получены результаты сравнительного исследования больных аутоиммунными заболеваниями печени и вирусными гепатитами, выявившие существенные различия в эмоциональной сфере. Впервые выявлена взаимосвязь эмоциональных расстройств с качеством жизни и типами отношения к болезни.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования актуализировано значение АИЗП в спектре патологии, приводящей в терминальной стадии болезни к необходимости выполнения трансплантации печени. Разработаны алгоритмы диагностики, наблюдения и поддерживающего лечения больных в терминальной стадии АИЗП в период ожидания ОТП.

На основании проведенного анализа доказана необходимость комплексной оценки дисфункции трансплантата печени, включающей протокольные биопсии.

Выявленные изменения популяций СГК, определенно влияют на функцию трансплантата печени, что позволяет прогнозировать течение раннего постгрансплантаци-онного периода у реципиентов.

Доказаны необходимость психологической диагностики у пациентов на всех этапах наблюдения для выявления психической патологии, изучения внутренней картины болезни и мотивационной сферы. Обнаруженные связи позволили в дальнейшем найти оптимальные пути решения психологических проблем у данных групп пациентов. Разработаны психотерапевтические программы, направленные на облегчение страданий больных в период ожидания ОТП, на процесс восстановления в раннем послеоперационном периоде, скорейшее возвращение к привычному социальному функционированию.

Положения, выносимые на защиту

1. В общей структуре когорты больных из листа ожидания трансплантации печени преобладают пациенты с циррозами печени вирусной этиологии и с аутоиммунными заболеваниями гепатобилиарной системы. Разработанный алгоритм обследования и лечения больных в листе ожидания, а также терапевтическая коррекция их состояния позволяют снизить риск развития жизнеугрожающих осложнений и в трети случаев снизить показатель неотложности выполнения трансплантации печени.

2. Для ранней диагностики рецидива аутоиммунного заболевания печени после трансплантации в комплекс клинико-лабораторных исследований должны быть включены определение спектра и титра аутоантител в крови и динамическое морфологическое исследование трансплантата. Успешная коррекция дальнейшего развития рецидива осуществляется увеличением объема или модификацией иммуносупрессивной терапии.

3. Изменения субпопуляций стволовых гемопоэтических клеток в циркулирующей крови отражают состояние трансплантата печени и реципиента в раннем послеопера-

ционном периоде, что определяет необходимость их мониторинга. Мониторинг основных субпопуляций плюрипотентных стволовых гемопоэтических клеток крови в совокупности с общеклиническими данными позволяет предполагать развитие отторжения трансплантата.

4. Результаты, полученные при изучении внутренней картины болезни у пациентов с циррозами печени вирусной и аутоиммунной природы на этапах ожидания трансплантации печени и в посттрансплантационном периоде, позволяют определять психотерапевтические мишени и планировать психокоррекционные мероприятия.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность отделения хирургии и отделения рентгенохирургических методов лечения ФГУ РНЦРХТ, отделения терапии городской клинической больницы №31, отделения гастроэнтерологии Ленинградской областной клинической больницы, отделения вирусных гепатитов Санкт-Петербургского центра по борьбе с инфекционными заболеваниями, отделения гастроэнтерологии Республиканской клинической больницы им. В.А. Баранова г. Петрозаводска. Основные положения диссертационной работы Герасимовой O.A. могут быть рекомендованы для применения в отделениях гастроэнтерологии и гепатологии, занимающихся лечением больных АИЗП, а также в трансплантологических центрах.

Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедрах хирургической гепатологии СПбГМУ им. И.П. Павлова, гастроэнтерологии и диетологии Северо-Западного Медицинского университета им. И.И. Мечникова, инфекционных болезней взрослых Педиатрической медицинской академии.

Апробация работы и публикации

Содержание диссертационной работы было представлено на IV и V Всероссийских съездах трансплантологов (Москва, 2008 и 2010 гг.), научно-практической конференции «Инфекции в трансплантологии» (Москва, 2009), Международном СлавяноБалтийском научном медицинском форуме "Санкт-Петербург - Гастро-2009 и 2010" (Санкт-Петербург), заседании Санкт-Пететербургского терапевтического общества (2008 г.), на Республиканской научно-практической конференции «Проблемы и перспективы развития трансплантологии в Республике Татарстан» (11 декабря 2009 г., Казань), на I Евроазиатском конгрессе по изучению инфекционных заболеваний (Санкт-Петербург, 1-3 декабря 2010 г.), 10 международной российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых инфекций», (Великий Новгород, 26-27 мая 2011 г.), 16-й Северо-Западной научно практической конференции «Санкт-Петербург- Фармакотерапия-2012» (Санкт-Петербург 15-16 марта2012 г.).

Стендовые доклады представлены на II Научно - образовательном форуме с международным участием "МЕДиагностика 2010" (Московская обл., г. Красногорск, 25 -27 мая 2010 г.), XXI Конференции APASL, Бангкок 17-21 февраля 2011 г., 47 Конференции EASL, Барселона, 18-22 апреля 2012 г.

Основные положения работы представлены в 32 научных трудах, из них 15 - в центральных рецензируемых журналах.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором самостоятельно проведены сбор и анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, осуществлены амбулаторная диагностика и лечение, диспансерное наблюдение за больными в листе ожидания трансплантации печени и в посттрансплантационном периоде. Выполнены

анализ, интерпретация полученных данных, формулировка выводов и практических рекомендаций. Доля участия автора в накоплении информации - до 100%, в матема-тико-статистической обработке данных - до 90%, в обобщении и анализе материала -100%.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 217 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографического указателя. Диссертация иллюстрирована 62 рисунками и содержит 25 таблиц. Список используемой литературы включает 282 источника, из них 37 отечественных и 245 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование были включены больные из листа ожидания и в различные сроки после трансплантации печени. Из 320 больных, обратившихся в 2000-2010 гг. за трансплантационной помощью с циррозом печени различной этиологии, в исследование были включены 144 больных. Спектр патологии, зафиксированной при обращении больных, представлен на рисунке 1.

Из них 62 больных (исследуемая 1 группа) с терминальной стадией АИЗП: АИГ -21 чел., преимущественно II типа, ПБЦ - 30 чел., ПСХ - 4 чел., ПБЦ+АИГ - 7 чел.; 82 больных с циррозами печени вирусной этиологии (2 группа сравнения): ХВГС - 41 чел., ХВГВ - 33 чел., ХВГС+В - 8 чел. Группы были сопоставимы по возрасту -41,6±13,7 лет в 1 группе, 42,5±9,1 лет во 2 группе (р=0,6). В группе АИЗП преобладали женщины с соотношением ж/м - 61/9, в группе ВГ - 34/48.

Выбор групп обоснован тем, что они составили преобладающие по числу больных когорты в листе ожидания ОТП, что подтверждается данными, представленными на рис. 1.

■ В ■ С ■ В+С ПБЦ ■ ПСХ ■ АИГ ■ Нео ■ Алк Бадда-Киари ■ Др. Рис. 1. Распределение основных нозологических вариантов болезней печени.

Доля циррозов печени вирусной этиологии достигала величины 40%, совокупность АИЗП - более 30%. Распределение по группам крови представлено на рис. 2.

ш

ід

II III

■ АИЗП ЕЭВГ

Рис. 2. Распределение по группам крови у больных в листе ожидания ОТП в зависимости от типа патологии (АИЗП - аутоиммунные болезни печени, ВГ - вирусные гепатиты).

Больные в листе ожидания наблюдались динамически не реже 1 раза в 2-3 мес. Всем проводилось исследование крови: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма.

Прогноз выживаемости в листе ожидания определяли по шкале MELD. Формула расчета учитывает содержание билирубина, креатинина в сыворотке крови и расчетное значение MHO:

MELD = 0.957 х Loge (креатинин мг/дл) + 0.378 х Loge (билирубин мг/дл) + 1.120 х Loge (MHO) + 0.6431 [Merion R.M., et al., 2011].

При динамическом наблюдении использовали показатель дельта MELD, изучали индивидуальную динамику показателя.

Из 144 больных 57 была выполнена ОТП, из них 27 реципиентов с АИЗП в анамнезе (3 исследуемая группа) и 30 реципиентам с циррозом печени вирусной природы в анамнезе (4 группа сравнения), группы были сопоставимы по основным демографическим характеристикам (табл. 1).

Сроки наблюдения составили от 12 до 120 мес. после ОТП.

Таблица 1.

Характеристика 3 и 4 грртш больных

Средний возраст Максимальный возраст Минимальный возраст Женщин Мужчин

3 группа 23,0±15,8 62 17 25 2

4 группа 38,Ш 1,7 57 21 It- 18

р>0,05

Все больные получали индукционную терапию препаратами моноклональных антител (даклизумаб или базиликсимаб), в раннем послеоперационном периоде - трех-компонентную иммуносупрессию: ингибиторы кальциневрина (такролимус или цик-лосприн А), микофенолаты или имуран, преднизолон. В сроки от 3 до 6 месяцев после операции больным с циррозом печени вирусной этиологии в анамнезе отменяли преднизолон, а у больных с АИЗП сохраняли трехкомпонентную терапию до 12 месяцев. В дальнейшем, на основании клинического и морфологического исследований проводили коррекцию иммуносупрессии, у больных 4 группы стремились к монотерапии ингибиторами кальциневрина, а у больных 3 группы сохраняли двухкомпо-

нентную иммуносупрессию при отсутствии признаков отторжения или рецидива заболевания в трансплантате.

Рецидив болезни в трансплантате подозревали на основании изменений биохимических показателей сыворотки крови, увеличения титра соответствующих типов ауто-антител. Окончательный вывод делали только по данным морфологического исследования трансплантата.

Общеклинические методы Методы лабораторной диагностики

Исследование проб крови проводили на автоматическом биохимическом анализаторе Arhitect с8000 (Abbot), фотометрическим и потенциометрическим методами. Определение основных показателей функционального состояния почек проводили на том же приборе.

Наличие гепаторенального синдрома устанавливали на основании международных критериев [Charles K.F., et al., 2007]. Учитывали наличие хронической болезни печени с печеночноклеточной недостаточностью и портальной гипертензией, содержание креатинина в сыворотке крови более 150 мкмоль/л, клиренс креатинина менее 40 мл/мин, определенный из суточной мочи, протеинурию более 500 мг/сутки при исключении гломерулярной болезни почек.

Мониторинг концентрации в крови ингибиторов кальциневрина проводили на автоматическом анализаторе Arhitect с8000 (Abbot) иммунофлуоресцентным методом. Определяли концентрацию циклоспорина в плазме крови больных после трансплантации печени через 2 ч после приема препарата (точка С2), а такролимуса через 12 ч после последнего приема препарата (точка СО). Целевой концентрацией такролимуса в отдаленные сроки после операции считали 3-5 нг/мл, циклоспорина 300-400 нг/мл.

Диагностику АИЗП проводили на основании скрининга аутоиммунных болезней печени методом непрямой иммунофлуоресценции (табл. 2). При выявлении диагностически значимых титров антинуклеарных антител проводили углубленное исследование с целью верификации типа АИГ.

При подозрении на рецидив АИЗП в трансплантате также выявляли титры аутоанти-тел, учитывая, что изолированное повышение титра аутоантител может сохраняться в посттрансплантационном периоде, не означая рецидива болезни при ПБЦ. Тем не менее, мониторинг их титра проводили всем больным после ОТП с АИЗП в анамнезе с частотой не реже 1 раза в 12 мес. Кроме того, определение аутоантител считали необходимым для дифференциальной диагностики отторжения и развития АИЗП в трансплантате de novo.

Методы инструментальной диагностики

Ультразвуковое и допплерографическое исследование печени и ее сосудистой системы проводилось на аппарате Logiq 9 (GE Medical Systems) с использованием муль-тичастотных конвексных датчиков 2-5,2 МГц. На этапе ожидания трансплантации печени УЗ-исследование проводилось не реже одного раза в три месяца. После ОТП по данным УЗ-исследования оценивали наличие или отсутствие перипортальной инфильтрации, значения индекса резистивности в печеночной артерии, как маркеров отторжения, не придавая им определяющего значения. Перипортальная инфильтрация более 0,6-1 см позволяла заподозрить отторжение. Значения Pi (индекс перифериче-

ского сопротивления) до 1,0 и И до 0,75 считали нормальными, увеличение этих значений косвенно свидетельствует о воспалении, что может свидетельствовать об отторжении или отеке ткани печени.

Таблица 2.

Диагностические титры аутоантител при скрининге

Фактор Нормальный титр

Антинуклеарный фактор на клеточной линии НЕр-2 с определением 6 типов свечения <1:160

Антитела к гладким мышцам (F- актину) методом нРИФ на тройном субстрате <1:20

Антитела к митохондриям (М1-М9) методом нРИФ на тройном субстрате <1:20

Антитела к обкладочным клеткам желудка методом нРИФ на тройном субстрате <1:20

Антитела к микросомам печени-почки (LKM-1) методом нРИФ на тройном субстрате <1:20

Антитела к антигенам аутоиммунных заболеваний печени (PDC-AMA-M2, М2-ЗЕ, SLA/LP, LC-1, LKM-1, Sp-100, PML, gp210, Ro-52) Антитела к SLA/LP, LC-1, LKM-1, М2-ЗЕ, Sp-100, PML, gp210, PDCAMA- M2 не обнаружены

Всем потенциальным реципиентам выполнялось КТ исследование с использованием трехфазного протокола сканирования на четырехслойном томографе Somatome «Volume Zoom» (Siemens, Германия) и на 64-слойном аппарате «Aqilion One» (Toshiba, Япония). Массив полученных данных просматривали в интерактивном режиме, затем полученные данные подвергали многоплоскостным переформатированиям, выполняли 3D реконструкции с помощью VRT и MIP протоколов, сегментацию и удаление костных структур выполняли в полуавтоматическом режиме. В посттрансплантационном периоде использовали те же принципы выполнения КТ. Выявляли особенности кровоснабжения печени у каждого реципиента для планирования способа оперативного вмешательства, очаговые образования в ткани печени, меняющие тактику лечения больных в листе ожидания ОТП. Кроме того, КТ проводили все реципиентам в посттранспланатционном периоде не реже 1 раза в год с целью выявления очаговых образований, уточнения состояния сосудистого русла и собственно паренхимы печени.

MP томография применялась в комплексном обследовании больных при внесении в лист ожидания, если выявляли очаговые образования в печени другими методами, то использовали исследование с контрастом примовист. Кроме того, МР-холангиография становилась основным методом неинвазивной диагностики анастомотических стриктур желчных протоков после ОТП, дифференциальной диагностики неанастомотиче-ских стриктур, а также при обследовании потенциального кандидата с ПСХ.

Методы морфологической оценки биоптатов печени

Биопсию трансплантата печени выполняли всем больным после ОТП через 12, 36 и 60 месяцев после операции. При развитии дисфункции трансплантата печени также выполняли биопсию. Оценивали данные световой микроскопии с применением окра-

сок гематоксилин-эозин, Шик, Ван-Гизон, и иммуногистохимического исследования трансплантата.

Наличие или отсутствие отторжения оценивали по критериям Banff-классификации, пересмотр 1999 г. [Ormonde D.G., et al., 1999; Sebagh M., et al., 2002]. При этом определяли степени тяжести острого отторжения: пограничное, умеренное, выраженное, тяжелое.

Поскольку длительное функционирование трансплантата печени может осложняться рецидивом основного заболевания, по поводу которого выполнена трансплантация, сложность диагностики заключалась в морфологическом сходстве рецидива с реакцией хронического отторжения. В пользу хронического отторжения свидетельствовали признаки артериолопатии или уменьшение количества желчных протоков (дуктопе-ния), тем не менее, иногда практически невозможно дифференцировать отторжение и рецидив аутоиммунной болезни печени [Faust T.W., 2001].

Для рецидива ПБЦ в трансплантате характерны те же гистологические признаки, что и при болезни нативной печени. Поскольку связь между титром АМА и наличием рецидива ПБЦ не установлена, роль морфологического исследования возрастает, тем более, что гистологические признаки рецидива могут предшествовать клиническим симптомам.

Для рецидива АИГ характерна связь биохимической, иммунологической (титр ANA и др. специфических аутоантител) активности и выраженности гистопатологических процессов. Как правило, рецидив АИГ выявляли по данным биопсии трансплантата, которые получали на фоне других клинических проявлений.

Рецидив ПСХ дифференцировали с поздними стриктурами желчных протоков и постишемическими холангитами. Собственный опыт заключается в анализе одного случая рецидива ПСХ у пациентки, не соблюдавшей режим приема иммуносупрес-сивных препаратов, продемонстрировавшей криз отторжения, подтвержденный гистологически. Терапия стероидами в дальнейшем могла стимулировать развитие рецидива ПСХ.

Дифференциальная диагностика дисфункции трансплантата печени основывалась и на сопоставлении данных клинических, биохимических, серологических и морфологического исследований.

Методы изучения роли стволовых гемопоэтических клеток в периферической крови в раннем посттрансплантационном периоде

Для изучения роли СКГ в прогнозировании раннего послеоперационного периода в исследование было включено 32 больных после трансплантации печени (22 женщины, 14 мужчин), выполненной в РНЦРХТ, 26 больных составили контрольную группу, из них 3 после обширного хирургического вмешательства на сердце и почке, и 23 условно здоровых человека без заболеваний печени. Каждый из 32 пациентов основной группы и 3 пациента после обширного оперативного вмешательства из контрольной группы были обследованы в течение 30-40 дней после операции со средней частотой обследования 2 раза в неделю. Каждое обследование включало определение следующих клеточных маркеров мононуклеаров крови: CD3, CD4, CD8, CDllb, CD 19, CD25, CD31, CD34, CD45 ,CD56, CD62, CD 133 (прямым иммунофлуоресцент-ным методом с антителами производства «Dako») и CD 154, HLA-DR, терминальная дезоксинуклеотидил трансфераза -TdT , васкулярно-эндотелиальный фактор роста -

VEGF (непрямым методом с антителами «Dako», «BD», «Сорбент»), Измерения проводили на проточном цитофлюориметре FACScan, Becton Dickinson в режиме двойной метки (CD3/31, CD8/1 lb, CD 4/62, CD34/133, CD19/56) и одиночной (HLA-DR ,CD154, VEGF, TdT). Фракцию мононуклеаров для всех исследований выделяли из гепаринизированной крови центрифугированием на градиенте фиколл-верографин (1,077 г/мл).

Измерения колебаний СГК крови, ответственных за ангиогенез, проводили на том же проточном цитофлюориметре FACScan (Becton Dickinson), суммируя показатели трех зон в координатах прямого и бокового рассеивания, а именно, лимфоцитов, моноцитов и расположенным над моноцитарной зоной поле с высоким боковым рассеянием. Число клеток, имеющих тот или иной маркер (CD) относили к общему количеству мононуклеаров, концентрацию мононуклеаров (Мп) выражали в 106 на мл3. Эффективность трансформации прогениторных клеток в общий пул мононуклеаров оценивали с помощью расчетного коэффициента R= Mn/CD34.

Материалы и методы психологического исследования

Психологическое исследование заключалось в изучении внутренней картины болезни у больных выделенных групп, как до, так и после трансплантации печени, в зависимости от нозологического варианта предшествующей патологии (АИЗП и ВГ). Исследование было разделено на три этапа. На первом этапе изучали особенности психологического статуса пациентов изучаемых групп до трансплантации, затем оценивали внутреннюю картину болезни после ОТП непосредственно перед выпиской из стационара. На завершающем этапе проводили психологическое обследование больных в отдаленные сроки, примерно через 12 мес. после ОТП,

Всего обследованы 129 человек, из них 75 - до ОТП на этапе внесения в лист ожидания, и 54 - после ОТП, в сроки 22±9 суток после операции, а 20 - через 12 мес. (по 10 больных из каждой группы) (табл. 10).

Был использован метод формализованного интервью, представляющий собой одно из основных направлений скрининговых клинических и экспериментально-психологических исследований. Полученные показатели в дальнейшем подвергались математико-статистической обработке и содержательной интерпретации.

Опросник невротических расстройств симптоматический (ОНР-СИ) применяли для количественного определения степени выраженности невротических расстройств («SIO») [Aleksandrowitch et al., 2007]. Опросник состоит из 158 пунктов, в которых отражены основные невротические жалобы. Все пункты опросника сгруппированы в 13 шкал, соответственно основным невротическим синдромам: тревожно-фобические, депрессивные расстройства, аффективная напряженность, расстройства сна, аффективная лабильность, астенические расстройства, сексуальные расстройства, нарушение социальных контактов, ипохондрические расстройства, ананкастические расстройства, сомато-вегетативные расстройства.

Компьютерная версия этого опросника разработана в лаборатории клинической психологии Психоневрологического института им. Бехтерева [Вассерман Л.И., Щелкова О.Ю., 2003].

Интегративный тест тревожности (ИТТ) [Бизюк А.П., Вассерман Л.И., Иовлев Б.В., 1997] содержит шкалы, описывающие личностную тревожность и ситуативную тревогу по таким структурным компонентам как: эмоциональный дискомфорт, астенический и фобический компоненты, тревожная оценка перспектив и социальная за-

щита, а также общий показатель. Поученные шкальные значения выражают в ста-найнах.

Методика диагностики типов отношения к болезни (ТОБОЛ) [Вассерман Л.И., Иовлев Б.В. Карпова Э.Б., Вукс А.Я., 1987, 2002]. В основе методики лежит концепция психологии отношений В. Н. Мясищева, типология реакций личности на болезнь, при этом выделены гармоничный, эргопатический, анозогнозический, тревожный, ипохондрический, неврастенический, апатический, меланхолический, сенситивный, эгоцентрический, паранойяльный, дисфорический типы отношения к заболеванию.

Методика исследования качества жизни (SF-36) представляет собой краткий общий опросник оценки статуса здоровья. Опросник является русскоязычным аналогом опросника SF-36 [Ware J.E., Sherdourne C.D., 1992], прошедшим клинические испытания и рекомендованным к применению для оценки качества жизни пациентов, преимущественно с соматической патологией [Новик A.A., Ионова Т.И., 2002]. Исследовали физическое функционирование, отражающее степень, в которой здоровье лимитирует физические нагрузки, такие как самообслуживание, ходьба, подъем по лестнице, переноска тяжестей и т.д. Степень влияния физического состояния на работу, выполнение будничной деятельности, степень влияния бои на способность заниматься нормальной деятельностью. Оценка пациентом своего состояния здоровью в настоящий момент и перспективы лечения; сопротивляемость болезни может характеризовать общее состояние здоровья.

Статистическая обработка данных

Статистическую обработку данных проводили, применяя табличный редактор Excel, используя t-критерий Стьюдента для оценки вероятности различий (р) между средними величинами М±ш, статистический межгрупповой анализ данных проводился с помощью двухстороннего критерия Стьюдента, внутригрупповой парного критерия Стьюдента. При значениях р< 0,05 различия считали достоверными. Для описания и статистических оценок кинетических зависимостей использовали метод аппроксимации различными функциями в программе «Microsoft Office Excel 2007».

Использовали методы непараметрической статистики для выявления различных зависимостей качественных и количественных показателей, в частности, для внутриг-рупповых корреляций коэффициент корреляции Спирмена, для межгрупповых зависимостей коэффициент корреляции Манна-Уитни с доверительным интервалом 0,95.

Актуриальную выживаемость трансплантата рассчитывали по Kaplan-Meier. Данные были обработаны при помощи статистического пакета программ Statistica for Windows, v. 6.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общая характеристика жалоб

В терминальной стадии болезни печени жалобы и их частота у больных в листе ожидания ОТП представлены в табл.3. Общую слабость испытывали большинство больных, независимо от вида патологии печени. Желтуха достоверно чаще отмечалась у пациентов исследуемой группы: у 8 из 82 больных ВГ (9,7%), и у 38 из 62 больных АИЗП (61,3%). Кожный зуд беспокоил только 3,5% пациентов из группы сравнения, и

54,5% больных исследуемой группы, в основном, страдающих ПБЦ. Напротив, увеличение живота за счет асцита отмечали преимущественно больные из группы сравнения, 77 из 81 (92,7%) с ВГ, и 42 из 62 (42%) больных исследуемой группы. При оценке межгрупповых различий использовали непараметрический коэффициент Манна-Уитни. Слабость была общим симптомом в обеих группах, желтуха и кожный зуд оказались характерными преимущественно для больных АИЗП, в частности, с холестати-ческим вариантами болезни (2:= -5,4 и 5,6, р=0,0001 соответственно), асцит более характерен для больных ВГ (г=5,6, р=0,0001).

Таблица 3.

Основные жалобы больных изучаемых групп

Жалобы Больные АИЗП % Больные ВГ% Р

Общая слабость 98,0 92,5 >0,05

Желтуха 61,3 9,7 <0,0001

Кожный зуд 54,5 3,5 <0,0001

Асцит 42 92,7 <0,001

В терминальной стадии болезни активная поддерживающая терапия позволяет улучшить состояние потенциального реципиента, так увеличение дозы или назначение препаратов УДХК, способствовали уменьшению выраженности кожного зуда у 30% больных ПБЦ. Сочетание медикаментозной коррекции и психологического воздействия, в частности, аутотренинга, позволяло снизить выраженность жалоб у 50% пациентов, получивших такое лечение.

Частота госпитализаций у больных ВГ оказалась большей, чем у больных АИЗП (2,4±1,0 против 1,8±0,6 р<0,01). Причинами госпитализаций при ВГ были нарастание симптомов портальной гипертензии, формирование резистентного асцита, кровотечения из ВРВП, реже - эпизоды печеночной энцефалопатии. При АИЗП госпитализация осуществлялась при инфекционных осложнениях, прогрессировании холестатическо-го синдрома.

Схема обследования больных АИЗП в листе ожидания

Разработанная схема обследования и алгоритм наблюдения больных АИЗП в листе ожидания, представленные на рис. 2 основана на опыте изучения данных более 300 потенциальных реципиентов ОТП. При исключении вирусного гепатита и наличии признаков аутоиммунного поражения печени определение уровня иммуноглобулинов не позволяет дифференцировать тип АИЗП, поэтому предложенная схема не требует изучения их в сыворотке крови. Обнаружение диагностического титра и определенного вида аутоантител является современным, надежным и высокоспецифичным методом определения и дифференциальной диагностики АИЗП. Представленный алгоритм позволяет упростить обследование и быстро определить вариант АИЗП. Выявленный вариант АИЗП определяет дальнейшую тактику лечения в листе ожидания.

В результате применения алгоритма удалось впервые установить правильный диагноз 16 больным (15%), обратившимся с диагнозом «неверифицированный вирусный гепатит» или «криптогенный цирроз печени». Им было назначено лечение, которое у 50% больных позволило стабилизировать состояние, уменьшить показатель MELD, и, таким образом, улучшить прогноз в листе ожидания.

Алгоритм дифференциальной диагностики АИЗП в листе ожидания ОТП

Больной с признаками цирроза печени

Портальная гипертензия Холе стаз — Цитолиз

Вирусный гепатит

Маркеры вирусных гепатитов

ПВТ в листе ожидания с целью эрадикации вируса или снижения вирусной ПБЦ нагрузки

AMA негативный ПБЦ

АИГ 1 типа: AHA, ATM, АНЦА

AMA > 1: 80-

Скрининг аутоантител • к ткани печени і \ АНА > 1: 80 АМА+АНА => 1: 80 \

1 1 АНЦА+АНА > 1: 80

АИГ ПБЦ+АИГ I

\ ^ і

Развернутая панель аутоантител

і ^ АИГ 2 типа:

Антитела к микросомам печени

псх

АИГ Зтипа: Анти-SLA/LP

Рис. 3. Алгоритм обследования больного с циррозом печени при подозрении на АИЗП. ПБЦ - первичный билиарный цирроз, АИГ - аутоиммунный гепатит, AMA - антимитохон-дриальные антитела, АНА - антинуклераные антитела, АГМ - антитела к гладким мышцам, AHITA - антитела к цитоплазме нейтрофилов.

Результаты ретроспективного анализа исходов АИЗП в листе ожидания

При ретроспективном исследовании 62 больных (1-я исследуемая группа) с терминальной стадией АИЗП было вьивлено, что длительность болезни печени с появления ее первых симптомов до верификации диагноза была от 0,5 до 20 лет (5,0±3,5 лет), сроки течения заболевания до терминальной стадии на фоне лечения, когда требовалась трансплантация печени, составили от 0,5 до 10 лет (3,7±3,1 г.). Продолжительность болезни до летального исхода - 4,1±3,8 лет. Продолжительность естественного течения болезни до верификации диагноза оказалась значительно большей, чем в опубликованных в зарубежных исследованиях, что свидетельствует о поздней диагностике и не вполне адекватном лечении АИЗП. Аутоиммунные заболевания печени, находясь на 5-6 месте среди причин выполнения ОТП в странах Западной Европы и США [Delvin J., 1999; Mottershead М., Neuberger J., 2008], в настоящем исследовании оказались второй по значимости группой болезней после вирусных гепатитов, служивших показанием к ОТП. Это связано с поздней диагностикой АИЗП, недостаточной оснащенностью диагностическими средствами, а также ограниченностью терапевтических возможностей. Известно, при поздней диагностике АИЗП быстрее прогрессируют до той стадии, когда возникают показания к ОТП. Во-вторых, в современные схемы лечения АИЗП входят те препараты, которые пока малодоступны в России из-за их высокой стоимости или отсутствия регистрации на фармацевтическом рынке.

Впервые выявленное аутоиммунное заболевание печени в стадии цирроза, к сожалению, невозможно длительно лечить, но разработанные схемы терапии в сочетании с индивидуальным подходом к пациенту позволяют продлить жизнь больному в листе ожидания. Больные с АИГ при наличии гистологической и биохимической активности требуют продолжения иммуноподавляющего лечения, индивидуальный подход

позволяет подобрать оптимальную схему лечения. Больные ПБЦ и ПСХ продолжают принимать препараты УДХК, несмотря на отсутствие убедительных доказательств их эффективности.

Больные из двух самых многочисленных групп из листа ожидания ОТП, имеют принципиальные отличия в клинической картине болезни и ряд отличий в психоэмоциональном статусе. Период ожидания протекает по-разному, требуется различная терапия.

Частота летальных исходов в листе ожидания оказалась достоверно выше во второй группе пациентов (р<0,001) (табл. 4). Средняя частота кровотечений, как фатальных осложнений цирроза печени, составила в 1 группе 0,8±0,6, а во 2 группе 1,4±1,0 (р=0,0006). Корреляционный анализ подтверждает положение о том, что кровотечения чаще встречаются у больных ВГ (11=0,17, р=0,035). Также на одного больного ВГ приходится больше эпизодов кровотечения из варикозных вен пищевода, чем у больных АИЗП (11=0,25, р=0,002).

Таблица 4.

Структура летальности в листе ожидания у больных изучаемых групп

Причины смерти 1 группа (АИЗП) Число / % 2 группа (ВГ) Число/%

Кровотечение из ВРВП 2/3,2 7/8,5

Прогрессирование болезни 7/11,3 14/17,1

Сепсис 1/1,6 2/2,4

Неизвестна 1/1,6

Всего 11/17,7 23/28

Распределение показателей MELD в листе ожидания, рассчитанных при внесении в лист ожидания ОТП представлено в табл.5.

При проведении корреляционного анализа в группах ожидания ОТП также не было выявлено статистически значимых зависимостей показателя MELD и его динамики от вида патологии печени (R - 0,8;-0,1, р=0,3;0,6). При определении коэффициента Ман-на-Уитни определились достоверные различия в значении MELD (Z=2,64, р=0,008), т.е. показатель выше в группе АИЗП. Среди пациентов, не доживших до ОТП, динамика показателя была более стремительной, т.е. погибшие кандидаты имели более быстрое прогрессирование болезни, независимо от вида патологии печени.

Таблица 5.

Распределение по показателю MELD в листе ожидания.

Показатель 1 группа 2 группа

(чел.) (чел.)

5-12 30 56

12-20 23 18

>20 9 8

Среднее значение 12±4 11±3

Больные АИЗП на этапе наблюдения в листе ожидания получали симптоматическое лечение в зависимости от вида болезни: при ПБЦ 100% больным назначали препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), при АИГ в стадии активности, определяемой ростом показателей цитолиза, преднизолон и/или азатиоприн. Из 3 больных с

ПСХ трансплантация печени была выполнена лишь в одном случаеБыло установлено, что гепаторенальный синдром (ГРС), достоверно чаще определял летальный исход в листе ожидания, независимо от типа патологии (R=-0,46, р<0,0001), хотя в группе ВГ ГРС регистрировали чаще (R=0,6, р <0,0001).

Активная терапия при наблюдении за больными в листе ожидания ОТП позволила в 30% случаев снизить показатель MELD, и улучшить, таким образом, краткосрочный прогноз для жизни потенциального реципиента в листе ожидании. Среднее значение показателя в группе удалось снизить с 16±4 при внесении в лист ожидания до 13±3,2. через 3 мес. наблюдения.

На основании изучения динамики клинико-лабораторных показателей у больных АИЗП, ожидающих ОТП, был разработан алгоритм лечебной тактики, в зависимости от варианта заболевания (ПБЦ, АИГ или ПСХ), который представлен на рис. 4.

Алгоритм лечебной тактики АИЗП в листе ожидания ОТП

преднизолон

азатиоприн

верошпирон

УДХК

холистирамин

рифампицин

Антигистаминные препараты

Кальций+витамин

Бисфоефонаты

Лигирование

лактулоза

гептрал

Асцит

Варикозно-расширенные вены пищевода Печеночная энцефалопатия Портальная гастропатия Билиозависимый панкреатит

пищеварительные ферменты блокаторы протонной помпы

антибиотики

Дренирование желчных путей

Рис.4. Схема лечебной тактики при АИЗП в терминальной стадии.

Результаты общеклинического исследования больных после ОТП

Индекс массы тела (ИМТ), определенный непосредственно перед операцией трансплантации печени, составил в 3 группе (больные АИЗП после ОТП) 23,4±4,9, в 4 группе (больные ВГ после ОТП) -22,7± 1,5 (р=0,5). Таким образом, он не отличался от нормальных значений, и не было достоверных различий среди больных изучаемых групп. Отслеживать дальнейшую динамику ИМТ не представилось целесообразным, поскольку значительных изменений его не зафиксировали.

Расчетный показатель MELD перед операцией оказался выше в группе больных, которым была выполнена ОТП, по сравнению с группой из листа ожидания. Так в группе АИЗП показатель оказался 18±6 (в листе ожидания 12±4), в группе ВГ - 14±4 (в листе ожидания - 11±3), причем межгрупповые различия были достоверными (р<0,005). Средний срок ожидания ОТП составил в 3 группе 10,8±4,6 мес., в 4 группе

- 8,9±4,4 мес. (р<0,05). Срок ожидания в 3 группе оказался больше, а среднее значение показателя неотложности выполнения ОТП - меньше.

Средние сроки госпитализации в группе АИЗП составили 35,6±9,5 дней, в группе ВГ - 39,9±19,9 дней (р>0,05), сроки пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии оказались сопоставимыми: в 3 группе - 8,4±5 дней в 4 группе - 11 3±4 4 (р>0,05).

Из 27 больных исследуемой группы больных с АИЗП умерли после ОТП 5 больных (из них в отдаленном периоде - 1), из 30 больных 4 группы - 2 больных. Причинами смерти после ОТП больных АИЗП стали: первично нефункционирующий трансплантат (ПНФТ) - 1, тромбоз артерии трансплантата - 1, инфекции (сепсис) - 3. Через 9 месяцев после ОТП 1 больная погибла от быстро прогрессирующего карциноида двенадцатиперстной кишки с развитием канцероматоза брюшины. Причинами смерти больных ВГ стали инфекционные осложнения. Кризы отторжения, подтвержденные биопсией, в сроки до 3 мес. после ОТП зарегистрированы у 8 больных из 3 группы и у 10 больных из 4 группы, что составило соответственно 30 % и 33 % (р>0,05). Все кризы носили субклинический и малосимптомный характер с невысокими градациями по критериям Banff (индекс RAI 2-5 баллов), и все оказались стероидозависимыми. Кризы купированы введением солумедрола в режиме пульс-терапии.

Эпизоды острого отторжения в течение 12 месяцев выявлены у 6 больных (22%) из исследуемой группы, в течение 36 месяцев - у 9 (33%). Данные о приросте частоты отторжений в течение 5 лет не могут считаться достоверными, поскольку 5 и более лет живут после ОТП 4 больных из исследуемой группы (14%). В группе сравнения -в течение 12 месяцев кризы отмечены у 6 больных (20%), в течение 36 месяцев - 8 больных (26%). Таким образом, кризы регистрировались несколько чаще у реципиентов с АИЗП как в первый год после ОТП, так и в течение последующих 36 месяцев. Однако при выявлении межгрупповых различий по частоте отторжения за указанные интервалы времени с определением коэффициента Манна-Уитни достоверных данных не получили (12 мес. - Z=l,5, р=0,12; 36 мес. - Z=0,78, р=0,4). В течение первого года после ОТП в обеих группах кризы регистрировали чаще, чем в последующие временные интервалы.

При наблюдении за реципиентами в сроки до 36 мес. достоверных различий в динамике средних значений основных биохимических показателей функции печени получено не было.

Достоверных различий в выживаемости больных изучаемых групп не выявлено (рис. 5). Показатели выживаемости, превышающей 36 мес. низкие, поскольку большинство пациентов живут менее 3 лет.

Актуальной проблемой для больных изучаемых групп остается рецидив основного заболевания в трансплантате. Частота рецидивов основных заболеваний, приведших к циррозу печени, в 3 группе составила 19% (5 больных), в 4 группе - 52% (11 больных), что закономерно, поскольку вирусные гепатиты рецидивируют чаще, чем АИЗП.

Частота реинфекции гепатита В в трансплантате, на фоне применения современных аналогов нуклеозидов (телбивудин, энтекавир) до и после ОТП была минимальной (1%). Рецидивы гепатита С зарегистрированы у 17 больных 4 группы (89%). Исследование эффективности противовирусной терапии возвратного гепатита С в настоящее время не завершено и не входило в задачи настоящего исследования.

Кумулятивная выживаемость (Каплан-Майер)

1.0

1

-0,2

140

- Группа АИЗП

--- Группа ВГ

О

20

40

60

80

100

120

время, мес

Рис.5. Кумулятивная выживаемость трансплантатов (по Каплан-Майер).

В настоящее время единых критериев, прогнозирующих рецидив болезни в трансплантате, не выработано. Оказалось, что длительность заболевания до трансплантации, соотношение полов донор/реципиент, количество HLA совпадений, частота эпизодов отторжения, по данным доступной литературы, не связаны с частотой рецидивов АИГ [Busuttil R.W., 2005.].

По данным настоящего исследования частота рецидивов АИЗП составила в целом 19% (5 больных из 26 исследуемой группы), для ПБЦ - 2 (7,6%), для АИГ -2 (7,6%)%, оверлап-синдром АИГ+ПБЦ - 1 (3,8%). Сроки вьивления рецидивов АИЗП в среднем по группе 30±10,5 мес.: АИГ - 30,5±11,4 мес., ПБЦ - 33,0±9,5 мес. Полученные данные сопоставимы с данными многочисленных исследований [Duclos-Vallee J.C., 2009; Hubscher S.G., 2001]. Рецидив болезни диагностировали на основании клинических, биохимических, серологических и морфологических данных. Дифференциальный диагноз в каждом случае проводился между острым, хроническим отторжением и рецидивом основного заболевания в трансплантате.

Рецидивы АИЗП оказались связаны с кризами отторжения в отдаленном периоде (R=0,8, р=0,00002). Не была доказана связь рецидивов с ранними кризами отторжения (R=-0,17, р=0,5). Их развитие в данном исследовании не зависело от показателя MELD, определенного непосредственно перед ОТП (R=0,13, р=0,57).

Частота рецидивов АИЗП в настоящем исследовании не зависела от типа аутоиммунного заболевания (R=-0,06, р=0,8), хотя АИГ рецидивировал несколько чаще. На частоту рецидивов АИЗП не влиял тип иммуносупрессии (циклоспорин А или такро-лимус) (R=-0,15, р=0,5), а также от типа иммуносупрессии не зависели частота кризов, зафиксированных в отдаленном периоде после ОТП (R=-0,1, р=0,6) и формирование хронического отторжения (R=-0,18, р=0,4).

В связи с тем, что не выявлено достоверных различий между влиянием такролиму-са и циклоспорина на развитие рецидива болезни [Busuttil R.W., 2005; MacQuillan G.C., Neuberger J., 2003], конверсия с одного препарата представляется нецелесообразной.

Поскольку стриктуры желчных протоков осложняют течение отдаленного посттрансплантационного периода и клинически проявляются синдромом холестаза, дифференциальный диагноз проводился с рецидивом холестатического варианта АИЗП в трансплантате и хроническим отторжением. В настоящем исследовании анастомоти-ческие стриктуры были обнаружены у 5 больных из обеих групп, что составило 10%. Их развитие не было связано ни с наличием кризов отторжения (R=0,08, р=0,54), ни с наличием АИЗП в анамнезе (R=0,09, р=0,57).

Результаты морфологического исследования трансплантатов печени

Всего в анализ включены данные гистологического исследования, полученные от 27 больных АИЗП после ОТП.

Выявлено 5 рецидивов АИЗП в трансплантате, из них 2 поздних рецидива ПБЦ. Один был обнаружен при протокольной биопсии через 3 года после ОТП, а затем подтвержден через 5 лет. Гистологические проявления начальных стадий ПБЦ, очевидно, трудно обнаруживать в трансплантате, поскольку больные получают иммуно-подавляющее лечение.

На представленных рисунках (рис. 6-9) продемонстрированы изменения, характерные для нерезко выраженной реакции отторжения трансплантата (повреждение билиарно-го эпителия, сосудов портальных трактов, центральных вен). Вместе с тем, изменения билиарного эпителия могут быть характерны для начальных стадий первичного били-арного цирроза. Гистологическая активность гепатита по R.G. Knodell (1981) 11 баллов, по МЕТА VIR - A3, фиброз по R.G. Knodell (1981) 1 балл, по METAVIR - Fl.

В 2 случаях (11%) определен рецидив АИГ, на рис. 10-13 представлены проявления рецидива АИГ. Наибольшие изменения выявляются при подозрении на рецидив АИГ в паренхиме печеночной ткани - в виде выраженного повреждения стенок центральных вен и центролобулярного повреждения гепатоцитов.

Рис.6. Альтеративний холангиолит и перипортальный внутриклеточный холестаз (гематоксилин-эозин хЮОО).

Рис.7. Выраженные альтеративно-пролиферативные изменения желчных протоков и стенок сосудов (стрелка) гематоксилин-эозин, х400).

рование мостовидного некроза (гематоксилин и эозин, х 200).

Рис.9. Повреждение стенки центральной вены (гематоксилин и эозин, х400).

Рис.10. Стрелками обозначена перипортальная нек-ро-воспалительная активность (гематоксилин-эозин, х200).

Рис. 11. Тяжелые альтеративные изменения гепатоцитов в центролобулярных отделах печеночной дольки гематоксилин-эозин, х400). Стрелками указан портальный тракт и пигментированный гепатоциг.

Рис.12. «Оплетающие» инфильтраты среди групп Рис. 13. Инфильтрация портального тракта и внутридоль-гепатоцитов с некробиотическими изменениями ковые инфильтраты в трансплантате (гематоксилин-эозин, (гематоксилин-эозин, х400). х 200).

Наименьшие изменения выявляются со стороны желчных протоков - в виде слабо выраженного преимущественно альтеративного процесса без дуктопении и со стороны гепатоцитов перипортальных отделов печеночных долек - в виде слабо выраженного повреждения. Такие изменения носят, несомненно, иммунный характер. Вместе с тем, выявляемые особенности, вероятно, могут являться морфологическим проявлением отторжения трансплантата. Изменения, характерные для аутоиммунного гепатита и не типичные для реакции отторжения, в сочетании с виражом аутоантител и цитолизом, свидетельствуют о его рецидиве (рис. 12-13).

Результаты изучения роли СГК крови в раннем послеоперационном периоде

В группе условно здоровых лиц, обследованных в поликлинических условиях, концентрация СГК в крови составляет 0,15±0,016% во фракции мононуклеаров. Изучение динамики уровня СГК в крови пациентов после обширного хирургического вмешательства выявило первоначальное падение их концентрации до 0,1±0,021% (р=0,04) и последующее восстановление до 0,175±0,017% (р=0,016) к 6±2 суткам и до 20,8±2,1 суткам после операции.

Результаты измерений СГК в группе больных после ОТП анализировали в пределах двух 99% доверительных интервалов времени: 1 - 1-9 суток, и 2 - 10-30 суток.

Индивидуальные изменения уровней СГК были классифицированы путем подбора аппроксимирующих кривых в программе «Microsoft Excel». Такая классификация формы индивидуальных кинетических кривых позволила сгруппировать их в четыре статистически различающихся варианта изменений. Вариант I отличался аномально высоким уровнем СГК в обоих интервалах времени, превышая контрольные значения при обширном хирургическом вмешательстве в 5,6 и 3,1 раза соответственно (р=0,001 и р=0,001). Является ли данная аномалия реакцией на трансплантацию или исходно высоким уровнем, существовавшим до операции, неизвестно.

Однако в пользу реактивной природы механизма подъема СГК в варианте I свидетельствует вариант III, при котором еще больший первоначальный подъем СГК сменяется глубоким падением до уровня, в 4 раза меньшего по сравнению с таковым для «хирургического» контроля в соответствующем интервале времени 10-30 суток (р<0,001). Вариант IY, как антипод варианта I, также подтверждает предположение о реактивной природе первоначального подъема СГК в I и III вариантах, так как такой подъем в нем отсутствует, а во втором периоде времени происходит глубокое - в 2,6 раза меньше уровня «хирургического» контроля падение (р<0,001). В варианте II, наиболее часто встречающемся среди обследованных реципиентов, первоначальный подъем показателя имеет место, но он сравнительно невелик, всего в 1,9 раза над уровнем «хирургического» контроля (р=0,03), а во втором временном периоде достоверные отличия отсутствуют (р=0,24).

К 10-30 суткам (второй период) уровни СГК закономерно понижаются от варианта I к варианту II и далее к вариантам III и IY, при этом в варианте I СГК оказываются выше (в 3,5 раза, р=0,04) уровня контроля, обозначенного стрелкой на оси ординат, а в вариантах III и IY - ниже в 3,5 (р<0,001) и в 2,3 раза (р<0,001) соответственно. Из выделенных вариантов, два первых (I и II), характеризовались благоприятным течением послеоперационного периода, а в вариантах III и IY возникали осложнения, обусловленные отторжением или инфекцией, поэтому было сделано предварительное заключение о положительном патогенетическом влиянии циркулирующих СГК на состоя-

ние трансплантата печени в раннем послеоперационном периоде. Вероятно, течение раннего посттрансплантационного периода может зависеть от способности кроветворной системы производить СГК для поддержания их концентрации в крови на достаточно высоком уровне, даже в условиях иммунодепрессивной терапии.

Важным элементом субпопуляционного состава в варианте ГУ оказалось сравнительно низкое содержание фракции СБЗ+,31+ клеток, которые относят к ангиогенным Т-клеткам. Содержание клеток, несущих васкулярно-эндотелиальный фактор роста (УЕвР) было также снижено в варианте ГУ. В противоположность этому в варианте ГУ был повышен уровень происходящих из костного мозга циркулирующих предшественников эндотелиоцитов с двойным маркерами С0133+,СВ34+. В совокупности обнаруженные особенности варианта ГУ можно трактовать, как сдвиг системы сосу-дообразования («неоангиогенеза») «влево» по сравнению с вариантом II. Такой сдвиг в варианте 1У мог быть причиной относительного перераспределения продукции стволовых гемопоэтических клеток с приоритетом насыщения крови предшественниками эндотелиоцитов с фенотипом СБ133+,34+ в ущерб представительству родона-чальных СБ34+,133 - форм. Чтобы точнее оценить направленности зарегистрированных изменений в раннем периоде, были использованы результаты контрольных обследований пациентов через 1-1,5 года после трансплантации печени. В табл. 6 содержатся статистически значимые результаты такого сравнения. При благоприятном варианте II по истечении года после трансплантации показатели УЕСР+.СБЗ 1+ и РИ более чем в 5 раз понизились, что подтверждает их действительный подъем в раннем посттрансплантационном периоде. В противоположность этому, данные таблицы также дают основание предполагать существование в варианте II и раннего дефицита СВЗ+,СБ8+11Ь- и СБЗ+,25+. Увеличение в позднем периоде благоприятного варианта II цитотоксических клеток СБ8+11Ь- и СОЗ+,25+ клеток с рецепторами к интер-лейкину II затрудняет отнесение их к патогенетически негативным параметрам.

Таблица 6.

Сравнение средних показателей (М±т, %) у больных, имеющих П и ГУ варианты динамики СЭ34+ клеток _с контрольными значениям в отдаленном периоде после трансплантации (К).

VEGF+ CD3+,25+ CD8+,llb+ CD3+,31+ CD8+,llb CD3+

К 0,73±0,1 0,54± 0,1 1,62±0,51 4,3±2,7 15,8±3,1 48,4±7,5

п 4,9±1,13 0,03±0,003 0,3±0,18 27,5±4,0 3,б±0,6 27,1±4,35

р 0,004 <0,001 0,03 <0,001 0,002 0,03

CD34+,133 HLA CD8+,llb+ CD3+,31+ CD8+,llb CD56+

к 0,18±0,039 32,2± 8,4 1,62±0,51 4,3±2,7 15,8±3,06 9,8±1,4

IY 0,085±0,029 11,7±4,3 0,057±0,016 17,7±3,2 14,2±2,12 5,9±1,34

Р 0,07 0,05 0,01 0,01 >0,05 0,07

В «осложненном» варианте IY ранний период характеризуется недостатком CD34+.133- СГК, HLA+ ранних клеточных форм, Т-супрессоров CD8+,llb+, а также CD56+ натуральных киллеров и, напротив, некоторым избытком популяции CD31+ ангиогенных Т-клеток. Важно подчеркнуть, что этот «избыток» уступает, однако, по масштабу аналогичным данным в благоприятном варианте И, но он также указывает на общую для двух вариантов особенность, на реактивный подъем уровня CD3+.31+ ангиогенных лимфоцитов в ранний срок после трансплантации. В отдаленные сроки изначально высокое содержание цитотоксических клеток CD8+llb сохраняется, уве-

личивается концентрация СБ56+ натуральных киллеров, что не позволяет однозначно трактовать эти два параметра как способствующие отторжению, поскольку у больных изучаемой группы не было ни клинических, ни морфологических признаков отторжения.

Вторым этапом исследования СГК стало изучение у 25 больных после ОТП субпо-пуляционного состава клеток крови со средней частотой 2 раза в неделю.

Уменьшение трансформации клеток в мононуклеары представляется негативным признаком при любых соотношениях флюктуирующих значений Мп и СБ34. Показательно, что наклон линии зависимости имеет также прогностическое значение, поскольку слегка увеличивается в отдаленном периоде после трансплантации. Так, в среднем через 2,6±0,8 года уравнение изменяется в К=0,027(СБ34)"°'956 (Д=0,81±0,31, р=0,02). Такое изменение может с определенной вероятностью указывать на некоторое ухудшение состояния реципиентов, поскольку у больных из листа ожидания угол наклона такой аппроксимирующей линии максимален.

субпопуляций прогениторных клеток у реципиентов в период до 2 месяцев после ОТП. По оси абсцисс: концентрация прогениторных клеток СБ 133+,34- (квадраты), СО 133+,34+ (кружки) и (треугольники) С0133-34+ (треугольники), %; по оси ординат: концентрация СБЗ+,31+клеток, %.

Снижение Я может происходить как при увеличении концентрации СБ34 клеток, так и уменьшении числа мононуклеаров Мп. Исходя из предполагаемой роли сосудо-образования в поддержании жизнеспособности трансплантата важнейшим показателем, влияющим на величину отношения Я, являются клетки с маркером С0133, вхо-

дящие в состав знаменателя. Сумма клеток СЭ34+ прямо зависит от количества СБ 133+ клеток.

На рис. 14 показаны количественные связи между четырьмя основными ангиоген-ными субпопуляциями крови реципиентов в раннем периоде после ОТП. В условиях «турбулентного» кроветворения циклические изменения концентраций в системе клеток СЭ133+,34/СВ133+,34+ и С03+,31+ происходят однонаправлено. Обратная направленность установлена в системе СО 133-,34+ и С03+,31+.

Признаки турбулентного кроветворения, обнаруживаемые как у больных из листа ожидания, так и после ОТП, могут свидетельствовать о включении механизма пластического поддержания и восстановления печеночной ткани клетками, мигрирующими из костного мозга. В то же время, истощение репродуктивных потенций костного мозга на этапе до трансплантации может в существенной мере снижать возможности такого механизма поддержки функции трансплантата. Исходя из этого, знание текущего состояния процесса, т.е. мониторинг фаз снижения или повышения содержания совокупности ангиогенных клеток в крови у конкретного больного представляется важным. Текущие индивидуальные возможности кроветворения реципиента могут определять и индивидуальный подход к иммуносупрессии.

Результаты психологического исследования больных в листе ожидания и после трансплантации печени

Жалобы астенического круга (утомляемость, раздражительность) и расстройства сна преобладают по частоте у пациентов до и после ОТП, когда исследование проводили перед выпиской из стационара. Наибольший дискомфорт испытывали те пациенты, которые ожидали ОТП, особенно больные с АИЗП. Прогрессирование заболевания приводит не только к нарушению функций печени, но и к усугублению субъективных переживаний больными своего состояния. Больные отмечали не только раздражительность, они были фиксированы на этом состоянии, нередко даже не пытались совладать с ним, объясняя своё поведение болезнью.

Раздражительность часто связана с прогрессированием заболевания и теми физическими страданиями, которые испытывает пациент (нестерпимый кожный зуд, бессонница и т.д.). В то же время, после ОТП выраженность дискомфорта, следовательно, и жалоб, снижается. Проходит кожный зуд, исчезает асцит, восстанавливается сон и стабилизируется психоэмоциональное состояние. Для пациентов до ОТП не характерны жалобы на болевые ощущения, связанные непосредственно с заболеванием, тогда как в раннем послеоперационном периоде эти жалобы закономерно доминируют.

По методике ОНР-СИ высокий уровень неврозоподобных расстройств наблюдался у пациентов с АИЗП до ОТП и у пациентов с ВГ после ОТП (рис.15). У больных с АИЗП до ОТП уровень выраженности неврозоподобных расстройств достоверно превышал показатели у пациентов с АИЗП в анамнезе после ОТП. Особенно выделялись показатели из шкал расстройств сна (57,8±7,5 баллов до ОТП и 45,0±5,4 балла после ОТП, р<0,05), астенических расстройств (52,4±4,8 балла против 38,0 ±6,2 балла, р<0,01), нарушения социальных контактов (36,3± 5,4 балла против 23,0±4,4 балла, р<0,01).

У больных с ВГ преобладали по выраженности расстройства сна (25,1±6,5 баллов до ОТП, 53,1±6,4 балла после ОТП, р<0,001), астенические (34,2±7,0 баллов против

49,3±5,2 баллов, р<0,05) и ипохондрические расстройства (35,3±2,8 балла против 27,2±4,5 балла).

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И 12 13

□ ДоОТП ■ После ОТП

Рис. 15. Выраженность неврозоподобных расстройств по шкалам у пациентов с АИЗП до и после ОТП (в баллах). Шкалы: 1 - тревожно-фобические расстройства, 2 - депрессивные расстройства, 3 - аффективная напряженность, 4 - расстройства сна, 5 - аффективная лабильность, 6 - астенические расстройства, 7 - сексуальные расстройства, 8 -дереализационные расстройства, 9 - обсессивные расстройства, 10 - нарушения социальных контактов, 11 - ипохондрические расстройства, 12 - ананкастические расстройства, 13 -сомато-вегетативные расстройства.

По результатам самооценочной шкалы В. Зунга у пациентов изучаемых групп снижения фона настроения, физиологических признаков депрессии, а также психологических переживаний, сопровождающих депрессивный аффект, не выявлялось.

У пациентов с ВГ после ОТП оказались значительно превышенными показатели личностной тревожности по сравнению с нормативными данными, и данными, полученными при изучении группы больных с ВГ до ОТП (методика ИТТ). Распределение по шкалам: астенический компонент (5,6±2,0 до ОТП, 7,6±1,2 станайнов после ОТП) эмоциональный дискомфорт (5,5±1,5 против 7,1±1,1 станайнов), общий показатель личностной тревожности (5,6±1,6 против 7,4 ±0,6 станайнов), тревожная оценка перспективы (6,3±0,7 против 7,1±0,5 станайнов). В тоже время у пациентов с АИЗП до ОТП значительно превышены показатели по шкалам: астенический компонент (7,8 станайна), тревожная оценка перспективы (7,5 ст.), общий показатель личностной тревожности (7,5 ст.) и фобический компонент (7,2 ст.). После ОТП преобладал астенический компонент. Таким образом, у пациентов с ВГ личностная тревожность проявляется после ОТП, а у больных с АИЗП тревожность достигает своего пика в состоянии до ОТП.

У пациентов с ВГ до ОТП выраженность тревожных переживаний, связанных с ситуацией болезни, не превышала нормативные значения. Ситуативная тревога у пациентов с ВГ в анамнезе после ОТП была выражена незначительно (астенический компонент 6,1±0,5 станайна). Для пациентов с АИЗП до ОТП характерны тревожные переживания ситуаций, связанных с самочувствием (астенический компонент 7,2±0,4 станайна), по другим шкалам показатели не превышали нормативные значения. У больных с АИЗП в анамнезе после ОТП показатели не превышали нормативных значений, что свидетельствует об относительно спокойном состоянии, в котором пребывали пациенты перед выпиской из стационара с функционирующим трансплантатом.

У больных АИЗП перед выпиской из стационара и в отдаленном периоде через 12 мес. после ОТП выявлен незначительный уровень невротичности. Характерные для больных этих групп неврозоподобные расстройства не претерпевают изменения в динамике, сохраняются расстройства сна, ипохондрические и астенические расстройства.

общ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И 12 13

Рис. 16. Динамика выраженности неврозоподобных расстройств по шкалам у пациентов с АИЗП через 1 мес. и 12 мес. после ОТП (в баллах). Шкалы 1-13 указаны на рис 15, * -р<0,05.

Однако по методике ОНР-СИ депрессивные, дерелизационные, психастенические расстройства достоверно менее выражены у больных через год после ОТП по сравнению с более ранним периодом (рис.16).

■ 1 мес □ 12 мес

Рис.17. Динамика выраженности неврозоподобных расстройств по шкалам у пациентов с ВГ через 1 мес. и 12 мес. после ОТП (в баллах). Шкалы 1-13 указаны на рис. 15. * - р<0,05.

В группе больных ВГ доминировали другие показатели в структуре неврозоподоб-ной симптоматики: расстройства сна, астенические расстройства, соматовегетативные и психастенические расстройства. Через 1 мес. после ОТП эти расстройства выражены и имеют высокие значения. Показатели достоверно снижаются через 12 месяцев

после ОТП, хотя они также остаются доминирующими в структуре неврозоподобной симптоматики, но носят умеренно выраженный характер и проявляются в основном в связи с ухудшением физического состояния (рис. 17).

В обличив от больных ВГ, у больных АИЗП доминирующие расстройства в структуре неврозоподобной симптоматики не претерпевают достоверных изменений в течение первого года наблюдения после ОТП. У больных с АИЗП перед выпиской общий уровень неврозоподобных расстройств незначительный, тогда как у больных с ВГ в этот период этот показатель умеренно выражен.

У больных обеих групп в отдаленные сроки общий уровень неврозоподобных расстройств не выражен. Неврозоподобные расстройства не являются доминирующими в структуре эмоциональных нарушений у больных обеих групп в первый год после ОТП и претерпевают изменения на уровне ощущений.

Для больных АИЗП характерен повышенный уровень личностной тревожности (рис.18).

8т 6 4 2 О

общ 1 2 3 4 5

□ 1 мес ■ 12 мес

Рис. 18. Динамика структуры личностной тревожности по методике ИТТ у больных АИЗП через 1 и 12 мес. после ОТП. Шкалы по оси абсцисс: общ. - общий показатель, 1 - эмоциональный дискомфорт, 2 - астенический компонент, 3 - фобический компонент, 4 - тревожная оценка перспективы, 5 - социальная защита, по оси ординат - станайны, нормативные значения 4-6 станайнов.

После ОТП этот показатель определяется на уровне 6,45±1,36 станайна (норма 4-6), то есть больные имеют склонность к проявлению тревожных реакций на широкий спектр ситуаций, которые сами по себе могут быть относительно безопасными. Через год после ОТП показатель уменьшается незначительно. Таким образом, тревога за своё состояние здоровья остаётся актуальной для больных, независимо от давности ОТП. Больные после ОТП испытывают большой эмоциональный дискомфорт тревожных переживаний (6,27±1,31 станайна).

Они воспринимают большой спектр различных ситуаций как потенциально опасный, поэтому выражен эмоциональный компонент этой тревоги, чаще всего испытывают большое эмоциональное напряжение на протяжении восстановительного периода, находясь в стационаре. Через год после ОТП эмоциональное напряжение достоверно снижается (р=0,02). Эмоциональный дискомфорт, связанный с ситуацией болезни в период ожидания трансплантацией уходит, как только больной осознаёт, что операция, которую он ждал позади (рис. 18).

Через год у больных ВГ после ОТП эмоциональное напряжение также достоверно уменьшается, как и у больных АИЗП. Достаточно выраженным в группе ВГ оказался

фобический компонент личностной тревожности (6,94±0,54 станайна), т.е. страхи и опасения больных носят четкий и оформленный характер, что вместе с более выраженным эмоциональным компонентом тревоги создает предпосылку для дезадаптации больных.

У больных ВГ после ОТП, по сравнению с больными АИЗП, перед выпиской из стационара наиболее выражен уровень личностной тревожности, как личностно-типологической характеристики. При сравнении групп больных с АИЗП и ВГ после ОТП и в отдаленные сроки после ОТП выявлены достоверные различия по шкале эмоциональный дискомфорт личностной тревожности. Перед выпиской из стационара для больных обеих групп ситуация терминальной стадии болезни печени болезни перестает быть психотравмирующей, тревожной.

У больных с АИЗП после ОТП, как в раннем, так и в отдаленном периодах, отношение к болезни носит дезадаптивный характер, который подтверждается высокими балльными значениями, полученными при исследовании сенситивного, ипохондрического и неврастенического типов отношения к заболеванию. Ведущим типом отношения к болезни является сенситивный тип (15,27±5,56). Больные чрезмерно ранимы, уязвимы, озабочены своим актуальным состоянием после ОТП, и тем, какое впечатление они производят на окружающих в данном состоянии.

Тип реагирования на болезнь у пациентов АИЗП сохраняется и после трансплантации печени.

У больных с ВГ отношение к болезни смешанное, в его структуре преобладающими были ипохондрический, неврастенический и сенситивный варианты. Больные фиксированы на переживаниях, связанных с послеоперационным периодом. Через год после ОТП фиксация на своём соматическом состоянии достоверно снижается и перестает быть актуальной.

■ 1 мес □ 11 мес □ норна

Рис. 19. Оценка качества жизни (5Г36) у больных АИЗП через 1 мес. и 12мес. после ОТП, по оси абсцисс: 1 - общее состояние здоровья, 2 - физическое функционирование, 3 - влияние физического состояния на ограничение жизнедеятельности, 4 - роль эмоциональных проблем, 5 - социальная активность, 6 - интенсивность боли, 7- жизнеспособность, 8 - самооценка психического здоровья, по оси ординат - значения в баллах, * р<0,05.

В структуре внутренней картины болезни у пациентов с ВГ важное место занимают неврастенические (10,06±8,47 баллов) и эгоцентрические (7,82±3,2 баллов) тенденции, что свидетельствует о фиксации на негативных переживаниях, связанных с заболева-

нием. Через год после ОТП негативные переживания, связанные с трансплантацией, закономерно теряют свою значимость. Больные АИЗП после ОТП оценивали свое качество жизни как низкое. Большинство шкальных оценок находится в интервале от 20,45±11,12 до 64,36±15,56 баллов, что указывает на низкую дифференциацию больными наиболее важных сфер, влияющих на оценку качества их жизни (рис. 19). Параметр физического функционирования, отражающий степень, в которой здоровье лимитирует выполнение физических нагрузок, у пациентов после ОТП ниже нормативного показателя (58,64±9,65). Этот показатель представляет собой субъективную оценку больным объема своей повседневной физической нагрузки. В послеоперационном периоде больные испытывают сложности даже в простых ежедневных манипуляциях (самообслуживание, короткие прогулки). Спустя год после ОТП физическое состояние улучшается, что сказывается и на физическом функционировании (р=0,04). Таким образом, физическая активность и способность выполнять физические нагрузки увеличивается.

Именно физическое состояние после ОТП является определяющим фактором в ограничении жизнедеятельности больных. Средний показатель в группе значительно ниже нормативных данных и равен 20,45± 11,12 баллов. Больные недовольны влиянием своего негативного физического состояния на выполняемую деятельность. Этот показатель спустя год после ОТП не претерпевает значительных изменений и остается на низком уровне. Поскольку оценка качества жизни носит субъективный характер, она может отличаться отданных объективного клинического обследования.

Таким образом, больные АИЗП, перенесшие ОТП, через год после операции не предъявляют жалоб по поводу своего физического состояния, отмечая значительное его улучшение. Однако через год после ОТП не все больные могут вернуться к работе, которая требует больших физических нагрузок, чем повседневный уход за собой.

Исходно ВГ после ОТП имеют достоверно более низкое качество жизни по всем показателям. Через год после ОТП у больных с ВГ наблюдается значительное улучшение качества жизни по всем параметрам, больные этой группы быстрее восстанавливают свой физический потенциал, чем больные АИЗП.

Полученные взаимосвязи демонстрируют влияние неврозоподобных состояний, присущих данным больным, на неосознаваемый выбор ими типа реагирования на болезнь. Схема доказанных взаимосвязей представлена на рис.20.

Личностная тревожность, как индивидуально-типологическая характеристика больных, и ситуативная тревога, как реакция на ситуацию, обусловленную болезнью, связана с неврозоподобными расстройствами (рис.21). Существует такая же взаимозависимость степени астении от личностной тревожности.

Выявлена положительная взаимосвязь расстройств сна с эмоциональным дискомфортом личностной тревожности, с астеническим и фобическим компонентами личностной тревожности. Взаимосвязи депрессивного расстройства с эмоциональным дискомфортом личностной тревожности и социальными защитами личностной тревожности демонстрируют влияние личностных особенностей больных на возможное возникновение и развитие депрессивного расстройства.

Рис.20. Взаимосвязи по методикам ТОБОЛ и ОНР-СИ у больных АИЗП до ОТП (положительные корреляции).

Таким образом, тревожно-астеническая симптоматика отражает специфику клинической картины и уточняет клинико-психологические характеристики больных с АИЗП до ОТП.

Характеризуя больных АИЗП как тревожных, следует обратить внимание на связь тревоги с тяжестью заболевания: чем выше MELD, тем значительнее фобический компонент ситуативной тревоги и более выражена социальная защита ситуативной тревоги. Эта связь усиливается во времени, так показатель MELD, измеренный непосредственно перед ОТП, оказался связан с фобическим компонентом ситуативной тревоги (R=0,74, р=0,009) с социальной защитой личностной тревожности (R=0,84, р=0,008). То есть при ухудшении состояния больного и удлинении периода ожидания ОТП усиливаются страхи, тревога и зависимость от социального окружения.

Слабость характерна для всех больных в период ожидания ОТП, она присутствует при тревожно-фобических (R=0,52, р=0,02), депрессивных (R=0,53, р=0,02) и психастенических (R=0,50, р=0,03) расстройствах. У больных АИЗП после ОТП при сохранении расстройств сна чаще выявляется неврастенический тип отношения к болезни (R=0,66, р=0,04). В отдаленном периоде после ОТП у больных АИЗП на фоне депрессивных (ОНР-СИ) (R=0,80, р=0,009) и ипохондрических (R=0,71, р=0,03) расстройств может формироваться тревожный тип реагирования на болезнь.

ные корреляции).

При нарастании общего уровня неврозоподобной симптоматики возрастает риск развития депрессии (11=0,74, р=0,02).

При изучении взаимосвязи тревоги и тревожности с неврозоподобными расстройствами у больных с АИЗП перед выпиской из стационара и через 12 месяцев после ОТП также была доказана связь личностной тревожности с неврозоподобными расстройствами. При доминировании астенического компонента личностной тревожности могут нарушаться социальные контакты (11=0,71, р=0,02), более вероятны сомато-вегетативные расстройства (11=0,77, р=0,009).

Выявлены многочисленные связи (отрицательные и положительные корреляции) качества жизни с эмоционально-аффективными расстройствами и типом реагирования на болезнь у пациентов с АИЗП через месяц и через год после ОТП.

У больных с АИЗП перед выпиской из стационара после ОТП установили связь тревожной оценки перспективы (11=0,65, Р=0,03) с выраженностью болевого синдрома, оцененного по методике 8Р 36. При наличии послеоперационных болей у больных часто возникают тревожные переживания по поводу своего будущего, в частности, процесса выздоровления. Нередко в этот период времени возникают сомнения как о правильности и своевременности операции, так и её необходимости. Следует отметить, что, чем выше эмоциональный дискомфорт ситуативной тревоги (11=-0,61, р=0,05), тем ниже самооценка психического состояния (БР 36) и выше риск депрес-сии'(Зунг) (11=0,73, р=0,01).

У больных с АИЗП в анамнезе динамических корреляций между методиками ИТТ, Зунг и БР-Зб в сроки через 1 мес. и через 12 мес. после ОТП не обнаружили.

Тип отношения к болезни (ТОБОЛ) может влиять показатели качества жизни. Так при меланхолическом типе отношения к болезни может снижаться социальная активность (Я=-0,76, р=0,007). При неврастеническом и депрессивном типах отношения к болезни снижена жизнеспособность (Я—О,77, р=0,006; Я=-0,93, р=0,0003). Самооценка психического здоровья снижена при неврастеническом типе отношения к болезни (Я=-0,66. р=0,03).

Больные с АИЗП в отдаленном периоде после ОТП при доминировании тревожного типа отношения к болезни (ТОБОЛ) оценивают общее состояние здоровья, как низкое (Я=-0,95, р=0,0001), у них снижены социальная активность (Я=-0,73, р=0,02) и самооценка психического состояния (11= -0,86, р=0,003). Больные с АИЗП в анамнезе неосознанно выбирают дезадаптивный стиль реагирования на болезнь, который в свою очередь отражается на качестве их жизни.

Исходя из рассмотренных взаимосвязей, можно утверждать, что у больных с АИЗП в послеоперационный период выздоровления преобладают тревожные переживания. Возможно, тревожность как личностно-характерологическая черта больных имеет влияние на все области жизнедеятельности пациентов. Наиболее ярко это проявляется в эмоциональной сфере. Спустя год после ОТП острота эмоциональных переживаний по поводу своего физического состояния снижается, но даже незначительные изменения в состоянии здоровья формируют дезадаптивный (тревожный тип отношения к болезни) стиль реагирования на болезнь.

Некоторые клинические ситуации после ОТП влияют на психологические характеристики пациентов. У больных с АИЗП, которые перенесли кризы отторжения, более значительна социальная защита ситуативной тревоги (ИТТ) (Я—О,67, р=0,03), ниже социальная активность (11=0,59, р=0,05). Более приверженными к лечению оказываются пациенты с высоким уровнем личностной тревожности.

Кризы отторжения могут запускать ипохондрические расстройства (ОНР-СИ) (11=0,65, р=0,05) и влиять на формирование тревожного типа отношения к болезни (ТОБОЛ) (Я=-0,81, р=0,009).

Для больных с ПБЦ более характерен ипохондрический тип отношения к болезни (ТОБОЛ) (Я=-0,76, р=0,02).

Как правило, те больные, которые соблюдают медицинские рекомендации, выше оценивают общее состояние здоровья (Я—О,68, р=0,04). На оценку общего состояния также влияют кризы отторжения (Я=-0,79, р=0,01). Больные, перенесшие кризы отторжения, отмечают снижение жизнеспособности (Я=-0,67, р=0,05), у них более низкая самооценка психического состояния (Я—О,71, р=0,03). По сравнению с больными

ВГ больные с АИЗП более подвержены эмоциональному дискомфорту (R=-0,67, р=0,04).

Социальные факторы, безусловно, влияют на течение раннего и отдаленного послеоперационных периодов у больных с АИЗП. Ближайшее окружение (семья) способно оказывать положительное влияние на снижение тревоги, которая характерна для больных после ОТП. Для больных, находящихся в браке, процесс выздоровления, особенно ранний послеоперационный восстановительный период, менее тревожен. Для больных в ранний и отдаленный периоды после ОТП характерны переживания по поводу работы, но эти переживания носят разнонаправленный характер. Выраженный астенический синдром не позволяет большинству больным после ОТП планировать возвращение к работе. Для работающих реципиентов характерен тревожный тип отношения к болезни. Знания и воспоминания о наличии основного заболевания, нестабильность физического состояния, необходимость постоянного контроля за своим здоровьем и соблюдения медицинских рекомендаций не позволяют полностью вернуться к привычному рабочему ритму, своим обязанностям, формируя страх потери работы.

Результаты социальной реабилитации удовлетворительные, только 3,9% больных, перенесших ОТП, остаются инвалидами со стойкой утратой нетрудоспособности.

Трансплантация печени является радикальным способом лечения АИЗП в терминальной стадии. Перспективы трансплантации печени таким больным оптимистичны, они связаны с тем, что частота рецидивов относительно невелика, они редко приводят к терминальной стадии дисфункции трансплантата, когда требуется ретранспланта-ция, и хорошо корригируются оптимизацией иммуносупрессии. Основная проблема заключается в более ранней диагностике типа поражения печени, чтобы затормозить прогрессирование болезни до терминальной стадии. Надежды связаны с применением иммуносупрессивных препаратов, которые используются в трансплантологии, для лечения аутоиммунных заболеваний в более ранние сроки, чтобы затормозить их прогрессирование до той стадии, когда потребуется трансплантация печени. Важно проводить комплексное лечение АИЗП с целью увеличения продолжительности жизни на этапе ожидания трансплантации, поскольку количество операций остается много меньшим, чем число больных, которым показана пересадка печени.

ВЫВОДЫ

1. В общей структуре патологии в листе ожидания трансплантации печени доля больных с терминальными стадиями аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний составляет 30%. Для пациентов с аутоиммунными заболеваниями характерны более быстрое прогрессирование печеночной недостаточности, а основной причиной летальности в данной группе больных является печеночно-клеточная недостаточность, ставшая причиной смерти в 64% случаев.

2. Разработанный алгоритм обследования и лечения больных в листе ожидания трансплантации печени позволяет выявлять ранее не установленный тип аутоиммунного поражения печени у 15 % больных, избегать тяжелых осложнений и в 30% случаев снизить показатель неотложности выполнения MELD с 16±4 до 13±3,2. Терапевтическая коррекция аутоиммунных гепатитов в терминальной стадии должна быть направлена на снижение цитолитической активности пече-

ночных ферментов путем применения современных иммунодепрессивных средств, а первичном билиарном циррозе в терминальной стадии болезни -препаратами урсодезоксихолевой кислоты.

3. В постгрансплантационном периоде комплексная диагностика дисфункции трансплантата у больных с аутоиммунными заболеваниями печени должна включать оценку клинико-лабораторных данных, в том числе спектра и титра аутоантител в крови и результатов морфологических исследований. Проведение протокольных пункционных биопсий с частотой 1, 3 и 5 лет после трансплантации является важнейшим звеном в диагностике рецидивов аутоиммунных заболеваний печени, позволяющим выявлять рецидив до появления клинических симптомов.

4. Рецидивы аутоиммунных заболеваний регистрируются реже, чем рецидивы вирусных гепатитов В и С (19% и 52% соответственно) и не приводят к прогрес-сированию дисфункции трансплантата при своевременной диагностике и модификации иммуносупрессивной терапии. В этих случаях конверсия с циклоспорина на програф нецелесообразна. При рецидиве аутоиммунного гепатита следует применять глюкокортикоиды, при первичном билиарном циррозе -препараты урсодезоксихолевой кислоты, при рецидивах первичного склерози-рующего холангита не использовать преднизолон.

5. Динамическое исследование уровня ангиогенных субпопуляций стволовых ге-мопоэтических клеток крови (С0133+, СЭ34+) после трансплантации печени позволяет прогнозировать варианты течения раннего посттрансплантационного периода и своевременно корригировать иммуносупрессивную и симптоматическую терапию.

6. В структуре эмоционально-аффективных расстройств у больных аутоиммунными заболеваниями печени доминируют тревожно-астенические расстройства, преобладают дезадаптивные типы отношения к болезни. Для постгранс-плантационного периода характерны умеренно выраженные неврозоподобные расстройства с незначительным тревожным компонентом и сохраняющейся астенической симптоматикой, при этом качество жизни достоверно выше, чем до трансплантации, однако ниже, чем у больных с вирусными гепатитами в анамнезе (51,6±12 против 62,5± 11,1 баллов). Высокий уровень личностной тревожности и доминирующий сенситивный тип отношения к болезни могут свидетельствовать о преморбидной обусловленности сенситивности как личност-но-типологической характеристики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больной с циррозом печени нуждается в обследовании для верификации природы заболевания. При исключении вирусной этиологии заболевания следует проводить иммунологическое исследование крови для выявления аутоантител. Их обнаружение в диагностическом титре позволяет провести дифференциальный диагноз типа аутоиммунного поражения печени.

2. При наблюдении больного аутоиммунным заболеванием печени в листе ожидания требуется дифференцированное лечение с учетом варианта патологии и комплексная терапия цирроза печени, целью которой является торможение

прогрессирования аутоиммунного заболевания и профилактика фатальных осложнений цирроза печени. Предложенный алгоритм обследования облегчает диагностический поиск, алгоритм лечения больных в листе ожидания трансплантации печени целесообразно использовать после верификации диагноза.

3. Когда возможности терапевтической коррекции исчерпаны, должна быть рекомендована трансплантация печени, которая является единственным способом лечения терминальных стадий аутоиммунных заболеваний гепатобилиарной системы.

4. Для диагностики рецидива аутоиммунного заболевания печени в трансплантате и дифференциальной диагностики с острым и хроническим отторжением рекомендовано проведение протокольных биопсий. При выявлении рецидива аутоиммунного заболевания после трансплантации печени требуется модификация иммуносупрессивной терапии. Для аутоиммунного гепатита целесообразно назначение кортикостероидов, для первичного билиарного цирроза предпочтительным препаратом можно считать циклоспорин, но при этом не следует отменять кортикостероиды, дополнительно целесообразен прием препаратов ур-содезоксихолевой кислоты в суточной дозе 15 мг/кг/сутки. При первичном склерозирующем холангите необходимы отмена кортикостероидов, усиливающих фибропластические процессы, и прием препаратов урсодезоксихолевой кислоты.

5. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями печени требуют клинико-психологического обследования и наблюдения психологом совместно с другими специалистами. Для выявления особенностей психологического статуса необходимо использовать современные методики психологической диагностики. Для индивидуализации лечебного процесса, основанного на комплексной клинической оценке больного, необходимо учитывать психологические факторы.

6. После трансплантации печени мониторинг уровня ангиогенных популяций стволовых гемопоэтических клеток крови может использоваться для прогнозирования отторжения или инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Гранов Д.А., Герасимова O.A., Жеребцов Ф.К. Основные принципы отбора на трансплантацию печени и динамика листа ожидания в ЦНИРРИ (1998-2006гг.) // Стационарозамещающие технологии. Амбулаторная хирургия. - 2007. - № 2 (26). -С.17-19.

2. Гранов A.M., Гранов Д.А., Жеребцов Ф.К., Полысалов В.Н., Герасимова O.A., Майстренко Д.Н., Боровик В.В. «Организационные аспекты трансплантации печени в ЦНИРРИ» // Материалы научной конференции «Актуальные вопросы трансплантации печени и органного донорства», Санкт-Петербург, 1 июня 2007, с. 17-18.

3. Гранов Д.А., Герасимова O.A., Жеребцов Ф.К. «Состояние листа ожидания в ЦНИРРИ в 1998-2006 гг.» // Материалы научной конференции «Актуальные вопросы трансплантации печени и органного донорства», Санкт-Петербург, 1 июня 2007, с.19.

4. Гранов Д.А., Жеребцов Ф.К., Полысалов В.Н., Герасимова O.A., Боровик В.В., Майстренко Д.Н., Руткин И.О., Осовских В.В., Цурупа С.П. Клинический статус реципиентов и трансплантация печени в РНЦРиХТ // Тезисы XIV Международного конгресса стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии». Санкт-Петербург, 19-21 сентября 2007 г. // Анналы хирургической гепатологии.. - 2007. -Т.12, №3. - С. 56.

5. Гранов Д.А., Герасимова O.A., Жеребцов Ф.К. Программа трансплантации печени в ЦНИРРИ. Лист ожидания: принципы отбора, проблемы, динамика. Материалы конференции «Клиническая трансплантация органов (актуальные вопросы)», Москва, 2627 сентября 2007 г. С. 74.

6. Генералов М.И., Поликарпов A.A., Таразов П.Г., Гранов Д.А., Жеребцов Ф.К., Полысалов В.Н., Майстренко Д.Н., Руткин И.О., Герасимова O.A., Осовских В.В. Трансъюгулярный внутрипечёночный портосистемный шунт: "мост" к ортотопиче-ской трансплантации печени. Материалы первой международной конференции по то-ракообдоминальной хирургии. Москва, 5-6 июня 2008. С. 185.

7. Гранов Д.А., Жеребцов Ф.К., Полысалов В.Н., Оссовских В.В., Цурупа С.П., Тара-зов П.Г., Боровик В.В., Руткин И.О., Майстренко Д.Н., Герасимова O.A. Трансплантация печени в РНЦРХТ. 10-летний опыт. Материалы научной конференции "От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рент-генорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)", ФГУ РНЦРХТ Росмедтехнологий, СПб, 8-10 октября 2008 г. С 272.

8. Герасимова O.A., Боровик В.В., Руткин И.О., Полысалов В.Н., Жеребцов Ф.К., Гранов Д.А. Перспективы трансплантации для больных аутоиммунными болезнями. Материалы IV всероссийского съезда трансплантологов. М., 9-10 ноября 2008. С 207.

9. Гранов Д.А., Герасимова O.A., Жеребцов Ф.К., Полысалов В.Н., Боровик В.В., Руткин И.О. Реализация программы трансплантации печени в Северо-Западном регионе. Материалы IV всероссийского съезда трансплантологов. М., 9-10 ноября 2008. С .193.

10. Герасимова O.A., Гранов Д.А., Мойсюк Я.Г. Возможности трансплантации печени при аутоиммунных заболеваниях // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2008. -№5(43).- С. 12-17.

11. Герасимова O.A. Нехирургические аспекты трансплантации печени: анализ листа ожидания РНЦРХТ в 2000-2007 гг. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2008. -№5(43). - С.8-12.

12. Таразов П.К., Гранов Д.А., Поликарпов A.A., Генералов М.И., Руткин И.О., Герасимова O.A., Жеребцов Ф.К. Трансъюгулярный внутри печеночный портокавальный шунт как этап подготовки к трансплантации печени // Трансплантология. - 2009. - №1 -С. 38-43.

13. Таразов П.К., Гранов Д.А., Поликарпов A.A., Генералов М.И., Жеребцов Ф.К., Кротова O.A., Герасимова O.A., Майстренко Д.Н., Козлов A.B., Руткин И.О. Ортото-пическая трансплантация печени: роль интервенционной радиологии // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2009. -№3. - С.42-51.

14. Герасимова O.A., Шутко А.Н., Екимова Л.П., Жеребцов Ф.К., Гранов Д.А. Субпопуляции периферической крови человека после трансплантации печени. Материалы XIII Всероссийский форума с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге - 2009 г.» С. 464.

15. Герасимова O.A., Гранов Д.А., Жеребцов Ф.К., Боровик В.В. Возможности применения телбивудина после трансплантации печени. Материалы Всероссийской научной конференции «Инфекции в трансплантологии», Москва, 3-4.12.09. / Вестник трансплантологии и искусственных органов. - Том XI, приложение. - С. 79-80.

16. Герасимова O.A., Гранов Д.А., Жеребцов Ф.К., Боровик В.В. Первый опыт применения телбивудина у больных после трансплантации печени // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2010. - Том XII, №1. - С.33-38.

17. Герасимова O.A., Михайличенко Т.Г., Жеребцов Ф.К., Райхельсон К.Л. Результаты психологического обследования больных с циррозом вирусной этиологии после трансплантации печени // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2010. - Том XII, №1. - С. 27-33.

18. Шутко А.Н.,. Герасимова O.A., Екимова Л.П., Жеребцов Ф.К., Гранов A.M. Субпопуляции гемопоэтических стволовых клеток в раннем периоде после трансплантации печени // Трансплантология. - 2010. - №1 - С. 110-111.

19. Михайличенко Т.Г., Герасимова O.A., Жеребцов Ф.К. // Эмоциональные нарушения в психологической структуре личности больных вирусными гепатитами после трансплантации печени // Трансплантология. - 2010. - № 1. - С. 111.

20. Шутко А.Н., Герасимова O.A., Екимова Л.П., Жеребцов Ф.К. Карамуллин М.А., Гранов A.M. Стволовые гемопоэтические клетки крови в раннем периоде трансплантации печени // Медицинский академический журнал. - 2010. - Том 10, № 1. - С. 104-111.

21. Герасимова O.A., Михайличенко Т.Г., Жеребцов Ф.К., Райхельсон К.Л., Митель-глик У.А. Некоторые теоретические аспекты комплексного клинико-психологического исследования больных аутоиммунными заболеваниями с исходом в цирроз перед трансплантацией печени // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2010. -Том XII, №3. - С. 62-68.

22. Шутко А.Н., Герасимова O.A., Екимова Л.П., Жеребцов Ф.К. Способ прогнозирования риска осложнений у реципиентов в ранние сроки после трансплантации трупной печени. Стендовый доклад на II Научно - образовательном форуме с международным участием "MEДиагностика 2010".Московская обл., г. Красногорск, 25 - 27 мая 2010 г.

23. Барановский А.Ю., Мительглик У.А., Райхельсон К.Л., Марченко Н.В., Зубарева А.С., Герасимова О.А. HLA-антигены I и II класса при аутоиммунных заболеваниях печени в Северо-западном регионе России // Вестник Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования. - 2010. - №4, том 2. - С. 55-59. 24 Gerasimova Olga A., Granov Dmitry A., Zherebtsov Fedor К., Borovik Vladimir V. EFFICACY AND SAFETY OF TELBIVUDINE IN PATIENTS AFTER ORTHOTOPIC LIVER TRANSPLANTATION: A SINGLE-CENTER CLINICAL EXPERIENCE. Poster presented at 21 Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL), 17-20 February 2011, Bangkok, Thailand.

25. Шутко A.H., Герасимова O.A., Жеребцов Ф.К., Екимова Л.П., Гранов A.M. Патент №2424529. Способ прогнозирования риска осложнений у реципиентов после трансплантации трупной печени. Приоритет 05.05.2010, регистрация 20.07.2011.

26. Михайличенко Т.Г., Герасимова О.А., Жеребцов Ф.К. Сравнительное исследование структуры эмоциональных нарушений до и после ортотопической трансплантации печени // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2011. - Т.13, №2. -С. 52-57.

27. Михайличенко Т.Г., Райхельсон К.Л., Марченко Н.В., Герасимова О.А. Структура эмоциональных нарушений у женщин с аутоиммунными заболеваниями печени в стадии цирроза // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. - №2, том II (39). - С. 257-259.

28. Герасимова О.А. Результаты трансплантации печени больным с циррозами печени вирусной этиологии и аутоиммунными заболеваниями печени // Материалы 10 Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых инфекций» 26-27 мая 2011 г., Великий Новгород. С. 48-54.

29. Герасимова О.А., Гранов Д.А., Жеребцов Ф.К. Сравнительная оценка результатов трансплантации печени больным с циррозом печени вирусной этиологии и аутоиммунными заболеваниями печени. Данные одного центра // Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2012. - Т. 16, №1. - С. 36-41.

30. Гранов A.M., Гранов Д.А., Жеребцов Ф.К., Полысалов В.Н., Герасимова О.А., Боровик В.В., Осовских В.В., Майстренко Д.Н., Руткин И.О, Цурупа С.П., Тилеубер-генов И.И., Шаповал C.B. Опыт 100 трупных трансплантаций печени в Российском научном центре радиологии и хирургических технологий // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2012. - Том 17, № 2. - С. 74-77.

31. Гранов Д.А., Боровик В.В., Поликарпов А.А., Жеребцов Ф.К., Полысалов В.Н., Герасимова О.А. Успешная коррекция билиарной стриктуры после ортотопической трансплантации печени // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2012. - Том 17, № 2.-С. 96-97.

32 Е Gane, Amarapurkar D„ Chen Y.C., Yan Z., Gerasimova О., Tetova V., Piratvisuth T Chan N.L.Y., Deray G„ Dong Y„ Trylesinski A. TELBIVUDINE (LDT) TREATMENT EFFECT ON GLOMERULAR FILTRATION RATE (GFR)IN CHRONIC HEPATITIS В (CHB) PATIENTS WITH POTENTIAL RISKS OF RENAL DYSFUNCTION. Poster presented at 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL) 18-22 April 2012.

Список сокращений

аутоиммунный гепатит

аутоиммунные заболевания печени

аланиновая трансаминаза

аспарагиновая трансаминаза

вирусные гепатиты

интегративный тест тревожности

международное нормализованное отношение

опросник невротических расстройств симптоматический

ортотопическая трансплантация печени

первичный билиарный цирроз

первичный склерозирующий холангит

печеночная энцефалопатия

методика диагностики типов отношения к болезни

фитогемагглютинин

Model of end stage liver disease

методика исследования качества жизни

ГЕРАСИМОВА Ольга Анатольевна

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПРИ ТЕРМИНАЛЬНЫХ СТАДИЯХ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ: ПУТИ УЛУЧШЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

14.01.24 - Трансплантология и искусственные органы

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 2012

Подписано в печать 24.08.12. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Усл. печ. л.1. Тираж ! 00 экз. Заказ № 512 Отпечатано в ООО «СпецБланк-Москва». Лицензия ФНС № 4 от 10.04.06. Лицензия Управления ФСБ России по г. Москве и Московской обл. ГТ№ 0035351 от 17.12.10. 115035, г. Москва, Овчинниковская наб., д.6, стр 3

За последние два десятилетия из революционного способа лечения больных с терминальными стадиями болезней печени трансплантация стала распространенным видом медицинской помощи [Movahedi Z., et al., 2010]. В настоящее время в России наметилась отчетливая тенденция к увеличению числа операций трансплантации печени [Андрейцева О.И., 2004, Бабенко H.H., Богорад И.В. и др., 2004, Готье C.B., Мойсюк Я.Г., 2010]. В Российском научном центре радиологии и хирургических технологий (РНЦРХТ) трансплантация печени выполняется с 1998 г. В настоящее время центр обладает опытом более 100 ортотопических трансплантаций печени. С 2000 по 2010 г., когда было завершено исследование, выполнено 80 операций ортотопиче-ской трансплантации печени (ОТП). Тем не менее, потребность в данном виде медицинской помощи остается значительной. В европейских странах выполняется около 14-14,5 операций трупной трансплантации печени на 1 млн. населения в год [Manyalich M., et al., IRODAT, 2009; Newsletter transplant, 2011], в России этот показатель достигает 0,5 [Мойсюк Я.Г., 2010].

В странах Европы, по данным Eurotransplant за 2010 г., в листах ожидания на трансплантацию печени состояло более 12 тыс. больных, а операций было выполнено 6665, включая трупную, родственную и сплит-трансплантацию печени [www.eurotransplant.org; Newsletter transplant, 2011]. В США, по данным United Network Organ Sharing (UNOS), к концу 2010 г. в листах ожидания находилось 16253 больных, за 2010 г. выполнено 6291 трансплантаций печени [www.unos.org], что составило 19,8 операций на 1 млн. населения. Таким образом, органов, пригодных для трансплантации всегда меньше, чем людей, живущих надеждой их получить. Поскольку такая ситуация является данностью и изменить ее практически невозможно, то трансплантологи всегда стоят перед сложным выбором, какого кандидата предпочесть.

Российский научный центр радиологии и хирургических технологий остается единственным в регионе, где выполняется данный вид операций, проблема отбора и выбора определенного кандидата на трансплантацию печени очень актуальна.

В России, в связи с небольшим количеством ОТП, дефицитом донорских органов, пригодных для трансплантации, с одной стороны, целесообразно отбирать кандидатов на трансплантацию печени с терминальной стадией заболевания, в стадии декомпенсации. С другой стороны, шансов дождаться операции больше у больных со стабильным циррозом печени. Несмотря на то, что критерии отбора на трансплантацию печени при таких заболеваниях известны и используются в практике [Андрейцева О.И., 2004; Гранов Д.А., Герасимова O.A., 2007], остаются крайне актуальными проблемы выживаемости в листе ожидания и выбора определенного кандидата на операцию при предложении донорского органа. При отборе потенциального реципиента необходимо учитывать множество факторов. Для объективизации прогноза выживаемости в листе ожидания используют математические модели [Malin-chok М., et al., 2000; Wiesner R.M., et al. 2001; Brown R.S., Lake J.R. 2005; Bu-suttil R.W., 2005.].

Краткосрочный прогноз выживаемости в листе ожидания определяется, как правило, по математической модели (MELD), основанной на логарифмической зависимости содержания билирубина, креатинина и MHO в сыворотке крови.

При наличии показателя MELD 16 и более, трансплантация должна быть выполнена в ближайшее время [Kamath P.S., et al. 2001]. Этот критерий применяется ко всем нозологиям, не учитывая индивидуальные особенности пациента и особенности течения различных заболеваний, поэтому он подвергается критике в литературе [Murray K.F., 2005; Aranda-Michel J., 2008]. Тем не менее, введение шкалы оценки MELD позволило объективизировать отбор больных на трансплантацию печени. Динамическое наблюдение в листе ожидания выявляет дельту MELD, определяя для каждого больного необходимость проведения трансплантации печени. При проведении терапевтических мероприятий можно достигнуть улучшения состояния больного, ожидающего трансплантацию печени, что отразится на значении MELD. Прогноз выживаемости в листе ожидания может улучшаться, и срочность выполнения ОТП снижаться.

Трансплантация печени выполняется, главным образом, больным с деком-пенсированным циррозом печени различной этиологии. Можно выделить основные группы патологических состояний, при которых возникают показания к ОТП [Бабенко H.H., Богорад И.В. и др., 2004]: терминальная стадия хронических диффузных заболеваний печени, нарушения метаболизма на фоне врожденных дефектов развития гепатоцита, острая печеночная недостаточность, нерезектабельные очаговые заболевания печени.

Среди показаний к трансплантации печени больные аутоиммунными заболеваниями печени занимают, по данным зарубежной литературы, 5-6 места [Aranda-Michel J., et al., 2008]. Но так было не всегда. В прошлое десятилетие они конкурировали с вирусными гепатитами. Актуализация проблемы ранней диагностики и лечения позволила существенно сократить популяцию больных АИЗП, нуждающихся в ОТП, и улучшить результаты выживаемости реципиентов [Duelos-Vallee J.-C., et al., 2009].

По собственным данным, АИЗП занимают второе место среди показаний к ОТП вслед за ВГ, что и определяет важность полноценного обследования потенциальных кандидатов на пересадку печени, обращающихся в трансплантационный центр с признаками аутоиммунного заболевания печени, но с неутонченным диагнозом. Адекватное патогенетическое и симптоматическое лечение больных из листа ожидания позволит в условиях дефицита донорских органов увеличить продолжительность жизни до трансплантации печени, подготовить кандидата к операции.

В настоящем комплексном исследовании будут рассмотрены основные характеристики пациентов в терминальной стадии АИЗП, определены алгоритмы диагностики и обследования в листе ожидания ОТП, проведены сравнительные исследования с группой больных циррозом печени вирусной этиологии на этапах ожидания операции и в посттранспланатционном периоде. Будет прослежена динамика внутренней картины болезни на основе кли-нико-психологических исследований в указанных группах больных, что позволит в дальнейшем проводить психокоррекционные мероприятия. Таким образом, целыо исследования является улучшение результатов трансплантации печени больным с терминальными стадиями аутоиммунных заболеваний гепатобилиарной системы.

Задачи исследования

1. Изучить структуру популяции больных, особенности течения и осложнения терминальной стадии аутоиммунных заболеваний печени у пациентов в листе ожидания и проанализировать возможности терапевтической коррекции их состояния.

2. Разработать алгоритм наблюдения и лечения больных аутоиммунными гепатобилиарными заболеваниями в листе ожидания трансплантации печени.

3. Изучить особенности течения посттрансплантационного периода у больных с аутоиммунными заболеваниями печени и разработать схему комплексной диагностики дисфункции трансплантата печени у больных с аутоиммунными заболеваниями гепатобилиарной системы и определить подходы к терапии.

4. Изучить динамику колебаний основных субпопуляций стволовых ге-мопоэтических клеток крови в посттрансплантационном периоде.

5. Изучить особенности внутренней картины болезни у пациентов с аутоиммунными гепатобилиарными заболеваниями до и после трансплантации печени, с определением психотерапевтических мишеней.

Научная новизна исследования

1. Впервые в отечественной медицине выполнены сравнительные исследования двух самых многочисленных групп больных в листе ожидания трансплантации печени, определены особенности течения терминальной стадии аутоиммунных заболеваний гепатобилиарной системы.

2. Впервые разработаны и внедрены в клиническую практику алгоритмы диагностики, динамического наблюдения и лечения больных с аутоиммунными заболеваниями печени в листе ожидания и после трансплантации.

3. Впервые изучен спектр циркулирующих стволовых гемопоэтических клеток крови и их роль в течении раннего посттрансплантационного периода.

4. Проведены пилотные клинико-психологические исследования у больных аутоиммунными заболеваниями печени в листе ожидания, в раннем и отдаленном посттрансплантационном периоде. Получены результаты сравнительного исследования больных аутоиммунными заболеваниями печени и вирусными гепатитами, выявившие существенные различия в эмоциональной сфере. Впервые выявлена взаимосвязь эмоциональных расстройств с качеством жизни и типами отношения к болезни.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования актуализировано значение аутоиммунных заболеваний печени в спектре патологии, приводящей в терминальной стадии болезни к необходимости выполнения трансплантации печени. Разработаны алгоритмы диагностики, наблюдения и поддерживающего лечения больных в терминальной стадии аутоиммунных заболеваний печени в период ожидания трансплантации.

На основании проведенного анализа доказана необходимость комплексной оценки дисфункции трансплантата печени, включающей протокольные биопсии.

Выявленные изменения популяций стволовых гемопэтических клеток крови, определенно отражают функциональное состояние трансплантата печени, что позволяет прогнозировать течение раннего посттрансплантационного периода у реципиентов.

Доказаны необходимость психологической диагностики у пациентов на всех этапах наблюдения для выявления психической патологии, изучения внутренней картины болезни и мотивационной сферы. Обнаруженные связи позволили в дальнейшем найти оптимальные пути решения психологических проблем у данных групп пациентов, разработать психотерапевтические программы, направленные на улучшение психологического состояния больных в период ожидания ОТП, на облегчение процесса восстановления в раннем послеоперационном периоде, скорейшее возвращение к привычному социальному функционированию.

Положении, выносимые на защиту

1. В общей структуре когорты больных из листа ожидания трансплантации печени преобладают пациенты с циррозами печени вирусной этиологии и с аутоиммунными заболеваниями гепатобилиариой системы. Разработанный алгоритм обследования и лечения больных в листе ожидания, а также терапевтическая коррекция их состояния позволяют снизить риск развития жизнеугрожающих осложнений и в трети случаев снизить показатель неотложности выполнения трансплантации печени.

2. Для ранней диагностики рецидива аутоиммунного заболевания печени после трансплантации в комплекс клинико-лабораторных исследований должны быть включены определение спектра и титра аутоантител в крови и динамическое морфологическое исследование трансплантата. Успешная коррекция дальнейшего развития рецидива осуществляется увеличением объема или модификацией иммуносупрессивной терапии.

3. Изменения субпопуляций стволовых гемопоэтических клеток в циркулирующей крови отражают состояние трансплантата печени и реципиента в раннем послеоперационном периоде, что определяет необходимость их мониторинга. Мониторинг основных субпопуляций плюрипотентных стволовых гемопоэтических клеток крови в совокупности с общеклиническими данными позволяет предполагать развитие отторжения трансплантата.

4. Результаты, полученные при изучении внутренней картины болезни у пациентов с циррозами печени вирусной и аутоиммунной природы на этапах ожидания трансплантации печени и в посттрансплантационном периоде, позволяют определять психотерапевтические мишени и планировать психокор-рекционные мероприятия.

Выводы

1. В общей структуре патологии в листе ожидания трансплантации печени доля больных с терминальными стадиями аутоиммунных гепатобилиар-ных заболеваний составляет 30%. Для пациентов с аутоиммунными заболеваниями характерны более быстрое прогрессирование печеночной недостаточности, а основной причиной летальности в данной группе больных является печеночно-клеточная недостаточность, ставшая причиной смерти в 64% случаев.

2. Разработанный алгоритм обследования и лечения больных в листе ожидания трансплантации печени позволяет выявлять ранее не установленный тип аутоиммунного поражения печени у 15 % больных, избегать тяжелых осложнений и в 30% случаев снизить показатель неотложности выполнения MELD с 16±4 до 13±3,2. Терапевтическая коррекция аутоиммунных гепатитов в терминальной стадии должна быть направлена на снижение ци-толитической активности печеночных ферментов путем применения современных иммунодепрессивных средств, а первичном билиарном циррозе в терминальной стадии болезни - препаратами урсодезоксихолевой кислоты.

3. В посттрансплантационном периоде комплексная диагностика дисфункции трансплантата у больных с аутоиммунными заболеваниями печени должна включать оценку клинико-лабораторных данных, в том числе спектра и титра аутоантител в крови и результатов морфологических исследований. Проведение протокольных пункционных биопсий с частотой 1, 3 и 5 лет после трансплантации является важнейшим звеном в диагностике рецидивов аутоиммунных заболеваний печени, позволяющим выявлять рецидив до появления клинических симптомов.

4. Рецидивы аутоиммунных заболеваний регистрируются реже, чем рецидивы вирусных гепатитов В и С (19% и 52% соответственно) и не приводят к прогрессированию дисфункции трансплантата при своевременной диагностике и модификации иммуносупрессивной терапии. В этих случаях конверсия с циклоспорина на програф нецелесообразна. При рецидиве аутоиммунного гепатита следует применять глюкокортикоиды, при первичном билиар-ном циррозе - препараты урсодезоксихолевой кислоты, при рецидивах первичного склерозирующего холангита не использовать преднизолон.

5. Динамическое исследование уровня ангиогенных субпопуляций стволовых гемопоэтических клеток крови (СБ133+, СЭ34+) после трансплантации печени позволяет прогнозировать варианты течения раннего посттрансплантационного периода и своевременно корригировать иммуносупрессив-ную и симптоматическую терапию.

6. В структуре эмоционально-аффективных расстройств у больных аутоиммунными заболеваниями печени доминируют тревожно-астенические расстройства, преобладают дезадаптивные типы отношения к болезни. Для посттрансплантационного периода характерны умеренно выраженные неврозо-подобные расстройства с незначительным тревожным компонентом и сохраняющейся астенической симптоматикой, при этом качество жизни достоверно выше, чем до трансплантации, однако ниже, чем у больных с вирусными гепатитами в анамнезе (51,6±12 против 62,5±11,1 баллов). Высокий уровень личностной тревожности и доминирующий сенситивный тип отношения к болезни могут свидетельствовать о преморбидной обусловленности сенси-тивности как личностно-типологической характеристики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больной с циррозом печени нуждается в обследовании для верификации природы заболевания. При исключении вирусной этиологии заболевания следует проводить иммунологическое исследование крови для выявления ау-тоантител. Их обнаружение в диагностическом титре позволяет провести дифференциальный диагноз типа аутоиммунного поражения печени.

2. При наблюдении больного аутоиммунным заболеванием печени в листе ожидания требуется дифференцированное лечение с учетом варианта патологии и комплексная терапия цирроза печени, целью которой является торможение прогрессирования аутоиммунного заболевания и профилактика фатальных осложнений цирроза печени. Предложенный алгоритм обследования облегчает диагностический поиск, алгоритм лечения больных в листе ожидания трансплантации печени целесообразно использовать после верификации диагноза.

3. Когда возможности терапевтической коррекции исчерпаны, должна быть рекомендована трансплантация печени, которая является единственным способом лечения терминальных стадий аутоиммунных заболеваний гепато-билиарной системы.

4. Для диагностики рецидива аутоиммунного заболевания печени в трансплантате и дифференциальной диагностики с острым и хроническим отторжением рекомендовано проведение протокольных биопсий. При выявлении рецидива аутоиммунного заболевания после трансплантации печени требуется модификация иммуносупрессивной терапии. Для аутоиммунного гепатита целесообразно назначение кортикостероидов, для первичного били-арного цирроза предпочтительным препаратом можно считать циклоспорин, но при этом не следует отменять кортикостероиды, дополнительно целесообразен прием препаратов урсодезоксихолевой кислоты в суточной дозе 15 мг/кг/сутки. При первичном склерозирующем холангите необходимы отмена кортикостероидов, усиливающих фиброиластические процессы, и прием препаратов урсодезоксихолевой кислоты.

5. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями печени требуют клинико-психологического обследования и наблюдения психологом совместно с другими специалистами. Для выявления особенностей психологического статуса необходимо использовать современные методики психологической диагностики. Для индивидуализации лечебного процесса, основанного на комплексной клинической оценке больного, необходимо учитывать психологические факторы.

6. После трансплантации печени мониторинг уровня ангиогенных популяций стволовых гемопоэтических клеток крови может использоваться для прогнозирования отторжения или инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде.