Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Трансплантация костного мозга у больных острыми лейкозами и апластической анемией

. и .5, 9 2

российская академия вдщинских наук всер0сс11лски>1 ордена ленина и ордена трудового красного знамени

1хшжогитгази научнш центр

. На правах рукописи

ЛЮБИМОВА. Лидия Семвновяа

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА У БОЛЬНЫХ ОСТИМИ лешш и а1шаст1жск0л АНЕЖЕЙ .

14.00.29 - гематология и переливание кроаи

Автореферат джжертации на соискание ученой степени доктора мадицинских наук

МОСКВА - 1992

Работа выполнена во Всероссийском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени гематологическом научном центре

РАМН

Научный консультант - академик РАМН А .И. ВОРОБЬЕВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

Б.В.АФАНАСЬЕВ

доктор медицинских наук,профессор В.Т.МОРОЗОВА доктор биология, наук, профессор Ю.М.БАРЕЦКАЯ

Ведущее учреждение - Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови МЗ Р5

на заседании специализированного совета Д074.08.0Г во Всероссийском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени гематологическом научном центре РАШ /Москва, Новый Быковский проезд, 4й/.

С диссертацией юш ознакомиться в библиотеке НГНЦ

Защита состоится " /О" 'ИлоААЗ 1592 г в ¿3

час

Ученый секретарь специализированного совета кандидат бшлогаческшс ааук

В.Д.Реук

ОЩЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблема. Трансплантация костного мозга /ТК.1/ является пэрспектквным методом лечения больных острыми лейкоза-ыц/ОД/, хроническим миелолейкозом /л'.'Л/, лимфосаркомами /ЛСА/. тяиелой апластической анемией /ТАА/ и другими заболеваниям системы крови с неблагоприятным прогнозом/Томас Е.Д., IS38; Hows J H1. at ql. , IS89; Cobmbat R etat. ,1990/.

При гемобластозах ТКМ позволяет применить максимально интенсивные противоопухолевый программы с последувщпм восстановлением кроветворения вследствие прзазшвления трансплантированных клеток здорового донора /при аллогенноЗ или сшгенной mV или собственных клеток реципиента, полученных в период полной ш-яико-геыатологическоЭ ремиссии заболевания /при аутологичной ТЩ/. При этом к настоящему времени накопленн данные, убедительно свядетальствулциа о том, что при гемобластозах число длительно живущих больных, которым применена ГШ, превышает число взрослых "долгояителей", получавших только традиционное лечение. Так, получение длительных /сешзо 5 лет/ поляшс ремиссий у 10-20/5 больных с 01, резистентных к цптостатнческоЗ . шипшмютерапии, у 50-60& пациентов с 01 и ХШ после аллогенной трансплантации icocTHoro мозга /АлИСД/, проведенной в период I ремиссии или хронической фазе заболевания соответственно, а также у 40$ больных ОД, подвергшихся аутологнчной трансплантации костного мозга /ЛуТКЦ/, позволяет считать их практически выздоровевши?.® / ßonn HC.öd. ,1989; Zittouw R etat. ,1989; ßoldman ЛП.,1Э90/.

После HIA-вдеяткчяой TXM больным с ТАА сообщается о 45-80$ практически излеченных пациентов / ÖNasetti С. et al. ,1386; Ba-Ciqalupo A el qL. ,1989/. 3 качества альтернативного подхода ;с лечению больных с апластической анемией рассматривается применение антплтафцитарного глобулина /АЛГ/ перед трансплантацией гапловдентичного костного мозга / Don&y К. etat. ,1984; Spack В. ataL.,1984/. Однако, имекщиеся сведения о положительной эффективности одного АЛГ у больных с этой"нозологией / GluckmaNE. et al. .IS84; Spack Ь. etat. ,1986/ не позволяют считать вопрос о целесообразности сочетания АЛГ с Ш окончательно ревенным.

Из сказанного следует, что с помощью ТКМ возможно получение результатов, превышающих эффективность общепринятого лече-. ния тяжелого контингента гематологаческрх больных, что обусловливает возросший интерес клиниэдстов и экспериментаторов к разработка этого метода. В го не время необходимо признать, что несмотря на определенные успехи мнвлотрансшшнтацни, многие еа аспекты требуют дальнейших изысканий.

Одной из важных задач по преянему является улучшение выяи-ваемости реципиентов костного ыозга в ранний период после ТКМ /первый месяц/, на который приходится наибольшая часть токсичео-ких, инфекционных, геморрагических и иммунологических осложнений с летальностьо, приблизительно, в 20-50& случаев. Однако,вопросы клиники, кроветворения, ишунного статуса реципиентов костного ыозга в этот наиболее ответственный для их ведения отрезок времени мало освещены в периодической печати, где представлены в виде единичных разрозненных сообщений.

Необходимо отметить, что к началу данной работы в БГЩ, равно как и в стране в целом, не имелось опыта пересадов костного мозга после предварительной противоопухолевой и одновременно ишунодепрессивной подготовки больных. Поэтому наряду с накоплением клинического опыта, отразащего поиски наиболее эффективных программ кондиционирования больных ОЛ и апластической анемией, было важным изучить влияние этих программ на организм реципиентов.

Все сказанное обосновывает актуальность проведенных исследований, посвященных наиболее ваашш клиническим аспектам ТКМ и направленных на разработку метода ТКМ.и лечебно-профилактических подходов к ведению реципиентов костного мозга в подготовительном. и раннем периодах. '.

Цель исследования - изучение клинической эффективности трансплантации алло генного. и еутологичного костного ыозга у бодьннх острыми лейкозами и апластической анемией.

Задачи исследование

- разработать организационно-методические принципы выполнения ТКИ при острых лейкозах и апластической анемии;

- проанализировать результаты ПИ больным ОЛ после подготовки одаиы цнклофоо$аном /ЦЗ/, а также его сочетанием с тотальным облучением тела /ТОТ/ и миелосаном /IV;

- изучить токсические осложнения, развиваодиеся вследствие хи-мио- и химио-радиоподготовки;

- оценить миелотоксический эффект одного Ц>, его сочетания с ТОТ и миелосаном;

- проанализировать инфекционные осложнения и предложить эфйек-тивные меры их профилактики и лечения;

- установить клинические проявления, патогенез геморрагического синдрома л рациональные меры его коррекции;

- изучить клинико-лабораторные проявления острой вторичной болезни /ОВБ/ с целью своевременной диагностики этого осложнения;

- определить влияние Щ, хвшго-радиоподготовкр на состояние неспецифической резистентности и иммунной реактивности больных;

- проанализировать результата применения трансплантации гапло-вдентичного костного мозга с предварительной подготовкой АЛГ больным алластической анемией;

- определить целесообразность сочетания АЛГ с миелотранспланта-цией на основе сравнительной оценки достигнутого клинического эффекта и данных исследования кроветворения больных, леченных АЛГ о последующей ТКМ и одним АЛГ;

- установить осложнения, развивающиеся под влиянием АЛГ и дать практические рекомендации по применению этого препарата;

- выявить прогностически благоприятные факторы, ассоциирующиеся с положительной эмективностью AIT.

Научную новизну работы составляет углубленный многофактор-ннй анализ результатов миелотрансплантаций и исследования реципиентов аллогенного и аутолопгчного костного■мозга в подготовительной и посттрансплантационном периодах.

Разработан комплекс мероприятий, необходимых больным до на- -чала подготовки к ТХМ, методики кондиционирования одним Ц$, его сочетанием с ТОТ и мпелосаном, предложены схема гигиенических. , мероприятий, направленных.на предупреждение эндогенного и экзогенного инфицирования больных, картн ведения больных в подготовительном периоде. - .—• -

Установлено, что .длительная /более 3. лет/ актуриальная вы-ниваемость больных, подвергшихся АлТКУ или АуТКЛ в фазе I полной ■ ремиссии после использования сочетанкых режимов кондиционирования, достигает 59-423 соответственно; при применении одного ЦБ больным гекобяастозаки во всех случаях развиваются рецидивы за-

болеваяия. Охарактеризованы влияние ва гемопоэз химио- и хи-мио-радиоподготовки, а также процессы восстановления кроветворения после алло- и аутотрансштнтации костного мозга. Определены клинические и патогенетические особенности геморрагического сиццрома, кллгожо-лабораторные признаки острой вторичной болезни, влияние Ц2 г химио-радвоподтотовки на состояние неспо-цифической противоннфекцконной резистентности и иммунной реактивности реципиентов костного иозга, что углубило знания о механизме развития инфекций в ранние сроки после ТКМ. Обоснована нецелесообразность сочетания АЛГ с мнелотрансплантацией.

Практическая данность.В итого 10-летшх комплексных исследований, выполненных в клинике гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ВГНЦ,с уч аетв«н ряда других подразделений, в процесса наблюдения за 144 больными с гемобластозами и апластической анемией получены следующие практически ваяяые результаты:

- разработаны организационно-методические принципы выполнения аллогенной и аутологичной миелотрансплянтации, тактика ведения реципиентов костного мозга в подготовительном к постмие-

. лотрансплантационном периодах;

- показано, что длительная безрецвдивная шзиваемость больных острыг.ш лейкозами возможна лишь после аллогенной или аутологичной ТКМ с подготовкой Щ с последупцим ТОТ в дозе не менее 10 Гр,либо ыиелосаноы в сочетании с ЦЬ в фазе I полной ремиссии /максимальный срок наблюдения 55 и 54 мес. соответственно/, что позволяет рекомендовать осуществление пересадок костного мозга в этой фазе лейкоза;

- установлена высокая ранняя летальность больных /90?/ с отсутствием ремиссии к моменту ТКМ от-рецидивов лейкоза /2Ъ%/, токсических и геморрагических /22?/, инфекционных осложнений /1Ч%/, а гакке ОВБ 1У степени тяжести /!&%/',

- доказано, что один Ц-5 но ыокет использоваться в качестве конднццонирувдего препарата у (Зольных ОД, поскольку во всех случаях его цришнекяя развивается рецидивы заболевания;

- предложены радионачьные подходы к предупреядению и лечению токсических, ияхекщганных ь гешррагических ослаблений, развивающихся в ранней цосттрансплантационном периоде под влиянием Х2МИ0-» а. £ишо-радкоподготовки к ТКМ;

- показано» что наиболее эффективным средством профилактики

ОБЕ является сочетанное применение циклоспорина А и мето-трексата;

- установлены характерные осло.таения, развивающиеся у (Зольных, леченных АЛГпрогностически благоприятные признаки, ассоциирующиеся с достижением полояительных результатов лечения, что позволило уточнить критерии отбора больных апластичёской анемией для терапии АЛГ и дать практические рекомендации по методике применения этого препарата.

Разработка вопросов трансплантации костного мозга приобретает особув практическую значимость в связи с тем, что в нашей стране, где этот метод лечения применяется пока лишь в Москве и Санкт-Петербурге, планируется создание других центров ТКМ.

Полонения. выносимые на защиту

I—Длительная безрецядивная выживаемость больных острыми лейкозами возможна лишь после аллогенной или аутомиелотранс-плантации с подготовкой щшлоЗосраном в сочетании с тотальным облучением тела в дозе не менее 10 Гр, а raras миелосаном в сочетании с циклоЗосфаном в фазе I полной ремиссии,

2. У больных с отсутствием ремиссии к моменту ТКМ,старше 30 лет, с давностью диагностики заболевания свыше 10 мес. чаще диагностируются тяжелые токсические, инфекционные и геморрагические осложнения в раннем посттрансплантационном периоде, что необходимо учитывать при отборе больных для пересадки костного мозга.

3. В развитии инфекционных осложнений вареную роль играет глубокая депрессия факторов неспецпвической противоннфекцион-ной резистентности и способности организма к иммунному ответу,

разлзиващаяся под влиянием хтпго- и хзвпю-радиоподготовки.

4. Патогенез геморрагического синдрома, ослолняхгцего течение раннего посттрансплантационного периода у большинства больных, слонен и определяется не только амегакарг.оцлтарной ■ тромбоцитопеняей, но и нарушениями в системе коагуляционного гемостаза, что обосновывает необходимость дасгреренцзрованных подходов к профилактике и коррекции кровоточивости.

5. Сочетание акт:шг-йоцэтарного глобулина с гаплоидентич-ной EG-.! является нецелесообразным, так как у реципиентов костного мозга л больных, леченных однш АЛГ, дсстигавтся практи-

чески одинаковые результаты /72 - 82$ пологлтельных ответов/.

Внедрение в практику

1. "Программа проведения гистосовмеспшых алломиелотрансплан-тациЗ" /утв. на Президиуме ученого Совета МЗ СССР 22.0S.7Sr/.

2. Временная инструкция по отбору и медицинскому освидетельствованию близких родственников больных, ояидайцих алломиело-трансплантадию, с целью получения у них костного мозга и компонентов крови /утв. в МЗ СССР 03.05.IS8S г/.

3. Инструкция по применению препарата Гемжел для замораливания • аутологичного костного мозга /утв. в МЗ СССР 26.II.1985 г/.

4. Методические рекомендации "Методы увеличения эффективности, гравитационного гранулоцитафереза у доноров-родственников",

. И. ,1985 г,/утв. в МЗ СССР/.

5. Методические рекомендации "Трансплантация аллогенного костного мозга при острых лейкозах и апластической анемии", М.,

. 1986 г /утв. в МЗ СССР/.

6. Инструкция по клиническому изучению костного мозга, заморо-. генного с раствором Глицеродмац /утв. в ЫЗ СССР в 1989 г/.

7. Приказ ЫЗ СССР й 103 от II.03.1550 г "О мерах по внедрению . в лечебную практику метода трансплантации костного мозга".

8. Лекции по проблеме трансплантации костного мозга с 1982 г. на декадниках для специалистов гематологов и трансйузполо-гов в БГЩ, кафедре гематологии ЦОЛИУЗ, ЩДХ /павильон

. "Здравоохранение", 1567 г/.

9. Доклады на Московском научном обществе гематологов и транс.' фузиологов, Московском обществе терапевтов /начиная с 1980т/.

10. Обучение специалистов-гематологов из других городов страны /Киров, Санкт-Петербург, Баку/ на рабочих местах.

11. Доклады на научных конференциях /сы. раздел Апробация работы/.

Разработанная методика проведения трансплантации костного мозга с 1379 г внедрена в практику работа гематологического отделения ВГНЦ, передана в Главный Военный госпиталь им. Н.Н.Бурденко, Кировский НИИ гематологии и переливания крови, Военно-иедицикскую академию г. Санкт-Петербурга, Областную клиническую больницу г. йшска .'¿9, Национальный институт гематологии и иммунологии Республики Куба /г. Гавана/.

Апробация работа. Материалы, вошедшие в диссертацию,доло-яенн на Всесоюзном симпозиуме по вопросам консервирования, культивирования и тшшровашя костного мозга /М. ,1571 г/, Симпозиума по эффективности трансплантации костного мозга в клншше, актуальным вопроса!» гематологии и трансфузиологии /Ташкент,1973г/, научной конференции "ГемотраясЛгузионные среды при интенсивной терапии и реаяшации" /Киров, 1375 г/, ежегодных научных сессиях ЩМТПХ /И 49-60, 1977-1988 гг/, Ш Всесоюзном съезде онкологов /Ташкент,1979 г/, I Всесоюзном съезде гематологов и транс-фузиологов /Баку,1279 г/, симпозиуме "Радиобиологические основы лучевой терапии" /Ленинград, 1380 г/, Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 40-летию организации НИИ гематологии и переливания крови МЗ УзССР /Талшент,1980 г/, I Украинском съезде гематологов и гранслузиологов Дарьков,1980 г/, I Всероссийском съезде гематологов и транс5узиологов /Ленинград, 19Б0 г/, 18 Всесоюзном съезде терапевтов /Ленинград,1981г/, научно-практической конференции "Актуальные вопросы клинической онкологии" /М.,1982 г/, Всесоюзной конференции "Распознавание и меры борьбы о лейкозами человека и яивотшх" /Белая Церковь, 1982 г/, 1У Пленуме Всесоюзного общества гематологов и транс-йузиологов /Тбилиси,1983 г/, I Республиканском съезда гематологов и трансЗ/узиологов Грузии /Тбилиси,1983 г/, Всесоюзной конференции "Гравитационная хирургия крови" /М. ,1983 г/. Всесоюзном симпозиуме -"Трансплантация костного мозга в клинике и эксперименте" /П. ,15£4 г/, II Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов /Львов,1335 г/, Интернациональном симпозиуме по трансплантации костного мозга /Лейпциг,1987 г/, Нендународном симпозиуме "Острые лейкозы и лимйопролиферативные заболевания" /Пушкинские горы,1989 г/, УШ Республиканской научной конференции онкологов ?.Ълдавии /Кишинев,1989 г/, Международной конференции в память Ф.Хилмера по стерилизации медицинских изделий /М. ,1989.г/,Ш съезде гематологов и. трансфузиологов Узбекистана /Ташкент,1990 г/, научно-практической конференции, посвященной 50-летию Московской дезинфекционной станции /М. ,1990 г/, Европейской школе онколал>1/!1еншград,19Э1 г/, Ш Всесоюзном съездо

гематологов адрансфузиолотов/Й!Р°в>1991 г/Публикации. По материалам диссертации опубликованы 2 глава 'в монографиях, 42 статьи в яурналах и сборниках центральных издательств, 29 -тезисов в трудах научных конференций и "съездов.

Материал и методы исследования

Исследования проведены в общей сложности у 144 больных, из которых 96 составили основную группу и 48 - контрольнув. Больным основной группы произведено 55 аллогенных, 8 синген-яых и 55 аутологичных ТКИ. У пациентов контрольной группы проанализированы для сравнения с основной группой больных апластической анемией, подвергшихся ТК£ с предварительной подготовкой АЛГ, эффективность применения одного АЛГ /28 человек/ и у 20 больных острыми лейкозами, получавших различные программы цитостатичесхой полихшиотерадии /НИ/, - показатели иммунного статуса при обсуздении результатов аналогичных исследований у реципиентов костного мозга. Сведения о больных основной и контрольной групп представлены в табл. I.

Среди больных основной группы 67 были с различными вариантами ОЛ и 22 - с апластической анемией. Единичные наблюдения касаются больных с ЗЩ /4/, ЛСА /I/ и пароксизмальной ночной гешглобинурией /2/. 70% больных с ОЛ находились в фазе ремиссии /5.больных - во второй по счету/ и 20 - в периоде I атаки лейкоза; резистентного к ПХТ /7 человек/ или рецидива /13 больных/, не купирующегося стандартными программами лечения. У 70$ больных возраст на превышал БО лет, а давность диагностики заболевания к моменту ТКМ у 69$ пациентов была не более 12 мес.

Из пациентов с ШК 2 бшш в хронической фазе, продолкав-шейся 6 и 30 мес., I больной в фазе прогрессирования процесса о давностью диагностики 21 мес. и последний пациент - в стадии бластного криза, развившегося после 23 мес болезни.

У больной с лкдфобластной лииросаркомой 1У В стадии диагностирован внекостнонозговой рецидив.

Из 18 больных с апластической анемией основной группы у Ю установлен тяжелый вариант заболевания /ТАА/ и у 8 - менее тяжелый, условно названный нетяжелой апластической анемией /НА!/. При оценке тянести заболевания использовали критерии. Сат1Й*В&1./1577 г/. Средний возраст больных составил 23,6±1,24г; давность диагностики.заболевания к моменту ТКМ была в 67? случаев не более 12 ыес.

Течение болезни у больных с ПНГ характеризовалось частыми ГЗМОЛЕТгческиыи кризами, нродолзлте ль ко с ть заболевания до мие-дотрансолантации составила 61-120 мае.

Таблица I

Общая характеристика больных

•.Подготовка к трансплап:Контрольная:Всего Характеристика больных:тации костного козга : "труппа, :б-ных

лечение

Ц5 :Ц5*Т0Т:№-Ц5: АЛГ ГШ'": Ш'

Число дольных 26 •14 8 18 28 20 144

ВДуячшш 13 26 6 II 16 8 80

Еогапшы 13 18 2 7 12 12 , 64

Возраст /годи/ 15-20 8 19 2 7 10 8 54

21-БО 10 13 4 8 10 8 53

31-40 7 9 2 3 6 2 23

■41-56 I 3 - - 2 2 8

Д&ВПОСТЬ 0-6 II 10 6 12 15 52

ДИаГЕОСТЕКЛ Т, тр Алое./ 5 26 2 5 10 3 52

13-24 2 а 3 I 3 3 20

>24 8 - 3 5 3 I 20

Диагноз ОЛ ' 1 22 40 5 - - 20 87

АА 3 I - 18 28 - 50

ЖП. - 2 2 - - - 4

ICA - I - - - - " I

ПНГ . I - Г - - - г

Бзд ТКЫ: аллогопная 16 17 7 15 " - 55

сшгенная - г 4 Г 3 - - 8

аутологичная 10 23 - - - - 33

ТКГД не проводилась - - - - 28 20 48

Пршочаяве: ПНЕ - пароксизмальаая ночная тешгяобявурая, ШИ - даяяхимнотарадая

Из 48 пациентов контрольной группы 28 страдали апластической анемией и 20 - острыми лейкозами. Возраст (Зольных с апластической анемией составлял в среднем 25,7+2,7 года, у 785? из . них давность диагностики не превышала 12 мес. Среди них было больше пациентов с НАА - 17 человек /61%/, чей с ТАА - II больных.

Возраст больных с 0Л контрольной группы колебался от 15 до 46.лет, в 65% случаев с момента диагностики прошло не более 6 мес. Из .20 больных 5 исследовались в период ремиссии лейкоза, остальные - в фазе рецидива или первой атаки заболевания.

Для кондиционирования больных о 0Л, ТАЛ., а также ВШ.ЯСА и ПНГ перед аллогенной ТКИ от ША-идентичных и ареактивных в тесте смешанной культуры лимфоцитов доноров или аутологичной миелотрансплантацией использовали 3 решила подготовки - один циклофосфан в высоких дозах /120-200 мг/кг массы тела/, ЦЗ в сочетании с тотальным облучением тела - в 4 случаях однократным /10 Гр/, в 20 - фракционированным /у 7 больных менее 10 Гр и у 13 - 10 Гр/ и еще у 20 пациентов - гидерФракционированным • /12 Гр/, а такг.а мкелйсан из расчета 16 мг/кг массы тела с последующим введением Ц5 в суммарной дозе 120 мг/кг массы тела.

Миелогрйнсшшнтацию с предварительной подготовкой АЛГ осуществляли больным с адластпческоЛ анемией, имеющим гаплоаденти-чных родственных доноров.

Один Ц5 применен 26 больным, из когсрых 22 были с ОЛ, 3 -с ТАА и I - с ПНГ. Больным с ОЛ этот режим использовали до 1986 г перед адлогенной /12 больных/ и аутомиелотрансплантаци-ей /10 пациентов/. Показанием к его назначению служило наличие противопоказаний к ТОТ /повторные пневменил в анамнезе, лучевая терапия в качестве профилактики нейролейкемии на предыдущих этапах заболевания/; в раде случаев в те годы имел место категорический отказ больных от облучения.

Необходимо признать, что применение этой подготовительной программы позволило накопить знания об особенностях ведения реципиентов костного шзга в тог перюд времени, когда опыт реализации пересадок костного мозга в нашем институте бил ограничен. Кроие того, изучение влъмия циклофосфаиа на юшкнко-гема-тологические и им?, ¡ул о л о гич е с к:: е показатели больных представляется ва:лши, поскольку этот препарат является одним из компонентов соврожЕних подготовительных программ и до сих пор при-

меняется самостоятельно для кондиционирования больных с аллас-тической анемией и рядом других неоиухолевых заболеваний.

После подготовки Ц? с последующим ТОТ 17 больным лропзве-дена АлТКМ, 4 - спнгенная миелотрачсплантация и 23 - АуТКГ.1, преимущественно, больным с ОД /40 человек/, а также }Ж /2/, ЛСА /I/ и ТАА /Г/.

Из в больных, подвергшихся ТКМ /7 случаев аллогеняой и I сингенной/ с предварительной подготовкой высокими дозами миело-сана с Ц}, 5 страдали од, 2 пациента - X:,Ui и I больной - ППГ.

Зксфузию аутологичного костного мозга производили в период' ремиссии ОЛ, подтвержденной данными исследования пунктата костного мозга,трепаната подвздошной кости. АуТКМ осуществляли в большинстве случаев в короткие сроки после заготовки костного мозга /через 10-14 дней/.

Клиническое ведение больных осуществляли в условиях асептического блока с вертикальным потокомстесильного воздуха, а с 1989 г -в боксах с ламинарным потоком воздуха.

Специальные метода исследования, примененные для выполнения основных задач, поставленных в настояцей работе, включали в себя .изучение состояния кроветворения /гемограммы, миелограммы, тре-панобиопсия подвздошной кости, колониеобразование в агаровых культурах/, неспецифической противоинфекцпонной резистентности ц иммунологической реактивности /фагоцитарная активность нейтро-филов с учетом их поглотительной и переваривание.'! способности, уровень лизоцша, бета-лизпнов, бактерицидная активность сыворотки, интерферон, фракции комплемента, иммуноглобулины 3 классов -G , А, М, содержание Т- к В-лимфоцитов по данным теста спонтанного розеткообразоваяия с эритроцитами барана и комплементарных розеток, реакция бластной трансформации лимфоцитов /РБТЛ/ в присутствии фитогемагглх>тишша /¡¡ТА/, а таш?.е состояния тромбоци-тарного, коагуляционкого гемостаза и фибрннолиза /ретракция кровяного сгустка, время свертывания крови, время рекалъцифика-шш стабилизированной плазш, протромбиновий индекс, содержаний факторов УШ, Iii, Ж, свободного гепарина, толерантность плазш к гепарину, количество фибриногена, тесты паракоагуляции /этано-ловый, нротамшгеульфатшй/, уровень ангитромбина Ш, фибринолитл-ческая активность/. Бактериологические исследования включали посевы из зева, коса, крови, кала, а таклсе материала из очагов локальных инфекций.

Принципиальные Бопросы реализации пересадок костного моага освещеш наш в методических рекомендациях "Трансплантация аллогеиного костного мозга при острых лейкозах и апла-стичоской анемии" /1986 г/.

Для обработки получзншх данных пришневы метода вариационной статистики с использованном критерия Стьюдента, а такге ЗНЧ. Оценка результатов иавлотрансплант-ацпА произведена с помощью метода актурналыгай выживаемости /Вцьм« Ш. , Hcrs.J., 1975/.

.В работе принимали участие сотрудники лаб. иымуцогеиато-лопш /Е.а.Зотнков, Л.П.Порешина, Р.М.Кутьина, М.Н.Ваеильева, А.И.Удовиченко, Л.Л.Головкина/, лаб. клинической шмуяологш /А.П.Шпакова, И.А.Кадшгана, Г.Ю.Мигеров/, лаб.гемоцигологин и экспериментальной терапии лейкозов /Г.И.Козияец, З.В.Касаташш:/, клшшко-дцагносткческой лаборатории /Л.А.Евлкова, А.Г.Дроздова, другие врачи/, патологоанатомпчзской лаборатории /Е.Н.Гла-ско, .И.Б.Каплааская, В.М.Полое/, лаб.физиологии кровэгворошш /Л.П.Герасшове/, лаб. бактериология и продошктккк СЩПд и пооттрансфузиоцного гепатита /З.А.Мартынова, Г.Л.Ермакова, ! Е.Б.Лазарева/, отделения рзкоиструктквно-восстановитедьной' ортопедии /Р.ШХаштово/, лаб. консервирования и фракционирования костного мозх'а /Я. П. Игнатова, И.А.Василеяко, С.Б.Ерколо-вич/,' радиоизотопной лаб. /Г.Е.Сукясян, Л.А.Пустосойт/, лаб. экстакорноралышх методов очищения крови /Б.Е.Кадшпш, А.Н. . Пашишш, М.М.Потров, В.И.Петрова/, отд. анестезиологии к реанимации /зав. - д.ил:. В.М.Городецкий/ ы хирургического отделения /зав. - проф. Б.А.Кжяланский/.

Объвм и структура дшссертации

Диссартацця излхшеца на ais листах машинописного текста, сортов» из введения, обзора литература, материала и катодов, оргштзациоиио-катодкчоских принципов ваполяения транешеанта-щш костного ьазга с предварительной хинио- в хшио-радаопод-готовкой, a такзе 3 глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. Список литературы содержит 64 отечественна* ц 2S6 зарубэхвых есточянков. Работа иллюстрирована 57 таблицами и SO расунканн. ■ •

Результаты исследований и их обсуждение

В работе имеется два основных раздела. Один касается применения трансплантации костного мозга от ША-идентичных сиб-лннгов, а такяе аутологичных пересадок костного мозга,в основном, больным острыми лейкозами с подготовкой одним ЦЗ, ЦЗ в сочетании с ТОГ в дозе не менее 10 Гр и 10-12 Гр, а такие миело-саном с Ц5. Помимо сравнительного анализа результатов ТКМ предполагалось изучить токсичность этих реяимов /внекостномоз-говую и влияние на кровотворение/, а тшгае геморрагические,ин-. фекцшннне и иммунологические о сложения с учетом их патогенеза, методов профилактики и лечения.

Второй раздел касается применения галлоидентичных миело-траясплантаций больным с алласгической анемией с предварительной подготовкой АЛГ. При этом предстояло выяснить целесообразность сочетания АЛГ с миелотрансплантацией, уточнить показании к применению АЛГ и установить осложнения, развивающиеся под влиянием этого препарата с целью их рациональной профилактики и лечения.

При анализе результатов миелотрансплантаций, осуществленных больным с гемобластозаш с предварительной химио- и химио-радиоподготовкой установлены следующие ракты. Прежде всего по-казако, что после кондиционирования одним ф наблюдается лишь временное смеианное иркиивление трансплантированных клеток наряду с аутологичным восстановлением костного мозга. Это обусловило развитие рецидивов лейкоза, от которого в сроки от 6 до 52 мес. погибли,в основном,все больные, подвергшиеся алло-или аутомиелотрансплантавди. У больных с отсутствием ремиссии к моменту ТКМ эйекта не наблюдалось.

Отсутствие полного стабильного приживления мнелотранс-плангата, а татсе достаточного протнволейкозного эффекта ЦЗ позволили придти к выводу о нецелесообразности самостоятельного применения этого препарата для кондиционирования больных острыми лейкозами.

Далее установлены:

- полное приживление трансплантата у всех больных, подвергшихся алдогеняо:'; ТК?Л с подготовкой Ц2+Т0Т в дозе не менее 10 Гр шш миелосаном с Ц5;

- возможность длительной безрецшшвной выживаемости больных

подвергшихся АлТКМ или АуТКМ с подготовкой Цр+ТОТ в дозе не менее 10 Гр или М+Ц? в фазе полной ремиссии /максимальный срок наблюдения 55 и 54 мес. соответственно/; ■ высокая летальность больных /20%/, резистентных к шшшшио-терапии, в течение первого года после ТКУ,в основном,от рецидивов леПкоза, острой вторичной болезни 1У степени тяжести, инфекционных осложнений.

Четкую зависимость результатов даалотрансплантаций от исходного статуса больных и режима кондиционирования позволяют понять также следуицие данные: выживаемость всех больных, подвергшихся ТКМ в фазе I полной ремиссии /таких больных было 32 человека/ составила на сентябрь 1991 г 40,6,» /13 человек/, актуриалъная 3-летняя выживаемость реципиентов аллогешого костного мозга - '38%, а аутологичного - 34,8?! при использовании подготовки ЦЗ+ТОГ в дозе не менее 10 Гр или Ш-Ц5.

При делен-га этих больных на группы стандартного риска и повыпенного риска по общепринятым критериям, в которые были дополнительно введет сроки, потребовавшиеся для достижения ремиссии /не более или более 3 курсов полихимиотерапии/ оказалось, что из 19 больных группы стандартного риска выжили ГО /52,6$/, а из 13 пациентов группы повышенного риска - 3 больных /2Ъ%/. Актуриалъная 3-летняя выживаемость больных группы стандартного риска, подвергшихся АлТКМ и АуТКМ с наиболее интенсивными режимами кондиционирования, составила уже 59 и 42%, тогда как пациентов группы повышенного риска - только 30,» при обоих видах пересадки. Из 18 больных, подвергшихся ТКМ в период I атаки или рецидива лейкоза к указанному сроку выжили 2 пациента, т.е. 11$.

Ранняя летальность больных, которым НС.! была выполнена в период ремиссии заболевания, не превысила 25,"»,■ а пациентов с отсутствием ремиссии к моменту пересадки костного мозга была вдвое большей /55,5,3/.

Если актуриалъная 3-летняя Оезрецщшвная выживаемость всех больных, подвергшихся мкелотрансплантацпи в период ремиссии /а = 32/ составила 45%, то больных, которым пересадки костного мозга были осуществлены в /разе ремиссии с кондиционированием Щ>+Т0Т в дозе не менее 10 Г? или /п = 27/ - 64;?.

Установлено также значение возраста ботьных и давности диагностики заболевания в достижении уе::з":з миелотрансплантации.

Таким образом, наши данные позволили заключить, что АлТКМ и АуТКМ следует производить лишь больным ОЛ в фаз о I полной ремиссии или хронической фазе ХШ, причем значительно лучших результатов мояно онидать у пациентов группы стандартного риска в возрасте не старше 50 лет и с давностью диагностики заболевания не более 10 мес.

Что ке касается больных с гемоделрессиями, подвергшихся Н1А-пдентичной ТКМ с интенсивными решшами подготовки, то из 6 больных выгили только 2 - больной с ТАА, подвергшийся ТКМ на ранних этапах заболевания, и пациент с ЯНГ, которому было проведено кондиционирование миелосаном в сочетании с Ц5. Остальные больные погибли в сроки от 16 до 40 дней от прогрессировали аплазий кроветворения на фона отторжения трансплантата и тяжелых инфекций. На основании этих немногочисленных наблюдений можно сделать вывод о необходимости строгого отбора больных о гемодепрессиями для Н1А-ццентичяой ш;ело трансплантации , поскольку удовлетворительных результатов мояно, ви-дшдо, ожидать преимущественно у пациентов, подвергшихся миело-трансплантации на рангах этапах течения болезни, когда риск изосенсибилизации множественными гемотрансфузиямл является на именыпим.

Случай успешной миелотрансплантации больному с 1ШГ с предварительным кондиционированием моает свидетельствовать о том, что этот реззпл при данном заболевании предпочтительнее одного ПЛ.

Анализ эффективности ТКГ.1 у болышх гемобластозамп позволил придти к выводу, что со времени использования наш только интенсивных программ кондиционирования, а также выполнения . миелотрансплантаций преимущественно больным в фазе ремиссии, результаты миелотрансплантаций существенно улучшились. Однако, из 19 погибших больных с гемобластозаш, подвергшихся ТКМ в ■фазе ремиссии, 12 /6ЕЙ/ умерли от осложнений, главный образом, в первый кесяц после алло- или аутотрансплантации костного • мозга. Сказанное позволяет по»ять, что проблема ранней летальности реципиентов костного мозга остается весьма актуальной. Детальный анализ этих осложнений явился следующим этапом нашей работы.

Токсические осложнения, наблюдавшиеся у реципиентов костного мозга в период проведения предтрансплантационной подго-

товки и в саше ранние сроки после ТКМ били обусловлены: токсичностью высоких доз Ц5, тотального облучения тела, а также медикаментов, применяемых для профилактики или лечения уже развившихся осложнений.

Установлено, что после кондиционирования больных Ц2+Т0Т и М+Ц2 внекостномозговая токсичность решшов кондиционирования проявляется диспептическши явлениями /тошнота, рвота, анорек-сия/, наблюдавшимися у всех больных, развитием мукозита /925?/, циклофосЗанового цистита /20?/, некротической эятеропатш /96$/, артериальной гипер- или гипотензии /80%/, симптомами поражения сердца, печени, почек /78#/, повышением температура, обычно, в пределах субфебряльных цифр /8С$/.

Следует особо подчеркнуть, что токсические осложнения неизбежны при хишо-и химио-радаоподготовке, однако, их своевременная диагностика, а такке рациональные лечебно-профилактические 'меры могут способствовать купированию возникших осложнений у большинства больных.

К числу основных исследований, необходимых больным в период кондиционирования и ранние сроки после ТКЛ относятся: почасовое измерение температуры тела и уровня артериального давления, ежедневное измерение суточного диуреза, исследование мочи и кислотно-щелочного равновесия крови, биохимические исследования крови с определением содержания электролитов /еяедневно в период подготовки и не рехе 3 раз в неделю далее/, а такке электрокардиограмма - до, в процессе проведения подготовки, после ее окончания и далее еяенедедьно.

Комплекс ле^ебно-дро^илакгЕческих мероприятий заключается в усиленной гидратации с обеспечением адекватного диуреза, назначении антишмегических, седативных препаратов, дофамина /усиление почечного кровотока/, рибоксина /улучшение обменных процессов в миокарде/, кортикостеровдных горюнов во время облучения, коррекции электролитного баланса, кислотно-щелочного равновесия, переводе больных на парентеральное питание при невозможности приема пищи через рот или тяяелой некротической энте-ропатии.

Об эр|ентивяости указанных мер свидетельствует тот факт, что из 15 больных, у которых наблюдались тяжелые токсические осложнения, погибли лишь 5, причем в ранние сроки - 4 пациента /у I больного через год посде аллогенной ТХМ развился радааци-

ошшй некроз ткани головного мозга/ Тяжелые токсические осложнения указаны в табл. 2.

Таблица 2

Тяжелые токсические осложнения у 15 больных, подвергшихся подготовке Ц5+Т0Т и М+Ц5 / п = 52 /

Пятг п^тгптгчнтгст ,1иоло бОЛЬНЫХ :ЛеТЭЛЬНЫЙ

ВИД осложнения ,с 0СЛОМ10ШИШИ :исход

Цукозит 8 '

Токсический гепатит 4 2

Вено-окклюзионная болезнь печени I I

Геморрагический цистнт 3

Токсическая энцефалопатия 2 -

Некротическая знтэропатия, -I

осложненная инвагинацией кишечника I I

Радиационный некроз ткани мозга I I

Всего летальных исходов 5 /10/1/

Снижению детальности от токсических осложнений может способствовать также строгий отбор больных для млэлотрансплантации о учетом установленных нами факторов, ассоциирующихся с повышенным риском их развития. К ним относятся: отсутствие ремиссии к моменту ТШ, давность диагностики заболевания свыше 10 мес, возраст больных старше 30 лет; в развитии тяжелых поражений печени показана неблагоприятная роль перенесенного ранее вирусного шш токсического гепатита.

Изучение влияния подготовительных программ на кроветворение реципиентов позволило установить, что после кондиционирования одним Щ восстановление кроветворения происходит в достоверно более короткие сроки, чем после химио-радиоподготовки и использования миелосана с. .что объясняется не только приживлением трансплантированных клеток, но и восстановлением аутоло-

»

йтоД.Дипамтш количества лвйяоцп®ав(аУ и трсшйоцотовСб) у большие Н,А.Л,(1)/АлЩ/ и Д.£.В;(2)/АуТЩ/

гичных. Это позволяет понять неизбежность развития рецидивов ОЛ у больных, получавших подготовку одним ЦП.

После химио-радиоподготовки восстановление кроветворения начинается с элементов эритробластичаского ряда, затем грану-лоцитарного и мегакариоцитарного рядов, причем у больных, подвергшихся АуТКМ, темп восстановления гемопоэза является более медленным, чем при АлТКМ. ото объясняет большую продолкятель-ность периода грануло- и тромбоцитопении у реципиентов аутоми-елотрансплантата. Так, средняя продолжительность периода лей-коцнтопении менее 0,.5хЮ9А у больных, подвергшихся АлТКМ, составила 16,80+2,80 дней, а менее 1,0хЮ9/л - 19,90+2,39 дней, а у пациентов с АуТКМ - 19,25+1,77 а 24,25+1,50 дней соответственно. Количество тромбоцитов у больных с АлТКМ было менее 20,0х109/л в течение 13,70+1,90 дней а менее 50,0хЮэ/л -14,80+2,69 дней, тогда как после АуТКМ продолжительность тромбоцитопении .нияе 50,0х109/я составила 25,00+3,81 дней /Р<г 0,05/.

На рис. Г приведена в качестве примера динамика количества лейкоцитов л тромбоцитов у больных, подвергшихся аллогешой и аутологичной миелотрапсшгантации. Более длительные сроки восстановления кроветворения при аутологичной миелотрансплантацин могут быть объяснены особенностями кряоконсервированного при ультранизких температурах костного мозга, для восстановления . пролиферативного потенциала которого требуется определенное время, а также влиянием на аутологичние клетки предшествувдей цитостатической полихимкотералии.

При изучении геморрагического синдрома у реципиентов костного мозга установлено, что он осложняет течение раннего посттрансплантационного периода более чем у 10% реципиентов как аллогенного, так и аутологичного трансплантата. При этом алло-генкая ТКМ сопровождается более тязелой кровоточивостью мно-аествешкй локализации; лишь единичные больные имели одну локализацию геморрапй, тогда как при АуТКМ таких пациентов было более 60;?. Наибольшая тязэсть кровоточивости выявлена у ' большх с ОБЕ 17 степени тякеств и инфекциями." На Фоне последних от геморрагии погибли 3 больных.

Частота и локализация.геморрагдй у больных, подвергшихся алло- и аутотрансплантации костного мозга представлены в таблице 3.

Таблица 3

Геморрагический сивдром у болышх, подвергшихся ТКМ с химио-радиоподгоговкой г

АлТКМ /п=27/ ! АуТКМ /а=23/:

Количество больных с геморрагияш % 20 74 16 70

Количество эпизодов кровоточивости 38 32

Количество летальных геиоррагий I 2

Сроки преимущественного развития геморрагии 2-3 неделя , /28 эпизодов/ 2-3 неделя , /24 впизода/

Больные с геыоррагияш одной локализации т 62$

Локализация кровоточивости: - коза - нос - слизистые полости рта - склеры, "СЕ.ИТОМ очков" - матка - яолудочяо-кшшчшй тракт - ыочевой пузырь, почки - надпочечники - головной мозг - шокард 15 больных 5 6 6 6 е 6 I -п- 9 больных 5 3 -"5 -"I 2 -"I -"2'-"-

Установлено, что сроки преимущественного развития геморрагкй: - 2-3 недели после шшлогрансщшнтацци, когда ваблвдапось 1Ь% га-шррагическк: вииаодов. Однако, а 25$ случаев геморрагии наблвда-да так±е в I и 4 недели пооттрансплангационного периода, когда количество тромбоцитов в среднем превышало критический уровень, йвдт фокт поС'УДЫ к иссладозанкю свортываицей и противосвертывав-ишй систем крови. .

', Ре ззльтатн: цроведешхше 'каагулологических исследований пока-что на. 4 неделях по-ттраясплалтационного периода имеет-* ся теидеццня в гаперкоа^улящш, о которой свидетельствовали: уко-рочонйе враиавд свергнваЕШЯ крови, времени рекалъци$икашш плазму, шшгг.енне тсдйран'пюс'Щ плааш к гепарину, резкий подъем

уровня фактора УШ. В эти же сроки, кроме того, обнаружена тенденция к снижению уровня антитромбина Ш при высоком содержании свободного гепарина, что наряду с гиперкоагуляцией характерно для коагулопатии потребления, опасной для возникновения кровоточивости по типу ДЗС-синдрома. На 2-5 неделях выявлена гппоко-агуляция /удлинение времени свертывания крови, времени рекаль-цификации плазмы, снижение содержания протромбина, факторов хш и УЩ/, однако, значения этих показателей не выходили за пределы критических /рис.2/.

Материалы исследований позволили придти к выводу, что патогенез геморрагического синдрома у реципиентов костного мозга сложен и включает многие звенья; на I и 1У неделях доминирующая роль в развитии кровоточивости принадлежит нарушениям коа-гуляционного гемостаза, а на 2-3 неделях - тромбоцитарного.

Полученные данные обосновывают возможность патогенетических подходов к коррекции кровоточивости. Так, во 2 и 3 недели после ТКМ в случаев наблюдали положительную эффективность [тратов тромбоцитов в адекватных дозах /5,0-

1 и 4 недели, сопровождались ус'пехом трансфузии свежезамороженной плазмы.

Наш проанализированы частота развития и клинические особенности инфекций с учетом данных микробиологических исследований материала со слизистых оболочек зева, носа, а также образцов крови и кала.

Доказано, что инфекции являются часты;,! осложнение:.: при обоих видах пересадок, однако, число больных с инфекциям, количество инфекционных эпизодов, а также умерших от инфекций больных выше при ачлогеккой мпелотрансплактации. Зто объясни- • ется наличием среди пациентов с АлТКМ больных с развившейся острой вторичной болезнью 17 степени тяжести, которая во всех случаях осложнялась тяжелы«.® инфекциями.

Выявлено, что инфекции наиболее часто развивались в первые

2 недели посттрансплантациокного периода, превалировали поражения слизистых полости рта,-а из тяжелых инфекций - пневмония. Данные о частоте и разновидностях инфекций представлены "

яа рис.3.'

Возбудителями инфекций чаще всего были стафилококки, грибы рода Cand'uia,a в 1Ъ% случаев - также синегкойная палочка.

тогда как при кровотечениях, возникавших в

число больных С инфек циями

количество инфекционных эпизодов

афтоэный стоматит

молочница.

ПНЕ0ИО НИЯ

сепсис

4erpes zoster, simplex

другие.

Зеего инфв-

g И И Я

■ АлЖМ а= ¿9

24

въ%

13

14

15' (3)

3 CD

49 (4)

AyfKM я= 23

61%

5 а)

20 (2)

ВСЕГО

38

73%

2CL. Y17

'71%

20 (5)

38%

3

? (i)

после AvTKM ( Цф+ТОТ) («=23)

инфекционный индекс -1,(4-

ИЛИ АБС. ЧИСЛО 90 f

*-в скобках -латаяиша лифакцяв

ОТ I

се> й

I

¿2Й

Ецо.з. РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА ИНФЕКЦИОННЫХ. ' ОСЛОЖНЕНИЙ

после АлТКМ ( ЦФ+ТОТ. М+Дф) С/г-^а)

инфекционный -индекс - ¡2,0

число большое с Енфакщша 05) количество инфекционных эпиводов число умерших больных (%)

1

Невысокой легальности от инфекций способствовали дифференцированный подход к назначению антибиотиков, основанный на определении чувствительности к ним микрофлоры, методика последовательной антисептической обработки полости рта с обязательным включением хлоргексццина, переход к гпперфракционкрованной методике облучения, при которой ежедневная лучевая нагрузка на ткань легких является меньшей, чем при фракционированном и тем более однократном облучении.

Дальнейшему снижению летальности от инфекций может способствовать отбор больных для мвелотраксплантации, исключающий пациентов, имеющих, как было установлено, высокий риск их присоединения - с отсутствием ремиссии к моменту Т1-СЛ, давностью диагностики более 10 мес., старше 30 лет.

Поскольку было показано, что тяжелые инфекции являются частым осложнением у реципиентов костного мозга, особенно ал-логенного, представляло интерес установить влияние режимов кондиционирования на показатели неспецифической противоинфек-ционной резистентности и иммунологической реактивности. На основании полученных результатов установлена следующие основные факты.

Прежде всего выявлено, что химио-радиоподготовка индуцирует значительную депрессию факторов песпецифической резистентности, уменьшение содержания иммуноглобулинов трех классов, Т- и 3-лимфоцитов, а такхе подавляет способность лимфоцитов трансформироваться в бласты в присутствии ЗГА. При этом депрессия показателей неспецифической прогивоинфекционной резистентности и снижение способности к спецфиескому иммунному реагированию являются более глубокими, чем при использовании одного Ц5.

Далее установлено, что депрессия изученных показателей является наибольшей в первые 2 недели после ТИЛ, когда особенно часто наблюдались инфекционные осложнения. Этот факт свидетельствует о роли нарушений в иммунном статусе больных в развитии инфекций.

Обнаружено, что при аугологичной йнело трансплантации подавление изученных показателей является вначале более глубоким, чем при АлТЗМ, но восстановление их вдет быстрее. Это монет объяснять мекьную частоту инфекций у реципиентов аутолопгзного костного мозга.

КШШГШЕНТ

А Г

А-ПОСЛЕ ЦФ+ТОГ

м

СП

ТШШи £ I 2 . .3 Т

На. оса ордопаи -данные. до ЦФ+ТОГ .

Рно.'4. Некоторые показатели неспецифаческой противоинфекдиоыаой резиотеаайости и иммуногло-

булины после АлТКМ (г- ) и АуТКМ С----) о подготовкой ШНТ01 ( М ± ы )

На рис.4 представлена динамика некоторых показателей неспецифической противоинфекционной резистентности, а также иммуноглобулинов G и М-классов. Видно, что у реципиентов ауто-трансплантата депрессия их вначале более глубокая, а восстановление идет быстрее.

Такая же закономерность выявлена и в реакции бластной трансформации лшфоцитов.

Из иммунологических осложнений, характерных для раннего посттрансплантационного периода, наблюдали острую вторичную болезнь /ОЗБ/ и отторжение траййлантата. ОБЕ развилась у 10 из 24- больных, подвергшихся аллогенной TKJ.Í после подготовки Qí+ТОТ и М+Щ>, причем в 6 случаях установлена 1У степень ее тяжести, у всех больных с летальным исходом.

Характерными симптомами ОВБ 1У степени тяжести /вши • поражение кожи от мелкоточечной папулезной сыпи до эксфолиа-тивного дерматита, печени с преимущественным повышением содержания ферментов, кишечника с появлением многократного стула, неукротимой рвоты, а также - интоксикация.

Из гематологических признаков постоянно выявлялись снижение числа лейкоцитов, упорная тромбоцитопешш на фоне уменьшения содержания эритроцитов донорского фенотипа в кровяном русле реципиента. При иммунологических исследованиях отмечено появление у половины больных положительной прямой пробы Кумбса.

В диагностике ОВБ важными явились гистологические исследования биоптата кожи, позволившие установить характерные для ОВБ изменения!, значительное очаговое истончение эпидермиса с наличием выраженных дистрофических изменений эпителиальных клеток вплоть до их некроза с участками буллезной дистрофии, явлениями дискаратоза, в некоторых местах - полным отслоением эпидермиса от дерш; в последней определяли очаговые кровоизлияния, отек, фрагментацию коллагено^вых волокон, их некробиоз и частичный некроз, а также набухание эндотелия сосудов, перлваскудярно - небол^ппе скопления дшфоидно-гистиоцитарных ааементов-. •

Для развития тяжелой ОВБ установлено значения фазы ' або-lesanos /отоутствае ремиссиц/, а такье профилактическое применение о.дного препарата /ыетотрексата или циклоспорина/ в црещ§ш;и v использованием одновременно двух этих препаратов.

Из других иммунологических осложнений наблюдали отторне-нио трансплантата у 2 больных - с ТАА и ИНГ , с летальным исходом. Причиной явилась изосенсибилизация множественными трансфузия.si крови, применявшимися в течении 2-5 лет.

Как следует из данных литературы и нашего небольшого опита применения HIA-иденгичной миелотрансплантации больным с ге-модепрессияш показания к такого рода пересадкам должны быть ограниченными ввиду достаточно высокой ранней летальности больных от неприяивления или раннего отторяения трансплантата. Это оправдывает поиски других подготовительных программ к ТКМ больншл с апластической анемией, которые без особого риска могут быть применены большинству пациентов. Таким подходом является применение АЛГ перед трансплантацией костного мозга, обычно, гаплоидентичкого, оценке эффективности которого посвящен последний раздел наших исследований. Результаты сравнивали с достигнутыми у больных, леченных одним АЛГ /контрольная группа/.

При оценке эффективности лечения использовали критерии, предложенные DoNey К. с соавт./19В4 г/, кот pie выделили 4 вида ответа на АЛГ - полный, частичный, минимальный и отсутствие ответа.

Результаты сравнительной оценки эффективности лечения в основной и контрольной группах больных представлены в табл.4-.

Прежде всего установлено, что результаты применения АЛГ с последующей TI3,! /18 больных/ и одного АЛГ /контрольная группа - 28 человек/ практически одинаковы /72-S2;j положительных результагов/. Этот факт наряду о отсутствием приживляемости трансплантата у большинства реципиентов костного мозга позволил сделать вывод об определяющей роли АЛГ в успехе лечения. Отсутствие преимуществ от использования шелотрансплантации доказано также на основании сравнительного изучения кроветворения больных, получавших АЛГ с последующей ТКМ и один АЛГ, не внявивиего существенных различи!.

Доказано, что эффективность АЛГ зависит более всего от варианта заболевания и достигается,в основном,у больных с менее тяжелой формой болезни /НАА/. Выживаемость такпх больных при максимальном сроке наблюдения более 10 лет составила 60*, а при ТАА - только 28,1.

Таблица 4

Результата применения АЛТ+ТКМ и АЛГ у больных апластической анемией

5орма : . АЛГ+ТКМ

аплас-:-

тичес-:чпсло: ответ на лечение

КОЙ '.боль-:---:-:—

анемии:ных :положи- - •:отсут-: : ¡тельный :ствие : : ~тответа

: :полный:ч+м :

ТАА 10 5 5

НАА 8 5 3 -

Всего 18 13 /72,2%/ 5

1-ч,-''

АЛГ :Дли-

-:тель-

число: ответ на лечение:но

боль-:---:лшвут

ных ¡положи- - :отсут-: - :тельный :ствие : : : ¡ответа:.

: полный :ч+м: :

II 2 5 4 6/28%/

17 15 I I 20/80$/

28 23 /82%/ 5 26/56,5У

I-,,-'

Примечание: ч+м - частичный + минимальный ответы

Из приведенных материалов сделан вывод об отсутствии целесообразности применения миелотрансплантации после тарашш АЛГ, сопровождающейся самостоятельным по токительным эффектом. Для больных с НАА применение АЛГ монет быть терапией выбора, так как положительные результаты достигаются у подавляющего большинства больных. Поскольку при ТАА результаты лечения АЛГ ус- . тупалт таковым при выполнении НХА-иденличной миелотранспланта-ции, этот препарат может быть показан лишь больным, не имевдим ША-идентичных доноров или получавши.) множественные гемотранс-шузии, когда риск отторжения трансплантата является высоким.

Представляло особый интерес уточнить факторы, ассоциирующиеся с достижением полного ответа Еа АЛГ. Анализ, проведенный с помощью ЗШ, показал, что полного ответа на лечение АЛГ модно ояидать: у больных не старше 40 лет,с давностью диагностики не более 24 мое. и относительно сохранным гемопоэзом по данным.гемограмм /Кв?80 г/л, лейкоциты ^ 3,0х109/л, гранулоци-ты >> 0,5х10^/л, относительный лимйоцитоз не > 7С-£0;1, наличие тромбоцитов/ и пункгата костного мозга 20,0x10" миелокари-оцитов, зрелых хранулошгаов, не > БО£ лттаоцитов/.

Установлено, что самыми частыми осложнениями у больных, получавших АЛГ, являются аллергические /89#/, вюшчашие лекарственную болезнь /почти 40% больных/, а такяе геморрагические /более чем у 1Q% больных/ и инфекционные /свыше А0% больных/, развивающиеся вследствие установленного отчетливого депрессивного влияния АЛГ на факторы неспецпфической противоинфекцконной резистентности, содержание иммуноглобулинов, а такне розеткооб-разувдую функцию лимфоцитов и их способность трансформироваться в бласты в присутствии ФГА. Из других ослолнений отмечено снижение уровня общего белка сыворотки крови /4.2% больных/, в основном^за счет альбуминовой фракции, повышение содержания ферментов /35&/, уровня ботгрубпна /у одного больного/, а также изменения в анализах мочи - протеинурия, цилиндрурия /2Ч>%/, свидетельствующие о возможности ишунокомдлексного поражения почек.

Анализ указанных ослодяений позволил сделать выводы о необходимости учета аллергологического анамнеза при отборе боль-пых для лечения АЛГ, применения профилактических трансфузия концентратов тромбоцитов на фоне лечения, успешно предотвращавших возникновение кровоточивости, а такне проведения лечения в условиях изолированных палат с соблюдением мер асептики.

Заключая обзор основных положений напей работы, следует отметить, что проведенные исследования позволили разработать организационно-методические подходы к выполнении аллогениых и аутологнчных пересадок костного мозга, уточнить критерии отбора 6ольеых для ТКМ, установить эффективность ТЫ!, примененных больным острыми лейкозам в (разе I полной ремиссии, необходимость использования только интенсивных подготовительных программ и нецелесообразность кондиционирования больных с этой нозологией одним ЦЗ, охарактеризовать основные осложнения, развивающиеся в ранние сроки после ТКУ с хш.гио- é жшио-радиолодготовкой, -выделить группы больных с повышенным риском развития тяяелых осложнений, доказать отсутствие преимуществ от использования мне-логрансплангации после подготовки АЛГ, установить его самостоятельную эффективность у больных апластической анемией с учетом . прогностических факторов, ассоциирующихся с достижением полояи-тельных результатов лечения.

Накопленные сведения позволили углубить представления о -влиянии подготовительных программ на кроветворение реципиентов.

охарактеризовав процессы его восстановления в условиях аллоген-ных и аутологичных пересадок южного мозга, патогенезе геморрагических и инфекционных осложнений, клинических и гематологических особенностях остро.'! вторично!! болезни.

Мы полагаем, что дальнейшее совершенствование методики выполнения мпелотрансплантацш с учетом представленных в диссертации сведений к рекомендаций будет способствовать улучшении результатов пересадок костного мозга и выживаемости больных гемобластозами и апластической шедшей.

выводы

1. Показан о, что длительная /максимальный срок наблюдения 55 шс/ deзрецидивная выживаемость (Зольных острыми леикозаш возможна лишь после аллогешюй и аутологичной трансплантации костного мозга с подготовкой цаклофосфаном в сочетании с тотальным облучением тела в доза не менее 10 Гр, а также миелосаном в сочетании с циклофосфаном в фазе I полной ремиссии с достижением полного стабильного приживления аллогенного трансплантата. Зто позволяет рекомендовать осуществление пересадок костного мозга в этой фазе лейкоза.

2. У всех больных, подготовленных к мнелотранплантации одним шшгофосфаном, развиваются рецидивы заболевания, что исключает этот препарат в качестве коядщионирущего у больных гемо-бластозами.

3. Установлено, что пациенты старше 30 лет,с отсутствием решсски к мокенту трансплантации костного мозга и давностью диагностики заболевания свыше 10 мес.относятся к группе повышенного риска развития тяжелых токсических, инфекционных и геморрагических осложнений, что следует учитывать при отборе больных для миелотрансплантации.

4. Доказано, что сроки лежотто- и тромбоцитопеншг после аутологичной трансплантации костного мозга более длительные, чем после алло генной, что проявляется замедленным темпом восстановления вначале клеточных элементов эрнтробластического ряда, затем гранулоцитарнсго и магакарноцдтарного рядов; после кондиционирования одним циклофос,саном регенерация кроветворения происходит быстрее, чем после хншо-радиоподготовки, вследствие приживления клеток трансплантата наряду с восстановлением аутологичных, что приводит к развитии рецидивов лейкоза.

5. Установлено, что инфекционные осложнения развиваются преимущественно в первые 2 недели после трансплантации костного мозга, чаще после аллогенной /85%/, чем после аутологичной /61$/, а пациенты с отсутствием ремиссии к моменту пересадки костного мозга и с острой вторичной болезнью 1У степени тяжести икают повышенный риск развития тяжелых инфекций,

6. Среди тяжелых инфекций доганируют пневмонии, а ереди локальных - афтозный стоматит и молочница, вызываете чаще всего

стафилококками и грибами рода СаисЫа ; в развитии этих ос-лоЕяенж! важную роль играет глубокая депрессия факторов неспецифической резистентности и способности к иммунному ответу, сроки максимального подавления которых /первые .2 недели посттрансплантационного периода/ совпадает с периодом наибольшой частоты инфекций.

7. Ведущую роль в механизме развития кровоточивости, воз-никащей у 70-74,1 реципиентов костного мозга, игравт нарушения коагуляционного гемостаза в I и 4 недели после пересадки и ■ тромбоцитарного - во 2-3 недели, что обосновывает возможность патогенетических принципов профилактики и купирования геморрз-гий. .

8. Обнаружено, что при профилактика циклоспорином А в сочетании с метотрексатом частота острой вторичной болезни ЗУ степени тяяесги является наименьшей /14$/; она характеризуется поражением коей, печени, кишечника, интоксикацией, присоединением инфекдионно-геморрагических ослояяений с летальным исходом.

9. Показано, что сочетание актшпшфоцитарного глобулина с гаплоиде нтичной шелотрансплантацией у больных апластичес- ■ кой анемией является нецелесообразным, поскольку при лечении одним антшшмфоцитарнш глобулином достигаются одинаковые результаты /72-82$ положительных ответов соответственно/, а призивляемость трансплантата у большинства реципиентов костного мозга отсутствует.

10. Выявлено, чго пололигельная эффективность анишыфо-цитарного глобулина наблюдается преимущественно у больных с менее тякелой.формой апластической анемии /длительная шшг-ваемость Ю%/, тогда как при тяаелой форме - 28/5; наиболее частыгли осложнениями являются аллергические реакции /Ш%/, -геморрагический синдром /74$/ и инфекции./46^/, что необходимо учитывать при лечении этим препаратом. .

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Авдеева P.A., Порешина Л.П., Любимова Л.С., коротко Н;Д., Крутиков З.А. Изучение кровяного лслеризма у людей с помощью серологического метода. Лабораторное дело,1970,JII0, с. 596-599.

2. Беляков Б.А., Любимова Л.С., Мартынова В.А., Ермакова Г.Л., Оайнштейн :5.3. Инфекции у реципиентов костного мозга в условиях иммунодепресснвной подготовки. Проблемы гематологии и переливания крови, 1982, й5, с. 9—Г1.

3. .Береговая Н.Е., Любимова Л.С., Герасимова Л.П., <5айн-штейн Ф.Э. Грануломоноцптопоэз у больных острыми лейкозами после гистосовместимой аллошгелотрансплантации. Гематология

и трансфузиология, 1983, №12, с. 53-56.

4..Богоявленская М.П., Фриновская И.В., Орлов Г.П., Коче-масов В.В., Любимова Л.С., Родина Р.И., Сусоева В.М. Трансфузии .аллогенного костного мозга при гипо- и апластической анемии. Проблемы гематологии и переливания крови, 1975, .'612, с. 23-32..

5. Гаврилов O.K., Зайнштейн Ф.Э., Сукясян Г.В., Зотиков Е.А., Голосова Т.З., Козинец Г.К., Любимова Л.С. и др. Состояние клеточных и гуморальных факторов иммунитета у больных острыми лейкозами после тотального облучения тела с последующей алломнелотрансплантадией. В сб.: Радиобиологические основы лучевой терапии, Ленинград, 1980, часть I, с. 24-25.

6. Гаврилов O.K., Файшггейн Ф.Э., Сукясян Г.В., Любшлова Л.С. и др. Гистосовместимые миелотрансплантации с предварительной иммунодепрессией циклофосфэдом и тотальным облучением тела при острых лейкозах..Проблемы гематологии и переливания крови, 1281, 54, с. 7-12..

7. Зотиков Е.А., Кутьина ?.?/!., Красникова H.A., Удовиченко А.И., Любшлова Л.С., Менделеева Л.П., Седова Г.Т. Нетрадиционные подходы к изучению ассоциации НА с заболеваниями. Гематология и.трансфузиология, 1988, /510, е..7-10.

8. Зотиков Е.А.г-Кутьина P.M., Красникова H.A., Удовиченко А.И., Любшлова Л.С., Менделеева Л.П., Седова Г.Т. Традиционные и нетрадиционные подходы к изучению ассоциации HLA с заболевания?.®. Вестник АШ СССР, 1988, ä7, о. 43-47.

9. Зотиков Е.А...Красникова H.А., Кутьина P.M., Удовиченко А.И., Любимова Л.С. Немецделевский тин наследования комплекса HIA. Иммунология, 1989, Мб, с. 20-23.

10. Кореневская МЛ., Любимова Л.С., Уыбеткулова ЕЛ., . Булычева Т.И. и др. Определение у-хроматина в гемопоэтпческих клетках как маркера мнелотрансплаятатов. Проблеш гематологии ипереливания крови, IS80, .'55, с. 19-23.

. II. Кочемасов В.Б., Любимова Л.С., Хорошко Н.Д., Суханов Ю.С, Опыт получения больших количеств костномозговых клеток для клинического применения. Материала Всесоюзного симпозиума по вопросам консервирования, культивирования и типирования костного мозга, M., 1871, с. 66-67.

12. Любимова Л.С., Изучение приживляемости трансплантата костного мозга методом идентификации лейкоцитов по половому хроматину. В сб. : Современные проблеш гематологии и переливания крови, M., IS67, вып. 39, с. 62-65.

13. Любимова Л.С., Умбеткулова Е.К,., Порешина Л.П., Гана-нов А.Т. и др. Антилимфоцитарный глобулин как средство иммуно-депрессии при гистосовместимых аллошелотрансплантациях.. Проблеш гематологии и переливания крови, I960, №6, с. 15-18.

14. Любимова Л.С., Уыбеткулова Е.К., Порешина Л.П., Удовиченко А.И. и др. Влияние антилимфоцитарного глобулина на показатели гемограмм и факторы клеточного иммунитета у больных гипопластической анемией. В сб.: Применение компонентов крови

и трансплантация костного мозга в клинике, Ы., 1980, с.117-123.

15. Любимова Л.С., коротко Н.Д., Менделеева Л.П., Ерыоло-вич C.B. Принципы современной терапии медикаментозных депрессий гемопоэза при острых лейкозах. Труды 18 Всесоюзного съезда терапевтов, Ленинград,"1981, ч. 2, с. 470-472. •

16. Любимова Л.С., Беляков В.А., Мартынова В.А., Ермакова Г.Д, Естественный иммунитет у реципиентов алломиелотранс-плдатата при использовании, интенсивных режимов иымунодепрес-сие. 3 сб. : Распознавание в меры борьбы с лейкозами человека й аивотйых, Ц„, 1982,- с. 104-105.

■ .17. Любимова Л.О., Менделеева Л.П., Беляков З.А., Беляева К.Е., Попов' В.М. О противолейкозном действии интенсивных программ хш.шо-радиододготовки при гистосовиестимой адломие-лотранешдантавди. В сб.: Актуальные вопроса клинической онко-логвк, ÏJ..IÛ82. с. 197-198.

.18. Любимова Л.С., Беляков В.А., Менделеева Л.П., Волкова Л.А., Пашинин А.Н. Влияние многократного лейкоцит- и тром-боцптафереза на показатели гемограмм у доноров-родствеяников. В сб.: Гравитационная хирургия крови, M., IS83, с. 157-159.

19. Любимова Л.С., Возможные критерии выбора иммуноде-прессивного резшма при трансплантации гистосовиестимого костного мозга. В сб.: Трансплантация костного мозга в клинике и эксперименте, IL, 1984, с. 24-26.

20. Любимова Л.С., Менделеева Л.П., Файнштеин Ф.Э. Фактора, ассоциирующие с приживлением алломиелотрансплантата. Гематология. и трансфузиология, IS84, Л8, с. 8-II. .

21. ■ Любимова Л.С. Агранулоцитозы и граяулоцитопенш. В монографии: Депрессии кроветворения. М., Медицина, 1987, с. II5-I33.

22. Любимова Л.С. Некоторые аспекты трансплантации костного мозга при острых лейкозах. В монографии: Острые лейкозы. И., Медицина, 1920, с. 164-176.

23. Любимова Л.С., Савченко В.Г. Токсические осложнения

у реципиентов костного. мозга. Тер. архив, I9SO, №7, с. 120-127.

24. Мартынова В.А., Лазарева Е.Е., Любимова Л.С. и др. Цитомегаловирусная инфекция посла трансплантации костного мозга. Гематология и транфузиология, IS86, .'SI0, с. 13-15.

25. Мельникова Т.Н., Любимова Л.С. Оценка эффективности мероприятии прп создашн асептических условий в отделениях для больных с глубокой депрессией иммунитета. В сб.: Актуальные вопросы совершенствования дезинфекционных и стерилизационных мероприятий. M., I9S0, ч.П, с. 27-33..

26. Менделеева Л.П./Любимова Л.С., Беляков В.А., Береговая Н.Е. Клиническая эффективность траясфузий лейко- и тромбо-концентратов в условиях хишо- и радиоподготовки у реципиентов костного мозга. В сб.: Гравитационная хирургия крови, М.,1983, с. S7-38.

27. Порешша Л.П., Любимова Л.С. Использование цитологи-ческоЗ и серологической меток для выявления у больных посла шелотраясфузий клеток донорского типа. Материалы симпозиума по эффективности трансплантации костного мозга в клинике, актуальным Bonpocaj.i гематологии и траясфузнолоипт. Ташкент, 1973, с. 25-27. ' .

28. Порепп:на Л.П., Любимова Л.С., Танаков А.Т. и др. Йзу-

чение приживляеыости донорских миелокариоцитов после гисто-совместимых алломиелотрансплантацяй в условиях иммунодепрес-сии. Проблемы гематологии и переливания крови, I960, .47, с. 28-31.

29. Порешина Л.П., Любимова Л.С., Тананов А.Т. и др. Изучение приживляемости алломиелотрансплантата у больных ги-попластическоИ анемией при гистосовмеотишх алломиелотранс-плантациях в условиях иммунодепрессивной подготовки антилиы-фодитарным глобулином. В сб.: Применение компонентов крови и. трансплантация костного мозга в клинике. М., I960, C.III-II6.

30. Порешина Л.Б., Удовиченко А.К., Красникова H.A., Васильева М.Н., Пискунова Т.М., Любимова Л.С., Менделеева Л.П., Зотиков Е.А. Обнаружение анти-В антител у больных с прочным приживлением аллогенного ыиелотрансплантата. В сб.: Клиническое значение лейкоцитарных антигенов, Ленинград, IS84, с. 131-Г34.

31. Савченко В.Г., Михайлова Е.А., Любимова Л.С. и др. Сравнительная эффективность спленэктомии и терапии антилимфо-цитарным глобулином у больных алластической анемией. Тер. архив, I9S0, )У1, с. 76-81.

32. Уыбеткулова Е.К., Любимова Л.С., Удовиченко А.И., Ермакова Г.Л. и др. К вопросу об иммунодепрессявном действии цитостатических химкопрепаратов. Проблемы гематологии и переливания крови, I960,.№5, о. 23-28.

33. ЗайнштеЗк Ф.З, Любимова Л.С. Некоторые вопросы гис-тосовместимых алломиелотрансплантаций при острых лейкозах. В сб.: Современные методы лечения лейкозов, Ленинград, 1978, с. 59-62.

34. Фаишитенн Ф.Э., Турбина Н.С., Любимова Л.С. Актуальные вопросы проблемы гипопластических /апластических/ анемий. Проблемы гематологии и переливания крови, 1979, №5, с. 3-7.

35. Файнттейн s.S., Любимова Л.С., Менделеева Л.П. и др. Трансфузии компонентов крови в ранние сроки после алломиело-траксплантацгл: с применением интенсивных подготовительных режимов. Труды I Всероссийского съезда гематологов и трансфузн-ологов. Ленинград, 19£0, с. 106-103.

36. Файккте:-:к Ф.Э., Лкбипова Л.С., Порешина Л.П. и др. Возможности применения аятклимфоцитаряого глобулина и цикло-фосфана как п.муксдепре сс иеных средств подготовки к гнсто-

совместимой алломлелотрансплангации. В сб.: Новое в трано$у-зиологии и гематология. Татоит, 1980, с. 74-76.

37. Файшиейн Ф.Э., Любимова Л.С., Беляков В.А. и др. Еетествзяный иммунитет у больных острым» лейкозами в условиях использования интенсивных резодшв иммунодвпрессии при трансплантации гистосовместимого костного мозга. В сб.: Современные методы лечения гематологических заболеваний, М. ,1583,с.8-И,

33. Файнштейн Ф.Э., Любимова Л.С. Трансплантация костного мозга: проблема и гипотезы. Гематология и трансфузиология, IS84, М. с. 3-9.

Зэ.файншгейн Ф.Э., Сукясян Г.В., Любимова Л.С. и др. Клпнико-шрфоиммуыолог11ческая оценка различных рвиимов облучения при подготовке вольных к миалотрансплантации. В сб.: Трансплантация костного мозга в клинике и эксперименте, М., IS84, с. 22-24.

40. Хохлова М.П., Гласко Е.Н., Любимова Л.С., Менделеева Л.П. Патогистолдгкческая характеристика апластической анемии прк трансплантации костного мозга. В сб.: Трансплантация костного мозга в клинике и 9ксперикенгэ, И., 1934, о, 32-34.

41. Lubimova US., FaiMsteiN F.E. Complications in Eqrly'Fbst-traMspIaN+afton fferod in the FbTients with ciloqemc and tfufolcxjtcal Воне ITlqrrow TraNSplau+ntioN. folia Haemotoloqico, Leipzig,

lie (iSfig) мЗ-ц^ p. 551 - 565 .

12. SQVch&nkc V. G. rietidebevq L.P., Liyubimova L.S., fhrovic-hmkova Е.Л1. Treatmani of acufe leukemia. (Role. allogenic and ajtofoc^na bouG marrow froNSplaMtetioN). US-USSR J01N+ Symposium 0« ЕЬоме marrow TrawsploNtoTioN. 1990, betfiesdq } abstc. S j pl-7.

45. Savchewko V.S.,Uubtmova U.S., L.R Comp-

lications after Воне f7?an>ovv TraMSplantalion (&ЩТ) in pdieuta with henujfologie malignancies . "Ьоые. rrmow freNsplaNtatioti. Currei/t status aid future dirw-tioNS." EuropeatJ school of Oncology. Lewgrcxi 1991.

m. TupbiNa M.S., Horoscko N.D., krutiliov V.ALubimova audotti. Some Biological Propetnties of NucJeobeaciwg ceJ|i> iN+he peripheral Blood of Patterns soFfenM^ from chrowic myeloleutasis, fbocsed.of the. 12-fh Conge.ш1ам. Soc. of Blood ThinsfusioN. BaseJ-New - York - Cargac. 19Г1, p. ^вЗ-^Эй.