Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Топотекан в лечении рецидивов рака яичников

На правах рукописи

МОСКОВСКАЯ Евгения Юрьевна

ТОПОТЕКАН В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВОВ РАКА ЯИЧНИКОВ

14.01.12 - Онкология

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 МАП 2014

Москва-2014

005548007

005548007

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждение высшего профессионального образования Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Новикова Елена Григорьевна

Официальные оппоненты:

Кедрова Анна Генриховна доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО "Институт повышения квалификации Федерального Медико-биологического агентства Российской Федерации".

Антонова Ирина Борисовна доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории комбинированного лечения гинекологических заболеваний хирургического отдела ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация: ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» РАМН.

Защита состоится «_» мая 2014г. в _ на заседании

диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации (125284, г. Москва, 2-й Боткинский пр., д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.mnioi.ru ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздрава России.

Автореферат разослан «_» апреля 2014г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор биологических наук Немцова Елена Романовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Рак яичников вследствие асимптомности течения и отсутствия эффективного скрининга даже в развитых странах, в учреждениях, обладающих всем спектром диагностических методов, в 60% выявляется в распространенной форме. В России, в силу социально-экономических причин впервые заболевание выявляется на III и IV стадии в 80% случаев [Каприн А.Д., Старинский В.В., 2013].

Согласно современным клиническим рекомендациям Международной гинекологической группы по изучению рака -GCIG (Gynecologic Cancer Inter Group), первичным больным с распространенным раком яичников на первом этапе показано выполнение хирургического вмешательства, включающего экстирпацию матки с придатками, удаление большого сальника, с процедурами адекватного хирургического стадирования. Цель данной операции — достижение максимальной циторедукции, под которой подразумевается отсутствие остаточной опухоли.

Три курса неоадъювантной полихимиотерапии таксанами и платиновыми производными, проведенные с эффектом регрессии или стабилизации опухолевого процесса, в сочетании с промежуточной циторедуктивной операцией с последующим назначением полихимиотерапии, являются адекватной альтернативной стратегией у пациенток с изначально не резектабельными (до уровня оптимальной циторедукции) опухолями, наличием массивных полисерозитов и у больных с отягощенным анамнезом. Пациенткам с IV стадией рака яичников (исключая случаи изолированного поражения надключичных лимфатических узлов, солитарных резектабельных очагов в печени и поражения пупочного кольца) после морфологической верификации диагноза показано проведение полихимиотерапии в первом этапе комбинированного лечения [Aebi S., 2009].

Несмотря на постоянное повышение эффективности первичного лечения рецидивы при данной патологии неизбежны.

Непосредственное влияние на эффективность последующего противорецидивного лечения оказывает длительность первого безрецидивного и бесплатинового интервала [Блюменберг А.Г.,

2002; Laas E. et al., 2014]. В настоящее время существенные разногласия наблюдаются в отношении тактики лечения больных с персистирующим раком яичников в зависимости от времени возникновения рецидива болезни. С одной стороны обосновано желание клинициста как можно быстрее вернуться к препаратам платины, ввиду их высокой эффективности. С другой — при бесплатиновом интервале менее 12 месяцев высок риск вызвать вторичную платинорезистентность. Кроме того в начале противорецидивного лечения лечащий врач сталкивается с объективными трудностями: опухоль резистентна к цитостатикам использованным в предшествующем лечении, а больная, чаще всего, страдает от различных видов токсичности после перенесенной химиотерапии. Последовательность в назначении того или иного режима химиотерапии может оказать непосредственное влияние на эффективность, безопасность дальнейшего лечения и отдаленные результаты [Safra Т. et. al, 2007; Safra Т. et. al, 2013; Srisuttayasathien M. et. al, 2013]. Именно поэтому основной задачей терапии распространенного рака яичников является пролонгация безрецидивного и бесплатинового интервала.

При лечении распространенного рака яичников важен подбор оптимальной противорецидивной терапии. Изучение новых препаратов и их комбинаций направлены на поиск схем, которые позволят пролонгировать ремиссию или стабилизацию процесса, снизить имеющуюся токсичность без ухудшения качества жизни.

Одним из наиболее перспективных агентов для удлинения бесплатинового интервала является топотекан. Попытки его применения в стандартном режиме введения подтвердили высокую эффективность препарата, но были связанны с крайне выраженной гематологической токсичностью, требующей дорогостоящей поддерживающей терапии, и в ряде случаев, не позволяющей реализовать весь запланированный объем противорецидивной терапии. В связи, с чем предпринимаются попытки изучения альтернативного режима его введения.

Изучение новых схем в лечении рецидивирующего рака яичников позволит удлинить бесплатиновый интервал с последующей возможностью платиновой реиндукции, снизить

проявления кумулятивной токсичности после терапии платиновыми производными, повысить эффективность терапии платиной в последующих периодах лечения этого хронического заболевания.

Цель работы

Оптимизация лечения рецидивов рака яичников при использовании альтернативной еженедельной схемы введения топотекана за счет снижения токсичности и, как следствие, объема сопроводительной терапии.

Задачи исследования

1. Определить показания к проведению еженедельного режима введения топотекана.

2. Оценить токсичность, безопасность альтернативного режима введения топотекана, необходимость и объем сопроводительной терапии у больных распространенным раком яичников.

3. Проанализировать влияние длительности первого безрецидивного промежутка на ответ опухоли при еженедельной схеме введения топотекана.

4. Проанализировать показатели общей и куммулятивной выживаемости после терапии топотеканом в зависимости от вида рецидива (платиночувствительный, потенциально платиночувствительный, платинорезистентный, рефрактерный).

Научная новизна

Впервые на основании собственного клинического исследования определена роль и целесообразность использовании альтернативного (еженедельного) режима введения топотекана для пролонгации бесплатинового интервала, у больных с рецидивами рака яичников и его влияния на прогноз болезни.

Определены показания к проведению еженедельного режима введения топотекана у больных с рецидивами рака яичников.

На основании полученных данных оценена и проанализирована токсичность изучаемого режима, подтверждено ее снижение в 6-7 раз в отличие от стандартной схемы введения цитостатика, при сохранении высокой эффективности лечения.

Показано, что снижение токсичности химиотерапии приводит к соблюдению доз и сроков введения препарата и значительно снижает объемы поддерживающей сопроводительной терапии.

Практическая значимость

Материалы данного исследования могут быть использованы для оптимизации тактики лечения больных с рецидивами рака яичников.

Результаты работы могут помочь в определении показаний к проведению еженедельного режима введения топотекана.

Проанализированный еженедельный режим введения топотекана, позволит пролонгировать бесплатиновый интервал для последующей платиновой реиндукции, снизит токсичность проводимой противорецидивной химиотерапии и значительно уменьшит затраты на поддерживающую сопроводительную терапию.

Реализация результатов исследования

Полученные результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу гинекологического отделения отдела опухолей репродуктивных и мочевыводящих органов ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована 6 февраля на заседании кафедры онкологии ИПО ПМГМУ им. И.М.Сеченова и 11 февраля 2014 года на межклинической конференции ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена». Основные положения и материалы доложены на XI Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Москва 2011г).

Публикации

По результатам исследования опубликовано 6 научных работ, среди них 3 статьи в центральной печати, в журналах рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики группы больных с рецидивами рака яичников, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 113 публикаций отечественных и

зарубежных авторов. Текст диссертации изложен на 116 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц, 30 диаграмм и рисунков.

Положения выносимые на защиту

1. В качестве терапии рецидивов распространенных форм рака яичников, возникших менее чем через 12 месяцев после окончания первичного комбинированного лечения, может быть использован топотекан для пролонгации бесплатинового промежутка с целью последующей платиновой реиндукции.

2. Альтернативный еженедельный режим введения топотекана при лечении рецидивов рака яичников позволяет уменьшить токсичность схемы без ущерба ее эффективности, а также снизить необходимость в дорогостоящей сопроводительной терапии.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика группы больных с рецидивами рака яичников

Работа выполнена на кафедре онкологии ИПО ПМГМУ им. И.М.Сеченова на материале гинекологического отделения отдела опухолей репродуктивных и мочевыводящих органов Федерального государственного бюджетного учреждения «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» Минздрава России. Материалом для изучения послужили проспективные клинико-морфологические данные о 63 больных с распространенным раком яичников, у которых по поводу возникшего рецидива заболевания на разных этапах лечения был использован топотекан в еженедельной схеме введения по 4мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й дни, с длительностью курса - 28 дней.

Дизайн исследования с включением 63 пациенток с рецидивами рака яичников, для оценки эффективности и токсичности лечения с использованием топотекана представлен на схеме 1.

Схема 1

Дизайн исследования.

Средний возраст больных составил 55 ± 1,07 лет при колебаниях от 32 до 74 лет.

Распределение больных по стадиям заболевания, по классификации TNM и FIGO, на момент проведения первичного противоопухолевого лечения (с учетом процедур хирургического стадирования) представлено на схеме 2. Преобладали III и IV стадии заболевания, которые составили 61,9% (39 пациенток) и 30,15% (19 пациенток), соответственно.

Схема 2

Распределение больных по стадиям заболевания.

| м

5% 3%

Ш I стадия ■ II стадия

□ III стадия

□ IV стадия

_

В настоящем исследовании в 87,3% (55 пациенток) опухоль относилась к серозной аденокарциноме, 6,34% (4 больных) - к эндометриоидной, по 6,32% (4 случая) были представлены муцинозной и смешанными опухолями.

Всем пациенткам перед началом первичного лечения, выполнялось комплексное обследование, включающее: сбор анамнеза, клинический осмотр; бимануальное ректо-вагинальное исследование; цитологическое исследование мазков с шейки матки и из цервикального канала (в случае противорецидивного лечения -с культи влагалища); общий анализ крови (с определением уровня эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, развернутой лейкоцитарной формулой); биохимический анализ крови (с определением уровней билирубина, трансаминаз, щелочной фосфотазы, мочевина, креатинина, общего белка, ионов К+ и 1Ча+); коагулограмма; общий анализ мочи; определение уровня СА 125 сыворотки крови; ультразвуковое исследование (брюшной полости, малого таза, регионарных зон); рентгенография органов грудной клетки; ЭГДС; колоноскопия или ирригоскопия; магнитно-резонансная томография брюшной полости и малого таза;

цитологическое исследование или гистологическое исследование (с целью верификации рецидива).

Независимого от того на каком этапе лечения пациентка обратилась в отделение гинекологии каждый клинический случай был прослежен ретроспективно от момента установления диагноза до возникновения рецидива по поводу которого проводилась терапия топотеканом в еженедельном режиме. Сроки наблюдения составили от 1 года до 13 лет.

Все пациентки получали лечение в соответствии с классическим подходом к терапии распространенного рака яичников и разделились практически поровну: у 29 больных в первом этапе было проведено оперативное вмешательство, у 34 первичное комбинированное лечение было начато с неоадьювантной полихимиотерапии. Вся химиотерапия проводилась согласно «золотому стандарту» таксанами и производными платины. Следует отметить, что преобладал субоптимальный и неоптимальный характер циторедуктивных вмешательств (более 70%), что не могло в свою очередь не повлиять на результаты первичного лечения и дальнейший прогноз. В исследуемой группе более половины (55%) закончили лечение со стабилизацией процесса, и менее 1/3 с полным эффектом (схема 3).

Схема 3

Ответ опухоли на первичное лечение по критериям КЕОБТ.

16%

27%

55%

ЫСЯ- полный ответ ^ - частичный ответ

□ ЭО - стабилизация заболевания

□ РР - прогрессирование заболевания

Эффективность и токсичность лечения топотеканом

После окончания первичного лечения и до выявления рецидива заболевания все пациентки находились под строгим динамическим наблюдением, включающим общий и гинекологический осмотры, определение уровня опухолевых маркеров, ультразвуковое исследование или магнитно-резонансную томографию малого таза, брюшной полости, регионарных зон. Описанный алгоритм

обследования проводился с периодичностью, рекомендованной ВОЗ.

При возникновении рецидива рака яичников в плане второй и последующих линий химиотерапии необходимо учитывать следующие факторы: длительность бесплатинового и безрецидивного интервала, соматический статус пациентки, шлейф предыдущей токсичности, ожидаемая токсичность следующего режима, режим дозирования и стоимость предстоящего лечения.

Длительность безрецидивного и бесплатинового интервала являются независимыми прогностическими факторами оказывающими существенное влияние на эффективность последующей химиотерапии. Это было подтверждено в исследовании Р1уас1е-Ьаигате. Изучая результаты терапии 583 больных, с распространенными стадиями рака яичников, он показал, что уровень ответа у пациенток со стабилизацией заболевания и безрецидивным интервалом менее 12 месяцев колебался от 24% до 35%. В случаях с интервалом более 12 месяцев - составил 52-62% [Рщас1е-Ьаигате Е. с! а1., 2002; Рщас1е-Ьаигате Е., 2012; 11аШ А. е1.а1., 2012]. Таким образом, чем дольше бесплатиновый интервал, тем выше эффективность последующей полихимиотерапии с включением платиновых производных [Горбунова В.А., 2013].

В исследуемой группе по длительности первого безрецидивного интервала больные разделились следующим образом: у 33 женщин — менее 6 мес., у 22 6-12 и только у 8 более 12 мес. (таблица 1).

Таблица 1

Характеристика рецидива, в зависимости от времени его выявления.

Сроки возникновения Рецидив Количество Количество

рецидива с момента пациенток пациенток

окончания лечения (абс.) (отн.)

препаратами

платины (мес.)

> 12 мес Платиночувствительные 8 12,7 %

6-12 мес Потенциально (частично) платиночувствительные 22 34,9 %

< 6 мес Платинорезистентные 28 44,5 %

Прогрессировать Платинорефрактерные 5 7,9 %

на фоне лечения 1-ой

линии

Таким образом, анализируемая группа пациенток изначально характеризовалась как прогностически неблагоприятная, с крайне низкими показателями эффективности первичного лечения и коротким безрецидивным промежутком, что заставляло думать о развившейся резистентности к лечению, а значит, шансы на эффективность противорецидивной терапии и длительную выживаемость были достаточно низкими. Именно эти показатели определили не очень высокую эффективность последующей терапии и целесообразность назначения именно бесплатиновой схемы, несмотря на дискутабельность вопроса о ведении пациенток с потенциально платиночувствительным раком (безрецидивный интервал 6-12 мес.) у которых ряд специалистов предпочитает возвращаться к лечению препаратами платины.

Оценка эффективности противорецидивного лечения проводилась в межкурсовых интервалах, каждые два курса химиотерапии, и через 4 недели после окончания противорецидивного лечения, по критериям ЯЕС^Т 1.1.

Обсуждение полученных результатов Использование топотекана в стандартном режиме лимитировано его выраженной гематологической токсичностью, которая вынуждает клинициста откладывать сроки проведения курсов химиотерапии, редуцировать дозу цитостатика, являясь причиной снижения эффективности проводимого лечения и серьезной проблемой в достижении приемлемой общей и безрецидивной выживаемости.

Стандартному режиму введения топотекана посвящено значительное количество мультицентровых и рандомизированных исследований II и III фазы, проведенных с участием большой популяции пациентов и позволяющих считать эти результаты объективными (таблица 2).

Таблица 2

Группа исторического контроля со стандартным режимом

введения топотекана.

Исследователь Год Фаза исследования Количество пациентов (получающих терапию топотеканом)

Kudelka et al. 1996 II 30

Bookman et al. 1998 II 139

Creemers et al. 1996 II 111

Goldwasser F. 1999 - 21

Gore et al. 2001 III 173

Gordon et al. 2001 III 235

Beshara et al. 2002 - 43

Sehouli J. 2008 III 175

Группы пациенток в этих работах однородны и сравнимы как между собой и когортой пациенток, включенных в наше исследование по всем характеристикам: возрасту, срокам возникновения рецидива, распределению по стадиям заболевания, гистотипу опухоли, уровню CA 125. Отмечены одинаковые результаты удовлетворительной выживаемости и идентичный профиль выраженной токсичности. Тяжелые проявления токсичности требовали дорогостоящей поддерживающей терапии, затраты на которую не только чрезвычайно высоки, но и не приводят к значимому выигрышу в эффективности проводимого лечения.

Принимая во внимание преобладание выраженных степеней гематологической и негематологической токсичности, достаточное количество международных рандомизированных исследований, было сочтено целесообразным не осуществлять набор группы больных для введения топотекана в стандартном режиме, в связи с выраженностью побочных эффектов, требующих значимых социально-экономических затрат, поэтому группу исторического контроля оценивали по данным литературы.

Ii

В анализируемом исследовании все пациентки уже получали полихимиотерапию, в связи, с чем выбор цитостатика с отличающейся токсичностью и убедительной эффективностью оказывал непосредственное влияние на дальнейший прогноз.

В проведенном исследовании топотекан назначали в качестве 2-ой линии терапии у 77,7% (49 пациенток), 3-й и 4-й - у 17,5% (11 больных) и 3,22% (2 случая), соответственно. У 1-й пациентки (1,58%) - применялся как 6-я линия лечения (схема 4).

В группе исторического контроля топотекан использовался исключительно в качестве 2-ой линии терапии. Однако следует отметить, что ценность этого препарата состоит в возможности применения его в качестве 3,4-й и последующих линий при альтернативном еженедельном режиме с меньшей токсичностью, что и было продемонстрировано в нашем исследовании.

У 63 оцененных пациенток было проведено 257 курсов, медиана составила 4 курса. У 34,9% больных лечение было осуществлено в полном, запланированном объеме (6 курсов), еще у 1-ой было проведено 8 курсов в качестве консолидации терапии из-за недостаточного снижения уровня опухолевых маркеров. Следует отметить, что 40% (25 больных) не ответили на лечение, прогрессирование отмечено после 2-го курса монохимиотерапии, что в свою очередь еще раз подчеркивает неблагоприятный прогностический потенциал у набранной когорты пациенток. Это, безусловно, повлияло на результаты эффективности всей оцениваемой группы, и это еще раз подтвердило агрессивность и тяжесть течения распространенного рака яичников, который

Схема 4

Линия химиотерапии с использованием топотекана.

3% 2%

□ 2 линия И 3 линия

□ 4 линия

□ 6 линия

занимает 5-е ранговое место в структуре смертности всей онкологической патологии.

Результаты применения еженедельного режима введения топотекана были оценены с двух позиций: проанализирована эффективность (таблица 3) и токсичность терапии.

Таблица 3

Эффективность изучаемого режима.

Ответ Общее кол-во (п=63) Платино-резистентные Безрецидивный интервал <6 мес (п=33) Потенциально платино-чувствительные Безрецидивный интервал 6-12 мес (п=22) Платино-чувствнтельные Безрецидивпый интервал >12 мес (п=8)

Общий ответ (CR+PR)

(23,8%) > 2< . (46,6%) : (26,7%)

Полный ответ (Complete response) 7 (11,1%) ~ 3 (42,8%) 4 (57,2%)

Частичный ответ (Partial response) 8 (12,7%) 4 (50%) 4 (50%)

Стабилизация заболевания (Stabilization disease) 8 (12,7%) 2 (25%) 5 (62,5%) 1 (12,5%)

Прогрессирование заболевания (Progressive disease) 40 (63,5%) 26 (65%) 10 (25%) 4 (10%)

Длительность ответа среднее значение (нед.) 20,7 16,7 13,7 58,8

Общий ответ (по критериям ЯЕС18Т) был отмечен у 15 (23,8%) из 63 пациенток, при этом среднее значение длительности ответа составило 20,7 недель. В то же время следует отметить, что у больных платинорезистентной группы этот показатель составил 26,7%, а у потенциально платиночувствительных (безрецидивный интервал 6-12мес.) - 46,6 %, что в 1,75 раза превышает результат в

платинорезистентной группе и лишний раз доказывает влияние длительности этого временного промежутка на эффективность последующего лечения. Довольно скромные результаты эффективности у платиночувствительной группы (26,7%), вероятнее всего можно объяснить тем, что в данной ситуации этим больным необходимо было осуществить платиновую реиндукцию. Вернуться к препаратам платины оказалось невозможным в силу объективных причин (появления реакций гиперчувствительности к препаратам платины; выраженной сопутствующей токсичности; тяжелого соматического статуса; короткого бесплатинового интервала, в случаях, когда топотекан применялся в качестве 3,4-й и последующих линий).

При детальном изучении результатов лечения топотеканом в группе платинорезистентных рецидивов не было зафиксировано полного ответа на лечение, что явилось логичным продолжением неблагоприятного течения заболевания. В группах потенциально и платиночувствительных рецидивов - 42,8% и 57,2%, соответственно, составили случаи полного ответа на лечение. Частичного ответа удалось достичь в резистентной и потенциально платиночувствительной группах, по 50%, соответственно.

Прогрессирование заболевания в исследуемой когорте пациенток отражает основную тенденцию влияния длительности безрецидивного интервала на эффективность лечения. В группе резистентной к платиновым препаратам пациенток, закончивших лечение топотеканом в связи с прогрессированием заболевания, оказалось 65%, против 25% и 10% в потенциально и платиночувствительных группах соответственно. Наибольшая длительность ответа на терапию топотеканом была отмечена в группе с безрецидивным интервалом более 12 месяцев, что в очередной раз подтверждает лучшие перспективы у этой категории больных.

Широко известно, что у больных с распространенными формами заболевания от 80 до 90% возникает возврат болезни менее чем через 2 года, поэтому, безрецидивный интервал в группах платинорезистеного и рефрактерного, а так же потенциально платиночувствительного рака (менее 12 месяцев) всегда прогностически хуже, чем интервал более 1 года. Именно

этим можно объяснить схожие результаты обеих групп по длительности ответа.

У 23 пациенток (36,5%) был, достигнут объективный ответ (полный ответ + частичный ответ + стабилизация заболевания), позволяющий в дальнейшем, при прогрессировании, осуществить платиновую реиндукцию.

Для сравнения эффективности были проанализированы исследования стандартного режима введения топотекана с наиболее репрезентативными данными (схема 5).

Схема 5

Эффективность монохимиотерапии топотеканом при стандартном и альтернативном режимах введения.

О - полный ответ

И - частичны ответ

□ БЭ - стабилизация заболевания

О РО - гтрогрессирование заболевания

63,5%

37,6%

12,7%

йогаоп БеЬоиП МНИОИ 2001 2008 2014

Таким образом, по полному и частичному ответу группы были сравнимы.

Стабилизации в группе с еженедельным режимом введения топотекана удалось достигнуть в меньшем проценте, а случаев прогрессирования заболевания было больше, что связано с включением в исследуемую группу пациенток не только со 2-ой линией, но и с 3,5 и 6 линиями терапии, в отличие от стандартного режима, который был использован исключительно для лечения первого возникшего рецидива заболевания.

Более чем у половины больных (63,5%) на фоне проводимого лечения или сразу после его окончания было отмечено

прогрессирование заболевания, однако, в 57,5% учитывая достаточную пролонгацию бесплатинового интервала (12 и более месяцев) появилась возможность платиновой реиндукции, что нашло отражение в показателях общей выживаемости.

В работе изучена негематологическая и гематологическая токсичность проведенного лечения, которая оценивалась на основании критериев NCCTC 2.0 (National Cancer Common Toxicity Criteria).

Выявлено, что в исследуемой группе нейтропения 3-4 степени зафиксирована у 7 пациенток (11,2%), тромбоцитопения 3-4 степени у 5 больных (7,93%)(таблица 4).

Таблица 4

Гематологическая токсичность 3-4 степени еженедельного

режима введения топотекана.

Абсолютное Относительное

Нейтропения 7 11,1 %

Анемия - -

Тромбоцитопения 5 7,9 %

Лейкопения 12 19%

В свою очередь, выраженная гематологическая токсичность (наиболее часто нейтропения и тромбоцитопения 3-4 степени) при стандартном режиме введения топотекана составляла по данным разных авторов от 72 до 78% (таблица 5).

Таблица 5

Сравнение гематологической токсичности 3-4 степени

стандартного и альтернативного режимов.

Стандартный режим Альтернативный режим

Абс. Отн. Абс. Отн. Абс. Отн.

Нейтропения 180 77% 119 67% 7 11,1 %

Анемия 66 28% 33 18,5% - -

Тромбоцитопения 80 34% 24 13,5 % 5 7,9 %

Лейкопения 117 50% 92 51,7% 12 19%

Исследователь Gordon et al. 2001 Sehouli 2008 МНИОИ им. П.А.Герцена 2014

Из полученных данных следует, что гематологическая токсичность еженедельного режима введения топотекана оказалась в 6-7 раз ниже, чем при стандартном режиме введения топотекана.

Выраженной негематологической токсичности зафиксировано не было. Режим отличался хорошей переносимостью и удобством

использования, как в амбулаторных условиях, так и условиях стационара одного дня.

Тесное сотрудничество между пациенткой и лечащим врачом, обучение больной своевременно обращать внимание на симптомы, являющиеся проявлением гематологической и негематологической токсичности, дает возможность начать поддерживающую терапию вовремя, что позволяет не допустить редукций доз или отсрочек лечения - это один из значимых моментов в ведении данной категории больных, позволяющий добиться высоких, насколько это возможно при диссеминированных формах болезни, результатов.

Принимая во внимание, столь выраженное снижение гематологической токсичности, необходимость в поддерживающей терапии была минимальна, а интенсивность ее использования была значительно ниже, чем при стандартном режиме введения. Менее чем в 10% (5 пациенткам) было выполнено переливание тромбомассы, и только в 30,2% использовались Г-КСФ, учитывая, что в анализ были включены пациентки с 3-й линией терапии и имеющие шлейф предыдущей токсичности после проведенной ранее цитостатической терапии (таблица 6).

Таблица 6

Сопроводительная терапия._

Кол-во пациентов Тромбомасса Г-КСФ

Абсолютное Относительное Абсолютное Относительное

63 5 7,9 % 19 30,2 %

Крайне важным следует считать отсутствие необходимости редукции дозы или отсрочки в проведении запланированных курсов ПХТ в связи с отсутствием выраженного влияния действия препарата на показатели крови.

Основным показателем результативности лечения в онкологии является выживаемость. Пятилетняя выживаемость в нашей работе составила 33,4%, что полностью согласуется с данными международной статистики. Она отличалась в зависимости от вида рецидива и составляла в группах платинорезистентного (объединенного с рефрактерным), потенциально и платиночувствительного рака - 27,3%, 31,8%, 62,5%, соответственно.

Медиана кумулятивной выживаемости у исследуемой группы составила 3 года и 6 месяцев, но значительно отличалась в зависимости от срока возникновения рецидива (рисунок 1).

Рисунок 1

Кумулятивная выживаемость исследуемой группы.

1.2

1.1

1,0

0.9

0,8

0,7

0,6

0,5

■50,4

1 0,3 £

1 0,2

ь 0 50 100 150 200 250

о ^

и Время *«эни

Так, кумулятивная выживаемость в группе с платиночувствительными рецидивами была выше в 2,8 раз по сравнению с таковой в группе платинорезистентного и рефрактерного рака яичников, и составила 75 месяцев (6 лет и 2 месяца). Полученные данные еще раз подчеркивают влияние продолжительности первого безрецидивного интервала на прогноз заболевания, а также на эффективность последующих линий терапии.

Именно пациентки с распространенным раком яичников, вынужденные получать неоднократное лечение и находиться в паритетных отношениях с лечащим врачом требуют пристального внимания. Только при должном внимании к больной, не только в момент введения цитостатика, но и межкурсовых интервалах, тщательном анализе анамнестических данных и особенностей течения заболевания у конкретной женщины, возможно, персонализировать противорецидивную терапию и добиться более высоких результатов выживаемости.

Функция Выживаемости о За верш » Ценэурир.

Таким образом, результаты исследования альтернативного режима введения топотекана позволили установить следующие преимущества:

• равноценная эффективность предложенной еженедельной и классической схем;

• возможность удлинения бесплатинового интервала с целью последующей платиновой реиндукции;

• увеличение общей выживаемости за счет чередования платиновых и бесплатиновых режимов;

• минимизация токсичности, связанной с терапией;

■ отсутствие необходимости в применении дорогостоящей сопроводительной терапии;

• возможность проведения терапии в условиях стационара одного дня.

В настоящее время диссеминированный рак яичников относится к хроническим заболеваниям, при лечении которых в случае рецидива требуется замена методов и схем лечения. Выбор цитостатиков достаточно широк, однако, в каждом конкретном случае тактика основывается на сочетании множества прогностических и предикторных факторов, а также принимается во внимание шлейф токсичности после проведенного лечения и профиль предполагаемого. Топотекан в предлагаемом режиме более чем удовлетворительно зарекомендовал себя в качестве цитостатика второй и последующих линий в терапии рецидивов рака яичников как один из препаратов выбора для пролонгации бесплатинового интервала и осуществления последующей платиновой реиндукции.

ВЫВОДЫ

1. Монохимиотерапия топотеканом в еженедельном режиме показана больным раком яичников при рецидивах заболевания, возникших в сроки менее 12 месяцев после завершения первичного комбинированного лечения, а также, в случае использования этой схемы в качестве 3-й или последующих линий терапии. Применение топотекана в группе платиночувствительного рака яичников для лечения первого рецидива нецелесообразно, в связи с возможностью выполнения платиновой реиндукции.

2. Проведение противорецидивной монохимиотерапии топотеканом в еженедельном режиме продемонстрировало снижение в 6-7 раз гематологической токсичности и отличалось хорошей переносимостью по сравнению со стандартной схемой введения. Что позволило не редуцировать дозы и не изменять запланированные сроки введения цитостатика.

3. В результате существенного снижения токсичности еженедельного режима топотекана у всех пациенток констатирован факт минимальной необходимости в поддерживающей терапии. Так, менее чем у 10% было проведено переливание тромбомассы, у 30,2% использовались Г-КСФ.

4. Длительность первого безрецидивного интервала и эффективность первичного комбинированного лечения являются независимыми прогностическими факторами, которые должны учитываться при выборе последующей противорецидивной терапии. Так показатель общего ответа в объединенной резистентной и рефрактерной группах пациенток составил 26,7%, в то время как для потенциально платиночувствительной когорты -46,6%.

5. Эффективность еженедельного введения топотекана сравнима с таковой при стандартном режиме, что подтверждено результатами пятилетней (33,4%) и кумулятивной (44 мес.) выживаемости. Последняя в группе с платиночувствительными рецидивами была в 2,8 раза выше по сравнению с таковой в группе платинорезистентного и рефрактерного рака яичников.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение монохимиотерапии топотеканом в еженедельном режиме по схеме: 4мг/м2в 1-й, 8-й, 15-й дни, с длительностью курса

28 дней, показано больным с резистентными, платинорефрактерными и потенциально платиночувствительными рецидивами рака яичников, а так же при рецидивах, возникших более чем через 12 месяцев после окончания первичного лечения, в ситуациях когда топотекан применяется в качестве 3-ей и последующих линий лечения.

2. Оценка ответа опухоли на лечение как первичное, так и противорецидивное, выполняется на основании критериев КЕСКТ.

В процессе терапии определение эффективности должно выполняться каждые два курса, для того чтобы вовремя определить ответ опухоли на лечение, а в случае его отсутствия - осуществить замену схемы лечения. Общая эффективность лечения определяется через 4 недели после его окончания.

3. Операции типа second-look могут быть использованы при необходимости определения и подтверждения распространенности рецидивов рака яичников. Выполнение вторичных циторедуктивных оперативных вмешательств целесообразно в случае высокой вероятности их оптимального объема.

4. Несмотря на низкую гематологическую токсичность еженедельного режима введения топотекана, следует помнить о контроле показателей крови и возможности использования препаратов сопроводительной терапии. Для коррекции возникающей гематологической токсичности необходимо применение Г-КСФ, переливание тромбомассы. В случае выраженных лейко- и нейтропений используются гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, для коррекции анемии -эритропоэтины.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Московская Е.Ю. - Оценка эффективности и безопасности топотекана в еженедельном режиме у пациенток с рецидивирующим раком яичников / Е.Ю. Московская, И.А. Корнеева // Онкохирургия. - 2011. - Том 3, 4/2011 - С. 47-48.

2. Московская Е.Ю. - Рецидивы рака яичников: пролонгация безплатинового интервала с использованием еженедельной схемы введения Гикамтина (топотекана) / Е.Г. Новикова, И.А. Корнеева, Е.Ю. Московская // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - № 1 - С. 113-118.

3. Московская Е.Ю. - Weekly topotecan in recurrence ovarian cancer: experience of single-centre study / Elena G. Novikova, Irina A. Korneeva, Evgeniya Y. Moskovskaya // Book of Abstracts of ESGO 17 -Milan, 2011.

4. Московская Е.Ю. - Современные подходы к оценке эффективности лечения опухолей репродуктивной системы с

использованием критериев RECIST, GCIG / И.А. Корнеева, Е.Г. Новикова, H.A. Рубцова, Е.Ю. Московская, К.Б. Пузаков // Российский онкологический журнал. — 2012. - №3 - С. 54-57.

5. Московская Е.Ю. - Опыт применения диффузионной МРТ в диагностике рецидивов рака яичников / H.A. Рубцова, Е.Г. Новикова, И.А. Корнеева, И.Ю. Сыченкова, Е.Ю. Московская // Всероссийский конгресс «Рентгенорадиология в России. Перспективы развития»: Тезисы докладов. - Вестник Российского Научного Центра рентгенрадиологии МЗ РФ - 2013 - №12, том 4.

6. Московская Е.Ю. - Опыт применения топотекана в еженедельном режиме при рецидивирующем раке яичников / Е.Г. Новикова, И.А. Корнеева, Е.Ю. Московская // VIII Всероссийский съезд онкологов: Тезисы докладов - Вопросы онкологии — 2013. -Приложение №3 - Том 59, том II — С.